Клинико-диагностическое значение активности матриксных металлопротеиназ и лизосомальных ферментов при артритах у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Ярыгина, Екатерина Сергеевна

• Ярыгина, Екатерина Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ярыгина, Екатерина Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ:.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Обзор литературы.

1.1. История изучения ЮРА. Эволюция терминов.

1.2. Эпидемиология.

1.3. Этиология.

1.4. Патогенез.

1.5. Некоторые биохимические аспекты патогенеза.

1.5.1. Хитотриозидаза как показатель активации макрофагов.

1.5.2. Протеиназы, участвующие в суставной деструкции при ЮРА.

1.5.3. Регуляция активности протеиназ, участвующих в суставной деструкции при ЮРА.

ГЛАВА II. Материалы и методы.

2.1. Пациенты.

2.2. Образцы материала.

2.3. Методы исследования.

2.4. Статистическая обработка материала.

ГЛАВА III. Результаты.

3.1. Клиническая характеристика исследуемых групп.

3.1.1. Клинические особенности больных ЮРА.

3.1.2. Клинические особенности больных ЮИА.

3.1.3. Клинические особенности больных Ре А.

3.2. Активность хитотриозидазы у исследуемых больных.

3.3. Активность ММП у исследуемых больных.

3.4. Содержание ММП-9 у исследуемых больных.

3.5. Активность катепсина L у исследуемых больных.

3.6. Активность аг-макроглобулина у исследуемых больных.

ГЛАВА IV. Заключение.

ВЫВОДЫ:.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение активности матриксных металлопротеиназ и лизосомальных ферментов при артритах у детей»

Актуальность темы: В последние годы во всем мире отмечается рост ревматических болезней, как у взрослых, так и у детей [Насонова В.А. и соавт., 2000, 2001, 2003, Кузьмина Н.Н., 2001, Petty R.E. et al. 1998, Burdtland G.H., 2001]. К 2004 году распространенность этих заболеваний в России в популяции детей до 18 лет составила 170,7 на 100 тыс. [Алексеева Л.И., Шахбазян И.Е., 2004]. В структуре ревматических болезней у детей лидирующие позиции занимают реактивные артриты, имеющие, как правило, доброкачественное течение. Худший прогноз и ранняя инвалидизация пациентов ассоциированы с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА), вследствие его склонности неуклонно прогрессировать и приводить к деструктивным анатомическим изменениям суставов [Шахбазян И.Е., 2002, Gylys-Morin V.M. et al., 2001, Lahdenne P. et al., 2003, Wilkinson N. et al., 2003]. Однако сходство и неспецифичность начальных клинических проявлений различных типов артритов создают значительные трудности в дифференциальной диагностике, оценке предрасположенности к разрушению суставов и прогнозировании исхода артрита. В результате чего часто упускается возможность своевременного проведения специфического патогенетического лечения, либо" оно используется неоправданно у больных, не нуждающихся в нем [Шайков А.В., 1997].

К настоящему времени накоплено множество морфологических и экспериментальных данных, свидетельствующих о том, что процессы суставной деструкции запускают активированные макрофаги [Yanni G. et al., 1994, Wenblatt M.E., Gravallese E.M., 1997, Blass S. et al., 1999, Bresnihan В., 1999, Smith M.D. et al., 2001]. До настоящего времени оценка функционального состояния макрофагов у больных с артритами проводилась лишь путем цитогистохимического исследования биоптатов суставных тканей. Нам представлялось перспективным определение уровня активации макрофагов по активности хитотриозидазы - лизосомального фермента, секретирующегося активированными макрофагами внеклеточно [Короленко Т.А. и соавт., 2000,

Hollak C.E.M. et al., 1994] в сыворотке крови и синовиальной жидкости пациентов с артритами. Структурное сходство хитотриозидазы с гликопротеином человеческого хряща массой 39 kDa (НС gp39) [Renkema G.H. et al., 1998], расценивающегося как один из возможных пусковых факторов ревматодного поражения суставов [Johansen J.S. et al., 1993, Hakala B.E. et al., 1993, Verheijden G.F. et al., 1997, Vos K. et al., 2000, Tsark E.C. et al., 2002, Steenbakkers P.G.A., et al., 2003], подтверждало целесообразность этого исследования.

Непосредственными агентами, разрушающими суставные ткани, современные исследователи считают матриксные металлопротеиназы и лизосомальные катепсины, избыточные количества которых секретируются синовиоцитами, хондроцитами, фибробластами и остеокластами, активированными макрофагами [Maciewicz R.A. et al., 1990, Kominami E. et al., 1991, Gay S. et al., 1993, Lemaire R. et al., 1997, Mort J.S. et 2001, Mohammed F.F. et al., 2003]. Данные об активности и содержании этих ферментов в сыворотке крови, синовиальной жидкости и биоптатах суставных тканей, полученные преимущественно у взрослых больных ревматоидным артритом и остеоартрозом, неоднозначны и противоречивы, поскольку исследования проводились без учета особенностей клинической картины и течения заболевания [Trabandt A. et al., 1990, Huet G. et al., 1992, Holliday L.S. et al. 1997, Keyszer G. et al., 1998, Cunnane G. et al., 1999, Yoshihara Y. et al., 2000, Hashimoto Y. et al., 2001].

Таким образом, исследовательский интерес к активности матриксных металлопротеиназ и лизосомальных ферментов при артритах велик и не угасает на протяжении двух последних десятилетий, но их конкретная роль в патогенезе патологии суставов и диагностическая ценность определения их активности в клинике остаются неясными, особенно у детей.

Цель исследования:

У детей с различными типами артритов изучить, в сопоставлении с клинической картиной и особенностями ответа на терапию, активность матриксных металлопротеиназ и лизосомальных ферментов и, на основе полученных данных, определить их клинико-диагностическое значение.

Задачи исследования:

1. Исследовать активность хитотриозидазы в сыворотке крови и синовиальной жидкости и на основании результатов оценить уровень общей и внутрисуставной макрофагальной активации при различных типах артритов.

2. Изучить общую активность матриксных протеиназ, содержание матриксной металлопротеиназы 9 и активность катепсина L в сыворотке крови и синовиальной жидкости детей при различных типах артритов.

3. Определить активность основного универсального ингибитора протеиназ (Х2-макроглобулина в сыворотке крови и синовиальной жидкости и выявить ее отличия при различных типах артритов.

4. Сопоставить полученные данные изучения особенностей клинической, рентгенологической картины и определяемых биохимических показателей в сыворотке крови и синовиальной жидкости у пациентов с артритами и определить их значение для дифференциальной диагностики и прогнозирования особенностей течения и ответа на терапию.

Научная новизна

Впервые при изучении активности хитотриозидазы в сыворотке крови у пациентов в дебюте или во время обострения ювенильного ревматоидного, ювенильного идиопатического и реактивного артритов обнаружено увеличение ее активности, что свидетельствует об увеличении общей макрофагальной активации независимо от природы артрита в период его активности.

Впервые показано, что при хронических идиопатических артритах (ювенильном ревматоидном и ювенильном идиопатическом) активность хитотриозидазы в суставной жидкости существенно превышает таковую в сыворотке крови, и напротив, отмечается высокая активность а2-макроглобулина в сыворотке крови и ее снижение в синовиальной жидкости. Выявление этих закономерностей полезно как для дифференциации реактивных и хронических идиопатических артритов, так и для решения вопроса о назначении иммуносупрессантов.

Впервые получены доказательства «суставного» происхождения хитотриозидазы, определяемой в сыворотке крови, при хронических идиопатических артритах, основанные на увеличении ее активности при олигоартритах со значительным количеством выпота в полость сустава и при полиартритах.

В период обострения или в дебюте ювенильного ревматоидного, ювенильного идиопатического и реактивного артритов обнаружено повышение общей активности матриксных металлопротеиназ, содержания матриксной металлопротеиназы 9 и активности катепсина L в сыворотке крови. Определение этих параметров (особенно катепсина L) важно для выявления пациентов, склонных к экссудативному компоненту воспаления, у которых пульс-терапия глюкокортикостероидами и их локальное введение дают быстрый, отчетливый, однако не всегда стойкий, положительный эффект, а системное использование даже низких доз преднизолона сопровождается формированием стероидной зависимости.

У пациентов с наиболее неблагоприятным вариантом ювенильного ревматоидного артрита, имеющим торпидное течение, неуклонное прогрессирование, избыточное фиброзирование суставных тканей и раннюю инвалидизацию, выявлено отсутствие повышения общей активности матриксных металлопротеиназ при активном суставном процессе. Этим больным, как правило, недостаточно стандартной «базисной терапии» и оправдана комбинация иммуносупрессантов (метотрексат + циклоспорин А).

Практическая значимость работы

Предложены клинико-биохнмические критерии диагностики хронических идиопатических артритов (ювенильного ревматоидного и ювенильного идиопатического артритов), позволяющие отдифференцировать их от реактивных артритов и своевременно назначить адекватную цитостатическую терапию (большая активность хитотриозидазы в синовиальной жидкости по сравнению с сывороткой крови, отражающая преобладание внутрисуставной макрофагальной активации над общей; увеличение активности аг-макроглобулина в сыворотке крови по сравнению со здоровыми детьми при низкой активности а2-макроглобулина в синовиальной жидкости).

Выявлены признаки снижения контроля над фиброзированием суставных тканей у больных ювенильным ревматоидным артритом, служащие показанием к назначению агрессивной комбинированной цито статической терапии (отсутствие повышения общей активности матриксных металлопротеиназ в сыворотке крови по сравнению со здоровыми детьми при наличии признаков активности артрита).

Определены показатели, отражающие выраженность экссудативного компонента воспаления у больных ювенильным ревматоидным артритом, являющиеся показанием к использованию препаратов с выраженной противовоспалительной активностью, таких как кортикостероиды (увеличение активности катепсина L в сыворотке крови по сравнению со средней активностью у больных ювенильным ревматоидным артритом).

Положения, выносимые на защиту:

1. В острый период артритов наблюдается увеличение активности хитотриозидазы в сыворотке крови, уровень которой и соотношение с активностью в синовиальной жидкости зависит от типа артрита, отражает степень макрофагальной активации при данной патологии и может быть использовано для дифференциации типов артритов, назначения и оценки эффективности иммуносупрессивной терапии.

2. В острый период артритов наблюдается увеличение общей активности матриксных металлопротеиназ в сыворотке крови. При клиническом варианте ювенильного ревматоидного артрита с превалированием фиброзных изменений в тканях суставов активность матриксных протеиназ не повышается, что указывает на снижение контроля над пролиферативными процессами и может быть полезным ориентиром для использования в терапии комбинаций иммуносупрессантов.

3. В острый период артритов наблюдается повышение активности катепсина L в сыворотке крови. При ювенильном ревматоидном артрите с превалированием экссудативных проявлений и потребностью в аспирации синовиальной жидкости наблюдается чрезмерное повышение активности катепсина L в сыворотке крови, что можно использовать как показание для проведения «пульс»- и локальной противовоспалительной терапии кортикостероидами.

4. В дебюте и при обострении хронических идиопатических артритов активность аг-макроглобулина сыворотке крови увеличивается и превышает таковую в синовиальной жидкости, что полезно как для дифференциации артритов, так и обоснования целесообразности назначения иммуносупрессантов.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Ярыгина, Екатерина Сергеевна

ВЫВОДЫ:

1. У детей в дебюте или во время обострения ювенильного ревматоидного, ювенильного идиопатического и реактивного артритов обнаружено увеличение активности хитотриозидазы в сыворотке крови, что свидетельствует об увеличении общей макрофагальной активации независимо от природы артрита в период его активности. При потребности в аспирации синовиальной жидкости и при полиартритах в сыворотке крови выявлен наиболее высокий уровень общей макрофагальной активации, что свидетельствует о «суставном» происхождение хитотриозидазы, обнаруживаемой в сыворотке крови у данной категории больных.

2. При хронических идиопатических артритах (ювенильном ревматоидном и ювенильном идиопатическом) активность хитотриозидазы в суставной жидкости существенно превышала таковую в сыворотке крови. Сопоставление этих показателей полезно для как дифференциации реактивных и хронических идиопатических артритов, так и при определении целесообразности применения иммуносупрессантов.

3. В период обострения или в дебюте ювенильного ревматоидного, ювенильного идиопатического и реактивного артритов обнаружено повышение общей активности матриксных металлопротеиназ, содержания матриксной металлопротеиназы 9 и активности катепсина L в сыворотке крови по сравнению со здоровыми детьми, что дает возможность использовать эти показатели, в качестве дополнительных, для более объективной оценки активности артритов и эффективности проводимой терапии.

4. У пациентов с наиболее неблагоприятным вариантом ювенильного ревматоидного артрита, для которого свойственно торпидное течение, неуклонное прогрессирование, преобладание процессов фиброзирования тканей сустава, ранняя инвалидизация - важной особенностью биохимического спектра крови является отсутствие повышения общей активности матриксных металлопротеиназ. У детей с ювенильным ревматоидым артритом и низкой активностью матриксных протеиназ, как правило, недостаточно стандартной «базисной терапии» и оправдана комбинация иммуносупрессантов (метотрексат + циклоспорин А).

5. Чрезмерно высокая активность катепсина L в сочетании с увеличением общей активности матриксных металлопротеиназ и хитотриозидазы в сыворотке крови обнаружена у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом с частыми рецидивами, выраженной экссудацией в полость суставов и потребностью в частой аспирации синовиальной жидкости. У данной группы пациентов пульс-терапия кортикостероидами и их локальное введение дают быстрый, отчетливый, однако не всегда стойкий, положительный эффект, а системное использование даже низких доз преднизолона в сочетании с метотрексатом сопровождаются формированием стероидной зависимости.

6. У пациентов с хроническими идиопатическими артритами обнаружена высокая активность а2-макроглобулина в сыворотке крови, в то время как в синовиальной жидкости отмечена его низкая активность. Обнаружение этого феномена полезно для дифференциации реактивных артритов от идиопатических хронических, а также для обоснования целесообразности иммуносупрессивной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Для проведения дифференциальной диагностики между дебютом хронического идиопатического артрита (ювенильного ревматоидного или ювенильного идиопатического артрита) и эпизодом реактивного артрита и принятия решения об использовании иммуносупрессантов в общепринятый алгоритм исследования пациентов рекомендуется включить определение активности хитотриозидазы и а2-макроглобулина в сыворотке крови и синовиальной жидкости. Преобладание активности хитотриозидазы в синовиальной жидкости над активностью в сыворотке крови, а также высокая активность а2-макроглобулина в сыворотке крови (выше 2.26 ± 0.47 И.е./мл), превышающая активность в синовиальной жидкости, свидетельствуют о хроническом идиопатическом артрите и целесообразности назначения иммуносупрессантов.

2. Для объективизации оценки активности воспалительного процесса и эффективности терапии у пациентов с артритами, независимо от их природы, рекомендуется определение матриксной металлопротеиназы 9 и активности катепсина L в сыворотке крови. Повышенное содержание металлопротеиназы 9 (выше 65.8 ±1.3 нг/мл для активных форм и выше 306.3 ± 17.5 нг/мг для проформ) и высокая активность катепсина L (выше 3.95 ± 0.96 нмоль МКА/л в час) свидетельствуют об активности патологического процесса и недостаточной эффективности терапии.

3. Для решения вопроса об объеме иммуносупрессивной терапии больных ювенильным ревматоидным артритом необходимо исследовать общую активность матриксных металлопротеиназ в сыворотке крови. Обнаружение низкой активности (не превышающей 107.2 ± 6.3 нмоль МКА/л в час) говорит о предрасположенности к избыточному фиброзированию суставных тканей и требует использования комбинации иммуносупрессантов (метотрексат + циклоспорин А).

4. Для определения целесообразности использования глюкокортикоидов (пульс-терапия и/или локальное введение) у больных ювенильным ревматоидным артритом, помимо общепринятых диагностических тестов рекомендуется определение активности катепсина L в сыворотке крови. Выявление чрезмерно высокой активности (выше 9.38 ± 1.62 нмоль МКА/л в час) свидетельствует о преобладании экссудативного компонента воспаления и необходимости использования как кортикостероиды в виде пульс-терапии и локального введения. Пациентам этой группы назначение комбинаций низких доз преднизолона и метотрексата ("bridge"- терапия) нежелательно из-за опасности гормональной зависимости.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ярыгина, Екатерина Сергеевна, 2005 год

1. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Ювенильный ревматоидный артрит. В кн. Кардиология и ревматология детского возраста / Под ред. Самсыгиной Г.А., Щербаковой М.Ю. - М.: Медпрактика, 2004. - 744с. - С.499-600.

2. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит. В кн.: Ревматические болезни: Руководство по внутренним болезням / Под ред. Насоновой В.А., Бунчука Н.В. М.: Медицина, 1997. - 520 с. - С.257-294.

3. Бышевский А.Ш., Терсенов О.А. Биохимия для врача. Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994. - 384с.

4. Беневоленская Л.И. Ревматоидный артрит. В кн.: Генетика ревматических болезней / Под ред. Беневоленской Л.И. М.: Медицина, 1986. — 310 с. — С.99-131.

5. Детская артрология: Руководство для врачей / Под ред. Студеникина М.Я., Яковлева А.А. Л.: Медицина, 1981. - 432 с.

6. Картамышева Н.Н., Чумакова О.В. Костное ремоделирование как модель межклеточных взаимодействий (Обзор литературы) // Нефрология и диализ. 2004. - №1. - С.43-46.

7. Крель А.А., Болотин Е.В., Каневская М.З., Чичасова Н.В. Характеристика ревматоидного артрита с системными (экстра-артикулярными) проявлениями // Тер. Арх. 1983. - №7. - С.55-60.

8. Крикунов В.П., Головизнин М.В. Прогрессирование ревматоидного артрита и клиническая оценка вариантов его течения // Российская ревматология. 1999. - №5. - С.8-14.

9. Кузьмина Н.Н., Воронцов И.М., Никишина И.П., Салугина С.О. Эволюция взглядов на терминологию и классификацию ювенильныххронических артритов // Научно-практическая ревматология. 2001. -№1. - С.41-25.

10. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М.: Медицина, 2000. - 544с.

11. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. СПб.: Наука, 2001. -423с.

12. Насонова В.А. Международная декада, посвященная костно-суставным нарушениям. (The bone and joint decade 2000-2010) // Русский мед. журнал. 2000. - №2. - С.369-372.

13. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. М.: Медицина, 1985.- 589с.

14. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии // Терапевтический архив. 1996. — №5. - С.5-8.

15. Насонова В.А., Фоломеева О.М. Медико-социальное значение XIII класса болезней для населения России // Научно-практическая ревматология. 2001. - №1 - С.7-11.

16. Насонова В.А., Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. Ревматические болезни в России в начале XXI века // Научно-практическая ревматология. 2003. -№1. - С.6-11.

17. Насонов JI.E. Роль нарушений иммунитета и воспаления при ревматических заболеваниях. В кн. Ревматические болезни: Руководство для врачей / Под ред. В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука. М.: Медицина, 1997.-520с.-С.29-54.

18. Насонов JI.E. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации // Рус. мед. журнал. -2002.-№6.-С.294-301.

19. Насонов E.JL, Сперанский А.И., Кашникова JI.H. Лабораторные методы диагностики ревматических заболеваний. В кн.: Ревматические болезни: Руководство по внутренним болезням / Под ред. Насоновой В.А., Бунчука Н.В. М.: Медицина, 1997. - 520 с. - С.67-80.

20. Шайков А.В. Ювенильный ревматоидный артрит. В кн.: Ревматические болезни. Руководство по внутренним болезным / Под ред. Насоновой

21. B.А., Бунчука Н.В. М., Медицина, 1997. - 520 с. - С.295-304.

22. Шахбазян И.Е. Ювенильный ревматоидный артрит. В кн. Детская ревматология: Руководство для врачей / Под ред. Баранова А.А., Баженовой Л.Н. М., Медицина, 2002. - 354 с. - С.271-309.

23. Яковлева А.А. Инфекционный неспецифический (ревматоидный) артрит у детей.-М.: Медицина, 1971.-256 с.

24. Яровая Г.А., Доценко B.JL, Пашинцева Л.П. Определение активности а 1-антитрипсина и а2-макроглобулина в плазме крови человека унифицированным энзиматическим методом // Методы клинической биохимии. М., 1982. - С.22-25.

25. Abbink J.J., Kamp A.M., Nieuwenhuys E.J., Nuijens J.H., Swaalc A.J., Hack

26. C.E. Predominant role of neutrophils in the inactivation of a2 macroglobuline in arthritic joints // Arthritis. Rheum. - 1991. - Vol.34. - P. 1139-1150.

27. Armstrong P.B., Quigley J.P. Alpha2-macroglobulin, an evolutionary conserved arm of the innate immune system // Dev. Сотр. Immunol. — 1999. -Vol.23.-P.375-390.

28. Armstrong P.B., Quigley J.P., Rickles F.R. The Limulus blood cell secretes a2-macroglobulin when activated // Biol. Bull. -1990. Vol.178. - P.137-143.

29. Baker A.B., Edwards D.R., Murphy G. Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities // J. Cell Science. 2002. -Vol.115.-P.3719-3727.

30. Barrett A.J., Kirschke H. Cathepsin B, cathepsin H, and cathepsin L // Meth. Enzymol.- 1981.-Vol. 80-Pt. С. P.535-561.

31. Bizzaro N., Mazzanti G., Tonutti E., Villalta D., Tozzoli R. Diagnostic accuracy of the anti-citrulline antibody assay for rheumatoid arthritis // Clinical Chemistry. 2001. - Vol.47. - №6. - P. 1089-1093.

32. Blass S., Engel J.M., Burmester G.R. The immunologic homunculus in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1999. - Vol.42. - 2499-2506.

33. Blass S., Schumann F., Hain N.A., Engel J.M., Stuhlmuller A., Burmester G.R. p205 is a major target of autoreactive T cells in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1999. - Vol.42. - P.971-980.

34. Blass S., Haferkamp N., Specker N., Schwochau I., Schneider I., Schneider A.I. Rheumatoid arthritis: auto-reactive T cells recognising a novel 68k autoantigen // Ann. Rheum. Dis. 1997. - Vol.56. - P.317-322.

35. Borth W., Dunky A., Kleesiek K. a2-Macroglobuline-proteinase complex as correlated with approteinase inhibitor-elastase complex in synovial fluid of rheumatoid arthritis paients // Arthritis Rheum. 1986. - Vol.29 - P.319-325.

36. Bowen M.E., Gettins P.G.W. Bait region involvement in the dimer-dimer interface of human a2-macroglobulin and in mediating gross conformational change // J. Biol. Chem. 1998. - Vol.273. - P. 1825-1831.

37. Bowness P. The 2000 Michael Mason Prize Essay. HLA B27 in health and disease a double-edged sword? // Rheumatology. 2002. - Vol.41. - P.857-868.

38. Bresnihan B. Pathogenesis of joint damage in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 1999. - Vol.26. - №3. - P.717-719.

39. Buckley C.D. Science, medicine, and future: treatment of rheumatoid arthritis // B.M.J. 1997. - Vol.315. - P.236-238.

40. Burdtland G.H. Старт международной декады "The bone and joint" в

41. России. Открытие заседания научной группы ВОЗ по ущербу примышечно-скелетных заболеваниях. (The bone and joint decade 2000-2010, th

42. Janiary 2000, Geneva) // Научно-практ. ревматология. 2001. - №1. -С.5-7.

43. Burmester G.R., Altstidl U., Kalden J.R., Emmrich F. Stimulatory response towards the 65 kDa heat shock protein and other mycobacterial antigens in patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 1991. - Vol.18. - P. 171176.

44. Cauli A., Yanni G., Panayi G. S. Interluekin-1, interleukin-1 receptor antagonist and macrophage population in rheumatoid arthritis synovial membrane//Br. J. Reumatol. 1997.-Vol.36. - P.935-940.

45. Choy E.H.S., Panayi G.S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis //N. Engl. J. Med. 2001. - Vol.344. - P.907-916.

46. Cunnane G., FitzGerald O., Hummel K.M., Gay R.E., Gay S. Collagenase, cathepsin В and cathepsin L gene expression in the synovial membrane of patients with early inflammatory arthritis // Rheumatology. 1999. - Vol.38. -P.34-42.

47. Deighton C.M., Gray J., Bint A.J., Walker D.J. Specificity of the Proteus antibody response in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1992. -Vol.51.-P.1206-1207.

48. Donn R. P., Farhan A. J., Barrett J. H., Thomson W., Worthington J., Oilier W. E. R. Absence of association between interleukin 1 alpha and oligoarticular juvenile chronic arthritis in UK patients // Rheumatology. 1999. - Vol.38. -P.171-175.

49. Choy E.H.S., Panayi G.S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol.344. - P.907-916.

50. Cunnane G., FitzGerald O., Hummel K.M., Gay R.E., Gay S. Collagenase, cathepsin В and cathepsin L gene expression in the synovial membrane of patients with early inflammatory arthritis // Rheumatology. 1999. - Vol.38. -P.34-42.

51. Deighton C.M., Gray J., Bint A.J., Walker D.J. Specificity of the Proteus antibody response in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1992. -Vol.51.-P.1206-1207.

52. Donn R. P., Farhan A. J., Barrett J. H., Thomson W., Worthington J., Oilier W. E. R. Absence of association between interleukin 1 alpha and oligoarlicular juvenile chronic arthritis in UK patients // Rheumatology. 1999. - Vol.38. -P.171-175.

53. Choy E.H.S., Panayi G.S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis //N. Engl. J. Med. 2001. - Vol.344. - P.907-916.

54. Crookston K.P., Webb D.J., Wolf B.B., Gonias S.L. Classification of alpha 2-macroglobulin-cytokine interactions based on affinity of noncovalent association in solution under apparent equilibrium conditions // J. Biol. Chem. 1994.-Vol.269.-P.1533-1540.

55. Cunnane G., FitzGerald O., Hummel K.M., Gay R.E., Gay S. Collagenase, cathepsin В and cathepsin L gene expression in the synovial membrane of patients with early inflammatory arthritis // Rheumatology. 1999. - Vol.38. -P.34-42.

56. Deighton C.M., Gray J., Bint A.J., Walker D.J. Specificity of the Proteus antibody response in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1992. -Vol.51.-P.1206-1207.

57. Donn R. P., Farhan A. J., Barrett J. H., Thomson W., Worthington J., Oilier W. E. R. Absence of association between interleukin 1 alpha and oligoarticular juvenile chronic arthritis in UK patients // Rheumatology. 1999. - Vol.38. -P.171-175.

58. Ebringer A., Ptaszynslca Т., Corbett M., Wilson C., Macafee Y., Avakian H., Baron P., James D.C.O. Antibodies to Proteus in rheumatoid arthritis I I Lancet.- 1985. Vol.ii. - P.305-307.

59. Ebringer A., Wilson C. HLA molecules, bacteria and autoimmunity // J. Med. Microbiol. 2000. - Vol.49. - P.305-311.

60. Edwards J.C.W., Willoughby D.A. Demonstration of bone marrow derived cells in synovial lining by means of giant intracellular granules as genetic markers // Ann. Reum. Dis. 1982. - Vol.41. - P. 177-182.

61. Emery P. The Roche Rheumatology Prize Lecture. The optimal management of early rheumatoid disease: the key to preventing disability // J. Rheumatol. -1994.-Vol.33.-P.765-768.

62. Etherington D.J., Taylor M.A., Henderson B. Elevation of cathepsin L levels in the synovial lining of rabbits with antigen-induced arthritis // Br. J. Exp. Pathol. 1988. - Vol.69. - P.281-289.

63. Feinberg R.N., Beebe D.C. Hyaluronate in vasculogenesis // Science. 1983.- Vol.220.-P.l 177-1179.

64. Frenoy J.P., Bourrillon R., Lippoldt R., Edelhoch H. Stability and subunit structure of human a2-macroglobulin // J. Biol. Chem. 1977. - Vol. 252. -№4. - P.l 129-1133.

65. Fujikawa Y. Pro-inflammatory cytokines and osteoporosis in rheumatoid arthritis // Abstracts of the 13th International rheumatology symposium. -Okayama, Japan, 2004, April 15-17. -P.48.

66. Fusetti F., Pijning Т., Kalk K.I., Bos E., Dijkstra B.W. Crystal structure and carbohydrate-binding properties of the human cartilage glycoprotein-39 // J. Biol. Chem. 2003. - Vol.278. - №39. - P.37753-37760.

67. Gabay C., Prieur A.M., Meyer O. Occurrence of antiperinuclear, antikeratin, and anti-RA33 antibodies in juvenile chronic arthritis // Ann. Rheum. Dis. -1993.-Vol.52.-P.785-789.

68. Gabrijelcic D., Annan-Prah A., Rodic B. Rozman В., Cotic V., Turk V. Determination of cathepsins В and H in sera and synovial fluids of patients with different joint diseases // J. Chem. Clin. Biochem. 1990. - Vol.28. -P.149-153.

69. Gay S., Gay R.E., Koopman W.J. Molecular and cellular mechanisms of joint destruction: two cellular mechanisms explain joint destruction? // Ann. Rheum. Dis. 1993. - Vol.52 (suppl.l). - P.39-47.

70. Gedalia A., Moline I.F., Garcia C.O., Doggett S., Espinoza L.R., Ghoravi A.E. Anticardiolipin antibodies in childhood rheumatic disorders // Lupus. -1998. Vol.7. — P.551-553.

71. Ghatak S., Misra S., Tool B.P. Hyaluronan olygosaccharides inhibit anchorage-independed growth of tumor cells by suppressing the phosphoinositide 3-kinase. Act cell survival pathway // J. Biol. Chem. 2002. - Vol.277. - P.38013-38020.

72. Giannini E.H., Cassidy J.T. Methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. Do benefits outweigh the risks? // Drug Saf. 1993. - Vol.9. - P.325-339.

73. Giant T.T., Fulop C., Mikecz K., Buzas E., Molnar G., Erhardt P. Proteoglycan-specific autoreactive antibodies and T-lymphocytes in experimental arthritis and human rheumatoid joint diseases // Biochem. Soc. Trans. 1990. -Vol.18. -P.796-799.

74. Gu Z., Kaul M., Yan В., Kridel S.J., Gui J., Strongin A., Smith J.W., Liddington R.C., Lipton S.A. S-Nitrosylation of matrix metalloproteinases: signaling pathway to neuronal cell death // Science. 2002. - Vol.297. -P.1186-1190.

75. Gylys-Morin V.M., Graham T.B., Dardzinski B.J., Johnson N.D., Oestreich A.E., Passo M.H. Knee in early juvenile rheumatoid arthritis: MR imaging findings // Radiology. 2001. - Vol.220. - P.696-706.

76. Hakala B.E., White C., Recklies A.D. Human cartilage gp-39, a major secretory product of articular chondrocytes and synovial cells, is a mammalian member of a chitinase protein family // J. Biol. Chem. 1993. - Vol.268. -P.25803-25810.

77. Hardonk M.J., Dijkhuis F.W.J., Joker A.M. Cells of the hepatic sinusoid. Kupffer cell foundation / E.Wisse et al. Eds. 1995. - Vol.5. - P.29-32.

78. Hashimoto S., Suzuki Т., Dong H.Y., Yamazaki N., Matsushima K. Serial analysis of gene expression in human macrophages // Blood. 1999. - Vol.94. -P.837-844.

79. Hill P.A., Buttle D.J., Jones S.J., Boyde A., Murata M., Reynolds J.J., Meikle M.C. Inhibition of bone resorption by selective inactivators of cysteine proteinases. // J. Cell Biochem. 1994. - Vol.56. - P. 118-130.

80. Hochberg M.C. Adult and juvenile rheumatoid arthritis: current epidemiological concepts // Epidemiol. Rev. 1981. - Vol.3. - P.27-44.

81. Hoekstra R., Eskens F.A.L., Verweij J. Matrix metalloproteinases inhibitors: current developments and future perspectives // The Oncologist. 2001. -Vol.6. -№5.-P.415-427.

82. Hollak C.E.M., van Weely S., van Oers M.H.J., Aerts J.M.F.G. Marked elevation of plasma chitotriosidase activity: a novel hallmark of Gaucher disease // J. Clin. Invest. 1994. - Vol.93. - P. 1288-1292.

83. Holliday L.S., Welgus H.C., Fliszar C.J., Veith G.M., Jeffrey J.J., Gluck S.L. Initiation of osteoclast bone resorption by interstitial collagenase // J. Biol. Chem. 1997. - Vol.272. - P.22053-22058.

84. Houston D.R., Recklies A.D., Krupa J.C., van Aalten D.I.F. Structure and ligand-induced conformational change of the 39-kDa glycoprotein from human articular chondrocytes // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278. - №32. - P.30206-30212.

85. Hovi Т., Mosher D., Vahery A. Cultured human monocytes synthesize and secrete a2-macroglobulin 11 J. Exp. Med. 1977. - Vol.145. - P. 15 80-15 89.

86. Hromadnikova I., Vavrincova P., Stechova K., Hridelova O. Antikeratin antibodies in patients with juvenile idiopathic arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. -2001.-Vol.19. -470-473.

87. Ishidoh K., Kominami E. Multi-step processing of procathepsin L in vitro // FEBS Lett. 1994. - Vol.352. - P.281-284.

88. Ishidoh K., Kominami, E. Procathepsin L degrades extracellular matrix proteins in the presence of glycosaminoglycans // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol.217. - P.624-631.

89. Ishidoh K., Kominami E. Processing and functions of procathepsin L. Medical aspects of proteases and protease inhibitors / In: N. Katunuma et al. Eds.-IOS Press, 1997. P. 15-21.

90. Jensen P.E.H., Sottrup-Jensen L. Primary structure of human a2-macroglobulin // J. Biol. Chem. 1986. - Vol.261. - P. 15863-15869.

91. Johansen J.S., Jensen H.S., Price P.A. A new biochemical marker for joint injury. Analysis of YKL-40 in serum and synovial fluid // Br. J. Rheumatol. -1993.-Vol.32.-P.949-955.

92. Kaipiainen-Seppanen O., Savolainen A. Changes in the incidence of juvenile rheumatoid arthritis in Finland // Rheumatology. 2001. - Vol.40. - P.928-932.

93. Kajita M., Itoh Y., Chiba Т., Mori H., Okada A., Kinoh H., Seiki M. Membrane-type 1 matrix metalloproteinase cleaves CD44 and promotes cell migration // J. Cell Biol. 2001. - Vol.153. - P.893-904.

94. Kingsly G., Sieper J. Third international workshop on reactive arthritis: an owerview // Ann. Rheum. Dis. 1996. - Vol.55. - P.564-570.

95. Kominami E., Tsukahara Т., Нага К., Katunuma N. Biosynthesis and processing of lysosomal cysteine proteinases in rat macrophages // FEBS Lett.- 1988. Vol.231. - P.225-228.

96. Kominami E., Ueno Т., Muno D., Katunuma N. The selective role of cathepsins В and D in the lysosomal degradation of endogenous and exogenous proteins // FEBS Lett. 1991. - Vol.287. - P. 189-192.

97. Kraan M., Haringman J.J., Post W.J., Versendaal J., Breedveld F.C., Talc P.P. Immunohistological analysis of synovial tissue for differential diagnosis in early arthritis // Rheumatology. 1999. - Vol.38. - P.1074-1080.

98. Krause S.W., Rehli M., Kreutz M., Schwarzfischer L., Paulauskis J.D., Andreesen R. Differential screening identifies genetic markers of monocyte to macrophage maturation // J. Leukocyte Biol. 1996. - Vol.60. - P.540-545.

99. Lahdenne P., Vahasalo P., Honkanen V. Infliximab or etanercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study // Ann. Rhem. Dis. 2003. - Vol.62. - P.245-247.

100. LaMarre J., Wollenberg G.K., Gonias S.L., Hayes M.A. Cytokine binding and clearance properties of proteinase-activated alpha 2-macroglobulins // Lab. Invest. 1991. - Vol.65. - P.3-14.

101. Lawrence J.M., Moore T.L., Osborn T.G., Nesher G., Madson K.L., Kinsella M.B. Autoantibody studies in juvenile rheumatoid arthritis // Semin. Arthritis Rheum. 1993. - Vol.22. - P.265-274.

102. Leipner J., Iten F., Sailer R. Therapy with proteolytic enzymes in rheumatic disorders // Biodrugs. 2001. - Vol.15. - №12. - P.779-789.

103. Lemaire R., Huet G., Zerimech F., Grard G., Fontaine C., Duquesnoy В., Flipo R.M. Selective induction of the secretion of cathepsins В and L by cytokines in synovial fibroblast-like cells // Br. J. Rheumatol. 1997. - Vol.36. - P.735-743.

104. Lijnen H.R. Plasmin and matrix metalloproteinases in vascular remodeling // Thromb. Haemost. 2001. - Vol.86. - P.324-333.

105. Maciewicz R.A., Wotton S.F., Etherington D.J., Duance V.C. Susceptibility of the cartilage collagens types II, IX and XI to degradation by the cysteine proteinases, cathepsins В and L // FEBS Lett. 1990. - Vol.269. - P.189-193.

106. Makino T. Use of microtiter plates for latex agglutination immunoassay of serum a2-macroglobulin // Ann. Clin. Lab. Science. 2001. - Vol.31. - P.205-210.

107. Mason R.W., Massey S.D. Surface activation of pro-cathepsin L // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. - Vol.189. - P. 1659-1666.

108. Misra U.K., Chu C.T., Gawdi G., Pizzo S.V. Evidence for a second alpha 2-macroglobulin receptor//J. Biol. Chem. 1994. - Vol.269. - P. 12541-12547.

109. Mohammed F.F., Smookler D.S., Khokha R. Metalloproteinases, inflammation, and rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol.62. -Suppl.(II). - P.ii43-ii47.

110. Moor A.R., Appelboam A., Kawabata K., Da Silva J.A.P., D'Cruz D., Gowland G., Willoughby D.A. Destrction of articlar cartilage у alpha2-macroglobulin elastase complex: role in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1999. - Vol.58. -P.109-113.

111. Mosher D.F., Wing D.A. Syntesis and secretion of a2-macroglobulin by cultured human fibroblasts // J. Exp. Med. 1976. - Vol.143. - P.462-467.

112. Mort J.S., Billington C.J. Articular cartilage and changes in arthritis: matrix degradation // Arthritis Res. 2001. - Vol.3. - P.337-341.

113. Nagase H., Fields C.G., Fields G.B. Design and characterization of a fluorogenic substrate selectively hydrolyzed by stromelysin 1 (matrix metalloproteinase-3) // J. Biol. Chem. 1994. - Vol.269. - P.20952-20957.

114. Nagase H., Woessner J.F.Jr. Matrix metalloproteinases Minireview // J. Biol. Chem. 1999. - Vol.274. - P.2191-2194.

115. Nepom G.T., Byers P., Seyfried C.E., Henly L.A., Wilske K.R., Stage D. HLA genes associated with rheumatoid arthritis. Identification of susceptibilityalleles using oligonucleotide probes // Arthritis Rheum. 1989. - Vol.33. -P. 15-21.

116. Nesher G., Moore T.L., Grisanti M.W., el-Najdawi E., Osborn T.G. Antiperinuclear factor in juvenile rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. -1992. -Vol.51.-P.350-352.

117. Nishimura Y., Amano J., Sato H., Tsuji H., Kato K. Biosynthesis of lysosomal cathepsins В and H in cultured rat hepatocytes // Arch. Biochem. Biophys. 1988. - Vol.262. - P.159-170.

118. Noble P.W. Hyaluronan and its catabolic products in tissue injure and repair // Matrix Biol. 2002. - Vol.21. - P.25-29.

119. Petty R.E., Malleson P. Epidemiology of juvenile rheumatoid arthritis // World Pediatr. Child Care. 1987. - Vol.3. - P.205-210.

120. Pochon F., Amand В., Lavalette D. Rotational relaxation of free and protease-bound a2-macroglobulin // J. Biol. Chem. 1976. - Vol.253. -P.7496-7499.

121. Qazy U., Gettins P.G.W., Stoops J.K. On the structural changes of native human a2-macroglobulin upon proteinase entrapment // J. Biol. Chem. 1998. - Vol.273. -P.8987-8993.

122. Remedios D., Martin K., Kaplan G., Mitchell R., Woo P., Rooney M. Juvenile chronic arthritis: diagnosis and management of tibio-talar and subtalar disease // Br. J. Rheumatol. 1997. - Vol.36. - P.1214-1217.

123. Renkema G.H., Boot R.G., Muijsers A.O., Donker-Koopman W.E., Aertst J.M.F.G. Purification and characterization of human chitotriosidase, a novel member of the chitinase family of proteins // J. Biol. Chem. 1995. - Vol.270. - №5. — P.2198-2202.

124. Renkema G.H., Boot R.G., Strijland A., Donker-Koopman W.E., van den Berg M., Muijsers A.O., Aerts J.M. Synthesis, sorting, and processing into distinct isoforms of human macrophage chitotriosidase // Eur. J. Biochem. -1997. Vol.244. - P.279-285.

125. Rooney M., Varsani H., Martin K., Lombard P.R., Dayer J.M., Woo P. Tumor necrosis factor alpha and its soluble receptors in juvenile chronic arthritis // Rheumatology. 2000. - Vol.39. - P.432-438.