Клиническое значение растворимого Fas-антигена (sFas) и Fas-лиганда (FasL) у больных опухолями яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Верулашвили, Теа Гурамовна

• Верулашвили, Теа Гурамовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Верулашвили, Теа Гурамовна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современное предстовление об этиологии, патогенезе и диагностике опухолей яичников.

1.2. Апоптоз. Природа феномена и его роль в гормонально-зависимых тканях репродуктивной системы.

1.3.Молекулярные механизмы РаБ-опосредуемого апоптоза и Раэ/РаБЬ система в гормонально-зависимых тканях репродуктивной системы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Клинические методы исследования.

2.3. Определение концентрации БРаБ в сыворотке крови.

2.4. Определение концентрации БРаэ и РаэЬ в сыворотке крови.

2.5. Статистический анализ полученных результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Клиническая характеристика обследованных больных с новообразованиями яичников.

3.2. БРаБ и его связь с основными клинико-морфологическими характеристиками заболевания у больных с новообразованиями яичников

3.2.1. Связь концентраций Браэ с возрастом, репродуктивным статусом и фазами менструального цикла у больных с новообразованиями яичников и женщин группы контроля.

3.2.2. Связь концентраций эРаБ в сыворотке крови больных с доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников с акушерско-гинекологическим анамнезом.

3.2.3. Связь концентраций зБая с размерами опухоли у больных с доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников

3.2.4. Связь концентраций вБав в сыворотке крови больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников с длительностью заболевания.

3.2.5. Связь концентраций БраБ в сыворотке крови больных со злокачественными новообразованиями яичников с концентрациями СА-125 и показателями распространенности заболевания.

3.2.6. Бае! в сыворотке крови больных с новообразованиями яичников и его связь с основными клинико-морфологическими характеристиками заболевания.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение растворимого Fas-антигена (sFas) и Fas-лиганда (FasL) у больных опухолями яичников»

Актуальность темы. Достигнутые за последние десятилетия успехи в совершенствовании методов диагностики и терапии рака яичников, к сожалению, не улучшили отдаленных результатов его лечения [23,24,28,30,44].

С целью дальнейшего, более углубленного понимания патогенеза рака яичников необходимо изучение роли биологически активных веществ в механизмах регуляции биологического поведения опухоли, а именно ее роста, инвазии в окружающие ткани и метастазирования. На основании этих исследований необходимо разработать новые методы лекарственной патогенетической терапии рака яичников, которые целенаправленно подавляют продукцию ростстимулирующих факторов и активность их рецепторов в клетках-мишенях опухоли.

Особое внимание в последние годы исследователи уделяют изучению апогггоза - регулируемой формы программированной смерти клетки с характерными морфологическими и биохимическими признаками[150,151,158].

Апоптоз - исключительно важный механизм поддержания гомеостаза многоклеточного организма. Благодаря апоптозу из многоклеточного организма удаляются поврежденные, завершившие свой жизненный путь, а также «нежелательные» клетки, без повреждения клеточного микроокружения [102,161,162,165].

Нарушение процессов клеточной гибели может приводить к возникновению патологических состояний, к числу которых относятся и онкологические заболевания. Различные патологические процессы, активирующие механизмы, ингибирующие апоптоз, могут приводить к выживанию клеток с онкогенными мутациями [7,110,113,134].

В последние годы стало известно, что одной из ключевых молекул, запускающих в клетке апогггоз, является Fas-рецептор. Fas является трансмембранным гликопротеином I типа (синонимы APO-I, CD95) и индуцирует апоптоз в клетке после взаимодействия с Fas-лигандом (FasL) или агонистическими моноклональными антителами против Fas [127,131,137,165].

Вместе с тем известно, что Fas экспрессирован практически во всех типах тканей. Повышенная экспрессия Fas наблюдается в почках, печени, сердце и тимусе [170,171,172]. Кроме этого, этот рецептор экспрессирован на многих опухолях, в том числе и раке яичников [2,45,51,149,145], а также вирус-инфицированных клетках [104,105,106].

Причиной устойчивости различных типов клеток к Fas-зависимому апоптозу может быть повышенная продукция растворимого Fas этими клетками. Растворимый Fas является продуктом альтернативного сплайсинга [72,73,75] и способен ингибировать апоптоз, индуцированный агонистическими моноклональными антителами против Fas или FasL. Повышенная концентрация растворимого Fas была показана при аутоиммунных заболеваниях, таких как системный туберкулез кожи [120,122] и болезнь Грэйвса (аутоиммунное заболевание щитовидной железы) [59,60,61]. Повышенный уровень растворимого Fas наблюдали также при гепатоцеллюлярной карциноме, причем у пациентов с множественной гепатоцеллюлярной карциномой концентрация растворимого Fas была выше по сравнению с больными с локализованной солидной опухолью [123,125]. Первые исследования по изучению растворимого Fas-антигена (sFas) появились в России в 1999. [38].

В связи с этим анализ концентрации sFas и FasL в сыворотке крови больных со злокачественными и доброкачественными опухолями яичников позволит выяснить их взаимосвязь с особенностями клинического течения рака яичников и прогнозом заболевания.

Цель настоящего исследования: выбор оптимального объема оперативного лечения и прогнозирование течения заболевания на основании изучения содержания растворимого sFas и FasL в сыворотке крови у больных опухолями яичников.

Достижение указанной цели требовало решения следующих задач: 1. Оценить особенности клинического течения у больных с новообразованиями яичников.

2. Провести сравнительное определение частоты выявления и содержания ББаБ и БазЬ в сыворотке крови больных с доброкачественными и злокачественными опухолями яичников, а также у практически здоровых женщин (группа контроля).

3. Изучить связь между содержанием вРав и РаэЬ в сыворотке крови больных с новообразованиями яичников с учетом основных клинико-морфологических характеристик заболевания.

4. Провести анализ содержания ББаБ и РавЬ в сыворотке крови у больных раком яичников.

5. Оценить связь растворимого БаБ-антигена и РаБ-лиганда в сыворотке крови с прогнозом болезни и злокачественным потенциалом новообразований яичников и объемом оперативного лечения.

Объекты и объем исследования. В настоящей работе иммуноферментным методом определено содержание эРаэ и РавЬ в сыворотке крови у 91 больной со злокачественными и доброкачественными новообразованиями яичников с учетом основных морфологических характеристик опухолей и выявлено значение исследуемого показателя в прогнозе заболевания.

Полученные результаты оценены с помощью математических программ статистической обработки данных медицинского исследования.

Научная новизна исследования. Впервые проведен сравнительный анализ содержания Брав и РаэЬ в сыворотке крови больных с доброкачественными и злокачественными опухолями яичников с учетом основных клинических и морфологических характеристик заболевания, а также изучена их связь с клиническими характеристиками заболевания.

Практическая значимость исследования. Настоящая работа представляет практический интерес в связи с выяснением роли БРаБ и РавЬ в сыворотке крови в прогнозе течения заболевания у с больных опухолями яичников.

Количественное определение уровня вРав и БавЬ в сыворотке крови больных опухолями яичников в сочетании с другими клинико-биохимическими показателями является дополнительным критерием при дооперационной диагностике доброкачественных и злокачественных новообразований яичников. Высокие уровни этих показателей могут указывать на злокачественный потенциал опухолей яичников и требуют повышенной онкологической настороженности, что необходимо учитывать при выборе объема оперативного вмешательства и тактике лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Определение экспрессии Раз-антигена и Баз-лиганда может являться дополнительным критерием при дооперационной диагностике доброкачественных и злокачественных новообразований яичников.

2. Экспрессия Раз-антигена и Раэ-лиганда у больных со злокачественными новообразованиями отражает степень распространенности опухолевого процесса, что может иметь значение в выборе лечебной тактики у больных с данной патологией.

3. Экспрессия Раз-антигена и Баз-лиганда у больных со злокачественными новообразованиями имеет специфические особенности у больных репродуктивного возраста и в постменопаузе.

Структура и объем диссертации. Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, 4-х глав, выводов и списка литературы; изложена на 139 страницах, содержит 38 таблиц, 31 диаграмму и 2 рисунка. Библиография включает 176 литературных источников, в том числе 58 отечественных и 118 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Верулашвили, Теа Гурамовна

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что доброкачественные новообразования яичников чаще встречались у молодых пациенток, тогда как злокачественные и пограничные опухоли яичников больших размеров встречались чаще у пациенток после 50 лет с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом.

2. Выявлены достоверно высокие средние уровни Fas-антигена и Fas-лиганда в сыворотке крови у больных со злокачественными новообразованиями яичников по сравнению с концентрациями данных показателей у больных с доброкачественными новообразованиями яичников (р<0,005), а также у практически здоровых женщин группы контроля (р<0,01).

3. С учетом гистологического диагноза самые высокие показатели Fas-антигена наблюдались у больных раком яичников (179,6+32,2 нг/мл) и с пограничными опухолями яичников (461,0±31,0 нг/мл), а Fas-лиганда у больных с цистаденомами яичников (0,4±0,16нг/мл). Это свидетельствует о том, что продукция Fas-антигена и Fas-лиганда связана с гистогенезом опухолей яичников, особенно с их злокачественной трансформацией.

4. В постменопаузе и в репродуктивном возрасте у пациенток со злокачественными новообразованиями яичников концентрация Fas -антигена значительно превышала значения этого показателя, чем у больных с доброкачественными опухолями яичников (184,4+50,9 нг/мл и 128,7±15,0 нг/мл против 237,9±0,6 и 171,9±22,6 нг/мл соответственно) (р<0,001).

5. Уровни Fas-антигена и Fas-лиганда в сыворотке крови больных со злокачественными новообразованиями яичников достоверно повышались с ростом показателя распространенности заболевания Т,Ы,М (система ТОМ) (¿<0,05).

6. Высокие уровни Раз-антигена и Рая-лиганда подтверждают их агрессивную роль в развитии опухолей яичников, особенно при раке яичников, пограничных опухолях яичников, что необходимо учитывать при выборе объема оперативного вмешательства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В репродуктивном возрасте у пациенток с доброкачественными новообразованиями яичников показано выполнение консервативных органосохраняющих операций лапароскопическим доступом при невысоких уровнях Раз-антигена и Раз-лиганда.

2. В группу риска по возникновению рака яичников необходимо отнести пациенток с высокими показателями Раз-антигена и Раз-лиганда. Проявляя высокую онкологическую настороженность к данной группе пациенток, выбор оптимального объема оперативного лечения необходимо решить интраоперационно, по результатам экспресс диагностики макропрепарата.

3. Наличие новообразований яичников у пациенток в постменопаузе независимо от нормальных показателей онкомаркеров и небольших размеров опухоли является показанием к оперативному лечению на основании повышенных уровней Раз-антигена и Раз-лиганда, которые свидетельствуют о злокачественном потенциале этих опухолей.

4. У пациенток с пограничными опухолями яичников в репродуктивном возрасте при высоких показателях Раз-антигена и Раз-лиганда на первом этапе допустима односторонняя аднексэктомия с биопсией контрлатерального яичника и резекцией большого сальника, в постменопаузе - пангистерэктомия и резекция большого сальника.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Верулашвили, Теа Гурамовна, 2005 год

1. Аббасова С.Г. Создание тест-системы для количественного определения растворимого Fay-антигена в сыворотке крови человека.//Автореф. дис. канд. биол.наук,-М, 1999.

2. Аббасова С.Г., Кушлинский Н.Е., Мурашов А.Н. и др. Растворимый Fas-антиген в сыворотке крови онкологических больных.// Бюл.экспер.биол.мед. 1999 -№3, С.328-331.

3. Адамян JI.B. Клиника, диагностика и лечение генитального эндометриоза //Акуш. и гин.- 1992. №37. - С.54-59.

4. Адамян Л.В.,Фанченко Н.Д.Диагностическая значимость определения онкомаркеров СА125,СА19-9 и РЭА в гинекологии//Метод. реком.-М,1994 С. 16.

5. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза.- М,2002.

6. Берштейн Л.М. Макросомия и прогноз у онкологических больных// Вопр онкол. 1994.- 40, №. 4-6. - С. 131-138.

7. Беленков Ю.И., Макацария А.Д. МРТ в гинекологии//Акуш. и гин.-1991.-№8.-С.59-63.

8. Ю.Белецкий И.П., Сорокина О.В., Никинова JI.B. Генная терапия на основе системы Fas-антиген Fas- лиганд.//Вопр. биол мед. и фармац. химии.- 1999-№ 4.- С.40-49.

9. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. JL, 1989.

10. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб,2002.

11. Гилязутдинова З.Ш.,Капелюшник Н.Л.,Фаттахова Ф.А. Опухоли яичников у женщин и в детском и подростковом возрасте: Практ. рукаводство для врачей гинекологов, онкогинекологов и гинекологов детского, и подрасткового возраста.- Казань, 1994.

12. Гилязутдинова З.Ш., Михайлова М.К. Онкогинекология: Руководство для врачей. М, 2000.

13. Геворкян М.А. Эндокринно-метаболические и молекулярно-биологические факторы синдрома поликистозных яичников. Автореф. Дис.д-ра мед. наук. М,2001.

14. Давыдов А.И. Трансвагинальная эхография в клинической практике // Акуш. и гин. -1991.-№8,- С.71-76.

15. Демидов В.Н.,Зыкин Б.И.Ультразвуковая диагностика в гинекологии. -МД990.

16. Демидов В.Н., Красикова С.П., Терсива JI.B. Роль эхографии в раннем выявлении опухолей яичников // Вопр. онкол.- 1990.- Т.36,№11.-С.1365-1368.

17. Дильман В.М. Старение и рак: обоснование стратегии онтогенетической профилактики. // Экспер. онкол. 1989. - Т. 11, №6. -С. 54-59.

18. Жор дания К.И. Оптимизация диагностики и лечения рака яичников:Автореф. дис. д-ра мед наук. М, 1992.

19. Жордания К.И. Оптимизация диагностики и лечения рака яичников: дис. д-ра мед наук. -М, 1992.22.3ыкин Б.И. Ультразвуковая диагностика кистом яичников // Акуш. и гин. 1986.-№2.-С.48-49.

20. Козаченко В.П., Жордания К.И. //Материалы 1-го съезда онкологов стран СНГ. -МД996.-С.456-460.

21. Кулаков В.И.,Селезнева Н.Д., Краснопольский В.И. Оперативная гинекология.- Н.Новгород, 1998.-С.504.

22. Логачева Н.П. Нестабильность иммунологического фенотипа бластных клеток при хроническом миелоидном лейкозе. Автореф.дис. канд.мед.наук,- МД 998.-С.25.

23. Манухин И.Б., Кушлинский Н.Е.,Геворкян М.А. Содержание ингибитора апоптоза у больных с синдромом поликистозных яичников.//Акуш. игин.-2001-№6- С.33-36.

24. Манухин И.Б., Высоцкий М.М, Харлова О.Г. Избранные лекции по гинекологии. Учебное пособие.- М, 2003.

25. Манухин И.Б., Высоцдий М.М. Современные методы профилактики рака яичников // Вопр. Гин. акуш. и перинатол. 2003.-№3.-С.37-43.

26. Макаров О.В. Патогенетические основы диагностики и лечения опухолей яичников:Автореф. дис. д-ра. мед. наук.-МД990.-С.20.

27. Метелица И.С. Иммунологический фенотип лимфоцитов периферической крови при патологии женской репродуктивной системы: Автореф.дис.канд.мед. наук. -МД996-С.25.

28. Мордухович A.C., Ходжаева З.С.Эпидемиология опухолей яичника в Сыр-Дарьинской области Узбекской ССР// Опухоли яичников.-Иркутск,1990.-С.38-46.

29. Нечаева И.Д. Опухоли яичников.- ЛД987.

30. Никогосян С. О. Гормонально-метаболические нарушения у больных новообразования яичников.Автореф. Дисс.д-ра.мед.наук. М,2001.

31. Радзинский В.Е., Духин А.О. Кисты и доброкачественные опухоли яичников (Учеб.-метод. пособие)-М,2001.

32. Романенко A.M. Апопгоз и рак.//Арх. патол.- 1996.-№3.-С. 18-22.

33. Савельева Г. М., Соломатина A.A., Степанов К. И. Диагностика и терапия яичниковых образований. Практическая гинекология (Клинические лекции) Под ред. акад. РАМН В. И. Кулакова и проф.В.Н. Прилепской.- М, 2001. С. 75-88.

34. Селезнева Н.Д., Железное Б.И. Доброкачественные опухоли яичников.-МД982.

35. Селицкая Р.П.,Богодельникова И.В., Конова И.А. и др. Оценка экспрессии активационных маркеров на клеточных элементах очагатуберкулезного воспаления в легком. //Туберкулез и экология -1996.-№2.-С.37-39.

36. Серов В.Н.,Кудрявцева Л.И. Доброкачественные опухоли и опухолевидные образования яичников.-МД999.-С. 152.

37. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Трансвагинальный ультразвуковой мониторинг инвазивных методов исследований в гинекологии. // Акуш. игин. -1994.-№5.-С.55-60.

38. Стрижаков А.Н.,Баев О.Р. Современные подходы к диагностике и тактике ведения больных с опухолями и опухолевидными образованиями яичников // Акуш. и гин.-1995.-№4.-С.15-18.

39. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Оперативная лапароскопия в гинекологии,- М.Д995.- С. 176.

40. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Клиническая трансвагинальная эхография,- М, 1997. С. 50-92.

41. Сухих Г.Т.,Дементьева М.М., Серов В.Н. и др. Апоптоз в гормонально-зависимых тканях репродуктивной системы.// Акуш. и гин.- 1999.-№5-С.12-14.

42. Трапезников H.H., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1997 г.-М,1999.

43. Тюляндин С.А. Выбор химиотерапии первой линии у больных распространенным раком яичника // Вопр. Онкол.-1999.-№4.-С.350-354.

44. Урмачеева А.Ф.,Кутушева Г.Ф.Диагностика и лечение опухолей яичников.Пособие для врачей.СПб,2001-С.48.

45. Фильченков A.A. Современные представления о роли апоптоза в опухолевом росте и его значении при противоопухолевой терапии // Эксперим. онкол.-1998.-Т.20.-С.259-270.

46. Чимитдоржиева Т.Н. Особенности клинического течения «семейного» рака яичников: Дис. .канд.мед. наук.-МД998.-С.128.

47. Чкуасели Г.Т. Патогенетические обоснования возможностей своевременного выявления рака яичников: Дис. .д-ра мед. наук.-СПб, 1993.-С.253.

48. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х. Первично-множественные злокачественные опухоли. -М, 2000.- С.336.

49. Чиссов В. И., Дарьялова С.Л. Избранные лекции по клинической онкологии. М., 2000.-С.736.

50. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме //Патол.физиол.экспер.тер. 1998. - Т.2. - С.38-48.

51. Abbas А.К. Die and let live: eliminating dangerous lymphocytes // Cell. -1996.-Vol.84.-P.655-657.

52. Adachi M., Suematsu S.,Kondo T. et al. Targeted mutation in the Fas gene causes hyperplasia in periphoid lymphoid organs and liver.// Nature Genet. 1995-Vol. 11 ,N3 -P.294-300.

53. Baldwin R.L, Tran H, Karlan B.Y. Primary ovarian cancer cultures are resistant to Fas-mediated apoptosis.// Gynecol-Oncol.- 1999-Vol.74,N2-P. 265-71.

54. Batteux F., Tourneur L.,Trebeden H. et al. Gene Therapy of experimental autoimmune thyroiditis by in vivo administration of plasmid DNA coding for Fas ligand.//J.Immunol.- 1999.-Vol. 162,N 1.-P.603-608.

55. Beilharz E.J., Williams C.E., Sirimanne E.S. Mechanisms of delayed cell death following hypoxic-ischemic injury in the immature rat :evidence for apoptosis during selective neuronal loss // Brain Res.Mol.Brain.Res. 1995. - Vol.29,N.l.-p.l.

56. Bell C.G.H. Apoptosis in T and В lymphocytes life cycles.// Biochim Soc Trans -1995-Vol.23,N 2 -P.214.

57. Bellgrau D.,Gold D., Selawry H.et al. A role for CD95 ligand in preventing graft rejection // Nature.-1995.-Vol.377,N 6550.-P.630-632.

58. Boussaud V., Soler P., Moreau J. et al. Expression of three members of the TNF-R Family of receptors (4-IBB, lymphotoxinbeta receptor and Fas) in human lung.// Eur. Respir. J.- 1998-Vol.l2,N 4-P.926-931.

59. Boldin M.P.,Mett I.L.,Varfolomeev E.E. et al. Self -association of the «death domains» of the p55 tumor necrosis factor (TNF) receptor and Fas/APOl prompts signaling for TNF and Fas/APO 1 effects.// J. boil.Chem.- 1995-Vol.270,N l-P.387-391.

60. Boldin M.P., Goncharov T.M., Goltsev Y.V.et al. Involvement of MACH, a novel MORTl/FADD-interacting protease, in Fas/APO-1 and TNF receptor-induced cell death.// Cell. -1996.-Vol85-P.803-815.

61. Buckley C.H.//Brit.J.Obstet.Gynaec.-1989.-Vol.96,N9.-P. 1021-1023.

62. Cai Z., Starcou R., Korner M. et al. Impairment of FAS-antigen expression in adriamycin-resistant but not TNF- resistant MCF7 tumor cells. //bit.J. Cancer. -1996Vol.68-P.535-546.

63. Carlson K. J.,Skates S.J.,Singer D.E. Screening For ovarian cancer // Ann. Intern. Med.- 1994.-Vol. 121.-P.124.

64. Cascino I., Fiucci G., Papoff G. et al. Three functional soluble forms of the human apoptosis inducing Fas molecule are produced by alternative splicing. //J.Immunol. -1995-Vol.l54,N6-P.2706-2713.

65. Chen H.L., Marcinkiewicz J.L., Sancho-Tello M. et al. Tumor necrosis factor-a gene expression in mouse oocytes and follicular cells // Biol. Reprod. 1993. - Vol.48. -P.707-714.

66. Cheng J., Zhou T., Liu C.et al. Protection from Fas-mediated apoptosis by a soluble form of the Fas molecule.//Science. -1994Vol.263-P.1759.

67. Chinnaiyan A.M.,Tewari M., Dixit V.M. FADD, a novel death domain-containing protein, interacts with the death domain of Fas and initiates apoptosis.// Ibid. -1995-Vol.84,N4-P.505-512.

68. Ghahremani M., Foghi A., Dorrington J.H. Activation of Fas ligand/receptor system kills ovarian cancer cell lines by an apoptotic mechanism. //Gynecol-Oncol.- 1998-Vol.70,N2P. 275-81.

69. Ghahremani M., Foghi A., Dorrington J.H. Etiology of ovarian cancer: a proposed mechanism.//Med-Hypotheses. -1999-Vol.52,Nl-P. 23-6.

70. Coppola D., Saunders В., Fu L. et al. The insulin-like growth factor 1 receptor induces transformation and tumorigenicity of ovarian mesothelial cells and down-regulates their Fas-receptor expression. //Cancer-Res.- 1999-Vol. 59,N13-P. 3264-70.

71. Eberstadt M., Huang В., Olejniczak E.T., Fesik S. W. The Lymphoproliferation mutation in Fas locally unfolds the Fas death domain. //Nature Struct. Biol. -1997-Vol. 4,N12-P.983-985.

72. Eberstadt M., Huang В., Chen Z., et al. NMR structure and mutagenesis of the FADD (Mort 1) death- effector domain. //Nature. -1998-Vol.392,N6679-P.941-945.

73. Erzen M.,Kovacic J.relationship between endometriosis and ovarian cencar. //Eur. J.Gynaec Oncol.-1998.-Vol.l9.-P.553-555.

74. Fathalla M.F. Incessant ovulation-9 factor in ovarian neoplasia // Lancet.-1971.-Vol. 2.-P.163.

75. Fernandes-Alnemri Т., Armstrong R. C.,Krebs J. et al. In vitro activation of CPP32 and Mch 3 by Mch 4, a novel human apoptotic cysteine protease containing two FADD like domains. //Proc. Nat. Acad. Sci.USA. -1996.-Vol.93,N15-P.7464-7469.

76. Finkel T.H.,Banda N.K.,Tudor-Williams G. et al. Apoptosis occurs predominantly in bystander cells and not in productively infected cells of HIV-and SIV-infetedLymphocytes//Nat.Med.-1995.-Vol.-l.-P.129.

77. Foghi A., Ravandi A., Teerds K.J. et al. Fas-induced apoptosis in rat thecal /interstitial cells signals through sphingomyelin-ceramide pathway // Endocrinology. 1998. - Vol.139,N.4. - P.2041-2047.

78. French L.E.,Wilson A.,Hahne M. et al. Fas ligand expression is restricted to nonlymphoid thymic components in situ. //J. Immunol. -1997-Vol.l59,N5P.2196-2202.

79. Garrone P., Neidhardt E. M., Garcia E. et al. Fas ligation indyces apoptosis of CD40- activated human B lymphocytes. //J. exp.Med.- 1995-Vol 182,N5-P.1265-1273.

80. Giuduce L.C. Endokrinol. Metabol.//Clin.N.Am.-1999-vol.28mN2-P.325-339.

81. Giordano C., Giordano M.,Todaro M. et al. Defective expression of the apoptosis-inducing CD95(Fas/APO-l) molecule on T and B-cells in IDDM //Diabetologia,-l 995.-Vol.38.-N12.-P. 1449-1454.

82. Gougenon m.L.,Does apoptosis contribute to CD4 cell depletion in human immunodeficiency virus infection?// Cell Death Differ-1995.-Vol.2.-P.l.

83. Gross T.P. Schlessehman J.J. The estimated effect of oral contraceptive use on the cumulative risk of ephitelial ovarian cancer // Obstet. Gynecol.-1994.-Vol.83.-p.419.

84. Hata K. Transvaginal color Doppler examination for evalution of the benign or malignant nature of ovarian tumors // Announcement in the 2nd Abdominal Doppler Study Meeting of the Japan Society of Ultrasonics in Medicine. 1991.

85. Halenbeck R.,Mac Donald H.,Roulston A. et al.CPAN, a human nuclease regulated by the caspase-sensitive inhibitor DFF 45. //Curr.Biol. -1998-Vol.8,N9-P.537-540.

86. Harada M., Suganuma N. et al. Detection of apoptosis in human endometrioid tissues./Mol.Hum.Reprod.-1996.-Vol.2.-P.307-15.

87. Heaps J.M., Berek J.S. et al.malignant neoplasms arising inendometriosis.//Obstet.Gynecol.-1990.-Vol.75.-P. 1023-8.

88. Heatley M.K. A high apoptotic index occurs in subtypes of endometrial adenocarcinoma associated with a poor prognosis // Pathology. 1997. -Vol.29,N.3. - P.272-275.

89. Hefler,-L; Mayerhofer,-K; Nardi,-A. et al. Serum soluble Fas levels in ovarian cancer. Obstet-Gynecol.- 2000-Vol. 96,N1-P. 65-9.

90. Huang B.,Eberstadt M.,01ejniczak E.T. et al. NMR structure and mutagenesis of the Fas (APO-1/CD95) death domain. //Nature.-1996-Vol. 384,N6610-P. 638-641.

91. Holzman D. Cellar apoptosis: on death and dying // ASM News. -1994. Vol.60,N.12. -P.634.

92. Hofmann K.,Bucher p.3 Tschopp J. The CARD domain: a new apoptotic signaling motif.//Trends biochem.Sci.-1997-Vol.22,N5-P. 155-156.

93. Homburg R., Amsterdam A. Polycystic ovary syndrome -loss of the apoptotic mechanism in the ovarian follicles? // J.Endocrinol.Invest. 1998. - Vol.21,N.9. - P.552-557.

94. Hsieh S.C., Huang M.H.,Tsai C.Y. et al. The expression of genes modulating programmed cell death in normal human polymorphonuclear neutrophils.//Biochem.Biophys.Res.Commun.-1997-Vol.233,N3-P.700-706.

95. Imai,-A; Takagi,-A; Horibe,-S. et al. Frequent expression of Fas in gonadotropin-releasing hormone receptor-bearing tumors.//Eur-J-Obstet-Gynecol-Reprod-Biol.-1997-Vol.74,Nl-P. 73-8.

96. Imamura J., Miyoshi I., Koeffler H.P. h53 in hematological malignancies //Blood. 1994. - Vol.84,N.8. - P.2412- 2421.

97. Itoh N., Yonehara S., Ishii A. et al. The polypeptide encoded by the cDNA for human cell surface antigen Fas can mediate apoptosis. //Cell. -1991-Vol.66-P.243-243.

98. Itoh N., Nagata S. A novel protein domain reguired for apoptosis. Mutational analysis of human Fas antigen. //J.Biol.Chem.- 1993-Vol.268-P. 10932-10937.

99. Isacson C.,Kessis T.D.,Cho K.R. et al. Both cell proliferation and apoptosis increase with lesion grade in cervical neoplasia but do not correlate with human papillomavirus type. //Cancer Res.,-1996.-Vol.56.-N4.-P.669-674.

100. Kayagaki N., Kawasaki A., Ebata T. et al. Metalloproteinase-mediated release of human Fas ligand. //J.exp. Med.- 1995-Vol.l82,N6-P. 1777-1783.

101. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: basic biological phenomen with wide-ringing implications in tissue kinetics // Brit. J.Cancer. -1972-Vol. 26-P.239-257.

102. Kerr J.F.R., Gobe G.C., Winterford C.M. Anatomical methods in cell death. Methods in Cell Biology. -1995-Vol.46-P.l-27.

103. Kiener P.A., Davis P.M., Rankin B.M. et al. Human monocytic cells contain high levels of intracellular Fas ligand: rapid release following cellular activation. J. Immunol. -1997-Vol.l59,N4-P. 1594-1598.

104. Kim C.Y.,Tsai M.H.et al. Selection of human cervical ephithelial cells that possess reduced apoptotic potential to low-oxygen conditions//Cancer Res.-1997.-Vol.57.-N.19.-P.4200-4204.

105. Kitawaki J.,Yamamoto T.,Urade M. et al. Immunohistochemical localization of aromatase and its correlation with progesterone receptors in ovarian ephithelial tumors.//AnticencerRes.-1996.-Vol.l6.-P.81-9.

106. Kobayashi H.// Acta obstet.gynaec.jap.-1989.-Vol.41.N5.-P.585-589.

107. Kuwashima Y.,Kobayashi Y., Kawarai A. et al. Apoptosis in human endometrial adenocarcinoma:comparison of nick end labeling and Le(y) antigen immunostaining method.//Anticancer Res-1996.-Vol.16.-N5,-P.3225-3228.

108. Kuijak A., Shalan H.,kupesic S., et al.An attempt to screen asymptomatic women for ovarian and endometrial cancer with transvaginal color and pulsed Doppler sonography // J.Ultrasound Med.- 1994.-vol. 13.-P.295.

109. Krammer P.K.JBehrman I.,Bier V. et al. Apoptosis in the APO-1 system.In Tomei D., Cope F.(eds): Apoptosis: the Molecular Basis of cell Death.// Gold Spring Harbor Laboratory. -1991-P. 87.

110. Leithauser F., Dhein J., Mechtersheimer G. et al. Constitutive and induced expression of APO-1, a new member of the nerve growth factor/tumor necrosis factor receptor superfamily, in normal and neoplastic cells.// Lab.Invest. -1993-Vol.69-P.415.

111. Leverkus M., Yaar M., Gilchrest B.A. Fas/Fas ligand interaction contributes to UV-induced apoptosis in human keratinocytes. //Exp. Cell Res.-l 997-Vol.232,N2-P.255-262.

112. Liles W. C., Kiener P.A., Ledbetter J.A. et al. Differential expression of Fas (CD95) and Fas ligand on normal human phagocytes: implications for the regulation of apoptosis in neutrophils.//!, exp. Med.-1996-Vol.l84,N2-P. 429-440.

113. Liu X., Zou H., Slaughter C. et ai. DFF, a heterodimeric protein that functions downstream of caspase-3 to trigger DNA fragmentation during apoptosis.//Cell.-1997-Vol.89,N2-P.175-184.

114. Magno G., Joris I. Apoptosis, oncosias, necrosis // Amer.J.Pathol. -1995. -Vol.146. -P.3-15.

115. Matsuyama T., Hata R., Tagaya M. et al. Fas antigen m RNA induction in postischemic murine brain // Brain Res.-l994.-Vol.657,N. 1/2. -P.342-346.

116. Matsuno T.,Sasaki H., Nakagava K. et al. Expression of Fas/ Fas ligand and apoptosis induction during renal allograft rejection. //Transplant. Proc.- 1998-Vol.30,N7-P.2947-2949.

117. Matsumoro K.,Schleimer R.P.,Saito et al. Induction apoptosis in human eosinophils by anti-Fas antibody treatment in vitro//Blood,-1995.-Vol.86.-P.1437-1443

118. Marx D., Binder C. et al.Differencial exspression of apoptosis associated genes bax and bcl-2 in ovarian cencar//Anticencar Res.-1997-Vol.l7-P.2233-40.

119. Miyawaki T., Uehara T., Nibi R. et al. Differential expression of apoptosis-related Fas antigen on lymphocyte subpopultions in human peripheral blood.// J.hnmunol. -1992-Vol.l49-P.3753-3758.

120. Moller P.,Koretz K., Leithauser F. et al. Expression of APO-1 (CD95), a member of the NGF/TNF receptor superfamily, in normal and neoplastic colon epithelium.Int.// J.Cancer.-1994-Vol.57.N3-P.371-377.

121. Munakata,-S; Enomoto,-T; Tsujimoto,-M. et al. Expressions of Fas ligand and other apoptosis-related genes and their prognostic significance in epithelial ovarian neoplasms.// Br-J-Cancer.- 2000-Vol.82,N8-P. 1446-52.

122. Muzio M., Chinnaiyan A.M., Kischkel F.C. et al. FLICE, a novel FADD-homologous ICE/CED-3-like protease, is recruited to the CD95 (Fas/APO-l) death inducing signaling complex.// Cell. -1996-Vol.85-P.817-827.

123. Muzio M.,Stockwell B.R.,Stennicke H.R. et al. An induced proximity model for caspase-8 activation. //J. biol.Chem.-1998-Vol.273.N5-P.2926-2930.

124. Nagata S., Golstein P. The Fas death factor.// Science. -1995-Vol.267-P. 1449-1456.

125. Nakjima H.,Golstein P.,Henkart P.a.the target cell nucleus is not required for cell-mediated granzyme-or Fas-based cytotoxicity // j.Exp.Med.-1995.-Vol. 181.-P. 1905-1909.

126. Nakuno N., Koji T., Yano T.et al. Fas/APO-\/CD95 system as a mediator of granulosa cell apoptosis in ovarian follicle atresia. Endocrinology. -1996-Vol. 137-P. 1938-1948.

127. Orlinick J.R., Elkon K.B.,Chao M.V.Separate domains of the human Fas ligand Dictate self-association and receptor binding. //Ibid.-1997-Vol.51-P.32221-32229.

128. Perez R.P.,Godwin A.K. et al. Ovarian cencer biology//Semin oncol.-1991.-Vol. 18.-P. 186-204.

129. Pulkki K.J.,Cytokines and cardiomyocyte death. //Ann. Med.-1997-Vol. 29,N4-P.339-343.

130. Quirk S.M., Cowan R.G., Huber S.H. Fas antigen -mediated apoptosis of ovarian surface epithelial cells. //Endocrinology. 1997-Vol.l38,Nll-P.4558-4566.

131. Quirk S.M., Porter D.A., Huber S.C.et al. Potentiation of Fasmediated apoptosis of murine granulosa cells by interferon-gamma, tumor necrosis factor-alpha and cycloheximide. //Endocrinology.-1998-Vol.l39,N12-P.4860-4869.

132. Richardson B.C., Lalwani N.D., Jonson K.J. et al. Fas ligation triggers apoptosis in macrophages but not endothelial cells. //Eur.J.Immunol. -1994-Vol.24,Nl l-P.2640-2645.

133. Robertson M., Ritz J. Cluster report: CD95. In: Schlossman S.F. ed. Leukocyte Typing V. Boston://Oxford University Press.-1994-Vol.2-P. 1142-1143.

134. Saegusa M.,Kamata Y.,Isono M. et al.Bcl-2 expression is correlated with a low apoptosis index and associated with progesterone receptor immunoreactivity in endometrial catcinomas.//J.Pathol.,1996.-Vol.l80.-N3.-P.275-282.

135. Sampson J.A. Endometrial carcinoma of the ovary,arising in endometrial tissue in thet organ.//Arch Surg.-1925.-Vol 10.N1.-P.-72.

136. Sanchez-perez A.M.,Soriano S.,Gaston K.Disruption of the human papillomavirus type 16E2 gene protects cervical carcinoma cells from E2F-induced apoptosis.//J.Gen.Virol.-1997.-Vol.78,Nl 1.-P.3009-3018.

137. Schattner E. J., Elkon K.B., Yoo D. H. et al.CD40 ligation induces Apo-l/Fas expression on human B lymphocytes and facilitates apoptosis through the Apo-l/Fas pathway.// J. exp. Med. -1995-Vol. 182,N5-P. 15571565.

138. Schneider P., Bodmer J.L., Holler N. et al. Characterization of Fas(Apo-l, CD95)-Fas ligand interaction.//J.boil.Chem.-1997-Vol.272,N30-P.18827-18833.

139. Schneider P., Holler N. Bodmer J.L., et al. Conversion of membrane-bound Fas(CD95)ligand to its soluble form is associated with downregulation of its proapoptotic activity and loss of liver toxicity.//J.exp. Med.-1998-Vol.l87,N8-P. 1205-1213.

140. Scott R.B.Malignant changes in endometriosis.//Obstet Gynecol.-1953.-Vol.2.-P.283-9.

141. Simon C., Frances A., Polan M.L. Immunohistochemical localization of the interleukin-1 system in the mouse ovary during follicular growth, ovulation and luteinization // Biol.Reprod. 1994. - Vol.50. - P.449-457.

142. Slotman B.J.,Rao B.R. et al.Importanse of steroid receptors and aromatase activity in the prognosis of ovarian cencer: high tumor progesterone receptor levels correlate with longer survival.//Gynecol. oncol.-1989.-Vol. 33.-P. 76-81.

143. Smith K.G.,Nossal G.J.,Tarlinton D.M. Fas is highly expressed in the germinal center but is not required for regulation of the B-cell response to antigen//Proc. Natl. Acad.Sci.USA,1995.-Vol.92.-N25.-P.l 1628-11632.

144. Struewing J.P.,Walson P., Easton D.F., et al. Effectiveness of prophylactic oophprectomy in inherited breast/ovarian cancer familiesA Abstract // Am. J. Human Genet.-1994.- №55.-P.384.

145. Suda T., Takahashi T., Golstein P. Molecular cloning and expression of the Fas ligand , a novel member of the tumor necrosis factor family.// Cell. -1993-Vol.75-P. 1169-1178.

146. Suda I.,Nagata S. Purification and characteriration of the Fas-ligand that induces apoptosis.//J.Exp. Med.-1994-Vol.l79-P.873-977.

147. Tamiya S., Etoh K.,Suzushima H. et al. Mutation of CD95(Fas/Apo-l) gene in adult T-cell leukemia cells.// Blood.-1998-Vol.91,N10-P.3935-3942.

148. Tanaka M., Suda T., Takahashi T. et al. Expression of the functional soluble form of human Fas ligand in activated lymphocytes. EMBO //J. -1995-Vol.l4-P. 1129-1135.

149. Tanaka M., Suda T.,Hoze K. et al. Fas ligand in human iserum. //Nature Med.- 1996-Vol.2,N3-P.317-322.

150. Tanaka M.,Itai T.,Adachi M.,Nagata S.Downregulation of Fas ligand by shedding.Ibid. -1998-Vol.4,Nl-P.31-36.

151. Tartaglia L.A.,Ayres T.M.,Wong G.H. et al. A novel domain within the 55kd TNF receptor signals cell death.//Cell.-1993-Vol.74,N5-P.845-853.

152. Takagi,-A; Imai,-A; Horibe,-S. et al. Lack of evidence for expression of Fas ligand in Fas-bearing tumors. //C>ncol-Rep.-1998-Vol.5,N2-P.377-80.

153. Takahashi T., Tanaka M., Brannan C. I. et al. Generalized lymphoproliferative disease in mice ,caused by a point mutation in the Fas ligand.// Cell.-1994-Vol. 76,N6-P.969-976.

154. Takemura T., Murakami K.,Yagi K. et al. Expression of Fas antigen and Bcl-2 in human glomerulonephritis// Kidney.Int.,1995.-Vol.48.-N6.-P. 1886-1892.

155. Thompson C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease// Science. 1995.-Vol.267,N.5203. -P. 1456-1462.

156. Trauth B.C.,Klas C., Peters A.M. et al. Monoclonal antibody-mediated tumor regression by induction of apoptosis. //Science. 1989-Vol.245,N4915-P. 301-305.

157. Varadhachary A. S., Perdow S. N., Hu C. et al. Differential ability of T cell subsets to undergo activation-induced cell death. //Proc. Nat. Acad. Sci. USA.- 1997-Vol.94,Nl l-P.5778-5783.

158. Wallach D. Apoptosis. Placing death under control. //Nature.-1997-Vol.338,N6638-P. 123,125-126.

159. Watanabe-Fukunaga R., Brannan C.I., Coperland N.G. Lymphoproliferation disorder in mice explained by defects in Fas antigen that mediates apoptosis.//Nature. -1992-Vol.356-P.314-317.

160. Wakahara F., Nawa A., Okamoto T. et al. Combination effecy of anti-Fas antibody and chemotherapeutic drugs in ovarian cancer cells in vitro. //Oncology. -1997-Vol. 54-P.48-54.

161. Whittemore A.S. The risk of ovarian cancer after treatment for infertility//N.Engl. J.Med.-1994.-Vol.331.-P .^05.

162. Xerri L., Devilard E.,Hassoun J. et al. Fas ligand is not only expressed in immune priviteged human organs but is also co'expressed with Fas in various epithelial tissues.//Mol.Pathol.-1997-Vol.50,N2-P.87-91.

163. Yonehara S., Ishii A., Yonehara M. A cell-killing monoclonal antibody (anti-Fas) to a cell surface antigen co-downregulated with the receptor of tumor necrosis factor. //J.Exp.Med. -1989-Vol.l69-P. 1747-1756.