Клинико-биохимические изменения у животных\nпри сочетанном введении левамизола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 06.02.01, кандидат наук Вихирева Маргарита Викторовна

• Вихирева Маргарита Викторовна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Вихирева Маргарита Викторовна

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Левамизол, патофизиологические особенности антигельминтного и иммуномодулирующего воздействия на организм

1.1.1. Патофизиологические особенности применения левамизола как антигельминтика

1.1.2. Патофизиологические особенности применения левамизола как иммуномодулятора

1.1.3. Использование левамизола в качестве иммуностимулирующего агента при вакцинациях

1.1.4. Патофизиологические особенности сочетанного применения левамизола с рядом лекарственных веществ

1.1.5. Левамизол в ЯМР-спектроскопии

1.2. Тимоген, место препарата в современной ветеринарной медицине, патофизиологические особенности иммуномодулирующего воздействия на организм. Патофизиологическая картина сочетанного применения тимогена с рядом лекарственных препаратов

1.3. Тетравит, место препарата в современной ветеринарной медицине, патофизиологические особенности воздействия на организм. Патофизиологическая картина сочетанного применения тетравита с рядом лекарственных препаратов

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Предпосылки к работе

2.2.Материалы и методы

2.2.1. Характеристика изучаемых препаратов

2.2.2. Методика исследования сочетанного воздействия левамизола на низкоорганизованных организмах

2.2.3. Методика исследования сочетанного воздействия левамизола, тимогена и тетравита на белых лабораторных мышах

2.2.4. Методика исследования сочетанного воздействия левамизола, тимогена и тетравита на овцах эдильбаевской породы

2.2.5. Методы гематологического исследования крови

2.2.6. Методы биохимического исследования крови

2.2.7. Исследования крови крыс методом спектроскопии ядерного магнитного резонанса

2.3. Результаты исследований

2.3.1. Исследование воздействия левамизола на низкоорганизованные организмы

2.3.2. Экспериментальная модель изучения воздействия левамизола и тетравита на белых мышей

2.3.3. Действие тимогена и тетравита при совместном введении на белых мышей

2.3.4. Сравнение гематологических показателей у овец эдильбаевской

породы разного возраста

2.3.5. Сочетанное воздействие левамизола и глюкозы на овец эдильбаевской породы

2.3.6. Изучение воздействия левамизола и тетравита на овец эдильбаевской породы

2.3.7. Действие тимогена и тетравита при совместном введении на овец эдильбаевской породы

2.3.8. Исследование изменений показателей крови при введении левамизола методом спектроскопии ядерного магнитного резонанса

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СВЕДЕНИЯ О ПРАКТИЧЕСКОМ ИСПОЛЬЗОВАНИИ

ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - антиген

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АМК - аминокислоты

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АТ - антитело

АТФ - аденозинтрифосфат

Ацетил-КоА - ацетил-коэнзим А

БЦЖ - Бацилла Кальметта - Герена

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

В/м - внутримышечно

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

Е-РОК - розеткообразующие с эритроцитами клетки

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

МДГ - малатдегидрогеназа

МЕ - международные единицы

МОС - монооксигеназная система

НАДН2 - никотинамиддинуклеотид восстановленный

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

П - палочкоядерные

С - сегментоядерные

СЖК - сыворотка крови жеребых кобыл

ТМАО - триметиламиноксид

ТХДД - тетрахлордибензодиоксин

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЩФ - щелочная фосфотаза Ю - юные

ЯМР-спектроскопия - спектроскопия ядерного магнитного резонанса

CD - cluster designation

GPO = glycerol-3-phosphate oxidase

HBV - hepatitis B virus

LD50 - 50 %-я летальная доза

PAP = phenol + aminophenazone

PLT (Platalet - тромбоцит) - абсолютное содержание тромбоцитов Ppm, м.д. - миллионная доля

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В последние годы с развитием ветеринарной медицины и появлением значительного количества новых лечебных препаратов все чаще возникает проблема лекарственного взаимодействия [Niu X., Yang Y., Wang J., 2013; Suarez G., Alvarez L., Castells D. и др., 2014]. Вопрос сочетанного воздействия лекарств и наложения их эффектов актуален, пока существует лекарственная медицина, и с течением времени его важность будет только возрастать. Существует множество работ [Копылович М.В., 2004; Антонова Н.А., 2005; Мамцев А.Н., Козлов В.Н. и др., 2011; Hsu W.H., 1981; Ince S., Kozan E., Kucukkurt I. и др., 2010], посвященных раскрытию механизмов взаимодействия двух или более веществ, имеющих разные свойства, эффекты и даже действующих на разные системы. Тетрациклин взаимодействует с препаратами кальция - образовываются нерастворимые, плохо всасывающиеся из кишечника комплексы. Препараты, имеющие щелочную реакцию, нейтрализуются в кислой среде, как следствие, они теряют свою терапевтическую активность. В каждой инструкции по применению какого-либо лекарства мы можем увидеть список веществ, с которыми оно вступает во взаимодействие. На сегодняшний день врачебная практика накопила обширный материал по данной проблеме [Adieme Ijeoma Chekwube, Ezeh Ikenna Onyema, Romanus Chukwuduruo Ezeokonkwo, 2014; Kudo N., Ishikawa N., Yamane A. и др., 2015], однако не меньшее количество информации находится пока в зоне не изученности. На данный момент большое распространение получил ряд заболеваний, в основе которого лежит изменение иммунного статуса организма [Муха-мадеева О.Р., Медведев Ю.А., Хисматуллина З.Р. и др., 2014], как следствие, в лекарственной промышленности появляется все большее количество иммуномо-дуляторов различной направленности действия на основе многообразных химических соединений [Анохова Л.И., Загородняя Э.Д., Патеюк А.В. и др., 2011; Ба-лега А.А., Лысенко И.О., Толоконников В.П., 2011; Безбородов Н.В., Ховлягин В.Л., 2011; Беломесцева Е.Е., Капустин Р.Ф. и др., 2014]. Благодаря развивающимся научным методам исследований и расширению базы данных о функциях

и структуре иммунной системы животных [Ali S.H., Abdel-Fattah Yel-S., Shaimaa A.M., 2012; Jelena Suran, Dubravka Flajs, Maja Peraica и др., 2013], имеется возможность подбора максимально соответствующих поставленной цели лечения иммуномодуляторов и подробной расшифровки их механизма воздействия не только в индивидуальном применении, но также в сочетаниях с различными лекарственными средствами неиммунномодулирующего ряда [Picciani B.L., SilvaJunior G.O., Barbirato D.S. и др., 2010; Sadigh-Eteghad S., Khayat-Nuri H., Abadi N. и др., 2011], такими, как витаминные препараты. Применение витаминов при коррекции иммунного статуса животного оправдано необходимостью поддержания всех аспектов полноценного функционирования организма, поскольку функции иммунномодуляторов и витаминных препаратов не идентичны. Однако совместное их применение не означает, что полученный эффект будет суммой эффектов двух введенных препаратов, взаимное влияние химических веществ и реакция организма на совместное введение не всегда однозначна. Иммунномо-дуляторы, в том числе левамизол и тимоген, метаболируются в печени, в которой локализуется широкий спектр цитохром-Р-450 зависимых монооксигеназ, регулирующих ряд ведущих химических реакций организма. Воздействуя на ци-тохром-Р-450 зависимые монооксигеназы, иммуномодуляторы влияют на метаболизм лекарств, введенных параллельно с ними [Купчиков В.В., 2002]. В том числе, на витаминные препараты, метаболизм которых также проходит в печени. Ковалев И.Е. и Шипулина Н.В. [1988] доказали, что при введении опытным животным иммуномодулирующих агентов активность ферментов печени, метабо-лизирующих лекарственные вещества, уменьшается. Это сказывается и на концентрации сочетанных препаратов в крови и тканях, и на их периоде полувыведения, и на терапевтическом эффекте.

Проанализировав имеющиеся данные, мы сделали вывод о необходимости расширения базы знаний о левамизоле и его совместном применении с различными лекарствами.

Цель настоящего исследования: выявить клинико-биохимические изменения у животных при совместном введении левамизола, тетравита, тимогена, растворов глюкозы и аминокислот и показать механизмы их взаимодействия.

Для реализации цели перед нами были поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности воздействия левамизола в различных дозах и сочетанно на низкоорганизованные организмы.

2. Оценить воздействие левамизола при совместном применении с тетравитом на клинико-биохимические показатели у мышей.

3. Выявить клинико-биохимические изменения у мышей после введения тимогена и тетравита в различных дозах.

4. Установить клинико-биохимические изменения крови у овец эдильбаевской породы при введении левамизола и сочетанно с глюкозой, тетравитом и тимо-геном.

5. На основании данных спектроскопии ядерного магнитного резонанса показать фармакокинетику левамизола в крови крысы.

Научная новизна работы

Установлены клинико-биохимические показатели, отражающие воздействие левамизола, тимогена и тетравита на организм. Научно обоснован и экспериментально подтвержден механизм интоксикации, возникшей на почве взаимодействия левамизола и тетравита. На основании комплексного использования клинических, гематологических, биохимических методов, патологоанатомиче-ского вскрытия и спектроскопии ядерного магнитного резонанса доказано, что тетравит усиливает токсичность левамизола. Усовершенствована методика применения левамизола, позволяющая повысить его эффективность при сочетанном

введении с глюкозой и аминокислотами. Получены данные по сочетанному применению тимогена и тетравита в разных концентрациях, что является базой для разработки оптимальных схем введения. Методом спектроскопии ядерного магнитного резонанса показан спектр левамизола, особенности метаболизма препарата в организме крыс, что позволяет оценить фармакокинетику лекарственного вещества и регистрировать биохимические изменения в крови на протяжении длительного периода.

Теоретическая и практическая ценность работы

Разработана концепция общих закономерностей ответной реакции у животных разного уровня организации - низкоорганизованных организмов, белых лабораторных мышей, белых лабораторных крыс и овец эдильбаевской породы -на сочетанное введение исследуемых препаратов. Результаты работы дополняют существующие знания о воздействии иммуномодуляторов левамизола и тимоге-на на реакции, протекающие в организме. Полученные данные являются базой для комплексного изучения воздействия на организм как современных синтезируемых, так и уже известных иммуностимуляторов. Показано, что повышение эффективности действия левамизола при сочетанном введении с глюкозой и аминокислотами позволяет снижать вводимую дозу лекарственного вещества. Основные выводы могут быть использованы как для дальнейших научно -теоретических исследований, так и при разработке рекомендаций по оптимальному лечению и профилактике заболеваний. Результаты представленной экспериментальной работы позволяют объяснить механизм токсического действия со-четанного применения левамизола и тетравита на организм и разработать меры по сохранению здоровья животных. Изученный комплекс лекарств является не только объектом для самостоятельного исследования, но также сравнительным материалом для анализа механизмов взаимодействия левамизола с введенными веществами. Результаты исследования представляют информативную базу для последующего изучения сочетанных введений иммуномодуляторов, витаминных препаратов и лекарств альтернативных групп. Результаты работы целесообразно

использовать в учебном процессе при освещении вопросов, связанных с соче-танным воздействием лекарственных препаратов на организм. Проведенное ЯМР-исследование позволяет наблюдать фармакокинетику левамизола и биохимические изменения в крови, что расширяет возможности научных исследований и разработки стратегии лечения в практической деятельности.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Научное обоснование механизма токсического воздействия на организм со-четанного применения левамизола с тетравитом.

2. Левамизол, введенный сочетанно с глюкозой и аминокислотами, обладает большей эффективностью, чем применение левамизола индивидуально.

3. Повышение эффективности сочетанного применения тимогена и тетравита в сравнении с отдельным введением этих препаратов.

4. Спектр левамизола, полученный методом спектроскопии ядерного магнитного резонанса, отражает взаимодействие с углеводами, липидами и белками.

5. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса как метод в оценке фарма-кокинетики и биотрансформации препаратов.

Методология и методы исследования

Научное обоснование клинико-биохимических изменений у животных при сочетанном введении левамизола определило целесообразность использования комплексного методического подхода, включающего: экспериментальные модели патологии, клинические, гематологические, биохимические методы, па-тологоанатомическое вскрытие и спектроскопию ядерного магнитного резонанса.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-биохимические изменения у животных\nпри сочетанном введении левамизола»

Апробация работы

Результаты исследований доложены и обсуждены на

• XVIII Международном Ветеринарном Конгрессе (Москва, Измайлово, 2010)

• XIX Международном Ветеринарном Конгрессе (Москва, Измайлово, 2011)

• 84-й Межвузовской научно-студенческой конференции (МГАВМиБ им. К.И. Скрябина, 2011)

• Международной научно-практической конференции «Современная наука. Практический и теоретический взгляд» (Уфа, 2014)

• Международной научной конференции "Youth for Science of XXI century" (Национальный Университет Биоресурсов и Природопользования Украины, Киев, 2014)

• III Международной научно-практической конференции «Биотехнология -перспективы развития» (ФГБОУ ВПО «Башкирский государственный педагогический университет им. М.Акмуллы», Филиал ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет технологий и управления» им. К.Г. Разумовского», Уфа, Мелеуз, 2014)

• Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы незаразной патологии животных» (ФГБОУ ВПО «Оренбургский государственный аграрный университет», Оренбург, 2014)

Публикации

По результатам научных исследований опубликовано 7 научных статей, из них две в изданиях, рекомендованных ВАК РФ (Ветеринарная медицина № 3 -4, 2010; Вестник АПК Ставрополья № 1 (17), 2015).

Объем и структура и диссертации

Диссертация изложена на 159 страницах компьютерного текста, включает следующие разделы: список принятых сокращений, введение, обзор литера-

туры, собственные исследования, обсуждение результатов исследований, заключение, выводы, cведения о практическом использовании полученных результатов, библиографический список, приложение. Включает 58 рисунков и 23 таблицы. Таблицы пронумерованы сквозной нумерацией, рисунки многоуровневой нумерацией. Список использованной литературы составляет 220 источников, в том числе 154 работы отечественных авторов и 66 зарубежных.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Иммуномодуляторы, к которым относятся левамизол и тимоген, прочно вошли в современную ветеринарную медицину. Это относительно недавние разработки, учитывая, что наука иммунология является в ветеринарии одной из самых молодых наук. Некоторые вещества, такие как тимоген, разрабатывались целенаправленно для влияния на иммунную систему. Другие имели иное применение. Например, левамизол первоначально массово применяли как антигель-минтик [Symoens J., Rosenthal M., Debrabander M. и др., 1979], только потом начали уделять внимание его иммуномодулирующим свойствам. В связи с этим представляем краткую историю развития базы данных о препаратах левамизол, тимоген и тетравит, основных ученых, занимающихся изучением этих препаратов.

1.1. Левамизол, патофизиологические особенности антигельминтного и иммуномодулирующего воздействия на организм

Левамизол (декарис,(S)-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo[2,1-b]thiazole) [Ann Marie M.Valentino, Ken Fuentecilla, 2005] - антигельминтик широкого спектра нематоцидного действия на водной основе (рисунок 1.1.). Препарат оказывает на нематод холиномиметическое действие, посредством возбуждения холино-рецепторных структур в нервных ганглиях, а также ингибирует в митохондриях фумаратредуктазу и сукцинатдегидрогеназу, в результате чего у них нарушается утилизация глюкозы [Сидоркин В.А., Новикова С.В., Баринов Н.Д., 2001; инструкции nN014042\01 и ПВР-2-5.0\00525].

1.1.1. Патофизиологические особенности применения левамизола как

антигельминтика

Масса исследований посвящена левамизолу как эффективному лекарственному средству против гельминтов широкого спектра, поскольку паразитарные заболевания являются одной из основных проблем сельского хозяйства,

влияющих на продуктивность животных [Байматов В.Н., Волкова Е.С., Багаут-динов A.M. и др., 2001]. Паразитарные заболевания, наравне с неполноценным кормлением и некачественными кормовыми добавками, являются основным звеном в нарушении иммунного статуса животных [Нурхаметов Х.Г., Кадыров У.Г., Шакирова Г.Р., 1997].

Архипов И.А. [2002] - Всероссийский институт гельминтологии им. К.И.Скрябина - провел сравнительную работу и привел проценты эффективности левамизола против определенных нематод. По данным Архипова И.А. у овец и коров левамизол (дегельман, беламизол) в дозе 7,5 мг/кг имеет эффективность свыше 98 % против диктиокаулюсов и телязий, 80-89 % против мюллерий и про-тостронгилид. Индекс безопасности левамизола 3, сроки ожидания результата - 7 дней. У свиней в дозе 5 мг/кг левамизол имеет эффективность свыше 98 % против аскарисов, эзофагостом, метастронгилид, стронгилоидов (при стронгилоидо-зе необходимо повысить дозу до 15 мг/кг), 90 - 98 % против трихоцефал. Индекс безопасности 3, срок ожидания результатов 8 дней. У птицы эффективность левамизола свыше 98 % против аскаридий, гетеракисов в дозе 20мг/кг, капиллярий в дозе 30 мг/кг, амидостомозов в дозе 25 мг/кг. Однако данный препарат нельзя применять несушкам. Архипов И.А. [2002] предупреждает, что левамизол для собак и кошек токсичен, а также, известны случаи резистентности желудочно-кишечных стронгилят к левамизолу. По данным Архипова И.А. [2002] левамизол очень токсичен, применяется только индивидуально. Также он активно проводил изучение препарата в связи с возможностями употребления продуктов животноводства в пищу при применении левамизола. Архипов И.А. [2003] сообщает о том, что после лечения левамизолом молоко нельзя принимать в пищу в течение пяти дней, мясо в течение семи дней. Он упоминает о способах введения левамизола крупному рогатому скоту: внутримышечно, подкожно, с кормом, накожно. Свиньям - с кормом и водой. По данным Архипова И.А. [2003] лошадям, собакам и кошкам левамизол строго противопоказан.

Левамизол был исследован как антигель-минтик для применения самым различным животным против разнообразных нематод. Были проведены полевые исследования эффективности левами-зола против желудочно-кишечных нематод коз, оценка антигельминтной резистентности [Magona J.W., Musisi G., 1999] и биодоступности при перо-ральном пути введения [Sahagun A.M., Teran M.T., Garcia J.J. и др., 2001], изучалось действие левами-зола при спонтанной смешанной нематодной инвазии у свиней [Сафиуллин Р., 2001; Spakauskas Vytautas, Matusevicius Algimantas, Perliniene Vita, 2009], в Японии была обнаружена эффективность левамизола при лечении цистита, ассоциированного с Capillaria felis-cati, у кошек [Sugano H., Shiraishi R., Minami H., 2004], в Витебской государственной академии ветеринарной медицины было описано применение левамизола как современного антгельминтика при нематодозах песцов и лисиц [Герасимчик В. А., 2004].

И.А.Архипов [2009] составил обширный анализ действия антигельмин-тиков различной природы на паразитов. Он утверждает, что левамизол может оказывать эмбриотоксический и тератогенный эффекты в повышенных дозах. Paradopoulos Elias, Himonas Chris, C.Coles Gerald [2001] извлекли из кала и оценили у 50 групп овец Греции из разных частей страны в тесте на устойчивость к левамизолу яйца нематод. Устойчивости к левамизолу не было выявлено ни в одном случае. Эффективность левамизола в дозе 7,5 мг/кг составила 99,8 %. Однако овцеводство несет большие потери от отсутствия восстановительных мероприятий после ангельминтной обработки [Байматов В.И, 1991].

Как было показано выше, устойчивость к левамизолу практически не проявляется. Однако те редкие случаи, когда чувствительность все же имеет место, тщательно изучались. Gimenez-Pardo C., Martinez-Grueiro M. M., Gomez-

Рисунок 1.1. Препарат Левамизол 75

Barrio A. и др. [2003] в Испании занимались определением активностей хо-линэстеразы и кислой фосфатазы у половозрелой и личиночной стадий изолятов Haemonchus contortus, устойчивых или чувствительных к левамизолу. Колсанова Р. Р., Гайнутдинов М. Х., Калинникова Т. Б. [2011] изучали сенсибилизацию организма нематоды caenorhabditis elegans к действию левамизола повышением температуры среды.

Таким образом, левамизол был исследован как самостоятельный ант-гельминтый агент на ряде разнообразных животных.

1.1.2. Патофизиологические особенности применения левамизола как

иммуномодулятора

Хотя левамизол обладает антигельминтными свойствами, но был открыт усиливающий эффект бруцеллёзной вакцины [RenouxG., Renoux М., 1971]. Это было толчком к всестороннему изучению иммуномодулирующих свойств препарата. Symoens J., Rosenthal M. [1977] установили, что левамизол повышает Т-клеточный иммунитет, а на В-клеточный иммунитет и уровень антител может влиять только опосредованно через Т-клетки или макрофаги. Они же установили, что левамизол активно действует только в случаях иммунодефицита, при нормальном уровне иммунитета его действие почти не выражено. Однако уже через три года Ковалев И. Е. [1980] доказал, что левамизол проявляет дозозависимые иммуномодулирующие эффекты.

Было установлено, что левамизол не просто стимулирует иммунитет, но явно повышает устойчивость к ряду заболеваний, в том числе паразитарных, что было доказано Mitchell G. и Armour J. [1981], которые обнаружили, что левами-зол повышает устойчивость к Fasciola hepatica. Однако Vander Maaten M.J., Schmerr M.J., Miller J.M., и др. [1983] показали, что левамизол не влияет на вирусологический и серологический ответ при лейкозе крупного рогатого скота и овец.

Японские ученые H. Ishikawa, T. Shimizu, H. Hirano и др. [1982] изучали свойства левамизола введением его коровам с субклиническим маститом. Тогда

считалось, что левамизол малотоксичен [SymoensJ, RosenthalM., 1977]. Рипер-кол-Л, содержащий 10 %-й левамизола гидрохлорид, растворяли в воде и давали внутрь по 7,5 мг/кг массы 20 коровам с субклиническим маститом. Эффективность левамизола изучили на 26 долях с субклиническим маститом и на 35 нормальных. Отрицательной реакции обнаружено не было. Показатели PLT и бактериальных исследований находились в соответствии с реактивностью на лечение. PLT в 60 % случаев снизился. Через 38 дней возбудитель был удален в 8,3 % из пораженных долей. Было обнаружено, что возбудитель снизился в 100 раз у 66,7 %. В 25 % случаев изменений не наблюдали. Изменения концентрации бета-лактоглобулина, альбумина сыворотки крови и иммуноглобулина были незначительными, а выработка альфа-лактальбумина увеличилась на фоне уменьшения содержания протеина молочной сыворотки при угасании симптомов мастита. Это свидетельствовало о повышенном транспорте иммуноглобулинов для поддержания вымени здоровым. В молоке здоровых животных левамизол вызывал выраженное увеличение относительного содержания иммуноглобулинов через 7 дней после введения, и этот уровень оставался высоким, когда количество бета-лактоглобулина снизилось. Также был сделан вывод, что левамизол увеличивает количество клеток в селезенке, вырабатывающих АТ, и специфических АТ против бактерий, вирусов и клеточных АГ [Ishikawa Н, Shimizu Шгат К и др., 1982]. В продолжении своей работы К Ishikawa и ^ Shimizu [1983] при тех же условиях дачи левамизола пришли к выводу, что при введении его внутрь увеличивается соотношение В-лимфоцитов в молоке в равной степени или более значительно, чем в периферической крови [Ishikawa Н, Shimizu 1983]. Это были одни из первых работ, посвященных левамизолу как иммуномодулятору. Продолжили это направление исследования Ратикси Т., Salmanoglu В., Yarim G. [2002], определив уровень лактозы, натрия, калия и хлоридов в молоке коров, больных субклиническим маститом, после введения в вымя левамизола.

Иммунологические свойства левамизола изучались в струе новых направлений ветеринарии, в особенности исследования концентрировались на продуктивных животных - крупном рогатом скоте. В 1994 на Всероссийской

научно-производственной конференции было доказано, что левамизол положительно влияет на показатели естественной резистентности телят-трансплантантов [Воронин Е.С., Петров А.М., Серых М.М., 1994]. Копылович М.В. [2004] изучала влияние левамизола на клинический статус и некоторые морфо-биохимические показатели крови телят при различных способах введения препарата.

Михайленко Е.В. [2000] проводила исследования о роли специфических и неспецифических иммуномодуляторов в повышении эмбриональной выживаемости крупного рогатого скота. Был сделан вывод, что однократная обработка коров иммуномодулятором левамизолом хотя и повышает эмбриональную выживаемость, но на меньшую величину, нежели однократная внутримышечная иммунизация спермиями быков-производителей, что может быть, однако, связано с недостаточностью одной обработки левамизолом для индукции полноценного иммунотрофического взаимодействия в системе самка-зародыш.

В Турции были получены данные о том, что левамизол и витамин Е повышают содержание иммуноглобулинов М и G у телят джерсейской породы и могут применяться для профилактики послеродовых инфекций и повышения стабильности иммунитета [Pekmezci D., Cakiroglu D., 2009].

Антонова Н.А. [2005] показала, что после введения беременным крольчихам левамизола изменения происходили в мозговой зоне тимуса. При применении левамизола в корковом веществе долек малые лимфоциты отсутствовали. Оказалось, что введение левамизола улучшает биохимические и гематологические показатели, но применение полиоксидония, также использовавшегося в эксперименте, оказалось эффективней. У телят, полученных от коров, стимулированных левамизолом, были незначительно увеличены некоторые морфологические и биохимические показатели крови, однако роста факторов неспецифической резистентности не произошло. Иммуностимуляция беременных крольчих способствовала: пролиферации и дифференциации лимфоцитов, увеличению размеров фолликулов, количества малых лимфоцитов в белой пульпе, а также

лимфатической ткани в лимфоузлах, росту числа лимфатических структур в селезенке [Антонова Н. А., 2005].

Иванов А.А. [2005] разработал способ повышения устойчивости животных к диоксидину путем введения димефосфона и левамизола. Результаты были использованы при разработке «Временного наставления по применению левамизола при хроническом отравлении животных диоксидином». Вводился 2,3,7,8 -ТХДД масляный раствор в дозах 1/10, 1/100 LD50 для кроликов и 1/200 LD50 для крыс, с кормом. Левамизол вводился кроликам в/м 7,5 %-й раствор 2,5 мг/кг по схеме 3 дня, 4 дня перерыв, 3 дня введение, 4 дня перерыв, 3 дня введение. Белым крысам левамизол выпаивали с водой 2,5 мг/кг, по той же схеме. Полученные данные показали, что при введении 1/100 диоксидина у кроликов на 20 - 60 сутки количество гемоглобина и эритроцитов существенно понижалось, тогда как в группе, получавшей левамизол, содержание гемоглобина и эритроцитов на 10 и 20 сутки увеличивалось, а затем показатели возвращались к исходным, то есть, левамизол предотвращал нарушения. Диоксидин снижал количество лейкоцитов, преимущественно палочко- и сегментоядерных, число лимфоцитов и эозинофилов, напротив, увеличивалось. Применение левамизола нормализовало количественное соотношение разных форм лейкоцитов. Диоксидин также нарушал белковый обмен, и при этом левамизол ситуацию не улучшал. Фагоцитарная активность, фагоцитарное число и фагоцитарная емкость нейтрофилов у опытной группы были повышены, у контрольной снижены. Было обнаружено, что левамизол положительно влиял на активность Т- и В-системы, но на лизоцим не оказывал никакого влияния. Затем вводили 1/200 диоксидина 30 дней ежедневно перорально крысам, левамизол выпаивали. Было обнаружено, что при введении левамизола уровень эритроцитов и гемоглобина снижался в меньшей степени, чем без применения вышеуказанного препарата. Повышалось количество лейкоцитов, стабилизировалось количество палочко- и сегментоядерных форм. Также было замечено влияние на белковый обмен - стабилизировались фракции. Однако аналогичные опыты, проводимые с димефосфоном, показали, что этот препарат предпочтительнее левамизола. Тем не менее, по выводам Иванова А.А.

[2005] следует, что применение левамизола сохраняет внутреннюю структуру клеток (но не сохраняет целостность клеточной стенки), предотвращая их опустошение и развитие жировой дистрофии, благоприятно воздействует на гисто-структуру селезенки и надпочечников.

Абрамов А.В. [2005] указывает, что левамизол эффективнее против три-хоцефал, чем ивермек. Он вызывает снижение количества эозинофилов на 55,4 %, при этом число Т-лимфоцитов снижается незначительно, а число В-лимфоцитов повышается на 22,5 %. Абрамов А.В. упоминает также о том, что эффективность левамизола против аскарисов и трихоцефал достигает 100 %.

Новейшее исследование по применению левамизола свиньям демонстрируют Jelena Suran, Dubravka Flajs, Maja Peraica и др. [2013]. Команда исследователей занималась изучением фармакокинетики иммуномодулирующей дозы ле-вамизола на новорожденных поросятах. Доза 2,5 мг/кг вводилась единожды двадцати новорожденным поросятам внутримышечно и перорально. Результаты учитывались по нескольким показателям, в том числе, максимальной концентрации в плазме.

Последние исследования демонстрируют позитивное влияние левамизола на иммунный статус молодняка крупного рогатого скота при поставленной цели коррекции иммунодефицита [Хабузов И.П., Александров И.Д., 2012], занимаются оценкой чувствительности лимфоцитов к левамизолу у крупного рогатого скота при различных заболеваниях, в том числе лейкозе [Морозова О.В., Вла-сенко В.С., Дудоладова Т.С., 2012], разрабатывают методические рекомендации по оценке иммуномодулирующих свойств препаратов, в том числе левамизола, и их способности восстанавливать утраченную иммунологическую реактивность [М.А. Бажин и др., 2010], демонстрируют позитивное влияние левамизола на печень при отравлении медью у бройлеров [Yigit A.A., Cinar M., Yildirim E., 2012].

Лабораторные испытания открывают новые возможности использования препарата. В Университете Бенха в Египте Ali S.H., Abdel-Fattah Yel-S., Shaimaa A.M. [2012] исследовали зависимость действия левамизола на иммунный ответ и антиоксидантный статус крыс от температуры хранения и путей введения. Были

сформированы четыре экспериментальные и две контрольные группы. Группа 1 получала левамизол орально, группа 2 - внутримышечно. Группы 1 и 2 получали левамизол, который хранился при температуре 4 оС в течение 72 часов и вводился каждые два дня в течение трех недель в дозе 2,5 мг/кг. Группы 3 и 4 получали левамизол по той же схеме, но препарат хранился при температуре 37 оС. Результаты показали, что хранение левамизола при температуре 4 оС достоверно увеличило уровень IgG и IgA и улучшило антиоксидантный статус благодаря увеличению глутатион зависимых ферментов. Левамизол, хранившийся при 37 градусах, увеличил уровень антиоксидантных биомаркеров, но ухудшил показатели неспецифичного иммунитета. Внутримышечное введение левамизола показало более выраженное антиоксидантное действие, чем пероральное. По результатам исследований Ali S.H., Abdel-Fattah Yel-S., Shaimaa A.M. [2012] рекомендуют хранить левамизол при условиях, соответствующих желаемому эффекту на иммунный статус, и применять левамизол внутримышечно.

Azimirad A., Alborzi S., Kumar P.V. и др. [2013] изучали эффект левами-зола на экспериментальном эндометриозе в опыте, поставленном на крысах. Результаты показали, что данный опыт успешно продемонстрировал возможность использования левамизола при экспериментальном эндометриозе.Tina Friis, Anne-Marie Engel, Christine D. Bendiksen и др. [2013] занимались влиянием левамизола и других ингибиторов ангиогенеза на ангиогенез и морфологию эндоте-лиальных клеток in Vitro.

Был выявлен ряд побочных негативных влияний при применении левамизола, в том числе Meng-Hsuan Tsai, Jen-Hung Yang, Sheng-Ling Kung и др. [2013] обнаружили, что левамизол может индуцировать миопатию и лейкоцито-кластический васкулит. Авторы описывают случай тридцатичетырехлетней женщины, которая принимала левамизол в дозе 100 мг ежедневно в течение 5 дней в качестве терапии при заболевании бородавками, которое не поддавалось никакому другому лечению. Через некоторое время была замечена слабость тазовых конечностей и пурпура. Миопатию и лейкоцитокластический васкулит диагностировали гистологически, методом иммунофлуоресценции и электромио-

графией. После исключения левамизола и проведения короткого курса системных стероидов, симптомы исчезли.

Итак, можно сделать вывод, что левамизол играет существенную роль в современной ветеринарной медицине в качестве иммуномодулятора, применяемого на широком спектре разнообразных, в том числе продуктивных, животных. Изучение этого препарата и особенностей его патофизиологического проявления актуально и востребовано современными специалистами во всем мире.

1.1.3. Использование левамизола в качестве иммуностимулирующего

агента при вакцинациях

Первым открытием, на заре развития левамизола как ветеринарного ангельминтика и иммуномодулятора, были данные о том, что препарат усиливает эффект бруцеллёзной вакцины [Renoux G., Renoux М., 1971]. Это было толчком к действию, и далее на протяжении десятилетий велись работы по сочетанному применению иммуномодулятора левамизола и вакцинных штаммов.

Было установлено, что левамизол стимулирует действие вакцины против клостридий [Hogarth-Scott R.S., Liardet D.M., Morris P.J., 1980], обладает противовирусным и иммуностимулирующим действием как индуктор интерферона при введении левамизола совместно с инактивированной вакциной против болезни Ауэски в опытах на кроликах и песцах и при учете по выжившим животным в опытной и контрольной группах [Бояринцев Л.Е., Груздев К.Н., 1985], обладает иммуномодулирующем действием при одновременной вакцинации телят против пастереллеза [Bijwal D.L., Sadekar R.D., Mode S.G. и др., 1999], повышает протективные свойства вакцины ТС-177 при иммунизации поросят против саль-монеллеза [Прудников С.И., 1996], модулирует экспрессию лейкоцитарных изоформ CD45RA и CD45RC в кишечнике поросят-отъемышей, вакцинированных против колибациллеза [Bozic F., Bilic V., Valpotic I., 2002], обладает имму-номодулирующим действием у собак, вакцинированных против парвовируса при иммуносупрессии, вызванной инвазией Giardia intestinalis [Mojzisova J., Hromada

R., Paulik S. и др., 2004], улучшает иммунный ответ от применения инактивиро-ванной вакцины против микоплазмоза у зааненской породы короткошерстных коз молочного направления [Temizel E.M., Onat К, Mecitoglu Z. и др., 2012].

Украинские ученые Паланский А.М., Герман В.В. и Бусол В.А. [1989] одни из первых встали на путь выяснения сочетанных механизмов действия лева-мизола с другими веществами, проведя опыты по изучению влияния левамизола и нуклеината натрия на иммунный ответ при вакцинациях. Левамизол в дозе 2,5 мг/кг и нуклеинат натрия в дозе 3 мг/кг вводили цыплятам первый раз в 1 - 3 суточном возрасте и второй раз за сутки до вакцинации вакциной Ла-Сота против болезни Ньюкасла. Через 20 дней после иммунизации с применением левамизола увеличилось содержание Е-РОК. Было установлено, что иммунитет формировался быстрее, чем в контроле. На 20 день он был на 25,5 % выше, чем у контрольных цыплят, и составлял 86 %. Была введена рекомендация о применении левамизола как стимулятора формирования группового иммунитета против болезни Ньюкасла.

Абилов А.И., Багиров В.А. и Мандып-оол Ч.М. [1999] проводили эксперимент по совместному применению левамизола и вакцины против рожи свиней. Одной группе поросят с шестидесятидневного возраста проводили вакцинацию дважды с разницей в месяц. Другой группе за 15 дней до вакцинации и затем с каждой вакцинацией вводили левамизол. Были сделаны выводы о снижении ле-вамизолом отрицательного влияния стресса, так как иммунный ответ на вакцину повысился почти в два раза.

Отдельное место в истории изучения препарата занимает разработка схем применения левамизола при каких-либо специфических, в том числе инфекционных, патологиях. Хабузов И.П. [2002] изучал роль иммуномодуляторов в коррекции иммунодефицита и профилактике туберкулеза у крупного рогатого скота. Обнаружилось, что у животных на фоне левамизола повышается содержание лейкоцитов в крови и сохраняется повышенным на протяжении года. На 14 сутки было выявлено повышение уровеня Т-лимфоцитов. Повышенный уровень Ти В-лимфоцитов сохранялся 9 - 12 мес. Также повышались показатели гумо-

рального иммунитета и оставались повышенными на 12 мес. Показатели естественной резистентности у опытных животных на фоне левамизола были выше контрольных. Показатели бактерицидной и лизоцимной активности сыворотки повышались уже на 14 сутки, также происходило повышение фагоцитарной активности нейтрофилов и моноцитов. Показатели оставались повышенными даже через год. БЦЖ, применяемая совместно с левамизолом, давала лучшие результаты, чем просто БЦЖ, т.к. происходило усиление иммуномодулирующего влияния вакцины. Модулирующее влияние левамизола в сочетании с вакциной БЦЖ проявляется дополнительным повышением прямой зависимости уровня В-лимфоцитов в крови от содержания в крови Т-лимфоцитов, активизируется продукция иммуноглобулинов G и M. Возрастает бактерицидная активность сыворотки, но при этом не изменяется лизоцимная активность. В комбинации с БЦЖ левамизол восстанавливает до физиологической нормы активность иммунной системы и резистентность за 14 - 30 суток, сохраняет показатели у здоровых животных в течение 360 суток, обусловливая повышение зависимости клеточного иммунитета от гуморального и естественной резистентности. При сочетании ле-вамизола с БЦЖ сохраняется коррекция Т- и В-лимфоцитов с общей продукцией лейкоцитов, В-лимфоцитов с Т-лимфоцитами, иммуноглобулина М с Т- и В-лимфоцитами, бактерицидной активности сыворотки с захватывающей активностью нейтрофилов и моноцитов. При трехкратном введении левамизола с интервалом 24 часа у телят с 3 - 7 суточного возраста и в течение всего года сохраняется в органах иммунной системы пролиферативная активность клеток плазмо-цитарного ряда.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вихирева Маргарита Викторовна, 2016 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Абилов А.И. Действие лекарств на иммунный ответ и прирост поросят в период вакцинации [Текст] / А.И. Абилов, В.А. Багиров, Ч.М. Мандып-оол // Всероссийский научно-исследовательский институт свиноводства, Повышение эффективности ведения свиноводства. - Быково: 1999. - С. 220-221

2. Абрамов А.В. Иммунобиологический статус свиней при энтеральных пара-зитоценозах до и после лечения левамизолом и ивермеком на фоне пробио-тика : автореф. дисс. ... канд. вет. наук : 16.00.03 [Текст] / Абрамов Александр Валерьевич. - Екатеринбург, 2005. - 22 с.

3. Абрамов В.Е. Фармакокинетика комплексного препарата на основе левами-зола и триклабендазола [Текст] / В.Е. Абрамов, Ю.А. Сидоров // Российский паразитологический журнал. - № 1. - 2010. - С. 102-104

4. Анохова Л.И. Сравнительное влияние тималина и тимогена на иммунитет, гемостаз и течение послеоперационного эндометрита [Текст] / Л.И. Анохова, Э.Д. Загородняя, А.В. Патеюк, Б.И. Кузник // Медицинская иммунология. - Т. 13, № 2 - 3. - 2011. - С. 279-284

5. Антонова Н.А. Морфофункциональная характеристика органов иммуногенеза беременных коров и новорожденных телят при действии полиоксидо-ния и левамизола: автореф. дисс. ... канд. биол. наук : 16.00.02 [Текст] / Антонова Наталья Александровна. - Ставрополь, 2005. - 15 с.

6. Артемов Б.Т. Влияние тимогена на иммунологическую реактивность коров [Текст] / Б.Т. Артемов, О.А. Манжурина, С.В. Куцеволова и др. // Актуал. пробл. болезней молодняка в соврем. условиях. - Воронеж: 2002. - С. 701703

7. Архипов И.А. Побочные действия антигельминтиков и эндектоцидов и пути их предотвращения [Текст] // Ж. Ветеринария. - № 12. - 1999. - С. 24

8. Архипов И.А. Особенности применения и дозирования антгельминтиков на разных видах животных [Текст] // Труды Всероссийского Института Гельминтологии им. К.И. Скрябина. - Т. 38. - М. : 2002. - С. 19-35

9. Архипов И.А. Экспериментальная терапия паразитарных болезней. Проблемы 21 века [Текст] // Труды всероссийского института гельминтологи имени К.И.Скрябина. - Т. 39. - М. : 2003. - С. 9-23

10. Архипов И.А. Антигельминтики: фармакология и применение: монография [Текст] / И.А. Архипов. - М. : Типография Россельхозакадемии, 2009. - 406 с.

11. Байматов В.Н. Гепатозы продуктивных животных и их профилактика : учебное пособие [Текст] / В.Н. Байматов. - Уфа: Башкирский с/х институт, 1990. - 166 с.

12. Байматов В.Н. Лекарственная болезнь и механизмы ее проявления [Текст]. -Уфа: 1997. - 38 с.

13. Байматов В.Н. Механизмы развития гепатоза у животных [Текст] // Доклад Российской Академии сельскохозяйственных наук. - № 2 - 3. - М. : 1993. -С. 86-91

14. Байматов В.Н. Морфофункциональные изменения в организме овец при экспериментальном и спонтанном гепатозе: автореф. дисс. ... док. вет. наук : 16.00.02 [Текст] / Байматов Валерий Нурмухаметович. - Ленинград, 1991.

- 24 с.

15. Байматов В.Н. Патогенетические пути интоксикации у животных [Текст] / В.Н. Байматов, Е.С. Волкова, Н.В. Байматов и др. // Дизрегуляционная патология органов и систем: тез. докл. III Рос. Конгресса по патофизиологии.

- М. : 2004. - С. 248

16. Байматов В.Н. Практикум по патологической физиологии [Текст] / В.Н. Байматов. - СПб., М., Краснодар : «ЛАНЬ», 2013. - С. 79

17. Байматов В.Н. Универсальные реакции печени животных на введение ант-гельминтных препаратов [Текст] / В.Н. Байматов, Х.Г. Нурхаметов - М. : 1992. - С. 38-39

18. Байматов В.Н. Экспериментальный гепатоз у овец [Текст] // Ветеринария. -№ 2. - 1991. - С. 54-56

19. Байматов В.Н. Этиология и патогенез заболеваний печени [Текст] // Уральские Нивы. - № 9. - 1986. - С. 50

20. Байматов В.Н. Морфофункциональные изменения в печени животных после действия ксенобиотиков : монография [Текст] / В.Н. Байматов, Е.С. Волкова, A.M. Багаутдинов, Х.Р. Бурганов - Уфа: Акад. ветеринар. наук, 2001. -С. 200

21. Байматов В.Н. Липидный обмен у овец при экспериментальном фасциолезе [Текст] / В.Н. Байматов, Х.Г. Нурхаметов // Ветеринария. - № 3. - 1990. - С. 39-41

22. Балега А.А. Отдельные показатели иммунологического статуса при эстрозе у овец и опыт применения препаратов иммунологической коррекции [Текст] [Электронный ресурс] / А.А. Балега, И.О. Лысенко, В.П. Толоконников // Ветеринария Кубани. - 2011. - № 1. - Режим доступа: www.vetkuban.com/num1_20115.html

23. Безбородов Н.В. Применение иммуномодулятора тимогена для лечения телят с функциональной диспепсией [Текст] / Н.В. Безбородов, Е.М. Бонда-ренко // Молочное и мясное скотоводство. - № 2. - 2009. - С. 24-26

24. Безбородов Н.В. Синтетический тимоген для восстановления половой цикличности коров [Текст] / Н.В. Безбородов, Е.С. Малецкая // Ветеринария. -№ 11. - 2006. - С. 8-9

25. Безбородов Н.В. Тимоген для лечения эндометрита [Текст] / Н.В. Безбородов, Е.А. Найденов, В.Н. Безбородова // Животноводство России. - № 8. -2009. - С. 53-54

26. Безбородов Н.В., Ховлягин В.Л. Влияние синтетического тимогена на фи-зиолого-биохимические показатели организма лактирующих коров [Текст] / Н.В. Безбородов, В.Л. Ховлягин // Известия Оренбургского Государственного Аграрного Университета. - № 31-1, Т. 3. - 2011. - С. 347-350

27. Белова А.М. Комплексное лечение диспепсии новорожденных телят с применением тимогена [Текст] // Студенческий вестник аграрных наук. Нац.

ун-т биоресурсов и природопользования Украины, Крым. агротехнолог. унт. Животноводство и ветеринария. - № 22. - 2009. - С. 52-55

28. Беломесцева Е.Е. Использование общеукрепляющего средства "Нориммун" для повышения иммунитета у животных [Текст] / Е.Е. Беломесцева, Р.Ф. Капустин, Б.Ф. Резников // Проблемы и перспективы инновационного развития агроинженерии, энергоэффективности и ^-технологий. - Белгород : БГАУ, 2014. - С. 40

29. Беляева С.Н. Влияние тимогена на функциональную активность иммуно-компетентных органов цыплят-бройлеров [Текст] // Птица и птицепродук-ты. - № 2. - 2010. - С. 37-40

30. Беляева С.Н. Профилактика стресса и иммунодефицитных состояний в промышленном птицеводстве биокорректором тимоген [Текст] // Птица и пти-цепродукты. - № 1. - 2010. - С. 45-48

31. Беляева С.Н. Функциональные и иммунно-биохимические изменения у цыплят-бройлеров после применения биокорректора тимогена: автореф. дисс. ... канд. биол. наук : 03.00.13 [Текст] / Беляева Светлана Николаевна.

- Белгород, 2009. - 20 с.

32. Бергхоф П.К. Мелкие домашние животные. Болезни и лечение [Текст] / Пер. с нем. И. Кравец. Изд. 2, испр. и доп. - М.: «АКВАРИУМ ЛДТ», 2001.

- 224 с.

33. Биктеев Ш.М. Влияние тимогена и цитовира-3 на факторы неспецифической защиты и воспроизводительную способность коров: автореф. дис. ... канд. биол. наук : 16.00.02 [Текст] / Биктеев Шакир Махмутович. - Оренбург, 2003. - 18 с.

34. Бикчентаев А.Э. Последствия гипотрофии у молодняка коз оренбургской пуховой породы и коррекция их тимогеном: автореф. дис. ... канд. биол. наук : 16.00.02 [Текст] / Бикчентаев Альберт Эдуардович. - Оренбург, 2002.

- 23 с.

35. Божко А.М. Применение синтетического биокорректора тимоген в промышленном свиноводстве [Текст] / А.М. Божко, К.С. Иваненко, Н.В. Безбо-

родов и др. // Промышленное и племенное свиноводство. - № 2. - 2008. - С. 46-47

36. Большакова Е.И. Клеточные показатели крови у утят в зависимости от способа и кратности введения тимогена [Текст] / Е.И. Большакова, В.С. Прудников, С.А. Большаков // Проблемы патологии, санитарии и бесплодия в животноводстве: Материалы международной научно-практической конференции. - Минск : 1998. - С. 122

37. Бондаренко Е.М. Применение иммуномодулятора тимогена для лечения новорожденных телят с функциональной диспепсией : автореф. дис. ... канд. вет. наук : 16.00.01 [Текст] / Бондаренко Евгений Михайлович. - Белгород, 2009. - 17 с.

38. Борисов Д.Р. Иммунный статус ягнят раннего периода развития и его коррекция пептидным биорегулятором "Тимоген" : автореф. дисс. ... канд. вет. наук : 16.00.02 [Текст] / Борисов Данил Родионович. - Улан-Удэ, 1993. - 19 с.

39. Борисов Д.Р. Применение тимогена для лечения физиологически незрелых ягнят в ранние сроки постнатального онтогенеза [Текст] // Ветеринария Кубани. - № 6. - 2013. - С. 25-25

40. Борисов Д.Р. Биохимический мониторинг крови овец как средство профилактики йодной недостаточности в условиях республики Бурятия [Текст] / Д.Р. Борисов, А.А. Оножеев // Ветеринарная медицина и морфология животных. - № 1 (26). - 2012. - С. 15-19

41. Бояринцев Л.Е. Изучение противовирусного и иммуностимулирующего действия некоторых индукторов интерферона в опытах на кроликах и песцах на модели болезни Ауэски [Текст] / Л.Е. Бояринцев, К.Н. Груздев - М. : НИИПЗК, 1985. - С. 6

42. Бузлама В.С. Применение тимогена и тедатина для профилактики транспортного стресса телят [Текст] / В.С. Бузлама, С.В. Шабунин, И.В. Трутаев // Ветеринария и кормление. - № 4. - 2007. - С. 23-24

43. Бурдейный В.В. Влияние изамбена и тимогена на иммунный ответ при вакцинации птицы против Ньюкаслской болезни [Текст] / В.В. Бурдейный, В.Б. Комиссаров, Р.В. Бурдейная и др. // БИО: журнал для специалистов птицеводческих и животноводческих хозяйств. - № 10. - 2005. - С. 28-29

44. Бут К.Н. Эффективность использования биологически активных веществ при коррекции репродуктивной функции коров казахской белоголовой породы [Текст] / К.Н. Бут, О.А. Матвеев // Известия Оренбургского государственного аграрного университета. - 3 (31). - 2011. - С. 364-366

45. Василевич Ф.И. Адаптационно-иммунные процессы у ягнят первых суток жизни при применении тималина суягным овцематкам [Текст] / Ф.И. Василевич, Н.С. Мотузко // Ветеринарная медицина. - № 4. - 2006. - С. 15-16

46. Владимиров А.В. Иммуномодулятор тимоген при лечении и профилактике гипотрофии щенков песца [Текст] / А.В. Владимиров, К.В. Харламов // Кролиководство и звероводство. - № 3. - 2009. - С. 32

47. Волков Ф.А. Паразитарные болезни животных, птиц и пчел : учебное пособие [Текст] / Ф.А. Волков, В.А. Апалькин, Е.А. Волкова - Новосибирск : б.и., 1995. - 181 с.

48. Воронин Е.С. Влияние левамизола на показатели естественной резистентности телят-трансплантантов [Текст] / Е.С. Воронин, А.М. Петров, М.М. Серых // Гигиена, ветсанитария и экология животоводства: Материалы всероссийской научно-производственной конференции. - Чебоксары : 1994. - С. 328-329

49. Гайдуков А.Е. Механизм подавления холином выброса ацетилхолина в моторных синапсах мыши / А.Е. Гайдуков, П.О. Богачева, Е.О. Тарасова, О.П. Балезина // Acta naturae (русскоязычная версия). - Т. 6, № 4 (23). - 2014. - С. 117-122

50. Герасимчик В.А. Применение современных антгельминтиков при немато-дозах песцов и лисиц [Текст] / Ученые записки учреждения образования "Витебская государственная академия ветеринарной медицины" // Мини-

стерство сельского хозяйства и продовольствия Республики Беларусь. - Т. 40, Ч. 1. - 2004. - С. 189-190

51. Голубев Д.С. Иммуноморфологические показатели крови утят, получавших синтетический иммуностимулятор тимоген [Текст] / Д.С. Голубев, М.С. Жаков // Молодежь, наука, аграрное образование и производство: Сборник трудов молодых ученых и преподавателей сельскохозяйственных учебных и научно-исследовательских заведений // Витебская государственная академия ветеринарной медицины. - 1999. - С. 58-60

52. Бажин М.А. и др. Методические рекомендации: Оценка иммуномодулиру-ющих свойств препаратов на их способность восстанавливать утраченную иммунологическую реактивность [Текст]. - Омск : ГНУ ВНИИБТЖ Рос-сельхозакад, ГНУ СО Россельхозакад, 2010. - 12 с.

53. Гугушвили Н.Н. Иммунобиологическая реактивность коров и методы ее коррекции [Текст] // Ветеринария. - № 12. - 2003. - С. 34-36

54. Гугушвили Н.Н. Коррекция естественной резистентности организма коров [Текст] // Тр. Кубан. гос. аграр. ун-та. - Вып. 387. - 2001. - С. 144-146

55. Гугушвили Н.Н. Некоторые показатели естественной резистентности новорожденных телят и ее коррекция [Текст] // Соврем. вопр. вет. медицины и биологии. - Уфа : 2000. - С. 111-113

56. Гундоров М.А. Окислительный стресс и эндогенная интоксикация при диарее новорожденных телят-гипотрофиков [Текст] / М.А. Гундоров, И.А. Пахмутов, А.В. Главинский // Ученые записки Казанской Государственной Академии Ветеринарной Медицины им. Н.Э. Баумана. - Вып. 215. - 2013. -С. 85-91

57. Гундоров М.А. Коррекция иммунометаболических нарушений при комплексном лечении диареи у новорожденных телят-гипотрофиков [Текст] / М.А. Гундоров, И.А. Пахмутов, О.Ю. Петрова // Ученые записки Казанской Государственной Академии Ветеринарной Медицины им. Н.Э. Баумана. - Т. 214. - 2013. - С. 136-143

58. Гундоров М.А. Адаптация новорожденных телят-гипотрофиков и ее фарма-кокоррекция [Текст] / М.А. Гундоров, О.Ю. Петрова, И.А. Пахмутов // Ученые записки Казанской Государственной Академии Ветеринарной Медицины им. Н.Э. Баумана. - Т. 214. - 2013. - С. 143-148

59. Дегтярев В.В. Влияние тимогена на некоторые показатели периферической крови птицы, подверженной гамма-облучению [Текст] / В.В. Дегтярев, Р.Ш. Тайгузин, А.И. Вишняков // Материалы 4-ой Международной научно-практической конференции "Актуальные проблемы ветеринарной медицины и ветеринарно-санитарного контроля с.-х. продукции". - 2002. - С. 193195

60. Дмитриева М.И. Иммуномодулирующая терапия тимогеном хронического вирусного гепатита С [Текст] / М.И. Дмитриева, В.С. Смирнов // Медицинская иммунология. - Т. 8, № 2 - 3. - 2006. - С. 435-436

61. Дук В.В. Морфометрия гландулоцитов слизистой желудка крыс после введения тимогена [Текст] // Вестник Новосибирского Государственного Университета. Серия: Биология, клиническая медицина, Новосибирский государственный университет. - Т. 10, № 3. - Новосибирск, 2012. - С. 42-45

62. Евглеевский А.А. Иммунометаболическая активность препарата на основе янтарной кислоты и левамизола [Текст] / А.А. Евглеевский, Е.П. Евглеев-ская, Т.И. Михалева, О.Н. Михайлова // Вестник Курской Государсвенной Сельскохозяйственной Академии. - Вып. № 1. - 2013. - С. 64-65

63. Евглеевский А.А. Модифицированный левамизол - эффективный иммуно-метаболический антгельминтный препарат [Текст] / А.А. Евглеевский, В.Н. Скира, О.М. Швец, С.Т. Карелин, В.И. Зайцев // Ветеринария. - № 8. - 2011. - С. 48-50

64. Ерофеева М.К. Реаферон-ЕС®липинт как средство экстренной профилактики гриппоподобных вирусных заболеваний [Текст] / М.К. Ерофеева, В.Л. Максакова, И.Л. Колыванова, А.С. Шадрин, А.А. Колокольцов, В.М. Николаева, Е.М. Войцеховская // Цитокины и воспаление. - Т. 2, № 4. - 2003. -С. 44-47

65. Жаков М.С. Влияние иммуностимулятора тимогена на иммуноморфологи-ческие и биохимические реакции в тимусе утят [Текст] / М.С. Жаков, В.И. Гидранович, Д.С. Голубев, И.М. Луппова // Проблемы патологии, санитарии и бесплодия в животноводстве: Материалы международной научно-практической конференции. - Минск, 1998. - С. 121

66. Закуцкий А.Н. Тканеспецифическое влияние синтетических биорегулятор-ных пептидов в органотипической культуре тканей молодых и старых крыс [Текст] / А.Н. Закуцкий, Н.И. Чалисова, Г.А. Рыжак и др. // Успехи герон-тол. - Вып. 19. - 2006. - С. 93-96.

67. Иванов А.А. Показатели естественной резистентности животных при хроническом отравлении диоксидином и применении лекарственных средств: автореф. дисс. ... канд. биол. наук : 16.00.04 [Текст] / Иванов Александр Алексеевич. - Казань, 2005. - 20 с.

68. Инструкция по применению левамизола, регистрационный номер ПШ14042\01//ОАО Гедеон Рихтер, Венгрия

69. Инструкция по применению левамизола, регистрационный номер ПВР-2-5.0\00525 от 03.04.2007// Владелец регистрационного удостоверения: НИ-ТА-ФАРМ ООО, Россия

70. Инструкция по применению тетравита, рег. №: ПВР-2-4.0/00453 от 08.03.2003//Владелец регистрационного удостоверения: НИТА-ФАРМ ООО, Россия

71. Касеинов Б.Р. Повышение воспроизводительной функции молочного скота с применением биологически активных препаратов [Текст] [Электроный ресурс] / Б.Р. Касеинов, Н.Е. Бекмаганбетов, Ж.К. Тажибаев, Д.И. Оспанова // Сельское, лесное и водное хозяйство. - № 6. - 2014. - Режим доступа: http://agro .snauka.ru/2014/06/1503

72. Касеинов Б.Р. Воспроизводство молочного скота с целью увеличения численности животных в высокомолочных стадах, популяциях и типах [Текст] [Электроный ресурс] / Б.Р. Касеинов, Н.Е. Бекмагамбетов, Ж.К. Тажибаев,

Д.И. Оспанова, А.А. Усеинов // Сельское, лесное и водное хозяйство. - № 5.

- 2014. - Режим доступа: http://agro.snauka.ru/2014/05/1461

73. Карелин С.Т. Новые свойства левамизола в комплексе с янтарной кислотой [Текст] / С.Т. Карелин, В.И. Зайцев // Вестн. Кур. гос. с.-х. акад. - № 4. -2011. - С. 76-77

74. Катаржнова Ю.В. Влияние синтетического тимогена на физиологические и морфобиохимические показатели организма поросят при подсосе : автореферат дисс. ... канд. биол. наук : 03.03.01 [Текст] / Катаржнова Юлия Вячеславовна. - Курск, 2012. - 19 с.

75. Катаржнова Ю.В. Биохимические показатели крови поросят подсосного периода после применения синтетического тимогена [Текст] / Ю.В. Катарж-нова, Н.В. Безбородов // Инновационному развитию АПК - научное обеспечение: сборник научных статей Международной научно-практической конференции, посвященной 80-летию Пермской государственной сельскохозяйственной академии имени академика Д. Н. Прянишникова. - 2010. - С. 17-19

76. Катаржнова Ю.В. Применение синтетического тимогена для повышения сохранности и продуктивности поросят при промышленном выращивании [Текст] / Ю.В. Катаржнова, Н.В. Безбородов // Ветеринария и кормление. -№ 3. - 2010. - С. 16-17

77. Ковалев И.Е. Левамизол как иммуностимулятор [Текст] // Хим.-фарм. журн.

- № 4. - 1980. - С. 115-121

78. Ковалев И.Е. Иммунотропные агенты как модуляторы цитохром Р-450 зависимого метаболизма лекарств (обзор) [Текст] / И.Е. Ковалев, Н.В. Шипули-на // Хим.- фарм. журн. - № 1. - 1988. - С. 5-20

79. Колсанова Р.Р. Сенсибилизация организма нематоды caenorhabditis е^аш к действию левамизола повышением температуры среды [Текст] / Р.Р. Колсанова, М.Х. Гайнутдинов, Т.Б. Калинникова // Ветеринарный врач. - № 5. -2011. - С. 57-60

80. Кондрахин И.П. Клиническая лабораторная диагностика в ветеринарии: Справочное издание [Текст] / И.П. Кондрахин, Н.В. Курилов, А.Г. Малахов, А.В. Архипов, А.Д. Белов, И.М. Беляков, Н.И. Блинов, А.В. Коробов, Л.А. Фролова, Н.А. Севастьянова. - М. : Агропромиздат. - 1985. - 287 с.

81. Копылович М.В. Влияние аэрозолей сульфамонометоксина, тиамина бромида и левамизола на газообмен, морфо-биохимические показатели телят и их эффективность при неспецифической бронхопневмонии : автореф. дисс. ... канд. вет. наук. : 16.00.01 [Текст] / Копылович Марина Владимировна. -Екатеринбург, 2004. - 23 с.

82. Копылович М.В. Влияние левамизола на клинический статус и некоторые морфо-биохимические показатели крови телят при различных способах введения препарата [Текст] // БИО: журнал для специалистов птицеводческих и животноводческих хозяйств. - № 8. - 2004. - С. 30-31

83. Кудашева А.В. Способы лечения и профилактики желудочно-кишечных заболеваний телят [Текст] / А.В. Кудашева, Б.Г. Рогачев, М.С. Сеитов, Н.К. Провоторов // Известия Оренбургского государственного аграрного университета. - № 4. - 2009. - С. 162-163

84. Кузнецова Н.М. Биокоррегирующие свойства тимогена при профилактике задержания последа у коров : автореф. дис. ... канд. вет. наук : 16.00.07 [Текст] / Кузнецова Надежда Михайловна. - СПб., 2008. - 18 с.

85. Кузник Б.И. Цитомедины и их роль в регуляции физиологических функций [Текст] / Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Успехи соврем. биол. - Т. 115, Вып. 3. - 1995. - С. 353-367

86. Кузник Б.И. Цитомедины [Текст] / Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон. - СПб. : «НАУКА», 1998. - 310 с.

87. Купчиков В.В. Фармакокинетика нейролептиков на фоне действия левами-зола и при хроническом воспалении : автореф. дисс. . докт. мед. наук : 14.00.25 [Текст] / Купчиков Владимир Васильевич. - Саратов, 2002. - 36 с.

88. Кутова Л.Н. Изменения структуры и функции в организме овец после действия медиатрина : автореф. дисс. ... канд. биол. наук : 16.00.02 [Текст] / Кутова Лира Наилевна. - Уфа, 2005. - 18 с.

89. Леонова С.В. Стимуляция остеорегенерации у собак с применением сел-плекса и тимогена : автореферат дисс. ... канд. вет. наук : 16.00.05, 16.00.02 [Текст] / Леонова Светлана Владимировна. - Воронеж, 2006. - 22 с.

90. Логвинов А.А. Применение иммуномодулятора тимогена для стимуляции половой охоты и оплодотворяемости у коров : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.00.13 [Текст] / Логвинов Александр Анатольевич. - Белгород, 2009. - 18 с.

91. Лопина Е.О. Физиолого-биохимические изменения у коров при использовании в качестве стимулятора воспроизводительной функции биокорректора тимоген : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.00.13 [Текст] / Лопина Евгения Олеговна. - Белгород, 2007. - 19 с.

92. Лютинский С.И. Основные направления применения тимогена в ветеринарии [Текст] / С.И. Лютинский, О.В. Крячко, В.С. Смирнов // Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии: матер. VIII Всерос. науч. Форума. - 2004. - С. 455

93. Малецкая Е.С. Лечение острых послеродовых эндометритов тимогеном [Текст] / Е.С. Малецкая, Н.В. Безбородов // Молочное и мясное скотоводство. - № 7. - 2006. - С. 29-31

94. Малецкая Е.С. Метаболические изменения у коров с острым послеродовым эндометритом после лечения синтетическим тимогеном [Текст] / Е.С. Малецкая, Н.В. Безбородов // Ветеринария с.-х. животных. - № 7. - 2009. - С. 45-47

95. Мамцев А.Н. Изучение комплексообразующих свойств низкомолекулярного хитозана и геллановой камеди [Текст] / А.Н. Мамцев, Е.И. Кулиш, А.В. Акулич, Е.Е. Пономарев, М.В. Динякова, В.Н. Козлов // Вестник МГУП. -2011. - № 2 (11). - С. 78-83.

96. Мандып-оол Ч.М. Аутоиммунные явления у хряков-производителей и коррекция вторичного иммунодефицита у свиней : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.00.13 [Текст] / Мандып-оол Чечек Михайловна. - П. Дубровицы, Москов. обл., 2002. - 23 с.

97. Манжурина О.А. Влияние тимогена на неспецифическую реактивность поросят при профилактике сальмонеллеза [Текст] // Экологические проблемы патологии, фармакологии и терапии животных: Матер. Межд. коорд. со-вещ., ВНИВИПФиТ. - 1997. - С. 332-333

98. Манжурина О.А. Влияние тимогена на уровень гуморальной защиты у поросят, иммунизированных против сальмонеллеза на фоне поступления нитрата калия [Текст] / О.А. Манжурина, В.Т. Артемова, Л.И. Ефанова // Пути повышения продуктивности, воспроизвод. способности, профилактики и лечения с.-х. животных, Ч. 2. - Курск, 2001. - С. 70-71

99. Меженин Р.П. Некоторые показатели общего клинического анализа крови и состояния белкового обмена у поросят-гипотрофиков после лечения синтетическим тимогеном [Текст] / Р.П. Меженин, Н.В. Безбородов // Ветеринарная медицина. Современные проблемы и перспективы развития: материалы Международной научно-практической конференции. - Саратов, 2010. - С. 272-274

100. Михайленко Е.В. Специфические и неспецифические иммуномодуляторы в повышении эмбриональной выживаемости крупного рогатого скота : авто-реф. дисс. ... канд. биол. наук : 03.00.13 [Текст] / Михайленко Ева Викторовна. - П. Дубровицы, Моск. обл., 2000. - 26 с.

101. Михальцова Е.Н. Применение тимогена в комплексной терапии часто болеющих детей с бронхообстуктивным синдромом [Текст] / Е.Н. Михальцова, С.В. Петленко, Е.П. Начарова и др. // Медицинская иммунология. - Т. 8, № 2 - 3. - 2006. - С. 451

102. Михеева Е.А. Влияние тимогена на показатели крови при некробактериозе крупного рогатого скота и ассоциации его с инфекционным ринотрахеитом

[Текст] / Е.А. Михеева, В.В. Лебедко // Вестник Ижевской государственной сельскохозяйственной академии. - № 3 - 4 (20-21). - 2009. - С. 13-16

103. Морозов В.Г. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем — цитомедины [Текст] / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Успехи соврем. биол. - Т. 96., Вып. 3 (6). - 1983. - С. 339-352

104. Морозов В.Г. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения) [Текст] / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон-СПб.: Наука, 1996. - 74 с.

105. Морозов В.Г. Роль клеточных медиаторов (цитомединов) в регуляции генетической активности [Текст] / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Изв. АН СССР (Сер. биол. наук). - № 4. - 1985. - С. 581-587

106. Морозов В.Г. Пептидные тимомиметики [Текст] / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон, В.В. Малинин - СПб.: Наука, 2000. - 158 с.

107. Морозова О.В. Оценка чувствительности лимфоцитов к левамизолу у крупного рогатого скота при лейкозе [Текст] / О.В. Морозова, В.С. Власенко, Т.С. Дудоладова // Ветеринарный врач. - № 5. - 2012. - С. 36-39

108. Мусина Л.А. Характеристика радиальных глиоцитов сетчатки глаза экспериментальных крыс с пигментной дегенерацией [Текст] / Л.А. Мусина, З.Р. Хисматуллина, Л.Х. Балхиева, С.С. Байгильдин, Э.А. Вахитова // Вестник Оренбургского государственного университета. - № 12. - 2014. - С. 226-228

109. Мухамадеева О.Р. Иммунологические особенности зооантропонозной трихофитии [Текст] / О.Р. Мухамадеева, Ю.А. Медведев, З.Р. Хисматуллина, Р.У. Даниленко // Успехи медицинской микологии. - Т. 13. - 2014. - С. 138141

110. Наумов М.М. Рациональный путь снижения токсических проявлений лева-мизола [Текст] / М.М. Наумов, С.Т. Карелин, И.В. Воинова // Вестник Курской Государственной сельскохозяйственной Академии. - Вып. № 4. - 2012. - С. 57-59

111. Нурхаметов Х.Г. Ультраструктурные изменения в печени при фасциолезе овец [Текст] / Х.Г. Нурхаметов, У.Г. Кадыров, Г.Р. Шакирова // Ветеринария. - № 4. - 1997. - С. 22-25

112. Оковитый С.В. Иммунные механизмы реализации гепатопротекторных эффектов этомерзола и тимогена [Текст] / С.В. Оковитый, В.В. Гайворонская // Экспериментальная и клиническая фармакология. - № 3. - 2002. - С. 44-46

113. Паланский А.М. Левамизол и нуклеинат натрия как стимуляторы клеточного и гуморального иммунитета цыплят-бройлеров [Текст] / А.М. Паланский, В.В. Герман, В.А. Бусол // Тезисы докладов к всесоюзной научно-производственной конференции «Комплексная система ветеринарных мероприятий в птицеводстве - резерв повышения эффективности производства». - Ленинград, 1989. - С. 92-93

114. Папазян Т.Т. Взаимодействие между витамином Е и селеном: новый взгляд на старую проблему / Т.Т. Папазян, В.И. Фисинин, П.Ф.Сурай // Птица и птицепродукты. - № 2. - 2009. - С. 21-24

115. Пензева М.Н. Половая цикличность у коров и ее коррекция при анафроди-зии иммуномодулятором тимогеном : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.00.13 [Текст] / Пензева Мария Николаевна. - Белгород, 2009. - 18 с.

116. Петленко С.В. Возможность допрививочной иммунокоррекции препаратом тимоген детей группы риска [Текст] / С.В. Петленко, Е.П. Начарова, С.М. Харит // Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии: материалы IX Всерос. науч. Форума. - 2005. - С. 317-318

117. Пинелис Ю.И. Эффективность применения вилона у больных с флегмонами челюстно-лицевой области [Текст] / Ю.И. Пинелис, И.С. Пинелис, В.В. Ма-линин, В.Г. Морозов, Б.И. Кузник // Цитокины и воспаление. - Т. 6, № 2. -2007. - С. 51-56

118. Подсеваткин В.Г. Динамика поведенческих реакций и уровня кортизола у мышей под влиянием комбинированного применения мексидола, диазепама, тимогена и гипербарической оксигенации в условиях иммобилизационного стресса [Текст] / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин, С.В.

Подсеваткина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - Т. 71, № 1. - 2008. - С. 22-26

119. Попов Д.В. Способы вызывания суперовуляции у коров-доноров [Текст] / Д.В. Попов, Н.В. Безбородов // Вестник Алтайского государственного аграрного университета. - Вып. 9, Т. 71. - 2010. - С. 59-65

120. Попов Д.В. Морфобиохимические показатели крови коров при коррекции полового цикла синтетическим тимогеном и эффективность его применения в схеме индукции суперовуляции [Текст] / Д.В. Попов, Н.В. Безбородов, М.Н. Пензева // Актуал. проблемы ветеринарии и животноводства, Самар. науч.- исслед. ветеринар. станция Рос. акад. с.-х. наук. - 2010. - С. 243-246

121. Прудников С.И. Иммуностимуляторы при профилактике болезней поросят [Текст] // Ветеринария. - № 11. - 1996. - С. 17

122. Рублева О.В. Герпесвирусная инфекция и противовирусные препараты в практике врача [Текст] // Поликлиника. - № 2. - 2013. - С. 80-82

123. Рылова А.И. Применение тимогена при комплексном лечении собак, больных парвовирусным энтеритом [Текст] // Студенческий вестник аграрных наук, Нац. ун-т биоресурсов и природопользования Украины, Крым. агро-технолог. ун-т. - № 22. - 2009. - С. 4

124. Сарычев Н.Г. Влияние гормонально-витаминных препаратов и сезона опороса на воспроизводительные способности свиноматок [Текст] / Н.Г. Сарычев, В.В. Кравец, Л.Л. Чернов, Ю.М. Малофеев, Н.И. Рядинская // Вестник Алтайского государственного аграрного университета. - № 5 (91). - 2012. -С. 71-74

125. Сафиуллин Р. Действие тетрамизола и левамизола при кишечных нематодо-зах свиней [Текст] // Свиноводство. - № 3. - 2001. - С. 22-23

126. Сахно Н.В. Влияние тимогена на репаративную регенерацию трубчатых костей собак [Текст] // Ветеринария. - № 9. - 2008. - С. 47-50

127. Сахно Н.В. Гематологическая оценка влияния тимогена на послеоперационный период у собак [Текст] // Ветеринарная медицина Беларуси. - № 4. -2005. - С. 23-25

128. Токаев З.К. и др. Повышение продуктивности сельскохозяйственных животных и совершенствование мер борьбы с болезнями [Текст] // Сб. науч. тр., Алма-Атин. и Семипалат. зоотехн.-вет. ин-т. - 1992. - 210 с.

129. Семенова Е.Г. Некоторые показатели крови облученных крыс на фоне применения тимогена [Текст] // Экол. пробл. патологии, фармакологии и терапии животных. - Воронеж, 1997. - С. 255-256

130. Сидоркин В.А. Нематоцидная активность левамизола при аскаридозе свиней [Текст] / В.А. Сидоркин, С.В. Новикова, Н.Д. Баринов // Ветеринария. -№ 5. - 2001. - С.13

131. Скоркина М.Ю. Миело- и лимфобластозный лейкоз: морфофункциональ-ный статус периферической крови [Текст] / М.Ю. Скоркина, Е.С. Горлова, Р.Ф. Капустин // Биологические проблемы природопользования. - Майский: БГСХА, 2012. - С. 95-96

132. Смирнов В.С. Тимоген в животноводстве и ветеринарии [Текст]. - СПб.: «Лань», 2004. - 36 с.

133. Титов В.И. Олеиновая жирная кислота, олеиновые, линолевые и линолено-вые липопротеины низкой плотности / В.И. Титов // Клиническая лабораторная диагностикаю. - № 6. - 2006. - С. 3-13

134. Трескин М.С. Влияние тимогена на иммунный ответ при вакцинации птицы против ньюкаслской болезни : автореф. дис. ... канд. вет. наук : 16.00.03 [Текст] / Трескин Михаил Сергеевич. - Иваново, 2006. - 23 с.

135. Хабузов И.П. Иммуномодуляторы в коррекции иммунодефицита и профилактике туберкулеза крупного рогатого скота : автореф. дисс. ... докт. вет. наук : 16.00.04, 16.00.03 [Текст] / Хабузов Иван Павлович. - Краснодар, 2002. - 34 с.

136. Хабузов И.П. К вопросу о влиянии левамизола на иммунный статус молодняка крупного рогатого скота [Текст] / И.П. Хабузов, И.Д. Александров // Вет. патология. - № 1. - 2012. - С. 97-105

137. Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы и старение [Текст] / В.Х. Хавин-сон, В.Н. Анисимов. - СПб.: Наука, 2003. - 223 с.

138. Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы - новый класс геропротекторов. Сообщение 1. Результаты экспериментальных исследований [Текст] / В.Х. Хавинсон, Б.И. Кузник, Г.А. Рыжак // Успехи геронтологии. - Т. 25, № 4. -2012. - С. 696-708

139. Хавинсон В.Х. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения [Текст] / В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов. - СПб.: ИКФ «Фолиант», 2001. - 160 с.

140. Хавинсон В.Х. Средство, обладающее иммуномодулирующей активностью [Текст] / В.Х. Хавинсон, С.В. Серый, В.В. Малинин // Патент РФ№ 2080120. 1997

141. Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы в лечении диабетической ретинопатии [Текст] / В.Х. Хавинсон, В.М. Хокканен, С.В. Трофимова. - СПб.: ИКФ «Фолиант», 1999. - 118 с.

142. Хамадеев М.А. Биохимический статус и резистентность бычков на откорме при использовании биологически активных веществ : автореф. дисс. ... канд. биол. наук : 03.00.04 [Текст] / Хамадеев Марат Ахметнагимович. - П. Дубровицы, Моск. обл., 1999. - 24 с.

143. Христиановский П.Е. Изменение содержания прогестерона в крови коров и телок под влиянием гормональных препаратов и физиотерапии [Текст] / П.Е. Христиановский, С.Е. Гребенюк, В.В. Белименко // Российский ветеринарный журнал. Сельскохозяйственные животные. - Вып. № 3, 2014. - С. 13-14

144. Хромова Е.В. Реактивность и поведение лабораторных животных: Монография [Текст] / Е.В. Хромова, В.Н. Байматов, В.Н. Козлов - Германия: LAP LAMBERT Academic Publishing. - 2014. - 420 с.

145. Чингаева Г.Н. Эффективность дополнительного введения левамизола при вакцинации против HBV-инфекции детей на гемодиализе [Текст] / Г.Н. Чингаева, К.А. Кабулбаев, Н.Б. Нигматуллина, Н.М. Мустапаева // Нефрология и диализ. - Т. 13, № 3. - 2011. - С. 350-351

146. Шарафутдинова Л.А. Особенности морфологических изменений печени крыс после внутрижелудочного введения ультрадисперсного диоксида ти-

тана [Текст] / Л.А. Шарафутдинова, Л.А. Мусина, З.Р. Хисматуллина, С.А. Башкатов // Актуальные вопросы экологии человека. Сборник научных статей участников Всероссийской научно-практической конференции с международным участием: в 3-х томах. - 2015. - С. 246-248

147. Шейбак В.М. Спектр свободных протеиногенных аминокислот в лимфоцитах / В.М. Шейбак, М.В. Горецкая, Е.М. Дорошенко // Оригинальные исследования. Журнал ГрГМУ. - № 3. - 2008. - 62-66

148. Яковлев Г.М. Механизмы биорегуляции [Текст] / Г.М. Яковлев, В.С. Новиков, В.Х. Хавинсон и др. - СПб.: Наука, 1992. - 40 с.

149. Якубовская М.Ю. Влияние иммуномодуляторов на естественную резистентность и специфическую устойчивость цыплят в эмбриональный и постэмбриональный периоды : автореф. дис. ... канд. вет. наук : 06.02.02 [Текст] / Якубовская Марина Юрьевна. - Иваново, 2011. - 22 с.

150. Якубовская М.Ю. Влияние рибава и тимогена на бактерицидную и лизо-цимную активность сыворотки крови цыплят [Текст] // Вопросы нормативно-правового регулирования в ветеринарии. - № 4. - 2010. - С. 158-160

151. Якубовская М.Ю. Влияние препарата ИС-16 и тимогена на постэмбриональное развитие цыплят [Текст] / М.Ю. Якубовская, В.В. Бурдейный // Труды Костромской государственной сельскохозяйственной академии. -Вып. 70. - 2009. - С. 67-73

152. Якубовская М.Ю. Применение рибава и тимогена при выращивании цыплят [Текст] / М.Ю. Якубовская, В.В. Бурдейный // Вопросы нормативно-правового регулирования в ветеринарии. - № 2. - 2010. - С. 39-41

153. Якубовская М.Ю. Рибав и тимоген в системе получения кондиционного молодняка [Текст] / М.Ю. Якубовская, В.В. Бурдейный, Р.В. Бурдейная // Труды Костромской государственной сельскохозяйственной академии. - Вып. 72. - 2010. - С. 89-96

154. Якубовская М.Ю. Эффективность обработки инкубационных яиц рибавом и тимогеном [Текст] / М.Ю. Якубовская, В.В. Бурдейный, Р.В. Бурдейная //

Вопросы нормативно-правового регулирования в ветеринарии. - № 2. -2010. - С. 42-44

155. Adieme Ijeoma Chekwube Effect of diminazene aceturate, levamisole and vitamin C combination therapy in rats experimentally infected with Trypanosoma brucei brucei / Adieme Ijeoma Chekwube, Ezeh Ikenna Onyema, Romanus Chukwuduruo Ezeokonkwo // Asian Pacific Journal of Tropical Medicine. - Vol. 7, Is. 6. - 2014. - P. 438-445

156. Aierken Taxitiemuer Serum Metabonomic Study of 2 Uyghur Probable MODY Families Based on 1H NMR [Электронный ресурс] / Aierken Taxitiemuer, Yilihamujiang Yimamu, Patamu Mohemaitiand Rebiya Nuli // Journal of Diabetes & Metabolism. - Published online 15 April 2011. - Режим доступа: http://www.omicsonline.org/serum-metabonomic-study-of-2-uyghur-probable-mody-families-based-on-1h-nmr-2155-6156.1000122.php?aid=726

157. Ali S.H. Biochemical, immunomodulatory and antioxidant properties of levamisole at different storage conditions and administration routes / S.H. Ali, Yel-S. Abdel-Fattah, A.M. Shaimaa // Pakistan Journal of Biological Sciences. - 15 (20).

- 2012. - Р. 986-991

158. Ann Marie M. Valentino Technical Note. Levamisole: An Analytical Profile / Ann Marie M. Valentino, Ken Fuentecilla // Microgram Journal. - Vol. 3, № 3-4.

- 2005. - Р. 134-137

159. Azimirad A. The effects of levamisole on experimental endometriosis: a randomized controlled trial in a rat model / A. Azimirad, S. Alborzi, P.V. Kumar, A. Za-rei, M. Azimarad // Archives of gynecology and obstetrics. - Vol. 288, Is. 6. -2013. - P. 1301-1308

160. Bijwal D.L. Immunomodulatory effect of levamisole in haemorrhagic septicaemia vaccinated crossbred calves / D.L. Bijwal, R.D. Sadekar, S.G. Mode, S.A. Chede, M.V. Joshi, T.G. Pund // Indian J. anim. Sc. - Vol. 69, № 8. - 1999. - P. 570-571

161. Bozic F. Modulation by levamisole of CD45Ra and CD45RC isoforms expression in the gut of weaned pigs vaccinated against colibacillosis / F. Bozic, V.

Bilic, I. Valpotic // J. veter. Pharmacol. Therap. - Vol. 25, № 1. - 2002. - P. 6972

162. Bridgette M. Beckwith-Hall A metabonomic investigation of hepatotoxicity using diffusion-edited 1H NMR spectroscopy of blood serum / Bridgette M. Beckwith-Hall, Nicholas A. Thompson, Jeremy K. Nicholson, John C. Lindon, Elaine Holmes // Analyst. - 128, first published online 29 May 2003. - P. 814-818

163. Burch P.A. North Central Cancer Treatment Group Phase II study of 5-fluorouracil and high-dose levamisole for gastric and gastroesophageal cancer using survival as the primary endpoint of efficacy / P.A. Burch, M.D. Keppen, G. Schroeder, J. Rubin, J.E. Krook, R.J. Dalton, J.B. Gerstner, M.T. Jancewicz, L.P. Ebbert // Am. J. Clin. Oncol. - 22 (5). - 1999. - P. 505-508

164. Chicault M. Drug-protein interactions. A study of levamisole-serum albumin complex by 1H-NMR spectroscopy / M. Chicault, C. Luu-Duc, A. Boucherle, R. Nardin // Arzneimittelforschung. - 38 (9). - 1988. - P. 1369-1372

165. Ellen M. Casale Identification of Levamisole and Lidocaine Acetylation Reaction ImpuritiesFound in Heroin Exhibits / Ellen M. Casale, John F. Casale// Microgram Journal. - Vol. 8, № 1. - 2011. - P. 16-23

166. Gimenez-Pardo C. Cholinesterase and Phosphatase Activities in Adults and Infective-stage Larvae of Levamisole-resistant and Levamisole-susceptible Isolates of Haemonchus contortus / C. Gimenez-Pardo, M.M. Martinez-Grueiro, A. Gomez-Barrio, F. Rodriguez-Caabeiro // Veterinary Research Communications. - Vol. 27, № 8. - 2003. - P. 611-624

167. Goryainova N. The study of the role of genetic polymorphisms of cytokines in the hyperplastic uterogenic processes formation / N. Goryainova, O. Altuhova, R. Kapustin et al. // Anatomy. - 2012. - Vol. 6. - P. 54

168. Helen J. Atherton A combined 1H-NMR spectroscopy- and mass spectrometry-based metabolomic study of the PPAR-a null mutant mouse defines profound systemic changes in metabolism linked to the metabolic syndrome / Helen J. Atherton, Nigel J. Bailey, Wen Zhang, John Taylor, Hilary Major, John

Shockcor, Kieran Clarke, Julian L.Griffin // Physiological Genomics. - Vol. 27, № 2. - 2006. - P. 178-186

169. Hermanowicz A. Controlled therapeutic trial of levamisole and sulphasalazine in acute ulcerative colitis / A. Hermanowicz, A. Nowak., L. Gajos // Gut. - № 25 (5). - 1984. - P. 34-38

170. Hogarth-Scott R.S. Levamisole vaccine combinations. 1. Heightened antibody response / R.S. Hogarth-Scott, D.M. Liardet, P.J. Morris // Aust. Vet. J. - № 56. -1980. - P. 285-291

171. Hsu W.H. Drug interactions of levamisole with pyrantel tartrate and dichlorvos in pigs // American Journal of Veterinary Research. - № 42 (11). - 1981. - P. 19121914

172. Hsu W.H. Toxicity and drug interactions of levamisole // Journal of the American Veterinary Medical Association. - 176 (Spec. № 10). - 1980. - P. 1166-1169

173. Ince S. The effect of levamisole and levamisole+vitamin C on oxidative damage in rats naturally infected with Syphacia muris / S. Ince, E. Kozan, I. Kucukkurt, E. Bacak // Experimental Parasitology. - № 124 (4). - 2010. - P. 448-452

174. Ishikawa H. Depression of B-Lymphocytes by Hastitis and Treatment with levamisole / H. Ishikawa, T. Shimizu // J. Dairy Science. - Vol. 65, № 4. - 1983. -P. 653-658

175. Ishikawa H. Protein composition of Whey from Subclinical Mastitis and Effect of Treatment with Levamisole / H. Ishikawa, T. Shimizu, H. Hirano, N. Saito, T. Nakano // J. Dairy Science. - Vol. 65, № 4. - 1982. - P. 653-658

176. Javier A. Cabeza Triruthenium and triosmium carbonyl clusters containing chiral bidentate NHC-thiolate ligands derived from levamisole / Javier A. Cabeza, Ivan da Silva, Ignacio del Rio, M. Gabriela Sanchez-Vega // Dalton Trans. - 2006. -P. 3966-3971

177. Jean-Paul Gouesnard Sodium nitrite reactivity. Part 3. Reaction with levamisole // J. Chem. Soc., Perkin Trans. - № 1. - 1986. - P. 1901-1903

178. Jelena Suran Pharmacokinetics of an immunomodulating dose of levamisole in weaned pigs / Jelena Suran, Dubravka Flajs, Maja Peraica, Andreja Prevendar

Crnic, Marcela Speranda, Frane Bozic // Acta Veterinaria Hungarica, Akademiai Kiado. - Vol. 61, № 3. - 2013. - P. 376-382

179. Khaksary Mahabady M. Prophylactic Effects of Levamisole and Vitamin E on Phenobarbital-induced Cleft Palate and Spina Bifida in Rat Embryos / Khaksary Mahabady M., Najafzadeh Varzi H. // Iranian Journal of Pharmaceutical Research. - № 10 (1). - 2011. - P. 135-140

180. Kudo N. Efficacy of levamisole alone and in combination with mebendazole against Gongylonema pulchrum infection in rabbits / N. Kudo, N. Ishikawa, A. Yamane,H. Ikadai, T. Oyamada // The Journal of Veterinary Medical Science. -№ 77 (1). - 2015. - P. 113-116

181. Liangcai Zhao 1H-NMR-based metabonomic analysis of metabolic profiling in diabetic nephropathy rats induced by streptozotocin / Liangcai Zhao, Hongchang Gao, Fulin Lian, Xia Liu, Yongxiang Zhao, Donghai Lin // American Journal of Physiology - Renal Physiology. - Vol. 300, № 4. - 2011. - P. 947-956

182. Liming Xue A 1HNMR-Based Metabonomics Study of Postmenopausal Osteoporosis and Intervention Effects of Er-Xian Decoction in Ovariectomized Rats / Liming Xue, Yin Wang, Lei Li, Lu Zhao, Ting Han, Qiaoyan Zhang, Luping Qin // Int. J. Mol. Sci. - № 12 (11). - 2011. - P. 7635-7651

183. Lin H.P. Modulation of serum gastric parietal cell antibody level by levamisole and vitamin B12 in oral lichen planus / H.P. Lin, Y.P. Wang, J.S. Chia, C.P. Chiang, A. Sun // Oral Diseases. - № 17 (1). - 2011. - P. 95-101

184. Magona J.W. Field studies on anthelmintic resistance in village goats in Uganda / J.W. Magona, G. Musisi // Bull. anim. Health Product. in Africa. - Vol. 47, № 4. - 1999. - P. 179-181

185. Mansouri F. Comparative study of levamisole-selenium supplementation effect on CD4 increase in HlV/AIDS patients / F. Mansouri, A. Janbakhsh, S. Vaziri, B. Sayad, M. Afsharian, F. Hosseinpor, B. Mahdavian // Caspian Journal of Internal Medicine. - № 2 (2). - 2011. - P. 218-221

186. Marie-Catherine Malet-Martino Uses and Limitations of Nuclear Magnetic Resonance (NMR) Spectroscopy in Clinical Pharmacokinetics / Marie-Catherine

Malet-Martino, Robert Martino // Clinical Pharmacokinetics. - Vol. 20, Is. 5. -1991. - P. 337-349

187. Mary A. Scarfe Possible Drug Interaction between Warfarin and Combination of Levamisole and Fluorouracil / Mary A. Scarfe, Marc K. Israel // Ann Pharma-cother. - № 28. - 1994. - P. 464-467

188. Masako Fujiwara Pattern recognition analysis for 1 H NMR spectra of plasma from hemodialysis patients / Masako Fujiwara, Takeshi Kobayashi, Takahiro Jomori, Yutaka Maruyama, Yoshitomo Oka, Hiroshi Sekino, Yutaka Imai, Kazuhisa Takeuchi // Analytical and Bioanalytical Chemistry. - Vol. 394, Is. 6. -2009. - P. 1655-1660

189. Meng-Hsuan Tsai Levamisole-induced myopathy and leukocytoclastic vasculitis: a case report and literature review / Meng-Hsuan Tsai, Jen-Hung Yang, Sheng-Ling Kung, Yu-Ping Hsiao // J. Dermatologic Therapy. - Vol. 26, Is. 4. - 2013. -P. 476-480

190. Mitchell G.B.B. Stimulation of resistans to Fasciola hepatica infection in sheep by a regime involving the use of the immunomodulatory compound L tetramisole (levamisole) / G.B.B. Mitchell, J. Armour // Res. Vet. Sci. - № 30. - 1981. - P. 343-348

191. Moertel C.G. Intergroup study of fluorouracil plus levamisole as adjuvant therapy for stage II/Dukes' B2 colon cancer / C.G. Moertel, T.R. Fleming, J.S. Macdonald, D.G. Haller, J.A. Laurie, C.M. Tangen, J.S. Ungerleider, W.A. Emerson, D.C. Tormey, J.H. Glick, et al. // J. Clin. Oncol. - № 13 (12). - 1995. - P. 29362943

192. Mojzisova J. Immune response and immunomodulatory effect of levamisole in immunosuppressed dogs vaccinated against parvovirosis / J. Mojzisova, R. Hromada, S. Paulik, M. Ondrasovic, V. Bajova // Bull. Veter. Inst. in Pulawy. -Vol. 48, № 2. - 2004. - P.93-97

193. Morozov V. G. Natural and syntheticthymic peptides as therapeutics for immune dysfunction / V. G. Morozov, V. Kh. Khavinson // Int. J. Immunofarmacol. -Vol. 19, № 9/10. - 1997. - P. 501-505

194. Niu X. Synergistic and Additive Effects of Cimetidine and Levamisole on Cellular Immune Responses to Hepatitis B virus DNA Vaccine in Mice / X. Niu, Y. Yang, J. Wang // Scand. J. Immunol. - Vol. 77, Is. 2. - 2013. - P. 84-91

195. O'Connell M.J. Randomized clinical trial of high-dose levamisole combined with 5-fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant therapy for high-risk colon cancer / M.J. O'Connell, D.J. Sargent, H.E. Windschitl, L. Shepherd, M.R. Ma-honey, J.E. Krook, S. Rayson, R.F. Morton, K.M.Jr. Rowland, J.W. Kugler // Clin. Colorectal Cancer. - № 6 (2). - 2006. - P. 133-139

196. Olaf Beckonert Metabolic profiling, metabolomic and metabonomic procedures for NMR spectroscopy of urine, plasma, serum and tissue extracts / Olaf Beckon-ert, Hector C. Keun, Timothy M.D. Ebbels, Jacob Bundy, Elaine Holmes, John C. Lindon, Jeremy K, Nicholson // Nature Protocols. - № 2. - 2007. - P. 2692 -2703

197. Pamukcu T. Lactose, sodium, potassium and chloride levels in milk of cows with subclinical mastitis administeres intramammary levamisole / T. Pamukcu, B. Salmanoglu, G. Yarim // Ankara Univ. Veter. Fak. Derg. - Vol. 49, № 3. - 2002. - P. 173-176

198. Paradopoulos Elias Drought and flock isolation may enchance the development of anthelmintic resistance in nematodes / Paradopoulos Elias, Himonas Chris, C.Coles Gerald // Veterinary parasitology. - Volume 97, Is. 4. - 2001. - P. 253259

199. Pekmezci D. Investigation of immunmodulatory effects of levamisole and vitamin E on Immunity and some blood parameters in newborn Jersey calves / D. Pek-mezci, D. Cakiroglu // Veterinary Research Communications. - № 33 (7). -2009. - P. 711-721

200. Peter Rasmussen Brain nonoxidative carbohydrate consumption is not explained by export of an unknown carbon source: evaluation of the arterial and jugular venous metabolome / Peter Rasmussen, Nils Nyberg, Jerzy W. Jaroszewski, Rikke Krogh-Madsen, Niels H. Secher, Bj0m Quistorff // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - № 30. - 2010. - P. 1240-1246

201. Picciani B.L. Regression of major recurrent aphthous ulcerations using a combination of intralesional corticosteroids and levamisole: a case report / B.L. Picciani, G.O. Silva-Junior, D.S. Barbirato, R.T. Ramos, M.H. Cantisano // Clinics (Sao Paulo, Brazil). - № 65 (6). - 2010. - P. 650-652

202. Renoux G. Effect immunostimulant d'un imidothiazole danc l'immunisation des sours contre l'infection par Brucella abortis / G. Renoux, M. Renoux // CR Acad. Sci. - Vol. 272, № 2. - 1971. - P. 349-350

203. Sadigh-Eteghad S. Synergetic effects of oral administration of levamisole and Echinacea purpurea on immune response in Wistar rat / S. Sadigh-Eteghad, H. Khayat-Nuri, N. Abadi, S. Ghavami, M. Golabi, D. Shanebandi // Research in Veterinary Science. - № 91 (1). - 2011. - P. 82-85

204. Sahagun A.M. Oral bioavailability of levamisole in goats / A.M. Sahagun, M.T. Teran, J.J. Garcia, N. Fernandez, M. Sierra, M.J. Diez // J. veter. Pharmacol. Therap. - Vol. 24, № 6. - 2001. - P. 439-442

205. Salem F.S. Biochemical and pathological studies on the effects of levamisole and chlorambucil on Ehrlich ascites carcinoma-bearing mice / F.S. Salem, M.O. Badr, A.N. Neamat-Allah // Veterinaria Italiana. - № 47 (1). - 2011. - P. 89-95

206. Shalaby M.A. Dynamic-interaction of vitamin K and levamisole on phenylbutazone activities / M.A. Shalaby, M. Ibrahim, A.M. el Bauomy, M. el Begawy // Archiv fur Experimentelle Veterinarmedizin. - № 44 (5). - 1990. - P. 663-669

207. Spakauskas Vytautas Efficacies of ivermectin and levamisole in the treatment of nematode infection in pigs Veterinarija ir zootechnika / Spakauskas Vytautas, Matusevicius Algimantas, Perliniene Vita // Lietuvos veterinarijos akad. Kaunas. - T. 48 (70). - 2009. - P. 77-85

208. Suarez G. Evaluation of pharmacological interactions after administration of a levamisole, albendazole and ivermectin triple combination in lambs / G. Suarez, L. Alvarez, D. Castells, L. Moreno, P. Fagiolino, C. Lanusse // Veterinary Parasitology. - № 201 (1 - 2). - 2014. - P. 110-119

209. Sugano H. Feline cystitis possibly caused by capillarid infection / H. Sugano, R. Shiraishi, H. Minami // J. Japan Veter. Med. Assn. - Vol. 57, № 3. - 2004. - P. 192-193

210. Symoens J. Levamisole in the modulation of the immune response: the current experimental and clinical state / J. Symoens, M. Rosenthal // J. Reticuloendothel Soc. - № 21 (3). - 1977. - P. 175-221

211. Symoens J. Immunoregulation with levamisole / J. Symoens, M. Rosenthal, M. Debrabander, G. Goldstein // Springer Semin. Immunopathol. - № 2. - 1979. - P. 49-68

212. Tallarida C.S. Levamisole enhances the rewarding and locomotor-activating effects of cocaine in rats / C.S. Tallarida, R.J. Tallarida, S.M. Rawls // Drug and Alcohol Dependence. - № 149. - 2015. - P. 145-150

213. Temizel E.M. Effects of levamisole and ranitidine on antibody-forming responses induced by killed Mycoplasma vaccine antigens in Saanen goats / E.M. Temizel, K. Onat, Z. Mecitoglu, S.C. Kasap, H. Gocmen, M. Ulgen // The Veterinary Record. - № 171 (23). - 2012. - P. 597

214. Tina Friis Influence of Levamisole and Other Angiogenesis Inhibitors on Angio-genesis and Endothelial Cell Morphology in Vitro / Tina Friis, Anne-Marie Engel, Christine D. Bendiksen, Line S. Larsen, Gunnar Houen // Cancers. - № 5, Is. 3. - 2013. - P. 762-785

215. Van der Maaten M.J. Levamisole does not affect the virological and serological responses of bovine leukemia virus-infected cattle and sheep / M.J. Van der Maaten, M.J. Schmerr, J.M. Miller, J.M. Sacks // Can. J. Comp. Med. - № 47 (4). -1983. - P. 474-479

216. Warren Yabsley Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy in the Detection and Characterisation of Cardiovascular Disease: Key Studies / Warren Yabsley, Shervanthi Homer-Vanniasinkam, Julie Fisher // ISRN Vascular Medicine. - Vol. 2012. - 2012. - 11 p.

217. Witte R.S. Comparison of 5-fluorouracil alone, 5-fluorouracil with levamisole, and 5-fluorouracil with hepatic irradiation in the treatment of patients with resid-

ual, nonmeasurable, intra-abdominal metastasis after undergoing resection for colorectal carcinoma / R.S. Witte, A. Cnaan, E.G. Mansour, E. Barylak, J.E. Harris, A.J. Schutt // Cancer. - № 91 (5). - 2001. - P. 1020-1028

218. Yigit A.A. The effects of levamisole on oxidative stress induced by copper intoxication in broilers / A.A. Yigit, M. Cinar, E. Yildirim // New Zealand Veterinary Journal. - № 60 (5). - 2012. - P. 273-277

219. Yingqi Shao Cyclosporin combined with levamisole for refractory or relapsed severe aplastic anaemia / Yingqi Shao, Xingxin Li, Jun Shi, Meili Ge, Jinbo Huang, Zhendong Huang, Jing Zhang, Neng Nie, Yizhou Zheng // British Journal of Haematology. - Vol. 162, Is. 4. - 2013. - P. 552-555

220. Zhang Y. Levamisole enhances immunity in ducklings vaccinated against Riemerella anatipestifer / Y. Zhang, H. Chen, X. Zeng, P. Wang, J. Li, W. Wu // Microbiology and Immunology. - № 58 (8). - 2014. - P. 456-462

ПРИЛОЖЕНИЕ

Акт

о внедрении результатов исследований, полученных в диссертационной работе Вихиревой М.В. «Клинико-биохимические изменения у животных при сочетанном

введении левамизола»

Данным актом подтверждаем, что Вихирева М.В. проводила производственные испытания сочетанного применения левамизола, тимогена и тетравита на овцах эдильбаевской породы на базе ООО «СоАлан» в июле-августе 2014 г. Результаты, полученные Вихиревой М.В., обладают актуальностью и представляют практический интерес. Схемы применения лекарственных средств были внедрены в производственный процесс.

у

Генеральный директор ООО «СоАлан» Сабуняк С.Л.

Дата