Особенности прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Иванов Александр Андреевич

• Иванов Александр Андреевич
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Иванов Александр Андреевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Неалкогольная жировая болезнь печени

как составная часть метаболического синдрома

1.2. Роль кишечной микробиоты, короткоцепочечных жирных кислот

и бактериальных компонентов в патогенезе НАЖБП

1.3. Нарушение кишечной проницаемости и значение

кишечного барьера в патогенезе НАЖБП

1.4. Современные возможности диагностики и прогнозирования развития НАЖБП у пациентов с метаболическим синдромом

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Организация исследования и характеристика пациентов

2.2. Методы клинического и инструментального исследования

2.3. Методы лабораторного исследования

2.4. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ, ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ И ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

3.1. Сравнительный анализ клинико-анамнестических

и антропометрических показателей в исследуемых группах

3.2. Метаболический профиль в исследуемых группах

3.3. Стеатоз печени у пациентов с различной степенью метаболических нарушений

3.4. Фиброз печени у пациентов с различной степенью метаболических нарушений

3.5. Короткоцепочечные жирные кислоты в исследуемых группах

3.6. Маркёры системного воспаления в исследуемых группах

3.7. Показатели зонулина и эндотоксина у пациентов с НАЖБП

и метаболическими нарушениями

ГЛАВА 4. КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

СО СТЕАТОЗОМ И ФИБРОЗОМ ПЕЧЕНИ

4.1. Корреляционный анализ стеатоза печени

и антропометрических параметров

4.2. Связь между уровнем биохимических показателей и степенью стеатоза и стадией фиброза печени

4.3. Корреляционный анализ уровня короткоцепочечных жирных кислот в кале и стадийностью

стеатоза и фиброза печени

4.4. Зонулин и эндотоксин: взаимосвязь

со стадийностью стеатоза и фиброза

4.5. Маркёры системного воспаления и их взаимосвязь

со стеатозом и фиброзом печени

4.6. Анализ опосредованных взаимосвязей между нарушениями профиля КЦЖК, кишечной проницаемостью, эндотоксемией и прогрессированием НАЖБП на основе модели

структурных уравнений

4.7. Интегральная шкала риска прогрессирования

стеатоза и фиброза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом»

Актуальность проблемы

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одной из наиболее распространённых хронических патологий современности, охватывающей значительные группы взрослого населения и демонстрирующей неуклонный рост, в связи с глобальной эпидемией ожирения и метаболического синдрома. В отечественных эпидемиологических исследованиях

распространённость НАЖБП у взрослого населения России варьирует в пределах 27-37,3%, достигая 70-90%, а в международных исследованиях у лиц среди лиц с ожирением, метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа частота заболевания достигает 70-90% [17,19, 86, 87]. Масштабность проблемы определяется не только частотой выявления, но и тем, что заболевание в большинстве случаев протекает скрыто, что затрудняет раннюю диагностику и способствует прогрессированию патологического процесса.

Клиническая значимость НАЖБП обусловлена её тесной взаимосвязью с сердечно-сосудистыми заболеваниями и увеличением кардиометаболического риска [18, 60]. В клинических наблюдениях показано, что именно сердечнососудистая смертность лидирует среди причин летальных исходов у пациентов с НАЖБП, что позволяет рассматривать её не только как печёночное заболевание, но и как значимый элемент системного кардиометаболического континуума [18,60].

В последние годы в научном сообществе активно обсуждается концепция метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП), отражающая патогенетическую роль метаболических нарушений в формировании стеатоза и его прогрессировании [4, 5]. Вместе с тем в клинической практике и действующих клинических рекомендациях Российской Федерации продолжает использоваться термин «неалкогольная жировая болезнь печени», что определяет его применение

и в настоящей работе, однако независимо от используемой номенклатуры, акцент смещается с констатации факта стеатоза на выявление факторов, определяющих риск прогрессирования заболевания и развития неблагоприятных исходов [3, 6].

Ключевым прогностическим фактором при НАЖБП является стадия фиброза печени. В отличие от стеатоза, который может сохраняться стабильным на протяжении многих лет, выраженность фиброза прямо коррелирует с повышением риска сердечно-сосудистых осложнений и общей смертности, что объясняется его ассоциацией с эндотелиальной дисфункцией, системным воспалением и сосудистым ремоделированием [18,63,69,128].

Формирование фиброза тесно связано с феноменом хронического низкоинтенсивного воспаления. В его основе лежит активация врождённого иммунитета, сопровождающаяся продукцией провоспалительных цитокинов, которые поддерживают инсулинорезистентность, способствуют активации звёздчатых клеток печени и отложению внеклеточного матрикса [64,94].

Предметом активного научного интереса является поиск факторов, влияющих на прогрессирование НАЖБП с развитием фиброза. Все большее подтверждение в данном комплексе патогенетических факторов получила ось «кишечник-печень». Нарушения состояния микробиоты кишечника при ожирении, с развитием дисбиоза приводит к увеличению кишечной проницаемости и транслокации микробных компонентов в системный кровоток и непосредственно в печень, усиливая выработку воспалительных маркеров и прогрессирование фиброгенеза.

Таким образом, НАЖБП следует рассматривать как мультифакторное заболевание, в основе которого лежит взаимодействие метаболических нарушений, системного воспаления и дисфункции кишечного барьера. Выявление и изучение прогрессирования системного воспаления, показателей кишечной проницаемости и метаболитов микробиоты кишечника представляется крайне актуальным для разработки прогностических моделей прогрессирования заболевания и индивидуализированных стратегий профилактики сердечно-сосудистых осложнений у данной категории пациентов.

Цель исследования

Оценить взаимосвязь метаболических параметров, маркеров системного воспаления с профилем КЦЖК, уровнем эндотоксемии и кишечной проницаемости с прогрессированием неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать выраженность стеатоза и стадийность фиброза печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от степени метаболических нарушений на основании клинико-лабораторных показателей и данных транзиторной эластографии.

2. Определить уровень маркеров системного воспаления и оценить их взаимосвязь с метаболическими параметрами, степенью стеатоза и стадией фиброза печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом.

3. Изучить профиль короткоцепочечных жирных кислот у больных с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от выраженности метаболических нарушений, степени стеатоза и стадии фиброза печени.

4. Оценить уровни кишечного эндотоксина и фекального зонулина и определить их взаимосвязь с профилем короткоцепочечных жирных кислот, маркерами системного воспаления, степенью стеатоза и стадией фиброза печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом.

5. Разработать прогностические модели для оценки риска поздних стадий стеатоза и фиброза печени на основании метаболических, воспалительных и микробиотических показателей у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом.

Гипотеза исследования

Прогрессирование неалкогольной жировой болезни печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом ассоциировано не только с выраженностью метаболических нарушений и усилением системного воспаления, но и с сопряжёнными изменениями кишечного барьера и микробиотического метаболизма, проявляющимися дисбалансом короткоцепочечных жирных кислот, повышением уровня зонулина и кишечного эндотоксина.

Научная новизна и практическая значимость

Впервые в рамках комплексного клинико-лабораторного

и инструментального исследования у больных с ожирением и метаболическим синдромом дана интегральная оценка взаимосвязи метаболических нарушений, маркёров системного воспаления, профиля короткоцепочечных жирных кислот, фекального зонулина и кишечного эндотоксина с выраженностью стеатоза и стадией фиброза печени по данным транзиторной эластографии. Показано, что по мере утяжеления метаболического фенотипа происходит закономерное прогрессирование неалкогольной жировой болезни печени - от ранних форм стеатоза и фиброза к поздним стадиям поражения печени.

Впервые установлено, что прогрессирование неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом сопровождается характерной стадий-специфической перестройкой профиля короткоцепочечных жирных кислот, проявляющейся повышением относительного содержания ацетата при одновременном снижении уровней пропионата и бутирата. Показано, что данный метаболический паттерн ассоциирован с нарастанием

степени стеатоза и стадии фиброза печени и отражает неблагоприятный вариант кишечно-печёночного взаимодействия.

Впервые показано, что повышение уровня фекального зонулина и кишечного эндотоксина у больных с ожирением и метаболическим синдромом тесно связано не только с выраженностью метаболических нарушений, но и с прогрессированием стеатоза и фиброза печени. Установлена сопряжённость маркёров кишечной барьерной дисфункции с изменением профиля короткоцепочечных жирных кислот и нарастанием системного воспаления, что подтверждает патогенетическую значимость оси «кишечник-печень» в прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени.

Уточнена роль системного воспаления в прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с метаболическим синдромом. Показано, что увеличение уровней 1Ь-6, ТОТ-а и hs-CRP ассоциировано с более тяжёлыми вариантами стеатоза и продвинутыми стадиями фиброза печени, а сами маркёры воспаления связаны с антропометрическими, метаболическими

и микробиотическими показателями.

Впервые разработаны интегральные прогностические модели риска поздних стадий стеатоза и продвинутого фиброза печени, включающие НОМА-1Я, ацетат, пропионат, бутират, зонулин и кишечный эндотоксин. Показана их высокая дискриминирующая способность при стратификации риска: для модели стеатоза площадь под ЯОС-кривой составила 0,91, для модели фиброза - 0,93. Тем самым обоснована возможность количественной оценки неблагоприятного печёночного фенотипа на основании совокупности метаболических и микробиотических показателей.

Полученные результаты расширяют возможности неинвазивной стратификации риска у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом и позволяют выделять лиц с высокой вероятностью поздних стадий стеатоза и продвинутого фиброза печени ещё на амбулаторном этапе. Практически значимым является установленный факт, что наибольший риск прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени формируется у пациентов с сочетанием

метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа, что обосновывает их приоритетное направление на углублённое обследование.

Практическое значение имеют выявленные ассоциации между профилем короткоцепочечных жирных кислот, уровнями зонулина, кишечного эндотоксина и выраженностью поражения печени. Это позволяет рассматривать указанные показатели как дополнительные неинвазивные лабораторные маркёры неблагоприятного течения неалкогольной жировой болезни печени и использовать их в комплексной оценке состояния пациентов наряду с клинико-метаболическими и инструментальными данными.

Разработанные логистические модели могут быть использованы для количественной стратификации риска поздних стадий стеатоза и фиброза печени, а также как дополнение к существующим неинвазивным алгоритмам обследования, включающим транзиторную эластографию и валидированные сывороточные индексы. Использование единого набора предикторов, объединяющего метаболические и микробиотические параметры, позволяет получить более патогенетически обоснованную оценку риска прогрессирования заболевания.

Результаты исследования создают основу для персонализированного подхода к ведению пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени при ожирении и метаболическом синдроме, включая выделение групп повышенного риска, определение объёма динамического наблюдения и обоснование направлений метаболической и нутритивной коррекции. Практическая применимость полученных данных определяется тем, что в основу моделей включены показатели, доступные для рутинной клинической оценки или лабораторного определения.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных с ожирением и метаболическим синдромом по мере утяжеления метаболических нарушений нарастает выраженность стеатоза и фиброза печени, что сопровождается ассоциацией с повышением маркеров системного воспаления: ГЬ-6, ТОТ-а и Иб-СЯР.

2. Нарушения профиля короткоцепочечных жирных кислот у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом характеризуются снижением содержания бутирата и пропионата при увеличении содержания ацетата; указанные изменения ассоциированы с прогрессированием стеатоза и фиброза печени.

3. Повышение уровней кишечного эндотоксина и фекального зонулина отражает нарушение кишечного барьера у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом и ассоциировано с изменением профиля короткоцепочечных жирных кислот, активностью системного воспаления, нарастанием степени стеатоза и стадии фиброза печени.

4. Разработанные прогностические модели, включающие метаболические, воспалительные и микробиотические показатели, позволяют стратифицировать риск развития поздних стадий стеатоза и фиброза печени у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России в виде материалов практических и семинарских занятий для студентов и ординаторов.

- 11 -Апробация работы

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «Неделя молодежной науки» (Тюмень, 2023, 2024, 2025 гг.), «Превентивные и персонифицированные технологии в здравоохранении» (Тюмень, 2024 г.), «Коморбидный пациент: современные клинические рекомендации» (Тюмень, 2022 г.), в рамках конгресса «Человек и лекарство. Урал - 2023» (Тюмень, 2023 г.);

Работа «Взаимосвязь уровня короткоцепочечных жирных кислот и кишечного эндотоксина у пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени» заняла 1 место в конкурсе стендовых докладов молодых ученых в рамках медицинского форума «Превентивные и персонифицированные технологии в здравоохранении» (г. Тюмень, 2024 г.).

Работа «Взаимосвязь уровня короткоцепочечных жирных кислот и кишечного эндотоксина у пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени» заняла 3 место в конкурсе молодых ученых по направлению «Терапия и общая врачебная практика» XXXII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (г. Москва, 2025 г.).

Работа «Zonulin and intestinal endotoxin as independent markers of advanced liver fibrosis in patients with metabolic disorders» была представлена на международной научной конференции «Science. Education. Practice» (г. Дели, Индия, 2025 г.).

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации (1 из которых индексируется в SCOPUS).

Личный вклад автора

Автор принимал участие во всех этапах исследования. Автором проведен обзор литературных источников, разработан дизайн и логистика исследования, набрана необходимая база данных, а также полностью самостоятельно провел статистическую обработку и анализ полученных результатов.

Объем и структура научно-квалификационной работы

Научно-квалификационная работа изложена на 164 страницах машинописного текста, содердит 34 таблицы и проиллюстрирована 18 рисунками. Текст работы состоит из введения, литературного обзора, материалов и методов, результатов исследования и заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Список литературы содержит 200 источников (58 отечественных и 142 зарубежных авторов).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Неалкогольная жировая болезнь печени как составная часть

метаболического синдрома

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - наиболее распространённая форма хронической патологии печени в мире, которая представляет собой гетерогенный спектр изменений от изолированного стеатоза до неалкогольного стеатогепатита, фиброза и цирроза [17, 60, 63]. Диагноз устанавливается при наличии накопления липидов в гепатоцитах при отсутствии потребления алкоголя в гепатотоксичных дозах и других известных причин поражения печени. По данным многоцентровых популяционных исследований, распространённость НАЖБП среди взрослого населения составляет 25-30%, а у лиц с метаболическим синдромом и ожирением достигает 70-90% [86, 87]. В росскийских эпилемиологических исследованиях распространенность НАЖБП варьируется от 27,0 до 37,3% [17, 19, 33].

Эпидемиологический рост НАЖБП тесно связан с распространённостью метаболического синдрома (МС), включая такие его компоненты, как абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, гипергликемию, артериальную гипертензию и атерогенную дислипидемию. Эти нарушения оказывают прямое воздействие на печёночный липидный обмен, стимулируют липогенез de novo, нарушают в-окисление жирных кислот и провоцируют накопление токсичных липидных метаболитов [12, 54, 192]. НАЖБП в этом контексте не только отражает тяжесть метаболического дисбаланса, но и, по сути, выступает его печёночным проявлением [12, 54, 192].

На фоне метаболического синдрома прогрессирование НАЖБП происходит ускоренно: стеатоз трансформируется в стеатогепатит, формируется фиброз, нарушается печёночная архитектура и развивается портальная гипертензия. Инсулинорезистентность, лежащая в основе МС, стимулирует липолиз

в адипоцитах и повышает приток свободных жирных кислот к печени. Это создаёт условия для оксидативного стресса, митохондриальной дисфункции, активации клеток Купфера и звёздчатых клеток с продукцией провоспалительных цитокинов и фиброгенных факторов, включая ТОТ-а, ГЬ-6 и TGF-P [41, 71, 185].

Ранее НАЖБП классифицировалась на два основных морфологических типа: простой стеатоз (NAFL) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), при котором помимо стеатоза выявляются признаки гепатоцеллюлярного повреждения (баллонной дегенерации), воспаления и фиброза [64, 65]. Однако в 2020 году международное экспертное сообщество предложило заменить термин НАЖБП на МАЖБП (метаболически ассоциированная жировая болезнь печени), с учётом патогенетической связи с метаболической дисфункцией [67, 194]. В отличие от прежней нозологии, диагностика МАЖБП основывается на наличии стеатоза печени в сочетании хотя бы с одним из трёх критериев: избыточная масса тела или ожирение, сахарный диабет 2 типа либо признаки метаболической дисрегуляции [67].

Введение термина МАЖБП отражает современную концепцию, согласно которой метаболические нарушения лежат в основе жировой дистрофии печени, независимо от наличия других потенциальных этиологических факторов. Это изменение носит не только семантический характер: отказ от исключающей диагностики (характерной для НАЖБП) позволяет учесть ситуации сочетанного поражения печени (например, при хроническом гепатите С и ожирении) и одновременно подчёркивает необходимость активного поиска метаболических маркёров у всех пациентов с выявленным стеатозом [63,127]. Согласно консенсусу, МАЖБП диагностируется при наличии стеатоза печени (по данным УЗИ, САР, МРТ или биопсии) в сочетании как минимум с одним из трёх условий: 1) ИМТ >25 кг/м2; 2) наличие сахарного диабета 2 типа; 3) признаки метаболической дисрегуляции (>2 критериев из числа: повышенное АД, гипертриглицеридемия, низкий ЛПВП, НОМА-Ж >2,5, повышенный hs-CRP и др.) [162, 169].

Принятие концепции метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП) как клинико-патогенетической модели усилило интерес

к изучению прогностических факторов, определяющих риск перехода от стеатоза к воспалению и фиброзу. Вместе с тем в настоящей работе используется термин «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП), что обусловлено его сохранением в действующих клинических рекомендациях Российской Федерации и нормативных документах, регламентирующих диагностику и ведение пациентов в клинической практике. Независимо от используемой номенклатуры, ключевым детерминантом неблагоприятного прогноза при НАЖБП/МАЖБП считается не сам факт жирового гепатоза, а наличие стеатогепатита с последующей активацией звёздчатых клеток печени и отложением внеклеточного матрикса. Активация клеток Купфера и продукция провоспалительных цитокинов (ТОТ-а, ГЪ-1р, ГЬ-6) запускают каскад фиброгенеза. На поздних стадиях активность фиброза поддерживается за счёт ремоделирования сосудистой сети, развития портальной гипертензии и гипоксического повреждения гепатоцитов [8, 25].

Стадия фиброза, а не выраженность стеатоза, в наибольшей степени определяет риск печёночных и внепечёночных осложнений. По данным многоцентровых гистологических исследований, уровень общей и печёночной смертности у пациентов с фиброзом Б3-Р4 в 3-4 раза превышает аналогичные показатели у пациентов с Б0-Р1, при этом такие изменения могут развиваться бессимптомно. При отсутствии интервенции 10-20% пациентов с НАСГ в течение 10 лет достигают стадии цирроза [47,48]. Эти данные подчёркивают необходимость ранней стратификации пациентов по риску, в том числе - с использованием неинвазивных методов [98, 147].

НАЖБП имеет ряд характерных клинических и лабораторных признаков: умеренное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), иногда -аспартатаминотрансферазы (АСТ), увеличение эхогенности печени при ультразвуковом исследовании, повышение уровней триглицеридов, С-реактивного белка, инсулина натощак [13, 58]. Однако у многих пациентов клинические проявления отсутствуют, а аномальные биохимические показатели могут интерпретироваться как «фоновое» ожирение. Это делает НАЖБП труднораспознаваемой в общетерапевтической практике и объясняет

необходимость активного скрининга среди групп риска - в первую очередь, при наличии МС, СД2 и висцерального ожирения [17, 19].

Кроме печёночных осложнений, НАЖБП ассоциирована с широким спектром системных нарушений: атеросклерозом, гипертонией, хронической болезнью почек, синдромом обструктивного апноэ сна, снижением минеральной плотности кости, а также некоторыми формами онкологических заболеваний (в частности, колоректальным раком и раком поджелудочной железы) [6, 194, 196]. Связь между НАЖБП и этими патологиями обусловлена общими метаболическими механизмами: системным воспалением, инсулинорезистентностью, оксидативным стрессом и нарушением микробного гомеостаза [6, 196].

Наибольшее клиническое значение представляет повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с НАЖБП. Современные проспективные исследования и метаанализы убедительно показали, что наличие НАЖБП независимо ассоциировано с повышением риска ишемической болезни сердца, инсульта, хронической сердечной недостаточности и внезапной сердечной смерти [195]. Причём именно сердечно-сосудистая смертность лидирует среди причин летальных исходов у пациентов с НАЖБП, особенно при наличии фиброза ^2. Это подчёркивает, что НАЖБП необходимо рассматривать не только как печёночную патологию, но и как компонент общего кардиометаболического континуума, требующий комплексного подхода к диагностике и ведению [18].

В свете накопленных данных НАЖБП/МАЖБП следует рассматривать как мультисистемное заболевание с вовлечением печени, сердечно-сосудистой системы, почек, поджелудочной железы, костной ткани и даже ЦНС [16, 194]. Такая позиция находит отражение в клинических рекомендациях EASL и AASLD, подчёркивающих необходимость комплексного обследования пациентов с МС и активного поиска внепечёночных осложнений [97, 160]. Это обусловливает потребность в мультидисциплинарном подходе: комплексное определение сердечно-сосудистого риска, кардиометаболических маркёров, гликированного гемоглобина, вариабельности АД, маркёров системного воспаления и микробного дисбаланса должна быть неотъемлемой частью диагностики НАЖБП [9, 37, 69].

Современные исследования фокусируются на изучении патогенетических звеньев НАЖБП с целью ранней диагностики и модификации течения болезни. Одним из наиболее перспективных направлений стало изучение взаимодействия между печенью и кишечником, формирующих функциональную ось «кишечник-печень» [82, 137]. Микробиота кишечника оказывает значительное влияние на липидный, углеводный и энергетический обмен, синтез короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), иммунный ответ и барьерную функцию слизистой оболочки. Сдвиги в её составе, метаболизме и функциональной активности напрямую ассоциированы с прогрессированием НАЖБП [143, 182, 191].

Ключевым звеном в формировании фиброзно-воспалительного фенотипа НАЖБП выступает нарушение кишечной проницаемости, способствующее поступлению микробных компонентов (в первую очередь липополисахарида -ЛПС) в портальную циркуляцию [127,195]. В ответ на взаимодействие ЛПС с То11-подобными рецепторами активируются провоспалительные сигнальные пути, усиливается синтез ТОТ-а и 1Ь-6, нарушается инсулиновая чувствительность и усиливается стимуляция фиброгенеза [101, 104]. Таким образом, барьерная дисфункция кишечника становится не только маркёром, но и триггером прогрессирования НАЖБП [31, 68].

Особое значение имеет нарушение продукции и соотношения короткоцепочечных жирных кислот, таких как бутират, ацетат и пропионат, синтезируемых кишечными бактериями. Эти метаболиты выполняют критически важные функции: регулируют экспрессию белков плотных контактов, модулируют секрецию инкретинов, угнетают воспаление, тормозят активацию звёздчатых клеток печени. Сдвиг в сторону преобладания ацетата при одновременном снижении бутирата и пропионата ассоциирован с более тяжёлым течением НАЖБП, повышенной проницаемостью кишечника и выраженным системным воспалением [89, 132].

Таким образом, формирование и прогрессирование НАЖБП у пациентов с метаболическим синдромом обусловлены не только гепатоцеллюлярными и системными метаболическими нарушениями, но и дисфункцией кишечного

микробного сообщества [67, 127]. Ось «кишечник-печень» становится патогенетическим мостом, связывающим висцеральное ожирение, воспаление, инсулинорезистентность и фиброз печени. Изучение её компонентов, включая состав микробиоты, проницаемость барьера и уровни микробных метаболитов, представляет собой важнейшее направление современной гепатологии, позволяющее перейти от концепции «реактивной диагностики» к прогностической и превентивной медицине [31, 64].

1.2. Роль кишечной микробиоты, короткоцепочечных жирных кислот и бактериальных компонентов в патогенезе НАЖБП

Кишечная микробиота представляет собой сложную и динамичную экосистему, включающую более 1014 микробных клеток, преимущественно бактерий, заселяющих толстый кишечник. В норме у взрослых преобладают представители типов Firmicutes и Bacteroidetes, составляющие более 90% общей микробной массы. Остальные фила (АсйпоЬаС;епа, Proteobacteria, УегтсоткгоЫа) представлены в меньших количествах, но играют функционально важную роль. Микробиота участвует в метаболизме углеводов, белков, желчных кислот, витаминов, регуляции иммунной системы, продукции короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), и в поддержании целостности кишечного барьера [119,127,191].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иванов Александр Андреевич, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреев Д. Н. Ожирение как фактор риска заболеваний органов пищеварения / Д. Н. Андреев, Ю. А. Кучерявый // Терапевтический архив. -2021. - Т. 93, № 8. - С. 954-962. - DOI: 10.26442/00403660.2021.08.200983.

2. Асатуллина З. Р. Неалкогольная жировая болезнь печени и эхокардиографические параметры у лиц молодого возраста с кардиометаболическими факторами риска / З. Р. Асатуллина, А. В. Синеглазова // Вестник современной клинической медицины. - 2024. -Т. 17, № 4. - С. 40-47. - DOI: 10.20969^КМ.2024.17(4).40-47.

3. Асатуллина З. Р. Расчетные индексы стеатоза печени в практике врача первичного звена / З. Р. Асатуллина, А. В. Синеглазова // Практическая медицина. - 2023. - Т. 21, № 6. - С. 111-116. - DOI: 10.32000/2072-1757-20236-111-116.

4. Ахмедов В. А. Вовлечение гепатобилиарной системы и поджелудочной железы при ожирении / В. А. Ахмедов, О. В. Гаус // Терапевтический архив. - 2017. - Т. 89, № 1. - С. 128-133. - DOI: 10.17116Дегаг^2017891128-133.

5. Ахмедов В. А. Роль кишечной микробиоты в формировании неалкогольной жировой болезни печени / В. А. Ахмедов, О. В. Гаус // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91, № 2. - С. 143-148. - DOI: 10.26442/00403660.2019.02.000051.

6. Цирроз печени и управление риском осложнений / И. Г. Бакулин, И. А. Оганезова, М. И. Скалинская, Е. В. Сказываева // Терапевтический архив. - 2021. - Т. 93, № 8. - С. 963-968. - DOI: 10.26442/00403660.2021.08.200917.

7. Бирюкова Е. В. Неалкогольная жировая болезнь печени: актуальная междисциплинарная проблема / Е. В. Бирюкова // Медицинский совет. -2024. - № 6. - С. 72-80. - DOI: 10.21518^2024-159.

8. Бокова Т. А. Неалкогольная жировая болезнь печени и основные компоненты метаболического синдрома у детей / Т. А. Бокова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - № 1. -С. 15-20. - DOI: 10.31146/1682-8658^-173-1-15-20.

9. Показатели системы гемостаза и маркеры эндотелиального повреждения у пациентов со стеатозом и фиброзом печени / И. А. Булатова, Т. П. Шевлюкова, И. Л. Гуляева, А. А. Соболь, С. В. Падучева // Медицинский совет. - 2023. - № 8. - С. 106-112. - DOI: 10.21518^2022-039.

10. Взаимосвязь неалкогольной жировой болезни печени и дисбиоза кишечной микробиоты / А. А. Быстрова, Ю. Ш. Халимов, Г. З. Шодикулова, Т. Т. Атоев, А. В. Лискер // Терапия. - 2024. - Т. 8. - С. 57-65. - DOI: 10.18565/Шегару.2024.8.57-65.

11. Волкова Н. И. Неалкогольная жировая болезнь печени: что мы знаем и что нам предстоит узнать? / Н. И. Волкова, М. И. Поркшеян // Терапевтический архив. - 2017. - Т. 89, № 2. - С. 91-98. - DOI: 10.17116ДегагкЬ201789291-98.

12. Гималетдинова И. А. Печень, неалкогольная жировая болезнь печени и дислипидемия. Есть ли связь? / И. А. Гималетдинова, Н. Б. Амиров, Л. Р. Абсалямова // Вестник современной клинической медицины. - 2020. -Т. 13, № 6. - С. 68-74. - DOI: 10.20969^КМ.2020.13(6).68-74.

13. Эффективность мультипараметрического ультразвукового исследования в выявлении и мониторинге неалкогольной жировой болезни печени / Ю. В. Григорьева, Н. Ю. Маркина, М. Е. Жарова, И. О. Иваников, Е. Л. Никонов // Доказательная гастроэнтерология. - 2024. - Т. 13, № 4. -С. 25. - DOI: 10.17116/dokgastro20241304125.

14. Демидова Т. Ю. Неалкогольная жировая болезнь печени: аспекты ведения коморбидного пациента. Обзор / Т. Ю. Демидова, Ф. О. Ушанова // Терапевтический архив. - 2023. - Т. 95, № 10. - С. 888-895. - DOI: 10.26442/00403660.2023.10.202435.

15. Демидова Т. Ю. Кишечная микробиота как фактор риска развития ожирения и сахарного диабета 2-го типа / Т. Ю. Демидова, К. Г. Лобанова,

О. Ш. Ойноткинова // Терапевтический архив. - 2020. - Т. 92, № 10. -С. 97-104. - DOI: 10.26442/00403660.2020.10.000778.

16. Саркопеническое ожирение: закономерности и парадоксы / О. М. Драпкина, А. В. Будневский, Е. С. Овсянников, А. В. Концевая, Е. С. Дробышева // Профилактическая медицина. - 2021. - Т. 24, № 1. - С. 73. - DOI: 10.17116/profmed20212401173.

17. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени и ее ассоциация с факторами сердечно-сосудистого риска (данные российских эпидемиологических исследований) / О. М. Драпкина, С. Е. Евстифеева, С. А. Шальнова, [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2025. - Т. 24, № 2. - Ст. 4316. - DOI: 10.15829/1728-8800-2025-4316.

18. Драпкина О. М. Континуум неалкогольной жировой болезни печени: от стеатоза печени к сердечно-сосудистому риску / О. М. Драпкина, О. Н. Корнеева // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2016. -Т. 12, № 4. - С. 424-429. - DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-4-424-429.

19. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени среди населения трудоспособного возраста: ассоциации с социально-демографическими показателями и поведенческими факторами риска (данные ЭССЕ-РФ-2) / С. Е. Евстифеева, С. А. Шальнова, В. А. Куценко, [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2022. - Т. 21, № 9. -Ст. 3356. - DOI: 10.15829/1728-8800-2022-3356.

20. Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации 2023 / М. В. Ежов, В. В. Кухарчук, И. В. Сергиенко, [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2023. - Т. 28, № 5. - Ст. 5471. - DOI: 10.15829/1560-4071-2023-5471.

21. Знахаренко Е. А. Клинико-молекулярные характеристики и особенности нутритивного статуса при неалкогольной жировой болезни печени / Е. А. Знахаренко, О. Н. Герасименко, В. Н. Максимов // Терапия. - 2025. -№ 5. - С. 26-35. - DOI: 10.18565/Шегару.2025.5.26-35.

22. Зонулин - маркер эпителиального и эндотелиального барьера при неинфекционных заболеваниях (нарративный обзор) / Н. Н. Зыбина, Е. Л. Никонов, Е. С. Герштейн, З. З. Мемдли, И. С. Стилидис, Н. Е. Кушлинский // Доказательная гастроэнтерология. - 2022. - Т. 11, № 1.

- С. 28. - DOI: 10.17116/dokgastro20221101128.

23. Фенотипы неалкогольной жировой болезни печени в различных регионах Российской Федерации, диагностический и терапевтический подход в клинической практике / В. Т. Ивашкин, М. С. Жаркова, Н. В. Корочанская, И. Б. Хлынов, Ю. П. Успенский // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2023. - Т. 33, № 2. - С. 7-18. - DOI: 10.22416/1382-4376-2023-33-2-7-18.

24. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российской ассоциации эндокринологов, Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии по диагностике и лечению неалкогольной болезни печени / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, М. С. Жаркова, [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2022. - Т. 32, № 4. - С. 104-140. - DOI: 10.22416/13824376-2022-32-4-104-140.

25. Канорский С. Г. Неалкогольная жировая болезнь печени: современные подходы к диагностике и лечению / С. Г. Канорский // Южно-Российский журнал терапевтической практики. - 2021. - Т. 2, № 3. - С. 18-29. - DOI: 10.21886/2712-8156-2021-2-3-18-29.

26. Киселева Е. В. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2 типа: проблема сочетания и этапности развития / Е. В. Киселева, Т. Ю. Демидова // Ожирение и метаболизм. - 2021. - Т. 18, № 3. - С. 313-319.

- DOI: 10.14341/отеП2758.

27. Выявляемость стеатоза и фиброза печени с использованием транзиторной эластографии и показателя контролируемого затухания ультразвука у жителей Санкт-Петербурга / В. П. Ковязина, К. Л. Райхельсон,

М. К. Прашнова, Е. В. Пазенко, Л. К. Палгова, Е. А. Кондрашина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2021. - Т. 31, № 1. - С. 31-38. - DOI: 10.22416/1382-4376-2021-31-1-31-38.

28. Комшилова К. А. Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени: метаболические риски и их коррекция / К. А. Комшилова, Е. А. Трошина // Ожирение и метаболизм. - 2015. - Т. 12, № 2. - С. 35-39. - DOI: 10.14341/omet2015234-38.

29. Неалкогольная жировая болезнь печени - взгляд на перспективы диагностики / Я. А. Краснер, М. Ф. Осипенко, Н. В. Литвинова, Е. А. Бикбулатова, С. И. Холин, В. В. Климотов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - № 7. - С. 62-67. - DOI: 10.31146/1682-8658^-191-7-62-67.

30. Кролевец Т. С. Неалкогольная жировая болезнь печени: дайджест 2021 / Т. С. Кролевец, В. А. Ливзан // Доказательная гастроэнтерология. - 2021. -Т. 10, № 2. - С. 27. - DOI: 10.17116/dokgastro20211002127.

31. Кролевец Т. С. Фиброз печени при неалкогольной жировой болезни печени: роль адипокинов и неинвазивная оценка кишечного барьера / Т. С. Кролевец, М. А. Ливзан, М. И. Сыровенко // Доказательная гастроэнтерология. - 2023.

- Т. 12, № 2. - С. 46. - DOI: 10.17116/dokgastro20231202146.

32. Особенности профиля жирных кислот мембран эритроцитов у пациентов с жировой болезнью печени алкогольного генеза / М. В. Кручинина, М. В. Паруликова, А. В. Белковец, К. Ю. Николаев, А. К. Овсянникова // Медицинский совет. - 2023. - № 18. - С. 84-96. - DOI: 10.21518^2023-391.

33. Лазебник Л. Б. НАЖБП-ассоциированная коморбидность / Туркниа С. В. // кспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. № 194. С. 5-13

- DOI: 10.31146/1682-8658^-194-10-5-13.

34. Лазебник Л. Б. Энтерогепатоцентризм как основа психосоматической патологии человека / Л. Б. Лазебник, С. В. Туркина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2023. - № 8. - С. 9-23. - DOI: 10.31146/1682-8658^-216-8-9-23.

35. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов (третья версия) / Л. Б. Лазебник, Е. В. Голованова, С. В. Туркина, [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - № 1. - С. 4-52. - DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52.

36. НАЖБП: коморбидность и ассоциированные заболевания / М. А. Ливзан, О. В. Гаус, Н. А. Николаев, Т. С. Кролевец // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - № 10. - С. 57-65. - DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-170-10-57-65.

37. Информативность неинвазивных маркеров фиброза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени / М. А. Ливзан, В. А. Ахмедов, Т. С. Кролевец, О. В. Гаус, Н. А. Черкащенко // Терапевтический архив. -2016. - Т. 88, № 12. - С. 62-68. - DOI: 10.17116/terarkh2016881262-68.

38. Маевская М. В. Урсодезоксихолевая кислота: уникальные свойства и клиническое применение / М. В. Маевская // Медицинский совет. - 2023. -№ 8. - С. 96-105. - DOI: 10.21518/ms2023-136.

39. Национальный консенсус по ведению взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и основными коморбидными состояниями / М. В. Маевская, Ю. В. Котовская, В. Т. Ивашкин, [и др.] // Терапевтический архив. - 2022. - Т. 94, № 2. - С. 216-253. - DOI: 10.26442/00403660.2022.02.201363.

40. Кишечная микробиота и бактериальная транслокация в патогенезе фиброза печени / Р. В. Масленников, Е. А. Полуэктова, О. Ю. Зольникова, [и др.] // Int J Mol Sci. - 2023. - Т. 24, № 22. - Ст. 16502. - DOI: 10.3390/ijms242216502.

41. Масленников Р. В. Неалкогольная жировая болезнь печени, желчные кислоты и кишечная микробиота / Р. В. Масленников, Ю. В. Евсютина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2018. - Т. 28, № 4. - С. 84-90. - DOI: 10.22416/1382-4376-2018-28-4-84-90.

42. Морозова Т. Г. Мультипараметрическая эластография - принципы индивидуального подбора при диффузных заболеваниях печени /

Т. Г. Морозова, А. В. Борсуков, А. О. Буеверов // Медицинский совет. - 2017. - № 15. - С. 148-152. - DOI: 10.21518/2079-701Х-2017-15-148-152.

43. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени с сопутствующим астеническим синдромом / А. И. Павлов, А. Ф. Иволгин, С. В. Катенко, М. Н. Ерёмин, А. И. Молодова, О. Б. Левченко // Терапевтический архив. - 2021. - Т. 93, № 8. - С. 890-896. - DOI: 10.26442/00403660.2021.08.200974.

44. Панкова Е. Д. Оценка сердечно-сосудистой системы и почек при неалкогольной жировой болезни печени у молодых взрослых / Е. Д. Панкова, В. С. Чулков, Вл. С. Чулков, [и др.] // Вестник современной клинической медицины. - 2024. - Т. 17, № 4. - С. 65-72. - DOI: 10.20969^КМ.2024.17(4).65-72.

45. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2 типа: общие подходы к выбору терапии / Н. А. Петунина, М. Е. Тельнова, Е. В. Гончарова, Н. С. Мартиросян, И. А. Кузина // Терапевтический архив. -2022. - Т. 94, № 10. - С. 1155-1162. - DOI: 10.26442/00403660.2022.10.201921.

46. Стеатотическая болезнь печени: новая номенклатура и ее применение в Российской Федерации / К. Л. Райхельсон, М. В. Маевская, М. С. Жаркова, [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2024. - Т. 34, № 2. - С. 35-44. - DOI: 10.22416/1382-43762024-961.

47. Райхельсон К. Л. Смешанный стеатогепатит: больше вопросов, чем ответов (часть 1) / К. Л. Райхельсон, Е. А. Кондрашина, Е. В. Пазенко // Терапевтический архив. - 2020. - Т. 92, № 12. - С. 91-96. - DOI: 10.26442/00403660.2020.12.200470.

48. Райхельсон К. Л. Смешанный стеатогепатит: больше вопросов, чем ответов (часть 2) / К. Л. Райхельсон, Е. А. Кондрашина, Е. В. Пазенко // Терапевтический архив. - 2021. - Т. 93, № 4. - С. 516-520. - DOI: 10.26442/00403660.2021.04.200755.

49. Кишечная микробиота и ее метаболиты в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени / М. С. Решетова, О. Ю. Зольникова, В. Т. Ивашкин, К. В. Ивашкин, С. А. Аполлонова, Т. Л. Лапина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2023. - Т. 32, № 5. -С. 75-88. - DOI: 10.22416/1382-4376-2022-32-5-75-88.

50. Взаимосвязь сахарного диабета 2 типа и неалкогольной жировой болезни печени: клинико-инструментальное парное исследование / А. Н. Сасунова, А. А. Гончаров, К. М. Гаппарова, В. А. Исаков // Терапевтический архив. -2024. - Т. 96, № 8. - С. 764-770. - DOI: 10.26442/00403660.2024.08.202810.

51. Оптимизация терапии заболеваний печени, не связанных с вирусной инфекцией / А. А. Свистунов, М. А. Осадчук, Н. В. Киреева, М. М. Осадчук // Терапевтический архив. - 2018. - Т. 90, № 2. - С. 105-111. - DOI: 10.26442/terarkh2018902105-111.

52. Сыровенко М. И. Механизмы высокого сердечно-сосудистого риска у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени / М. И. Сыровенко, Т. С. Кролевец, М. А. Ливзан // Consilium Medicum. - 2024. - Т. 26, № 5. -С. 317-322. - DOI: 10.26442/20751753.2024.5.202767.

53. Кишечный микробиом и неалкогольная жировая болезнь печени: перспективы лекарственной терапии / Д. А. Теплюк, О. Н. Левина, Ч. С. Павлов, [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.

- 2024. - № 10. - С. 178-187. - DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-230-10-178-187.

54. Липидный обмен при неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с различной массой тела в среднегорных условиях / Н. А. Токтогулова, Р. Б. Султаналиева, Р. Р. Тухватшин, Т. К. Калиев // Терапевтический архив.

- 2023. - Т. 94, № 12. - С. 1361-1366. - DOI: 10.26442/00403660.2022.12.201998.

55. Туркина С. В. Неалкогольная жировая болезнь печени у лиц с нормальной массой тела / С. В. Туркина, И. А. Тыщенко, М. Н. Титаренко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2024. - № 10. -С. 36-48. - DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-230-10-36-48.

56. Метаболические профили кишечной микробиоты у пациентов с различными стадиями метаболически ассоциированной жировой болезни печени / Цао С., Зольникова О. Ю., Масленников Р. В., [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2024. - Т. 34, № 4. -С. 64-74. - DOI: 10.22416/1382-4376-2024-34-4-64-74.

57. Практические аспекты клинических проявлений, патогенеза и терапии алкогольной болезни печени и неалкогольной жировой болезни печени: мнение экспертов / В. В. Цуканов, М. Ф. Осипенко, Е. В. Белобородова, [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2023. - Т. 33, № 4. - С. 7-13. - DOI: 10.22416/1382-43762023-33-4-7-13.

58. Цыганков Д. А. Неалкогольная жировая болезнь печени и ультразвуковые маркеры ожирения как неблагоприятные факторы течения ишемической болезни сердца / Д. А. Цыганков, О. М. Поликутша // Российский кардиологический журнал. - 2024. - Т. 29, № 5. - Ст. 5894. - DOI: 10.15829/1560-4071-2024-5894.

59. Metabolic-Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease and Gut Microbiota: From Fatty Liver to Dysmetabolic Syndrome / L. Abenavoli, G.G. M. Scarlata, E. Scarpellini, [и др.] // Medicina (Mex). - 2023. - Vol. 59, № 3. - P. 594. - DOI: 10.3390/medicina59030594.

60. Prevalence of the Metabolic Syndrome in the United States, 2003-2012 / M. Aguilar, T. Bhuket, S. Torres, B. Liu, R. J. Wong // JAMA. - 2015. - Vol. 313, № 19. - P. 1973. - DOI: 10.1001/jama.2015.4260.

61. Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study of a Multispecies Probiotic Mixture in Nonalcoholic Fatty Liver Disease / S. B. Ahn, D. W. Jun, B. K. Kang, J. H. Lim, S. Lim, M. J. Chung // Sci Rep. - 2019. - Vol. 9, № 1. - P. 5688. - DOI: 10.1038/s41598-019-42059-3.

62. Ali S. S. Bile acids. XLVII. 12alpha-Hydroxylation of precursors of allo bile acids by rabbit liver microsomes / S. S. Ali, W. H. Elliott // Biochim Biophys Acta. -1975. - Vol. 409, № 2. - P. 249-57. - DOI: 10.1016/0005-2760(75)90159-9.

63. Risk of cardiovascular events in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis / L. Alon, B. Corica, V. Raparelli, [h gp.] // Eur J Prev Cardiol. - 2022. - Vol. 29, № 6. - P. 938-46. - DOI: 10.1093/eurjpc/zwab212.

64. Development and Validation of Hepamet Fibrosis Scoring System-A Simple, Noninvasive Test to Identify Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease With Advanced Fibrosis / J. Ampuero, R. Pais, R. Aller, [h gp.] // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2020. - Vol. 18, № 1. - P. 216-225.e5. - DOI: 10.1016/j.cgh.2019.05.051.

65. The NAFLD fibrosis score: A noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLDf / P. Angulo, J. M. Hui, G. Marchesini, [h gp.] // Hepatology. - 2007. - Vol. 45, № 4. - P. 846-54. - DOI: 10.1002/hep.21496.

66. Aron-Wisnewsky J. The gut microbiome, diet, and links to cardiometabolic and chronic disorders / J. Aron-Wisnewsky, K. Clément // Nat Rev Nephrol. - 2016. -Vol. 12, № 3. - P. 169-81. - DOI: 10.1038/nrneph.2015.191.

67. Gut microbiota and human NAFLD: disentangling microbial signatures from metabolic disorders / J. Aron-Wisnewsky, C. Vigliotti, J. Witjes, [h gp.] // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2020. - Vol. 17, № 5. - P. 279-97. - DOI: 10.1038/s41575-020-0269-9.

68. Impact of Diet-Modulated Butyrate Production on Intestinal Barrier Function and Inflammation / K. E. Bach Knudsen, H. N. Lœrke, M. S. Hedemann, [h gp.] // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, № 10. - P. 1499. - DOI: 10.3390/nu10101499.

69. Liver Fibrosis Biomarkers Accurately Exclude Advanced Fibrosis and Are Associated with Higher Cardiovascular Risk Scores in Patients with NAFLD or Viral Chronic Liver Disease / S. Ballestri, A. Mantovani, E. Baldelli, [h gp.] // Diagnostics. - 2021. - Vol. 11, № 1. - P. 98. - DOI: 10.3390/diagnostics11010098.

70. Bellentani S. The epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease / S. Bellentani // Liver Int. - 2017. - Vol. 37, № S1. - P. 81-4. - DOI: 10.1111/liv.13299.

71. The severity of nonalcoholic fatty liver disease is associated with gut dysbiosis and shift in the metabolic function of the gut microbiota / Boursier J, Mueller O, Barret

M, [h gp.] // Hepatology. - 2016. - Vol. 63, № 3. - P. 764-75. - DOI: 10.1002/hep.28356.

72. Gut microbial metabolites in obesity, NAFLD and T2DM / E. E. Canfora, R.C. R. Meex, K. Venema, E. E. Blaak // Nat Rev Endocrinol. - 2019. - Vol. 15, № 5. - P. 261-73. - DOI: 10.1038/s41574-019-0156-z.

73. Akkermansia muciniphila: paradigm for next-generation beneficial microorganisms / P. D. Cani, C. Depommier, M. Derrien, A. Everard, W. M. De Vos // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2022. - Vol. 19, № 10. - P. 625-37. -DOI: 10.1038/s41575-022-00631 -9.

74. Cani P. D. Gut microbiota-mediated inflammation in obesity: a link with gastrointestinal cancer / P. D. Cani, B. F. Jordan // Nat Rev Gastroenterol Hepatol.

- 2018. - Vol. 15, № 11. - P. 671-82. - DOI: 10.1038/s41575-018-0025-6.

75. Validation of the Blood Test MACK-3 for the Noninvasive Diagnosis of Fibrotic Nonalcoholic Steatohepatitis: An International Study With 1924 Patients / C. M. Canivet, M. H. Zheng, S. Qadri, [h gp.] // Clin Gastroenterol Hepatol. -2023. - Vol. 21, № 12. - P. 3097-3106.e10. - DOI: 10.1016/j.cgh.2023.03.032.

76. Differences in Fecal Short-Chain Fatty Acids between Alcoholic Fatty Liver-Induced Cirrhosis and Non-alcoholic (Metabolic-Associated) Fatty Liver-Induced Cirrhosis / X. Cao, O. Zolnikova, R. Maslennikov, [h gp.] // Metabolites. - 2023.

- Vol. 13, № 7. - Art. 859. - DOI: 10.3390/metabo13070859.

77. Low Short-Chain-Fatty-Acid-Producing Activity of the Gut Microbiota Is Associated with Hypercholesterolemia and Liver Fibrosis in Patients with Metabolic-Associated (Non-Alcoholic) Fatty Liver Disease / X. Cao, O. Zolnikova, R. Maslennikov, [h gp.] // Gastrointest Disord. - 2023. - Vol. 5, № 4.

- p. 464-73. - DOI: 10.3390/gidisord5040038.

78. Accuracy of controlled attenuation parameter (CAP) and liver stiffness measurement (LSM) for assessing steatosis and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis / Cao Y tian, Xiang L lan, Qi F, [h gp.] // eClinicalMedicine. - 2022. - Vol. 51. - P. 101547. - DOI: 10.1016/j.eclinm.2022.101547.

79. Nonalcoholic fatty liver disease as a metabolic disease in humans: A literature review / B. Cariou, C. D. Byrne, R. Loomba, A. J. Sanyal // Diabetes Obes Metab. - 2021. - Vol. 23, № 5. - P. 1069-83. - DOI: 10.1111/dom.14322.

80. Increased Liver Localization of Lipopolysaccharides in Human and Experimental NAFLD / G. Carpino, M. Del Ben, D. Pastori, [h gp.] // Hepatology. - 2020. - Vol. 72, № 2. - P. 470-85. - DOI: 10.1002/hep.31056.

81. Castera L. Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease / L. Castera, M. Friedrich-Rust, R. Loomba // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 156, № 5. - P. 1264-1281.e4. - DOI: 10.1053/j.gastro.2018.12.036.

82. A gut microbiome signature for cirrhosis due to nonalcoholic fatty liver disease / C. Caussy, A. Tripathi, G. Humphrey, [h gp.] // Nat Commun. - 2019. - Vol. 10, № 1. - P. 1406. - DOI: 10.1038/s41467-019-09455-9.

83. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases / N. Chalasani, Z. Younossi, J. E. Lavine, [h gp.] // Hepatology. - 2018. - Vol. 67, № 1. - P. 328-57. - DOI: 10.1002/hep.29367.

84. Simple Clinical Prediction Rules for Identifying Significant Liver Fibrosis: Evaluation of Established Scores and Development of the Aspartate Aminotransferase-Thrombocytopenia-Albumin (ATA) Score / P. Charoenchue, J. Khorana, A. Tantraworasin, [h gp.] // Diagnostics. - 2025. - Vol. 15, № 9. -P. 1119. - DOI: 10.3390/diagnostics15091119.

85. Chen J. Gut Microbiota Metabolites in NAFLD Pathogenesis and Therapeutic Implications / J. Chen, L. Vitetta // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21, № 15. -Art. 5214. - DOI: 10.3390/ijms21155214.

86. Predictive value of the Framingham steatosis index for cardiovascular risk: a nationwide population-based cohort study / Y. K. Cho, M. Kim, Y. J. Kim, C. H. Jung, W. J. Lee, J. Y. Park // Front Cardiovasc Med. - 2023. - Vol. 10. -P. 1163052. - DOI: 10.3389/fcvm.2023.1163052.

87. Validation of the Hepamet fibrosis score in a multi-ethnic Asian population / S. E. Chong, F. Chang, K. H. Chuah, [h gp.] // Ann Hepatol. - 2023. - Vol. 28, № 2. - P. 100888. - DOI: 10.1016/j.aohep.2022.100888.

88. The Protective Role of Butyrate against Obesity and Obesity-Related Diseases / S. Coppola, C. Avagliano, A. Calignano, R. Berni Canani // Molecules. - 2021. -Vol. 26, № 3. - P. 682. - DOI: 10.3390/molecules26030682.

89. Davie J. R. Inhibition of Histone Deacetylase Activity by Butyrate / J. R. Davie // J Nutr. - 2003. - Vol. 133, № 7. - P. 2485S-2493S. - DOI: 10.1093/jn/133.7.2485S.

90. High-level adherence to a Mediterranean diet beneficially impacts the gut microbiota and associated metabolome / F. De Filippis, N. Pellegrini, L. Vannini, [h gp.] // Gut. - 2016. - Vol. 65, № 11. - P. 1812-21. - DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309957.

91. Controlled attenuation parameter (CAP) for the diagnosis of steatosis: A prospective study of 5323 examinations / V. De Lédinghen, J. Vergniol, M. Capdepont, [h gp.] // J Hepatol. - 2014. - Vol. 60, № 5. - P. 1026-31. - DOI: 10.1016/j.jhep.2013.12.018.

92. Intestinal permeability in human nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis / T.J. I. De Munck, P. Xu, H.J. A. Verwijs, [h gp.] // Liver Int. - 2020. - Vol. 40, № 12. - P. 2906-16. - DOI: 10.1111/liv.14696.

93. SCFAs alleviated steatosis and inflammation in mice with NASH induced by MCD / M. Deng, F. Qu, L. Chen, [h gp.] // J Endocrinol. - 2020. - Vol. 245, № 3. -P. 425-37. - DOI: 10.1530/JOE-20-0018.

94. Association between liver fibrosis and coronary heart disease risk in patients with nonalcoholic fatty liver disease / S. Dogan, M. Celikbilek, Y. K. Yilmaz, [h gp.] // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2015. - Vol. 27, № 3. - P. 298-304. - DOI: 10.1097/MEG.0000000000000286.

95. Drossman D. A. Improving Patient-Provider Relationships to Improve Health Care / D. A. Drossman, J. Ruddy // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2020. - Vol. 18, № 7. - P. 1417-26. - DOI: 10.1016/j.cgh.2019.12.007.

96. Association of Inflammatory Cytokines With Non-Alcoholic Fatty Liver Disease / Y. Duan, X. Pan, J. Luo, [h gp.] // Front Immunol. - 2022. - Vol. 13. - P. 880298. - DOI: 10.3389/fimmu.2022.880298.

97. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of nonalcoholic fatty liver disease // J Hepatol. - 2016. - Vol. 64, № 6. - P. 1388-402. -DOI: 10.1016/j.jhep.2015.11.004.

98. Accuracy of FibroScan Controlled Attenuation Parameter and Liver Stiffness Measurement in Assessing Steatosis and Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease / P. J. Eddowes, M. Sasso, M. Allison, [h gp.] // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 156, № 6. - P. 1717-30. - DOI: 10.1053/j.gastro.2019.01.042.

99. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up / M. Ekstedt, H. Hagstrom, P. Nasr, [h gp.] // Hepatology. - 2015. - Vol. 61, № 5. - P. 1547-54. - DOI: 10.1002/hep.27368.

100. Fan Y. Gut microbiota in human metabolic health and disease / Y. Fan, O. Pedersen // Nat Rev Microbiol. - 2021. - Vol. 19, № 1. - P. 55-71. - DOI: 10.1038/s41579-020-0433-9.

101. Fasano A. All disease begins in the (leaky) gut: role of zonulin-mediated gut permeability in the pathogenesis of some chronic inflammatory diseases / A. Fasano // F1000Research. - 2020. - Vol. 9. - P. 69. - DOI: 10.12688/f1000research.20510.1.

102. Endotoxin Producers Overgrowing in Human Gut Microbiota as the Causative Agents for Nonalcoholic Fatty Liver Disease / N. Fei, A. Bruneau, X. Zhang, [h gp.] // mBio. - 2020. - Vol. 11, № 1. - P. e03263-19. - DOI: 10.1128/mBio.03263-19.

103. A metabolomics approach to the validation of predictive metabolites and phenotypic expression in non-alcoholic fatty liver disease / R. Ganesan, H. Gupta, J. J. Jeong, [h gp.] // Life Sci. - 2023. - Vol. 322. - P. 121626. - DOI: 10.1016/j.lfs.2023.121626.

104. Regulation of Intestinal Barrier Function by Microbial Metabolites / S. Ghosh, C. S. Whitley, B. Haribabu, V. R. Jala // Cell Mol Gastroenterol Hepatol. - 2021.

- Vol. 11, № 5. - P. 1463-82. - DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.02.007.

105. Definition of Metabolic Syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition / S. M. Grundy, H. B. Brewer, J. I. Cleeman, S. C. Smith, C. Lenfant // Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 3. - P. 433-8. - DOI: 10.1161/01.CIR.0000111245.75752.C6.

106. Lipopolysaccharide-Binding Protein Plasma Levels and Liver TNF-Alpha Gene Expression in Obese Patients: Evidence for the Potential Role of Endotoxin in the Pathogenesis of Non-Alcoholic Steatohepatitis / A. Guerra Ruiz, F. Casafont, J. Crespo, [h gp.] // Obes Surg. - 2007. - Vol. 17, № 10. - P. 1374-80. - DOI: 10.1007/s11695-007-9243-7.

107. Cardiovascular risk factors in non-alcoholic fatty liver disease / H. Hagstrom, P. Nasr, M. Ekstedt, [h gp.] // Liver Int. - 2019. - Vol. 39, № 1. - P. 197-204. - DOI: 10.1111/liv.13973.

108. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity / J. Henao-Mejia, E. Elinav, C. Jin, [h gp.] // Nature. - 2012. - Vol. 482, № 7384. -P. 179-85. - DOI: 10.1038/nature10809.

109. Evaluation of circulating zonulin as a potential marker in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease / O. M. Hendy, M. M. Elsabaawy, M. M. Aref, F. M. Khalaf, A.M. A. Oda, H. M. El Shazly // APMIS. - 2017. - Vol. 125, № 7.

- P. 607-13. - DOI: 10.1111/apm.12696.

110. Gut Microbiota and NAFLD: Pathogenetic Mechanisms, Microbiota Signatures, and Therapeutic Interventions / T. Hrncir, L. Hrncirova, M. Kverka, [h gp.] // Microorganisms. - 2021. - Vol. 9, № 5. - P. 957. - DOI: 10.3390/microorganisms9050957.

111. Current and Emerging Biomarkers and Imaging Modalities for Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Clinical and Research Applications / T. Hydes, E. Brown,

A. Hamid, A. C. Bateman, D. J. Cuthbertson // Clin Ther. - 2021. - Vol. 43, № 9. - P. 1505-1522. - DOI: 10.1016/j.clinthera.2021.07.012.

112. Jayachandran M. Non-alcoholic fatty liver disease and gut microbial dysbiosis -underlying mechanisms and gut microbiota mediated treatment strategies / M. Jayachandran, S. Qu // Rev Endocr Metab Disord. - 2023. - Vol. 24, № 6. -P. 1189-204. - DOI: 10.1007/s11154-023-09843-z.

113. Dysbiosis gut microbiota associated with inflammation and impaired mucosal immune function in intestine of humans with non-alcoholic fatty liver disease / W. Jiang, N. Wu, X. Wang, [h gp.] // Sci Rep. - 2015. - Vol. 5, № 1. - P. 8096. -DOI: 10.1038/srep08096.

114. Role of Leptin in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease / C. Jimenez-Cortegana, A. Garcia-Galey, M. Tami, [h gp.] // Biomedicines. - 2021. - Vol. 9, № 7. -P. 762. - DOI: 10.3390/biomedicines9070762.

115. Direct Comparison of Quantitative US versus Controlled Attenuation Parameter for Liver Fat Assessment Using MRI Proton Density Fat Fraction as the Reference Standard in Patients Suspected of Having NAFLD / J. Jung, A. Han, E. Madamba, [h gp.] // Radiology. - 2022. - Vol. 304, № 1. - P. 75-82. - DOI: 10.1148/radiol.211131.

116. Individual patient data meta-analysis of controlled attenuation parameter (CAP) technology for assessing steatosis / T. Karlas, D. Petroff, M. Sasso, [h gp.] // J Hepatol. - 2017. - Vol. 66, № 5. - P. 1022-30. - DOI: 10.1016/j.jhep.2016.12.022.

117. NAFLD and cardiovascular diseases: a clinical review / P. Kasper, A. Martin, S. Lang, [h gp.] // Clin Res Cardiol. - 2021. - Vol. 110, № 7. - P. 921-37. - DOI: 10.1007/s00392-020-01709-7.

118. Microbiota and nonalcoholic fatty liver disease: promising prospects for clinical interventions / C. Knudsen, A. M. Neyrinck, N. Lanthier, N. M. Delzenne // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. - 2019. - Vol. 22, № 5. - P. 393-400. - DOI: 10.1097/MTO.0000000000000584.

119. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites / A. Koh, F. De Vadder, P. Kovatcheva-Datchary, F. Backhed // Cell.

- 2016. - Vol. 165, № 6. - P. 1332-45. - DOI: 10.1016/j.cell.2016.05.041.

120. Kolodziejczyk A. A. Diet-microbiota interactions and personalized nutrition / A. A. Kolodziejczyk, D. Zheng, E. Elinav // Nat Rev Microbiol. - 2019. - Vol. 17, № 12. - P. 742-53. - DOI: 10.1038/s41579-019-0256-8.

121. Gut Permeability Might be Improved by Dietary Fiber in Individuals with Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Undergoing Weight Reduction / Krawczyk M, Maciejewska D, Ryterska K, [h gp.] // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, № 11. - P. 1793. - DOI: 10.3390/nu10111793.

122. Accuracy of Two-Dimensional Shear Wave Elastography and Attenuation Imaging for Evaluation of Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis / D. H. Lee, E. J. Cho, J. S. Bae, [h gp.] // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2021. - Vol. 19, № 4. - P. 797-805.e7. - DOI: 10.1016/j.cgh.2020.05.034.

123. Lee S. H. Intestinal Permeability Regulation by Tight Junction: Implication on Inflammatory Bowel Diseases / S. H. Lee // Intest Res. - 2015. - Vol. 13, № 1. -P. 11. - DOI: 10.5217/ir.2015.13.1.11.

124. Risk assessment with gut microbiome and metabolite markers in NAFLD development / H. Leung, X. Long, Y. Ni, [h gp.] // Sci Transl Med. - 2022. - Vol. 14, № 648. - P. eabk0855. - DOI: 10.1126/scitranslmed.abk0855.

125. Levy M. Metabolites: messengers between the microbiota and the immune system / M. Levy, C. A. Thaiss, E. Elinav // Genes Dev. - 2016. - Vol. 30, № 14. -P. 1589-97. - DOI: 10.1101/gad.284091.116.

126. Short chain fatty acids for the risk of diabetic nephropathy in type 2 diabetes patients / Y. Li, G. Q. Qin, W. Y. Wang, [h gp.] // Acta Diabetol. - 2022. - Vol. 59, № 7. - P. 901-9. - DOI: 10.1007/s00592-022-01870-7.

127. Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention / R. Liu, J. Hong, X. Xu, [h gp.] // Nat Med. - 2017. - Vol. 23, № 7.

- P. 859-68. - DOI: 10.1038/nm.4358.

128. The Association between Non-Invasive Hepatic Fibrosis Markers and Cardiometabolic Risk Factors in the Framingham Heart Study / M. T. Long,

A. Pedley, J. M. Massaro, U. Hoffmann, C. S. Fox // PLOS ONE. - 2016. - Vol. 11, № 6. - P. e0157517. - DOI: 10.1371/journal.pone.0157517.

129. AGA Clinical Practice Update on Screening and Surveillance for Hepatocellular Carcinoma in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Expert Review / R. Loomba, J. K. Lim, H. Patton, H. B. El-Serag // Gastroenterology. - 2020. -Vol. 158, № 6. - P. 1822-30. - DOI: 10.1053/j.gastro.2019.12.053.

130. Gut Microbiome-Based Metagenomic Signature for Non-invasive Detection of Advanced Fibrosis in Human Nonalcoholic Fatty Liver Disease / R. Loomba, V. Seguritan, W. Li, [h gp.] // Cell Metab. - 2017. - Vol. 25, № 5. - P. 1054-1062.e5. - DOI: 10.1016/j.cmet.2017.04.001.

131. Magnetic resonance elastography predicts advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A prospective study / R. Loomba, T. Wolfson,

B. Ang, [h gp.] // Hepatology. - 2014. - Vol. 60, № 6. - P. 1920-8. - DOI: 10.1002/hep.27362.

132. Louis P. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota / P. Louis, H. J. Flint // Environ Microbiol. - 2017. - Vol. 19, № 1. - P. 29-41. -DOI: 10.1111/1462-2920.13589.

133. Manco M. Gut Microbiota, Lipopolysaccharides, and Innate Immunity in the Pathogenesis of Obesity and Cardiovascular Risk / M. Manco, L. Putignani, G. F. Bottazzo // Endocr Rev. - 2010. - Vol. 31, № 6. - P. 817-44. - DOI: 10.1210/er.2009-0030.

134. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Risk of Incident Type 2 Diabetes: A Meta-analysis / A. Mantovani, C. D. Byrne, E. Bonora, G. Targher // Diabetes Care. -2018. - Vol. 41, № 2. - P. 372-82. - DOI: 10.2337/dc17-1902.

135. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of fatal and non-fatal cardiovascular events: an updated systematic review and meta-analysis / A. Mantovani, A. Csermely, G. Petracca, [h gp.] // Lancet Gastroenterol Hepatol. - 2021. - Vol. 6, № 11. - P. 903-13. - DOI: 10.1016/S2468-1253(21)00308-3.

136. Non-alcoholic fatty liver disease in adults 2021: A clinical practice guideline of the Italian Association for the Study of the Liver (AISF), the Italian Society of Diabetology (SID) and the Italian Society of Obesity (SIO) / G. Marchesini, E. Bugianesi, P. Burra, [h gp.] // Dig Liver Dis. - 2022. - Vol. 54, № 2. - P. 17082. - DOI: 10.1016/j.dld.2021.04.029.

137. Marra F. Lipotoxicity and the gut-liver axis in NASH pathogenesis / F. Marra, G. Svegliati-Baroni // J Hepatol. - 2018. - Vol. 68, № 2. - P. 280-95. - DOI: 10.1016/j.jhep.2017.11.014.

138. Management of Dyslipidemia in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease / A. Martin, S. Lang, T. Goeser, M. Demir, H. M. Steffen, P. Kasper // Curr Atheroscler Rep. - 2022. - Vol. 24, № 7. - P. 533-46. - DOI: 10.1007/s11883-022-01028-4.

139. Martinez-Guryn K. Regional Diversity of the Gastrointestinal Microbiome / K. Martinez-Guryn, V. Leone, E. B. Chang // Cell Host Microbe. - 2019. - Vol. 26, № 3. - P. 314-24. - DOI: 10.1016/j.chom.2019.08.011.

140. Unraveling the Role of Leptin in Liver Function and Its Relationship with Liver Diseases / M. Martínez-Uña, Y. López-Mancheño, C. Diéguez, M. A. Fernández-Rojo, M. G. Novelle // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21, № 24. - P. 9368. - DOI: 10.3390/ijms21249368.

141. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing / MetaHIT Consortium, Qin J, Li R, [h gp.] // Nature. - 2010. - Vol. 464, № 7285.

- P. 59-65. - DOI: 10.1038/nature08821.

142. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver diseasef / L. Miele, V. Valenza, G. La Torre, [h gp.] // Hepatology. - 2009. -Vol. 49, № 6. - P. 1877-87. - DOI: 10.1002/hep.22848.

143. Morrison D. J. Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism / D. J. Morrison, T. Preston // Gut Microbes. - 2016.

- Vol. 7, № 3. - P. 189-200. - DOI: 10.1080/19490976.2015.1134082.

144. Performance of non-invasive tests and histology for the prediction of clinical outcomes in patients with non-alcoholic fatty liver disease: an individual

participant data meta-analysis / F. E. Mozes, J. A. Lee, Y. Vali, [h gp.] // Lancet Gastroenterol Hepatol. - 2023. - Vol. 8, № 8. - P. 704-13. - DOI: 10.1016/S2468-1253(23)00141-3.

145. Gut microbiome in non-alcoholic fatty liver disease / A. Mpountouridis,

C. Tsigalou, I. Bezirtzoglou, E. Bezirtzoglou, E. Stavropoulou // Front Gastroenterol. - 2025. - Vol. 3. - P. 1534431. - DOI: 10.3389/fgstr.2024.1534431.

146. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Disease: a Review of Shared Cardiometabolic Risk Factors / Muzurovic E, Peng CCH, Belanger MJ, [h gp.] // Hypertension. - 2022. - Vol. 79, № 7. - P. 1319-26. - DOI: 10.1161/HYPERTENSI0NAHA.122.17982.

147. FibroScan-AST (FAST) score for the non-invasive identification of patients with non-alcoholic steatohepatitis with significant activity and fibrosis: a prospective derivation and global validation study / P. N. Newsome, M. Sasso, J. J. Deeks, [h gp.] // Lancet Gastroenterol Hepatol. - 2020. - Vol. 5, № 4. - P. 362-73. - DOI: 10.1016/S2468-1253(19)30383-8.

148. Short chain fatty acids: key regulators of the local and systemic immune response in inflammatory diseases and infections / L. M. Ney, M. Wipplinger, M. Grossmann, N. Engert, V. D. Wegner, A. S. Mosig // Open Biol. - 2023. - Vol. 13, № 3. - P. 230014. - DOI: 10.1098/rsob.230014.

149. Diagnosis of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Is Independently Associated with Cardiovascular Risk in a Large Austrian Screening Cohort /

D. Niederseer, S. Wernly, S. Bachmayer, [h gp.] // J Clin Med. - 2020. - Vol. 9, № 4. - P. 1065. - DOI: 10.3390/jcm9041065.

150. Gut-liver axis: barriers and functional circuits / O. Pabst, M. W. Hornef, F. G. Schaap, V. Cerovic, T. Clavel, T. Bruns // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. -2023. - Vol. 20, № 7. - P. 447-61. - DOI: 10.1038/s41575-023-00771-6.

151. Pacifico L. Increased circulating zonulin in children with biopsy-proven nonalcoholic fatty liver disease / L. Pacifico // World J Gastroenterol. - 2014. -Vol. 20, № 45. - P. 17107. - DOI: 10.3748/wjg.v20.i45.17107.

152. Magnetic Resonance Spectroscopy of Hepatic Fat from Fundamental to Clinical Applications / D. Pasanta, K. T. Htun, J. Pan, [h gp.] // Diagnostics. - 2021. - Vol. 11, № 5. - P. 842. - DOI: 10.3390/diagnostics11050842.

153. The Gut Barrier, Intestinal Microbiota, and Liver Disease: Molecular Mechanisms and Strategies to Manage / J. Plaza-Díaz, P. Solís-Urra, F. Rodríguez-Rodríguez, [h gp.] // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21, № 21. - Art. 8351. - DOI: 10.3390/ijms21218351.

154. Gut Microbiota and Its Mysteries / P. Pushpanathan, G. S. Mathew, S. Selvarajan, K. G. Seshadri, P. Srikanth // Indian J Med Microbiol. - 2019. - Vol. 37, № 2. -P. 268-77. - DOI: 10.4103/ijmm.IJMM_19_373.

155. Evidence for greater production of colonic short-chain fatty acids in overweight than lean humans / S. Rahat-Rozenbloom, J. Fernandes, G. B. Gloor, T.M. S. Wolever // Int J Obes. - 2014. - Vol. 38, № 12. - P. 1525-31. - DOI: 10.1038/ijo.2014.46.

156. Deciphering the role of gut metabolites in non-alcoholic fatty liver disease / T. Ralli, Z. Saifi, N. Tyagi, A. Vidyadhari, V. Aeri, K. Kohli // Crit Rev Microbiol. - 2023. - Vol. 49, № 6. - P. 815-33. - DOI: 10.1080/1040841X.2022.2142091.

157. Fecal SCFAs and SCFA-producing bacteria in gut microbiome of human NAFLD as a putative link to systemic T-cell activation and advanced disease / M. Rau, A. Rehman, M. Dittrich, [h gp.] // United Eur Gastroenterol J. - 2018. - Vol. 6, № 10. - P. 1496-507. - DOI: 10.1177/2050640618804444.

158. Phylogenetic distribution of three pathways for propionate production within the human gut microbiota / N. Reichardt, S. H. Duncan, P. Young, [h gp.] // ISME J. - 2014. - Vol. 8, № 6. - P. 1323-35. - DOI: 10.1038/ismej.2014.14.

159. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature / M. E. Rinella, J. V. Lazarus, V. Ratziu, [h gp.] // Hepatology. - 2023. - Vol. 78, № 6. - P. 1966-86. - DOI: 10.1097/HEP.0000000000000520.

160. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease / M. E. Rinella, B. A. Neuschwander-Tetri,

M. S. Siddiqui, [h gp.] // Hepatology. - 2023. - Vol. 77, № 5. - P. 1797-835. -DOI: 10.1097/HEP.0000000000000323.

161. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: A cohort study / W.M. C. Rosenberg, M. Voelker, R. Thiel, [h gp.] // Gastroenterology. - 2004. -Vol. 127, № 6. - P. 1704-13. - DOI: 10.1053/j.gastro.2004.08.052.

162. Saklayen M. G. The Global Epidemic of the Metabolic Syndrome / M. G. Saklayen // Curr Hypertens Rep. - 2018. - Vol. 20, № 2. - P. 12. - DOI: 10.1007/s11906-018-0812-z.

163. Prospective Study of Outcomes in Adults with Nonalcoholic Fatty Liver Disease / A. J. Sanyal, M. L. Van Natta, J. Clark, [h gp.] // N Engl J Med. - 2021. - Vol. 385, № 17. - P. 1559-69. - DOI: 10.1056/NEJMoa2029349.

164. Butyrate limits inflammatory macrophage niche in NASH / A. Sarkar, P. Mitra, A. Lahiri, [h gp.] // Cell Death Dis. - 2023. - Vol. 14, № 5. - P. 332. - DOI: 10.1038/s41419-023-05853-6.

165. Controlled Attenuation Parameter (CAP): A Novel VCTETM Guided Ultrasonic Attenuation Measurement for the Evaluation of Hepatic Steatosis: Preliminary Study and Validation in a Cohort of Patients with Chronic Liver Disease from Various Causes / M. Sasso, M. Beaugrand, V. De Ledinghen, [h gp.] // Ultrasound Med Biol. - 2010. - Vol. 36, № 11. - P. 1825-35. - DOI: 10.1016/j .ultrasmedbio.2010.07.005.

166. Seki E. Role of innate immunity and the microbiota in liver fibrosis: crosstalk between the liver and gut / E. Seki, B. Schnabl // J Physiol. - 2012. - Vol. 590, № 3. - P. 447-58. - DOI: 10.1113/jphysiol.2011.219691.

167. Toll-Like Receptor 4 Is Involved in the Development of Fructose-Induced Hepatic Steatosis in Micef / A. Spruss, G. Kanuri, S. Wagnerberger, S. Haub, S. C. Bischoff, I. Bergheim // Hepatology. - 2009. - Vol. 50, № 4. - P. 1094-104. - DOI: 10.1002/hep.23122.

168. Sturgeon C. Zonulin, a regulator of epithelial and endothelial barrier functions, and its involvement in chronic inflammatory diseases / C. Sturgeon, A. Fasano // Tissue

Barriers. - 2016. - Vol. 4, № 4. - P. e1251384. - DOI: 10.1080/21688370.2016.1251384.

169. FIB-4 First in the Diagnostic Algorithm of Metabolic-Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease in the Era of the Global Metabodemic / Y. Sumida, M. Yoneda, K. Tokushige, [h gp.] // Life. - 2021. - Vol. 11, № 2. - P. 143. - DOI: 10.3390/life11020143.

170. Microbiota-derived short-chain fatty acids promote Th1 cell IL-10 production to maintain intestinal homeostasis / M. Sun, W. Wu, L. Chen, [h gp.] // Nat Commun.

- 2018. - Vol. 9, № 1. - P. 3555. - DOI: 10.1038/s41467-018-05901-2.

171. Szabo G. Inflammasome activation and function in liver disease / G. Szabo, J. Petrasek // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2015. - Vol. 12, № 7. - P. 387400. - DOI: 10.1038/nrgastro.2015.94.

172. Liver fibrosis and fatty liver as independent risk factors for cardiovascular disease / N. Tamaki, M. Kurosaki, Y. Takahashi, [h gp.] // J Gastroenterol Hepatol. - 2021.

- Vol. 36, № 10. - P. 2960-6. - DOI: 10.1111/jgh.15589.

173. Intestinal Microbiota in Cardiovascular Health and Disease / W.H. W. Tang,

F. Bäckhed, U. Landmesser, S. L. Hazen // J Am Coll Cardiol. - 2019. - Vol. 73, № 16. - P. 2089-105. - DOI: 10.1016/j.jacc.2019.03.024.

174. Targher G. NAFLD and increased risk of cardiovascular disease: clinical associations, pathophysiological mechanisms and pharmacological implications /

G. Targher, C. D. Byrne, H. Tilg // Gut. - 2020. - Vol. 69, № 9. - P. 1691-705. -DOI: 10.1136/gutjnl-2020-320622.

175. Diabetes and Risk of Hepatocellular Carcinoma in Cirrhosis Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease / P. C. Teng, D. Q. Huang, T. Y. Lin, M. Noureddin, J. D. Yang // Gut Liver. - 2023. - Vol. 17, № 1. - P. 24-33. - DOI: 10.5009/gnl220357.

176. Endothelial Dysfunction in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis / P. Theofilis, A. Vordoni, N. Nakas, R. G. Kalaitzidis // Life. - 2022. - Vol. 12, № 5. - P. 718. - DOI: 10.3390/life12050718.

177. Identification of human zonulin, a physiological modulator of tight junctions, as prehaptoglobin-2 / A. Tripathi, K. M. Lammers, S. Goldblum, [h gp.] // Proc Natl Acad Sci. - 2009. - Vol. 106, № 39. - P. 16799-804. - DOI: 10.1073/pnas.0906773106.

178. Circulating Short-Chain Fatty Acids and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Severity in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus / H. J. Tsai, W. C. Hung, W. W. Hung, [h gp.] // Nutrients. - 2023. - Vol. 15, № 7. - P. 1712. - DOI: 10.3390/nu15071712.

179. Biomarkers for staging fibrosis and non-alcoholic steatohepatitis in non-alcoholic fatty liver disease (the LITMUS project): a comparative diagnostic accuracy study / Y. Vali, J. Lee, J. Boursier, [h gp.] // Lancet Gastroenterol Hepatol. - 2023. - Vol. 8, № 8. - P. 714-25. - DOI: 10.1016/S2468-1253(23)00017-1.

180. Prescription of statins in suspected non-alcoholic fatty liver disease and high cardiovascular risk, a population-based study / E. H. Van Den Berg, A.A. B. Wolters, R.P. F. Dullaart, [h gp.] // Liver Int. - 2019. - Vol. 39, № 7. -P. 1343-54. - DOI: 10.1111/liv.14116.

181. Keratin 18 Is a Diagnostic and Prognostic Factor for Acute Alcoholic Hepatitis / V. Vatsalya, M. C. Cave, M. Kong, [h gp.] // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2020. - Vol. 18, № 9. - P. 2046-54. - DOI: 10.1016/j.cgh.2019.11.050.

182. Regulation of Inflammation by Short Chain Fatty Acids / M.A. R. Vinolo, H. G. Rodrigues, R. T. Nachbar, R. Curi // Nutrients. - 2011. - Vol. 3, № 10. -P. 858-76. - DOI: 10.3390/nu3100858.

183. Association between triglyceride to high-density lipoprotein cholesterol ratio and nonalcoholic fatty liver disease and liver fibrosis in American adults: an observational study from the National Health and Nutrition Examination Survey 2017-2020 / J. Wang, H. Li, X. Wang, [h gp.] // Front Endocrinol. - 2024. -Vol. 15. - P. 1362396. - DOI: 10.3389/fendo.2024.1362396.

184. Association Between Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Risk of Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis / M. Wang, B. G. Zhou, Y. Zhang, [h gp.] // Front Cardiovasc Med. - 2022. - Vol. 9. - P. 812030. - DOI: 10.3389/fcvm.2022.812030.

185. Importance of propionate for the repression of hepatic lipogenesis and improvement of insulin sensitivity in high-fat diet-induced obesity / K. Weitkunat, S. Schumann, D. Nickel, [h gp.] // Mol Nutr Food Res. - 2016. - Vol. 60, № 12. -P. 2611-21. - DOI: 10.1002/mnfr.201600305.

186. Effects of dietary inulin on bacterial growth, short-chain fatty acid production and hepatic lipid metabolism in gnotobiotic mice / K. Weitkunat, S. Schumann, K. J. Petzke, M. Blaut, G. Loh, S. Klaus // J Nutr Biochem. - 2015. - Vol. 26, № 9. - P. 929-37. - DOI: 10.1016/j.jnutbio.2015.03.010.

187. Validity criteria for the diagnosis of fatty liver by M probe-based controlled attenuation parameter / V.W. S. Wong, S. Petta, J. B. Hiriart, [h gp.] // J Hepatol.

- 2017. - Vol. 67, № 3. - P. 577-84. - DOI: 10.1016/j.jhep.2017.05.005.

188. A potential link between plasma short-chain fatty acids, TNF-a level and disease progression in non-alcoholic fatty liver disease: A retrospective study / J. Xiong, X. Chen, Z. Zhao, Y. Liao, T. Zhou, Q. Xiang // Exp Ther Med. - 2022. - Vol. 24, № 3. - P. 598. - DOI: 10.3892/etm.2022.11536.

189. Effect of Fecal Microbiota Transplantation on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized Clinical Trial / L. Xue, Z. Deng, W. Luo, X. He, Y. Chen // Front Cell Infect Microbiol. - 2022. - Vol. 12. - P. 759306. - DOI: 10.3389/fcimb.2022.759306.

190. Liver fibrosis scores and prognosis in patients with cardiovascular diseases: A systematic review and meta-analysis / Z. Yan, Y. Liu, W. Li, [h gp.] // Eur J Clin Invest. - 2022. - Vol. 52, № 11. - P. e13855. - DOI: 10.1111/eci.13855.

191. Altered gut microbial profile accompanied by abnormal short chain fatty acid metabolism exacerbates nonalcoholic fatty liver disease progression / C. Yang, J. Wu, L. Yang, [h gp.] // Sci Rep. - 2024. - Vol. 14, № 1. - P. 22385. - DOI: 10.1038/s41598-024-72909-8.

192. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Changes in Gut Microbiota and Blood Lipids / K. Yang, J. Zeng, H. Wu, [h gp.] // J Clin Transl Hepatol. - 2024. - Vol. 12, № 4.

- P. 333-45. - DOI: 10.14218/JCTH.2023.00199.

193. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes / Z. M. Younossi, A. B. Koenig, D. Abdelatif, Y. Fazel, L. Henry, M. Wymer // Hepatology. - 2016. - Vol. 64, № 1. - P. 73-84. - DOI: 10.1002/hep.28431.

194. From NAFLD to MAFLD: Implications of a Premature Change in Terminology / Z. M. Younossi, M. E. Rinella, A. J. Sanyal, [h gp.] // Hepatology. - 2021. - Vol. 73, № 3. - P. 1194-8. - DOI: 10.1002/hep.31420.

195. Gut microbiota in liver diseases: initiation, development and therapy / Yu JX, Wu J, Chen X, [h gp.] // Front Med. - 2025. - Vol. 12. - P. 1615839. - DOI: 10.3389/fmed.2025.1615839.

196. The role of short-chain fatty acid in metabolic syndrome and its complications: focusing on immunity and inflammation / W. Yu, S. Sun, Y. Yan, H. Zhou, Z. Liu, Q. Fu // Front Immunol. - 2025. - Vol. 16. - P. 1519925. - DOI: 10.3389/fimmu.2025.1519925.

197. Gut microbiota and therapy for obesity and type 2 diabetes / L. Zhang, P. Wang, J. Huang, [h gp.] // Front Endocrinol. - 2024. - Vol. 15. - P. 1333778. - DOI: 10.3389/fendo.2024.1333778.

198. Metabolic-associated fatty liver disease and the risk of cardiovascular disease / P. Zhang, X. Dong, W. Zhang, [h gp.] // Clin Res Hepatol Gastroenterol. - 2023. -Vol. 47, № 1. - P. 102063. - DOI: 10.1016/j.clinre.2022.102063.

199. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes / L. Zhao, F. Zhang, X. Ding, [h gp.] // Science. - 2018. - Vol. 359, № 6380. -P. 1151-6. - DOI: 10.1126/science. aao5774.

200. The Influence of Maternal-Foetal Parameters on Concentrations of Zonulin and Calprotectin in the Blood and Stool of Healthy Newborns during the First Seven Days of Life. An Observational Prospective Cohort Study / Loniewska B, W^grzyn D, Adamek K, [h gp.] // J Clin Med. - 2019. - Vol. 8, № 4. - P. 473. - DOI: 10.3390/jcm8040473.