Комплексы низкомолекулярных метаболитов кишечной микробиоты для коррекции нарушений, ассоциированных с биомаркерами неалкогольной жировой болезни печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Князева Елена Сергеевна

• Князева Елена Сергеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Князева Елена Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР НАУЧНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Неалкогольная жировая болезнь печени

1.2 Диагностика НАЖБП

1.3 Факторы риска развития и прогрессирования НАЖБП

1.3.1 Диетические факторы патогенеза НАЖБП

1.3.2 Метаболические факторы патогенеза НАЖБП

1.3.3 Дисбактериоз как фактор развития и прогрессирования НАЖБП

1.3.4 Влияние метаболитов кишечной микробиоты на патогенез НАЖБП20

1.4 Лечение НАЖБП

1.5 Дизайн и конструирование препаратов для терапии НАЖБП

ГЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Метаболомный анализ образцов сыворотки крови пациентов с НАЖБП33

2.1.1 Пациенты и отбор проб

2.1.2 Подготовка проб и хроматографическое разделение

2.1.3 Обработка хроматограмм

2.1.4 Статистическая обработка результатов метаболомного анализа

2.2 Методы исследований на клеточной модели стеатоза

2.2.1 Клеточная линия HepG2

2.2.2 Культивирование клеток HepG2

2.2.3 Определение жизнеспособности клеток методом XTT

2.2.4 Создание клеточной модели стеатоза

2.2.5 Внесение метаболитов в культуральную среду клеток HepG2

2.2.6 Оценка липогенеза в клетках

2.2.7 Исследование содержания провоспалительных цитокинов в культуральной жидкости методом ИФА

2.2.8 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ МЕТАБОЛОМНОГО ПРОФИЛЯ У ПАЦИЕНТОВ С НАЖБП

3.1 Метаболомный анализ сыворотки крови пациентов с НАЖБП мужского пола

3.1.1 Выявление различий состава метаболома сыворотки крови пациентов со стеатозом и здоровых добровольцев мужского пола

3.1.2 Выявление различий состава метаболома сыворотки крови пациентов со стеатозом и с НАСГ мужского пола

3.1.3 Выявление различий состава метаболома сыворотки крови пациентов с НАСГ и здоровых добровольцев мужского пола

3.1.4 ЯОС-анализ выявленных биомаркеров

3.2 Роль метаболомных маркеров в сыворотке крови пациентов с НАЖБП мужского пола

3.3 Метаболомный анализ сыворотки крови пациентов с НАЖБП женского пола

3.3.1 Выявление различий состава метаболома сыворотки крови пациентов со стеатозом и здоровых добровольцев женского пола

3.3.2 Выявление различий состава метаболома сыворотки крови пациентов со стеатозом и с НАСГ женского пола

3.3.3 Выявление различий состава метаболома сыворотки крови пациентов с НАСГ и здоровых добровольцев женского пола

3.3.4 ЯОС-анализ выявленных биомаркеров

3.4 Роль метаболомных маркеров в сыворотке крови пациентов с НАЖБП женского пола

3.5 Сравнительный анализ состава метаболомных профилей у мужчин и

женщин с НАЖБП

ГЛАВА 4 РОЛЬ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕТАБОЛИТОВ В КЛЕТОЧНОЙ МОДЕЛИ СТЕАТОЗА

4.1 Усовершенствование модели стеатоза печени на клетках HepG2

4.2 Влияние низкомолекулярных метаболитов на липогенез

4.3 Влияние низкомолекулярных метаболитов на продукцию медиатора воспаления

4.4 Влияние комплексов низкомолекулярных метаболитов на накопление ТГ и

продукцию ИЛ-8

ГЛАВА 5 ИНТЕГРАЦИЯ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ МЕТАБОЛИТОВ ПРИ ПАТОЛОГИЧЕКСИХ СОСТОЯНИХ НАЖБП

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Акт внедрения результатов диссертационного исследования в учебный процесс

ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Патент «Способ дифференциальной диагностики стеатоза печени и неалкогольного стеатогепатита у мужчин»

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексы низкомолекулярных метаболитов кишечной микробиоты для коррекции нарушений, ассоциированных с биомаркерами неалкогольной жировой болезни печени»

Актуальность темы исследования.

В последние десятилетия в сфере биотехнологии активно изучается вклад кишечной микробиоты в поддержании системного гомеостаза человека. Метаболиты, продуцируемые микробиотой - включая этанол, короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), производные и продукты биодеградации ароматических аминокислот, аминокислот с разветвленной цепью, холина, а также желчные кислоты - играют важную роль в регуляции метаболических процессов в организме [29]. Попадая в печень по воротной вене, эти соединения подвергаются ферментативной трансформации, и продукты этого процесса далее через кровоток попадают в другие органы и системы, участвуя в регуляторных и сигнальных процессах.

Известно, что дисбиоз кишечной микробиоты является одним из центральный патогенетических факторов большого числа хронических заболеваний человека. Нарушения количественного и качественного состава кишечной микробиоты, сопровождаемые изменением профиля метаболитов, способны запустить каскад системных расстройств, вовлеченных в патогенез широкого спектра метаболических, воспалительных, сердечно-сосудистых, аутоиммунных, а также неврологических и нейродегенеративных заболеваний [128; 147; 148; 233]. Эти патологические процессы формируются под влиянием микробиот-опосредованных сигналов, распространяющихся по осям «кишечник-печень», «кишечник-мозг» и «кишечник-иммунная система», то есть сигналы от кишечной микробиоты передаются к печени, мозгу и иммунной системе через четко очерченные сосудистые, нейрональные и метаболические каналы, формируя интегрированную сеть, поддерживающую (или, при дисбиозе подрывающую) гомеостаз организма.

В частности, при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), поражающей до 38% взрослого населения мира [215] и характеризующееся прогрессирующими морфологическими и функциональными изменениями,

нарушение оси «кишечник-печень» служит одним из главных факторов развития патологии.

В патогенезе НАЖБП выделяют несколько последовательных стадий: избыточное накопление липидов в гепатоцитах (стеатоз), прогрессирование до воспаления и фиброза (неалкогольный стеатогепатит, НАСГ), развитие цирроза печени, и, в отдельных случаях, трансформация в гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) [225].

Учитывая ограниченную эффективность существующих методов лечения НАЖБП [180], актуальной задачей биотехнологов является разработка новых терапевтических подходов, модулирующих основные патогенетические механизмы заболевания. В связи с этим растет интерес к разработке и применению биологически активного комплекса (метабиотика), направленного на коррекцию метаболических нарушений печени, благодаря высокой биодоступности и специфичности, способны одновременно модулировать липидный обмен, воспаление и фиброгенез. В отличие от большинства гепатопротекторов, метабиотики демонстрируют более благоприятный профиль безопасности и могут разорвать патофизиологическую ось «кишечник-печень», лежащую в основе прогрессирования НАЖБП [7; 10].

При разработке новых метабиотиков представляется перспективным использовать метаболомный анализ, который предоставляет детальную информацию о нарушениях метаболических путей, задействованных в развитии и прогрессировании НАЖБП. Этот подход позволяет идентифицировать биомаркеры и мишени для терапевтического вмешательства, что может быть использовано в персонализированных стратегиях лечения. Интеграция данных метаболомики с традиционными подходами (диетотерапия, использование пробиотиков и пребиотиков, использование лекарственных растительных экстрактов) [183] открывает новые возможности для разработки препаратов, направленных на коррекцию метаболических нарушений при НАЖБП.

В итоге ожидается, что создание новых биопрепаратов на основе комплексов регуляторных низкомолекулярных метаболитов кишечной микробиоты позволит

предотвратить прогрессирование НАЖБП и развитие осложнений (возникновение ГЦК, риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний), снизить заболеваемость среди населения.

Степень разработанности исследуемого направления.

Разработка биологически активных комплексов на основе метаболитов кишечной микробиоты для терапии НАЖБП освещена в ограниченном числе публикаций. В основном они сфокусированы на изучении механизмов действия отдельных метаболитов кишечной микробиоты [91; 118; 130]. Большинство исследований посвящено разработке биологически активного комплекса на основе метаболитов с целью восстановить нарушенный баланс между микробиотой и организмом человека. На фармацевтическом рынке представлены такие препараты метабиотики, как «Актофлор», «Хилак форте» и «Микростим», которые содержат композиции низкомолекулярных метаболитов микробного происхождения. Например, препарат «Актофлор», включающий метаболиты пробиотического штамма Escherichia coli М-17, избирательно стимулирует рост лактобацилл, бифидобактерий и самой E.coli М-17, повышая их антагонистическую активность против патогенных штаммов [1]. «Хилак форте», содержащий стерильный раствор метаболитов сахаролитических (Lactobacillus acidophilus, L. helveticus и Enterococcus faecalis) и протеолитических (Е. coli) представителей кишечной микрофлоры и КЦЖК, восстанавливает микробиотический баланс, подавляет роста патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, поддерживает оптимальный уровень рН кишечника [3; 5]. В состав метабиотика «Микростим» входят низкомолекулярные экзометаболиты, штамма L. plantarum 8P-A3, обладающие комплексным действием, включая стимуляцию роста нормобиоты, ускорение регенерации поврежденных эпителиальных клеток, нормализацию перистальтики ЖКТ [12].

Современные метабиотики демонстрируют эффективность применения комплексов микробных метаболитов, а дальнейшее развитие таких препаратов может быть обеспечено использованием метаболомного анализа, позволяющего

выявлять ключевые метаболические изменения и перспективные терапевтические мишени [52; 106; 157; 183]. Однако на данный момент систематических исследований, в которых используется метаболомный анализ при разработке биопрепаратов, в частности метабиотиков, для терапии НАЖБП недостаточно.

Отдельные этапы работы выполнены в рамках гранта Президента РФ №МК-2429.2020.4 «Роль метаболома в развитии патологии неалкогольной жировой болезни печени, поиск метаболических маркеров заболевания, выяснение их диагностической и этиологической значимости». Цель и задачи исследования.

Целью исследования является разработка комплекса из синтетических аналогов биологически активных метаболитов кишечной микробиоты для профилактики и ранней коррекции липидных и воспалительных нарушений при НАЖБП.

В процессе выполнения работы были поставлены следующие задачи:

1. Провести метаболомный анализ образцов сыворотки крови пациентов с НАЖБП и здоровых добровольцев, а также выполнить сравнительную оценку различий между группами пациентов со стеатозом, НАСГ и здоровых добровольцев;

2. Выявить диагностические биомаркеры, характеризующие ранние стадии НАЖБП.

3. На основании обзора литературных источников обосновать применение модели стеатоза in vitro на линии клеток HepG2 для изучения эффективности синтетических аналогов кишечных метаболитов в профилактике и коррекции стеатоза и НАСГ;

4. Усовершенствовать клеточную модель стеатоза печени (линия клеток HepG2) путем подбора оптимальной концентрации олеиновой и пальмитиновой кислот, индуцирующих липидное накопление в гепатоцитах;

5. С использованием клеточной модели стеатоза изучить влияние отдельных синтетических аналогов метаболитов кишечной микробиоты на процессы

накопления триглицеридов и продукции провоспалительного хемокина (интерлейкина-8, ИЛ-8);

6. Выявить наиболее эффективные синтетические аналоги метаболитов кишечной микробиоты для последующего комбинирования их состава;

7. Исследовать физиологическую активность комбинированных метаболитов на накопление триглицеридов и продукции провоспалительного хемокина ИЛ-8 в in vitro модели стеатоза с использованием клеточной линии HepG2;

8. Разработать состав биологически активных комплексов низкомолекулярных метаболитов кишечной микробиоты для коррекции нарушений, ассоциированных с биомаркерами стеатоза и НАСГ.

Научная новизна исследования.

Впервые для дизайна комплексов на основе композиции регуляторных метаболитов применен метаболомный анализ. С использованием технологии газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС) идентифицированы новые, ранее не описанные в литературе, метаболиты-маркеры различных стадий НАЖБП (стеатоз и НАСГ), в том числе и микробного происхождения.

Усовершенствована клеточная модель стеатоза с использованием культуры HepG2, позволяющая более точно воспроизводить патофизиологические изменения при НАЖБП. В ходе исследования определены механизмы действия индивидуальных синтетических аналогов метаболитов кишечной микробиоты на процессы развития и прогрессирования заболевания.

На основе полученных экспериментальных данных разработаны прототипы биологически активных комплексов на основе синтетических аналогов метаболитов, обладающие потенциалом для предупреждения развития и коррекции патологических состояний при НАЖБП, и перспективные для использования в качестве основы биопрепарата, направленного на профилактику и терапию НАЖБП, а также предотвращение осложнений.

Теоретическая и практическая значимость исследований Разработанный экспериментальный подход к дизайну комплексных биопрепаратов позволит создавать аналогичные биологически активные

комплексы для терапии других заболеваний, связанных с метаболическими нарушениями.

Полученные результаты составляют научную основу для последующей разработки технологии производства уникального биопрепарата, представляющего собой биологически активный комплекс синтетических аналогов метаболитов кишечной микробиоты для предотвращения развития и прогрессирования НАЖБП.

Методики метаболомного анализа с использованием ГХ-МС, проведение экспериментов на модели стеатоза in vitro на клеточной линии HepG2, а также процесс разработки технологии производства метабиотиков для коррекции патологических состояний при различных заболеваниях внедрены в учебный процесс подготовки магистрантов по следующим направлениям: 19.04.01 Биотехнология; 19.04.05 Высокотехнологичное производство пищевых продуктов функционального и специализированного назначения; 04.04.01 Химия.

Методология и методы исследования.

Метаболомный анализ проводили методом ГХ-МС для идентификации и количественной оценки метаболитов. Обработка и интерпретация хроматограмм с помощью программных обеспечений MetAlign, Aloutput, AMDIS и использованием баз данных HMDB, GOLM, NIST. Статическая обработка полученных данных проводилась методами машинного обучения, такие как PCA, SVM, PLS-DA, Naïve bayes в программном пакете R. Для каждого потенциального биомаркера строили ROC-кривые и рассчитывали площадь под кривой в ПО CombiROC. Различия показателей между контрольной группой и пациентами оценивали по критерию Манна-Уитни (p<0,05). Кроме того, выполнялось культивирование клеток HepG2. XTT-тест использовали для оценки жизнеспособности клеток. Для визуализации накопления липидов осуществляли окрашивание клеток красителем Oil Red O. Количественное определение триглицеридов в клетках проводили глицерин-3-фосфат-оксидазным методом (набор «Randox Triglycerides»). Содержание белка определяли методом с бицинхоновой кислотой (набор «Pierce™ BCA Protein Assay Kit»). Определение продукции хемокина ИЛ-8 выполняли иммуноферментным

анализом. Результаты были получены в трех и более независимых экспериментах, обработаны в Microsoft Excel, статистическую значимость оценивали по t-критерию Стьюдента (p<0,05).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Выявленные метаболиты-маркеры заболевания НАЖБП на начальных стадиях (ксилопираноза, 3-гидроксимасляная, 2-гидроксимасляная, пимелиновая, метилмалоновая, 3-метил-2-оксовалериановая кислоты, идитол(арабитол), глицерол-2-фосфат, а также 23 неидентифицированных соединения с известными масс-спектрами и времени удерживания).

2. Усовершенствованная клеточная модель стеатоза с использованием культуры HepG2.

3. Биологическая активность индивидуальных синтетических аналогов метаболитов кишечной микробиоты, а также их комбинаций в отношении накопления липидов и продукции воспалительного маркера в клетках HepG2.

4. Структурированная схема взаимодействия диагностических и терапевтических метаболитов при НАЖБП.

Достоверность полученных результатов обеспечивается использованием современных биологических методов исследования и оборудования, многократной воспроизводимостью опытов с сохранением выявленных закономерностей для одинаковых объектов исследования, надлежащей статистической обработкой результатов, интерпретацией полученных экспериментальных данных с учетом сопоставления с современными достижениями ведущих специалистов. Степень достоверности и апробация результатов.

Основные положения и результаты исследований были доложены на III Всероссийской научной конференции молодых ученых «Медико-биологические аспекты химической безопасности» (СПб, 2018), научной конференции «Традиции и Инновации» (СПб, 2018), международных конгрессах «Биотехнология: состояние и перспективы развития» (Москва, 2019, 2020), научно-технических конференциях «Неделя Науки» (с международным участием) (СПб, 2019 - 2021, 2024), 23-й Международной Пущинской школы-конференции молодых ученых «Биология -

Наука XXI Века» (Пущино, 2019), VI международной конференции молодых ученых: биофизиков, биотехнологов, молекулярных биологов и вирусологов (Новосибирск, 2019 г).

Публикации.

Основное содержание работы представлено в 18 печатных работах, в том числе 4 - в научных изданиях Scopus и Web of Science, 1 — в журналах, рекомендуемых ВАК РФ. Получен 1 патент.

Объем и структура работы.

Работа состоит из введения, обзора литературы по теме исследования, материалов и методов, результатов и обсуждения, выводов, списка использованной литературы из 238 наименований. Диссертационная работа изложена на 160 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 36 рисунков.

Личный вклад автора.

Автор лично участвовал в разработке дизайна исследования, осуществлял анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, участвовал в получении научных результатов, изложенных в диссертации, на всех этапах работы: организация исследования, проведение экспериментов и анализ с обобщением полученных результатов.

Автор выражает благодарность своему научному руководителю, д.б.н., доценту Дмитрию Олеговичу Виноходову за постановку задачи и постоянное руководство работой, а также руководителям и сотрудникам расформированной лаборатории микробиологии Федерального государственного унитарного предприятия «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» Федерального медико-биологического агентства Российской Федерации д.б.н. Тимуру Яшэровичу Вахитову, к.ф.н. Елене Валерьевне Демьяновой за создание стимулирующей, творческой и поддерживающей атмосферы, которая помогла мне преодолеть возникающие трудности и достичь поставленных целей, за ценные замечания и конструктивную критику, Т.С. Салль и др. за помощь в выполнении ряда работ и участие в обсуждении различных вопросов, связанных с диссертационной работой.

ГЛАВА 1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР НАУЧНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Неалкогольная жировая болезнь печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенной формой хронического заболевания печени, которое связано с избыточным накоплением липидов в клетках печени, гепатоцитах. Как подчеркивают Younossi Z.M. et al., НАЖБП занимает ключевое место среди причин развития хронических заболеваний печени, внося значительный вклад в глобальные показатели заболеваемости и смертности, связанных с патологиями печени [225]. Согласно исследованию, опубликованному в журнале Lancet Gastroenterology & Hepatology, распространенность НАЖБП значительно увеличилась и продолжает расти. В рамках систематического обзора и мета-анализа Quek J. and et al. установлено, что распространенность НАЖБП в мире варьируется от 25% до 33% населения [166]. По информации Wu L. and et al. глобальная распространённость НАЖБП в 2022 г. составила 37,8% [215]. Проведенный метаанализ Amini-Salehi E. and et al, который охватывает 78 млн человек в 38 странах, подтверждает рост распространенности НАЖБП [23].

Более того, данные Teng M. L. and et al, указывают, что НАЖБП встречается чаще у мужчин (40%) чем у женщин (26%), что может быть связано с различиями в метаболизме, гормональной регуляции и образе жизни. Региональные особенности также оказывают значительное влияние на распространенность НАЖБП, что обусловлено различными показателями ожирения, генетической предрасположенностью и социально-экономическими факторами. Например, согласно данным Teng M.L. et al., уровень рраспространённости НАЖБП превышает 40% в регионах Северной и Южной Америке, а также Юго-Восточной Азии [198].

НАЖБП представляет собой мультифакториальное заболевание, характеризующееся последовательным прогрессированием патологических изменений. Классические стадии развития НАЖБП включают стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), цирроз и может даже прогрессировать до

ГЦК [135]. Важно отметить, что НАЖБП, как правило, развивается медленно. Простая форма стеатоза считается обратимой и, в большинстве случаев, не приводит к дальнейшему прогрессированию заболевания. Тогда как показывают данные долгосрочных наблюдений, НАСГ обладает значительно более высоким иском прогрессии, у ряда пациентов он переходит в цирроз печени в течение 13 лет наблюдения за пациентами [33; 111].

1.2 Диагностика НАЖБП

НАЖБП обычно протекает бессимптомно, поэтому диагноз обычно ставится после случайного обнаружения аномальных концентраций ферментов печени или стеатоза при визуализации. Существует несколько подходов обнаружения заболевания, которые врачи используют для диагностики НАЖБП, включая анализы крови, визуализирующие тесты и биопсию печени.

Одним из основных подходов диагностики НАЖБП является комплексная оценка клинических данных и результаты визуализационных и гистологических исследований. Окончательный диагноз НАЖБП основывается на трех важных критериях: выявлении признаков жировой инфильтрации с использованием методов визуализации (ультразвуковое исследование (УЗИ), магнитно-резонансная томография (МРТ)) или подтверждение стеатоза гистологически (биопсия печени), исключении значительного употребления алкоголя, а также исключении других причин стеатоза, таких как вирусный гепатит, аутоиммунные заболевания печени или лекарственное повреждение печени [90].

При подозрении на заболевание печени начальным методом исследования обычно выступает УЗИ брюшной полости, основанное на использовании звуковых волн для получения изображений печени, что позволяет выявить наличие жировой инфильтрации. В дополнение к УЗИ, могут быть использованы методы компьютерной томография (КТ) и МРТ брюшной полости. Хотя эти методы не позволяют четко дифференцировать НАСГ от простой формы стеатоза, они представляют информацию о наличии и степени жировой инфильтрации печени [140].

В настоящее время биопсия печени остается золотым стандартом диагностики НАЖБП, но она непрактична в качестве инструмента скрининга из-за своей инвазивности [150].

Поэтому можно воспользоваться неинвазивным методом с помощью тестов, которые сегодня обычно доступны в клинике. Неинвазивные тесты, которые могут диагностировать НАЖБП, включают в себя анализы крови, визуализирующие тесты, упомянутые выше. Анализы крови позволяют провести тесты на печеночные ферменты, такие как аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и у-глутамилтранспептидаза (ГГТП). Для установления степени выраженности стеатоза, некровоспалительных изменений и стадии фиброза печени у больных НАЖБП применяют различные расчетные тесты (FibroTest, Fatty Liver Index, SteatoTest, NAFLD Liver Fat score и др.). С их помощью на основе ряда показателей путем математического анализа проводят расчет соответствующего индекса [153].

Важно отметить, что практика диагностики НАЖБП широко варьируется и включает клинические, биохимические и рентгенографические тесты. Поэтому тесты, используемые для диагностики НАЖБП, могут варьироваться в зависимости от конкретного случая.

В настоящее время в клинических исследованиях все шире используются технологии метаболомики, на ее долю приходится 95% объема работы по проведению глобальных клинических испытаний [183]. Метаболомика имеет ряд преимуществ перед традиционными методами диагностики НАЖБП.

Во-первых, метаболомика является неинвазивным и экономически эффективным подходом диагностики НАЖБП [183]. Во-вторых, метаболомика позволяет измерять и идентифицировать тысячи сывороточных метаболитов одновременно, что делает ее ценным инструментом для установления различий в стадиях НАЖБП [86]. В-третьих, метаболомика может идентифицировать специфические метаболиты или метаболические пути, которые изменяются при НАЖБП, что может дать представление об основных механизмах заболевания, помочь определить потенциальные биомаркеры для диагностики и мониторинга

[96]. Метаболомика может обеспечить более полное понимание метаболических изменений, происходящих при НАЖБП, что может помочь в разработке новых терапевтических мишеней [139].

1.3 Факторы риска развития и прогрессирования НАЖБП

Теория «двух ударов», которая ранее использовалась для объяснения патогенеза НАЖБП, в настоящее время считается неадекватной для объяснения ряда молекулярных и метаболических изменений, происходящих при НАЖБП. Более точное объяснение патогенеза НАЖБП обеспечивает гипотеза «множественных ударов», которая рассматривает множественные факторы, действующие совместно. Такие «удары» включают окислительный стресс, липотоксичность, инсулинорезистентность (ИР), гормоны, секретируемые жировой тканью, факторы питания, изменения в кишечной микробиоте, а также генетические и эпигенетические факторы [40; 158].

Окислительный стресс характеризуется дисбалансом между выработкой активных форм кислорода (АФК) и антиоксидантной защитой организма. Окислительный стресс может индуцировать прогрессирование стеатоза до НАСГ путем стимуляции клеток Купфера, звездчатых клеток печени и гепатоцитов [132]. Митохондриальная дисфункция и стресс эндоплазматического ретикулума являются наиболее известными патофизиологическими механизмами прогрессирования НАЖБП, и они связаны с механизмами окислительного стресса. Накопление липидов, свободных жирных кислот (СЖК) и холестерина может вызывать стресс эндоплазматического ретикулума, приводящий к «развернутому белковому ответу» с целью восстановления эндоплазматического ретикулума [138]. При НАЖБП повышенное окисление жирных кислот (ЖК) в митохондриях и снижение митохондриального дыхания приводят к накоплению АФК, которые подавляют способность систем антиоксидантной защиты и вызывают дальнейшее окислительное повреждение [85].

Липотоксичность печени возникает, когда способность гепатоцитов перерабатывать и экспортировать ЖК в виде триглицеридов (ТГ) перегружена

[167]. Это может произойти при избыточном поступлении СЖК в гепатоциты, что является результатом малоподвижного образа жизни, диеты с высоким содержанием жиров, ожирения и резистентности к инсулину (ИР). ИР приводит к нарушению подавления липолиза в жировой ткани и повышению уровня циркулирующих ЖК, что способствует развитию стеатоза [89]. Кроме того, дислипидемия, характеризующаяся повышением уровня ТГ, увеличением концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), тесно связана с НАЖБП и усиливает ее прогрессирование [81].

ИР - это патологическое состояние, при котором клетки организма становятся нечувствительными к воздействию инсулина, что приводит к гипергликемии, то есть к повышению уровня сахара в крови. Доказано, что существует тесная патофизиологическая связь между ИР и НАЖБП. ИР вызывает увеличение выработки глюкозы печенью, что может привести к избыточному накоплению липидов в клетках печени. Также ИР стимулирует липолиз и увеличение потока СЖК в печень, что предшествует развитию стеатоза [203]. Исследования показали, что наличие ИР значительно увеличивает риск развития НАЖБП, причем выраженность ИР положительно коррелирует с тяжестью заболевания. Более того, ИР идентифицирована как независимый фактор риска развития и прогрессирования НАЖБП [87; 102]. У некоторых пациентов стеатоз, обусловленный ИР, может прогрессировать до НАСГ. Терапевтические подходы, направленные на снижение ИР, продемонстрировали определенную эффективность в лечении НАЖБП. Однако для окончательной оценки эффективности таких вмешательств требуются масштабные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, которые помогут разработать стандартизированные стратегии терапии.

Наряду с ИР важную роль в развитии и прогрессировании НАЖБП играют генетические предрасположенности, которые могут усиливать влияние ИР и других факторов на течение заболевание. Среди генетических факторов, ассоциированных с развитием и прогрессированием НАЖБП, выделяются

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Князева Елена Сергеевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Вахитов, Т.Я. Концепция суперорганизма в биологии и медицине / Т.Я. Вахитов, С.И. Ситкин // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2014. - Т. 107. - № 7. - С. 72-85.

2. Вербов, В.Н. Принципы твердофазного анализа / В.Н. Вербов // Труды института имени Пастера. - 1998. - С. 3-27.

3. Гасилина, Т.В. Метаболические пробиотики в коррекции нарушений кишечного микробиоценоза / Т.В. Гасилина, С.В. Бельмер // Вопросы практической педиатрии. - 2015. - Т. 5. - С. 44-50.

4. Завьялова, А.В. Микробиоценоз желудка и коррекция его отклонений у детей раннего возраста с функциональными и воспалительными заболеваниями верхних отделов ЖКТ / А.В. Завьялова. - ГОУВПО "Ивановская государственная медицинская академия," 2008. - 182 с.

5. Лиманова, О.А. Избирательная модуляция роста позитивной флоры кишечника - новая концепция воздействия метаболического пребиотика Хилак форте / О.А. Лиманова, Е.И. Герасько, И.Ю. Торшин, О.А. Громова // Фарматека. -2012. - Т. 20. - С. 47-56.

6. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Метод иммуноферментного анализа ОФС.1.7.2.0033.15 / Министерство здравоохранения Российской Федерации // Государственная фармакопея Российской Федерации XIII издание. - Москва : Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2016.

7. Несчисляев, В.А. К вопросу разработки высокоэффективных метаболитных пробиотиков: сборник трудов конференции / В.А. Несчисляев, П.А. Мокин, Т.В. Фёдорова // Актуальные направления научных исследований: от теории к практике. - 2016. - Т. 1. - № 2 (8). - С. 15-17.

8. Новиков, В.Е. Фармакология гепатопротекторов / В.Е. Новиков, Е.И. Климкина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2005. - Т. 4. - № 1. - С. 2-20.

9. ООО "Цитокин." Интерлейкин-8. - Mode of access: http://cytokine.ru/index.php?id=71. (date of access: 09.09.2021). - [Electronic resource].

10. Полунина, Т.Е. Микробиота и заболевания печени / Т.Е. Полунина // Лечащий врач. - 2018. - № 8. - С. 7-14.

11. Снопов, С.. Использование клеток линии HepG2 для оценки токсического и метаболического действия антипсихотиков / С.. Снопов, Н.А. Терюкова, Е.И. Сахенберг et al. // Цитология. - 2017. - Т. 3. - С. 210-219.

12. Чистохина, Л.П. Иммунобиологическая характеристика препарата" Микростим" на основе метаболитов лактобактерий: диссертация ... кандидата медицинских наук: 03.00.07 / Л.П. Чистохина. - Институт экологии и генетики

микроорганизмов Уральского отделения РАН, 2004. - 164 с.

13. Abcam. Oil Red O Stain Kit (Lipid Stain). - Mode of access: https://www.biovision.com/documentation/datasheets/K580.pdf. (date of access: 03.06.2021). - [Electronic resource].

14. Abdul-Hai, A. Influence of gut bacteria on development and progression of non-alcoholic fatty liver disease. / A. Abdul-Hai, A. Abdallah, S.D. Malnick // World journal of hepatology. - 2015. - Vol. 7. - № 12. - P. 1679-84. DOI: 10.4254/wjh.v7.i12.1679.

15. Adeva, M.M. Insulin resistance and the metabolism of branched-chain amino acids in humans / M.M. Adeva, J. Calvino, G. Souto, C. Donapetry // Amino Acids.

- 2012. - Vol. 43. - № 1. - P. 171-181. DOI: 10.1007/s00726-011-1088-7.

16. Ahmed, K. Deorphanization of GPR109B as a receptor for the beta-oxidation intermediate 3-OH-octanoic acid and its role in the regulation of lipolysis. / K. Ahmed, S. Tunaru, C.-D. Langhans et al. // The Journal of biological chemistry. - 2009.

- Vol. 284. - № 33. - P. 21928-21933. DOI: 10.1074/jbc.M109.019455.

17. Al-Lahham, S.H. Biological effects of propionic acid in humans; metabolism, potential applications and underlying mechanisms. / S.H. Al-Lahham, M.P. Peppelenbosch, H. Roelofsen et al. // Biochimica et biophysica acta. - 2010. - Vol. 1801.

- № 11. - P. 1175-83. DOI: 10.1016/j.bbalip.2010.07.007.

18. Albert, C.L. Metabolic Biomarkers in Heart Failure / C.L. Albert, W.H.W. Tang // Heart Failure Clinics. - 2018. - Vol. 14. - № 1. - P. 109-118. DOI: 10.1016/j.hfc.2017.08.011.

19. Albhaisi, S.A.M. The Influence of the Microbiome on NAFLD and NASH. / S.A.M. Albhaisi, J.S. Bajaj // Clinical liver disease. - 2021. - Vol. 17. - № 1. - P. 1518. DOI: 10.1002/cld.1010.

20. Alesi, S. Metabolomic Biomarkers in Gestational Diabetes Mellitus: A Review of the Evidence / S. Alesi, D. Ghelani, K. Rassie, A. Mousa // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22. - № 11. - P. 5512. DOI: 10.3390/ijms22115512.

21. Alsabeeh, N. Cell culture models of fatty acid overload: Problems and solutions / N. Alsabeeh, B. Chausse, P.A. Kakimoto et al. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2018. - Vol. 1863. - № 2. - P. 143151. DOI: 10.1016/j.bbalip.2017.11.006.

22. American Liver Foundation. - Mode of access: https://liverfoundation.org/liver-diseases/fatty-liver-disease/nonalcoholic-steatohepatitis-nash/nash-causes-risk-factors/ (date of access: 30.05.2023). - [Electronic resource].

23. Amini-Salehi, E. Global Prevalence of Nonalcoholic Fatty Liver Disease:

An Updated Review Meta-Analysis comprising a Population of 78 million from 38 Countries / E. Amini-Salehi, N. Letafatkar, N. Norouzi et al. // Archives of Medical Research. - 2024. - Vol. 55. - № 6. - P. 103043. DOI: 10.1016/j.arcmed.2024.103043.

24. Amiri, P. Mechanistic insights into the pleiotropic effects of butyrate as a potential therapeutic agent on NAFLD management: A systematic review. / P. Amiri, S. Arefhosseini, F. Bakhshimoghaddam et al. // Frontiers in nutrition. - 2022. - Vol. 9. -P. 1037696. DOI: 10.3389/fnut.2022.1037696.

25. Ansari, M.N. Role of Oxidative Stress and Inflammatory Cytokines (TNF-a and IL-6) in Acetic Acid-Induced Ulcerative Colitis in Rats: Ameliorated by Otostegia fruticosa. / M.N. Ansari, N.U. Rehman, A. Karim et al. // Life (Basel, Switzerland). -2021. - Vol. 11. - № 3. DOI: 10.3390/life11030195.

26. Anstee, Q.M. S-adenosylmethionine (SAMe) therapy in liver disease: a review of current evidence and clinical utility. / Q.M. Anstee, C.P. Day // Journal of hepatology. - 2012. - Vol. 57. - № 5. - P. 1097-109. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.04.041.

27. Aoki, R. Commensal microbe-derived acetate suppresses NAFLD/NASH development via hepatic FFAR2 signalling in mice. / R. Aoki, M. Onuki, K. Hattori et al. // Microbiome. - 2021. - Vol. 9. - № 1. - P. 188. DOI: 10.1186/s40168-021-01125-7.

28. AppliChem GmbH. XTT Cell Proliferation Assay Kit. - Mode of access: https://itwreagents.com/itwreagents_files/info_points/IP-029/en_GB.pdf (date of access: 09.11.2021). - [Electronic resource].

29. Aragonés, G. Gut Microbiota-Derived Mediators as Potential Markers in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. / G. Aragonés, S. González-García, C. Aguilar et al. // BioMed research international. - 2019. - Vol. 2019. - P. 8507583. DOI: 10.1155/2019/8507583.

30. ATCC. Hep G2 [HEPG2] (ATCC HB-8065). - Mode of access: https://www.atcc.org/products/hb-8065 (date of access: 08.10.2021). - [Electronic resource].

31. Audano, M. Gender-related metabolomics and lipidomics: From experimental animal models to clinical evidence. / M. Audano, M. Maldini, E. De Fabiani et al. // Journal of proteomics. - 2018. - Vol. 178. - P. 82-91. DOI: 10.1016/j.jprot.2017.11.001.

32. Ballestri, S. NAFLD as a Sexual Dimorphic Disease: Role of Gender and Reproductive Status in the Development and Progression of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Inherent Cardiovascular Risk / S. Ballestri, F. Nascimbeni, E. Baldelli et al. // Advances in Therapy. - 2017. - Vol. 34. - № 6. - P. 1291-1326. DOI: 10.1007/s12325-017-0556-1.

33. Bashir, A. Non-alcoholic fatty liver disease development: A multifactorial pathogenic phenomena / A. Bashir, A. Duseja, A. De et al. // Liver Research. - 2022. -

Vol. 6. - № 2. - P. 72-83. DOI: 10.1016/j.livres.2022.05.002.

34. Behary, J. Gut microbiota impact on the peripheral immune response in nonalcoholic fatty liver disease related hepatocellular carcinoma. / J. Behary, N. Amorim, X.-T. Jiang et al. // Nature communications. - 2021. - Vol. 12. - № 1. - P. 187. DOI: 10.1038/s41467-020-20422-7.

35. Berg, E.H. van den. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Risk of Incident Type 2 Diabetes: Role of Circulating Branched-Chain Amino Acids. / E.H. van den Berg, J.L. Flores-Guerrero, E.G. Gruppen et al. // Nutrients. - 2019. - Vol. 11. - № 3. - P. 705. DOI: 10.3390/nu11030705.

36. Beyoglu, D. Metabolomic and Lipidomic Biomarkers for Premalignant Liver Disease Diagnosis and Therapy / D. Beyoglu, J.R. Idle // Metabolites. - 2020. -Vol. 10. - № 2. - P. 50. DOI: 10.3390/metabo10020050.

37. Beyoglu, D. Tissue metabolomics of hepatocellular carcinoma: Tumor energy metabolism and the role of transcriptomic classification / D. Beyoglu, S. Imbeaud, O. Maurhofer et al. // Hepatology. - 2013. - Vol. 58. - № 1. - P. 229-238. DOI: 10.1002/hep.26350.

38. Boachie, J. Low Vitamin B12 and Lipid Metabolism: Evidence from Preclinical and Clinical Studies / J. Boachie, A. Adaikalakoteswari, J. Samavat, P. Saravanan // Nutrients. - 2020. - Vol. 12. - № 7. - P. 1925. DOI: 10.3390/nu12071925.

39. Bukong, T.N. Inhibition of spleen tyrosine kinase activation ameliorates inflammation, cell death, and steatosis in alcoholic liver disease. / T.N. Bukong, A. Iracheta-Vellve, B. Saha et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2016. - Vol. 64. - № 4. - P. 1057-71. DOI: 10.1002/hep.28680.

40. Buzzetti, E. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) / E. Buzzetti, M. Pinzani, E.A. Tsochatzis // Metabolism. - 2016. -Vol. 65. - № 8. - P. 1038-1048. DOI: 10.1016/j.metabol.2015.12.012.

41. Campo, L. Fatty Liver Disease and Gut Microbiota: A Comprehensive Update. / L. Campo, S. Eiseler, T. Apfel, N. Pyrsopoulos // Journal of clinical and translational hepatology. - 2019. - Vol. 7. - № 1. - P. 56-60. DOI: 10.14218/JCTH.2018.00008.

42. Carpi, R.Z. The Effects of Probiotics, Prebiotics and Synbiotics in NonAlcoholic Fat Liver Disease (NAFLD) and Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH): A Systematic Review. / R.Z. Carpi, S.M. Barbalho, K.P. Sloan et al. // International journal of molecular sciences. - 2022. - Vol. 23. - № 15. - P. 8805. DOI: 10.3390/ijms23158805.

43. Caussy, C. Gut microbiome, microbial metabolites and the development of NAFLD / C. Caussy, R. Loomba // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. -2018. - Vol. 15. - № 12. - P. 719-720. DOI: 10.1038/s41575-018-0058-x.

44. Chandler, T.L. Glucose metabolism is differentially altered by choline and methionine in bovine neonatal hepatocytes / T.L. Chandler, H.M. White // PLOS ONE. -2019. - Vol. 14. - № 5. - P. e0217160. DOI: 10.1371/journal.pone.0217160.

45. Chashmniam, S. Metabolomic Biomarkers in the Diagnosis of NonAlcoholic Fatty Liver Disease / S. Chashmniam, M. Ghafourpour, A. Rezaei Farimani et al. // Hepatitis Monthly. - 2019. - Vol. 19. - № 9. DOI: 10.5812/hepatmon.92244.

46. Chen, J. Gut Microbiota Metabolites in NAFLD Pathogenesis and Therapeutic Implications. / J. Chen, L. Vitetta // International journal of molecular sciences. - 2020. - Vol. 21. - № 15. - P. 5214. DOI: 10.3390/ijms21155214.

47. Chen, X. Endogenous ethanol produced by intestinal bacteria induces mitochondrial dysfunction in non-alcoholic fatty liver disease. / X. Chen, Z. Zhang, H. Li et al. // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2020. - Vol. 35. - № 11. - P. 20092019. DOI: 10.1111/jgh.15027.

48. Choi, B.S.-Y. Feeding diversified protein sources exacerbates hepatic insulin resistance via increased gut microbial branched-chain fatty acids and mTORC1 signaling in obese mice. / B.S.-Y. Choi, N. Daniel, V.P. Houde et al. // Nature communications. - 2021. - Vol. 12. - № 1. - P. 3377. DOI: 10.1038/s41467-021-23782-w.

49. Collison, K.S. Effect of dietary monosodium glutamate on HFCS-induced hepatic steatosis: expression profiles in the liver and visceral fat. / K.S. Collison, Z.M. Maqbool, A.L. Inglis et al. // Obesity (Silver Spring, Md.). - 2010. - Vol. 18. - № 6. -P. 1122-34. DOI: 10.1038/oby.2009.502.

50. Colosimo, D.A. Mapping Interactions of Microbial Metabolites with Human G-Protein-Coupled Receptors. / D.A. Colosimo, J.A. Kohn, P.M. Luo et al. // Cell host & microbe. - 2019. - Vol. 26. - № 2. - P. 273-282.e7. DOI: 10.1016/j.chom.2019.07.002.

51. Concepcion, J. Identification of pathognomonic purine synthesis biomarkers by metabolomic profiling of adolescents with obesity and type 2 diabetes / J. Concepcion, K. Chen, R. Saito et al. // PLOS ONE. - 2020. - Vol. 15. - № 6. - P. e0234970. DOI: 10.1371/journal.pone.0234970.

52. Cui, H. Untargeted Metabolomic Analysis of the Effects and Mechanism of Nuciferine Treatment on Rats With Nonalcoholic Fatty Liver Disease / H. Cui, Y. Li, M. Cao et al. // Frontiers in Pharmacology. - 2020. - Vol. 11. DOI: 10.3389/fphar.2020.00858.

53. Dai, X. Microbial Metabolites: Critical Regulators in NAFLD. / X. Dai, H. Hou, W. Zhang et al. // Frontiers in microbiology. - 2020. - Vol. 11. - P. 567654. DOI: 10.3389/fmicb.2020.567654.

54. Dejong, C.H.C. Aromatic amino acid metabolism during liver failure. / C.H.C. Dejong, M.C.G. van de Poll, P.B. Soeters et al. // The Journal of nutrition. - 2007.

- Vol. 137. - № 6 Suppl 1. - P. 1579S-1585S; discussion 1597S-1598S. DOI: 10.1093/jn/137.6.1579S.

55. Diaz Acosta, C.C. PGL I expression in live bacteria allows activation of a CD206/PPARy cross-talk that may contribute to successful Mycobacterium leprae colonization of peripheral nerves / C.C. Diaz Acosta, A.A. Dias, T.L.S.A. Rosa et al. // PLOS Pathogens. - 2018. - Vol. 14. - № 7. - P. e1007151. DOI: 10.1371/journal.ppat.1007151.

56. Ding, Q. Dietary Succinate Impacts the Nutritional Metabolism, Protein Succinylation and Gut Microbiota of Zebrafish. / Q. Ding, C. Lu, Q. Hao et al. // Frontiers in nutrition. - 2022. - Vol. 9. - P. 894278. DOI: 10.3389/fnut.2022.894278.

57. Dludla, P. V. N-Acetyl Cysteine Targets Hepatic Lipid Accumulation to Curb Oxidative Stress and Inflammation in NAFLD: A Comprehensive Analysis of the Literature. / P. V Dludla, B.B. Nkambule, S.E. Mazibuko-Mbeje et al. // Antioxidants (Basel, Switzerland). - 2020. - Vol. 9. - № 12. DOI: 10.3390/antiox9121283.

58. Doagoo, A.. Effects of Metabolic Therapy of Non-Alcoholic Fatty Liver Using Decanoic Acid-based Ketogenic Diet in Animal Models / A.. Doagoo, S. Karima, M. Sirati, M. Ajami. - [Electronic resource] // Iranian Journal of Nutrition Sciences & Food Technology. - 2021. - Vol. 16. - № 3. - P. 21-34. - Mode of access: https://nsfLsbmu.ac.ir/article-1-3283-en.html (date of access: 30.05.2023).

59. Doi, M. Hypoglycemic effect of isoleucine involves increased muscle glucose uptake and whole body glucose oxidation and decreased hepatic gluconeogenesis / M. Doi, I. Yamaoka, M. Nakayama et al. // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. - 2007. - Vol. 292. - № 6. - P. E1683-E1693. DOI: 10.1152/ajpendo.00609.2006.

60. Donato, M.T. Culture and Functional Characterization of Human Hepatoma HepG2 Cells. / M.T. Donato, L. Tolosa, M.J. Gomez-Lechon // Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). - 2015. - Vol. 1250. - P. 77-93. DOI: 10.1007/978-1-4939-2074-7_5.

61. Dou, X. Glutathione disulfide sensitizes hepatocytes to TNFa-mediated cytotoxicity via IKK-P S-glutathionylation: a potential mechanism underlying nonalcoholic fatty liver disease. / X. Dou, S. Li, L. Hu et al. // Experimental & molecular medicine. - 2018. - Vol. 50. - № 4. - P. 1-16. DOI: 10.1038/s12276-017-0013-x.

62. DrugBank. Xylose. - Mode of access: https://go.drugbank.com/drugs/DB09419 (date of access: 18.07.2021). - [Electronic resource].

63. Du, Y. Isoleucine or valine deprivation stimulates fat loss via increasing energy expenditure and regulating lipid metabolism in WAT. / Y. Du, Q. Meng, Q. Zhang, F. Guo // Amino acids. - 2012. - Vol. 43. - № 2. - P. 725-34. DOI: 10.1007/s00726-011-

1123-8.

64. Ehrlich, A.M. Indole-3-lactic acid associated with Bifidobacterium-dominated microbiota significantly decreases inflammation in intestinal epithelial cells. / A.M. Ehrlich, A.R. Pacheco, B.M. Henrick et al. // BMC microbiology. - 2020. - Vol. 20.

- № 1. - P. 357. DOI: 10.1186/s12866-020-02023-y.

65. Eriksson, J.G. Higher serum phenylalanine concentration is associated with more rapid telomere shortening in men / J.G. Eriksson, M.-A. Guzzardi, P. Iozzo et al. // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2017. - Vol. 105. - № 1. - P. 144-150. DOI: 10.3945/ajcn.116.130468.

66. Ferrannini, E. Early Metabolic Markers of the Development of Dysglycemia and Type 2 Diabetes and Their Physiological Significance / E. Ferrannini, A. Natali, S. Camastra et al. // Diabetes. - 2013. - Vol. 62. - № 5. - P. 1730-1737. DOI: 10.2337/db12-0707.

67. Francque, S. Pharmacological Treatment for Non-alcoholic Fatty Liver Disease / S. Francque, L. Vonghia // Advances in Therapy. - 2019. - Vol. 36. - № 5. -P. 1052-1074. DOI: 10.1007/s12325-019-00898-6.

68. Gaggini, M. Altered amino acid concentrations in NAFLD: Impact of obesity and insulin resistance / M. Gaggini, F. Carli, C. Rosso et al. // Hepatology. - 2018.

- Vol. 67. - № 1. - P. 145-158. DOI: 10.1002/hep.29465.

69. Gall, W.E. a-Hydroxybutyrate Is an Early Biomarker of Insulin Resistance and Glucose Intolerance in a Nondiabetic Population / W.E. Gall, K. Beebe, K.A. Lawton et al. // PLoS ONE. - 2010. - Vol. 5. - № 5. - P. e10883. DOI: 10.1371/journal.pone.0010883.

70. Gallagher, K. Metabolomic Analysis in Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review / K. Gallagher, A. Catesson, J.L. Griffin et al. // Journal of Crohn's and Colitis. - 2021. - Vol. 15. - № 5. - P. 813-826. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjaa227.

71. Gart, E. Intervention with isoleucine or valine corrects hyperinsulinemia and reduces intrahepatic diacylglycerols, liver steatosis, and inflammation in Ldlr-/-.Leiden mice with manifest obesity-associated NASH. / E. Gart, W. van Duyvenvoorde, M.P.M. Caspers et al. // FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. - 2022. - Vol. 36. - № 8. - P. e22435. DOI: 10.1096/fj.202200111R.

72. Ghrayeb, A. Fatty liver-mediated glycine restriction impairs glutathione synthesis and causes hypersensitization to acetaminophen / A. Ghrayeb, B. Agranovich, D. Peled et al. - 2023.

73. Gillard, J. Bile acids contribute to the development of non-alcoholic steatohepatitis in mice. / J. Gillard, L.-A. Clerbaux, M. Nachit et al. // JHEP reports: innovation in hepatology. - 2022. - Vol. 4. - № 1. - P. 100387. DOI:

10.1016/j.j hepr.2021.100387.

74. Gomez-Lechon, M.J. A human hepatocellular in vitro model to investigate steatosis. / M.J. Gomez-Lechon, M.T. Donato, A. Martinez-Romero et al. // Chemico-biological interactions. - 2007. - Vol. 165. - № 2. - P. 106-16. DOI: 10.1016/j.cbi.2006.11.004.

75. Gosis, B.S. Inhibition of nonalcoholic fatty liver disease in mice by selective inhibition of mTORC1. / B.S. Gosis, S. Wada, C. Thorsheim et al. // Science (New York, N.Y.). - 2022. - Vol. 376. - № 6590. - P. eabf8271. DOI: 10.1126/science.abf8271.

76. Gottlieb, A. Why Bile Acids Are So Important in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Progression. / A. Gottlieb, A. Canbay // Cells. - 2019. - Vol. 8. -№ 11. - P. 1358. DOI: 10.3390/cells8111358.

77. Grigor'eva, I.N. [UDCA in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease]. / I.N. Grigor'eva // Eksperimental'naia i klinicheskaia gastroenterologiia = Experimental & clinical gastroenterology. - 2011. - № 9. - P. 125-31.

78. Gruzman, A. Novel <scp>d</scp> -Xylose Derivatives Stimulate Muscle Glucose Uptake by Activating AMP-Activated Protein Kinase a / A. Gruzman, O. Shamni, M. Ben Yakir et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2008. - Vol. 51. - № 24.

- P. 8096-8108. DOI: 10.1021/jm8008713.

79. Han, C. A novel multiple biomarker panel for the early detection of highgrade serous ovarian carcinoma / C. Han, S. Bellone, E.R. Siegel et al. // Gynecologic Oncology. - 2018. - Vol. 149. - № 3. - P. 585-591. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.03.050.

80. Han, R. Valeric Acid Suppresses Liver Cancer Development by Acting as a Novel HDAC Inhibitor. / R. Han, O. Nusbaum, X. Chen, Y. Zhu // Molecular therapy oncolytics. - 2020. - Vol. 19. - P. 8-18. DOI: 10.1016/j.omto.2020.08.017.

81. Hartmann, P. Risk factors for progression of and treatment options for NAFLD in children / P. Hartmann, B. Schnabl // Clinical Liver Disease. - 2018. - Vol. 11.

- № 1. - P. 11-15. DOI: 10.1002/cld.685.

82. Head, P.E. New insights into the pathophysiology of methylmalonic acidemia / P.E. Head, J.L. Meier, C.P. Venditti // Journal of Inherited Metabolic Disease.

- 2023. - Vol. 46. - № 3. - P. 436-449. DOI: 10.1002/jimd.12617.

83. Hendrikx, T. Indoles: metabolites produced by intestinal bacteria capable of controlling liver disease manifestation. / T. Hendrikx, B. Schnabl // Journal of internal medicine. - 2019. - Vol. 286. - № 1. - P. 32-40. DOI: 10.1111/joim.12892.

84. Hliwa, A. The Role of Fatty Acids in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Progression: An Update. / A. Hliwa, B. Ramos-Molina, D. Laski et al. // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22. - № 13. - P. 6900. DOI: 10.3390/ijms22136900.

85. Hong, T. The Role and Mechanism of Oxidative Stress and Nuclear

Receptors in the Development of NAFLD / T. Hong, Y. Chen, X. Li, Y. Lu // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2021. - Vol. 2021. - P. 1-25. DOI: 10.1155/2021/6889533.

86. Hu, C. Metabolic analysis of early nonalcoholic fatty liver disease in humans using liquid chromatography-mass spectrometry / C. Hu, T. Wang, X. Zhuang et al. // Journal of Translational Medicine. - 2021. - Vol. 19. - № 1. - P. 152. DOI: 10.1186/s12967-021 -02820-7.

87. Huh, Y. Recent Epidemiology and Risk Factors of Nonalcoholic Fatty Liver Disease / Y. Huh, Y.J. Cho, G.E. Nam // Journal of Obesity & Metabolic Syndrome. -2022. - Vol. 31. - № 1. - P. 17-27. DOI: 10.7570/jomes22021.

88. Hummel, J. Mass Spectral Search and Analysis Using the Golm Metabolome Database / J. Hummel, N. Strehmel, C. Bölling et al. // The Handbook of Plant Metabolomics. - Wiley, 2013. - P. 321-343.

89. Ibrahim, S.H. Mechanisms of Lipotoxicity in NAFLD and Clinical Implications / S.H. Ibrahim, R. Kohli, G.J. Gores // Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition. - 2011. - Vol. 53. - № 2. - P. 131-140. DOI: 10.1097/MPG.0b013e31822578db.

90. Iser, D. Fatty liver disease--a practical guide for GPs. / D. Iser, M. Ryan // Australian family physician. - 2013. - Vol. 42. - № 7. - P. 444-7.

91. Iwao, M. Supplementation of branched-chain amino acids decreases fat accumulation in the liver through intestinal microbiota-mediated production of acetic acid. / M. Iwao, K. Gotoh, M. Arakawa et al. // Scientific reports. - 2020. - Vol. 10. -№ 1. - P. 18768. DOI: 10.1038/s41598-020-75542-3.

92. Jarvis, H. Metabolic risk factors and incident advanced liver disease in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): A systematic review and meta-analysis of population-based observational studies. / H. Jarvis, D. Craig, R. Barker et al. // PLoS medicine. - 2020. - Vol. 17. - № 4. - P. e1003100. DOI: 10.1371/journal.pmed.1003100.

93. Jasirwan, C.O.M. The role of gut microbiota in non-alcoholic fatty liver disease: pathways of mechanisms. / C.O.M. Jasirwan, C.R.A. Lesmana, I. Hasan et al. // Bioscience of microbiota, food and health. - 2019. - Vol. 38. - № 3. - P. 81-88. DOI: 10.12938/bmfh.18-032.

94. Jayaraj, R.L. Valeric Acid Protects Dopaminergic Neurons by Suppressing Oxidative Stress, Neuroinflammation and Modulating Autophagy Pathways. / R.L. Jayaraj, R. Beiram, S. Azimullah et al. // International journal of molecular sciences. -2020. - Vol. 21. - № 20. DOI: 10.3390/ijms21207670.

95. Jeznach-Steinhagen, A. Dietary and Pharmacological Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. / A. Jeznach-Steinhagen, J. Ostrowska, A. Czerwonogrodzka-Senczyna et al. // Medicina (Kaunas, Lithuania). - 2019. - Vol. 55. -

№ 5. DOI: 10.3390/medicina55050166.

96. Ji, M. Plasma Metabolomics and Machine Learning-Driven Novel Diagnostic Signature for Non-Alcoholic Steatohepatitis / M. Ji, Y. Jo, S.J. Choi et al. // Biomedicines. - 2022. - Vol. 10. - № 7. - P. 1669. DOI: 10.3390/biomedicines 10071669.

97. Jian, H. Amino Acid and Fatty Acid Metabolism Disorders Trigger Oxidative Stress and Inflammatory Response in Excessive Dietary Valine-Induced NAFLD of Laying Hens. / H. Jian, Q. Xu, X. Wang et al. // Frontiers in nutrition. - 2022.

- Vol. 9. - P. 849767. DOI: 10.3389/fnut.2022.849767.

98. Jin, R. Amino Acid Metabolism is Altered in Adolescents with Nonalcoholic Fatty Liver Disease—An Untargeted, High Resolution Metabolomics Study / R. Jin, S. Banton, V.T. Tran et al. // The Journal of Pediatrics. - 2016. - Vol. 172. - P. 14-19.e5. DOI: 10.1016/j.jpeds.2016.01.026.

99. Juárez-Hernández, E. Role of bioactive fatty acids in nonalcoholic fatty liver disease. / E. Juárez-Hernández, N.C. Chávez-Tapia, M. Uribe, V.J. Barbero-Becerra // Nutrition journal. - 2016. - Vol. 15. - № 1. - P. 72. DOI: 10.1186/s12937-016-0191-8.

100. Kawasoe, J. Propionic Acid, Induced in Gut by an Inulin Diet, Suppresses Inflammation and Ameliorates Liver Ischemia and Reperfusion Injury in Mice. / J. Kawasoe, Y. Uchida, H. Kawamoto et al. // Frontiers in immunology. - 2022. - Vol. 13.

- P. 862503. DOI: 10.3389/fimmu.2022.862503.

101. Khan, A. Understanding the Effects of Gut Microbiota Dysbiosis on Nonalcoholic Fatty Liver Disease and the Possible Probiotics Role: Recent Updates. / A. Khan, Z. Ding, M. Ishaq et al. // International journal of biological sciences. - 2021. -Vol. 17. - № 3. - P. 818-833. DOI: 10.7150/ijbs.56214.

102. Khan, R.S. Modulation of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease / R.S. Khan, F. Bril, K. Cusi, P.N. Newsome // Hepatology. - 2019. - Vol. 70. -№ 2. - P. 711-724. DOI: 10.1002/hep.30429.

103. Kim, C.H. Control of lymphocyte functions by gut microbiota-derived short-chain fatty acids. / C.H. Kim // Cellular & molecular immunology. - 2021. - Vol. 18. -№ 5. - P. 1161-1171. DOI: 10.1038/s41423-020-00625-0.

104. Kim, D.Y. Genetic risk factors associated with NAFLD / D.Y. Kim, J.Y. Park // Hepatoma Research. - 2020. - Vol. 6. - № 2020-12. - P. 85. DOI: 10.20517/23945079.2020.96.

105. Kim, E. D-Xylose as a sugar complement regulates blood glucose levels by suppressing phosphoenolpyruvate carboxylase (PEPCK) in streptozotocin-nicotinamide-induced diabetic rats and by enhancing glucose uptake in vitro / E. Kim, Y.-S. Kim, K.M. Kim et al. // Nutrition Research and Practice. - 2016. - Vol. 10. - № 1. - P. 11. DOI: 10.4162/nrp.2016.10.1.11.

106. Kim, H.Y. Recent advances in nonalcoholic fatty liver disease metabolomics / H.Y. Kim // Clinical and Molecular Hepatology. - 2021. - Vol. 27. - № 4. - P. 553559. DOI: 10.3350/cmh.2021.0127.

107. Kind, T. AMDIS. - Mode of access: http://www.amdis.net/ (date of access: 09.05.2021). - [Electronic resource].

108. Kolodziejczyk, A.A. The role of the microbiome in NAFLD and NASH. / A.A. Kolodziejczyk, D. Zheng, O. Shibolet, E. Elinav // EMBO molecular medicine. -2019. - Vol. 11. - № 2. - P. e9302. DOI: 10.15252/emmm.201809302.

109. Kramida, A. NIST Atomic Spectra Database (version 5.12) // Kramida, A., Ralchenko, Yu., Reader, J. and NIST ASD Team (2024). NIST Atomic Spectra Database (version 5.12), [Online]. Available: https://physics.nist.gov/asd [Tue Mar 04 2025]. National Institute of Standards and Technology, Gaithersburg, MD. DOI: https://doi.org/10.18434/T4W30F.

110. Krumsiek, J. Gender-specific pathway differences in the human serum metabolome / J. Krumsiek, K. Mittelstrass, K.T. Do et al. // Metabolomics. - 2015. -Vol. 11. - № 6. - P. 1815-1833. DOI: 10.1007/s11306-015-0829-0.

111. Kudaravalli, P. Nonalcoholic Fatty Liver / P. Kudaravalli, S. John. - 2023.

112. Lake, A.D. Branched chain amino acid metabolism profiles in progressive human nonalcoholic fatty liver disease / A.D. Lake, P. Novak, P. Shipkova et al. // Amino Acids. - 2015. - Vol. 47. - № 3. - P. 603-615. DOI: 10.1007/s00726-014-1894-9.

113. Landaas, S. The formation of 2-hydroxybutyric acid in experimental animals / S. Landaas // Clinica Chimica Acta. - 1975. - Vol. 58. - № 1. - P. 23-32. DOI: 10.1016/0009-8981(75)90481-7.

114. LaPierre, N. Metalign: efficient alignment-based metagenomic profiling via containment min hash / N. LaPierre, M. Alser, E. Eskin et al. // Genome Biology. - 2020.

- Vol. 21. - № 1. - P. 242. DOI: 10.1186/s13059-020-02159-0.

115. Lazebnik, L.B. Non-alcoholic fatty liver disease in adults: clinic, diagnostics, treatment. Guidelines for therapists, third version / L.B. Lazebnik, E. V. Golovanova, S. V. Turkina et al. // Experimental and Clinical Gastroenterology. - 2021.

- Vol. 1. - № 1. - P. 4-52. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52.

116. Lee, D.-Y. Therapeutic Effects of Amino Acids in Liver Diseases: Current Studies and Future Perspectives. / D.-Y. Lee, E.-H. Kim // Journal of cancer prevention.

- 2019. - Vol. 24. - № 2. - P. 72-78. DOI: 10.15430/JCP.2019.24.2.72.

117. Lee, J. Epigenetics in non-alcoholic fatty liver disease / J. Lee, Y. Kim, S. Friso, S.-W. Choi // Molecular Aspects of Medicine. - 2017. - Vol. 54. - P. 78-88. DOI: 10.1016/j.mam.2016.11.008.

118. Lee, S. Dietary L-cysteine improves the antioxidative potential and lipid metabolism in rats fed a normal diet. / S. Lee, K.-H. Han, Y. Nakamura et al. // Bioscience,

biotechnology, and biochemistry. - 2013. - Vol. 77. - № 7. - P. 1430-4. DOI: 10.1271/bbb.130083.

119. Li, H. Ursodeoxycholic Acid Treatment Restores Gut Microbiota and Alleviates Liver Inflammation in Non-Alcoholic Steatohepatitic Mouse Model / H. Li, Q. Wang, P. Chen et al. // Frontiers in Pharmacology. - 2021. - Vol. 12. DOI: 10.3389/fphar.2021.788558.

120. Li, X. Comprehensive two-dimensional gas chromatography/time-of-flight mass spectrometry for metabonomics: Biomarker discovery for diabetes mellitus / X. Li, Z. Xu, X. Lu et al. // Analytica Chimica Acta. - 2009. - Vol. 633. - № 2. - P. 257-262. DOI: 10.1016/j.aca.2008.11.058.

121. Li, Z. Methionine metabolism in chronic liver diseases: an update on molecular mechanism and therapeutic implication. / Z. Li, F. Wang, B. Liang et al. // Signal transduction and targeted therapy. - 2020. - Vol. 5. - № 1. - P. 280. DOI: 10.1038/s41392-020-00349-7.

122. Liang, H. Inhibitory Effect of Gardenoside on Free Fatty Acid-Induced Steatosis in HepG2 Hepatocytes. / H. Liang, L. Zhang, H. Wang et al. // International journal of molecular sciences. - 2015. - Vol. 16. - № 11. - P. 27749-56. DOI: 10.3390/ijms161126058.

123. Lin, C.-C. Effects of cysteine-containing compounds on biosynthesis of triacylglycerol and cholesterol and anti-oxidative protection in liver from mice consuming a high-fat diet. / C.-C. Lin, M.-C. Yin // The British journal of nutrition. -2008. - Vol. 99. - № 1. - P. 37-43. DOI: 10.1017/S0007114507793881.

124. Liou, G.-G. N-Acetyl Cysteine Overdose Inducing Hepatic Steatosis and Systemic Inflammation in Both Propacetamol-Induced Hepatotoxic and Normal Mice. /

G.-G. Liou, C.-C. Hsieh, Y.-J. Lee et al. // Antioxidants (Basel, Switzerland). - 2021. -Vol. 10. - № 3. DOI: 10.3390/antiox10030442.

125. Liu, J. Integrative metabolomic characterisation identifies altered portal vein serum metabolome contributing to human hepatocellular carcinoma. / J. Liu, W. Geng,

H. Sun et al. // Gut. - 2022. - Vol. 71. - № 6. - P. 1203-1213. DOI: 10.1136/gutjnl-2021-325189.

126. Liu, Y. The Regulation and Characterization of Mitochondrial-Derived Methylmalonic Acid in Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress: From Basic Research to Clinical Practice / Y. Liu, S. Wang, X. Zhang et al. // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2022. - Vol. 2022. - P. 1-9. DOI: 10.1155/2022/7043883.

127. Lo, E.K.K. The Emerging Role of Branched-Chain Amino Acids in Liver Diseases. / E.K.K. Lo, Felicianna, J.-H. Xu et al. // Biomedicines. - 2022. - Vol. 10. -№ 6. - P. 14444. DOI: 10.3390/biomedicines10061444.

128. Loh, J.S. Microbiota-gut-brain axis and its therapeutic applications in

neurodegenerative diseases / J.S. Loh, W.Q. Mak, L.K.S. Tan et al. // Signal Transduction and Targeted Therapy. - 2024. - Vol. 9. - № 1. - P. 37. DOI: 10.1038/s41392-024-01743-1.

129. Ma, C. Metabolic characteristics of acute necrotizing pancreatitis and chronic pancreatitis. / C. Ma, B. Tian, J. Wang et al. // Molecular medicine reports. -2012. - Vol. 6. - № 1. - P. 57-62. DOI: 10.3892/mmr.2012.881.

130. Ma, Q. Leucine and isoleucine have similar effects on reducing lipid accumulation, improving insulin sensitivity and increasing the browning of WAT in high-fat diet-induced obese mice. / Q. Ma, X. Zhou, L. Hu et al. // Food & function. - 2020. -Vol. 11. - № 3. - P. 2279-2290. DOI: 10.1039/c9fo03084k.

131. Ma, Q. Threonine, but Not Lysine and Methionine, Reduces Fat Accumulation by Regulating Lipid Metabolism in Obese Mice. / Q. Ma, X. Zhou, Y. Sun et al. // Journal of agricultural and food chemistry. - 2020. - Vol. 68. - № 17. - P. 48764883. DOI: 10.1021/acs.jafc.0c01023.

132. Ma, Y. Oxidative Stress Is a Key Modulator in the Development of Nonalcoholic Fatty Liver Disease / Y. Ma, G. Lee, S.-Y. Heo, Y.-S. Roh // Antioxidants. - 2021. - Vol. 11. - № 1. - P. 91. DOI: 10.3390/antiox11010091.

133. Macotela, Y. Dietary leucine--an environmental modifier of insulin resistance acting on multiple levels of metabolism. / Y. Macotela, B. Emanuelli, A.M. Bang et al. // PloS one. - 2011. - Vol. 6. - № 6. - P. e21187. DOI: 10.1371/journal.pone.0021187.

134. Männistö, V.T. Ketone body production is differentially altered in steatosis and non-alcoholic steatohepatitis in obese humans / V.T. Männistö, M. Simonen, J. Hyysalo et al. // Liver International. - 2015. - Vol. 35. - № 7. - P. 1853-1861. DOI: 10.1111/liv.12769.

135. Mantovani, A. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Risk of Macro- and Microvascular Complications in Patients with Type 2 Diabetes / A. Mantovani, A. Dalbeni, G. Beatrice et al. // Journal of Clinical Medicine. - 2022. - Vol. 11. - № 4. -P. 968. DOI: 10.3390/jcm11040968.

136. Markowiak-Kopec, P. The Effect of Probiotics on the Production of Short-Chain Fatty Acids by Human Intestinal Microbiome. / P. Markowiak-Kopec, K. Slizewska // Nutrients. - 2020. - Vol. 12. - № 4. DOI: 10.3390/nu12041107.

137. Martin, K. Genetic Contribution to Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Prognostic Implications. Vol. 21 / K. Martin, A. Hatab, V.S. Athwal et al. - 2021.

138. Masarone, M. Role of Oxidative Stress in Pathophysiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease / M. Masarone, V. Rosato, M. Dallio et al. // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2018. - Vol. 2018. - P. 1-14. DOI: 10.1155/2018/9547613.

139. Masoodi, M. Metabolomics and lipidomics in NAFLD: biomarkers and non-

invasive diagnostic tests. / M. Masoodi, A. Gastaldelli, T. Hyotylainen et al. // Nature reviews. Gastroenterology & hepatology. - 2021. - Vol. 18. - № 12. - P. 835-856. DOI: 10.1038/s41575-021-00502-9.

140. Mayo Clinic Staff. Mayo Clinic. - Mode of access: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/nonalcoholic-fatty-liver-disease/diagnosis-treatment/drc-20354573 (date of access: 30.05.2023). - [Electronic resource].

141. Mazzara, S. CombiROC: an interactive web tool for selecting accurate marker combinations of omics data / S. Mazzara, R.L. Rossi, R. Grifantini et al. // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7. - № 1. - P. 45477. DOI: 10.1038/srep45477.

142. Mehlem, A. Imaging of neutral lipids by oil red O for analyzing the metabolic status in health and disease. / A. Mehlem, C.E. Hagberg, L. Muhl et al. // Nature protocols. - 2013. - Vol. 8. - № 6. - P. 1149-54. DOI: 10.1038/nprot.2013.055.

143. Mokhtari, E. The association between dietary amino acids and the risk of nonalcoholic fatty liver disease among Tehranian adults: a case-control study. / E. Mokhtari, H. Ahmadirad, F. Teymoori et al. // BMC nutrition. - 2022. - Vol. 8. - № 1. -P. 155. DOI: 10.1186/s40795-022-00656-y.

144. Mong, M. Histidine and carnosine alleviated hepatic steatosis in mice consumed high saturated fat diet. / M. Mong, C. Chao, M. Yin // European journal of pharmacology. - 2011. - Vol. 653. - № 1-3. - P. 82-8. DOI: 10.1016/j.ejphar.2010.12.001.

145. Moravcová, A. The effect of oleic and palmitic acid on induction of steatosis and cytotoxicity on rat hepatocytes in primary culture. / A. Moravcová, Z. Cervinková, O. Kucera et al. // Physiological research. - 2015. - Vol. 64. - № Suppl 5. - P. S627-36. DOI: 10.33549/physiolres.933224.

146. Moreno-Méndez, E. Effect of biotin supplementation on fatty acid metabolic pathways in 3T3-L1 adipocytes / E. Moreno-Méndez, A. Hernández-Vázquez, C. Fernández-Mejía // BioFactors. - 2019. - Vol. 45. - № 2. - P. 259-270. DOI: 10.1002/biof.1480.

147. Mostafavi Abdolmaleky, H. Gut Microbiota Dysbiosis, Oxidative Stress, Inflammation, and Epigenetic Alterations in Metabolic Diseases / H. Mostafavi Abdolmaleky, J.-R. Zhou // Antioxidants. - 2024. - Vol. 13. - № 8. - P. 985. DOI: 10.3390/antiox13080985.

148. Muttiah, B. Gut Microbiota and Cardiovascular Diseases: Unraveling the Role of Dysbiosis and Microbial Metabolites / B. Muttiah, A. Hanafiah // International Journal of Molecular Sciences. - 2025. - Vol. 26. - № 9. - P. 4264. DOI: 10.3390/ijms26094264.

149. Nagaoka, S. Effects of excess dietary tyrosine on cholesterol, bile acid

metabolism and mixed-function oxidase system in rats. / S. Nagaoka, H. Miyazaki, H. Oda et al. // The Journal of nutrition. - 1990. - Vol. 120. - № 10. - P. 1134-9. DOI: 10.1093/jn/120.10.1134.

150. National Guideline Centre. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Assessment and Management / National Guideline Centre. - London : National Institute for Health and Care Excellence (NICE), 2016.

151. Newgard, C.B. Interplay between Lipids and Branched-Chain Amino Acids in Development of Insulin Resistance / C.B. Newgard // Cell Metabolism. - 2012. -Vol. 15. - № 5. - P. 606-614. DOI: 10.1016/j.cmet.2012.01.024.

152. Newman, J.C. Ketone bodies as signaling metabolites / J.C. Newman, E. Verdin // Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2014. - Vol. 25. - № 1. - P. 42-52. DOI: 10.1016/j.tem.2013.09.002.

153. Nikonov, E.L. Current approaches to diagnosing and treating nonalcoholic fatty liver disease / E.L. Nikonov, V.A. Aksenov // Profilakticheskaya meditsina. - 2018. - Vol. 21. - № 3. - P. 62. DOI: 10.17116/profmed201831262.

154. Olaniyi, K.S. Sodium acetate-mediated inhibition of histone deacetylase alleviates hepatic lipid dysregulation and its accompanied injury in streptozotocin-nicotinamide-induced diabetic rats. / K.S. Olaniyi, O.A. Amusa // Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie. - 2020. - Vol. 128. - P. 110226. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110226.

155. Oliveira, A.F. In vitro use of free fatty acids bound to albumin: A comparison of protocols / A.F. Oliveira, D.A. Cunha, L. Ladriere et al. // BioTechniques. - 2015. -Vol. 58. - № 5. - P. 228-233. DOI: 10.2144/000114285.

156. Osawa, Y. L-tryptophan-mediated enhancement of susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease is dependent on the mammalian target of rapamycin. / Y. Osawa, H. Kanamori, E. Seki et al. // The Journal of biological chemistry. - 2011. -Vol. 286. - № 40. - P. 34800-8. DOI: 10.1074/jbc.M111.235473.

157. Pang, H. Metabolomics in drug research and development: The recent advances in technologies and applications / H. Pang, Z. Hu // Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2023. - Vol. 13. - № 8. - P. 3238-3251. DOI: 10.1016/j.apsb.2023.05.021.

158. Parameswaran, M. Factors That Predict the Progression of Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) / M. Parameswaran, H.A. Hasan, J. Sadeque et al. // Cureus. - 2021. - Vol. 13. - № 12. - P. e20776. DOI: 10.7759/cureus.20776.

159. Park, E. Gut Microbiota-Related Cellular and Molecular Mechanisms in the Progression of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. / E. Park, J.-J. Jeong, S.-M. Won et al. // Cells. - 2021. - Vol. 10. - № 10. - P. 2634. DOI: 10.3390/cells10102634.

160. Park, S.Y. Succinate induces hepatic fibrogenesis by promoting activation, proliferation, and migration, and inhibiting apoptosis of hepatic stellate cells. / S.Y. Park,

C.T. Le, K.Y. Sung et al. // Biochemical and biophysical research communications. -2018. - Vol. 496. - № 2. - P. 673-678. DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.106.

161. Park, Y.J. Tyrosine kinase inhibitor neratinib attenuates liver fibrosis by targeting activated hepatic stellate cells. / Y.J. Park, H.-T. An, J.-S. Park et al. // Scientific reports. - 2020. - Vol. 10. - № 1. - P. 14756. DOI: 10.1038/s41598-020-71688-2.

162. Pena, M.J. A Panel of Novel Biomarkers Representing Different Disease Pathways Improves Prediction of Renal Function Decline in Type 2 Diabetes / M.J. Pena, A. Heinzel, G. Heinze et al. // PLOS ONE. - 2015. - Vol. 10. - № 5. - P. e0120995. DOI: 10.1371/journal.pone.0120995.

163. Pihurov, M. Novel Insights for Metabiotics Production by Using Artisanal Probiotic Cultures / M. Pihurov, B. Pacularu-Burada, M. Cotarle| et al. // Microorganisms. - 2021. - Vol. 9. - № 11. - P. 2184. DOI: 10.3390/microorganisms9112184.

164. Porter, L. Metabolomic Biomarkers of Multiple Sclerosis: A Systematic Review / L. Porter, A. Shoushtarizadeh, G.A. Jelinek et al. // Frontiers in Molecular Biosciences. - 2020. - Vol. 7. DOI: 10.3389/fmolb.2020.574133.

165. Qi, Y. Tongxinluo May Alleviate Inflammation and Improve the Stability of Atherosclerotic Plaques by Changing the Intestinal Flora. / Y. Qi, W. Liu, X. Yan et al. // Frontiers in pharmacology. - 2022. - Vol. 13. - P. 805266. DOI: 10.3389/fphar.2022.805266.

166. Quek, J. Global prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis in the overweight and obese population: a systematic review and meta-analysis / J. Quek, K.E. Chan, Z.Y. Wong et al. // The Lancet Gastroenterology & Hepatology. - 2023. - Vol. 8. - № 1. - P. 20-30. DOI: 10.1016/S2468-1253(22)00317-X.

167. Rada, P. Understanding lipotoxicity in NAFLD pathogenesis: is CD36 a key driver? / P. Rada, Á. González-Rodríguez, C. García-Monzón, Á.M. Valverde // Cell Death & Disease. - 2020. - Vol. 11. - № 9. - P. 802. DOI: 10.1038/s41419-020-03003-w.

168. Randox Laboratories. Reagent | Triglycerides. - Mode of access: https://www.randox.com/triglycerides-2/ (date of access: 03.04.2022). - [Electronic resource].

169. Rangel-Huerta, O.D. Are we close to defining a metabolomic signature of human obesity? A systematic review of metabolomics studies / O.D. Rangel-Huerta, B. Pastor-Villaescusa, A. Gil // Metabolomics. - 2019. - Vol. 15. - № 6. - P. 93. DOI: 10.1007/s11306-019-1553-y.

170. Rathnayake, D. Selected serum cytokines and nitric oxide as potential multi-marker biosignature panels for Parkinson disease of varying durations: a case-control

study / D. Rathnayake, T. Chang, P. Udagama // BMC Neurology. - 2019. - Vol. 19. -№ 1. - P. 56. DOI: 10.1186/s12883-019-1286-6.

171. Rau, M. Fecal SCFAs and SCFA-producing bacteria in gut microbiome of human NAFLD as a putative link to systemic T-cell activation and advanced disease. / M. Rau, A. Rehman, M. Dittrich et al. // United European gastroenterology journal. -2018. - Vol. 6. - № 10. - P. 1496-1507. DOI: 10.1177/2050640618804444.

172. Razak, M.A. Multifarious Beneficial Effect of Nonessential Amino Acid, Glycine: A Review / M.A. Razak, P.S. Begum, B. Viswanath, S. Rajagopal // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2017. - Vol. 2017. - № 1. DOI: 10.1155/2017/1716701.

173. Rial, S.A. Hexanoic, Octanoic and Decanoic Acids Promote Basal and Insulin-Induced Phosphorylation of the Akt-mTOR Axis and a Balanced Lipid Metabolism in the HepG2 Hepatoma Cell Line. / S.A. Rial, G. Ravaut, T.B. Malaret et al. // Molecules (Basel, Switzerland). - 2018. - Vol. 23. - № 9. DOI: 10.3390/molecules23092315.

174. Ritze, Y. Effect of tryptophan supplementation on diet-induced nonalcoholic fatty liver disease in mice. / Y. Ritze, G. Bárdos, A. Hubert et al. // The British journal of nutrition. - 2014. - Vol. 112. - № 1. - P. 1-7. DOI: 10.1017/S0007114514000440.

175. Rodríguez-Gallego, E. Mapping of the circulating metabolome reveals a-ketoglutarate as a predictor of morbid obesity-associated non-alcoholic fatty liver disease / E. Rodríguez-Gallego, M. Guirro, M. Riera-Borrull et al. // International Journal of Obesity. - 2015. - Vol. 39. - № 2. - P. 279-287. DOI: 10.1038/ijo.2014.53.

176. Rom, O. Glycine-based treatment ameliorates NAFLD by modulating fatty acid oxidation, glutathione synthesis, and the gut microbiome. / O. Rom, Y. Liu, Z. Liu et al. // Science translational medicine. - 2020. - Vol. 12. - № 572. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz2841.

177. Rupa. 3-Methyl-2-oxovaleric Acid. - Mode of access: https://www.rupahealth.com/biomarkers/3-methyl-2-oxovaleric-acid (date of access: 08.09.2023). - [Electronic resource].

178. Ryan, D.H. Weight Loss and Improvement in Comorbidity: Differences at 5%, 10%, 15%, and Over. / D.H. Ryan, S.R. Yockey // Current obesity reports. - 2017. -Vol. 6. - № 2. - P. 187-194. DOI: 10.1007/s13679-017-0262-y.

179. Sato, T. L-Lysine Attenuates Hepatic Steatosis in Senescence-Accelerated Mouse Prone 8 Mice. / T. Sato, N. Muramatsu, Y. Ito et al. // Journal of nutritional science and vitaminology. - 2018. - Vol. 64. - № 3. - P. 192-199. DOI: 10.3177/jnsv.64.192.

180. Schattenberg, J.M. A multistakeholder approach to innovations in NAFLD care / J.M. Schattenberg, A.M. Allen, H. Jarvis et al. // Communications Medicine. -

2023. - Vol. 3. - № 1. - P. 1. DOI: 10.1038/s43856-022-00228-y.

181. Sellmann, C. Oral Supplementation of Glutamine Attenuates the Progression of Nonalcoholic Steatohepatitis in C57BL/6J Mice. / C. Sellmann, A. Baumann, A. Brandt et al. // The Journal of nutrition. - 2017. - Vol. 147. - № 11. - P. 2041-2049. DOI: 10.3945/jn.117.253815.

182. Sellmann, C. Oral arginine supplementation protects female mice from the onset of non-alcoholic steatohepatitis. / C. Sellmann, C. Degen, C.J. Jin et al. // Amino acids. - 2017. - Vol. 49. - № 7. - P. 1215-1225. DOI: 10.1007/s00726-017-2423-4.

183. Shao, M. Application of metabolomics in the diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease and the treatment of traditional Chinese medicine / M. Shao, Y. Lu, H. Xiang et al. // Frontiers in Pharmacology. - 2022. - Vol. 13. - P. 971561. DOI: 10.3389/fphar.2022.971561.

184. Shenderov, B.A. Metabiotics: novel idea or natural development of probiotic conception / B.A. Shenderov // Microbial Ecology in Health & Disease. - 2013. - Vol. 24.

- № 0. - P. 1-8. DOI: 10.3402/mehd.v24i0.20399.

185. Sherriff, J.L. Choline, Its Potential Role in Nonalcoholic Fatty Liver Disease, and the Case for Human and Bacterial Genes. / J.L. Sherriff, T.A. O'Sullivan, C. Properzi et al. // Advances in nutrition (Bethesda, Md.). - 2016. - Vol. 7. - № 1. -P. 5-13. DOI: 10.3945/an. 114.007955.

186. Shi, C.-X. p-aminoisobutyric acid attenuates hepatic endoplasmic reticulum stress and glucose/lipid metabolic disturbance in mice with type 2 diabetes. / C.-X. Shi, M.-X. Zhao, X.-D. Shu et al. // Scientific reports. - 2016. - Vol. 6. - P. 21924. DOI: 10.1038/srep21924.

187. Sim, W.-C. L-serine supplementation attenuates alcoholic fatty liver by enhancing homocysteine metabolism in mice and rats. / W.-C. Sim, H.-Q. Yin, H.-S. Choi et al. // The Journal of nutrition. - 2015. - Vol. 145. - № 2. - P. 260-7. DOI: 10.3945/jn.114.199711.

188. Sinton, M.C. Metabolic control of gene transcription in non-alcoholic fatty liver disease: the role of the epigenome / M.C. Sinton, D.C. Hay, A.J. Drake // Clinical Epigenetics. - 2019. - Vol. 11. - № 1. - P. 104. DOI: 10.1186/s13148-019-0702-5.

189. Sitkin, S.I. Gut Microbiota in Ulcerative Colitis and Celiac Disease / S.I. Sitkin, T.Y. Vakhitov, E.I. Tkachenko et al. // Experimental and Clinical Gastroenterology. - 2017. - Vol. 0. - № 1. - P. 8-30.

190. Sousa, A.P. Which Role Plays 2-Hydroxybutyric Acid on Insulin Resistance? / A.P. Sousa, D.M. Cunha, C. Franco et al. // Metabolites. - 2021. - Vol. 11.

- № 12. - P. 835. DOI: 10.3390/metabo11120835.

191. Streba, L.A.M. Nonalcoholic fatty liver disease, metabolic risk factors, and hepatocellular carcinoma: an open question. / L.A.M. Streba, C.C. Vere, I. Rogoveanu,

C.T. Streba // World journal of gastroenterology. - 2015. - Vol. 21. - № 14. - P. 410310. DOI: 10.3748/wjg.v21.i14.4103.

192. Su, Y. Hypothalamic Leucine Metabolism Regulates Liver Glucose Production / Y. Su, T.K.T. Lam, W. He et al. // Diabetes. - 2012. - Vol. 61. - № 1. -P. 85-93. DOI: 10.2337/db11-0857.

193. Sugden, M.C. Proline and hepatic lipogenesis. / M.C. Sugden, D.I. Watts, P.S. West, T.N. Palmer // Biochimica et biophysica acta. - 1984. - Vol. 798. - № 3. -P. 368-73. DOI: 10.1016/0304-4165(84)90111-9.

194. Sun, X. Histidine supplementation alleviates inflammation in the adipose tissue of high-fat diet-induced obese rats via the NF-kB- and PPARy-involved pathways. / X. Sun, R. Feng, Y. Li et al. // The British journal of nutrition. - 2014. - Vol. 112. -№ 4. - P. 477-85. DOI: 10.1017/S0007114514001056.

195. Sun, Y. Asparagine protects pericentral hepatocytes during acute liver injury. / Y. Sun, H. Demagny, A. Faure et al. // The Journal of clinical investigation. -2023. - Vol. 133. - № 7. DOI: 10.1172/JCI163508.

196. Takahashi, Y. Current pharmacological therapies for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. / Y. Takahashi, K. Sugimoto, H. Inui, T. Fukusato // World journal of gastroenterology. - 2015. - Vol. 21. - № 13. - P. 3777-85. DOI: 10.3748/wjg.v21.i13.3777.

197. Tanianskii, D.A. Beta-Aminoisobutyric Acid as a Novel Regulator of Carbohydrate and Lipid Metabolism. / D.A. Tanianskii, N. Jarzebska, A.L. Birkenfeld et al. // Nutrients. - 2019. - Vol. 11. - № 3. DOI: 10.3390/nu11030524.

198. Teng, M.L. Global incidence and prevalence of nonalcoholic fatty liver disease / M.L. Teng, C.H. Ng, D.Q. Huang et al. // Clinical and Molecular Hepatology. -2023. - Vol. 29. - № Suppl. - P. S32-S42. DOI: 10.3350/cmh.2022.0365.

199. Teunis, C. Interactions between Tryptophan Metabolism, the Gut Microbiome and the Immune System as Potential Drivers of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) and Metabolic Diseases. / C. Teunis, M. Nieuwdorp, N. Hanssen // Metabolites. - 2022. - Vol. 12. - № 6. - P. 514. DOI: 10.3390/metabo12060514.

200. Thermo Fisher Scientific Inc. Pierce™ BCA Protein Assay Kit. - Mode of access: https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets/LSG/ manuals/MAN0011430_Pierce_BCA_Protein_Asy_UG.pdf (date of access: 09.07.2021). - [Electronic resource].

201. Tsugawa, H. Practical non-targeted gas chromatography/mass spectrometry-based metabolomics platform for metabolic phenotype analysis / H. Tsugawa, T. Bamba, M. Shinohara et al. // Journal of Bioscience and Bioengineering. - 2011. - Vol. 112. -№ 3. - P. 292-298. DOI: 10.1016/j.jbiosc.2011.05.001.

202. Tu, H. Glutaminase 1 blockade alleviates nonalcoholic steatohepatitis via

promoting proline metabolism. / H. Tu, X. Yin, J. Wen et al. // Biochemical and biophysical research communications. - 2022. - Vol. 634. - P. 1-9. DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.10.007.

203. Utzschneider, K.M. The Role of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease / K.M. Utzschneider, S.E. Kahn // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2006. - Vol. 91. - № 12. - P. 4753-4761. DOI: 10.1210/jc.2006-0587.

204. Vakhitov, T.Y. Low-molecular-weight components of the metabolome control the proliferative activity in cellular and bacterial cultures. / T.Y. Vakhitov, N.I. Chalisova, S.I. Sitkin et al. // Doklady biological sciences : proceedings of the Academy of Sciences of the USSR, Biological sciences sections. - 2017. - Vol. 472. - № 1. - P. 810. DOI: 10.1134/S0012496617010069.

205. Vancells Lujan, P. Overview of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) and the Role of Sugary Food Consumption and Other Dietary Components in Its Development. / P. Vancells Lujan, E. Viñas Esmel, E. Sacanella Meseguer // Nutrients. - 2021. - Vol. 13. - № 5. - P. 1442. DOI: 10.3390/nu13051442.

206. Verhoeven, N.M. Transaldolase Deficiency: Liver Cirrhosis Associated with a New Inborn Error in the Pentose Phosphate Pathway / N.M. Verhoeven, J.H.J. Huck, B. Roos et al. // The American Journal of Human Genetics. - 2001. - Vol. 68. - № 5. -P. 1086-1092. DOI: 10.1086/320108.

207. Visekruna, A. The Role of Short-Chain Fatty Acids and Bile Acids in Intestinal and Liver Function, Inflammation, and Carcinogenesis. / A. Visekruna, M. Luu // Frontiers in cell and developmental biology. - 2021. - Vol. 9. - P. 703218. DOI: 10.3389/fcell.2021.703218.

208. Voloshin, I. L-arginine conjugates of bile acids-a possible treatment for nonalcoholic fatty liver disease. / I. Voloshin, M. Hahn-Obercyger, S. Anavi, O. Tirosh // Lipids in health and disease. - 2014. - Vol. 13. - P. 69. DOI: 10.1186/1476-511X-13-69.

209. Wang, C. Role of Bile Acids in Dysbiosis and Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. / C. Wang, C. Zhu, L. Shao et al. // Mediators of inflammation. -2019. - Vol. 2019. - P. 7659509. DOI: 10.1155/2019/7659509.

210. Wang, J. Decreased SLC27A5 Suppresses Lipid Synthesis and Tyrosine Metabolism to Activate the Cell Cycle in Hepatocellular Carcinoma. / J. Wang, Y. Qiao, H. Sun et al. // Biomedicines. - 2022. - Vol. 10. - № 2. DOI: 10.3390/biomedicines 10020234.

211. Wang, Y.-Y. Biomarkers for the Clinical Diagnosis of Alzheimer's Disease: Metabolomics Analysis of Brain Tissue and Blood / Y.-Y. Wang, Y.-P. Sun, Y.-M. Luo et al. // Frontiers in Pharmacology. - 2021. - Vol. 12. - P. 14. DOI: 10.3389/fphar.2021.700587.

212. Warren, E.C. Decanoic acid inhibits mTORC1 activity independent of

glucose and insulin signaling. / E.C. Warren, S. Dooves, E. Lugara et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2020. - Vol. 117.

- № 38. - P. 23617-23625. DOI: 10.1073/pnas.2008980117.

213. Wishart, D.S. HMDB 5.0: the Human Metabolome Database for 2022 / D.S. Wishart, A. Guo, E. Oler et al. // Nucleic Acids Research. - 2022. - Vol. 50. - № D1. -P. D622-D631. DOI: 10.1093/nar/gkab1062.

214. Wlodarska, M. Indoleacrylic Acid Produced by Commensal Peptostreptococcus Species Suppresses Inflammation. / M. Wlodarska, C. Luo, R. Kolde et al. // Cell host & microbe. - 2017. - Vol. 22. - № 1. - P. 25-37.e6. DOI: 10.1016/j.chom.2017.06.007.

215. Wu, L. Research Progress on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease / L. Wu, R. Peng, J. Zhou et al. // International Journal of Biology and Life Sciences. - 2024. - Vol. 7.

- № 3. - P. 22-25. DOI: 10.54097/1y454332.

216. Xiong, J. A potential link between plasma short-chain fatty acids, TNF-a level and disease progression in non-alcoholic fatty liver disease: A retrospective study. / J. Xiong, X. Chen, Z. Zhao et al. // Experimental and therapeutic medicine. - 2022. -Vol. 24. - № 3. - P. 598. DOI: 10.3892/etm.2022.11536.

217. Xu, F.L. Glycine attenuates endotoxin-induced liver injury by downregulating TLR4 signaling in Kupffer cells. / F.L. Xu, H.B. You, X.H. Li et al. // American journal of surgery. - 2008. - Vol. 196. - № 1. - P. 139-48. DOI: 10.1016/j.amjsurg.2007.09.045.

218. Xu, M. Molecular mechanism of valine and its metabolite in improving triglyceride synthesis of porcine intestinal epithelial cells. / M. Xu, L. Che, L. Niu et al. // Scientific reports. - 2023. - Vol. 13. - № 1. - P. 2933. DOI: 10.1038/s41598-023-30036-w.

219. Xu, Y. Metabolomics Characterizes the Effects and Mechanisms of Quercetin in Nonalcoholic Fatty Liver Disease Development / Y. Xu, J. Han, J. Dong et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20. - № 5. - P. 1220. DOI: 10.3390/ijms20051220.

220. Yan-Do, R. Impaired "Glycine"-mia in Type 2 Diabetes and Potential Mechanisms Contributing to Glucose Homeostasis / R. Yan-Do, P.E. MacDonald // Endocrinology. - 2017. - Vol. 158. - № 5. - P. 1064-1073. DOI: 10.1210/en.2017-00148.

221. Yang, H. Acetic acid alleviates the inflammatory response and liver injury in septic mice by increasing the expression of TRIM40. / H. Yang, L. Meng, D. Ai et al. // Experimental and therapeutic medicine. - 2019. - Vol. 17. - № 4. - P. 2789-2798. DOI: 10.3892/etm.2019.7274.

222. Yang, Y. High dietary methionine intake may contribute to the risk of

nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting hepatic H2S production. / Y. Yang, M. Lu, Y. Xu et al. // Food research international (Ottawa, Ont.). - 2022. - Vol. 158. - P. 111507. DOI: 10.1016/j.foodres.2022.111507.

223. Yanni, A.E. Oral supplementation with L-aspartate and L-glutamate inhibits atherogenesis and fatty liver disease in cholesterol-fed rabbit. / A.E. Yanni, G. Agrogiannis, T. Nomikos et al. // Amino acids. - 2010. - Vol. 38. - № 5. - P. 1323-31. DOI: 10.1007/s00726-009-0340-x.

224. Yasutake, K. Dietary habits and behaviors associated with nonalcoholic fatty liver disease. / K. Yasutake, M. Kohjima, K. Kotoh et al. // World journal of gastroenterology. - 2014. - Vol. 20. - № 7. - P. 1756-67. DOI: 10.3748/wjg.v20.i7.1756.

225. Younossi, Z.M. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review / Z.M. Younossi, P. Golabi, J.M. Paik et al. // Hepatology. - 2023. - Vol. 77. - № 4. - P. 13351347. DOI: 10.1097/HEP.0000000000000004.

226. Yu, D. The adverse metabolic effects of branched-chain amino acids are mediated by isoleucine and valine / D. Yu, N.E. Richardson, C.L. Green et al. // Cell Metabolism. - 2021. - Vol. 33. - № 5. - P. 905-922.e6. DOI: 10.1016/j.cmet.2021.03.025.

227. Zarfeshani, A. Leucine alters hepatic glucose/lipid homeostasis via the myostatin-AMP-activated protein kinase pathway - potential implications for nonalcoholic fatty liver disease. / A. Zarfeshani, S. Ngo, A.M. Sheppard // Clinical epigenetics. - 2014. - Vol. 6. - № 1. - P. 27. DOI: 10.1186/1868-7083-6-27.

228. Zhang, B. The Mechanism Underlying the Influence of Indole-3-Propionic Acid: A Relevance to Metabolic Disorders. / B. Zhang, M. Jiang, J. Zhao et al. // Frontiers in endocrinology. - 2022. - Vol. 13. - P. 841703. DOI: 10.3389/fendo.2022.841703.

229. Zhang, F. Branched Chain Amino Acids Cause Liver Injury in Obese/Diabetic Mice by Promoting Adipocyte Lipolysis and Inhibiting Hepatic Autophagy. / F. Zhang, S. Zhao, W. Yan et al. // EBioMedicine. - 2016. - Vol. 13. -P. 157-167. DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.10.013.

230. Zhang, L. Combined effects of a high-fat diet and chronic valproic acid treatment on hepatic steatosis and hepatotoxicity in rats / L. Zhang, L. Liu, X. Chu et al. // Acta Pharmacologica Sinica. - 2014. - Vol. 35. - № 3. - P. 363-372. DOI: 10.1038/aps.2013.135.

231. Zhang, X. Deciphering the role of epigenetic modifications in fatty liver disease: A systematic review / X. Zhang, E. Asllanaj, M. Amiri et al. // European Journal of Clinical Investigation. - 2021. - Vol. 51. - № 5. - P. e13479. DOI: 10.1111/eci.13479.

232. Zhang, X. Effects of Caprylic Acid and Eicosapentaenoic Acid on Lipids, Inflammatory Levels, and the JAK2/STAT3 Pathway in ABCA1-Deficient Mice and

ABCA1 Knock-Down RAW264.7 Cells. / X. Zhang, P. Zhang, Y. Liu et al. // Nutrients.

- 2023. - Vol. 15. - № 5. DOI: 10.3390/nu15051296.

233. Zhao, M. Immunological mechanisms of inflammatory diseases caused by gut microbiota dysbiosis: A review / M. Zhao, J. Chu, S. Feng et al. // Biomedicine and Pharmacotherapy. - 2023. - Vol. 164. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114985.

234. Zhao, S. Sirtuin 3 regulation: a target to alleviate P-hydroxybutyric acid-induced mitochondrial dysfunction in bovine granulosa cells / S. Zhao, J. Gong, Y. Wang et al. // Journal of Animal Science and Biotechnology. - 2023. - Vol. 14. - № 1. - P. 18. DOI: 10.1186/s40104-022-00825-w.

235. Zhao, Z.-H. Sodium Butyrate Supplementation Inhibits Hepatic Steatosis by Stimulating Liver Kinase B1 and Insulin-Induced Gene. / Z.-H. Zhao, Z.-X. Wang, D. Zhou et al. // Cellular and molecular gastroenterology and hepatology. - 2021. - Vol. 12.

- № 3. - P. 857-871. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.05.006.

236. Zhao, Z.-H. Indole-3-propionic acid inhibits gut dysbiosis and endotoxin leakage to attenuate steatohepatitis in rats / Z.-H. Zhao, F.-Z. Xin, Y. Xue et al. // Experimental & Molecular Medicine. - 2019. - Vol. 51. - № 9. - P. 1-14. DOI: 10.1038/s12276-019-0304-5.

237. Zhou, Q. Phosphatidylethanolamine N-Methyltransferase Knockout Modulates Metabolic Changes in Aging Mice / Q. Zhou, F. Zhang, J. Kerbl-Knapp et al. // Biomolecules. - 2022. - Vol. 12. - № 9. - P. 1270. DOI: 10.3390/biom12091270.

238. Zhu, J. Transsulfuration Activity Can Support Cell Growth upon Extracellular Cysteine Limitation / J. Zhu, M. Berisa, S. Schworer et al. // Cell Metabolism. - 2019. - Vol. 30. - № 5. - P. 865-876.e5. DOI: 10.1016/j.cmet.2019.09.009.

ПРИЛОЖЕНИЕ А Акт внедрения результатов диссертационного исследования

УТВЕРЖДАЮ

Ректор федерального государственного бюджетного образовательного учреждения

высшего образования «Санкт-Петербургский государственный

АКТ

об использовании результатов диссертационной работы

Князевой Елены Сергеевны, преподавателя кафедры молекулярной биотехнологии в учебном процессе

Мы, нижеподписавшиеся,

Пекаревский Борис Владимирович, проректор по учебной и методической работе, кандидат химических наук, доцент;

Шамцян Марк Маркович, декан факультета химической и биотехнологии, кандидат технических наук, доцент;

Рутто Марика Валерьевна, заместитель декана по учебной работе, кандидат химических наук, доцент,

составили настоящий акт о том, что результаты диссертационной работы Князевой Елены Сергеевны, преподавателя кафедры молекулярной биотехнологии внедрены в учебный процесс и включены в состав рабочих программ дисциплин следующих образовательных программ:

— «Биоинформатика», «Биотехнология клеток животных и человека», реализуемых для магистрантов, обучающихся по образовательной программе 19.04.01 Биотехнология (профиль - Молекулярная и клеточная биотехнология);

— «Биотехнология пробиотических продуктов», реализуемой для магистрантов, обучающихся по образовательной программе 19.04.05 Высокотехнологичное производство пищевых продуктов функционального и специализированного назначения;

— «Биоинформатика», «Биотехнологические системы», «Моделирование биологическои активности химических веществ», «Основы фармразработки», реализуемых для магистрантов, обучающихся по образовательной программе 04.04.01 Химия (профиль - Химия биологических систем, фармацевтических субстанций и биологически активных соединений).

В процессе выполнения лабораторного практикума дисциплин «Биоинформатика», «Биотехнология клеток животных и человека», «Биотехнологические системы», «Моделирование биологическои активности химических веществ» и научно-исследовательских работ студентами образовательных программ 19.04.01 «Биотехнология» и 04.04.01 «Химия» изучаются:

— оптимизация in vitro модели стеатоза с использованием клеточной культуры HepG2;

— исследование влияния низкомолекулярных метаболитов на процессы липогенеза и воспаления в клеточной культуре HepG2

— методики метаболомного анализа с использованием технологии газовой хроматографии-масс-спектрометрии.

В процессе выполнения лабораторного практикума дисциплин «Биотехнология пробиотических продуктов» и научно-исследовательских работ студентами образовательной программы 19.04.05 «Высокотехнологичное производство пищевых продуктов функционального и специализированного назначения» изучаются:

коррекции патологических состояний, развивающихся при различных заболеваниях.

разработка технологии производства пробиотического препарата для

Проректор по учебной и методической работе, кандидат химических наук, дон

Декан факультета химической и биотехнологии, кандидат технически наук, доцент

Пекаревский Б. В.

Шамцян М. М.

Заместитель декана по учебной работе, кандидат химических наук, доцент

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

Патент «Способ дифференциальной диагностики стеатоза печени и неалкогольного стеатогепатита у мужчин»