Клинико-диагностическое значение маркеров воспаления при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кузнецов Валерий Дмитриевич

• Кузнецов Валерий Дмитриевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Кузнецов Валерий Дмитриевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ БРОНХООБСТРУКТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

1.2 Роль воспаления в патогенезе бронхообструктивных заболеваний

1.3 Традиционные и новые биомаркеры воспаления дыхательных путей у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких

1.4 Стратегии терапии различных эндотипов бронхиальной астмы и

хронической обструктивной болезни легких

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Материалы исследования

2.2.1 Клиническая характеристика пациентов с бронхиальной астмой

2.2.2 Клиническая характеристика пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

2.2.3 Характеристика контрольной группы

2.3 Методы исследования

2.3.1 Клинические методы

2.3.2 Лабораторные методы

2.3.3 Иммунологические методы

2.3.4 Исследование функции внешнего дыхания

2.3.5 Исследование индуцированной мокроты

2.3.6 Методы оценки степени тяжести бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

2.3.7 Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Сравнительная характеристика пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких

3.2 Особенности иммунного ответа пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких

3.3 Анализ уровней традиционных маркеров воспаления периферической крови и индуцированной мокроты у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких

3.4 Анализ уровней периостина, YKL-40 и NGAL у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких

3.5 Клинико-диагностическое значение периостина, YKL-40 и NGAL у пациентов с бронхиальной астмой

3.6 Клинико-диагностическое значение периостина, YKL-40 и NGAL у

пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение маркеров воспаления при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких»

Актуальность темы исследования

Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - наиболее распространенные хронические заболевания органов дыхания, которые занимают одно из ведущих мест по числу дней нетрудоспособности, инвалидизации и смертности [6, 27]. Социальная значимость ХОБЛ и БА продолжает расти. Известно, что в мире от ХОБЛ и осложнений умирают до 3 млн больных ежегодно [127, 131]. Около 235-300 млн человек всех возрастных групп страдают БА [28]. По мнению экспертов, в России распространенность ХОБЛ в общей популяции составляет 15,3%, а БА - 7% [7, 29].

Общепризнано, что ведущим синдромом при БА и ХОБЛ является нарушение бронхиальной проходимости, а общим патогенетическим механизмом - хроническое воспаление дыхательных путей [60, 178]. В настоящее время БА и ХОБЛ рассматривают как гетерогенные заболевания, в основе которых лежат различные воспалительные паттерны, превалирующие в той или иной степени, и определяющие клинические фенотипы и терапевтическую тактику [88, 129].

На современном этапе в зависимости от характера воспаления, развивающегося в слизистой оболочке дыхательных путей, различают Т2 и неТ2-эндотипы. Установлено, что в формировании Т2-эндотипа принимают участие клетки как адаптивного (ТМ-лимфоциты), так и врожденного (1ЬС2-клетки) иммунного ответа [157, 166]. Секреция цитокинов Т-2 профиля (1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-13) активирует и поддерживает эозинофильное воспаление и ремоделирование бронхиальной стенки. Персистирующее эозинофильное воспаление дыхательных путей преобладает у пациентов с БА [17, 120]. Его наличие тесно связано с риском тяжелых обострений, большей выраженностью симптомов и атопией [5, 128, 209, 231]. Эффективными препаратами для лечения эозинофильного воспаления являются глюкокортикостероиды (ГКС), что обусловлено апоптозом эозинофилов под действием этих противовоспалительных агентов [33].

Не Т2-эндотип, реализуемый через ТЫ- и ТЫ7-клетки, ассоциирован преимущественно с нейтрофильным и малогранулоцитарным типами воспаления [82, 163, 247]. К числу препаратов, которые могут оказывать влияние на этот тип воспаления, относят макролидные антибактериальные препараты, рофлумиласт и мукоактивные препараты [1].

Однако в настоящее время эозинофильное воспаление дыхательных путей не рассматривают в первую очередь как критерий дифференциальной диагностики БА и ХОБЛ, а учитывают, как характеристику различных эндотипов бронхообструктивных заболеваний. Результаты многочисленных исследований демонстрируют повышенный уровень эозинофилов в мокроте, биоптатах легочной ткани как при обострении, так и в стабильном периоде ХОБЛ. Число пациентов с ХОБЛ, у которых количество эозинофилов крови составляет 300 кл/мкл и выше варьирует от 17 до 21% [36].

Появление таргетных иммунобиологических препаратов, направленных на лечение того или иного фенотипа, диктует необходимость поиска новых малоинвазивных маркеров воспаления [4]. На современном этапе маркеры бронхообструктивных заболеваний определяют не только в крови, но и в респираторных субстратах (мокрота, бронхоальвеолярный лаваж), бронхиальном биоптате, выдыхаемом воздухе, моче [73]. Однако большинство маркеров не валидизированы, для их показателей характерна высокая вариабельность и зависимость от таких факторов как курение, заболевания верхних дыхательных путей, применение ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) [18]. Результаты исследований уровней различных белков и других молекул, отражающих характер воспаления и тяжесть течения заболевания противоречивы, и часто не могут быть использованы в клинической практике.

Таким образом, выявление преобладающего типа воспаления в дыхательных путях и выделение эндотипов бронхообструктивных заболеваний, а также определение новых воспалительных маркеров, которые можно было бы использовать для дифференциальной диагностики и оптимизации лечения, является актуальным направлением персонифицированной медицины.

Степень разработанности темы исследования

В международных и отечественных согласительных документах в качестве общепризнанных маркеров Т2-эндотипа воспаления указаны: эозинофилы периферической крови и индуцированной мокроты, уровень общего ^Е, оксид азота в выдыхаемом воздухе [19, 151]. Кроме того, результаты ранее проведенных исследований позволили выделить ряд других маркеров эозинофильного воспаления: DPP4, TSLP, 1Ъ-25, ¡Ь-33, ¡Ь-4, ¡Ь-5, ¡Ь-13. Однако низкие концентрации цитокинов в сыворотке крови затрудняют их использование в реальной клинической практике. В числе потенциальных маркеров БА также рассматривают белок внеклеточного матрикса - периостин, который синтезируют фибробласты, эпителиальные и эндотелиальные клетки легких под действием 1Ь-4 и ГЬ-13. Предполагают участие этого белка не только в рекрутинге эозинофилов с формированием эозинофильного воспаления дыхательных путей, но и ремоделировании бронхов с развитием субэпителиального фиброза.

В настоящее время эозинофильное воспаление стало актуальной областью исследования у пациентов с ХОБЛ, так как является показанием для применения иГКС, а также таргетной биологической терапии [35, 36, 180]. Эксперты подчеркивают, что роль эозинофилов при ХОБЛ требует дальнейшего изучения. Исследования периостина у пациентов с ХОБЛ единичны.

В отличие от эозинофильного эндотипа данные об иммунологических и воспалительных детерминантах не-Т2 эндотипа ограничены [18]. Как следствие, на сегодняшний день ни один маркер нейтрофильного воспаления не внедрен в клиническую практику. Согласно данным современных исследований хитиназоподобный белок (YKL-40), регулирующий образование коллагеновых фибрилл и увеличение пролиферации гладкой мускулатуры ассоциирован с нейтрофильными фенотипами БА [233]. Также опубликован ряд работ [59, 84], направленных на определение роли нейтрофильного желатиназа-ассоциированного липокалина (NGAL) как потенциального дифференциально-диагностического маркера ХОБЛ и БА. Однако результаты исследований,

характеризующие эозинофильный и нейтрофильный воспалительный паттерн при бронхообструктивных заболеваниях противоречивы, диагностические и прогностические маркеры исследованы недостаточно.

Цель исследования

Провести комплексную оценку маркеров воспаления дыхательных путей для дифференциальной диагностики эндотипов бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

Задачи исследования

1. Определить клинико-функциональные и иммунологические характеристики пациентов с БА и ХОБЛ.

2. Установить значимость периостина, нейтрофильного желатиназа-ассоциированного липокалина (NGAL), хитиназоподобного белка (УКЬ-40) в качестве маркеров воспаления дыхательных путей для пациентов с бронхообструктивными заболеваниями.

3. Оценить взаимосвязь маркеров воспаления с клинико-функциональными показателями пациентов с бронхиальной астмой.

4. Оценить взаимосвязь маркеров воспаления с клинико-функциональными показателями пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.

5. Разработать дифференциально-диагностический алгоритм эндотипов БА и ХОБЛ с учетом определения уровней маркеров воспаления дыхательных путей.

Научная новизна исследования

Впервые проведена комплексная оценка маркеров эозинофильного и нейтрофильного воспаления в сыворотке крови и индуцированной мокроте у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких.

У пациентов с БА установлено преобладание Т2-эндотипа (76,6%), в основе которого лежит эозинофильное воспаление, у пациентов с ХОБЛ преобладание неТ2-эндотипа (80%), обусловленного нейтрофильным воспалением.

Показана взаимосвязь периостина с традиционными маркерами эозинофильного воспаления у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями. Определена диагностическая значимость периостина как универсального маркера эозинофильного воспаления у пациентов с БА и ХОБЛ. Установлены уровни периостина для дифференциальной диагностики Т2 и неТ2-эндотипов БА и ХОБЛ.

Впервые в России исследованы уровни желатиназа-ассоциированного липокалина (NGAL) и хитиназоподобного белка (ТКЬ-40) в сыворотке крови и индуцированной мокроте пациентов с бронхообструктивными заболеваниями. Показано, что желатиназа-ассоциированный липокалин (NGAL) и хитиназоподобный белок (УКЬ-40) можно рассматривать в качестве дополнительных маркеров нейтрофильного воспаления у пациентов с ХОБЛ, повышение уровня которых ассоциировано с тяжелым течением заболевания.

Доказана возможность использования уровней периостина, желатиназа-ассоциированного липокалина (NGAL) и хитиназоподобного белка (УКЬ-40) в сыворотке крови для дифференциальной диагностики Т2 и неТ2-эндотипов у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями.

Использование новых маркеров воспаления позволит дифференцировать эндотипы бронхообструктивных заболеваний и оптимизировать терапию данной категории пациентов в России.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования на основе комплексного анализа клинико-иммунологических характеристик пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких дополняют представление о течении различных эндотипов бронхообструктивных заболеваний.

Обоснована необходимость включения в обследование пациентов с БА и ХОБЛ дополнительных маркеров для дифференциальной диагностики Т2 и неТ2-эндотипов воспаления дыхательных путей.

Разработан дифференциально-диагностический алгоритм, согласно которому уровень периостина в сыворотке крови > 20,5 нг/мл у пациентов с БА и > 19,5 нг/мл у пациентов с ХОБЛ указывают на эозинофильный паттерн воспаления, а уровни > 55,5 нг/мл и NGAL > 98 нг/мл указывают на нейтрофильный

паттерн воспаления у пациентов с ХОБЛ.

Своевременное определение эндотипа воспаления дыхательных путей будет способствовать оптимизации терапевтической тактики при бронхообструктивных заболеваниях. Уровни маркеров воспаления могут служить дополнительными критериями: периостин - назначения моноклональных антител против цитокинов Т2 профиля у пациентов с БА и назначения иГКС у пациентов с ХОБЛ; уровни YKL-40 и NGAL - увеличения объема терапии у пациентов с ХОБЛ. Кроме того, молекулы, включенные в исследование, в будущем можно рассматривать в качестве мишени для новых таргетных препаратов.

Методология и методы исследования

Проведенное исследование является открытым, сравнительным, одноцентровым, неинтервенционным. Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России), протокол №10/2019 от 30 октября 2019 г.

Диссертационное исследование было выполнено в три последовательных этапа. На этапе скрининга проанализировали данные 320 пациентов с бронхообструктивными заболеваниями: БА (МКБ Х J.45) и ХОБЛ (МКБ Х J.44), которые проходили амбулаторное или стационарное лечение в ФГБОУ ВО СЗГМУ

им. И.И. Мечникова Минздрава России. Всем пациентам было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование, оценивали данные функции внешнего дыхания, степень тяжести заболевания, объем предшествующей и текущей терапии.

В ходе второго этапа согласно критериям включения/ исключения были сформированы группы: 60 пациентов с БА, 50 пациентов с ХОБЛ и группа контроля (30 практически здоровых добровольцев). Пациентам исследуемых групп и группы контроля выполнили иммунофенотипирование лимфоцитов методом проточной цитометрии, проводили забор и анализ индуцированной мокроты. Оценивали результаты валидированных опросников (Asthma Control Test, COPD Assessment Test, Modified Medical Research Council).

На третьем этапе исследования методом иммуноферментного анализа были определены уровни периостина, NGAL, YKL-40 в сыворотке крови и индуцированной мокроте. В заключении выполнили комплексный анализ уровней маркеров воспаления дыхательных путей у пациентов с БА и ХОБЛ. Показатели оценивали в зависимости от воспалительного паттерна, степени тяжести и уровня контроля бронхообструктивных заболеваний.

Статистическую обработку полученных результатов выполнили с применением стандартных методов описательной статистики и корреляционного анализа. Для оценки диагностической информативности маркеров воспаления и определения их пороговых значений проводили ROC-анализ.

Положения, выносимые на защиту

1. Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких -гетерогенные заболевания с различными клинико-функциональными характеристиками, патогенетической основой которых являются эозинофильный и нейтрофильный воспалительные паттерны, определяющие различные терапевтические тактики.

2. В структуре БА преобладают пациенты с Т2-эндотипом, при котором развивается эозинофильное воспаление дыхательных путей (76,6%). Для пациентов с Т2-эндотипом БА характерны неконтролируемое течение заболевания, отягощенная наследственность по атопии, клинически значимая сенсибилизация, коморбидная аллергопатология. Значимыми маркерами эозинофильного воспаления являются количество эозинофилов в периферической крови и индуцированной мокроте, уровень общего ^Е и периостина. Повышение уровня периостина в сыворотке крови значимо увеличивает шансы неконтролируемого течения БА.

3. У пациентов с ХОБЛ преобладает неТ2-эндотип, обусловленный нейтрофильным воспалением (80%). Значимыми маркерами для нейтрофильного воспалительного паттерна являются количество нейтрофилов, уровни нейтрофильного желатиназа-ассоциированного липокалина (NGAL) и хитиназоподобного белка (YKL-40), эозинофильного воспалительного паттерна -количество эозинофилов и уровень периостина. Повышение уровней нейтрофильного желатиназа-ассоциированного липокалина (NGAL) и хитиназоподобного белка (YKL-40) ассоциировано с тяжелым течением ХОБЛ.

4. Уровни периостина, желатиназа-ассоциированного липокалина (NGAL) и хитиназоподобного белка (YKL-40) могут быть использованы в качестве дополнительных показателей при оценке эндотипов бронхообструктивных заболеваний.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность результатов исследования обеспечивается достаточным объемом выборки, соблюдением критериев исключения и включения пациентов в исследование, применением современных методов статистической обработки информации и анализа полученных данных.

Результаты диссертационной работы представлены на Всероссийском терапевтическом конгрессе с международным участием «Боткинские чтения» (г.

Санкт-Петербург, 2020г., 2024г.); Всероссийском конгрессе по медицинской микробиологии, эпидемиологии, клинической микологии и иммунологии «Кашкинские чтения» (г. Санкт-Петербург, 2020г., 2021г., 2022г., 2024г.); 9-ой Всероссийской научно-практической конференции студентов, аспирантов, молодых ученых и специалистов «Трансляционная медицина: от теории к практике» (г. Санкт-Петербург, 2021г.); Международном конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (European Academy of Allergy and Clinical Immunology; EAACI) (г. Прага, 2022г.); 32-м Европейском конгрессе клинической микробиологии и инфекционных болезней (European congress of clinical microbiology and infectious diseases; ECCMID) (г. Лиссабон, 2022г.).

По материалам исследования опубликовано 13 печатных работ, в том числе 6 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, 1 публикация в базе данных Web of Sciense.

Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии терапевтического факультета ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России для цикла профессиональной переподготовки по «Аллергологии и иммунологии», а также циклов повышения квалификации по «Клинической аллергологии и аллергологии», «Аллергологии и иммунологии в практике врача», «Актуальных проблем аллергологии и иммунологии» (акт внедрения от 05.04.2024г.), в учебный процесс кафедры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи с курсом гематологии и трансфузиологии им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России для циклов повышения квалификации по «Терапии», «Современным подходам к терапии и диагностике пульмонологических и гастроэнтерологических заболеваний в практике врача терапевта», «Проблемам коморбидности в практике врача терапевта» (акт внедрения от 08.04.2024г.), в лечебно-диагностический процесс микологической клиники НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава

России (акт внедрения от 10.04.2024г.), в лечебно-диагностический процесс отделения пульмонологии Санкт-Петербургского государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская больница Святой преподобномученицы Елизаветы» (акт внедрения от 14.05.2024г.), в практическую лечебно-диагностическую работу отделения терапии федерального государственного бюджетного учреждения «Северо-Западный окружной научно-клинический центр имени Л.Г.Соколова» Федерального медико-биологического агентства (акт внедрения от 21.05.2024 г.), в лечебно-диагностический процесс Федерального казенного учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть министерства внутренних дел Российской Федерации по городу Санкт-Петербургу и Ленинградской области» (акт внедрения от 10.06.2024г.).

Личный вклад автора

Автором выполнен анализ медицинской литературы, разработан план наблюдения пациентов и создана электронная база для сбора информации. Автор лично курировал пациентов с БА и ХОБЛ в стационаре и осуществлял их ведение на амбулаторном этапе. Автор лично выполнял процедуру забора индуцированной мокроты и осуществлял подсчет форменных элементов, а также маркеров воспаления в индуцированной мокроте. В последующем автором диссертации осуществлена статистическая обработка результатов исследования и их анализ, сформулированы выводы и разработан дифференциально-диагностический алгоритм Т2 и не-Т2 эндотипов воспаления при БА и ХОБЛ с использованием дополнительных маркеров воспаления. Текст диссертации и автореферат написаны лично автором.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов

исследования, главы собственных результатов, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка литературы, приложений. Работа иллюстрирована 23 таблицами, 18 рисунками, приведены 3 клинических примера. Список литературы состоит из 261 источника, в том числе 36 отечественных и 225 иностранных.

ГЛАВА 1. МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ БРОНХООБСТРУКТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Эпидемиология бронхиальной астмы и хронической обструктивной

болезни легких

Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких являются наиболее распространенными заболеваниями органов дыхания.

По данным Global Initiative for Asthma (GINA) от 2023 года, распространенность БА достигает 1-29% среди населения различных стран [132]. Согласно оценке ВОЗ за 2019 год, число больных астмой составило 262 миллиона человек, а число зарегистрированных случаев смерти от БА составило 461000 [131]. В Российской Федерации, по данным Минздрава, заболеваемость БА составила более 1 тыс человек на 100 тыс взрослого населения [23], а по данным эпидемиологического исследования распространенность БА среди населения РФ находится на уровне 6,9% [9]. В последние годы все больше внимания уделяется оценке качества жизни пациентов с БА, как одному из критериев оценки эффективности оказания медицинской помощи [10]. БА оказывает негативное влияние на качество жизни больных, так как является хроническим заболеванием, склонным к прогрессированию и возникновению обострений [25]. В отечественных исследованиях получены результаты о значительном снижении показателей качества жизни пациентов с БА [10]. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости своевременной диагностики БА, назначении необходимой противовоспалительной базисной и симптоматической терапии, динамического наблюдения за пациентами, а также проведении просветительских мероприятий.

Согласно данным Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) за 2024 год, ХОБЛ, наряду с ишемической болезнью сердца и острым нарушением мозгового кровообращения является одной из трех основных причин смертности во всем мире. Более чем три миллиона человек в год умирает от причин,

связанных с ХОБЛ, что составляет более 6% от общего числа смертей в мире [244]. Инициатива по изучению бремени обструктивной болезни легких (BOLD) оценила распространенность ХОБЛ в мировой популяции на уровне 10,1% в целом, 11,8% среди мужчин и 8,5% среди женщин. Существующие данные о распространенности ХОБЛ в мире сильно разнятся из-за различий в методах обследования, диагностических критериях и аналитических подходах [205]. По данным эпидемиологического исследования распространенность ХОБЛ в РФ среди лиц с респираторными симптомами составила 21,8%, а в общей популяции - 15,3% [9].

Общепризнанно, что ХОБЛ характеризуется значительным снижением качества жизни. [244]. Обострения ХОБЛ представляют собой серьезную клиническую проблему и связаны со снижением функции легких, уровнем физической активности и ухудшением качества жизни [254]. Для повышения качества жизни больных ХОБЛ необходима своевременная диагностика заболевания, оценка и терапия сопутствующих заболеваний. Важно соблюдение принципов персонифицированной медицины при назначении базовой бронхолитической терапии, а также проведение мероприятий, направленных на формирование здорового образа жизни.

1.2 Роль воспаления в патогенезе бронхообструктивных заболеваний

Хроническое воспаление дыхательных путей является центральным механизмом в патогенезе БА и ХОБЛ. Характер воспаления определяет клинический фенотип и течение заболевания.

Бронхиальная астма — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в развитии которого участвуют эозинофилы, тучные клетки, тромбоциты [193, 205] и Т-лимфоциты [57]. Несмотря на то, что воспаление, связанное с астмой опосредовано преимущественно ответом Т-хелперов 2 типа, в настоящее время оно считается весьма гетерогенным [185]. В патогенез астмы вносят вклад как острые (инфильтрация иммунных и воспалительных клеток), так

и хронические воспалительные процессы (ремоделирование дыхательных путей) [205].

В ответ на ингаляционное воздействие раздражителя, возникает острая воспалительная реакция, которая включает в себя раннюю и позднюю фазы, а также формируется хроническое воспаление дыхательных путей [57].

В раннюю фазу острой воспалительной реакции происходит взаимодействием между IgE и его высокоаффинным рецептором FcsRI, который экспрессируется на тучных клетках, базофилах и эпителиальных клетках [51, 66, 186]. Взаимодействие между IgE и его рецептором приводит к активации клеток и высвобождению медиаторов воспаления, включающих гистамин, активные формы кислорода (ROS), лейкотриены и простагландины [51, 66]. Эти медиаторы вызывают бронхоконстрикцию, вазодилатацию, секрецию слизи, [106] а также повышение проницаемости сосудов, что приводит к отеку, дальнейшему сужению просвета дыхательных путей и их обструкции.

Поздняя фаза острой воспалительной реакции наступает через 6-9 часов после воздействия раздражителя и характеризуется притоком воспалительных клеток, ремоделированием легочной ткани и секрецией слизи [57]. Поздняя фаза ассоциирована с привлечением и активацией нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, макрофагов и CD4+ Т-клеток [57, 78].

Хроническое воспаление дыхательных путей является характерной чертой БА. Оно способствует ремоделированию и формированию гиперреактивности дыхательных путей. Считают, что Th2 типа участвуют в формировании хронического воспаления дыхательных путей [135, 139]. Активированные Th2 секретируют цитокины 2-го типа, включающих интерлейкин 4, 5, 6, 9, 13, RANTES и эотаксин. Эти цитокины участвуют в формировании воспалительного ответа. [66, 220]. IL-5 участвует в привлечении эозинофилов в легкие [243]. Эозинофилы играют значительную роль в ремоделировании дыхательных путей, выделяя факторы роста и ряд катионных белков [77]. Кроме того, цитокины 2-го типа вызывают пролиферацию B-клеток [139] и их трансформацию в плазматические клетки, продуцирующие антитела. IL-4 и -13 определяют переключение классов

антител с IgM на IgE [177], которые принимают участие в аллергическом воспалении. Высвобождение гистамина, лейкотриенов и ROS приводит к формированию бронхоконстрикции у пациентов с БА [220].

Несмотря на то, что ранее БА считалась классическим ^2-опосредованным хроническим воспалительным заболеванием, сегодня признано, что эта патология гораздо сложнее [185]. По данным литературы, до 70% пациентов с БА имеют Th2-зависимое воспаление дыхательных путей [176]. При анализе транскриптома эпителия дыхательных путей пациентов с тяжелой БА, только у 37% пациентов было подтверждено ^2-зависимое воспаление [40].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузнецов Валерий Дмитриевич, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, С.Н. Новая концепция и алгоритм ведения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / С.Н. Авдеев, И.В. Лещенко, З.Р. Айсанов // Пульмонология. - 2023. - №5. - С. 587-594.

2. Авдеев, С.Н. Применение метода индуцированной мокроты для оценки интенсивности воспаления дыхательных путей / С.Н. Авдеев, Э.Х. Анаев, А.Г. Чучалин // Пульмонология. - 1998. - №2. - С. 81-87.

3. Актуальные вопросы лечения бронхиальной астмы / А.В. Емельянов, Е.В. Лещенкова, Г.Р. Сергеева, И.В. Цуканов // Терапия. - 2022. - Т. 8, №1. - С. 133-141.

4. Алгоритм биофенотипирования и выбор таргетной терапии тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы с эозинофильным типом воспаления дыхательных путей / Н.И. Ильина, Н.М. Ненашева, С.Н. Авдеев [и др.] // Российский аллергологический журнал. - 2017. - Т. 14, №3. - С. 5-18.

5. Бремя заболевания и особенности ведения пациентов с тяжелой бронхиальной астмой в России: результаты международного наблюдательного исследования / З.Р. Айсанов, О.М. Курбачева, А.В. Емельянов [и др.] // Терапевтический архив. - 2024. - Т. 96, №3. - С. 212-217.

6. Быстрицкая, Е.В. Заболеваемость, инвалидность и смертность от болезней органов дыхания в Российской Федерации (2015-2019) / Е.В. Быстрицкая, Т.Н. Биличенко // Пульмонология. - 2021. - Т. 31, №5. - С. 551-561.

7. Быстрицкая, Е.В. Обзор общей заболеваемости населения Российской Федерации бронхиальной астмой / Е.В. Быстрицкая, Т.Н. Бильченко // Пульмонология. - 2022. - Т. 32, №5. - С. 651-660.

8. Влияние экспрессии гена интерлейкина-33 на клинико-морфологические характеристики слизистой оболочки носа при аллергическом рините / С.А. Гусниев, С.А. Польнер, Л.М. Михалева [и др.] // Иммунология. - 2021. - Т. 42, №1. - С. 68-79.

9. Выявление хронических респираторных заболеваний и их факторов риска при диспансеризации взрослого населения: методологические аспекты / М.Г. Гамбарян, А.М. Калинина, Д.В. Кушунина [и др.] // Профилактическая медицина. - 2016. - Т. 19, №2. - С. 21-28.

10. Галимова, Е.С. К вопросу изучения качества жизни у больных с бронхиальной астмой / Е.С. Галимова // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2012. - №2. - С. 42-47.

11. Использование сывороточного периостина в качестве маркера обострений астмы у детей / С.С. Масальский, А.С. Калмыкова, О.П. Уханова [и др.] // Аллергология и иммунология в педиатрии. — 2018. — № 4. — С. 37-48.

12. Клинико-иммунологические характеристики больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью лёгких / В.Д. Кузнецов, Я.И. Козлова, Е.В. Фролова [и др.] // Проблемы медицинской микологии. - 2022. - Т. 24, №2. - С. 91.

13. Клинико-функциональная характеристика больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких / В.Д. Кузнецов, Я.И. Козлова, Л.В. Филиппова [и др.] // Проблемы медицинской микологии. - 2021. - Т. 23, №2. - С. 99.

14. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма [Электронный ресурс]. — 2021. — Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/

15. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких [Электронный ресурс]. — 2021. — Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/

16. Назначение/отмена ингаляционных глюкокортикостероидов у больных хронической обструктивной болезнью легких как терапевтический континуум в реальной клинической практике / С.Н. Авдеев, З.Р. Айсанов, В.В. Архипов [и др.] // Пульмонология. - 2023. - Т. 33, №1. - С. 109-118.

17. Ненашева, Н.А. Тяжелая эозинофильная бронхиальная астма: новые возможности терапии / Н.А. Ненашева // Медицинский Совет. - 2018. - № 15. - С. 44-52.

18. Ненашева, Н.М. Значение биомаркеров в диагностике и терапии бронхиальной астмы / Н.М. Ненашева // Практическая пульмонология. - 2017. -№4. - С. 3-9.

19. Ненашева, Н.М. Т2-бронхиальная астма: характеристика эндотипа и биомаркеры / Н.М. Ненашева // Пульмонология. - 2019. - Т. 29, №2. - С.216-228.

20. Ненашева, Н.М. Тезепелумаб - новый генно-инженерный биологический препарат для лечения тяжелой бронхиальной астмы / Н.М.Ненашева // Практическая пульмонология. - 2023. - №2. - С. 3-13.

21. Новые клинические рекомендации по ХОБЛ - смена парадигмы / С.Н. Авдеев, И.В. Лещенко, З.Р. Айсанов [и др.] // Терапевтический архив. - 2024. - Т. 96, №3. - С. 292-297.

22. Новый маркер воспаления у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / В.Д. Кузнецов, Е.В. Фролова, А.Е. Учеваткина [и др.] // Проблемы медицинской микологии. - 2024. - Т. 26, №2. - С. 156.

23. Общая заболеваемость всего населения России в 2017 году. Статистический сборник [Электронный ресурс] / Ред. колл.: А.В. Поликарпов, Г.А. Александрова [и др.] — 2018. - Режим доступа: https://minzdrav.gov.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/statisticheskiy-sbornik-2017-god.

24. Определение периостина при бронхообструктивных заболеваниях / Д.З. Баранов, В.И. Трофимов, С.В. Лапин [и др.] // Терапия. - 2021. - Т. 7, №8. - С. 22-29.

25. Оценка качества жизни у пациентов с обострением бронхиальной астмы / Ш.З. Загидуллин, Е.С. Галимова, О.А. Суховская, Г.Ю. Ежова // Пулмонология. - 2013. - №1. - С. 49-53.

26. Периостин как маркер эозинофильного воспаления у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких / В.Д. Кузнецов, Я.И. Козлова, Е.В. Фролова [и др.] // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2024. - Т. 16, №2. - С. 49-60.

27. Проблемы и возможности для повышения диагностики бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких в России: заключение совета экспертов / С.Н. Авдеев, А.В. Емельянов, З.Р. Айсанов [и др.] // Терапевтический архив. - 2022. - Т. 94, №4. - С. 524-529.

28. Распространенность, заболеваемость, фенотипы и другие характеристики тяжелой бронхиальной астмы в Российской Федерации / С.Н. Авдеев, Н.М. Ненашева, К.В. Жуденков [и др.] // Пульмонология. - 2018. - Т. 28, №3. - С. 341-358.

29. Реалии и перспективы организации пульмонологической помощи пациентам с хронической обструктивной болезнью легких в Российской Федерации / С.Н. Авдеев, Л.Ю. Никитина, З.М. Мержоева [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2024. - T. 1. - С. 2-6.

30. Сергеева, Г.Р. Эффективность и безопасность иммунобиологических препаратов у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой в реальной клинической практике / Г.Р. Сергеева, А.В. Емельянов // Терапевтический архив. - 2024. - Т. 96, №3. - С. 240-245.

31. Стандартизованная технология «Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови с применением проточных цитофлюориметров-анализаторов» (Проект) / С.В. Хайдуков, Л.А. Байдун, А.В. Зурочка, А.А. Тотолян // Медицинская иммунология. - 2012. - Т. 14, №3. - С. 255268.

32. Трофимов, В.И. Клинические и функциональные особенности больных бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью лёгких и сочетанием бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни лёгких / В.И. Трофимов, Д.З. Баранов // Нефрология. - 2020. - Т. 24, №4. - С. 80-86.

33. Утешев, Б.С. Механизмы глюкокортикостероид-резистентной бронхиальной астмы / Б.С. Утешев, Д.Б. Утешев // Лечебное дело. - 2024. - №2. -С. 37-42.

34. Шахова, Н.В. Периостин — биомаркер бронхиальной астмы / Н.В. Шахова // Вопросы современной педиатрии. - 2019. - T. 18, №5. - С. 339-345.

35. Эозинофилы периферической крови при хронической обструктивной болезни легких: данные литературы и результаты собственных наблюдений / И.Ю. Визель, И.Н. Салахова, А.А. Визель [и др.] // Пульмонология. - 2022. - Т. 32, №1. -С. 68-76.

36. Эозинофильное воспаление при хронической обструктивной болезни легких / С.Н. Авдеев, Н.В. Трушенко, З.М. Мержоева [и др.] // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91, №10. - С. 144-152.

37. A chitinase-like protein in the lung and circulation of patients with severe asthma / G.L. Chupp, C.G. Lee, N. Jarjour [et al.] // The New England journal of medicine. - 2007. - Vol. 357, №20. - P. 2016-2027.

38. A pilot randomised clinical trial of mepolizumab in COPD with eosinophilic bronchitis / A. Dasgupta, M. Kjarsgaard, D. Capaldi [et al.] // The European respiratory journal. - 2017. - Vol. 49, №3. - Art. 1602486.

39. A protein deacetylase SIRT1 is a negative regulator of metalloproteinase-9 / Y. Nakamaru, C. Vuppusetty, H. Wada [et al.] // FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. - 2009. - Vol. 23, №9. - P. 2810-2819.

40. A transcriptome-driven analysis of epithelial brushings and bronchial biopsies to define asthma phenotypes in U-BIOPRED / C-H.S. Kuo, S. Pavlidis, M. Loza [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - Vol. 195, №4. - P. 443-455.

41. Accuracy of asthma and COPD diagnosis in Australian general practice: a mixed methods study / M.J. Abramson, R.L. Schattner, N.D. Sulaiman [et al.] // Primary care respiratory journal: journal of the General Practice Airways Group. - 2012. - Vol. 21, №2. - P. 167-173.

42. Activated T-lymphocytes and macrophages in bronchial mucosa of subjects with chronic bronchitis / M. Saetta, A. Di Stefano, P. Maestrelli [et al.] // The American review of respiratory disease. - 1993. - Vol. 147, №2. - P. 301-306.

43. Activation of CD8+ T Cells in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Lung / A.B. Villasenor-Altamirano, J. Dhawal, Jeong Y [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2023. - Vol. 208, №11. - P. 1177-1195.

44. Age and risks of FDA-approved long-acting ß2-adrenergic receptor agonists / A.W. McMahon, M.S. Levenson, B.W. McEvoy [et al.] // Pediatrics. - 2011. - Vol. 128, №5. - P. e1147-1154.

45. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations / M. Saetta, A. Di Stefano, P. Maestrelli [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 1994. - Vol. 150, №6. - P. 1646-1652.

46. Airway inflammation in COPD assessed by sputum levels of interleukin-8 / C. Yamamoto, T. Yoneda, M. Yoshikawa [et al.] // Chest. - 1997. - Vol. 112, №2. - P. 505-510.

47. Airway neutral endopeptidase-like enzyme modulates tachykinin induced bronchoconstriction in vivo / D.J. Dusser, E. Umeno, P.D. Graf [et al.] // Journal of applied physiology. - 1988. - Vol. 65, №6. - P. 2385-2591.

48. Airway neutrophil inflammatory phenotype in older subjects with asthma / S.M. Nyenhuis, E.A. Schwantes, M.D. Evans, S.K. Mathur // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2010. - Vol. 125, №5. - P. 1163-1165.

49. Airway remodelling in asthma / J.A. Elias, Z. Zhu, G. Chupp, R.J. Homer // The Journal of clinical investigation. - 1999. - Vol. 104, №8. - P. 1001-1006.

50. Allergen-Specific Immunotherapy in the Treatment of Pediatric Asthma: A Systematic Review / J.L. Rice, G.B. Diette, C. Suarez-Cuervo [et al.] // Pediatrics. - 2018. - Vol. 141, №5. - Art. e20173833.

51. Amin, K. The role of mast cells in allergic inflammation / K. Amin // Respiratory medicine. - 2012. - Vol. 106, №1. - P. 9-14.

52. An immune basis for lung parenchymal destruction in chronic obstructive pulmonary disease and emphysema / S. Grumelli, D.B. Corry, L.Z. Song [et al.] // PLoS medicine. - 2004. - Vol. 1, №1. - Art. e8.

53. Anderson, G.P. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease / G.P. Anderson // Lancet. - 2008. -Vol. 372, №9643. - P. 1107-1019.

54. Association between cytokines in induced sputum and severity of chronic obstructive pulmonary disease / S.S. Hacievliyagil, H. Gunen, L.C. Mutlu [et al.] // Respiratory medicine. - 2006. - Vol. 100, №5. - P. 846-854.

55. Asthma / A. Papi, C. Brightling, S.E. Pedersen, H.K. Reddel // Lancet. -2018. - Vol. 391, №10122. - P. 783-800.

56. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome / J. Lotvall, C.A. Akdis, L.B. Bacharier [et al.] // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2011. - Vol. 127, №2. - P. 355-360.

57. Asthma. From Bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling / J. Bousquet, P.K. Jeffery, W.W. Busse [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2000. - Vol. 161, №5. - P. 1720-1745.

58. Asthma-COPD overlap. Clinical relevance of genomic signatures of type 2 inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / S.A. Christenson, K. Steiling, M. van den Berge [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. -2015. - Vol. 191, №7. - P. 758-766.

59. Babu, A. Sputum Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin as a Biomarker in Asthma-COPD Overlap / A. Babu, H. Narayanswamy, A. Baburao // The Journal of the Association of Physicians of India. - 2023. - Vol. 71, №9. - P.34-38.

60. Barnes, P.J. Cellular and molecular mechanisms of chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // Clinics in chest medicine. - 2014. - Vol. 35, №1. - P. 71-86.

61. Barnes, P.J. Chronic obstructive pulmonary disease: effects beyond the lungs / P.J. Barnes // PLoS medicine. - 2010. - Vol. 7, №3. - Art. e1000220.

62. Barnes, P.J. Corticosteroid resistance in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2013. - Vol. 131, №3. - P. 636-645.

63. Barnes, P.J. Cytokine networks in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // The Journal of clinical investigation. - 2008. - Vol. 118, №11. -P. 3546-3556.

64. Barnes, P.J. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // Nature reviews. Immunology. - 2008. - Vol. 8, №23. - P. 183-192.

65. Barnes, P.J. Mechanisms in COPD: differences from asthma / P.J. Barnes // Chest. - 2000. - Vol. 117, №2. - P. 10S-14S.

66. Barnes, P.J. Pathophysiology of allergic inflammation / P.G. Barnes // Immunological reviews. - 2011. - Vol. 242, №1. - P. 31-50.

67. Barrecheguren, M. The asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome (ACOS): opportunities and challenges / M. Barrecheguren, C. Esquinas, M. Miravitlles // Current opinion in pulmonary medicine. - 2015. - Vol. 21, №1. - P. 74-77.

68. Benralizumab for the prevention of COPD exacerbations / G.J. Criner, B.R. Celli, C.E. Brightling [et al] // The New England journal of medicine. - 2019. - Vol. 381, №11. - P. 1023-1034.

69. Benralizumab, an anti-interleukin 5 receptor a monoclonal antibody, versus placebo for uncontrolled eosinophilic asthma: a phase 2b randomised dose-ranging study / M. Castro, S.E. Wenzel, E.R. Bleecker [et al.] // The Lancet. Respiratory medicine. -2014. - Vol. 2, №11. - P. 879-890.

70. Bergeron, C. Airway remodelling in asthma: from benchside to clinical practice / C. Bergeron, M.K. Tulic, Q. Hamid // Canadian respiratory journal. - 2010. -Vol. 17, №4. - P. e85-e93.

71. Biomarker surrogates do not accurately predict sputum eosinophil and neutrophil percentages in asthmatic subjects / A.T. Hastie, W.C. Moore, H. Li [et al.] // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2013. - Vol. 132, №1. - P. 72-80.

72. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework / Biomarkers Definitions Working Group // Clinical pharmacology and therapeutics. - 2001. - Vol. 69, №3. - P. 89-95.

73. Biomarkers of Bronchial Asthma / P. Kunc, J. Fabry, M. Lucanska, R. Pecova // Physiological research. - 2020. - Vol. 69, Suppl. 1. - P. 29-34.

74. Biopsy neutrophilia, neutrophil chemokine and receptor gene expression in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / Y. Qiu, J. Zhu, V. Bandi [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2003. - Vol. 168, №8. - P. 968-975.

75. Bradykinin stimulates cl secretion and PGE2 release by canine trachealepithelium / G.D. Leikauf, I.F. Ueki, J.A. Nadel, J.H. Widdicombe // The American journal of physiology. - 1985. - Vol. 248, №1. - P. 48-55.

76. Bronchial thermoplasty: Long-term safety and effectiveness in patients with severe persistent asthma / M.E. Wechsler, M. Laviolette, A.S. Rubin [et al.] // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2013. - Vol. 132, №6. - P. 1295-1302.

77. Bronchoalveolar eosinophilia during allergen-induced late asthmatic reactions / J.G. De Monchy, H.F. Kauffman, P. Venge [et al.] // The American review of respiratory disease. - 1985. - Vol. 131, №3. - P. 373-376.

78. Bronchoscopic evaluation of severe asthma, persistent inflammation associated with high dose glucocorticoids / S.E. Wenzel, S.J. Szefler, D.Y. Leung [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 1997. - Vol. 156, №3. -P. 737-743.

79. Brusselle, G.G. New insights into the immunology of chronic obstructive pulmonary disease / G.G. Brusselle, G.F. Jooks, K.R. Bracke // Lancet. - 2011. - Vol. 378, №9795. - P. 1015-1026.

80. Budesonide-formoterol reliever therapy versus maintenance budesonide plus terbutaline reliever therapy in adults with mild to moderate asthma (PRACTICAL): a 52-week, open-label, multicentre, superiority, randomised controlled trial / J. Hardy, C. Baggott, J. Fingleton [et al.] // Lancet. - 2019. - Vol. 394, №10202. - P. 919-928.

81. Characterisation of asthma subgroups associated with circulating YKL-40 levels / J.L. Gomez, X. Yan, C.T. Holm [et al.] // The European respiratory journal. -2017. - Vol. 50, №4. - Art. 1700800.

82. Characteristics, phenotypes, mechanisms and management of severe asthma / K.F. Chung, P. Dixey, H. Abubakar-Waziri [et al.] // Chinese medical journal. - 2022.

- Vol. 135, №10. - P. 1141-1155.

83. Characterization of periostin isoform pattern in non-small cell lung cancer / L. Morra, M. Rechsteiner, S. Casagrande [et al.] // Lung Cancer. - 2012. - Vol. 76, №2.

- P. 183-190.

84. Characterization of sputum biomarkers for asthma-COPD overlap syndrome / J. Gao, H. Iwamoto, J. Koskela [et al.] // International journal of chronic obstructive pulmonary disease. - 2016. - Vol. 11. - P. 2457-2465.

85. Characterization of tenascin-C as a novel biomarker for asthma: utility of tenascin-C in combination with periostin or immunoglobulin E / M. Yasuda, N. Harada, S. Harada [et al.] // Allergy, asthma, and clinical immunology : official journal of the Canadian Society of Allergy and Clinical Immunology. - 2018. - Vol. 14 - Art.72.

86. Chen, C.R. Serum MCP-1 and NGAL Play an Important Role in the Acute Inflammatory Event of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / C.R. Chen, D.X. Wang // COPD. - 2021. - Vol. 18, №4. - P. 425-431.

87. Chitinase-like protein YKL-40 correlates with inflammatory phenotypes, anti-asthma responsiveness and future exacerbations / L. Liu, X. Zhang, Y. Liu [et al.] // Respiratory research. - 2019. - Vol. 20, №1. - Art. 95.

88. Christenson, S.A. COPD Phenotyping / S.A. Christenson // Respiratory care.

- 2023. - Vol. 68, №7. - P. 871-880.

89. Clinical profile of patients with adult-onset eosinophilic asthma / J.C. de Groot, H. Storm, M. Amelink [et al.] // ERJ open research. - 2016. - Vol. 2, №2. - P. 00100-2015.

90. Comparative study of IL-33 and IL-6 levels in different respiratory samples in mild-to-moderate asthma and COPD / K. Gorska, P. Nejman-Gryz, M. Paplinska-Goryca [et al.] // COPD. - 2018. - Vol. 15, №1. - P. 36-45.

91. Controlled Trial of Budesonide-Formoterol as Needed for Mild Asthma / R. Beasley, M. Holliday, H.K. Reddel [et al.] // The New England journal of medicine. -2019. - Vol. 380, №21. - P. 2020-2030.

92. Cookson, W. The alliance of genes and environment in asthma and allergy / W. Cookson // Nature. - 1999. - Vol. 402, 6760 Suppl. - P. 5-11.

93. COPD exacerbation severity and frequency is associated with impaired macrophage efferocytosis of eosinophils / O. Eltboli, M. Bafadhel, F. Hollins [et al.] // BMC pulmonary medicine. - 2014. - Vol. 14. - P. 112.

94. COPD is associated with increased pro-inflammatory CD28null CD8 T and NKT-like cells in the small airways / G. Hodge, H. Jersmann, H.B. Tran [et al.] // Clinical and experimental immunology. - 2022. - Vol. 207, №3. - P. 351-159.

95. Corren, J. Asthma phenotypes and endotypes: an evolving paradigm for classification / J. Corren // Discovery medicine. - 2013. - Vol. 15, №83. - P. 243-249.

96. Costimulation of human natural killer cell proliferation: role of accessory cytokines and cell contact-dependent signals / M.J. Robertson, C. Cameron, S. Lazo [et al.] // Natural immunity. - 1996. - Vol. 15, №5. - P. 213-226.

97. Custovic, A. Pediatric asthma and development of atopy / A. Custovic, N. Lazic, A. Simpson // Current opinion in allergy and clinical immunology. - 2013. - Vol. 13, №2. - P. 173-80.

98. de Groot J.C. Management of the patient with eosinophilic asthma: a new era begins / J.C. de Groot, A.T. Brinke, E.H. Bel // ERJ open research. - 2015. - Vol. 1, №1. - P. 00024-2015.

99. Decline in NRF2 regulated antioxidants in COPD lungs due to loss of its positive regulator DJ-1 / D. Malhotra, R. Thimmulappa, A. Navas-Acien [et al]. // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2008. - Vol. 178, №6. - P. 592-604.

100. Decreased histone deacetylase 2 impairs Nrf2 activation by oxidative stress / N. Mercado, R. Thimmulappa, C.M. Thomas [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. - 2011. - Vol. 406, №2. - P. 292-298.

101. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease / K. Ito, M. Ito, W. M. Elliott [et al.] // The New England journal of medicine. -2005. - Vol. 352, №19. - P. 1967-1976.

102. Defective macrophage phagocytosis of bacteria in COPD / A.E. Taylor, T.K. Finney-Hayward, J.K. Quint [et al.] // The European respiratory journal. - 2010. - Vol. 35, №5. - P. 1039-1047.

103. Development of Dual Chitinase inhibitors as Potential New Treatment for Respiratory System Diseases / M. Mazur, B. Dymek, R. Koralewski [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2019. - Vol. 62, №15. - P. 7126-7145.

104. Diagnosis and initial treatment of Asthma, COPD and Asthma-COPD Overlap. A join project of GINA and COLD. - 2017. - 23 p. - https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/11 /GINA-GOLD-2017-overlap-pocket-guide-wms-2017-ACO.pdf (Accessed April 2017). - Text: electronic.

105. Diagnostic value of YKL-40 for patients with asthma: A meta-analysis / R. Pan, Q. Li, X. Zhu [et al.] // Allergy and asthma proceedings. - 2021. - Vol. 42, №6. - P. e167-e173.

106. Differences in airway remodelling between subjects with severe and moderate asthma / C. Pepe, S. Foley, J. Shannon [et al.] // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2005. - Vol. 116, №3. - P. 544-549.

107. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma / V.M. Keatings, P.D. Collins, D.M. Scott, P.J. Barnes // American journal of respiratory and critical care medicine. - 1996. - Vol. 153, №2. - P. 530-534.

108. Donnelly, L.E. Defective phagocytosis in airways disease / L.E. Donnelly, P.J. Barnes // Chest. - 2012. - Vol. 141, №4. - P. 1055-1062.

109. Dunn, R.M, Asthma in the elderly and late-onset adult asthma / R.M. Dunn, P.J. Busse, M.E. Wechsler // Allergy. - 2018. - Vol. 73, №2. - P. 284-294.

110. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma / M. Castro, J. Corren, I. D. Pavord [et al.] // The New England journal of medicine. -2018. - Vol. 378, №26. - P. 2486-2496.

111. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels / S. Wenzel, L. Ford, D. Pearlman [et al.] // The New England journal of medicine. - 2013. - Vol. 368, №26. - P. 2455-2466.

112. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial / P.G. Gibson, I.A. Yang, J.W. Upham [et al.] // Lancet. - 2017. - Vol. 390, №10095. - P. 659-668.

113. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting ß2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial / E.R. Bleecker, J.M. FitzGerald, P. Chanez [et al.] // Lancet. - 2016. - Vol. 388, №10056. - P. 21152127.

114. Efficacy and Safety of Dupilumab in Glucocorticoid Dependent Severe Asthma / K.F. Rabe, P. Nair, G. Brusselle [et al.] // The New England journal of medicine. - 2018. - Vol. 378, №26. - P. 2475-2485.

115. Elevated histamine and tryptase levels in smokers' bronchoalveolar lavage fluid. Do lung mast cells contribute to smokers' emphysema? / R. Kalenderian, L. Raju, W. Roth [et al.] // Chest. - 1988. - Vol. 94, №1. - P. 119-123.

116. Elevated MMP-12 protein levels in induced sputum from patients with COPD / I.K. Demedts, A. Morel-Montero, S. Lebecque [et al.] // Thorax. - 2006. - Vol. 61, №3. - P. 196-201.

117. Enhanced levels of hyaluronan in lungs of patients with COPD: relationship with lung function and local inflammation / M.A. Dentener, J.H. Vernooy, S. Hendriks, E.F. Wouters // Thorax. - 2005. - Vol. 60, №2. - P. 114-119.

118. Eosinophil-derived IL-13 promotes emphysema / A.D. Doyle, M. Mukherjee, W.E. LeSuer [et al] // The European respiratory journal. - 2019. - Vol. 53, №5. - Art. 1801291.

119. Eosinophilic inflammation in COPD: prevalence and clinical characteristics / D. Singh, U. Kolsum, C.E. Brightling [et al.] // The European respiratory journal. -2014. - Vol. 44, №6. - P. 1697-1700.

120. Eosinophils in asthma and other allergic diseases / A.J. Wardlaw, C. Brightling, R. Green [et al.] // British medical bulletin. - 2000. - Vol. 56, №4. - P. 9851003.

121. Evaluation of elastase and antielastase balance in patients with chronic bronchitis and pulmonary emphysema / J. Fujita, N.L. Nelson, D.M. Daughton // The American review of respiratory disease. - 1990. - Vol. 142, №1. - P. 57-62.

122. Exacerbations of Bronchitis: bronchial eosinophilia and gene expression for interleukin-4, interleukin-5, and eosinophil chemoattractants / J. Zhu, Y.S. Qiu, S. Majumdar [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2001. -Vol. 164, №1. - P. 109-116.

123. Exploring the effect of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study / N.A. Hanania, S. Wenzel, K. Rosen [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2013. - Vol. 187, №8. - P. 804-811.

124. Expression and cellular provenance of thymic stromal lymphopoietin and chemokines in patients with severe asthma and chronic obstructive pulmonary disease / S. Ying, B. O'Connor, J. Ratoff [et al.] // Journal of immunology. - 2008. - Vol. 181, №4. - P. 2790-2798.

125. Fahy, J.V. Type 2 inflammation in asthma - present in most, absent in many / J.V. Fahy // Nature reviews. Immunology. - 2015. - Vol. 15, №1. - P. 57-65.

126. Farmer, S.G. Effects of epithelium removal on relaxation of airway smooth muscle induced by vasoactive intestinal peptide and electrical field stimulation / S.G. Farmer, J. Togo // British journal of pharmacology. - 1990. - Vol. 100, №1. - P. 73-78.

127. Ferrera, M.C. Advances in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / M.C. Ferrera, W.W. Labaki, M.K. Han // Annual review of medicine. - 2021. - Vol. 72. - P. 119-134.

128. Frequent exacerbators - a distinct phenotype of severe asthma / M. Kupczyk, A. ten Brinke, P.J. Sterk [et al.] / Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. - 2013. - Vol. 44, №2. - P. 212-221.

129. Gans, M.D. Understanding the Immunology of Asthma: Pathophysiology, biomarkers, and treatments for asthma endotypes / M.D. Gans, T. Gavrilova // Paediatric respiratory reviews. - 2020. - Vol. 36. - P. 118-127.

130. Gibson, P.G. Asthma in older adults / P.G. Gibson, V. M. McDonald, G. B. Marks // Lancet. - 2010. - Vol. 376, №9743. - P. 803-813.

131. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990 - 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 // Lancet. — 2020. — Vol. 396, № 10258. — P. 1204-1222.

132. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2023. - 2023. - 246 p. - https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2023/07/GINA-2023-Full-report-23_07_06-WMS.pdf (Accessed 19.05.2023). - Text: electronic.

133. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary / E.D. Bateman, S.S. Hurd, P.J. Barnes [et al.] // The European respiratory journal. - 2008. - Vol. 31, №1. - P. 143-178.

134. Granulocyte inflammatory markers and airway infection during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / S.D. Aaron, J.B. Angel, M. Lunau [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2001. - Vol. 163, №2. - P. 349-355.

135. Grootendorst, D.C. Mechanisms of bronchial hyperreactivity in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / D.C. Grootendorst, K.F. Rabe // Proceedings of the American Thoracic Society. - 2004. - Vol. 1, №2. - P. 77-87.

136. High IFN- y and low SLPI mark severe asthma in mice and humans / M. Raundhal, C. Morse, A. Khare [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2015. -Vol. 125, №8. - P. 3037-3050.

137. High serum YKL-40 level in patients with COPD is related to hypoxemia and disease severity / A. Gumus, S. Kayhan, H. Cinarka [et al.] // The Tohoku journal of experimental medicine. - 2013. - Vol. 229, №2. - P. 163-170.

138. Hogg, J.C. The pathology of chronic obstructive pulmonary disease / J.C. Hogg, W. Timens // Annual review of pathology. - 2009. - Vol. 4. - P. 435-459.

139. Holgate, S.T. Innate and adaptive immune responses in asthma / S.T. Holgate // Nature medicine. - 2012. - Vol. 18, №5. - P. 673-683.

140. Identification and characterization of a novel protein, periostin with restricted expression to periosteum and periodontal ligament and increased expression by

transforming growth factor ß / K. Horiuchi, N. Amizuka, S. Takeshita [et al.] // Journal of Bone and Mineral Research. - 1999. - Vol. 14, №7. - P. 1239-1249.

141. Increased activation of p38 MAPK in COPD / T. Renda, S. Baraldo, G. Pelaia [et al.] // The European respiratory journal. - 2008. - Vol. 31, №1. - P. 62-69.

142. Increased activity of matrix metalloproteinase-8 and matrix metalloproteinase-9 in induced sputum from patients with COPD / J.H. Vernooy, J.H. Lindeman, J.A. Jacobs [et al.] // Chest. - 2004. - Vol. 126, №6. - P. 1802-1810.

143. Increased expression of nuclear factor-kappaB in bronchial biopsies from smokers and patients with COPD / A. Di Stefano, G. Caramori, T. Oates [et al.] // The European respiratory journal. - 2002. - Vol. 20, №3. - P. 556-563.

144. Increased expression of serum periostin and YKL40 in children with severe asthma and asthma exacerbation / N.R. El Basha, H.M. Osman, A.A. Abdelaal [et al.] // Journal of investigative medicine : the official publication of the American Federation for Clinical Research. - 2018. - Vol. 66, №8. - P. 1102-1108.

145. Increased neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) promotes airway remodelling in chronic obstructive pulmonary disease / Y. Wang, M. Jia, X. Yan [et al]. Clinical Science. - 2017. - Vol. 131, №11. - P. 1147-1159.

146. Increased periostin associates with greater airflow limitation in patients receiving inhaled corticosteroids / Y. Kanemitsu, H. Matsumoto, K. Izuhara [et al.] // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2013. - Vol. 132, №2. - P. 305-312.e303.

147. Increased YKL-40 and Chitotriosidase in Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease / A.J. James, L.E. Reinius, M. Verhoe [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2016. - Vol. 193, №2. - P. 131-142.

148. Inducible targeting of IL-13 to the adult lung causes matrix metalloproteinase-and cathepsin-dependent emphysema / T. Zheng, Z. Zhu, Z. Wang [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2000. - Vol. 106, №9. - P. 1081-1093.

149. Inflammation in bronchial biopsies of subjects with chronic bronchitis: inverse relationship of CD8+ T lymphocytes with FEV1 / T.C. O'Shaughnessy, T.W. Ansari, N.C. Barnes, P.K. Jeffery // American journal of respiratory and critical care medicine. - 1997. - Vol. 155, №3. - P. 852-857.

150. Inflammation, metabolic dysregulation, and pulmonary function among obese urban adolescents with asthma / D. Rastogi, S. Fraser, J. Oh [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2015. - Vol. 191, №2. - P. 149-160.

151. Inflammatory and Comorbid Features of Patients with Severe Asthma and Frequent Exacerbations / L.C. Denlinger, B.R. Phillips, S. Ramratnam // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2017. - Vol. 195, №3. - P. 302-313.

152. Inflammatory cells and mediators in bronchial lavage of patients with chronic obstructive pulmonary disease / A. Pesci, B. Balbi, M. Majori [et al.] // The European respiratory journal. -1998. - Vol. 12, №2. - P. 380-386.

153. Inflammatory thresholds and the species-specific effects of colonising bacteria in stable chronic obstructive pulmonary disease / R. Singh, A.J. Mackay, A.R. Patel [et al.] // Respiratory research. - 2014. - Vol. 15, №1. - P. 114.

154. Isolation and primary structure of NGAL, a novel protein associated with human neutrophil gelatinase / L. Kjeldsen, A.H. Johnsen, H. Sengel0v, N. Borregaard // The Journal of biological chemistry. - 1993. - Vol. 268, №14. - P. 10425-10432.

155. Israel, E. Severe and difficult-to-treat asthma in adults / E. Israel, H.K. Reddel // The New England journal of medicine. - 2017. - Vol. 377, №10. - P. 965-976.

156. Janjua, S. Phosphodiesterase-4 inhibitors for chronic obstructive pulmonary disease / S. Janjua, R. Fortescue, P. Poole // The Cochrane database of systematic reviews. - 2020. - Vol. 5, №5. - Art. CD002309.

157. Ji, T. T-helper cells and their cytokines in pathogenesis and treatment of asthma / T. Ji, H. Li // Frontiers in immunology. - 2023. - Vol. 14. - Art. 1149203.

158. Johansson, M.W. aM02 integrin-mediated adhesion and motility of IL-5 stimulated eosinophils on periostin / M.W. Johansson, D.S. Annis, D.F. Mosher // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2013. - Vol. 48, №4. -P. 503-510.

159. Karner, C. Tiotropium versus placebo for chronicobstructive pulmonary disease / C. Karner, J. Chong, P. Poole // The Cochrane database of systematic reviews. - 2012. - Vol. 7. - Art. CD009285.

160. Kew, K.M. A. Inhaled steroids and risk of pneumonia for chronic obstructive pulmonary disease / K.M. Kew, A. Seniukovich // The Cochrane database of systematic reviews. - 2014. - Vol.3. - Art. CD010115.

161. Kew, K.M. Long-acting beta2-agonists for chronic obstructive pulmonary disease / K.M. Kew, C. Mavergames, J.A. Walters // The Cochrane database of systematic reviews. - 2013. - Vol. 10. - Art. CD010177.

162. Kirkham, P.A. Oxidative stress in COPD / P.A. Kirkham, P.J. Barnes // Chest. - 2013. - Vol. 144, №1. - P. 266-273.

163. Kuruvilla, M.E. Understanding Asthma Phenotypes, Endotypes, and Mechanisms of Disease / M.E. Kuruvilla, F.E. Lee, G.B. Lee // Clinical reviews in allergy & immunology. - 2019. - Vol. 56, №2. - P. 219-233.

164. Lambrecht, B.N. The airway epithelium in asthma / B.N. Lambrecht, H. Hammad // Nature medicine. - 2012. - Vol. 18, №5. - P. 684-692.

165. Leptin as local inflammatory marker in COPD / R. Broekhuizen, J.H. Vernooy, A.M. Schols [et al.] // Respiratory medicine. - 2005. - Vol. 99, №1. - P. 7074.

166. Lin, H. How does cigarette smoking affect airway remodeling in asthmatics? / H. Lin, H. Li // Tobacco induced diseases. - 2023. - Vol. 21. - P. 1-14.

167. Local and systemic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: soluble tumor necrosis factor receptors are increased in sputum / J.H. Vernooy, M. Kü?ükaycan, J.A. Jacobs [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2002. - Vol. 166, №9. - P. 1218-1224.

168. Loke, Y.K. Risk of fractures with inhaled corticosteroids in COPD: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials and observational studies / Y.K. Loke, R. Cavallazzi, S. Singh // Thorax. - 2011. - Vol. 66, №8. - P. 699-708.

169. Long-term Clinical Outcomes of Aspirin Desensitization With Continuous Daily Aspirin Therapy in Aspirin-exacerbated Respiratory Disease / K.M. Walters, J.D. Waldram, K.M. Woessner, A.A. White // American journal of rhinology & allergy. -2018. - Vol. 32, №4. - P. 280-286.

170. Long-term Efficacy and Safety of Mepolizumab in Patients With Severe Eosinophilic Asthma: A Multi-center, Open-label, Phase IIIb Study / N.Lugogo, C. Domingo, P. Chanez [et al.] // Clinical therapeutics. - 2016, Vol. 38, №9. - P. 2058-2070. e1.

171. Looking for Airways Periostin in Severe Asthma: Could It Be Useful for Clustering Type 2 Endotype? / G.E. Carpagnano, G. Scioscia, D. Lacedonia [et al.] // Chest. - 2018. - Vol. 154, №5. - P. 1083-1090.

172. Macrolides for chronic asthma / K.M. Kew, K. Undela, I. Kotortsi, G.Ferrara // The Cochrane database of systematic reviews. - 2015. - Vol. 9. - P. CD002997.

173. Manning, P.J. The effect of oral PGE2 on airway responsiveness in asthmatic subjects / P.J. Manning, C.G. Lane, P.M. O'Byrne // Pulmonary pharmacology. - 1989. Vol. 2, №3. - P. 121-124.

174. Marked up-regulation of T lymphocytes and expression of interleukin-9 in bronchial biopsies from patients With chronic bronchitis with obstruction / P. Panzner, J.J. Lafitte, A. Tsicopoulos [et al.] // Chest. - 2003. - Vol. 124, №5. - P. 1909-1915.

175. McAleer, J.P. Directing traffic: IL-17 and IL-22 coordinate pulmonary immune defense / J.P. McAleer, J.K. Kools // Immunological reviews. - 2014. - Vol. 260, №1. - P. 129-144.

176. Measures of gene expression in sputum cells can identify TH2-high and TH2-low subtypes of asthma / M.C. Peters, Z.K. Mekonnen, S. Yuan [et al.] // The journal of allergy and clinical immunology. - 2014. - Vol. 133, №2. - P. 388-394.

177. Mechanisms and impact of the frequent exacerbator phenotype in chronic obstructive pulmonary disease / J.A. Wedzicha, S.E. Brill, J.P. Allinson, G.C. Donaldson // BMC medicine. - 2013. - Vol. 11, №181.

178. Mechanisms of airway epithelial injury and abnormal repair in asthma and COPD / K.L. Raby, C. Michaeloudes, J. Tonkin [et al.] // Frontiers in immunology. -2023. - Vol. 14. - Art. 1201658.

179. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma / P. Haldar, C.E. Brightling, B. Hargadon [et al.] // The New England journal of medicine. -2009. - Vol. 360, №10. - P. 973-984.

180. Mepolizumab for Eosinophilic Chronic Obstructive Pulmonary Disease / I.D. Pavord, P. Chanez, G.J. Criner [et al.] // The New England journal of medicine. -2017. - Vol. 377, №17. - P. 1613-1629.

181. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial / I.D. Pavord, S. Korn, P. Howarth [et al.] // Lancet.

- 2012. - Vol. 380, №9842. - P. 651-659.

182. Mitochondrial fragmentation in cigarette smoke-induced bronchial epithelial cell senescence / H. Hara, J. Araya, S. Ito [et al.] // American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology. - 2013. - Vol. 305, №10. - P. L737-L746.

183. Mitophagy-dependent necroptosis contributes to the pathogenesis of COPD / K. Mizumura, S.M. Cloonan, K. Nakahira [et al.] // The Journal of clinical investigation.

- 2014. - Vol. 124, №9. - P. 3987-4003.

184. Mukaro, V.R. Airway clearance of apoptotic cells in COPD / V.R. Mukaro, S. Hodge // Current drug targets. - 2011. - Vol. 12, №4. - P. 460-468.

185. Murdoch, J.R. Chronic inflammation and asthma / J.R. Murdoch, C.M. Lloyd // Mutation research. - 2010. - Vol. 690, №1-2. - P. 24-39.

186. Nakanishi, K. Basophils are potent antigen presenting cells that selectively induce Th2 cells / K. Nakanishi // European journal of immunology. - 2010. - Vol. 40, №7. - P. 1836-1842.

187. Nishikawa, K.C. gp38k (CHI3L1) is a novel adhesion and migration factor for vascular cells / K.C. Nishikawa, A.J. Millis // Experimental cell research. - 2003. -Vol. 287, №1. - P. 79-87.

188. Oksel, C. Development of allergic sensitization and its relevance to paediatric asthma / C. Oksel, A. Custovic // Current opinion in allergy and clinical immunology. - 2018. - Vol. 18, №2. - P. 109-16.

189. Once-daily indacaterol versus tiotropium for patients with severe chronic obstructive pulmonary disease (INVIGORATE): a randomised, blinded, parallel-group study / M.L. Decramer, K.R. Chapman, R. Dahl [et al.] // The Lancet. Respiratory medicine. - 2013. - Vol. 1, №7. -P. 524-533.

190. Once-daily single-inhaler triple versus dual therapy in patients with COPD / D.A. Lipson, F. Barnhart, N. Brealey [et al.] // The New England journal of medicine. -2018. - Vol. 378, №18. - P. 1671-1680.

191. Oxidative stress-induced antibodies to carbonyl-modified protein correlate with severity of COPD / P.A. Kirkham, G. Caramori, P. Casolari [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2011. - Vol. 184, №7. - P. 796-802.

192. Pacheco, Y. Impact of montelukast on asthma associated with rhinitis, and other triggers and co-morbidities / Y. Pacheco, N. Freymond, G. Devouassoux // The Journal of asthma : official journal of the Association for the Care of Asthma. - 2014. -Vol. 51, №1. - P. 1-17.

193. Page, C. Platelets and allergic inflammation / C. Page, S. Pitchford // Clinical and experimental allergy: journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. - 2014. - Vol. 44, №7. - P. 901-913.

194. Pathological Roles and Clinical Usefulness of Periostin in Type 2 Inflammation and Pulmonary Fibrosis / J. Ono, M. Takai, A. Kamei [et al.] // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11, №8. - Art. 1084.

195. Periostin and Thymic Stromal Lymphopoietin-Potential Crosstalk in Obstructive Airway Diseases / P. Nejman-Gryz, K. Gorska, M. Paplinska-Goryca [et al.] // Journal of clinical medicine. - 2020. - Vol. 9, №11. - Art. 3667.

196. Periostin: a novel component of subepithelial fibrosis of bronchial asthma downstream of IL-4 and IL-13 signals / G. Takayama, K. Arima, T. Kanaji [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2006. - Vol. 118, №1. - P. 98-104.

197. Periostin facilitates eosinophil tissue infiltration in allergic lung and esophageal responses / C. Blanchard, M.K. Mingler, M. McBride [et al.] // Mucosal Immunology. - 2008. - Vol. 1, №4. - P. 289-296.

198. Periostin forms a functional complex with IgA in human serum / J. Ono, M. Takai, A. Kamei [et al.] // Allergology international : official journal of the Japanese Society of Allergology. - 2020. - Vol. 69, №1. - P. 111-120.

199. Periostin in Exhaled Breath Condensate and in Serum of Asthmatic Patients: Relationship to Upper and Lower Airway Disease / A. Wardzynska, J.S. Makowska, M.

Pawelczyk [et al.] // Allergy, asthma & immunology research. - 2017. - Vol. 9, №2. - P. 126-132.

200. Periostin is a systemic biomarker of eosinophilic airway inflammation in asthmatic patients / G. Jia, R.W. Erickson, D.F. Choy [et al] // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2012. - Vol. 130, №3. - P. 647-654.

201. Persistent systemic inflammation is associated with poor clinical outcomes in COPD: a novel phenotype / A. Agusti, L.D. Edwards, S.I. Rennard [et al.] // PloS one.

- 2012. - Vol. 7, №5. - Art. e37483.

202. Peters, U. Obesity and asthma / U. Peters, A. E Dixon, E. Forno // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2018. - Vol. 141, №4. - P. 1169-1179.

203. pH in expired breath condensate of patients with inflammatory airway diseases / K. Kostikas, G. Papatheodorou, K. Ganas [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2002. - Vol. 165, №10. - P. 1364-1370.

204. Phase 3 Study of Reslizumab in Patients With Poorly Controlled Asthma: Effects Across a Broad Range of Eosinophil Counts / J. Corren, S. Weinstein, L. Janka [et al.] // Chest. - 2016. - Vol. 150, №4. - P. 799-810.

205. Pitchford, S.C. Defining a role for platelets in allergic inflammation / S.C. Pitchford // Biochemical Society transactions. — 2007. — Vol. 35, №5. - P. 1104-1108.

206. Plasma IL-6, plasma VEGF, and serum YKL-40: relationship with disease activity and radiographic progression in rheumatoid arthritis patients treated with infliximab and methotrexate / L.S. Knudsen, M. Ostergaard, B. Baslund [et al.] // Scandinavian journal of rheumatology. - 2006. - Vol. 35, №6. - P. 489-491.

207. Hawkins [et al.] // The Lancet. Respiratory medicine. - 2016. - Vol. 4, №7.

- P. 574-584.

208. Plasma YKL-40 and NGAL are useful in distinguishing ACO from asthma and COPD / J. Wang, H. Lv, Z. Luo [et al.] // Respiratory research. - 2018. - Vol. 19, №1. - P. 47.

209. Predicting frequent asthma exacerbations using blood eosinophil count and other patient data routinely available in clinical practice / D. Price, A.M. Wilson, A. Chisholm [et al.] // Journal of asthma and allergy. - 2016. - Vol. 9. - P. 1-12.

210. Prevalence of asthma and its association with rhinitis in the elderly / H. Pite, A.M. Pereira, M. Morais-Almeida [et al.] // Respiratory medicine. - 2014. - Vol. 108, №8. - P. 1117-1126.

211. Przysucha, N. Chitinases and Chitinase-Like Proteins in Obstructive Lung Diseases - Current Concepts and Potential Applications / N. Przysucha, K. Gorska, R. Krenke // International journal of chronic obstructive pulmonary disease. - 2020. Vol. 15.

- P. 885-899.

212. Pulmonary inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease with higher blood eosinophil counts / U. Kolsum, G. Damera, T.H. Pham [et al.] // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2017. - Vol. 140, №4. - P. 1181-1184.e7.

213. Relationship between blood eosinophils and clinical characteristics in a cross-sectional study of a US population-based COPD cohort / R.L. Di Santostefano, D. Hinds, H.V. Le, N.C. Barnes // Respiratory medicine. - 2016. - Vol. 112. - P. 88-96.

214. Reproducibility of exhaled breath condensate pH in chronic obstructive pulmonary disease / Z. Borrill, C. Starkey, J. Vestbo, D. Singh // The European respiratory journal. - 2005. - Vol. 25, №2. - P. 269-274.

215. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study / M. Castro, S. Mathur, F. Hargreave [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2011. - Vol. 184, №10. - P. 1125-1132.

216. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials / P.M. Calverley, K.F. Rabe, U-M. Goehring [et al.] // Lancet.

- 2009. - Vol. 374, №9691. - P. 685-694.

217. Role of airway epithelial cells in development of asthma and allergic rhinitis / Y. Wang, C. Bai, K. Li [et al.] // Respiratory medicine. - 2008. - Vol. 102, №7. - P. 949-955.

218. Role of YKL-40 in bronchial smooth muscle remodeling in asthma / I. Bara, A. Ozier, P.O. Girodet [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2012. - Vol. 185, №7. - P. 715-722.

219. Roles of periostin in respiratory disorders / K. Izuhara, S.J. Conway, B.B. Moore [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2016. -Vol. 193, №9. - P. 949-956.

220. Role played by Th2 cytokines in IgE mediated allergy and asthma / S.S. Deo, K.J. Mistry, A.M. Kakade, P.V. Niphadkar // Lung India : official organ of Indian Chest Society. - 2010. - Vol. 27, №2. - P. 66-71.

221. Romejko, K. The Review of Current Knowledge on Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) / K. Romejko, M. Markowska, S. Niemczyk // International journal of molecular sciences. - 2023. - Vol. 24, №13. - Art. 10470.

222. Schmitt, V. The Th17/Treg balance is disturbed during aging / V. Schmitt, L. Rink, P. Uciechowski // Experimental gerontology. - 2013. - Vol. 48, №12. - P. 13791386.

223. Serum Levels of Eosinophil-Derived Neurotoxin: A Biomarker for Asthma Severity in Adult Asthmatics / Y. Lee, J.H. Lee, E.M. Yang [et al.] // Allergy, asthma & immunology research. - 2019. - Vol. 11, №3. - P. 394-405.

224. Serum Periostin as a Biomarker for Comorbid Chronic Rhinosinusitis in Patients with Asthma / T. Asano, Y. Kanemitsu, M. Takemura [et al.] // Annals of the American Thoracic Society. - 2017. - Vol. 14, №5. - P. 667-675.

225. Serum periostin in obstructive airways disease / J. Fingleton, I. Braithwaite, J. Travers [et al.] // The European respiratory journal. - 2016. - Vol. 47, №5. - P. 13831391.

226. Serum periostin is associated with body mass index and allergic rhinitis in healthy and asthmatic subjects / H. Kimura, S. Konno, H. Makita [et al.] // Allergology international : official journal of the Japanese Society of Allergology. - 2018. - Vol. 67, №3. - P. 357-363.

227. Serum periostin is associated with type 2 immunity in severe asthma / M.W. Johansson, M.D. Evans, G.M. Crisafi [et al.] // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2016. - Vol. 137, №6. - P. 1904-1907.

228. Serum periostin levels serve as a biomarker for both eosinophilic airway inflammation and fixed airflow limitation in well-controlled asthmatics / K. Takahashi,

K. Meguro, H. Kawashima [et al.] // The Journal of asthma : official journal of the Association for the Care of Asthma. - 2019. - Vol. 56, №3. - P. 236-243.

229. Serum periostin relates to type-2 inflammation and lung function in asthma: Data from the large population-based cohort Swedish GA(2)LEN / A. James, C. Janson, A. Malinovschi [et al.] // Allergy. - 2017. - Vol. 72, №11. - P. 1753-1760.

230. Severe asthma in humans and mouse model suggests a CXCL10 signature underlies corticosteroid-resistant Th1 bias / M. Gauthier, K. Chakraborty, T. B Oriss [et al.] // JCI insight. - 2017. - Vol. 2, №13. - Art.e94580.

231. Severe eosinophilic asthma in Chinese C-BIOPRED asthma cohort / Q. Zhang, X. Fu, C. Wang [et al.] // Clinical and translational medicine. - 2022. - Vol. 12, №2. - Art. e710.

232. Severity of airflow limitation is associated with severity of airway inflammation in smokers / A. Di Stefano, A. Capelli, M. Lusuardi [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 1998. - Vol. 158, №4. - P. 1277-1285.

233. Specjalski, K. YKL-40 as a possible marker of neutrophilic asthma / K. Specjalski, J. Romantowski, M. Niedoszytko // Frontiers in Medicine. - 2023. - Vol. 10. - Art. 1115938.

234. Specjalski, K. YKL-40 protein correlates with the phenotype of asthma / K. Specjalski, M. Chelminska, E. Jassem // Lung. - 2015. - Vol. 193, №2. - P. 189-194.

235. Sputum matrix metalloproteases: comparison between chronic obstructive pulmonary disease and asthma / S.V. Culpitt, D.F. Rogers, S.L. Traves [et al] // Respiratory medicine. - 2005. - Vol. 99, №6. - P. 703-710.

236. Sputum matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor of metalloprotinease-1, and their molar ratio in patients with chronic obstructive pulmonary disease, idiopathic pulmonary fibrosis and healthy subjects / K.M. Beeh, J. Beier, O. Kornmann, R. Buhl // Respiratory medicine. - 2003. - Vol. 97, №6. - P. 634-639.

237. Sputum proteomics and airway cell transcripts of current and ex-smokers with severe asthma in U-BIOPRED: an exploratory analysis / K. Takahashi, S. Pavlidis, F. Ng Kee Kwong [et al.] // The European respiratory journal. - 2018. - Vol. 51, №5. -Art.1702173.

238. Sputum purulence-guided antibiotic use in hospitalised patients with exacerbations of COPD / N. Soler, M. Esperatti, S. Ewig [et al.] // The European respiratory journal. - 2012. - Vol. 40, №6. - P. 1344-1353.

239. Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization position paper 2013 update / G.W. Canonica, L. Cox, R. Pawankar [et al.] // The World Allergy Organization journal. - 2014. - Vol. 7, №1. - Art. 6.

240. T(H)17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma / W. Al-Ramli, D. Prefontaine, F. Chouiali [et al.] // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2009. - Vol. 123, №5. - P.1185-1187.

241. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease / N.A. Gandhi, B.L. Bennett, N.M. Graham [et al.] Nature reviews. Drug discovery. - 2016. -Vol. 15, №1. - P. 35-50.

242. The association between airway eosinophilic inflammation and IL-33 in stable non-atopic COPD / D. Tworek, S. Majewski, K. Szewczyk [et al] // Respiratory research. - 2018. - Vol. 19, №1. - Art. 108.

243. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the alpha subunit of the interleukin-4 receptor / G.K. Hershey, M.F. Friedrich, L.A. Esswein [et al.] // The New England journal of medicine. - 1997. - Vol. 337, №24. - P. 1720-1725.

244. The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2024. - 2024. - 218 p. - https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2024/01/GOLD-2024_v1.2-11Jan24_WMV-1.pdf (Accessed 11.01.2024). - Text: electronic.

245. The Prognostic Value of Pre-Treatment Circulating Biomarkers of Systemic Inflammation (CRP, dNLR, YKL-40, and IL-6) in Vulnerable Older Patients with Metastatic Colorectal Cancer Receiving Palliative Chemotherapy-The randomized NORDIC9-Study / G. Liposits, H. Skuladottir, J. Ryg [et al.] // Journal of clinical medicine. - 2022. - Vol. 11, №19. - Art. 5603.

246. The role of oral methotrexate as a steroid sparing agent in refractory eosinophilic asthma / D. Bilocca, B. Hargadon, I.D. Pavord [et al.] // Chronic respiratory disease. - 2018. - Vol. 15, №1. - P. 85-87.

247. The role of Th1/Th2 cytokines played in regulation of specific CD4+ Th1 cell conversion and activation during inflammatory reaction of chronic obstructive pulmonary disease / J. Sun, T. Liu, Y. Yan [et al.] // Scandinavian journal of immunology. - 2018. - Vol. 88, №1. - Art. e12674.

248. The Value of Serum YKL-40 and TNF- a in the Diagnosis of Acute ST-segment Elevation Myocardial Infarction / C. Fang, Z. Chen, J. Zhang [et al.] // Cardiology research and practice. - 2022. - Vol. 2022. - Art. 4905954.

249. The YKL-40 protein is a potential biomarker for COPD: a meta-analysis and systematic review / X. Tong, D. Wang, S. Liu [et al.] // International journal of chronic obstructive pulmonary disease. - 2018. - Vol. 13. - P. 409-418.

250. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma / P.G. Woodruff, B. Modrek, D.F. Choy [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2009. - Vol. 180, №5. - P. 388-395.

251. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD / C. Vogelmeier, B. Hederer, T. Glaab [et al.] // The New England journal of medicine. - 2011. - Vol. 364, №12. - P.1093-1103.

252. Triple inhaled therapy at two glucocorticoid doses in moderate-to-very-severe COPD / K.F. Rabe, F.J. Martinez, G.T. Ferguson [et al.] // The New England journal of medicine. - 2020. - Vol. 383, №1. - P. 35-48.

253. Unbalanced oxidant-induced DNA damage and repair in COPD: a link towards lung cancer / G. Caramori, I.M. Adcock, P. Casolari [et al.] // Thorax. - 2011. -Vol. 66, №6. - P. 521-527.

254. Understanding the impact of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations on patient health and quality of life / J.R. Hurst, N. Skolnik, G.J. Hansen [et al.] // European journal of internal medicine. - 2020. - Vol. 73. - P. 1-6.

255. Upregulation of a disintegrin and metalloproteinase-33 by VEGF in human airway smooth muscle cells: Implications for asthma / Q.M. Pei, P. Jiang, M. Yang [et al.] // Cell cycle. - 2016. - Vol. 15, №20. - P. 2819-2826.

256. Upregulation of MUC5AC by VEGF in human primary bronchial epithelial cells: implications for asthma / S.H. Kim, Q.M. Pei, P. Jiang [et. al] // Respiratory research. - 2019. - Vol. 20, №1. - Art. 282.

257. Vaccination against IL-33 Inhibits Airway Hyperresponsiveness and Inflammation in a House Dust Mite Model of Asthma / Y. Lei, V. Boinapally, A. Zoltowska [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, №7. - Art. e0133774.

258. Xiao, R. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a potential novel biomarker for ventilator-associated lung injury / R. Xiao, R. Chen // Molecular medicine reports. - 2017. - Vol. 15, №6. - P. 3535-3540.

259. YKL-40 and adult-onset asthma: Elevated levels in clusters with poorest outcome / P. Ilmarinen, L.E. Tuomisto, O. Niemela [et al.] // The journal of allergy and clinical immunology. In practice. - 2019. - Vol. 7, №7. - P. 2466-2468.e3.

260. YKL-40 as a new promising prognostic marker of severity in COVID infection / L. Schoneveld, A. Ladang, M. Henket [et al.] // Critical care. - 2021. - Vol. 25, №1. - Art. 66.

261. YKL-40 expression in chronic obstructive pulmonary disease: relation to acute exacerbations and airway remodeling / T. Lai, D. Wu, M. Chen [et al.] // Respiratory research. - 2016. - Vol. 17. - Art.31.

ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ А (справочное)

Опросник для оценки контроля над астмой ACT (Asthma Control Test)

Таблица А1 - Опросник для оценки контроля над астмой ACT (Asthma Control Test)

Вопросы Баллы

1. Как часто за последние 4 недели астма мешала Вам выполнять обычный объем работы в учебном заведении, на работе или дома?

все время очень часто иногда редко никогда

1 2 3 4 5

2. Как часто за последние 4 недели Вы отмечали у себя затрудненное дыхание?

чаще, чем раз в день 1 раз в день от 3 до 6 раз в неделю 1 или два раза в неделю ни разу

1 2 3 4 5

3. Как часто за последние 4 недели Вы просыпались ночью или раньше, чем обычно, из-за симптомов астмы (свистящего дыхания, кашля, затрудненного дыхания, чувства стеснения или боли в груди)?

4 ночи в неделю или чаще 2 - 3 ночи в неделю 1 раз в неделю 1 или 2 раза ни разу

1 2 3 4 5

Продолжение таблицы А1

Вопросы Баллы

4. Как часто за последние 4 недели Вы использовали быстродействующий ингалятор (например, Вентолин, Беродуал, Атровент, Сальбутамол) или небулайзер (аэрозольный аппарат) с лекарством (например, Беротек, Беродуал, Вентолин небулы)?

3 раза в день или чаще 1 или 2 раза в день 2 или 3 раза в неделю 1 раз в неделю или реже ни разу

1 2 3 4 5

5. Как бы Вы оценили, насколько Вам удавалось контролировать астму за последние 4 недели?

совсем не удавалось контролирова ть плохо удавалось контролирова ть в некоторой степени удавалось контролирова ть хорошо удавалось контролирова ть полностью удавалось контролиро вать

1 2 3 4 5

Итого

ПРИЛОЖЕНИЕ Б (справочное)

Оценочный тест хронической обструктивной болезни легких CAT (COPD

Assessment Test)

Таблица Б1 - Оценочный тест хронической обструктивной болезни легких CAT

(COPD Assessment Test)

Фамилия: Имя: Отчество: Возраст:

Пример: Я очень счастлив(а) 1 0 3 4 5 Мне очень грустно Балл: 2

Я никогда не кашляю 1 2 3 4 5 Я постоянно кашляю Балл:

У меня в легких совсем нет мокроты (слизи) 1 2 3 4 5 Мои легкие наполнены мокротой (слизью) Балл:

У меня совсем нет ощущения сдавления в грудной клетке 1 2 3 4 5 У меня очень сильное ощущение сдавления в грудной клетке Балл:

Когда я иду в гору или поднимаюсь вверх на один лестничный пролет, у меня нет одышки 1 2 3 4 5 Когда я иду в гору или поднимаюсь вверх на один лестничный пролет, возникает сильная одышка Балл:

Продолжение таблицы Б1

Фамилия:

Имя:

Отчество:

Возраст:

Моя повседневная деятельность в пределах дома не ограничена 1 2 3 4 5 Моя повседневная деятельность в пределах дома очень ограничена Балл:

Из-за моего

Несмотря на мое заболевания

заболевание легких, я чувствую себя уверенно, 1 2 3 4 5 легких я совсем не чувствую себя Балл:

когда выхожу из дома уверенно, когда выхожу из дома

Из-за моего

Я сплю очень хорошо 1 2 3 4 5 заболевания легких я сплю очень плохо Балл:

У меня много энергии 1 2 3 4 5 У меня совсем нет энергии Балл:

Итого:

ПРИЛОЖЕНИЕ В (справочное)

Оценка одышки по шкале mMRC (Modified Medical Research Council)

Таблица В1 - Оценка одышки по шкале mMRC (Modified Medical Research Council)

Степень Тяжесть Описание

0 нет Я чувствую одышку только при сильной физической нагрузке

1 легкая Я задыхаюсь, когда быстро иду по ровной местности или поднимаюсь по пологому холму

2 средняя Из-за одышки я хожу по ровной местности медленнее, чем люди того же возраста, или у меня останавливается дыхание, когда я иду по ровной местности в привычном для меня темпе

3 тяжелая Я задыхаюсь после того, как пройду примерно 100 м, или после нескольких минут ходьбы по ровной местности

4 очень тяжелая У меня слишком сильная одышка, чтобы выходить из дому, или я задыхаюсь, когда одеваюсь или раздеваюсь