Клинико-биохимические особенности анемического синдрома у больных лимфопролиферативными заболеваниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Лямкина, Анна Сергеевна

• Лямкина, Анна Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лямкина, Анна Сергеевна

Сокращения и условные обозначения.

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Клиническая значимость анемического синдрома при злокачественных новообразованиях.

1.2 Патофизиологические аспекты анемического синдрома у больных гемобластозами и солидными опухолями.

1.2.1. Уменьшение выживаемости эритроцитов.

1.2.2. Нарушение утилизации железа.

1.2.3. Супрессия ранних эритроидных предшественников.

1.2.4. Неадекватная продукция эритропоэтина.

1.3 Методы коррекции анемического синдрома у больных гемобластозами и солидными опухолями.

1.3.1. Трансфузии эритроцитарной массы.

1.3.2. Терапия препаратами рекомбинантного человеческого эритропоэтина.

1.3.3. Механизм действия эритропоэтина.

1.3.4. Критерии ответной реакции на рч-ЭПО - терапию.

1.3.5. Терапия анемического синдрома препаратами рекомбинантного человеческого эритропоэтина у больных гемобластозами.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Общая характеристика обследованных больных.

2.2 Методы клинического, лабораторного и инструментального исследования.

2.3 Специальные методы исследования.

2.4 Статистические методы исследования.

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ АНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ

ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.

Глава 4. ПОКАЗАТЕЛИ ГЕМОГРАММЫ И МИЕЛОГРАММЫ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ С АНЕМИЧЕСКИМ

СИНДРОМОМ.

Глава 5. ПОКАЗАТЕЛИ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА, ВИТАМИНА В12, ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ

ЗАБОЛЕВАНИЯМИ С АНЕМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ.

Глава 6. УРОВЕНЬ СЫВОРОТОЧНОГО ЭРИТРОПОЭТИНА И ЭКСПРЕССИИ РЕЦЕПТОРОВ К ЭРИТРОПОЭТИНУ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ С АНЕМИЧЕСКИМ

СИНДРОМОМ.

Глава 7. УРОВЕНЬ ЦИТОКИНОВ (ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 (3, ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ-а, ИНТЕРФЕРОНА-у, ИНТЕРЛЕЙКИНА-6) У БОЛЬНЫХ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ С

АНЕМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ.

Глава 8. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ РЕКОМБИНАНТНОГО ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ЭРИТРОПОЭТИНА У БОЛЬНЫХ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ С

АНЕМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ.

ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-биохимические особенности анемического синдрома у больных лимфопролиферативными заболеваниями»

Актуальность темы. Последние достижения в онкогематологии, связанные с использованием интенсивной полихимиотерапии, позволили значительно улучшить прогноз при гемобластозах [Ковалева Л.Г., 1990; Савченко В.Г., 1997, 2002; Slovak M.L., 2000]. Однако попытки повысить эффективность терапии за счет ее интенсификации не увеличивают частоту полных ремиссий, но могут усилить токсичность проводимого лечения и раннюю летальность [Воробьев А.И., 1993, 2003; Моисеев С.И., 2001]. Известны побочные влияния цитостатических препаратов на многие органы и системы, что приводит к углублению иммунодепрессии, развитию анемического синдрома и множественных осложнений, нередко являющихся причиной смертельных исходов [Галстян Г.М., 1996; Переводчикова Н.И., 1996; Городецкий В.М., 1998; Новик А.А., 2000; Баранова О.Ю., 2003; Нечунаева И.Н., 2003].

Во многих клинических исследованиях было показано, что у большинства пациентов со злокачественными новообразованиями наблюдается снижение уровня гемоглобина вследствие основного заболевания или в результате проводимой противоопухолевой терапии [Румянцев А.Г., 2002; Гуревич К .Я., 2004; Littelwood T.J., 2001; Coiffer В., 2001; Ludwig Н., 1998]. При раке предстательной железы, яичников и легкого анемия встречается у 40-60 % больных, а при гематологических опухолях (множественная миелома, неходжкинские лимфомы) у 60-80 %. При проведении химиотерапии, особенно включающей препараты платины, число больных с солидными опухолями, нуждающихся в гемотрансфузиях, достигает 40-67 % [San Miguel J.F., 1995; Eisenhauer Е.А., 1997; ten Bokkel W.W., 1998; Groopman J.E., 1999; Waters J.S., 2002].

На момент клинической манифестации болезни уровень гемоглобина менее 120 г/л имеют 40% больных неходжкинскими лимфомами, а после 3-4 курсов полихимиотерапии этот показатель возрастает до 70% [Coiffer В., 1999].

Патофизиология анемии при злокачественных новообразованиях включает взаимодействие ряда факторов. В том числе - между популяцией опухолевых клеток и иммунной системой, что способствует активации макрофагов и повышенной экспрессии различных цитокинов, таких как интерфероны (ИФ), фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-а) и интерлейкин - 1бета (ИЛ-1(3), которые приводят к укорочению периода жизни эритроцитов, нарушению реутилизации железа костным мозгом, неадекватной продукции эритропоэтина (ЭПО), супрессии эритроидных предшественников, что и вызывает развитие анемии злокачественных новообразований [Бредер В.В., 2003; Herny D.N., 1994; Howrousian M.R., 1996].

Результаты исследований свидетельствуют о том, что влияние анемического синдрома на течение опухолевого процесса может быть более значимым, чем это представлялось ранее. Анемия способна негативно влиять на прогноз заболевания и снижать общую выживаемость [Albain K.S., 1991; Ohlhauser С., 1997]. Также анемия значительно ухудшает качество жизни больного [Graspy J., 1997; Littelwood Т.J., 2001].

Наиболее распространенным методом коррекции анемического синдрома у онкологических и онкогематологических больных являются заместительные гемотрансфузии. Однако традиционные гомологичные трансфузии эритроцитарной массы несут целый ряд факторов риска. В последние годы во всем мире сокращаются объемы переливаемой донорской крови, прежде всего в связи с опасностью инфицирования вирусами гепатита В и С, ВИЧ и человеческим Т-лимфотропным вирусом [Goodnough L.T., 1999]. Осложнения также могут возникать вследствие образования аутоантител [Ludwig Н., 1998]. Существует опасность развития гемосидероза паренхиматозных органов у больных, длительно получающих частые гемотрансфузии [Sloan Е.М., 1995]. Имеются данные о иммуносупрессивном воздействии гемотрансфузий [Blumberg N., 1994], что может приводить к прогрессированию опухолевого роста [Barra S., 1994]. Таким образом, большое число факторов риска ограничивает использование гемотрансфузий.

Альтернативой заместительным гемотрансфузиям является терапия препаратами рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рч-ЭПО). Эффективность данного вида терапии при солидных опухолях и некоторых видах гемобластозов была показана различными авторами [Румянцев А.Г., 2002; Гуревич К.Я., 2004; Ludwig Н., 1994]. Вместе с тем, остаются не до конца изученными причины и механизмы развития анемического синдрома, его влияние на течение основного заболевания, не определены наиболее эффективные способы коррекции.

Учитывая вышеизложенное, изучение этиологических, клинических и патогенетических особенностей анемического синдрома у больных гемобластозами и, в частности, лимфопролиферативными заболеваниями является актуальным, так как позволит врачу уточнить клинико-биохимические особенности анемии и определить наиболее эффективный метод коррекции анемического синдрома.

Цель исследования: изучить клинические и биохимические особенности анемического синдрома у больных лимфопролиферативными заболеваниями и определить возможность его коррекции рекомбинантным эритропоэтином.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности анемического синдрома у больных лимфопролиферативными заболеваниями.

2. Оценить показатели гемограммы и состояние эритрона у больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемическим синдромом.

3. Исследовать показатели феррокинетики (железо сыворотки, общую железосвязывающую способность сыворотки, коэффициент насыщения трансферрина, уровень сывороточного ферритина), уровень витамина В]2 и фолиевой кислоты у больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемическим синдромом.

4. Определить уровень сывороточного эритропоэтина и процент клеток костного мозга, экспрессирующих рецепторы к эритропоэтину у больных лимфомами с анемическим синдромом.

5. Исследовать уровень цитокинов (ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНО-а, ИФ-у) в сыворотке крови у больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемическим синдромом.

6. Оценить эффективность применения препарата рекомбинантного человеческого эритропоэтина у больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемическим синдромом.

Научная новизна. На основе комплексного клинического и биохимического исследования больных неходжкинскими лимфомами, лимфомой Ходжкина, множественной миеломой, в зависимости от ведущих механизмов развития, выделены различные варианты анемического синдрома: эритропоэтинзависимый, миелотоксический, метапластический, железоперераспределительный и железодефицитный. Показано, что более 70% обследованных больных имеют сниженную продукцию эндогенного эритропоэтина. Впервые проведено исследование количества эритрокариоцитов костного мозга, экспрессирующих рецепторы к эритропоэтину у больных лимфомами. Выявлено, что у 26,1% обследованных экспрессия рецепторов к эритропоэтину на поверхности эритрокариоцитов значительно снижена. Отмечено, что у больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемическим синдромом снижена эффективность эритропоэза - уменьшено количество эритрокариоцитов костного мозга. Доказана роль цитокинов, оказывающих влияние на эритропоэз (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а, ИФ-у) в развитии анемического синдрома у больных лимфопролиферативными заболеваниями. Показана эффективность использования препарата рекомбинантного человеческого эритропоэтина у больных лимфопролиферативными заболеваниями с неадекватной продукцией сывороточного эритропоэтина для коррекции анемического синдрома и снижения потребности в заместительных трансфузиях эритроцитарной массы.

Практическая значимость работы. Показано, что анемический синдром оказывает отрицательное влияние на общее состояние больных лимфопролиферативными заболеваниями и снижает эффективность противоопухолевой терапии. Доказано, что у больных лимфопролиферативными заболеваниями анемический синдром имеет сложный генез и обусловлен несколькими механизмами у одного и того же больного. В структуре анемического синдрома, в зависимости от ведущего механизма, выделены варианты: эритропоэтинзависимый (вследствие неадекватной продукции эндогенного эритропоэтина), миелотоксический (вследствие токсического воздействия на костный мозг противоопухолевой терапии), метапластический (вследствие инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками), железоперераспределительный и железодефицитный. Определена ведущая роль снижения продукции эндогенного эритропоэтина и уменьшения количества клеток костного мозга, экспрессирующих рецепторы к эритропоэтину в развитии анемического синдрома у больных лимфопролиферативными заболеваниями. Показано, что дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты не является причиной снижения уровня гемоглобина. Определено участие цитокинов, влияющих на гемопоэз (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а, ИФ-у), в развитии анемического синдрома у больных лимфопролиферативными заболеваниями. Доказана эффективность использования препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина при низком уровне сывороточного эритропоэтина для коррекции анемии различной степени тяжести, что позволяет снизить потребность в заместительных гемотрансфузиях. Результаты исследования могут быть использованы для безопасной коррекции анемического синдрома, в том числе и легкой степени тяжести.

Положения, выносимые на защиту:

1. Анемический синдром у больных лимфопролиферативными заболеваниями сопровождается выраженной клинической симптоматикой гемической гипоксии, что значительно ухудшает течение заболевания и эффективность проводимой терапии.

2. Анемический синдром у больных лимфопролиферативными заболеваниями имеет сложный генез. Основными его вариантами являются: эритропоэтинзависимая анемия; метапластическая, как результат вытеснения эритроидного ростка костного мозга опухолевыми клетками; миелотоксическая, связанная с воздействием цитостатических препаратов; железоперераспределительная и истинный дефицит железа.

3. Повышенные уровни цитокинов (ИЛ-ip, ФНО-а, ИФ-у, ИЛ-6) ассоциированы с наличием анемического синдрома у больных лимфопролиферативными заболеваниями.

4. Применение препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина у больных с низкой продукцией эндогенного эритропоэтина приводит к повышению уровня гемоглобина, гематокрита, эритрокариоцитов костного мозга, что позволяет продолжить полихимиотерапию и избежать заместительных гемотрансфузий.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Лямкина, Анна Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Анемический синдром различной степени тяжести встречается у 72% пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями (неходжкинскими лимфомами, лимфомой Ходжкина, множественной миеломой). Развитие его определяется иммуноморфологическим вариантом, выраженностью опухолевой интоксикации, интенсивностью предшествующей противоопухолевой терапии. Анемия отягощает общее состояние больных (в 60,5%случаев), ограничивает проведение противоопухолевой терапии в адекватных дозах, что приводит к ухудшению результатов лечения и ведет к прогрессированию заболевания (у 45,9% обследуемых).

2. В 72,5% случаев анемия соответствует легкой степени тяжести, сопровождается снижением клеточности костного мозга (в 55,6%) и количества эритрокариоцитов костного мозга (у 69,7% обследованных), носит характер нормохромной и гипорегенераторной.

3. У больных лимфопролиферативными ' заболеваниями анемический синдром имеет сложный генез и обусловлен сочетанием нескольких механизмов. В зависимости от ведущего механизма развития выделены варианты: эритропоэтинзависимый, миелотоксический, метапластический, железоперераспределительный и железодефицитный.

4. Каждое лимфопролиферативное заболевание имеет свою структуру анемического синдрома. У больных индолентными лимфомами и множественной миеломой в генезе анемии имеет значение вытеснение эритрона опухолевыми клетками (метапластическая анемия - у 47,2% обследуемых) и железоперераспределительный механизм (в 7,5% случаев). У больных агрессивными лимфомами анемический синдром является следствием миелотоксического действия цитостатических препаратов (у 35,7% больных). У больных лимфомой Ходжкина причиной развития анемии является истинный дефицит железа (в 47% случаев), обусловленный меноррагиями и дисфункциональными маточными кровотечениями, и миелотоксическое воздействие химио- и лучевой терапии (у 41,2% обследованных).

5. Ведущее значение в формировании анемического синдрома у больных лимфопролиферативными заболеваниями имеет снижение продукции эндогенного эритропоэтина (в 10,1% случаев), что приводит к нарушению эритропоэза и развитию эритропоэтинзависимой анемии. У 26,1% обследованных больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемическим синдромом неэффективность воздействия эритропоэтина на эритрокариоциты костного мозга обусловлена сниженной экспрессией рецепторов к эритропоэтину на поверхности эритропоэтинчувствительных клеток.

6. В формировании анемического синдрома у больных неходжкинскими лимфомами и лимфомой Ходжкина участвуют цитокины (ИЛ-1(3, ФНО-а, ИФ-у), влияющие на гемопоэз, повышенные концентрации которых способствуют угнетению ранних эритроидных предшественников и подавляют выработку эритропоэтина. У больных множественной миеломой, помимо указанных цитокинов, в развитии анемического синдрома важную роль играет повышенный уровень ИЛ-6.

7. Рекомбинантный человеческий эритропоэтин у больных лимфопролиферативными заболеваниями со сниженной продукцией эндогенного эритропоэтина и уменьшенной продукцией эритрокариоцитов костного мозга приводит к повышению уровня гемоглобина, гематокрита, ретикулоцитов, эритрокариоцитов костного мозга, что позволяет в течение 3 месяцев после завершения введения эритропоэтина снизить потребность в заместительных гемотрансфузиях и продолжить полихимиотерапию в соответствии с рекомендуемыми дозами в адекватные сроки на фоне сохраняющихся или нормальных показателей гемоглобина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Анемический синдром любой степени тяжести у больных лимфопролиферативными заболеваниями нуждается в коррекции. Терапия анемического синдрома у больных лимфопролиферативными заболеваниями требует индивидуального подхода и должна строиться с учетом патогенетических механизмов развития анемии.

2. У всех больных лимфопролиферативными заболеваниями с пониженным уровнем гемоглобина необходимо исследовать количество эритрокариоцитов костного мозга, показатели феррокинетики в динамике, уровень сывороточного эритропоэтина.

3. У больных лимфомами с пониженной продукцией эндогенного эритропоэтина и снижением количества эритрокариоцитов костного мозга коррекцию анемического синдрома следует проводить с использованием препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина. При снижении запасов железа в организме необходимо назначать введение рекомбинантного эритропоэтина с препаратом железа 100-200 мг перорально в зависимости от степени тяжести дефицита железа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лямкина, Анна Сергеевна, 2005 год

1. Белецкий И.П. Пути передачи цитотоксического сигнала рецепторами семейства TNF-Rs / И.П. Белецкий, А.Б. Мошникова, О.В. Прусакова // Биохимия. 2002. - Том 64., вып. 4. - С.377-395

2. Бережная Н.М. Система интерлейкинов и рак / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун // Киев: изд-во «Диа», 2000. 224 с.

3. Бред ер В.В. Анемия при злокачественных опухолях / В.В. Бредер, В. А. Горбунова, Н.С. Бесова // Современная онкология. 2003. - Том 4, № 3. -С. 134-136

4. Воробьев А.И. Критические состояния при гемобластозах (типичные формы и выживаемость в условиях отделения реанимации) / А.И Воробьев, В.Г. Горелов, В.М. Городецкий // Тер. Архив. 1993. - № 7. -С. 3-7

5. Галстян Г.М. Септический шок в гематологической клинике / Г.М. Галстян, В.М. Будянский, В.М. Городецкий // Проблемы гематологии. — 1996. № 2. - С.35-42

6. Городецкий В.М. Осложнения противоопухолевой терапии // Гематология и трансфузиология. — 1998. № 1. — С. 11-15

7. Демина Е.А. Лимфогранулематоз / Клиническая онкогематология под. ред. проф. Волковой М.А. М.: «Медицина», 2001. - 572 с.

8. Денисова В.В. Морфофункциональная характеристика клеток эритроидного ряда у больных лимфомами при проведенииполихимиотерапии: автореф. дисс.канд. мед. наук / В.В. Денисова1. Новосибирск, 2004. 18 с.

9. Долгов В. Клинико-диагностическое значение лабораторных показателей / В. Долгов, В. Морозова, Р. Марцишевская. М.: «Центр». - 1995 г.

10. Ефремов А.В. Общие принципы оценки гемограмм: учеб-метод, пособие / А.В. Ефремов, Ю.В. Начаров. Новосибирск. - 1994. - 14 с.

11. Инжелевская Т.В. Продукция гемоиммунорегуляторных цитокиновклетками эритроидного ряда мыши и человека: автореф. дисс.канд.мед. наук /Т.В. Инжелевская-Новосибирск, 2004. 16 с.

12. Кацолла М. Патофизиология и лечение анемии у онкологических больных: преимущества индивидуального подхода / М. Кацолла // Анемия у онкологических больных. Том 1, выпуск 1. - 2002. - С. 11 -13 (перевод с англ.)

13. Ковалева Л.Г. Острые лейкозы / Л.Г. Ковалева. М.: Медицина, 1990. -272 с.

14. Крысов С.В. Продукция цитокинов эритроидными ядросодержащимиклетками фетальной печени человека: автореф. дисс.канд. биол. наук

15. С.В. Крысов.- Новосибирск, 2001. — 16 с.

16. Кулагин А.Д. Взаимосвязь нарушений гемопоэза и иммунных дефектов у больных злокачественными лимфомами с тяжелой цитостатическойпредлеченностью / А.Д. Кулагин, И.А. Лисуков, С.В. Киселев // Гематология и трансфузиология. 2002. - №6. - С. 6-10

17. Лабораторные методы исследования в клинике // Справочник под ред. проф. В.В. Меньшикова / М.: Медицина. 1987 г.

18. Лисуков И.А. Иммунологические аспекты множественной миеломы / И.А. Лисуков. -Новос-к: «Наука», 2003. 158 с.

19. Лисуков И.А. Нарушение процессов пролиферации и дифференцировкистволовых клеток при лейкозогенезе: автореф. дисс.канд. мед. наук /

20. И.А. Лисуков-Новосибирск, 1988. 17 с.

21. Лосева М.И. Анемии, диагностика и лечение. Часть 1. Железодефицитные анемии: метод, учеб. пособие / М.И. Лосева, Л.Ю. Зюбина, Л.А. Шпагина, Т.И. Поспелова, Н.М. Пасман, И.Б. Ковынев. -Новос-к, 2000. 46 стр.

22. Моисеев С.И. Возможности химиотерапии острых лимфобластных лейкозов у взрослых / С.И. Моисеев, К.М. Абдулкадыров, И.С. Мартынкевич // Гематология и трансфузиология. 2001. - № 2. - С: 9-14

23. Морщакова Е.Ф. Анемии при злокачественных новообразованиях: патогенез и способ коррекции / Е.Ф. Морщакова, А.Д. Павлов, А.Г. Румянцев // Гематол. и трансфузиол. 1999. - №6. - С. 61-62

24. Нечунаева И.Н. Клинико-функциональные особенности течения гемобластозов в зависимости от типов N-ацетилирования: авторефер. дисс. . .канд. мед. наук. Новосибирск, 2003 год. — 20 с.

25. Новик А.А. Классификация злокачественных лимфом / А.А. Новик. — Санкт-Петербург. 2000. - 124 с.

26. Павлов А.Д. Эритрон и механизмы действия эритропоэтина // Молекулярные аспекты регуляции эритропоэза / под ред. А.Д. Павлова. -Рязань, 1974.-С.5-25

27. Павлов А.Д. Регуляция эритропоэза: физиологические и клинические аспекты / А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова М.: Медицина, 1987. - 272 с.

28. Павлов А.Д. Синдром неадекватной продукции эритропоэтина на анемию / А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова // Гематол. и трансфузиол. -1999.-Т.44.-С. 30-32

29. Переводчикова Н.И. Обеспечение качества жизни больных в процессе противоопухолевой терапии / Н.И. Переводчикова // Тер. архив. — 1996. -№ 10. С.37-41

30. Поддубная И.В. Неходжкинские лимфомы // Клиническая онкогематология под. ред. проф. Волковой М.А. — М.: «Медицина», 2001.-572 с.

31. Попова А.Д. Анемия при злокачественных новообразованиях: патогенез и лечение рекомбинантным человеческим эритропоэтином / А.Д. Попова, Е.Ф. Морщакова, А.Г. Румянцев // Современная онкология. — 2003. Том 4, №2. - С.50-54

32. Поспелова Т.И. Влияние некоторых цитокинов на клинико-биохимические особенности неходжкинских злокачественных лимфом / Т.И. Поспелова, Н.В. Скворцова, М.И. Лосева // Журнал клин, и эксперимент, медицины. № 1-2. - 2005. - С.203-210

33. Руководство по гематологии // по редакцией A.M. Воробьева. М.: Медицина, 1985. - т. II. - С. 3-156

34. Руководство по гематологии в 3-х томах. Под ред. А.И. Воробьева, т. 2. — М.: Медицина, 2003 г.

35. Румянцев А.Г. Эритропоэтин: биологические свойства, возрастная регуляция эритропоэза, клиническое применение / А.Г. Румянцев, Е.Ф. Морщакова, А.Д. Павлов. -М.: «ГЭОТАР-МЕД», 2002. 399 с.

36. Савченко В.Г./ В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичникова, В.Г. Исаев // Тер. архив. 1997. - № 7. - С. 5-11

37. Савченко В.Г. Программное лечение лейкозов / В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичникова, В.Г. Исаев. -М.: Медицина, 2002 г.

38. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2004. -Том 1, № 1.-С. 9-17

39. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. Том 3, № 2. - 2004. - С.16-22

40. Скворцова Н.В. Особенности цитокинового статуса у больных неходжкинскими лимфомами / Н.В. Скворцова, Т.Н. Поспелова, М.И. Лосева // Журнал клин, и эксперимент, медицины. № 1-2. - 2004. -С.65-71

41. Человеческий рекомбинантный эритропоэтин (ЭПОКРИН®) в лечении анемии // Практическое руководство под ред. К.Я. Гуревича. — С.-Пб. — 2004. 59 с.

42. Чертков И.Л. Стволовая кроветворная клетка и ее микроокружение / И.Л. Чертков, О.А. Гуревич. М.: Медицина, 1984. - 240 стр.

43. Abels R.J. Use of recombinant human erythropoietin in the treatment of anemia in patients who have cancer / R. J. Abels // Semin. Oncol. — 1992. -Vol.19.-P. 29-35

44. Abels RJ. Recombinant human erythropoietin (rHuEPO) for the treatment of the anemia of cancer / R.G. Abels, K.M. Larholt, K.D. Krantz et al. // Oncologist. 1996.-Vol.1, No 3.-P. 140-150

45. Abramson D.J. Resting peripheral blood flow in the anemic state / D.J. Abramson, S.M. Fierst, K. Flachs // Am. Heart J. 1993. - Vol. 25. - P. 609

46. Adamson J.W. Physiologic basis for the pharmacologic use of recombinant human erythropoietin in surgery and cancer treatment / J.W. Adamson, J.L. Spivak // Surgery. 1994. - Vol.115, No 1. - P. 7 - 15

47. Aggraval B.B. Tumor necrosis factor: developments during decade / B.B. Aggraval, K. Natarajan // Eur. Cytokine Network. 1994. - Vol.72. - P. 93124

48. Albain K.S. Survival determinants in extensive-stage non-small-cell lung cancer: The Southwest Oncology Group experience / K.S. Albain, J.J. Crowley, M. LeBlanc et al. //J. Clin. Oncol. 1991. - Vol.9. - P. 1618-1626

49. Alvares-Hernandez X. Induction of hypoferremia and modulation of macrophage iron metabolism by tumor necrosis factor / X. Alvares-Hernandez, J. Liceaga, J.C. McKay et al. // Lab. Invest. 1989. - Vol.61. -P.319-322

50. Andrews N.C. Disorders of iron metabolism / N.C. Andrews // N. Engl. J. Med. 1999.-Vol.341.-P. 1986-1995

51. Aoka S. Anemia and hemostatic abnormalities associated with multiple myeloma / S. Aoka, A. Shibata // Nippon Rinsho. 1995. - Vol.53. - P. 690 -694

52. Ariad C. Erythropoietin response in anaemic patients with multiply myeloma and other lymphoid malignancies infiltrating in the bone marrow / C. Ariad, D. Clifford, G. Penfold et al. // Eur. J. Haematol. 1992. - Vol.49. - P. 59 -62

53. Ayash L.J. Recombinant human erythropoietin for the treatment of the anemia associated with autologous bone marrow transplantation / L.J. Ayash, A. Elias, M. Hunt et al. //Br. J. Haematol. 1994. - Vol.87. -P.153-161

54. Bailliere's. Clinical Haematology. International Practice and Research. Hodgkin's disease / Bailliere's // Guest ed. V. Diehl. London - Philadelphia - Sydney: Bailliere Tindall. - 1996

55. Balkwill F. Evidence for tumor necrosis factor/cachectin production in cancer / F. Balkwill, R. Osborne, F. Burke et al. // Lancet. 1987. - Vol.2. -P.1229-1232

56. Barany P. Erythropoietin treatment improves quality of life in hemodialysis patients / P. Barany, E. Pettersson, J. Bergstrom // Scand. J. Urol. Nethrol. Suppl.- 1990.-Vol.131.-P. 55-60

57. Barker J.E. Haemoglobin switching in sheep: characteristics of BFU-E -derived colonies from fetal liver / J.E. Barker // Blood. 1980. - Vol. 56. - P. 495-500

58. Barosi G. Inadequate erythropoietin response to anemia: definition and clinical relevance / G. Barosi // Ann. Haematol. 1994. - Vol.68. - P.215-223

59. Barosi G. Serum erythropoietin in patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia / G. Barosi, N.L. Liberato, R. Guarnone // Br. J. Haematol. 1993. -Vol.83.- P.365-369

60. Barra S. Blood transfusion and other prognostic variables in the survival of patients with cancer of the head and neck / S. Barra, L. Barzan, A. Maione et al. // Laryngoscope. 1994. - Vol. 104. - P. 95 - 98

61. Barret-Lee P.J. Large-scale UK audit of blood transfusion requirements and anemia in patients receiving cytotoxic chemotherapy / P.J. Barret-Lee, N.P. Bailey, M.E.R. O'Breien et al. // Br. J. Cancer. 2000. - Vol.82. - P.93-97

62. Becker A. Severe anemia is associated with poor tumor oxygenation in head and neck squamous cell carcinomas / A. Becker, P. Stadler, R.S. Lavey et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000. - Vol.46. - P. 459-446

63. Begnin Y. Erythropoiesis and erythropoietin in multiply myeloma / Y. Begnin // Leuk. Lymphoma. 1995. - Vol. 18. - P. 413-421

64. Begnin Y. Erythropoiesis in multiply myeloma: defective red cell production due to inappropriate erythropoietin production / Y. Begnin, M. Yerna, M. Loo et al. // Br. J. Haematol. 1992. - Vol.82.- P.648-653

65. Beguin G. Early prediction of response to recombinant human erythropoietin in patient with anemia of renal failure by serum transferrin receptor and fibrinogen / G. Beguin, M.R. Loo, S. Zik et al. // Ibid. 1993. - Vol. 82. -P.2010-2016

66. Beguin Y. Erythropoietin and the anemia of cancer / Y. Beguin // Acta Clin. Belg. 1996. - Vol. 51. - P. 36 - 52

67. Beguin Y. Prediction of response to optimize outcome of treatment with erythropoietin / Y. Beguin // Semin. Oncol. 1998. - Vol. 25. - Suppl. 7. - P. 27-34

68. Beguin Y. Qantitative assessment of erythropoiesis and functional classification of anemia based on measurements of serum transferrin receptor of erythropoietin / Y. Beguin, G.K. demons, P. Pootrakul et al. // Blood. -1993.-Vol.81.-P. 1067- 1076

69. Blick M. Phase I study of recombinant tumor necrosis factor in cancer patients / M. Blick, S.A. Sherwin, M. Rosenblum et al. // Cancer Res. 1987. -Vol.47. - P. 2986-2989

70. Blumberg N. Effects of transfusion on immune function. Cancer recurrence and infection / N. Blumberg, J.M. Heal // Arch. Pathol. Lab. Med. 1994. -Vol. 118.-P. 371 -379

71. Bosi A. Inadequate erythropoietin production in allogeneic bone marrow transplantant patients / A. Bosi, A.M. Vannucchi, A. Grossi et al. // Haematologica. 1991. - Vol.76.- P.280-284

72. Brizel D.M. Tumor hypoxia adversely affects the prognosis of carcinoma of the head and neck / D.M. Brizel, G.S. Sibley, L.R. Prosnitz et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Rhys. 1997. - Vol.38. - P. 285-289

73. Bron D. Biological basis of anemia / D. Bron, N. Meuleman, C. Mascaux // Semin. Oncol. 2001. - Vol.28 (Suppl. 8). - P. 1-6

74. Broun J.M. Tumor hypoxia, drug resistance, and metastases / J.M. Broun // J. Natl. Cancer Invest. 1990. - Vol.82. - P. 338-339

75. Brown S. Spontaneous increase in erythropoietin and hematocrit value associated with transient liver enzyme abnormalities in an anephric patientundergoing hemodialisis / S. Brown, J. Caro, A.J. Erslev et al. // Am. J. Med. 1980. - Vol.68. - P. 280-284

76. Bukowski R.M. Clinical efficacy of recombinant human erythropoietin (EPO) in the treatment anemia associated with cancer / R.M. Bukowski // Erytropoiesis. 1994. - Vol. 5. - P. 108 - 114

77. Cartwright G.E. The anemia of chronic disorders / G.E. Cartwright // Semin. Hematol. 1966. - Vol. 3. - P. 351-375

78. Cascinu S. Recombinant human erythropoietin treatment in cisplatin associated anemia: a randomized double blind trial with placebo / S. Cascinu, A. Fedeli, E. Del Ferro et al. // J. Clin. Oncol. - 1994. - Vol.12. -P. 1058- 1062

79. Cazzola M. Use of recombinant human erythropoietin outside the setting of anemia / M. Cazzola, F. Mercuriali, C. Brugnara // Blood. 1997. - Vol.89. -P.4248-4267

80. Cazzola M. Subcutaneous erythropoietin for treatment a refractory anemia in hematologic disorders. Results of a phase I/II clinical trial / M. Cazzola, L. Ponchio, Y. Beguin et al. // Blood. - 1992. - Vol.79. - P.29-37

81. Cazzola M. Prediction of response to recombinant human erythropoietin (rHuEpo) in anemic of malignancy / M. Cazzola, L. Ponchio, C. Pedrotti et al. // Ibid. 1996. - Vol.81. - P. 434 - 441

82. Cella D. The effect of epoetin alfa on quality of life in anemic cancer patients / D. Cella, D. Bron // Cancer Pract. 1999. - Vol. 7. - P. 177-182

83. Clark J.A. Tumor necrosis factor may contribute to the anemia of malaria by causing dyserythropoiesis and erythrophagocytosis / J.A. Clark, G. Chaudhri //Br. J. Haematol. 1988.-Vol. 70.-P.99-103

84. Clyne N. Effect of erythropoietin treatment on physical execise capacity and on renal function in predialytic uremic patients / N. Clyne, T. Jogestrand // Nephron. 1992. - Vol.60. - P. 390 - 396

85. Coiffer B. Anemia associated with non-platinum chemotherapy for Hodgkin's lymphoma or non- Hodgkin's lymphoma / B. Coiffer // Eur. J. Cancer. — 1999. Vol.35 (suppl. 4). - S331

86. Coiffer B. Predicting cancer-associated anaemia in patients receiving non-platinum chemotherapy: results of a retrospective survey / B. Coiffer, J.P. Guastalla, E. Pujade-Lauraine et al. // Eur. J. Cancer. 2001. - Vol.37. - P. 1617-1623

87. Cox R. Reduced erythropoietin levels as a cause of anaemia in patients with lung cancer / R. Cox, T. Musial, O.H.B. Gyde // Eur. J. Cancer. Oncol. -1986.-Vol.22.-P.511-514

88. Crawford J. Relationship between changes in hemoglobin level and quality of the life during chemotherapy in anemic cancer patients receiving epoetin alfa therapy / J. Crawford, D. Cella, C.S. Cleeland et al. // Cancer. 2002. -Vol.95.-P.888-895

89. Curt G.A. Impact of cancer-related fatigue on the lives of patients: new findings from the fatigue coalition / G.A. Curt, W. Breitbart, D. Cella et al. // Oncologist. 2000. - Vol.5. - P. 353-360

90. De Vita V.T., Canellos G.P., Chabnes B. et al. // Lancet. 1975. - Vol.1. -P.248

91. Delano B.G. Improvements in quality of life following treatment with r-HuEPO in anemic hemodialysis patients / B.G. Delano // Am. J. Kidney Dis.- 1989.-Vol.14 (suppl. 1).-P. 14-18

92. Denz H. Correlation between neopterin, interferon-gamma and haemoglobin in patients with haematological disorders / H. Denz, D. Fuch, H. Huber et al. // Eur. J. Haematol. 1990. - Vol. - 44. - P. 186-189

93. Drohan W.N. Safety of blood products: are transmissible spongiform encephalopathies (prion diseases) a risk? / W.N. Drohan, L. Cervenacova // Thromb. Haem. 1999. - Vol. 82. - P. 486-493

94. Dru S.M. The pathology of transfusion -related acute lung injury / S.M. Dru, K.M. Bechard, E.L. Milford et al. // Am. J. Clin. Pathol. 1999. - Vol.112.- P.216-221

95. Eastgate J. A. Correlation of plasma interleukin-1 levels with disease activity in rheumatoid arthritis / J.A. Eastgate, J.A. Symons, N.C. Wood et al. // Lancet. 1988. - Vol.2. - P. 706-709

96. Eisenhauer E.A. Predictors of response to subsequent chemotherapy in platinum pretreated ovarian cancer: a multivariate analysis of 704 patients / E.A. Eisenhauer, J.B. Vermorken, M. van Glabbeke // Ann. Oncol. 1997. — Vol. 8. - P. 963 - 968

97. Erslev A.J. Clinical erythrokinetics: a critical review / A.J. Erslev // Blood rev.-1997.-Vol. 11.-P. 160- 167.

98. Erslev A.J. Erythropoietin and anemia of cancer / A.J. Erslev // Eur. J. Haematol. 2000. - Vol. 64. - P. 353-358

99. Erslev A.J. Production and destruction of erythrocytes / A.J. Erslev, E. Beutler // In: Williams Hematology, Fifth edition. Eds.: Beutler E., Lichtman M.A., Coller B.S., Kipps T.J. New York: MgGraw-Hill. 1995. - P. 425-441

100. Erslev A.J. Erythropoietin and its clinical promise / A.J. Erslev, S.J. Schuster, J. Caro // Eur. J. Haematol. 1989. - Vol. 43. - P. 367-373

101. Erslev A.J. Pure red cell aplasia: a review / A.J. Erslev, A. Soltan // Blood Rev. - 1996. - Vol. 10. - P. 20 - 28

102. Eschbach J.W. Recombinant human erythropoietin in anemic patients with end-stage renal disease: results of a phase III multicenter clinical trial / J.W. Eschbach, M.N. Abdulhadi, J.K. Browne et al. // Ann. Intern. Med. 1989. -Vol. 11.-P. 992-1000

103. Feelders R.A. Decreased affinity and number of transferring receptors on eryphroblasts in the anemia of rheumatoid arthritis / R.A. Feelders, G. Vreugdenhil, J.P. van Dijk et al. // Am. J. Hematol. 1993. - Vol. - 43. -P.200-204

104. Fein D.A. Pretreatment hemoglobin level influences local control and survival of T1-T2 squamous cell carcinomas of the glottic larynx / D.A. Fein, W.R. Lee, J.A. Ridge et al. //J. Clin. Oncol. 1995. - Vol.13. -P.2077-2083

105. Fuchs D. Association between immune activation, changes of iron metabolism and anemia in patients with HIV infection. / D. Fuchs, R. Zangerle, E. Artner-Dworzak et al. // Ibid. 1993.- Vol. 50. - P.90-94

106. Fules A. Tumor hypoxia has independent predictor impact only in patients with node-negative cervix cancer / A. Fules, M. Milosevic, D. Hedley et al. // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. - P. 680-687

107. Garton J.P. Epoetin alfa for the treatment of the anemia of multiple myeloma: a prospective, randomized, placebo-controlled double-blind trial / J.P. Garton, M.A. Gertz, Т.Е. Witzig et al. // Arch. Intern. Med. 1995. - Vol.155. - P. 2069 - 2074

108. Gerard E. The proliferative potential of plasma clot erythroid colony -forming cells in diffusion chambers / E. Gerard, A.L. Garsten, E.P. Cronkite // Blood Cells. 1978. - Vol.4. - P. 105 - 128

109. Giassia A.J. Regulation of cell proliferation by hypoxia / AJ. Giassia, T.G. Graeber // 43rd Ann. Meeting of the Radiat. Res. Soc., San Jose, California. -1995.-P.12-397

110. Goldberg M.A., Glass G.A., Cunningham J.M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. - Vol.84. - P.7972 - 7976

111. Goldwasser E. Erythropoietin and red cell differentiation / E. Goldwasser // Control of Cellular Division and Development. Ed. D. Cunniger. — N.Y., 1981.-Pt. A.-P. 487-494

112. Goldwasser E. Some aspects of the regulation of erythropoietin gene expression / E. Goldwasser, N. Bern, O. Hermine // Semin. Hematol. 1991. - Vol.28.-P.28-34

113. Goodnough L.T. Indications and guidlines for the use of haematopoietic growth factors / L.T. Goodnough, K.C. Anderson, S. Kurz et al. // Transfusion. 1993. - Vol.33. - P. 944 - 959

114. Goodnough L.T. Medical progress: Transfusion medicine (first of two parts) — blood transfusion / L.T. Goodnough, M.E. Brecher, M.U. Kanter et al. // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 438 - 447

115. Grassman W. Wall stress and patterns of hypertrophy in the human left ventricle / W. Grassman, D. Jones, L.P. McLaurin // J. Clin. Invest. 1975. -Vol. 56.-P. 56-64

116. Grogan M. The importance of hemoglobin levels during radiotherapy for carcinoma of the cervix / M. Grogan, G.M. Thomas, I. Melamed et al. // Cancer. 1999. - Vol.86. - P.1528-1536

117. Groopman J.E. Chemotherapy induced anemia in adults: Incidence and treatment / J.E. Groopman, L.M. Itri // J. Natl. Cancer Inst. 1999. - Vol. 91. -P.1616-1634

118. Guillaume T. Immune reconstitution and immunotherapy after autologous hemapoietic stem cell transplantation / T. Guillaume, D.B. Rubinstein, M. Symann // Blood. 1998. - Vol. 92. - №5. - P. 1471-1490

119. Gutsten H.B. The biological basis of fatigue / H.B. Gutsten // Cancer. 2001. -Vol.92.-P. 1678-1683

120. Haensgen G. Tumor hypoxia, P53, and prognosis in cervical cancers / G. Haensgen, U. Krause, A. Becker et al. // Int. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2001.-Vol.50.-P. 865-872

121. Hall E. Radiosensitivity and Cell Age in the Mitotic Cycle / E. Hall // Radiobiology for the Radiologist. Philadelphya: JB Lippincott. 1994. -P.91-105

122. Hall E.J. The oxygen effect and reoxygenation / E.J. Hall // Hall E.J. (ed). -Philadelphia, PA, Lippincott. 1994. - P. 133-152

123. Henke M. Erythropoietin for patients undergoing radiotherapy: a pilot study / M. Henke, R. Guttenberger, A. Barke // Radiother. Oncol. 1999. - Vol. 50. -P. 185-190

124. Henry D. Prediction of response to recombinant human erythropoietin (r-huepo / epoetin alpha) therapy in cancer patients / D. Henry, R. Abels, K. Larholt // Blood. 1995. - Vol.85. - P. 1676 - 1678

125. Henry D.N. Clinical application of recombinant erythropoietin in anemic cancer patients / D.N. Henry // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1994. -Vol.8.-P.961-975

126. Hockel M. Association between tumor hypoxia and malignant progression in advanced cancer of the uterine cervix / M. Hockel, K. Schlenger, B. Arral et al. //Cancer Res. 1996.-Vol.56.-P. 4509-4515

127. Holzner B. The impact of hemoglobin levels on fatigue and quality of life in cancer patients / B. Holzner, G. Kemmler, R. Greil et al. // Ann. Oncol. — 2002.-Vol.13.-P. 965-973

128. Honda K. Anemia-inducing substance from plasma of patients with advanced malignant neoplasms / K. Honda, O. Ishiko, J. Tatsuta et al. // Cancer Res. -1995.- Vol.55 P. 3623-3628

129. Hooks J.J. Immune interferon in the circulation of patients with autoimmune disease / J.J. Hooks, H.M. Moutsopoulos, S.A. Geis et al. // N. Engl. J. Med. 1979.- Vol.301. -P.5-8

130. Hyman G.A. Studies on the anemia of desseminated malignant neoplastic disease. II Study of the life span of the erythrocyte / G.A. Hyman, A. Gellhorn, J.L. Harvey//Blood. 1956.-Vol. 11.-P. 618-631

131. Jelkmann W. // Physiol. Rev. 1992. - Vol.72. - P. 449-489

132. Jelkmann W. Ингибирование продукции эритропоэтина провоспалительными цитокинами. Перевод с англ. / W. Jelkmann, J. Fandrey, Н. Pagel // Гематология и трансфузиология. 1997. - т.42. - №1. -С. 17-19

133. Jelkmann W., Wolff М., Fandrey J. // Contrib. Nephrol. 1990. - Vol.87. -P.67 - 68

134. Jin L. Expression of IL-1 beta in human breast carcinoma / L. Jin, R.Q. Yuan, A. Fuchs et al. // Cancer. 1997. - Vol.80 (suppl.3). - P. 273-282

135. Johnson C.S. In vivo hematopoietic effects of tumor necrosis factor-a in normal and erythroleukemic mice: characterization and therapeutic applications / C.S. Johnson, M.J. Chang, P. Furmanski // Blood. 1988. -Vol.72.-P. 1875-1883

136. Johnson C.S. In vivo suppression of erythropoiesis by tumor necrosis factor-a (TNF-a): reversal with exogenous erythropoietin (EPO) / C.S. Johnson, C.A. Cook, P. Furmanski // Exp. Hematol. 1990. - Vol.18. - P. 109-113

137. Johnson R.Y. Chronic exposure to tumour necrosis factor in vivo preferentially inhibits erythropoiesis in nude mice / R.Y. Johnson, T.A. Waddelow, J. Caro et al. //Blood. 1989. - Vol.74. - P. 130-13 8

138. Kaltwasser J.P. Erythropoietin and iron / J.P. Kaltwasser, R. Gottschalk // Kidney Int. 1999. - Vol. 55. - Suppl. 69. - P. 49-56

139. Kaplan H.S. // In: Hodgkin's disease. 2nd ed. - Cambridge: Harvard Univers ity Press. - 19 8 0

140. Kawano M, Hirano N., Matsuda T. et al. // Nature. 1988. - Vol. 332, N 1. -P. 83-84

141. Kawano M., Mihara K., Huang N. et al. // Blood. 1995. - Vol. 85, N 1. -P. 487 - 494

142. Kelleher D.K. Blood flow, oxygenation and bioenergetic ststus of tumors after erythropoietin treatment in normal and anemic rats / D.K. Kelleher, U. Matthiensen, O. Thews et al. // Cancer Res. 1996. - Vol.56. - P. 47284734

143. Kettelhack C. Serum erythropoietin levels in patients with solid tumors / C. Kettelhack, D. Schuter, D. Matthias et al. // Eur. J. Cancer- 1994. -Vol.30A. P.1289 -1291

144. Klein В., Bataile R. // Hematol. Oncol. Clinics of North Am. 1992. - N 6. -P.273-284

145. Krantz S. Erythropoietin and the Regulation of Erythropoiesis / S. Krantz, L.O. Jacobson// Chicago: University of Chicago Press., 1970. 330 p.

146. Lavey R.S. Clinical trial experience using erythropoietin during radiation therapy / R.S. Lavey // Strahlenther. Oncol. 1998. - Vol.174. - Suppl.4. -P.24-30

147. Lee G.R. The anemia of chronic disease / G.R. Lee // Semin. Hematol. -1983.-Vol.20. P. 61-80

148. Leitgeb C. Quality of life in chronic anemia of cancer during treatment with recombinant human erythropoietin / C. Leitgeb, M. Pecherstorfer, E. Fritz et al. // Cancer. 1994. - Vol.73. - P. 2535 - 2542

149. Leonard M. Dinamics of GATA-transcription factor expression during erythroid differentiation / M. Leonard, M. Brice, G.D. Enger et al. // Blood. 1993.-Vol.82.-P. 1071 - 1079

150. Lin Y.C. Microangiopathic hemolytic anemia as an initial presentation of metastatic cancer of unknown primary origin / Y.C. Lin, H.K. Chang, C.F. Sun et al. // South Med. J. 1995. - Vol.88. - P.683-687

151. Littelwood T.J. Influence of the maintenance of hemoglobin of blood on results of treatment of patients with malignant disease / T.J. Littelwood // Seminars in Oncology. 2001. - Vol.28, № 2, Suppl.8 (April). - P. 49-53

152. Ludwig H. Erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myeloma / H. Ludwig, E. Fritz, H. Kotzmann et al. // N. Engl. J. Med. — 1990.- Vol. 322.- P.1693-1699

153. Ludwig H. Anemia in cancer patients / H. Ludwig, E. Fritz 11 Semin. Oncol. — 1998.-Vol.25.-P.2-6

154. Ludwig H. Incidence and clinical significance of anemia in malignant disease / H. Ludwig, E. Fritz // Erythropoietin in cancer Supportive Treatment./ Eds J.F. Smith et al. -N.Y.: Marcel Dekker, 1996. -P.35-42

155. Ludwig H. Prediction of response to erythropoietin treatment in chronic anemia of cancer / H. Ludwig, E. Fritz, C. Laitgeb et al. // Blood. 1994. — Vol.84. -P.1056-1063

156. Ludwig H. Erythropoietin treatment for chronic anemia of selected hematological malignancies and solid tumors / H. Ludwig, E. Fritz, C. Leitgeb et al. // Ann. Oncol. 1993. - Vol.4. - P. 161 -167

157. Ludwig H. Recombinant human erythropoietin for the treatment of chronic anemia in multiple myeloma and squamous cell crcinoma / H. Ludwig, M. Pecherstorfer, C. Leitgeb et al. // Stem. Cells. 1993. - Vol.11. - P.348-355

158. Ludwig H. Symptomatology of anemia / H. Ludwig, K. Strasser // Semin. Oncol. 2001.-Vol. 28 (suppl. 8). - P. 7-14

159. Macdougall I.C. Long-term cardiorespiratory effects of amelioration of renal anaemia by erythropoietin / I.C. Macdougall, N.P. Lewis, M.J. Saunders et al. // Lancet. 1990. - Vol.335. - P. 489 - 493

160. Markman M. The use of recombinant human erythropoietin to prevent carboplatin-induced anemia / M. Markman, B. Reichman, T. Hakes et al. // Gynecol. Oncol. 1993.-Vol.49.-P. 172-176

161. Matsumoto T. Effect of recombinant human erythropoietin on anticancer drug induced anaemia / T. Matsumoto, K. Endoh, K. Kamisango et al. // Br. J. Haematol. - 1990. - Vol. 75. - P. 463 - 468

162. Maxell M.B. When the cancer patient becomes anemic / M.B. Maxell // Cancer Nurs. 1984. - Vol.7. - P. 321 -326

163. Means R.T. Inhibition of human eruthroid colony-forming units by interleukin-1 is mediated by gamma interferon / R.T. Means, E.N. Dessypris, S.B. Krantz // J. Cell. Physiol. 1992. - Vol. 150. - P.59-64

164. Means R.T. Inhibition of human eruthroid colony-forming units by tumor necrosis factor requires beta interferon / R.T. Means, S.B. Krantz // J. Clin. Invest. 1993. - Vol.91. - P.416-419

165. Means R.T. Progress of understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease / R.T. Means, S.B. Krantz // Blood. 1992. - Vol.80. -P. 1639 - 1647

166. Mercadante S. Anaemia in cancer: pathophysiology and treatment / S. Mercadante, V. Gebbia, A. Marrazzo et al. // Cancer Treat. Rev. 2000. — Vol.26.-P. 303-311

167. Mertz J.R. Subunit dimmer in sheep spleen apoferritin: the effect on iron storage / J.R. Mertz, E.C. Theil // J. Biol. Chem. 1983. - Vol.258. -P. 11719-11726

168. Miller C.B. Decreased erythropoietin response in patients with anemia of cancer / C.B. Miller, R. Jones, S. Piantadosi et al. // N. Eng. J. Med. 1990. -Vol.322.-P. 1698-1692

169. Miller C.B. Phase I/II trial of erythropoietin in the treatment of cisplatin -associated anemia / C.B. Miller, L.C. Platanias, S.R. Mills et al. // J. Natl. Cancer. Inst. 1992. - Vol.84. - P.98 - 103

170. Milman N. Iron status markers in patients with small cell carcinoma of the lung: Relation to survival / N. Milman, H. Sengelov, P. Dombernowsky et al. //Br. J. Cancer. 1991. - Vol.64. - P. 895-898

171. Mitjauilla M. Autocrine stimulation by erythropoietin and autonomous growth of human erythroid leukemia cell in vitro / M. Mitjauilla, J.P. Le Couedic, N. Casadevall et al. //J. Clin. Invest. 1991. - Vol.8. -P.789

172. Mittelman M. Recombinant human erythropoietin in the treatment of the multiple myeloma — associated anemia / M. Mittelman, A. Zeidman, Z. Fradin et al.// Acta Haematol. 1997. -Vol.98. -P. 204-210.

173. Moldawer L.L. Cachectin/tumor necrosis factor-a alters red blood cell kinetics and induces anemia in vivo / L.L. Moldawer, M.A. Marano, H. Wei et al. // FASEB. J. 1989. - Vol. 3. - P. 1637-1643

174. Molls M. Relevance of oxygen in radiation oncology. Mechanism of action, correlation to low hemoglobin levels / M. Molls, P. Stadler, A. Becker et al. // Strahlenter Oncol. 1998 (suppl. IV). - Vol.174. - P.13-16

175. Nissenson A.R. Epoetin and cognitive function / A.R. Nissenson // Am. J. Kidney Dis. 1992. - Vol.20, (suppl. 1). - P. 21 -24

176. Nordstrom B. Microangiopathic hemolytic anemias (MAHA) in cancer: A case report and review / B. Nordstrom, P. Strang // Anticancer Res. — 1993. — Vol.13. P.1845-1849

177. Nowrousian M.R. Pathophysiology of cancer-related anemia / M.R. Nowrousian, C. Kasper, C. Oberhoff et al. // Etythropoietin in Cancer Supportive Treatment / Eds J.F. Smith et al. N.Y.: Marcel Dekker, 1996. -P. 13-34

178. Ohlhauser С. Prognostic factors for survival in inoperable non-small cell lung cancer / C. Ohlhauser, H. Bulzebruck, W. Ebert et al. // Oncology. — 1997. -Vol. 20. — P.126-131

179. Okamoto H. Chemotherapy- induced anemia in patients with primary lung cancer / H. Okamoto, N. Saijo, T. Shinkai et al. // Ann. Oncol. -1992. -Vol.3.-P.819-824

180. Oster W. Erythropoietin prevents chemotherapy induced anemia: case report / W. Oster, F. Herrmann, A. Cicco et al. // Blut. - 1990. - Vol. 60. - P. 8892

181. Oster W. Erythropoietin for the treatment of anemia of malignancy associated with neoplastic bone marrow infiltration / W. Oster, F. Herrmann, H. Gamm et al. // J. Clin. Oncol. 1990. - Vol.8. - P.956-962

182. Pagel H., Jelkmann W., Weiss C. // Endokrinology. 1991. - Vol.128. - P. 2633-2638

183. Paul J. Haemoglobin synthesis and cell differentiation / J. Paul // Br. Med. Bull. 1976. - Vol.32. - P. 277 - 281

184. Pirollo K.F. Does p53 status influence tumor response to anticancer therapies? / K.F. Pirollo, K.B. Bouker, E.H. Chang // Anticancer Drags. -2000.-Vol.11.-P. 419-423

185. Platanias L.C. Treatment of chemotherapy induced anemia with recombinant human erythropoietin in cancer patients / L.C. Platanias, C.B. Miller, R. Mick et al. // J. Clin. Oncol. - 1991. - Vol.9. - P. 2021 - 2026

186. Ponchio L. Evaluation of erythroid marrow response to recombinant human erythropoietin in patients with cancer anaemia / L. Ponchio, Y. Beguin, G. Farina et al. // Haematologica. 1992. - Vol. 77. - P. 494 - 501

187. Quesenberry P.J. Hemopoietic stem cells, progenitor cells and cytokines / P.J. Quesenberry // In: Williams Hematology, Fifth edition. Eds.: Beutler E., Lichtman M.A., Coller B.S., Kipps T.J. New York: MgGraw-Hill. 1995. -P. 211-228

188. Rafanelli D. Recombinant human erythropoietin for treatment of myelodysplastic syndromes / D. Rafanelli, A. Grossi, G. Longo et al. // Leukemia. 1992. - Vol.6. -P.323-327

189. Reed W.R. Implications of the anemia of chronic disorders in patients anticipating radiotherapy / W.R. Reed, D.N. Hussey, R.L. DeGowin // Am. J. Med. Sci. 1994. - Vol.308. - P.9-15

190. Rose E.N. The use of r-HuEpo in the treatment of anaemia related to myelodysplasia / E.N. Rose, R.G. Abels, R.A. Nelson // Br. J. Haematol. -1995.-Vol.89.-p. 831 -837

191. Salvazini C. The role of interleucin -1, erythropoietin and red cell bound immunoglobulins in the anemia of rheumatoid arthritis / C. Salvazini, B. Casali, D. Salvo et al. // Clin. Exp. Rheumatol. 1991. - Vol.9 - P.241-246

192. San Miguel J.F. A new staging system for multiple myeloma based on the number of S-phase plasma cells / J.F. San Miguel, R. Garsia-Sanz, M. Gonzalez et al. // Blood. 1995. - Vol.85. - P. 448-455

193. Schapira L. Serum erythropoietin levels in patients receiving intensive chemotherapy and radiotherapy / L. Schapira, G.H. Antin, B. Ransil et al. // Blood. 1990. - Vol.76. - P.2354-2359

194. Schooley J.C. Inhibition by interleukin-1 of the action of etythropoietin on erythroid precursors and its possible role in the pathogenesis of hypoplastic anaemias / J.C. Schooley, B. Kulgren, A.C. Allison // Br. J. Hematol. 1987. -Vol. 67 -P.l 1-17

195. Shweiki D. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis / D. Shweiki, A. Itin, D. Soffer et al. // Nature. 1992. - Vol.359. - P.843-845

196. Singh A. Increased plasma viscosity as a reason for inappropriate erythropoietin formation / A. Singh, K.U. Eckardt, A. Zimmerman et al. // J. Clin. Invest. 1993. - Vol.91. - P. 251 - 256

197. Sloan E.M. Safety of blood supply / E.M. Sloan, E. Pitt, H.G. Klein // JAMA.- 1995.-Vol. 274.-P. 1368- 1374

198. Slovak M.L., Kopecky K.J., Cassileth P.A. et al. // Blood. 2000. - Vol.96.- P.4075

199. Smith D.H. Erythropoietin response in cancer patients receiving cisplatin / D.H. Smith, C.M. Guarnieri, S.M. Whaling et al. // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1988. - Vol.29. - P.52-56

200. Snyder Jr. H.W. Treatment of cancer chemotherapy-associated thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrom by protein Aimmunoadsorption of plasma / H.W. Snyder Jr., A. Mittelman, A. Oral et al. // Cancer. 1993. - Vol.71. - P. 1882-1892

201. Spivak J.L. Cancer-related anemia: its causes and characteristics / J.L. Spivak // Semin. Oncol. 1994. - Vol. 21 (suppl 3). - P. 3-8

202. Stenke L. Prediction of response to treatment with human recombinant erythropoietin in myelodysplastic syndromes / L. Stenke, J. Wallvik, F. Celsing et al. // Leukemia. 1993. - Vol.7. - P. 1324 - 1327

203. Sutherland R.M. Cell and environment interactions in tumor microregions: the multicell spheroid model / R.M. Sutherland // Science. 1988. - Vol.240. - P. 177-184

204. Takagi M. Clinical significance of serum erythropoietin levels in patients with multiply myeloma / M. Takagi, Y. Miyamoto, M. Kosaka et al. // Rinsho Ketsucki. 1992. - Vol.33. - P. 1151-1157

205. Teppo A.M. Radioimmunoassay of tumor necrosis factor in serum / A.M. Teppo, C.P.J. Maury // Clin. Chem. 1987. - Vol. 33. - P. 2024-2027

206. Testa H.G. Production of erythroid precursor cells (BFU) in vitro / H.G. Testa, T.M. Dexter // In Vitro Aspects of Erythropoiesis. Ed. M. J. Murphy. -N.Y.: Springer —Verlag, 1978. P. 72 -74

207. Tomas M.L. Anemia and quality of life in cancer patients: impact of transfusion and erythropoietin / M.L. Tomas // Med. Oncol. 1998. — Vol.15 (suppl.3). - P. 13-18

208. Tracey K.J. Cachectin/tumor necrosis factor induces cachexia, anemia, and inflammation / KJ. Tracey, H. Wei, K.R. Manogue et al. // J. Exp. Med. -1988.-Vol. 167. -P.1211-1227

209. Udupa K.B. In vivo erythropoietin requirements of regenerating erythroid progenitors (BFU-e, CFU-e) in bone marrow of mice / K.B. Udupa, K. Reissmann // Blood. 1979. - Vol.53. - P. 1164 - 1171

210. Ulich T.R. Heamatologic effects of TNF / T.R. Ulich, S.S. Shin, J. del Castillo //Res. Immunol. 1993. - Vol.144. -P.347-354

211. Vaupel P. Oxygenation of human tumors. In: Blood perfusion and microenvironment of human tumors implications for clinical radiology / P. Vaupel, M. Hoeckel // Eds.: Molls M., Vaupel P. Berlin: Springer. - 1998. -P.637-672

212. Vaupel P. Blood flow, oxygen and nutrient supply, and metabolic microenvironment of human tumors: A review / P. Vaupel, F. Kallinowski, P. Okunieff // Cancer Res. 1989. - Vol. 49. - P. 6449-6465

213. Vaupel P. Treatment resistance of solid tumors: role of hypoxia and anemia / P. Vaupel, O. Thews, M. Hoeckel // Med. Oncol. 2001. - Vol. 18. - P. 243259

214. Vaupel P. Tumor Oxygenation: Characterisation and Clinical Implications / P. Vaupel, O. Thews, M. Hoeckel // Erythropoietin in cancer Supportive Treatment / Eds J.F. Smith et al. N.Y.: Marcel Dekker, 1996. - P.205-206

215. Vreugdenhil G. Iron stores and serum transferring receptor levels during combination human erythropoietin treatment of anemia in rheumatoid arthritis / G. Vreugdenhil, B. Manger, C. Nieuwenhuizen et al. // Ann. Hematol. -1992.-Vol.65.-P.265

216. Waters J.S. Management of anemia in patients receiving chemotherapy / J.S. Waters, M.E. O'Brien, S. Ashley // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol.20. - P.601-603

217. Williamson L.M. Serious hazards of transfusion (SHOT) initiative: analysis of the first two annual reports / L.M. Williamson, S. Lowe, E.M. Love et al. // Br. Med. J. 1999. - Vol. 319. - P. 16-19

218. Wolff M. Effects or chemotherapeutic and immunosuppressive drugs on the production of erythropoietin in human hepatoma cultures / M. Wolff, W. Jelkmann // Ann. Hematol. 1993. - Vol.66. - P.27-31

219. Wollcott D.L. Recombinant human erythropoietin treatment may improve quality of life and cognitive function in chronic hemodialisis patients / D.L. Wollcott, J.T. Marsh, A. La-Rue et al. // Am. J. Kidney Dis. 1989. - Vol. 14.-P. 478-485

220. Wood P.A. Cisplatin-associated anemia: an erythropoietin deficiency syndrome / P.A. Wood, W.J.M. Hrushesky // J. Clin. Investigation. 1995. -Vol.95.-P. 1650-1659

221. Youssoufian H. Structure, function and activation of the erythropoietin receptor / H. Youssoufian, G. Langmore, D. Neumann et al. // Blood. -1993. Vol.81. - P. 2223-2236

222. Zoubek A. Early Epoetin Alfa Treatment in Children with Solid Tumors / A. Zoubek, M. Kronberger // Med. Ped. Oncol. 2002. - Vol. 39. - P. 459 - 462

223. Zucker S. Anemia in cancer / S. Zucker // Cancer Invest. 1985. - Vol. 3. -P. 249-260