Предикторы формирования тяжелой бронхиальной астмы у больных с ожирением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Грахова Мария Андреевна

• Грахова Мария Андреевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Грахова Мария Андреевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Тяжелая бронхиальная астма, современные представления патогенеза

1.2. Механизмы воздействия ожирения на клиническое

течение бронхиальной астмы

1.3. Ось «кишечник- легкие»

1.4. Кишечная проницаемость, эндотоксин и бронхиальная астма

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.1.1. Формирование групп и подгрупп исследования

2.1.2. Общая характеристика групп и подгрупп исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинико-анамнестический анализ

2.2.2. Антропометрическое исследование

2.2.3. Определение метаболического фенотипа ожирения

2.2.4. Аллергологическое обследование

2.2.5. Исследование функции внешнего дыхания

2.2.6. Методы лабораторной диагностики

2.3. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Сравнительный анализ клинико-анамнестических, антропометрических и основных лабораторных показателей исследуемых групп и подгрупп

3.2. Анализ спектра сенсибилизации и уровня общего сыворотки крови у пациентов с бронхиальной астмой

в сочетании с ожирением

3.3. Анализ встречаемости Т2 -эндотипа воспаления у пациентов

с бронхиальной астмой в сочетании с ожирением

3.4. Анализ показателей гуморального звена иммунной системы

в исследуемых группах и подгруппах

3.5. Спектр сопутствующей и коморбидной патологии

в исследуемых группах и подгруппах

3.6. Базисная терапия у пациентов с бронхиальной астмой

в сочетании с ожирением

3.7. Оценка достижения контроля у больных бронхиальной астмой

в сочетании с ожирением

3.8. Сравнительный анализ показателей спирометрии

в исследуемых группах и подгруппах

3.9. Цитокиновый профиль у больных в исследуемых группах

и подгруппах

3.10. Сравнительная оценка уровней кишечного эндотоксина сыворотки крови и фекального зонулина в исследуемых

группах и подгруппах

3.11. Взаимосвязь уровня эндотоксина сыворотки крови и фекального зонулина с маркерами системного воспаления, с клиническими и лабораторно инструментальными показателями у пациентов

с бронхиальной астмой в сочетании с ожирением

3.12. Прогностическая модель для оценки риска тяжелого течения бронхиальной астмы у пациентов с ожирением

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предикторы формирования тяжелой бронхиальной астмы у больных с ожирением»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Бронхиальная астма (БА) и ожирение являются широко распространенными заболеваниями. Во всем мире БА страдают около 339 миллионов человек [9], а ожирением около 890 миллионов человек (16% взрослого населения планеты), при этом треть случаев ожирения приходится на 5 стран, в число которых входит Россия [1, 8].

По данным Министерства здравоохранения РФ, общая заболеваемость БА населения РФ в расчете на 100 тыс. населения за период 2010-2019 гг. увеличилась на 15,2% (2010 г. - 942,0 случая, 2019 г - 1085 случая) [7, 29], а по прогнозам к 2025 г количество людей, страдающих БА увеличится на 100 млн человек [38]. Согласно данным статистических материалов МЗ РФ за 2019 г., БА занимает второе место среди хронических болезней органов дыхания, и имеет тенденцию к увеличению пациентов, состоящих на диспансерном учете [7]. БА входит в 20 главных причин инвалидности, с которой люди живут годами, около 1000 человек умирают каждый день от астмы [9].

Заболеваемость ожирением среди взрослого населения также имеет тенденцию к росту, о чем говорит увеличение показателя в два раза, по сравнению с 1990 г. Всемирной федерации ожирения у 2025 г. прогнозирует 21% ожирения среди женщин и 18% среди мужчин [1, 8].

Согласно различным данным, число пациентов с тяжелой БА (ТБА) среди взрослых во всем мире составляет 5-20% [2,9]. ТБА характеризуется неконтролируемыми симптомами, несмотря на приверженность максимально оптимизированной терапии, что требует персонифицированного подхода, с выделением отдельных фенотипов и разработкой индивидуальной терапевтической стратегии. Ожирение вносит значимый вклад в течение БА, что подтверждено выделением отдельного фенотипа «БА с ожирением» [15]. По

данным исследований фенотип БА с ожирением имеет характерные особенности, такие как: более тяжелое клиническое течение астмы, плохой контроль заболевания, частые обострения, торпидность к проводимой стандартной терапии, преобладание нейтрофильного воспаления [118, 212, 215]. Пациенты с ТБА в сочетании с ожирением хуже отвечают на генно-инженерную биологическую терапию [88]. На сегодняшний день роль ожирения в механизмах формирования более тяжелого течения БА активно изучается.

Одно из современных направлений рассматривает роль микробиоты кишечника, эндотоксинемии и нарушения проницаемости кишечной стенки в формировании более тяжелого течения БА у пациентов с ожирением.

Высокая проницаемость кишечника может быть исходом возникновения дисбиоза с преобладанием грамотрицательных бактерий, на фоне диеты с преобладанием жиров и простых углеводов у пациентов с ожирением [187], что в свою очередь, может негативно отразиться на течении БА через ось «кишечник -легкие» [273]. Взаимное влияние кишечного и респираторного биотопа друг на друга, также подтверждают исследования, которые доказали связь изменений в микробиоте кишечника с частотой обострений и чувствительностью к глюкокортикостероидам (ГКС) у пациентов с БА [24, 36, 101, 195].

Благодаря смене микробной композиции кишечника в сторону грамотрицательных бактерий, при различных хронических заболеваниях, повышается биодоступность для кишечного эндотоксина (ЭТ), который является облигатным компонентом наружной клеточной мембраны грамотрицательных бактерий [54, 272] и является одним из интегральных компонентов характеристики выраженности дисбиоза кишечника, повышение которого в крови отмечается у людей с различной патологией [44], в том числе пациентов с ожирением [287]. У пациентов с БА кишечный эндотоксин связан с резистентностью к ГКС, гипереактивностью дыхательных путей (ГРДП), способен усугублять течение заболевания и менять формат воспаления [50, 89, 177, 270].

Одновременно с повышением эндотоксинемии может нарушаться и кишечный барьер, характеризующийся изменением состава белков плотных

контактов. Зонулин - белок, который участвует в проницаемости кишечной стенки благодаря изменению межклеточных соединений в эпителиальном слое кишечника [292]. Активация зонулинового пути приводит к нарушению кишечного барьера и проникновению антигенов и макромолекул через стенку кишечника (синдром «дырявого» кишечника), что запускает процессы местного и общего воспаления [233, 277]. Предполагается, что повышению секреции зонулина может способствовать наличие микробного дисбиоза у пациентов с ожирением [116, 126, 131]. Существует ряд работ, которые определяют зонулин как потенциальный маркер тяжести БА [64, 250].

Синтропия БА и ожирения характеризуется специфическими патогенетическими особенностями системной воспалительной реакции, усугубление которой может быть связано с повышением кишечной проницаемости и эндотоксинемией, что послужило основанием для выполнения настоящего исследования.

Степень разработанности темы исследования

Тема поиска новых маркеров тяжелого течения БА у пациентов с ожирением остается до сих пор актуальной, в связи с недостаточным эффектом как от ИГКС [206], так и от генно-инженерной биологической терапии [88], что можно объяснить наличием дополнительных, плохо изученных механизмов, которые способны усугублять течение обоих заболеваний через ось «кишечник - легкие» [273], посредством нарушения микробной композиции в кишечнике с нарастанием эндотоксинемии и кишечной проницаемости.

Даннные о том, что изменение проницаемости эпителия кишечника - это не просто локальный процесс, а маркер полиморбидности и наличия системного воспаления [35] подтверждены рядом исследований, которые доказали ее связь с такими заболеваниями как целиакия, ожирение, сахарный диабет 2 типа, воспалительные заболевания кишечника [147, 140, 189] и БА [116, 139, 157, 294].

Существуют отдельные научные работы, посвященные повышению уровня эндотоксина и увеличению уровня фекального зонулина, как маркера повышенной проницаемости кишечника у пациентов с ожирением [72, 103, 116, 126, 131, 239] и БА [50, 64, 89, 116, 176, 250, 270, 282], но недостаточно изученным остаётся взаимное влияние бронхиальной астмы и ожирения через эти механизмы друг на друга.

Цель исследования

На основании комплексного обследования выявить клинико-лабораторные, функциональные, патогенетические предикторы формирования тяжелого и неконтролируемого течения бронхиальной астмы у больных с ожирением в зависимости от уровня эндотоксемии, кишечной проницаемости и уровня маркеров системного воспаления.

Задачи исследования

1. Выявить клинические особенности тяжелого течения бронхиальной астмы у больных с ожирением.

2. Выделить вероятный доминирующий вариант эндотипа тяжелого течения бронхиальной астмы у пациентов с ожирением, на основании общего анализа крови (подсчета абсолютного количества эозинофилов) и выявления клинически значимой сенсибилизации.

3. Оценить параметры гуморального звена иммунной системы (IgA, IgM, IgG, общий IgE), уровень маркеров системного воспаления, их взаимосвязь с клинико-функциональными и лабораторными показателями у пациентов с тяжелым течением бронхиальной астмы в сочетании с ожирением.

4. Исследовать уровни кишечного эндотоксина и фекального зонулина у больных с бронхиальной астмой в сочетании с ожирением.

5. Оценить взаимосвязи уровня кишечного эндотоксина и фекального зонулина с маркерами системного воспаления, с клинико-лабораторными и функциональными показателями при тяжелом течении бронхиальной астмы в сочетании с ожирением.

6. Разработать прогностическую модель для оценки риска тяжелого течения бронхиальной астмой у больных с ожирением.

Научная новизна

Впервые получены новые данные о роли кишечной проницаемости и параметров кишечной эндотоксинемии в формировании более тяжелого и неконтролируемого течения бронхиальной астмы в сочетании с ожирением, что дополняет концепцию патогенеза тяжелой бронхиальной астмы у пациентов с данным фенотипом.

Впервые отражена зависимость тяжести и уровня контроля течения бронхиальной астмы от метаболического фенотипа ожирения, с преобладанием более тяжелого и неконтролируемого течения бронхиальной астмы у пациентов с метаболически нездоровым фенотипом ожирения с наличием коморбидной патологии.

Впервые получены данные о тесной взаимосвязи уровня фекального зонулина, кишечного эндотоксина сыворотки крови, провоспалительных цитокинов, клинико-функциональных и лабораторных параметров с тяжестью течения и уровнем контроля бронхиальной астмы у пациентов с ожирением.

Показано, что тяжелое и неконтролируемое течение бронхиальной астмы у пациентов с ожирением развивается с преобладанием метаболически

нездорового фенотипа ожирения и ассоциировано с увеличением уровня маркеров системного воспаления, повышенными уровнями кишечного эндотоксина сыворотки крови и фекального зонулина.

Впервые разработана прогностическая модель риска тяжелого течения бронхиальной астмы у пациентов с ожирением на основании маркера повышенной проницаемости кишечника (фекального зонулина), которая стала основанием для создания изобретения «Способ прогнозирования риска развития тяжелого течения бронхиальной астмы у пациентов с ожирением» (в соавторстве с Трошиной И. А.). Заявка на выдачу патента на изобретение "Способ прогнозирования риска развития тяжелого течения бронхиальной астмы у пациентов с ожирением" .№2025117762 от 27.06.2025 г.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая и научно-практическая значимость проведенного исследования обоснована результатами комплексной оценки клинико-анамнестических, лабораторных и функциональных показателей при тяжелом течении бронхиальной астмы у пациентов с ожирением, на основании которой, сформулированы основные особенности тяжелого течения бронхиальной астмы у пациентов с преобладанием метаболически нездорового фенотипа ожирения с наличием коморбидной патологии.

Определены новые факторы риска тяжелого и неконтролируемого течения бронхиальной астмы у пациентов с ожирением, связанные с повышенной кишечной проницаемостью по уровню фекального зонулина и эндотоксинемией. На основании выявленных факторов, разработана прогностическая модель для оценки риска тяжелого течения бронхиальной астмы у пациентов с ожирением. Использование данной моделей позволит персонифицировано подойти к плану

ведения пациента, что в свою очередь, минимизирует риски развития тяжелого течения бронхиальной астмы у пациентов с ожирением.

Теоретические и практические положения, изложенные в диссертации, используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии в программах обучения студентов и ординаторов ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, г. Тюмень.

Методология и методы исследования

Нами было проведено когортное, поперечное исследование, включавшее пациентов с бронхиальной астмой в сочетании с ожиреним в возрасте от 36 до 71 года. Информированное согласие было подписано всеми участниками исследования. Для достижения поставленной цели, в соответствии с определенными задачами, был проведен опрос пациентов, клинический осмотр, выполнены лабораторные, антропометрические и функциональные методы диагностики. Проведен сравнительный анализ, выявлены взаимосвязи изучаемых параметров у пациентов с ожирением и бронхиальной астмой в зависимости от тяжести бронхиальной астмы, с помощью методов статистического анализа.

Подробное описание методологии и методов исследования представлены в главе 2.

Положения, выносимые на защиту

1. Тяжелая бронхиальная астма у пациентов с ожирением характеризуется преобладанием женщин с поздним дебютом и длительным стажем заболевания, высокой частотой встречаемости метаболически нездорового фенотипа ожирения с коморбидной патологией, смешанным эндотипом воспаления.

2. Формирование тяжелой бронхиальной астмы у пациентов с преобладанием метаболически нездорового фенотипа ожирения сопровождается высоким уровнем маркеров системного воспаления и низким уровнем IgA, наиболее значимой ассоциацией провоспалительных маркеров с антропометрическими и биохимическими показателями, инсулинорезестентностью, количеством компонентов метаболического синдрома, функцией внешнего дыхания, уровнем контроля и наличием обострений бронхиальной астмы.

3. Тяжелая бронхиальная астма с ожирением сопровождается повышенным уровнем кишечного эндотоксина и фекального зонулина, имеющими значимые ассоциации с уровнем маркеров системного воспаления, антропометрическими показателями, липидным спектром, количеством компонентов метаболического синдрома, функцией внешнего дыхания, уровнем контроля и обострениями бронхиальной астмы, IgA.

4. Риски тяжелого течения бронхиальной астмы у пациентов с ожирением могут быть определены с помощью разработанной прогностической модели, в зависимости от уровня маркера проницаемости эпителия кишечника, показателя функции внешнего дыхания и продолжительности бронхиальной астмы. Уровень кишечного эндотоксина и фекального зонулина сопряжены с высоким риском тяжелого и неконтролируемого течения бронхиальной астмы с ожирением.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность выполненных исследований, включенных в диссертацию материалов, основных научных положений, выводов и рекомендаций подтверждена на основании проведенной проверки первичной документации (приказ ректора ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» МЗ РФ № 396 от 20 мая 2025 г.).

Официальная апробация диссертационной работы состоялась 27.05.2025 г. на заседании научной проблемной комиссии «Терапевтические науки» ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России (протокол № 7 от 27.05.2025 г.).

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «Школа по аллергологии и клинической иммунологии» (Тюмень, 2021, г.), «Актуальные вопросы иммунодефицитов и аллергических заболеваний» (Тюмень, 2022, 2023 гг.), «Коморбидный пациент: современные клинические рекомендации» (Тюмень, 2022 г.), «Актуальные вопросы пульмонологии: бронхообструктивные болезни легких - современные возможности терапии», «В преддверии сезона: Актуальные проблемы пульмонологии» (Челябинск, 2022, 2023 гг.), «Бронхообструктивные болезни легких - современные возможности терапии» (онлайн, 2024 г.); в виде стендового доклада на «EAACI Hybrid Congress 2022» (Прага, 2022 г); XII Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2022 г.); краевых конференциях «Современные подходы к терапии бронхиальной астмы» (Тюмень, 2023 г. (март, апрель, сентябрь)); всероссийском научном форуме с международным участием «Неделя молодежной науки - 2023» (Тюмень, 2023 г.); на симпозиуме посвященном 55-летию кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии и областной научно-практической конференция «На стыке науки и практики: иммунодефициты и аллергические заболевания», в рамках конгрессе «Человек и лекарство. Урал - 2023» (Тюмень, 2023 г.); научно -практической конференции Актуальные вопросы профпатологии» (Тюмень, 2023 г.); LXXVI и LXXVII Всероссийская образовательная интернет сессия для врачей (2023, 2024 гг.); конференции Уральского федерального округа «Актуальные вопросы аллергологии и респираторной медицины» РААКИ (онлайн, 2023 г.); конгрессе «Человек и лекарство. Урал - 2023» (Тюмень, 2023 г.); всероссийском научном форуме с международным участием «Неделя молодежной науки - 2024», посвященный 300-летию Российской академии наук (Тюмень, 2024 г); областной научно-практической конференции «На стыке науки и практики: иммунодефициты

и аллергические заболевания» (г. Тюмень, 2024 г.); научно-практической конференции «Актуальные вопросы аллергологии и респираторной медицины», РААКИ (г. Тюмень, 2024 г.).

Работа «Предикторы формирования тяжелой бронхиальной астмы у больных с ожирением» заняла 2 место в конкурсе стендовых докладов молодых ученых конгресса «Человек и лекарство. Урал 2023» (г. Тюмень, 2023 г.).

Работа «Влияние кишечной проницаемости и эндотоксинемии на течение бронхиальной астмы у пациентов с ожирением» участвовала в конкурсе устных докладов конкурса молодых ученых XXXIV Национального конгресса по болезням органов дыхания (г. Москва, 2024 г.).

Работа «Повышенная кишечная проницаемость и эндотоксемия как факторы формирования тяжелой бронхиальной астмы с ожирением» участвовала в финале конкурса молодых ученых по направлению «Пульмонология» XXXII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (г. Москва, 2025 г.).

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России в виде материалов практических и семинарских занятий для студентов и ординаторов, а также - в лечебный процесс Консультативной поликлиники № 1 ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница № 1».

Получено свидетельство о государственной регистрации базы данных «Клинико-анамнестические данные и результаты обследования пациентов с тяжелой бронхиальной астмой в сочетании с ожирением» (в соавторстве с Трошиной И.А.), № 2025621759 от 21.04.2025 г.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации (1 из которых индексируется в SCOPUS), 1 свидетельство о регистрации базы данных.

Личный вклад автора

Автор принимал участие во всех этапах исследования. Автором проведен обзор литературных источников, разработан дизайн и логистика исследования, набрана необходимая база данных, а также полностью самостоятельно выполнены статистическая обработка и анализ полученных результатов.

Объем и структура научно-квалификационной работы

Диссертация изложена на 200 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, материалов и методов, результатов собственных исследований и заключения, выводов. Список литературы включает 302 источника: 44 отечественных и 258 зарубежных. Диссертация написана на русском языке. Работа иллюстрирована 30 рисунками и содержит 41 таблицу.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Тяжелая бронхиальная астма, современные представления патогенеза

Тяжелая бронхиальная астма (ТБА) - определение, которое до сих пор вызывает ряд вопросов, требующих решения. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению БА от 2024 г. [15] предлагают определять ТБА, как астму, которая для достижения контроля требует терапии, соответствующей 5 ступени по классификации «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы» (Global Strategy for Asthma Management and Prevention Innitiative of Asthma - GINA), при этом, попытки снижения объема контролирующей терапии неизменно приводят к потере контроля симптомов БА, или астма остается неконтролируемой, несмотря на это лечение (средние или высокие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) совместно с длительно действующими Р2-агонистами (ДДБА) и/или антагонистами лейкотриеновых рецепторов (АЛР), и/или длительно действующие антихолинергическими средствами (ДДАХ), и/или системными глюкокортикостероидами (СГКС), и/или препаратами генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ)).

Тяжёлая астма является подгруппой, трудно поддающейся лечению астмы, и означает астму, которая остаётся неконтролируемой, несмотря на приверженность максимально оптимизированной терапии и лечению сопутствующих заболеваний, или ухудшается, когда высокие дозы глюкокортикостероидов (ГКС) уменьшаются [9, 15].

По разным данным, в популяции взрослых ТБА регистрируется в 5-20% случаев [2, 9]. В исследовании Н. И. Ильиной (2014) было выявлено 41,75% случаев персистирующей ТБА [13], но все-таки, большая часть исследований, которые продемонстрировали гетерогенность ТБА - зарубежные (США, страны Западной Европы - ENFUMOSA, TENOR, SARP I, SARP II, SARP III и др.).

В России по данным В. В. Архипова лидирующее место среди фенотипов ТБА занимает Эозинофильная БА с поздним началом (28,9%). Остальные фенотипы встречались в меньшей степени: Атопическая БА (22,7%), Аспирин -индуцированная БА (15,6%), Перекрест БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (11,7%), не-Т2 БА (11,7%), БА, ассоциированная с ожирением (2,5%) [3]. По данным зарубежных исследований до 60 процентов пациентов с ТБА страдают ожирением [226].

Более 50% смертей, ассоциированных с БА, регистрируются среди пациентов с ТБА в анамнезе [172].

Различия между трудной для лечения БА и ТБА были впервые опубликованы в 2014 г [154]. Чтобы отличить истинно ТБА и трудной для лечения БА, необходимо исключить ряд факторов риска, которые могут привести к неконтролируемому течению заболевания: сопутствующая патология в стадии декомпенсации, плохая приверженность терапии, курение, плохая техника ингаляций, сохраняющийся контакт с триггером. Только при исключении всех этих факторов, мы можем говорит об истинно тяжелом течении БА [159].

ТБА является гетерогенным заболеванием, с вовлечением иммунологических, воспалительных и молекулярных механизмов, а наличие персонализированного подхода привело к развитию понимания фенотипов заболевания [22, 79]. Важность гетерогенности БА ознаменована включением этой характеристики в определение болезни. Гетерогенность БА проявляется в отношении возраста дебюта, триггеров, паттерна воспаления, тяжести клинических проявлений, частоты обострений и ответа на терапию [49]. В национальных российских [15] и международных ^ША, 2024) [9] рекомендациях по БА предлагается выделять 5 основных фенотипов БА: аллергическая, неаллергическая, с поздним дебютом, с фиксированной обструкцией дыхательных путей, астма, ассоциированная с ожирением. Основной целью фенотипирования является облегчение выбора наиболее эффективной терапии, особенно у больных с неконтролируемой БА. При этом отмечено, что

неблагоприятная динамика чаще наблюдалась у больных с неаллергическим фенотипом БА [128].

На сегодняшний день выделяют два основных формата воспаления (эозинофильное и нейтрофильное), которые и определяют дальнейший процесс развития ТБА [16, 31]. Для того чтобы оптимизировать лечение у когорты с неконтролируемым течением ТБА необходимо проводить исследования для открытия альтернативных патобиологических механизмов.

Согласно определению G. P. Anderson [56], эндотип заболевания - это субтип болезни, определяемый уникальным или отличительным функциональным или патофизиологическим механизмом. Эндотип - это молекулярное подспорье фенотипа. Нескольких фенотипов БА могут иметь в основе своего патогенеза -один эндотип БА [73].

На данный момент выделяют два эндотипа БА: T2 -эндотип и не-Т2 -эндотип [84]. Предполагается, что большая часть пациентов (50-80%) с ТБА имеет Т2-эндотип [9, 80] и имеет эозинофильное воспаление в слизистой нижних дыхательных путей. По результатам когортного одномоментного исследования 119 пациентов с ТБА в России, Г. Р. Сергеевой и соавторами у более чем половины больных ТБА (77%) встречался атопический фенотип, ассоциированный с Т2 воспалением, также чаще встречались лица женского пола (73%), с повышенным уровнем ИМТ [34].

Т2-эндотип БА обусловлен преобладанием иммунного ответа, с участием Т-хелперов 2 типа (Th2) и/или высокой активностью врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC2), участвующих в развитии как неаллергической, так и аллергической БА [114]. Th2 и ILC2-клетки продуцируют в большом количестве цитокины Т2-профиля, основными из которых являются интерлейкины (IL): 4, 5, 13 [22]. ILC2-клетки преимущественно обнаруживаются в легких и играют важную роль в поляризации наивных Т-хелперных клеток (Th) в Th2 клетки за счет высвобождения ими IL-13 [124], а также за счет действия их в качестве антигенпрезентирующих клеток (АПК) [191]. В дополнение к повышенным уровням в крови и мокроте у пациентов с тяжелой астмой ILC2 были

идентифицированы как преобладающий источник цитокинов Т2-профиля у этих пациентов [143]. Стероидорезистентная природа 1ЬС2, особенно в присутствии тимимческого стромального лимфопоэтина (ТСЛП), может в дальнейшем привлекать эти клетки к развитию тяжелой астмы [257].

Даже при применении высоких доз пероральных ГКС у пациентов с ТБА, 1ЬС2 поддерживали стойкую эозинофилию дыхательных путей за счет неконтролируемой локализованной продукции 1Ь-5 и 1Ь-13 [235]. Помимо этого, резидентные тучные клетки в тканях, ЫКТ-клетки, гамма-дельта Т-клетки (у5Т-клетки) и рекрутированные базофилы предлагаются также в качестве исходных источников 1Ь-4, которые индуцируют дифференцировку ^2 -клеток [302].

На сегодняшний день в клинической практике характерными биомаркерами Т2-эндотипа БА принято считать: абсолютное количество эозинофилов в периферической крови > 150 кл/мкл и/или количество эозинофилов в мокроте > 3%, и/или уровень оксида азота выдыхаемого воздуха ^N0) > 20 ррЬ, наличие клинически-значимой сенсибилизации к аллергенам [9, 15]. По данным Г. Р. Сергеевой и соавторов наиболее частыми маркерами наличия Т2 -эндотипа БА являются клинически значимая гиперчувствительность к аллергенам и уровень эозинофилов периферической крови > 150 кл в мкл [4].

Не-Т2-эндотип БА остается менее изучен и по данным многих исследований ассоциирован с нейтрофильным или малогранулоцитарным типом воспаления, в формировании которых цитокины Т2 профиля не являются столь значимыми. Иммунные ответы в таком случае работают через ТИ-1 и ТИ-17 лимфоциты, которые представляют воспалительную основу БА, ассоциированном с ожирением, неитрофильнои БА курильщиков, малогранулоцитарнои БА, обусловленной гладкомышечными клетками, и БА с очень поздним дебютом [296].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Грахова Мария Андреевна, 2025 год

Источник кривой

прсдолжительность(стаж) БА возраст дебюта БА Опорная линия

л н

и

I О,Б

Л

Ц

V

н

5

ш

о 0,4

О

>

■у

0,2 0,0

0.0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

1 - Специфичность

Диагональные сегменты, сгенерированные связями.

Рисунок 2 - ROC-кривые, характеризующие зависимость риска тяжелого течения БА от возраста дебюта БА и стажа БА у пациентов с ожирением

У пациентов в подгруппах не было выявлено различий по возрасту дебюта и продолжительности БА (таблица 9).

Таблица 9 - Сравнительная характеристика подгрупп по возрасту дебюта БА и продолжительности заболевания в исследуемых подгруппах

Показатель Исследуемая подгруппа р

2 а подгруппа (п = 21) 2б подгруппа (п = 30)

Возраст дебюта БА, годы; Ме ^1; Q3] 43 [38;44] 43 [42;44] 0,922

Продолжительность (стаж) БА, годы; Ме ^1; Q3] 14 [11;19] 14 [10;19] 0,707

Примечание: различия по исследуемым параметрам рассчитаны с использованием и-критерий Манна-Уитни.

Все пациенты, которые приняли участие в исследовании не курили. Курение в анамнезе было упомянуто у 37 человек: в 1-й группе - 9 человек (19, 1%), во 2-й - 11 (21, 6%) больных, в группе сравнения - 11 человек (26,2%) и в контрольной группе - 6 человек (18,8%). Между группами статистически значимых различий по наличию факта курения в анамнезе выявлено не было. Статистически значимые

различия были выявлены у пациентов в контрольной группе, касательно длительности курения, ИК, ИКЧ (таблица 10).

Таблица 10 - Сравнительная характеристика групп по табакокурению

Признаки Исследуемые группы р

контрольная группа (п=32) группа сравнения (п=42) 1 группа (п=47) 2 группа (п=51)

Факт курения в анамнезе; абс. (%) 6 (18,8) 11 (26,2) 9 (19,1) 11 (21,6) 0,839

Курение в анамнезе, годы; Ме [01; 03] 4,5 [4; 6] 16 [10,5; 25] 10 [8; 16] 20 [16; 25] 0,001* рс-1 = 0,135 рс-2 =0,827 р:-2=0,089 рк-с=0,004* рк-1=0,253 рк-2=0,002*

ИК; Ме [01; 03] 4,5 [4; 6] 10 [10; 23] 5 [4; 10] 10 [9,25; 25] 0,004* рс-1 = 0,088 рс-2 =0,487 р:-2=0,075 рк-с=0,010* рк-1=0,338 рк-2=0,061

ИКЧ; Ме [01; 03] 240 [240;240] 240 [180; 240] 120 [120; 120] 120 [120; 240] 0,016* рс-1 = 0,152 рс-2 =0,203 р1-2=0,303 рк-с=0,285 рк-1=0,020* рк-2=0,194

Примечание: р* - значимость различий; различия по исследуемым параметрам рассчитаны с использованием критерия Краскела-Уоллиса с поправкой на множественность сравнений Бонферрони при р<0,05; различия между группами по качественным признакам - с помощью анализа многопольной таблицы сопряженности с использованием критерия х2 Пирсона; к - контрольная группа; с - группа сравнения; 1 - 1 группа; 2 - 2 группа.

В подгруппах статистически значимых различий по наличию в анамнезе факта курения, длительности курения, ИК, ИКЧ выявлено не было (таблица 11).

Таблица 11 - Сравнительная характеристика подгрупп по табакокурению

Признаки Единицы измерения Исследуемые подгруппы р

2а подгруппа (П=21) 2б подгруппа (П=30)

Факт курения в анамнезе абс. (%) 2 (9,5) 9 (30) 0,098

Курение в анамнезе, годы Ме ^1; Q3] 22,5 [20; 25] 20 [15; 25] 0,582

ИК Ме ^1; Q3] 17,5 [10; 25] 10 [8,5; 25] 0,727

ИКЧ Ме ^1; Q3] 180 [120; 240] 120 [120; 240] 0,909

Примечание: различия по исследуемым параметрам рассчитаны с использованием ^критерий Манна-Уитни (для количественных переменных), анализа четырехпольной таблицы сопряженности с использованием точного критерия Фишера (для категориальных переменных).

Антропометрические параметры

Антропометрические показатели исследуемых представлены в таблице 12. Все исследуемые в группах были сопоставимы по росту, весу, ИМТ, ОБ. Установлены статистически значимые различия исследуемых по ОТ (р<0,001), индексу ОТ/ОБ (р<0,001), с наибольшими значениями показателей у пациентов 2 группы.

По данным исследования большинство пациентов имели абдоминальный тип ожирения (ОТ/ОБ был более 0,85). При сравнении частоты встречаемости абдоминального типа ожирения среди исследуемых были получены статистически значимые различия (р<0,001), которые были обусловлены более высокой частотой встречаемости данного формата ожирения у пациентов 2 группы по сравнению с 1 группой и группой сравнения (р<0,001). Между сопоставляемыми признаками отмечалась связь средней силы ^=0,382).

Таблица 12 - Антропометрические параметры исследуемых групп

Показатель Исследуемая группа р

группа сравнения (п = 42) 1 группа (п = 47) 2 группа (п = 51)

Рост, см; Ме ^1; Q3] 1,64 [1,57;1,69] 1,65 [1,62;1,72] 1,67 [1,62;1,72] 0,215

Масса тела, кг; Ме ^1; Q3] 90 [82; 100] 93 [86; 101] 96 [87,5; 101,5] 0,339

ИМТ, кг/м2; Ме ^1; Q3] 33,47 [32,04; 36,84] 33,35 [31,95; 35,85] 33,80 [32,06;36,89] 0,696

ОТ, см; Ме ^1; Q3] 100 [95;109] 100 [96,5;106] 110 [101;115] <0,001* рс-1 = 0,652 рс-2 =0,004* рх-2<0,001*

ОБ, см; Ме ^1; Q3] 117 [112;120] 115 [111,5;120] 119 [113,5;125] 0,304

Индекс ОТ/ОБ; Ме ^1; Q3] 0,86 [0,83;0,92] 0,85 [0,83;0,91] 0,91 [0,88;0,96] <0,001* рс-1 = 0,879 рс-2 =0,001* рх-2<0,001*

Индекс ОТ/ОБ > 0,85; абс., чел (%) 23 (54,8) 24 (51,1) 46 (90,2) <0,001* рс-2 <0,001* р1-2<0,001*

Примечание: * - различия показателей статистически значимы; различия по исследуемым параметрам рассчитаны с использованием критерия Краскела-Уоллиса с поправкой на множественность сравнений Бонферрони при р<0,05 (для количественных переменных), анализа многопольной таблицы сопряженности с использованием х2 Пирсона (для категориальных переменных).

Проанализировав исследуемые группы (таблица 13, 14), было выявлено, что распределение пациентов по степени ожирения было примерно одинаковым, с незначительным преобладанием I степени ожирения (ИМТ от 30 до 34,9 кг/м2). При сравнении частоты встречаемости I и II степени ожирения в исследуемых группах не было выявлено статистически значимых различии (р=0,676).

Таблица 13 - Распределение исследуемых пациентов в группах по степени ожирения

Степень ожирения Исследуемая группа р

группа сравнения (п = 42) 1 группа (п = 47) 2 группа (п = 51)

I (ИМТ 30-34,9 кг/м2); абс., чел (%) 24(57,1) 28 (59,6) 26 (51) 0,676

II (ИМТ 35-39,9 кг/м2); абс., чел (%) 18(42,9) 19 (40,4) 25(49)

Примечание: различия по исследуемым параметрам рассчитаны с помощью многопольной таблицы сопряженности с использованием критерия х2 Пирсона.

Таблица 14 - Антропометрические параметры исследуемых в подгруппах

Показатель Исследуемая подгруппа р

2 а подгруппа (п = 21) 2б подгруппа (п = 30)

Рост, см; Ме ^1; Q3] 1,67 [1,62;1,73] 1,65 [1,62; 1,7] 0,233

Масса тела, кг; Ме ^1; Q3] 92 [84; 100] 98 [91; 103 ] 0,054

ИМТ, кг/м2; Ме [Q1; Q3] 32,32 [31,04; 35,49] 35,48 [32,98; 38,29] 0,001*

ОТ, см; Ме ^1; Q3] 104[98; 108] 113 [110; 117] <0,001*

ОБ, см; Ме ^1; Q3] 114 [110;119] 121,5 [115; 127] 0,001*

Индекс ОТ/ОБ; Ме ^1; Q3] 0,90 [0,86;0,95] 0,92 [0,89;0,97] 0,035*

Индекс ОТ/ОБ > 0,85; абс., чел (%) 18 (85,7) 28 (93,3) 0,637

Примечание: * - различия показателей статистически значимы; различия по исследуемым параметрам рассчитаны с использованием и-критерий Манна-Уитни (для количественных переменных), анализа четырехпольной таблицы сопряженности с использованием точного критерия Фишера (для категориальных переменных).

У 66,7% пациентов 2а подгруппы встречалось ожирение I степени, у 60% исследуемых 2б подгруппы - ожирение II степени. Статистически значимых различий по распределение пациентов в зависимости от степени ожирения выявлено не было (р=0,061) (таблица 15).

Таблица 15 - Распределение исследуемых пациентов в подгруппах по степени ожирения

Степень ожирения Исследуемая подгруппа р

2а подгруппа (п =21) 2б подгруппа (п = 30)

I (ИМТ 30-34,9 кг/м2); абс., чел (%) 14 (66,7) 12 (40) 0,061

II (ИМТ 35-39,9 кг/м2); абс., чел (%) 7 (33,3) 18 (60)

Примечание: различия по исследуемым параметрам рассчитаны с помощью четырехпольной таблицы сопряженности с использованием критерия %2 Пирсона.

Forte и соавторы в своем исследовании выявили увеличение частоты неконтролируемой БА у пациентов с ИМТ>25 кг/м2 по сравнению с больными с нормальным весом [60].

Распределение исследуемых с учетом метаболического

фенотипа ожирения

Согласно критериям NCEP ATP III все исследуемые, имеющие ожирение были разделены на фенотипы ожирения: «Метаболически здоровое ожирение» (МЗО) и «Метаболически нездоровое ожирение» (МНЗО). (рисунок 3). При сравнении частоты МНЗО в исследуемых группах были получены статистически значимые различия (p<0,001). Выявленные различия были обусловлены более высокой частотой МНЗО (86%) среди пациентов 2 группы по сравнению со другими исследуемыми (p<0,001) и более частой встречаемостью МНЗО у пациентов 1 группы (32%), по сравнению с пациентами группы сравнения (р=0,024). Между сопоставляемыми признаками отмечалась сильная связь (V = 0,637). В группе сравнения и у пациентов имеющих легкое течение БА в сочетании с ожирением чаще встречалось МЗО (88 и 68% соответственно) (рисунок 3).

p<0,001*

МЗО "МНЗО

группа сравнения 1 группа 2 группа

(п=42) (п=47) (п=51)

Примечание: * - различия показателей статистически значимы; различия по исследуемым параметрам рассчитаны с помощью многопольной таблицы сопряженности с использованием критерия х2 Пирсона.

Рисунок 3- Распределение по фенотипам ожирения в исследуемых группах

Частота встречаемости критериев NCEP ATP III у исследуемых с ожирением представлена в таблице 16.

Таблица 16 - Частота встречаемости критериев NCEP ATP III у всех

исследуемых

Критерии Исследуемые группы

группа сравнения (n = 42) 1 груг (n = 4 па 7) 2 группа (n = 51)

МЗО, n=37 МНЗО, n=5 МЗО, n=32 МНЗО, n=15 МЗО, n=7 МНЗО, n=44

Абдоминальное ожирение (ОТ>102 см (мужчины) или >88 см (женщины)); абс., чел; (%) 37 (100) 5(100) 32(100) 15(100) 7(100) 44(100)

Систолическое АД >130 мм рт. ст или диастолическое АД >85 мм рт.ст. или медикаментозное лечение ранее диагностированной артери-альной гипертензии; абс., чел; (%) 17 (46) 3 (60) 14 (43,75) 10 (67) 0 29 (66)

Триглицериды >1,7 ммоль/л (150 мг/дл) или специфическое лечение данного нарушения; абс., чел; (%) 8 (21,6) 4 (80) 2 (6,25) 10 (67) 3 (42,8) 31 (70,5)

ЛПВП <1,03 ммоль/л (40 мг/дл) у мужчин, <1,29 ммоль/л (50 мг/дл) у женщин или специфическое лечение данного нарушения; абс., чел; (%) 1 (2,7) 3 (60) 0 5 (34) 3 (42,8) 29 (66)

Глюкоза >6,1 ммоль/л (100 мг/дл) или ранее диагностированный сахарный диабет 2 типа; абс., чел; (%) 10 (27) 4 (80) 5 (15,63) 11 (73) 2 (28,5) 29 (65,9)

3 критерия МС; абс., чел; (%) - 3 (60) - 9 (60) - 22 (50)

4 критерия МС; абс., чел; (%) - 2 (40) - 6 (40) - 14 (31,8)

5 критериев МС; абс., чел; (%) - 0 - 0 - 8 (18,2)

Примечание: МС - метаболический синдром.

У всех пациентов как с МЗО, так и с МНЗО была увеличена окружность талии. У пациентов группы сравнения с МНЗО с одинаковой частотой встречалось повышение триглицеридов и глюкозы/или ранее диагностированный СД 2 типа (80%), в меньшей степени встречалось наличие в анамнезе АГ и снижение ЛПВП (60%). У пациентов с легким течением БА в сочетании с МНЗО из критериев чаще встречалось повышение уровня глюкозы/или диагностированный ранее СД 2 типа (73%), с одинаковой частотой встречалось повышение триглицеридов и наличие в анамнезе АГ (67%), и в меньшей степени - снижение уровня ЛПНП (34%). У пациентов 2 группы чаще встречалось повышение триглицеридов (7 0,5%), реже

встречались сниженные уровни ЛПВП и наличие АГ в анамнезе (66%) и в меньшей степени повышенные уровни глюкозы/или диагностированный ранее СД2 типа

Таким образом, большая часть всех исследуемых с МНЗО, имели 3 критерия метаболического синдрома (50 и более %), 1 и 2 группа в 40% случаях имели 4 критерия (рисунок 4), в 3 группе почти треть пациентов (31,8%) имели 4 критерия. Все 5 критериев метаболического синдрома были только у 18,2% пациентов 2 группы (рисунок 4, 5).

Рисунок 4 - Распределение критериев NCEP ATP III в исследуемых группах у пациентов с МНЗО

При разделении исследуемых 2 группы на подгруппы, 87,5% пациентов, имеющих 5 критериев метаболического синдрома, оказались в подгруппе с неконтролируемой ТБА в сочетании с МНЗО, при распределении критериев внутри 2б подгруппы это соответствовало 24,2% от всего количества человек, 4 критерия имели (34,5%) и оставшаяся большая часть (41,3%) составляла пациентов, имеющих только 3 критерия метаболического синдрома. У пациентов 2а подгруппы также превалировали пациенты, имеющие 3 критерия метаболического синдрома (66,7%), 4 критерия имели 26,67% исследуемых, и только 1 человек обладал всеми 5 критериями метаболического синдрома (рисунок 5).

Исследование Leone и соавторов показало, что абдоминальное ожирение является ключевым фактором, определяющим связь между МС и нарушением функции легких, независимо от других компонентов и основных факторов риска,

(59%).

■ 3 критерия ■ 4 критерия группа сравнения и 1 группа

■ 3 критерия ■ 4 критерия ■ 5 критериев 2 группа

включая ИМТ [182]. Исследование подростков выявило 10% снижение соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ у пациентов, имеющих БА и метаболический синдром, в то время как у пациентов только с БА данное соотношение было снижено только на 6% [152]. В другом крупном популяционном исследовании метаболический синдром и два его компонента (окружность талии (ОТ) >102 см (мужчины) или >88 см (женщины) и уровень глюкозы >6,1 ммоль/л (100 мг/дл) или ранее диагностированный сахарный диабет 2 типа) были связаны с повышенным риском возникновения астмы у взрослых. Исследователи предлагают рассматривать метаболическим синдромом как маркер риска возникновения БА [190].

■ 3 критерия ■ 4 критерия ■5 критериев 2а подгруппа 2б подгруппа

Рисунок 5 - Распределение критериев NCEP ATP III в исследуемых подгруппах у пациентов с МНЗО

Таким образом выявление фенотипа ожирения у пациентов с БА дает возможность выявить дополнительные факторы, которые в своей совокупности могут вносить значимый вклад в тяжесть течения астмы.

Основные лабораторные показатели

В таблице 17 представлены результаты сравнения основных лабораторных показателей в исследуемых группах. При сравнении параметров клинического и биохимического анализа крови у исследуемых были получены статистически значимые различия по количеству эозинофилов и нейтрофилов в периферической

крови (р<0,001), уровню СРБИб (р<0,001), глюкозы сыворотки крови натощак (р<0,001), уровню инсулина (р<0,001), индексу инсулинорезистентности HOMA-IR (р<0,001), показателей липидного спектра (общий холестерин, ЛПВП, триглицериды) (р<0,001). Уровни таких показателей как АСТ (р<0,001), АЛТ (р<0,001), прямой билирубин (р=0,022), креатинин (р<0,001), мочевина (р<0,001) при сравнении также имели статистически значимые различия полученные, в основном, при сравнении с группой контроля. АСТ и АЛТ имели тенденции к росту начиная с пациентов, имеющих только прецмущественно метаболически здоровое ожирение и заканчивая группой тяжелой бронхиальной астмы с преобладанием метаболически нездорового ожирения.

При сравнении групп попарно были выявлены более высокие показатели эозинофилов и нейтрофилов периферической крови у пациентов, имеющих БА в сочетании с ожирением, по сравнению с пациентами, имеющими ожирение без БА и здоровыми респондентами. При сравнении пациентов с легким и тяжелым течением БА в сочетании с ожирением у 1 группы был выявлен наибольший уровень медианы эозинофилов в периферической крови 310 [205; 410] кл в мкл, а у 2 группы была выявлена наиболее высокая медиана нейтрофилов периферической крови 5,6 [4,7; 7,16] х 109/л. Выявленные различия, скорей всего, связаны с преобладанием определенного эндотипа воспаления (Т2 -эндотипа или не-Т2-эндотипа) в группе. Выявление повышенного уровня нейтрофилов в периферической крови у пациентов с БА в сочетании с ожирением также подтверждено в ряде работ [276, 291].

В трех группах значения СРБИб существенно возрастали во всех трех группах, начиная от пациентов с ожирением, и были максимальными у пациентов с ТБА в сочетании с ожирением 5,4 [4,9; 6,1] мг/л. Другие исследования наблюдали также тенденцию возрастания уровня СРБ у пациентов с ожирением и БА, в отличие от людей с нормальным ИМТ [262, 264].

У пациентов с ТБА в сочетании с ожирением медианы глюкозы сыворотки крови натощак 6,8 [5,9; 7,45] ммоль/л, общего холестерина 6,58 [5,77;7,1] ммоль/л, триглицеридов 2,48 [1,6; 2,59] ммоль/л статистически значимо были выше,

а медиана уровня ЛПВП 1,2 [1,07; 1,9] ммоль/л - статистически значимо ниже, при сравнении с 1 группой и группой сравнения, что связано, с преобладанием МНЗО среди пациентов с ТБА и ожирением, и в целом, является вкладом ожирения в тяжесть течения БА.

Уровень медианы инсулина у пациентов 2 группы был наиболее высоким среди всех исследуемых - 25,5 [23,85; 30,1] мкЕд/мл, также следует отметить максимальные значения индекса инсулинорезистентности в данной группе - 7,56 [6,39; 9,08], как основного патогенетического фактора формирования МНЗО.

Уровень остальных представленных в таблице 17 лабораторных показателей среди исследуемых групп был сопоставим ф>0,05).

Таблица 17 - Сравнение основных лабораторных показателей в исследуемых группах

Показатель Исследуемая группа

контрольная группа (n=32) группа сравнения (n = 42) 1 группа (n = 47) 2 группа (n = 51) р

1 2 3 4 5 6

Лейкоциты периферической крови, хШ9/л; Ме [Q1; Q3] 6,485 [5,4;7,1] 6,895 [5,8; 7,8] 6,4 [5,65;7,4] 7,27 [5,93;7,94] 0,065

Нейтрофилы периферической крови, х109/л; Ме [Q1; Q3] 3,35 [2,86;4,1] 3,1 [2,56;3,56] 3,9 [2,82;5,3] 5,6 [4,7; 7,16] р<0,001* рс-1 = 0,026* рс-2 <0,001* р1-2<0,001* рк-с=0,399 рк-1=0,076 рк-2<0,001*

Эозинофилы периферической крови, кл в мкл; Ме [Q1; Q3] 110 [82; 120] 140 [95;190] 310 [205;410] 210 [120;320] р<0,001* рс-1 <0,001* рс-2 =0,038* р1-2=0,022* рк-с=0,206 рк-1<0,001* рк-2<0,001*

р<0,001* рс-1 =0,130

АСТ, ЕД/л; Ме [Q1; Q3] 15,3 [12,85;22,1] 15,3 [14,1;25,1] 22,1 [14,3;25,935] 23,6 [20,05;31,25] рс-2 =0,002* р:-2=0,238 рк-с=0,525 рк-1=0,241 рк-2=0,001*

р<0,001* рс-1 =0,498

рс-2 =0,248

АЛТ, ЕД/л; Ме [Q1; Q3] 18,85 [16,05;22,1] 22,1 [17,8;32,1] 21,1 [17,1;25,1] 26,4 [20,75;35,06] р1-2=0,029* рк-с=0,069 рк-1=0,303 рк-2<0,001*

Продолжение таблицы 17

1 2 3 4 5 6

Общий билирубин, мкмоль/л; Ме ^1; Q3] 9,2 [6,67;11,35] 9,25 [6,64;12,7] 7,7 [6,1;12,7] 11,1 [6,64;14,05] 0,465

Прямой билирубин, мкмоль/л; Ме ^1; Q3] 1,96 [1,525;2,37] 2,2 [1,67;4,2] 2,37 [1,755;4,1] 2,67 [1,875;4,2] 0,022* рс-1 =0,963 рс-2 =0,342 р:-2=0,304 рк-с=0,206 рк-1=0,202 рк-2=0,012*

Креатинин крови, мкмоль/л; Ме Ю1; Q3] 55,6 [45,65;62,82] 77,3 [67,5;82,1] 76,24 [65,5;81,5] 78 [73,69;83,1] р<0,001* рс-1 =0,398 рс-2 =0,342 р1-2=0,075 рк-с<0,001* рк-1<0,001* рк-2<0,001*

Глюкоза сыворотки крови натощак, ммоль/л; Ме [Q1; Q3] 4,2 [3,55; 4,5] 5,2 [4,9; 5,8] 5,6 [5,3; 5,9] 6,8 [5,9; 7,45] р<0,001* рс-1 =0,103 рс-2 <0,001* р1-2<0,001* рк-с=0,001* рк-1<0,001* рк-2<0,001*

Мочевина крови, ммоль/л; Ме Ю1; Q3] 4,585 [3,85; 5,1] 5,6 [4,5; 6,3] 5,6 [4,48; 6,83] 5,9 [4,63; 6,6] р<0,001* рс-1 =0,975 рс-2 =0,586 р1-2=0,597 рк-с=0,002* рк-1=0,002* рк-2<0,001*

общий холестерин, ммоль/л; Ме Ю1; Q3] 4,3 [3,5; 4,61] 5,37 [4,6; 6,05] 5,4 [4,9; 5,8] 6,58 [5,77;7,1] р<0,001* рс-1 =0,739 рс-2 <0,001* р1-2<0,001* рк-с<0,001* рк-1<0,001* рк-2<0,001*

ЛПНП, ммоль/л; Ме 1,56 [1,395; 2,1] 3,525 [2,13; 4,2] 3,8 [2,885;4,475] 4,25 [2,455;5,405] р<0,001* рс-1 =0,276 рс-2 =0,278 р1-2=0,363 рк-с<0,001* рк-1<0,001* рк-2<0,001*

ЛПВП, ммоль/л; Ме ^1; Q3] 1,855 [1,46; 2,21] 1,81 [1,4; 2,3] 1,9 [1,54; 2,1] 1,2 [1,07; 1,9] р<0,001* рс-1 =0,816 рс-2 =0,001* р1-2<0,001* рк-с=0,989 рк-1=0,840 рк-2=0,003*

Триглицериды, ммоль/л; Ме Ю1; Q3] 0,885 [0,75; 1,1] 1,2 [0,9; 1,7] 1,4 [0,9; 1,69] 2,48 [1,6; 2,59] р<0,001* рс-1 =0,746 рс-2 <0,001* р1-2<0,001* рк-с=0,001* рк-1<0,001* рк-2<0,001*

Продолжение таблицы 17

1 2 3 4 5 6

СРБhs, мг/л; Ме ^1; Q3] 1,04 [0,88; 1,43] 3,4 [3,1;3,67] 4,23 [4,04;4,63] 5,4 [4,9; 6,1] р<0,001* рс-1 <0,001* рс-2 <0,001* р1-2=0,004* рк-с=0,004* рк-1<0,001* рк-2<0,001*

Инсулин, мкЕд/мл; Ме Ю1; Q3] 6,6 [4,7; 7,2] 18,1 [16,2; 20,1] 19,1 [17,1; 22,4] 25,5 [23,85; 30,1] р<0,001* рс-1 <0,001* рс-2 <0,001* р:-2=0,297 рк-с=0,004* рк-1<0,001* рк-2<0,001*

НОМА-Ж.; Ме [Q1; Q3] 1,11 [0,89; 1,34] 4,18 [3,69; 4,9] 4,71 [4,1; 5,82] 7,56 [6,39; 9,08] р<0,001* рс-1 <0,001* рс-2 <0,001* р:-2=0,142 рк-с=0,004* рк-1<0,001* рк-2<0,001*

Примечание: р* - значимость различий; различия по исследуемым параметрам рассчитаны с использованием критерия Краскела-Уоллиса с поправкой на множественность сравнений Бонферрони при р<0,05; к - контрольная группа; с - группа сравнения; 1 - 1 группа; 2 -2 группа.

При сравнении результатов биохимического и общеклинического анализов крови в подгруппах были выявлены статистически значимые различия с наиболее высокими значениями уровня СРБhs (р<0,001), нейтрофилов периферической крови (р=0,010), глюкозы сыворотки крови натощак (р=0,002), индекса HOMA-ГО (р<0,001), инсулина (р=0,002), креатинина (р=0,05) и наименьшим уровнем ЛПВП (р=0,007) у пациентов 2б подгруппы (таблица 18). Среди остальных лабораторных показателей, представленных в таблице 18 статистически значимых различий выявлено не было ф>0,05).

Выявленные тенденции у наиболее тяжелой группы пациентов (2б подгруппа) отражают возможный вклад данных показателей (глюкоза сыворотки крови натощак, уровень инсулина, НОМА-ГО., ЛПНП, нейтрофилы периферической крови, СРБhs) не только в тяжесть течения БА у пациентов с ожирением, но и в отсутствие контроля у пациентов с тяжелым течением БА.

Таблица 18 - Сравнение основных лабораторных показателей в исследуемых подгруппах

Показатель Исследуемая подгруппа р

2а подгруппа (п = 21) 2б подгруппа (п = 30)

Лейкоциты периферической крови, х109/л; Ме Ю1; Q3] 7,1 [5,8;7,8] 7,28 [6,14;7,96] 0,653

Нейтрофилы периферической крови, х 109/л; Ме Ю1; Q3] 5,12 [3,9;6,1] 5,98 [5,1; 8,81] 0,010*

Эозинофилы периферической крови, кл в мкл; Ме Ю1; Q3] 260 [190;380] 140 [110;270] 0,054

АСТ, ЕД/л; Ме ^1; Q3] 26,26 [20;41,1] 23,45 [20,1;29,9] 0,410

АЛТ, ЕД/л; Ме ^1; Q3] 28,1 [22,1;40,3] 24,5 [19,4; 31,9] 0,284

Общий билирубин, мкмоль/л; Ме [Q1; Q3] 11,2 [6,6;13,1] 10,9 [7,7;15,3] 0,745

Прямой билирубин, мкмоль/л; Ме ^1; Q3] 2,4 [1,84;4,2] 2,82 [1,9; 4,2] 0,639

Креатинин крови, мкмоль/л; Ме ^1; Q3] 76,24 [70;79,9] 80,25 [76,5; 91] 0,05*

Глюкоза сыворотки крови натощак, ммоль/л; Ме [Q1; Q3] 6 [5,7; 6,8] 6,925 [6; 8,3] 0,002*

Мочевина крови, ммоль/л; Ме ^1; Q3] 6 [4,46; 6,73] 5,86 [5,29; 6,4] 0,962

общий холестерин, ммоль/л; Ме ^1; Q3] 6,6 [5,74;7,1] 6,51 [5,81;7,5] 0,848

ЛПНП, ммоль/л; Ме ^1; Q3] 4,19 [2,74;5,1] 4,275 [2,45;6,1] 0,709

ЛПВП, ммоль/л; Ме ^1; Q3] 1,9 [2,04;4] 1,17 [0,9;1,25] 0,007*

Триглицериды, ммоль/л; Ме ^1; Q3] 1,8 [1,6;2,5] 2,53 [1,6;2,62] 0,066

СРБhs, мг/л; Ме ^1; Q3] 4,9 [3,85; 5,3] 5,75 [5,4; 6,9] p<0,001*

Инсулин, мкЕд/мл; Ме ^1; Q3] 24,4 [21,1; 26,3] 28,4 [24,6; 31,1] 0,002*

HOMA-IR; Ме ^1; Q3] 6,37 [5,56; 7,424] 8,61 [7,47; 10,87] p<0,001*

Примечание: * - различия показателей статистически значимы; различия по исследуемым параметрам рассчитаны с использованием и-критерий Манна-Уитни.

3.2. Анализ спектра сенсибилизации и уровня общего сыворотки крови у пациентов с бронхиальной астмой в сочетании с ожирением

У пациентов с бронхиальной астмой, в сочетании с ожирением было проведено аллергологическое обследование с помощью скарификационных или внутрикожных тестов с основными неинфекционными аллергенами (бытовыми,

пыльцевыми, эпидермальными, грибковыми), и выявлена соответствующая сенсибилизация.

При сравнении частоты выявленной клинически-значимой сенсибилизации в исследуемых группах были получены статистически значимые различия (p<0,001). Частота выявления сенсибилизации среди пациентов 1 группы составила 66%, среди 2 группы - 21,6%. Шансы выявить сенсибилизацию в группе с тяжелым течением БА у пациентов с ожирением были в 7 раз ниже, чем у пациентов, имеющих легкое течение БА в сочетании с ожирением (95% ДИ: 2,86-17,24). Между сопоставляемыми признаками отмечалась относительно сильная связь (V = 0,448) (рисунок 6). Holguin и соавт. разделяли группу пациентов с БА и ожирением, в зависимости от возраста дебюта, больные, чей дебют был в возрасте <12 лет чаще имели атопию [212]. Sutherland и соавторы после проведения кластерного анализа выделили группу «хорошего контроля БА у пациентов с ожирением» и «плохого контроля», в последнюю вошли также пациенты, имеющие более выраженные маркеры Т2-воспаления [262]. Другие исследования подчеркивают именно нейтрофильный формат воспаления, как в рамках преобладающего в фенотипе БА в сочетании с ожирением [200], так и в патогенезе более тяжелого течения БА в целом [202, 236, 296]. Снижение частоты выявленной сенсибилизации у пациентов с тяжелым течением БА в сочетании с ожирением в нашем исследовании говорит о более значимом вкладе других компонентов воспаления и подчеркивает гетерогенность внутри фенотипа астмы с ожирением.

Статистически значимых различий в спектре сенсибилизации в зависимости от тяжести течения БА у пациентов с ожирением выявлено не было (р>0,05). У пациентов обоих групп наиболее часто встречающимися причинно-значимыми аллергенами была домашняя пыль и пыльца растений. Реже встречалась сенсибилизация к грибковым и эпидермальным аллергенам. У большинства пациентов в исследуемых группах была выявлена сенсибилизация к 2 и более группам аллергенов (рисунок 7).

р<0,001

наличие сенсибилизации отсутствие сенсибилизации 1 группа (п=47)

наличие сенсибилизации отсутствие сенсибилизации 2 группа (п=51)

Примечание:

различия показателей статистически значимы; различия по исследуемым

параметрам рассчитаны с помощью четырехпольной таблицы сопряженности с использованием критерия х2 Пирсона.

Рисунок 6 - Частота встречаемости наличия клинически - значимой сенсибилизации у 1 и 2 группы пациентов

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

р=0,403

90.9%

35.5% 36-4%

р=0,730

54.6%

р=0,245

.1%

Домашняя пыль Эпидермальные Пыльцевые Грибковые

аллергены аллергены аллергены

■ 1 группа (п=31) ■ 2 группа (п=11)

-Р=1

64.5% 17%

-29%

1

Сенсибилизация к 2-м и более аллергенам

Примечание: различия по исследуемым параметрам рассчитаны с помощью четырехпольной таблицы сопряженности с использованием точного критерия Фишера.

Рисунок 7 - Спектр сенсибилизации и частота встречаемости полисенсибилизации у пациентов 1 и 2 группы

*

При сравнении частоты выявленной сенсибилизации в исследуемых подгруппах статистически значимых различий выявлено не было (рисунок 8).

р=

28.6%

71.4%

наличие сенсибилизации

отсутствие сенсибилизации

2а подгруппа (п=21)

наличие сенсибилизации отсутствие сенсибилизации 2б подгруппа (п=30)

Примечание: различия по исследуемым параметрам рассчитаны с помощью четырехпольной таблицы сопряженности с использованием точного критерия Фишера.

Рисунок 8 - Частота встречаемости наличия клинически-значимой сенсибилизации у исследуемых в подгруппах

Спектр сенсибилизации и возможность выявить полисенсибилизацию в подгруппах значимо не отличался (рисунок 9). В подгруппах сохранялась схожая с группами тенденция к выявлению домашней пыли и пыльцы растений, как наиболее часто встречающихся аллергенов.

120% 100% 80% 60% 40% 20% 0%

100%

p=0,242

p=0,545

P

=0,567

83.3%

I

50%

66.7%

Домашняя пыль Эпидермальные аллергены

Пыльцевые аллергены

16.7%

0%

Грибковые аллергены

2а подгруппа (п=6) ■ 2б подгруппа (п=5)

Сенсибилизация к 2-м и более аллергенам

Примечание: различия по исследуемым параметрам рассчитаны с помощью четырехпольной таблицы сопряженности с использованием точного критерия Фишера.

Рисунок 9 - Спектр сенсибилизации и частота встречаемости полисенсибилизации у подгрупп пациентов

IgE общий относится к маркерам Т2-эндотипа воспаления при БА наряду с повышенными эозинофилами в периферической крови и мокроте, уровнем оксида азота в выдыхаемом воздухе [4], поэтому нами был проведен анализ уровня IgE общего у всех исследуемых (рисунок 10, 11).

Выявлены статистически значимые различия уровня общего ^Б в трех исследуемых группах (р<0,001). При сравнении групп было установлено, что уровень общего ^Б был существенно выше у пациентов имеющих БА в сочетании с ожирением, по сравнению с группой имеющих только ожирение(р<0,001), при этом максимальная медиана уровня IgE общего была выявлена у пациентов 1 группы - 365,3 [220,3; 512,85] Ме/мл (рисунок 10).

Примечание: * - различия показателей статистически значимы; различия по исследуемым параметрам рассчитаны с помощью критерия Краскела-Уоллиса, с поправкой на множественность сравнений Бонферрони.

Рисунок 10 - Уровень общего ^Е сыворотки крови у пациентов в исследуемых группах

Примечание: * - различия показателей статистически значимы; различия по исследуемым параметрам рассчитаны с использованием и-критерий Манна-Уитни.

Рисунок 11 - Уровень общего ^Е сыворотки крови у пациентов в исследуемых подгруппах

В подгруппах были выявлены статистически значимые различия медианы уровня общего ^Е (р=0,001), с более высоким значениями данного показателя у пациентов 2а подгруппы - 310,3 [208,1; 320,1] Ме/мл (рисунок 11).

При проведении корреляционного анализа у пациентов с БА в сочетании с ожирением были установлены статистически значимые прямые корреляционные связи уровня общего с наличием сенсибилизации (^=0,538; р<0,001), уровнем эозинофилов в периферической крови (ге=0,499; р<0,001). Связи имели от умеренной до заметной тесноту по шкале Чеддока.

Результаты нашего исследования подтверждают ранее известные данные о связи уровня общего 1§Б, эозинофилии и наличия сенсибилизации [9]. В российских клинических рекомендациях «Бронхиальная астма» от 2024 г. указано, что общий не доказывает наличие или отсутствие атопии, в том числе, аллергического фенотипа БА, и нужен для дифференциальной диагностики с рядом других заболеваний и определения показаний к генно-инженерной биологической терапии препаратом Омализумаб [15].

3.3. Анализ встречаемости Т2-эндотипа воспаления у пациентов с бронхиальной астмой в сочетании с ожирением

Нами был проведен анализ встречаемости Т2-эндотипа воспаления и фенотипов БА данного эндотипа у пациентов с БА в сочетании с ожирением.

При определении Т2-эндотипа воспаления у пациентов с БА нами были использованы критерии наличия сенсибилизации - положительные аллергопробы с причинно-значимыми респираторными аллергенами, уровень эозинофилов периферической крови >150 клеток в мкл. Исследование других маркеров Т2-эндотипа воспаления (эозинофилы в индуцированной мокроте, оксид азота выдыхаемого воздуха) не проводилось в связи с отсутствием такой возможности в условиях медицинского учреждения. Согласно исследованию Сергеевой Г. Р. и соавторов наиболее частые маркеры Т2-восаления ТБА в реальной клинической практике - это клинически значимая гиперчувствительность к аллергенам и уровень эозинофилов крови > 150 клеток в мкл [4]. Исследуемые, у которых мы не встретили вышеуказанных маркеров были отнесены к пациентам

с не-Т2-эндотипом БА (рисунок 12, 13). Конечно, в таком подходе существуют некоторые ограничения интерпретации данных, особенно с тем учетом, что четверть пациентов с ТБА в течение года проходил курсовое лечение сГКС и 10% (5 человек) получали на постоянной основе сГКС, что могло повлиять на уровень эозинофилов и нейтрофилов периферической крови. В первую очередь, это подчеркивает сложность идентификации эндотипа заболевания у группы пациентов с ТБА в сочетании с ожирением в условиях реальной клинической практики и говорит о необходимости поисков новых биомаркеров ТБА в сочетании с ожирением.

По данным литературы у более 50% пациентов с ТБА в основе патогенеза лежит Т2-эндотип воспаления (эозинофильный) [9, 80], в нашем исследовании у пациентов с ТБА в сочетании с ожирением мы также увидели такую же тенденцию - 58,8% пациентов 2 группы (30 человек) имели Т2-эндотип воспаления. Несмотря на то, что у пациентов с БА в сочетании с ожирением преобладал Т2-эндотип воспаления, была выявлена статистически значимая разница между частотой встречаемости данного эндотипа у пациентов с легким и тяжелым течением БА в сочетании с ожирением (р=0,009), а также между преобладанием аллергического или неаллергического фенотипа БА внутри Т2-эндотипа заболевания у исследуемых групп (р<0,001). Шансы выявления Т2-эндотипа воспаления у пациентов с ТБА в сочетании с ожирением были в 3,4 раза ниже (95% ДИ: 1,33 - 8,77), чем у пациентов с легким течением БА (р=0,009). Между сопоставляемыми признаками отмечалась связь средней силы (V = 0,264) (рисунок 12).

Внутри Т2-эндотипа БА в сочетании с ожирением нами было выделено 2 фенотипа в зависимости от наличия клинически-значимой сенсибилизации -аллергический фенотип БА и неаллергический фенотип БА. У пациентов с легким течением БА в сочетании с ожирением преобладал аллергический фенотип БА (79,5% - 31 человек), у группы ТБА в сочетании с ожирением - неаллергический фенотип БА (63,4% - 19 человек) (рисунок 13).

■ Т2-эндотип БА ■ Не-Т2-эндотип БА ■ Т2-эндотип БА ■ Не-Т2-эндотип БА

1 группа (п=47) 2 группа (п=51)

Рисунок 12 - Эндотипы воспаления у пациентов с БА в сочетании с ожирением

Неаллергичекий фенотип Т2-эндотипа БА Неаллергичекий фенотип Т2-эндотипа БА Аллергический фенотип Т2-эндотипа БА ■ Аллергический фенотип Т2-эндотипа БА

Пациенты с Т2- Пациенты с Т2-

эндотипом 1 группа эндотипом 2 группа

(п=39) (п=30)

Рисунок 13 - Фенотипы Т2-эндотипа БА у пациентов в исследуемых группах

Шансы выявления неаллергического фенотипа БА среди пациентов, имеющих Т2-эндотип ТБА в сочетании с ожирением были в 6,7 раз выше (95% ДИ: 2,28-19,6), чем у пациентов с легким течением БА (р<0,001). Между сопоставляемыми признаками отмечалась относительно сильная связь (V = 0,435).

При разделении пациентов на подгруппы у пациентов с контролем/частичным контролем ТБА в сочетании с ожирением преобладал Т2-эндотип воспаления (81% - 17 человек), в то время как, только у 41% пациентов 2б подгруппы встречался данный эндотип. Шансы выявления Т2-эндотипа воспаления у пациентов с неконтролируемым течением ТБА в сочетании с ожирением были в 5,5 раз ниже (95% ДИ: 1,5 - 20,4), чем у пациентов с контролируемым/частично контролируемым течением ТБА (р=0,010). Между сопоставляемыми признаками отмечалась относительно сильная связь (V = 0,376) (рисунок 14).

Внутри Т2-эндотипа у пациентов ТБА в сочетании с ожирением не было выявлено различий по частоте встречаемости аллергического и неаллергического фенотипа БА (р=1) в зависимости от уровня контроля. Внутри каждой подгруппы чаще встречался неаллергический фенотип БА (64,7% - 2а подгруппа, 61,5% - 2б подгруппа).

Т2-эндотип БА ■ Не-Т2-эндотип БА ■ Т2-эндотип БА ■ Не-Т2-эндотип БА

2а подгруппа (n=21) 2б подгруппа (n=30)

Рисунок 14 - Эндотипы воспаления у пациентов с разным уровнем контроля ТБА в сочетании с ожирением

Наши исследования подчеркивают наличие противоречивых данных при исследованиях эндотипа БА в сочетании с ожирением, поскольку ряд более ранних исследований (Halgar 2008 г., Moore 2010 г.) показал относительную однородность данный когорты пациентов, со сниженным уровнем эозинофильного воспаления и наличием повышения нейтрофилов в индуцированной мокроте [127, 200], другие

исследования, напротив, указывали на преобладание эозинофильного формата воспаления, высокие уровни IgE общего у пациентов с неконтролируемым течением БА в сочетании с ожирением, в отличие от пациентов с хорошим контролем [262]. Scott и соавторы (2011 г.) в своем исследовании показали, что женщины с астмой и ожирением имели более высокий уровень нейтрофилов и эозинофилов в мокроте, но по результату дисперсионного анализа подчеркивалось влияние именно ожирения в сочетании с БА на уровень нейтрофилов в мокроте. В этом же исследовании в модели множественной линейной регрессии процент нейтрофилов мокроты и ИМТ были положительно связаны у пациентов с БА [246]. Ряд исследований на животных моделях также выявляли повышение нейтрофильного формата воспаления у мышей с ожирением [197, 279], особенно при увеличении в рационе диеты с высоким содержанием жиров [244]. В исследовании Zhang и соавторов была выявлена хоть и слабая, но положительная связь между уровнями нейтрофилов в крови и уровнями нейтрофилов в мокроте. Процент нейтрофилов в крови имел 61,5% чувствительности и 68,8% специфичности для прогнозирования нейтрофилии мокроты [119]. Flinkman и соавторы в своем исследовании выделили отдельно группу пациентов с БА и повышенным уровнем нейтрофилов (>4,4 х 109/л) в периферической крови. Пациенты из этой группы имели самый высокий ИМТ, а также более высокую кумулятивную дозу ИГКС в течение 12-летнего наблюдения, чаще обращались с обострением БА и покупала большее количество антибиотиков по сравнению другими группами [61].

В нашем исследовании мы увидели тенденцию к повышению уровня нейтрофилов в периферической крови у всех пациентов с БА в сочетании с ожирением, при этом наибольшая медиана уровня нейтрофилов периферической крови была выявлена у пациентов с ТБА в сочетании с ожирением 5,6 [4,7; 7,16] х109/л и в подгруппе с неконтролируемым течение ТБА в сочетании с ожирением - 5,98 [5,1; 8,81] х 109/л, что в совокупности с результатами анализа частоты встречаемости Т2-эндотипа воспаления в группах, но с учетом отсутствия возможности выявления повышения нейтрофилов в индуцированной мокроте,

косвенным образом дает нам возможность предполагать наличие не -Т2-эндотипа воспаления у оставшегося 41,2% пациентов с ТБА в сочетании с ожирением и у 56,7% пациентов с неконтролируемым течением ТБА в сочетании с ожирением.

3.4. Анализ показателей гуморального звена иммунной системы в исследуемых группах и подгруппах

В качестве обследования гуморального звена иммунитета всем пациентам в группах была проведена оценка уровня сывороточных иммуноглобулинов класса G, А, М (таблица 19). Все исследуемые показатели находились в пределах референсных значений, но при сравнении медиан классов иммуноглобулинов между группами исследуемых были выявлены статистически значимые изменения уровня сывороточного (р<0,001), с наименьшим показателем у пациентов, имеющих ТБА в сочетании с ожирением 1,4 [1,1; 1,75] г/л.

Таблица 19 - Структура показателей гуморального звена иммунной системы у пациентов в исследуемых группах

Показатель Исследуемая группа р

группа сравнения (п = 42) 1 группа (п = 47) 2 группа (п = 51)

^а, г/л; Ме ^1; Q3] 9,1 [7,6;9,6] 9,2 [8,7;10,7] 9,2 [8,7; 10,75] 0,335

^А, г/л; Ме ^1; Q3] 2,3 [1,6; 3,3] 2,2 [1,385; 2,99] 1,4 [1,1; 1,75] p <0,001* рс-1=0,660 рс-2<0,001* р1-2<0,001*

^М, г/л; Ме ^1; Q3] 0,98 [0,57; 1,2] 0,95 [0,55; 1,23] 0,92 [0,57; 1,26] 0,908

Примечание: * - различия показателей статистически значимы; различия по исследуемым параметрам рассчитаны с помощью критерия Краскела-Уоллиса, с поправкой на множественность сравнений Бонферрони; с - группа сравнения; 1 - 1 группа; 2 - 2 группа.

При анализе уровней в подгруппах мы не обнаружили значимых различий (таблица 20).

Наши результаты согласуются с данными Ва^аг и соавторов, которые также обнаружили тенденцию к более низким (хотя и не выходящим за пределы референсных значений) уровням сывороточного говоря о возможной роли этого класса иммуноглобулина в тяжести БА [259].

Таблица 20 - Структура показателей гуморального звена иммунной системы у пациентов в исследуемых подгруппах

Показатель Исследуемая подгруппа р

2а подгруппа (n = 21) 2б подгруппа (n = 30)

IgG, г/л; Ме [Q1; Q3] 9,4 [8,7;10,7] 9,2 [8,9;10,8] 0,432

IgA, г/л; Ме [Q1; Q3] 1,4 [1,1; 1,7] 1,35 [1,1; 2,0] р=0,966

IgM, г/л; Ме [Q1; Q3] 0,92 [0,57; 1,26] 0,93 [0,57; 1,1] 0,638

Примечание: различия по исследуемым параметрам рассчитаны с использованием U-критерий Манна-Уитни.

Ludviksson и соавторы обнаружили более частую встречаемость БА у младенцев, чьи уровни сывороточного IgA были также ниже, чем у других, но также находящиеся в пределах нормативов [92]. W. J. Kim обнаружил что низкий уровень IgA (но не ниже референсных, а в сравнении с другими группами) был значимым фактором повышенного риска умеренной/тяжелой ГРДП [241].

С учетом основных функций IgA, в следующих разделах нами также был проведен анализ наличия связи уровня сывороточного IgA с обострениями и уровнем контроля БА, а также с частотой использования сГКС у пациентов с БА в сочетании с ожирением.

3.5.

Спектр сопутствующей и коморбидной патологии в исследуемых

группах и подгруппах

Проведен анализ частоты встречаемости основных сопутствующих заболеваний в трех группах, статистически значимых различий выявлено не было (рисунок 15). Полный спектр сопутствующей патологии в исследуемых группах представлен в таблице 21. Наличие аллергического ринита (АР) и хронического полипозного риносинусита (ХПРС) было критерием невключения пациентов в группу сравнения, поэтому анализ встречаемости лор-патологии проводился только между пациентами 1 и 2 группы.

Наиболее часто встречаемой сопутствующей патологией при сравнении всех исследуемых стали заболевания сердечно-сосудистой системы (группа сравнения - 47,6%, 1 группа - 51,1%, 2 группа - 56,9%), представленные артериальной гипертензией (АГ), в сочетании или без ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН).

60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

р=0,544

53.2%

р=0,663

-56.9%

р=0,379

54.6%

р=0,886

23.8%

р=0,572

23.8% 17%

р=0,394

И_

% 16.7%

■ 17%15.7% 14.9%

||| |-

Заболевания ЛОР- Заболевания ССС Заболевания Заболевания ЖКТ Заболевания Заболевания ОДС органов эндокринной гепатобилиарного

системы тракта

■ группа сравнения (п=42) ■ 1 группа (п=47) ■ 2 группа (п=51)

Примечание: ССС - сердечно-сосудистая система; ЖКТ - желудочно-кишечный тракт; ОДС - опорно-двигательная система; различия по исследуемым параметрам рассчитаны с помощью многопольной таблицы сопряженности с использованием критерия %2 Пирсона

Рисунок 15 - Частота встречаемости сопутствующей патологии в исследуемых группах.

У пациентов группы сравнения первое место заняла патология сердечно -сосудистой системы - 47,6%, второе место заняла патология эндокринной системы - 42,9% (представленная в своем большинстве сахарным диабетом II типа), реже встречались заболевания желудочно-кишечного и гепатобилиарного тракта -23,8% и другие заболевания. У пациентов с легким течением БА в сочетании с ожирением первое место заняли заболевания лор-органов - 53,2% (большая часть из которых была представлена АР), на втором месте встречались заболевания сердечно-сосудистой системы - 51,1%, которые стали самыми часто-встречающимися у пациентов с тяжелым течением БА в сочетании с ожирением -56,9%. Третье место для 1 группы и второе место для 2 группы по частоте встречаемости стала патология эндокринной системы (42,6% и 54,6% соответственно). При этом среди данной патологии у 1 группы чаще всего встречался сахарный диабет 2 типа (45%), а у пациентов 2 группы - нарушение гликемии натощак (53,57%).

На третьем месте по частоте встречаемости для пациентов 2 группы стала патология лор-системы - 47,1% (представленная у большинства ХПРС).

Таблица 21 - Спектр сопутствующей патологии в исследуемых группах

Сопутствующая патология Исследуемая группа

группа сравнения (п = 42) 1 группа (п = 47) 2 группа (п = 51)

1 2 3 4

Заболевания ЛОР-органов; абс., чел (% от п) - 25 (53,2) 24 (47,1)

Аллергический ринит; абс., чел (%:) - 21(84) 11 (45,8)

Хронический полипозный риносинусит; абс., чел (%:) - 5 (20,84) 14 (58,4)

Заболевания сердечно-сосудистой системы; абс., чел (% от п) 20 (47,6) 24 (51,1) 29 (56,9)

Артериальная гипертензия; абс., чел (%2) 20 (100) 24 (100) 29(100)

Ишемическая болезнь сердца; абс., чел (%2) 2 (10) 3 (12,5) 2 (6)

Хроническая сердечная недостаточность; абс., чел (%2) 1 (5) 3 (12,5) 1 (3,45)

Заболевания эндокринной системы; абс., чел (% от п) 18 (42,9) 20 (42,6) 28 (54,6)

Гипотиреоз; абс., чел (%3) 6 (33,4) 4 (20) 2 (7,1)

Узловой зоб; абс., чел (%3) 6 (33,4) 4 (20) 3 (10,7)

Сахарный диабет 2 типа; абс., чел (%3) 10 (55,6) 9 (45) 10 (35,7)

Нарушение гликемии натощак; абс., чел (%3) 3 (16,7) 7 (35) 15 (53,57)

Продолжение таблицы 21

1 2 3 4

Заболевания желудочно-кишечного тракта; абс., чел (% от п) 10 (23,8) 10 (21,3) 10 (19,6)

Хронический гастрит или хронический гастродуоденит; абс., чел (%4) 7 (70) 6 (60) 4 (40)

Гастроэозофагальная рефлюксная болезнь; абс., чел (%4) 5 (50) 3 (30) 6 (60)

Хронический панкреатит; абс., чел (%5) 2 (20) 2 (20) 1 (12,5)

Заболевания гепатобилиарного тракта; абс., чел (% от п) 10 (23,8) 8 (17) 8 (15,7)

Хронический холецистит; абс., чел (%5) 5 (50) 4 (50) 3 (37,5)

Неалкогольная жировая болезнь печени; абс., чел (%5) 6 (60) 5 (62,5) 5 (62,5)

Заболевания опорно-двигательной системы; абс., чел (% от п) 7 (16,7) 7 (14,9) 4 (7,8)

Остеоартрит; абс., чел (%6) 6 (85,7) 5 (71,4) 3 (75)

Ревматоидный артрит; абс., чел (%6) 1 (14,3) 2 (28,6) 1 (25)

Примечание: %1 - % от количества человек, страдающих патологией лор-органов; %2 - % от количества человек, страдающих патологией сердечно-сосудистой системы; %3 - % от количества человек, страдающих патологией эндокринной системы; %4 - % от количества человек, страдающих патологией желудочно-кишечного тракта; %5 -% от количества человек, страдающих патологией гепатобилиарного тракта; %6 - % от количества человек, страдающих патологией опорно-двигательной системы.

При сравнении частоты встречаемости сопутствующей патологии в подгруппах (рисунок 16) сохранялась схожая с группами тенденция - первые три позиции по частоте встречаемости также занимали заболевания сердечнососудистой системы, эндокринная и лор-патология. Более подробный спектр сопутствующей патологии в исследуемых подгруппах представлен в таблице 22.

Наиболее частой сопутствующей патологией в 2а подгруппе стала патология лор-органов - 66,7%, которая была представлена в своем большинстве ХПРС (57,14%). При сравнении частоты встречаемости патологии лор-органов между подгруппами были выявлены статистически значимые различия (р=0,025). Шансы выявить патологию лор-органов у пациентов 2б подгруппы были в 4 раза ниже, чем среди пациентов 2а подгруппы (95% ДИ: 1,22 - 12,98). Между сопоставляемыми признаками отмечалась связь средней силы (V = 0,329). При проведении сравнительной оценки частоты встречаемости ХПРС и АР внутри лор-патологии между исследуемыми подгруппами, статистически значимой разницы выявлено не было (рисунок 17).

80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

р=0,025*

66.7%

р=0,774

Р=1

57.4%

53.3%

р=0,495

1

23.3%

Р=1

143% 14.3%17%

■I II

Р=1

9.5%

6.7%

Заболевания ЛОР- Заболевания ССС Заболевания Заболевания ЖКТ Заболевания Заболевания ОДС органов эндокринной гепатобилиарного

системы тракта

■ 2а подгруппа (п=21) ■ 2б подгруппа (п=30)

Примечание: ССС - сердечно-сосудистая система; ЖКТ - желудочно-кишечный тракт; ОДС - опорно-двигательная система; * - различия показателей статистически значимы; различия по исследуемым параметрам рассчитаны с помощью четырехполной таблицы сопряженности с использованием точного критерия Фишера.

Рисунок 16 - Частота встречаемости сопутствующей патологии в исследуемых подгруппах

60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

г

57.1%

Р=1

п

55.6%

ХПРС 2а подгруппа (п=14)

р=1

I-

42.9%

—I 44.4%

Аллергический ринит 2б подгруппа (п=9)

Примечание: различия по исследуемым параметрам рассчитаны с помощью четырехпольной таблицы сопряженности с использованием точного критерия Фишера; из расчета был исключен 1 пациент 2б подгруппы, который имел одновременно ХПРС и АР.

Рисунок 17 - Частота встречаемости ХПРС и АР в исследуемых подгруппах среди лор-патологии

При сравнении частоты встречаемости ХПРС между аллергическим и неаллергическим фенотипами Т2-эндотипа БА было выявлено, что данная патология в 18,9 раз чаще встречалась у пациентов с неаллергическим фенотипом Т2-эндотипа БА (95% ДИ: 4,649 - 76,908), в сравнении с аллергическим фенотипом Т2-эндотипа БА (р<0,001). Между сопоставляемыми признаками отмечалась относительно сильная связь (V = 0,569) рисунок 18.

Таблица 22 - Спектр сопутствующей патологии в исследуемых подгруппах

Исследуемая подгруппа

Сопутствующая патология 2а подгруппа (n = 21) 2б подгруппа (n = 30)

Заболевания ЛОР-органов; абс., чел (% от п) 14 (66,7) 10 (33,3)

Аллергический ринит; абс., чел (%:) 6 (42,9) 5 (50)