Клинико-функциональное состояние билиарной системы у больных целиакией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Цховребова Зарина Мерабовна

• Цховребова Зарина Мерабовна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Цховребова Зарина Мерабовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патофизиологические аспекты пищеварения тонкой кишки

1.2 Современный взгляд на проблему билиарной патологии

1.3 Этиопатогенетическая связь между целиакией и билиарной патологией

1.4 Перспективные направления в лечении целиакии и билиарной патологии

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Критерии выбора пациентов для исследования

2.2 Общая характеристика обследованных пациентов

2.3 Методы обследования

2.4 Статистический анализ

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ

СОСТОЯНИЕ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У ПАЦИЕНТОВ С ЦЕЛИАКИЕЙ, АССОЦИИРОВАННОЙ С АНОМАЛИЕЙ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ

3.1 Клиническая характеристика больных целиакией на фоне синдрома билиарной диспепсии

3.2 Оценка биохимических показателей у больных целиакией с аномалиями желчного пузыря

3.3 Эндоскопическая характеристика обследованных пациентов

3.4 Морфологические характеристики биопсийного материала слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных целиакией

3.5 Состояние большого дуоденального сосочка и его морфологическая характеристика

3.6 Результаты ультразвукового исследования органов брюшной полости

3.7 Функциональное состояние билиарной системы у пациентов с целиакией

с аномалиями желчного пузыря

3.8 Взаимосвязь морфологических показателей слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки с сократительной функцией желчного

пузыря у больных целиакией и стадией желчнокаменной болезни

Глава 4. ОПТИМИЗАЦИЯ ПОДХОДА К ЛЕЧЕНИЮ БИЛИАРНЫХ

РАССТРОЙСТВ У ПАЦИЕНТОВ С ЦЕЛИАКИЕЙ

4.1 Оценка динамики клинико-инструментальных показателей на фоне безглютеновой диеты

4.2 Коррекция дисфункции желчного пузыря у больных целиакией

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-функциональное состояние билиарной системы у больных целиакией»

Актуальность темы исследования

В настоящее время среди заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) важное место занимает целиакия. По данным разных авторов, целиакией страдает от 1 из 300 до 1 из 100 -120 человек, однако многие исследователи полагают, что реальная распространенность целиакии в популяции значительно выше [5, 84, 129]. Это объясняется широким использованием современных методов диагностики и изучением механизмов патогенеза целиакии в клинической практике. Благодаря таким инновационным внедрениям в медицинскую практику изменились устоявшиеся взгляды на патогенез, принципы диагностики и лечение целиакии. Данные многочисленных исследований, посвященных этиологии и патогенезу заболевания, свидетельствуют о том, что в развитии целиакии лежит сложный комплекс иммунных нарушений, обусловленный генетической предрасположенностью [100]. Известно, что при целиакии характерным признаком является первичное поражение слизистой оболочки (СО) и собственной пластинки тонкой кишки с развитием иммунного воспаления [23, 105, 136].

Безглютеновая диета (БГД) является основным методом патогенетического лечения целиакии, способствующая клинической и гистологической ремиссии. Отказ от её соблюдения приводит к развитию различных онкологических и аутоиммунных патологий [78, 81, 109].

Следует отметить, что при целиакии наблюдаются патологические изменения билиарной системы, представленные спектром функциональных расстройств, которые существенно снижают качество жизни больных [38].

Существует несколько гипотез, объясняющих развитие билиарной дисфункции у больных с целиакией. Одна из них связана с высокой частотой деформаций желчного пузыря (ЖП), формирующихся на этапе органогенеза в результате взаимодействия молекулярно-генетических факторов [125, 134].

Особенности клинического течения целиакии определяются наличием деформаций ЖП, приводящих к нарушению нормальной функции органа, застою желчи с изменением ее литогенности и коллоидного состава [38]. Кроме того, непереносимость глютена вызывает повреждение СО двенадцатиперстной кишки (ДНК) и снижение концентрации холецистокинина (ХЦК) в крови, что может негативно влиять на функцию ЖП.

Несмотря на продолжающее изучение билиарной патологии при целиакии, остаётся открытым вопрос о взаимосвязи морфофункциональных показателей СО пищеварительного тракта и механизмов аутоиммунного воспаления при целиакии.

Учитывая вышеизложенное, изучение билиарной патологии у больных целиакией с деформацией ЖП и оптимизация лечения пациентов с включением в стандартные схемы терапии препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) представляются весьма перспективными.

Степень разработанности темы исследования

Согласно информации, полученной из научной электронной библиотеки eLIBRARY.ru и поисковой системы PubMed, в промежуток времени с 2018 по 2024 год, исследованию целиакии было посвящено 756 научных публикаций. Несмотря на высокий интерес исследователей к целиакии, в отечественной литературе отсутствуют источники, посвященные особенностям течения основного заболевания на фоне структурных аномалий ЖП, а также взаимосвязи его сократительной функции с диагностическими критериями и клиническими проявлениями. В литературе недостаточно освещены аспекты о лечебно-диагностических методах для пациентов с целиакией, имеющих признаки билиарной патологии.

Кроме того, в доступной литературе отсутствует морфометрическая оценка СО ДПК и состояния большого дуоденального сосочка (БДС) у пациентов, длительно соблюдаюших БГД, что создает предпосылки для изучения

морфофункциональных изменений в билиарной системе и их клинической интерпретации у пациентов с целиакией с деформациями ЖП.

Анализ полученных результатов определяет целесообразность включения препарата УДХК в состав патогенетической терапии для коррекции и профилактики билиарных расстройств у пациентов с целиакией. Предложенный терапевтический подход может быть рекомендован для практического применения в клинической практике.

Вышеизложенное определило цель данной работы.

Цель исследования

Изучить клинико-функциональные характеристики билиарной патологии у пациентов с целиакией с целью оптимизации диагностических и лечебных стратегий.

Задачи исследования

1. Провести ретроспективный анализ частоты билиарной патологии у пациентов с целиакией и изучить ее клинические особенности у пациентов с впервые выявленной целиакией.

2. Оценить показатели трансабдоминального ультразвукового исследования желчного пузыря и его функцию опорожнения у больных целиакией и в контрольной группе.

3. Изучить связь между морфологическими особенностями слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, большого дуоденального сосочка и функцией опорожнения желчного пузыря у пациентов с целиакией.

4. Исследовать комплексное воздействие безглютеновой диеты и препаратов урсодезоксихолевой кислоты на клинические проявления, гистологические характеристики слизистой двенадцатиперстной кишки и ультразвуковые показатели желчного пузыря.

Научная новизна исследования

В настоящем исследовании впервые получены данные о частоте билиарной патологии у больных целиакией. Оценена клиническая значимость функционального состояния билиарной системы у больных целиакией на фоне деформаций ЖП.

Впервые проведены исследования по изучению морфофункционального состояния билиарной системы у больных целиакией и установлена взаимосвязь между воспалительно-атрофическими изменениями СО ДПК, макро- и микроскопической структурой строения БДС и сократительной функцией ЖП.

По результатам проведенного исследования у больных целиакией с признаками билиарной дисфункции усовершенствованы критерии диагностики и подходы к терапии с учётом полученных данных. Описана динамика сократительной функции ЖП и её коррекции на фоне достижения клинической и гистологической ремиссии целиакии.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Показана необходимость определения клинических признаков билиарной дисфункции при обследовании пациентов с целиакией с целью выявления сопутствующей патологии.

2. В случае выявления билиарной патологии у пациентов с целиакией необходимо проводить дуоденоскопию с последующей биопсией БДС.

3. Рекомендовано пациентам с целиакией проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (УЗИ ОБП) с оценкой сократительной функции ЖП для выявления кинетических расстройств и определения тактики лечения билиарной патологии.

Внедрение результатов исследования

Практическое применение результатов исследования осуществлено в СПб ГБУЗ «Городская больница № 33». Ключевые теоретические и прикладные аспекты диссертационной работы нашли применение в образовательном процессе кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, а также на 2-й кафедре (терапии усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова МО РФ, где используются для обучения врачей различных профилей как в теоретическом, так и в практическом плане.

На базе проведенного исследования разработано методическое пособие «Лабораторно-инструментальные методы исследования в гепатологии», изданное в 2022 году.

Положения, выносимые на защиту

1. Целиакия характеризуется высокой частотой выявления признаков билиарной патологии: различные формы аномалий желчного пузыря, клинические проявления билиарной диспепсии (боль в правом подреберье, горечь во рту).

2. У больных целиакией билиарная патология сопровождается снижением функции опорожнения желчного пузыря и формированием желчнокаменной болезни по сравнению с группой контроля.

3. Воспалительно-атрофические изменения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, подтверждённые морфологическими критериями (M.N. Marsh, R. Whitehead), способствуют развитию реактивного воспаления слизистой оболочки большого дуоденального сосочка, снижению сократительной функции желчного пузыря у больных целиакией и формированию желчнокаменной болезни.

4. Комбинированная терапия должна включать строгое соблюдение безглютеновой диеты и применение препарата урсодезоксихолевой кислоты, что повышает эффективность лечения дисфункции желчного пузыря у больных целиакией.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование выполнено с использованием современных клинико-лабораторных и инструментальных методов обследования. Все результаты были подвергнуты статистической обработке данных. Постановка диагноза "целиакия" базируется на комплексе данных, включающем клиническую картину, анамнез, результаты генетического анализа крови (определение НЬА-типа с выявлением HLA-DQ2 и HLA-DQ8), а также ЭГДС с последующим изучением образцов тканей, полученных из СО ДПК. Диагноз «билиарная патология» установлен по результатам УЗИ ОБП с оценкой функции ЖП. Эндоскопическое исследование для оценки состояния БДС выполнялось в НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе и СПб ГБУЗ «Городская больница № 33».

Степень достоверности результатов исследования и апробация работы

Точность и достоверность данных, представленных в диссертации, обусловлены достаточным количеством обследованных пациентов, применением современных инструментальных и морфологических методов диагностики, а также корректной статистической обработкой результатов. Основные положения диссертации подтверждены применением современных методик. Все пациенты предоставили информированное согласие на участие в исследовании. Исследование одобрено Локальным этическим комитетом ГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова (протокол №11 от 18 ноября 2015 г.). Все ключевые аспекты дизайна, плана выполнения исследования и полученные результаты

соответствуют постулатам доказательной медицины и сопоставимы с поставленными задачами.

Апробация результатов работы

Результаты диссертационной работы представлялись на международных и российских научных мероприятиях:

- 19-м Международном конкурсе молодых ученых им. профессора Е.С. Рысса «Новые технологии в гастроэнтерологии, гепатологии и панкреатологии» в рамках Международного медицинского Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2017» (Санкт-Петербург, 2017 г.);

- 20-м Международном конкурсе молодых ученых им. профессора Е.С. Рысса «Новые технологии в гастроэнтерологии, гепатологии и панкреатологии» в рамках Международного медицинского Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2018» (Санкт-Петербург, 2018 г.);

- Симпозиуме TAMPERE CELIAC DISEASE SYMPOSIUM (Финляндия, 2018 г.);

- 3-й Научно-практической конференции студентов, молодых ученых и специалистов «Молодежь и инновации» (Санкт- Петербург, 2018 г.);

- 21-м Международном медицинском Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2019» (Санкт-Петербург, 2019 г.);

- 21-м Съезде научного общества гастроэнтерологов России (Санкт-Петербург, 2019 г.).

Публикации

По результатам диссертационного исследования опубликовано 19 научных работ, из них 1 учебное пособие и 7 статей в рецензируемых научных изданиях, входящих в перечень ВАК Министерства образования и науки РФ для

опубликования основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук.

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, а также списка использованной литературы, включающего 154 источников (из них 68 на русском языке и 86 на английском языке). В работе содержится 16 таблиц и 30 рисунков.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патофизиологические аспекты пищеварения тонкой кишки

Известно, что ДПК занимает важное место в системе регуляции пищеварения и всасывания, так как ей принадлежит важная роль в смене желудочного пищеварения на кишечное. ДПК влияет на другие органы пищеварения как рефлекторным, так и гуморальным путем, являясь центральным органом интестинальных гормонов [16]. Кроме того, по мнению А.М. Уголева, важное значение имеет щёточная кайма клеток кишки, которая является основополагающей структурой мембранного пищеварения. Обладая ворсинчатой структурой, она не только увеличивает пищеварительно-транспортную площадь в 20-60 раз, но и определяет множество функциональных процессов, протекающих на поверхности микроворсинок [60]. В настоящее время мембранное пищеварение остается универсальным механизмом стадии гидролиза и сопряжения пищеварительных и транспортных процессов, высоко координированными между гидролитическими и транспортными процессами [7]. Значительную барьерную роль в процессах мембранного гидролиза и транспорта играет гликокаликс и проницаемость щёточной каймы, препятствующая стремительному проникновению больших молекул в зону мембранного пищеварения.

Концепция универсального механизма всасывания нутриентов в эпителии тонкой кишки были подтверждена работами отечественного физиолога И.А. Морозова. Основу уникального процесса транспорта нутриентов составляют микроворсинки энтероцитов, организация филаментов и механизм их взаимодействия, что обеспечивает скорость прохождения нутриента через энтероцит [33].

Атрофические изменения ворсинчатой архитектуры СО тонкой кишки непосредственно влияют не только на процессы мембранного пищеварения, но и нарушают функцию эндокринных клеток, снижая выработку и секрецию гормонов и пептидов кишечника [45, 80, 144. 148]. Эффекты, обусловленные

эндокринными клетками СО тонкой кишки, играют важную роль в регуляции многих физиологических процессов, и их повреждение может быть одним из патогенетических механизмов расстройств секреторной и моторной функций ЖКТ. Гормональные эффекты ДПК чрезвычайно разнообразны и многочисленны, что дало основание А.М. Уголеву (1978) говорить о ДПК как о «гипофизе брюшной полости».

Основная часть эндокринных клеток сосредоточена в криптах ДПК, менее значительное их количество находится в начальной части тощей кишки, ещё меньше — в её дистальной части и в подвздошной кишке. В проксимальных сегментах тонкой кишки наблюдается самое большое разнообразие эндокринных клеток среди других органов ЖКТ: 1-клетки синтезируют ХЦК, Б-клетки - секретин, К-клетки -глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, М-клетки - мотилин, D-клетки -соматостатин, G-клетки - гастрин и некоторые другие. В ДПК и начальной части тощей кишки сконцентрировано подавляющее большинство I-, Б- и К-клеток организма. В области луковицы ДПК количество G-клеток составляет от 6 до 76 на 1 мм2, а в пилорическом отделе желудка их число достигает 220-490 [111]. Поскольку эндокринные клетки играют важную роль в регуляции многих физиологических процессов, их повреждение может быть одним из патогенетических механизмов расстройств секреторной и моторной функций ЖКТ. ХЦК, попадая в кровоток, оказывает влияние на сокращение ЖП и расслабление сфинктера Одди через активацию сигнального каскада рецепторов ССК-1, что способствует сокращению ЖП и поступлению концентрированной желчи в тонкую кишку. Помимо этого, ХЦК регулирует моторно-эвакуаторные процессы, активизируя сигнальные пути CCK-2R и ССК-Ж соответственно и воздействуя на эффективность всасывания питательных веществ энтероцитами [77, 150].

Заболевания панкреатодуоденальной зоны и желудка, такие как язвенная болезнь ДПК, целиакия и в некоторых случаях дуоденит, влияют на секрецию ХЦК и билиарную функцию. Нарушения в синтезе рилизинг-факторов при патологиях, связанных с поджелудочной железой и верхними отделами тонкой

кишки, могут способствовать возникновению нарушений моторной активности в желчевыводящих путях [35, 65].

Современные исследования по комплексному профилированию эпителиальных клеток тонкой кишки показали, что эпителий тонкой кишки представлен пятью основными постмитотическими дифференцированными клетками: абсорбирующими (энтероциты) и секреторными (бокаловидные клетки, клетки Панета, ворсинчатые клетки и энтероэндокринные клетки), которые постоянно вырабатываются популяцией активно делящихся стволовых клеток, расположенных в основании кишечных крипт. Вместе они выполняют несколько жизненно важных физиологических функций, включая не только поглощение питательных веществ, энергетический гомеостаз и врождённый иммунитет, но и регенерацию тканей. Нарушение этих функций может привести к тяжёлым заболеваниям, в том числе к нарушениям всасывания питательных веществ, диабету, воспалительным заболеваниям кишечника и раку кишечника. Различные белковые факторы были идентифицированы как специфические маркеры и важнейшие регуляторы типов эпителиальных клеток кишечника. Кроме того, некодирующие РНК оказались важными регуляторами структуры и функций эпителия тонкой кишки. Научные достижения Л.Б. Маккенна и др. [116] показали, что устранение экспрессии фермента РНКазы III в кишечном эпителии, участвующего в биогенезе микроРНК (миРНК), приводит к нарушению архитектуры тонкого кишечника, а также к неправильному распределению типов клеток и ухудшению барьерной функции. Было установлено, что экспрессия микроРНК может подавлять или стимулировать пути, связанные с патогенезом целиакии, регулируя пролиферацию и дифференцировку клеток, развитие регуляторных Т-клеток, врождённый иммунный ответ, активацию воспалительного каскада, фокальную адгезию, активацию Т-клеток, синтез тканевой трансглутаминазы и клеточный цикл [127]. Нарушение регуляции иммунной системы может приводить к изменениям в экспрессии белков на уровне транскрипции или посттранскрипции, и в таких случаях микроРНК могут играть ключевую роль. Исследования, проведенные у пациентов с целиакией с различными клиническими особенностями, показали изменение экспрессии

микроРНК, проанализированной в тканях (т^-31-5р, шЖЛ92-3р, шЖЛ92-5р, ш1Я-194-5р, шЯ-197, ш1Я-338-3р, ш£К-551а, ш1Я-551-5р, ш1Я-551Ь-5р, ш1Я-638 и miR-1290) и в образцах крови/плазмы (ш1Я-21, шЖЛ46а, ш1Я-155, ш1Я-326 и шЖЛ25Ь) [142, 145].

МикроРНК - это короткие некодирующие РНК, которые регулируют экспрессию генов на посттранскрипционном уровне и играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунных и желудочно-кишечных заболеваний [6]. Исследования показали, что микроРНК нарушают регуляцию в биоптатах СО кишечника пациентов, страдающих целиакией. Комбинированный биоинформатический анализ профилей экспрессии микроРНК и генов-мишеней мРНК, классифицированных по генной онтологии, является мощным инструментом для исследования функциональной роли микроРНК при целиакии, что открывает новые возможности для их использования в качестве биомаркеров этого заболевания [92, 151].

Таким образом, патофизиологические аспекты пищеварения в тонкой кишке являются важной темой в контексте развития синдрома мальабсорбции и исследований, направленных на изучение роли микроРНК в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Внимание к структурной целостности кишки и гормональному статусу является неотъемлемой частью современного подхода к лечению и профилактике заболеваний в гастроэнтерологии. Более глубокое понимание сложных межорганных взаимодействий, опосредованных кишечной эндокринной системой, является перспективным для расширения терапевтического потенциала.

1.2 Современный взгляд на проблему билиарной патологии

Функциональные расстройства билиарного тракта (ФРБТ) представляют собой группу заболеваний, связанных с работой желчевыводящих путей и ЖП. По оценкам как иностранных, так и российских ученых, распространенность функциональных расстройств билиарного тракта колеблется от 12% до 58%. Особенно это касается женщин, у которых риск значительно выше — нарушения

выявляются в 20,7% случаев, в то время как у мужчин этот показатель составляет только 7,6% [12, 18]. Частые боли, дискомфорт и ограничение в повседневной активности подчеркивают необходимость разработки эффективных подходов к диагностике и лечению ФРБТ. Важным шагом является внедрение мультидисциплинарного подхода, который позволит более глубоко исследовать природу этих расстройств и улучшить качество оказания помощи [30, 31, 119] .

Под термином «функциональные расстройства билиарного тракта» в последние десятилетия понимают симптомокомплекс, включающий в себя типичный болевой синдром (билиарную боль) при отсутствии органической причины [86]. Билиарный болевой синдром (билиарная боль) описывается авторами как боль, которая локализована в эпигастральной области и/или правом верхнем квадранте живота (правом подреберье), длящаяся не менее 30 минут. Боль возникает с разными интервалами, без чёткой периодичности. При этом боль имеет значительную интенсивность и приводит к прекращению обычной активности пациента либо требует обращения за неотложной помощью. Одновременно болевой синдром не связан с функцией кишечника и перистальтикой, не изменяется при изменении положения тела и применении антацидов [10, 88].

Вышеприведённое определение оказалось достаточно размытым и по-разному трактовалось гастроэнтерологами и абдоминальными хирургами. Для уточнения диагноза ФРБТ в течение последних 20 лет предлагались различные критерии. В частности, эволюцию взглядов медицинского сообщества на ФРБТ можно проследить по изменению наиболее распространённых в клинической практике Римских критериев.

Однако со временем определение менялось от отсутствия органического заболевания к стрессовому расстройству или нарушению моторики, а с Rome IV -к расстройству функционирования ЖКТ. Так, Римские критерии второго пересмотра (Rome II) рассматривали в качестве диагностических критериев болевые эпизоды длительностью от 30 минут и предполагали необходимость подтверждения нарушений опорожнения ЖП. В критериях третьего пересмотра

(Rome III) наибольшее внимание уделялось дифференциальной диагностике функциональных расстройств ЖП и сфинктера Одди [79]. Новые критерии, в отличие от предыдущей версии Rome II, нацелены на минимизацию излишних инвазивных процедур и хирургических вмешательств у пациентов с билиарным болевым синдромом. Это изменение подчёркивает важность точной диагностики и учёта специфических симптомов, а также функциональных нарушений, связанных с дисфункцией билиарной системы.

С течением времени фокус внимания при диагностике ФРБТ смещался от собственно нарушений функции ЖП, определяемых клинически, к комплексным методам исследований, позволяющим объективно оценить функцию желчевыводящих путей. Современная редакция Римских критериев предлагает отойти от общепринятого определения "функциональные расстройства" и использовать термин "расстройства желчного пузыря и сфинктера Одди". Это изменение обусловлено необходимостью более точного описания клинических проявлений, связанных с нарушениями в работе ЖП и сфинктера Одди, что, в свою очередь, может способствовать лучшему пониманию патофизиологических аспектов данных расстройств и улучшению диагностики. Римские критерии диагностики билиарных расстройств четвёртого пересмотра суммированы в таблице 1.1 [24, 27, 29, 90, 133].

Таблица 1.1 - Диагностические критерии билиарных расстройств Rome IV

Диагностические критерии функциональных расстройств желчного пузыря (Rome IV)

Обязательные критерии Дополнительные критерии

Билиарный болевой синдром Снижение фракции изгнания желчного пузыря по данным сцинтиграфии

Отсутствие конкрементов или другой структурной патологии Физиологический уровень трансаминаз, прямого билирубина, амилазы и липазы в сыворотке крови

Продолжение Таблицы 1.1

Диагностические критерии расстройств сфинктера Одди (Rome IV)

Обязательные критерии Дополнительные критерии

Билиарный болевой синдром Нормальные уровни амилазы/липазы в биохимическом анализе крови

Повышение уровней печеночных ферментов или расширение пузырного протока (но не сочетание обоих критериев) Патологические изменения, выявляемые при манометрии сфинктера Одди

Отсутствие конкрементов в желчном пузыре или иной структурной патологии Патологические изменения, выявляемые при гепатобилиарной сцинтиграфии

Несмотря на относительно широкую распространённость билиарных расстройств в популяции и интерес исследователей и клиницистов к этой патологии на протяжении многих лет и десятилетий, причины ее по настоящее время остаются неуточнёнными. На сегодняшний день в литературе сформулированы три основные гипотезы этиологии билиарных расстройств. Согласно одной из них, в основе развития воспалительного процесса в ЖП лежат изменения состава желчи. Спровоцированный воспалительный процесс, в свою очередь, приводит к нарушению моторики ЖП и развитию хронического холецистита, сопровождающегося типичным болевым синдромом. Вторая гипотеза в качестве ключевого звена развития ФРБТ предлагает рассматривать функциональные расстройства желчевыводящих путей и сфинктера Одди в качестве компонентов более распространенной патологии ЖКТ, как, например, в случае висцеральной гиперчувствительности, наблюдаемой при синдроме раздраженного кишечника. Сторонники третьей гипотезы полагают, что ФРБТ являются следствием нарушения функции рецепторов или патологии иннервации, приводящих к снижению секреции и чувствительности рецепторов к ХЦК или же

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Цховребова Зарина Мерабовна, 2026 год

Источник кривой

-Толщина_СО

Высота_ворсин -Опорная линия

~г

0,4 0,0

1 - Специфичность

т

0.8

б)

1,0"

0,8"

л н и о х л е; ф н х ш

I-

о

ш

>

т

0,6-

0,4"

0,2"

о,о-

0,0 0,2 0,4 0,?

1 - Специфичность

1,0

1

Я

Глубина крипт = 365,6 мкм Чувствительность = 83,3% Специфичность = 66,7% ЛИС = 0,793

1.0

Рисунок 3.20 - Прогностическая способность морфометрических показателей слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (а - ЯОС-кривые показателей «высота ворсин» и «толщина СО»; б - ЯОС-кривая показателя «глубина крипт») в дихотомической модели классификации стадий желчнокаменной болезни по результатам ЯОС-анализа (п=51)

Вычисленные пороговые значения для 3-х морфометрических показателей позволяют с точностью 83,3%, 75% и 83,3% выделить среди больных целиакией пациентов со 2-й ст. ЖКБ (чувствительность каждого метода).

Изучая данные о взаимосвязи изменений в СО ДПК, которые определяются гистологическими стадиями (согласно классификации M.N. Marsh), и уменьшением коэффициента опорожнения ЖП, мы предполагаем, что сократительная функция ЖП зависит от уровня кишечного ХЦК. В связи с этим крайне важна ранняя диагностика целиакии, учитывая атрофические изменения СО ДПК и связанный с ними дефицит ХЦК для корректировки моторных функций пищеварительной системы.

Основываясь на полученных данных, можно утверждать, что атрофические изменения в СО ДПК, приводящие к снижению уровня ХЦК, оказывают значительное влияние на патогенез ЖКБ. Хронический дефицит ХЦК приводит к нарушению координации ЖКТ, в результате чего происходит застой желчи и образование сладжа в ЖП. Этот порочный круг усиливает воспалительные процессы и способствует образованию камней, что часто наблюдается у пациентов с целиакией.

Глава 4. ОПТИМИЗАЦИЯ ПОДХОДА К ЛЕЧЕНИЮ БИЛИАРНЫХ РАССТРОЙСТВ У ПАЦИЕНТОВ С ЦЕЛИАКИЕЙ

4.1 Оценка динамики клинико-инструментальных показателей на фоне

безглютеновой диеты

Согласно научным исследованиям глютен воздействует на проницаемость СО и изменяет барьерную функцию кишечника, нарушая структуру межклеточных контактов, однако показатели восстанавливаются при соблюдении БГД [22]. Предполагается, что протеины пшеницы способны провоцировать функциональные нарушения в кишечнике у людей с генетической предрасположенностью к целиакии. У индивидуумов с гаплотипами HLA-DQ2 или DQ8 белки глютена (глиадины и глютенины) после обработки пищеварительными ферментами стимулируют CD4+ (Т-клеточный иммунный ответ), что приводит к изменениям СО и появлению признаков целиакии [103]. Элиминационная диета считается основным патогенетическим методом терапии для пациентов с целиакией, способствующим восстановлению функций и структуры СО кишечника, укреплению барьера, уменьшению проницаемости и снижению клинических проявлений заболевания [143].

В исследовании участвовали 133 пациента, которые были распределены на две группы: в 1 группу вошли 82 пациента, соблюдавшие строгую БГД, 2 группа включала 51 пациента, получавшего комбинированную терапию с использованием препарата УДХК. Всем пациентам проводили контроль инструментальных и лабораторных исследований через 10-12 месяцев.

При оценке эффективности терапии были получены статистически значимые изменения клинических симптомов у больных целиакией до и после лечения. Как показано на рисунке 4.1, у пациентов 1-й группы после применения БГД отмечалось снижение частоты выявления всех клинических симптомов, таких как тошнота, горечь во рту, боль в правом подреберье, вздутие и урчание в животе, диарея, запор, неустойчивый стул, по сравнению с исходной частотой,

что указывало на клиническую ремиссию заболевания (р < 0,05). У пациентов 2-й группы, получавших комплексное лечение, включающее БГД и препарат УДХК, также наблюдалось статистически значимое снижение частоты всех клинических симптомов (р < 0,001).

Следует отметить, что при сравнении показателей до начала терапии было выявлено, что во 2-й группе пациентов наблюдалась более высокая частота всех клинических симптомов, при этом тошнота (р=0,022), горечь во рту (р< 0,001), боль в правом подреберье (р< 0,001), запор (р< 0,001) встречались у пациентов 2-й группы статистически значимо чаще по сравнению с 1-й группой. Следовательно, у пациентов 2-й группы, которым было назначено комплексное лечение, включающее БГД и препарат УДХК, отмечалось более заметное улучшение и снижение выраженности клинических проявлений заболевания, чем у пациентов 1-й группы.

1 группа (БГД)

% 100 80 60 40 20 0

1 1 1 1 1 р< 0,001 32.9* 1 11,0

р = 0,006 24,4* | 9,8

р< 0,001 34.1* 1 12,2 |

60,9 I

р < U,UU1 13 Д

р < 0,001 25,6 I 13,4

р< 0,001 19,5* | 3,7 L

р = 0,024 24,4 | 12,2

□ до лечения

□ после лечения

Тошнота

Горечь во рту

Боль в правом подреберье

Вздутие и урчание в животе

Диарея

Запор

Неустойчивый стул

2 группа (БГД + УДКХ)

0 20 40 60 80 100 %

тзт

. 3,9

] 52,9

р < 0,001

] 62,7

р < 0,001

21,6

] 68,6 р < 0,001

Х59

70,5 р < 0,001

29,4

2,0

р < 0,001

Г20"

] 66,7

р < 0,001

Ш"

39,2

р < 0,001

p - значимость различий при сравнении показателей до и после лечения в каждой из групп; * - р < 0,05 при сравнении показателей 1 и 2 группы до лечения

Рисунок 4.1 - Клинические показатели у больных целиакией до и после проводимой терапии

Таким образом, применение комбинированной терапии с использованием препарата УДХК способствовало значительному уменьшению как клинических симптомов основного заболевания, так и билиарной диспепсии.

Анализ эндоскопических показателей, представленных на рисунке 4.2, демонстрирует статистически значимое снижение частоты выявления эндоскопических признаков в обеих группах (р < 0,001). У пациентов 1-й группы после проведенной терапии было зафиксировано статистически значимое уменьшение воспалительных изменений в пищеводе, желудке и ДПК, признаков дискинезии ЖВП, воспаления СО БДС (р < 0,001). У пациентов 2-й группы, получавших комбинированную терапию, наблюдалась подобная положительная картина.

Группа 2 (БГД + УДКХ)

Группа 1 (БГД)

% 100 80 60 40 20 0

р < 0,001

48,8 [

15,9

р < 0,001

48,8

18,3

51,2 |

р < 0,001 -

78,0 р < 0,001

26,8*

75,6 [

р < 0,001

32,9*

р = 0,0044

20,7 [

8,5

р < 0,001

29,3

9,8

р < 0,001

45,1

11,0

Недостаточность НПС Неэрозивный рефлюкс-эзофагит Признаки воспаления СО пищевода Признаки воспаления СО желудка Признаки воспаления СО ДПК Отсутствие желчи в ДПК ДГР

Признаки воспаления СО БДС

□ до лечения

□ после лечения

0 20 40 60 80 100

1_I_I_I_I_I

| 45,1

%

13,7

р < 0,001

5,9

43Д р< 0,001

41,2

9,8

р < 0,001

68,6 р < 0,001

9,8

78,4 р < 0,001

29,4

3,9

р < 0,001

35,3

3,9

р < 0,001

56,3

3,9

р < 0,001

р - значимость различии при сравнении показателей до и после лечения в каждой из групп; ** - р < 0,01 при сравнении показателей 1 и 2 группы после лечения

Рисунок 4.2 - Эндоскопические показатели у больных целиакией до и после

проводимой терапии

Частота эндоскопически выявленных изменений в пищеводе, желудке, ДПК и БДС, а также проявлений дискинезии желчевыводящих путей после проводимой терапии статистически значимо снизилась (р < 0,001).

Следует отметить, что частота выявления признаков воспаления СО желудка и ДПК после лечения у пациентов 1 -й группы была более чем в 3 раза выше, чем у пациентов 2-й группы (р < 0,01), что свидетельствовало об эффективности комбинированной терапии.

Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что комплексное лечение целиакии, включающее БГД и препараты УДХК, оказывает более выраженное положительное воздействие на клинические проявления и эндоскопчиеские показатели, чем применение только БГД. Это может быть связано с плейотропными эффектами УДХК, которые оказывают противовоспалительное, иммуномодулирующее и гепатопротекторное действие, потенцируя эффект БГД.

Для определения уровня приверженности к соблюдению БГД и выявления препятствий при её назначении было проведено клинико-анамнестическое исследование методом анкетирования с использованием специально разработанной анкеты (таблица 4.1).

Таблица 4.1 - Данные анкетирования о соблюдении безглютеновой диеты

Приверженность БГД Обследуемые (п=133)

абс. % 95% ДИ

Отсутствие глютена в рационе / Использование специализированных безглютеновых продуктов 50 37,6 29,8-46,1

Подозрение на прием скрытого глютена 13 9,8 5,8-16,0

Эпизодически 45 33,8 26,3-42,2

Нарушение 1 раз в неделю 10 7,5 4,1-13,3

Нарушение 1 раз в месяц 7 5,3 2,6-10,5

Ежедневно в небольшом количестве 8 6,0 3,1-11,4

Согласно результатам опроса пациентов, хорошую приверженность к БГД отметили 50 (37,5 %) человек, в то время как 13 (9,8 %) пациентов не были уверены в отсутствии скрытого глютена в употребляемых продуктах, несмотря на непрерывное соблюдение диеты.

В связи с этим выделили две группы пациентов. В 1 -ю группу вошли 45 (33,8%) человек, которые периодически нарушали БГД, но это не вызывало клинических проявлений. 2-я группа - 25 (18,7%) человек, которые допускали регулярные нарушения, что сопровождалось рецидивом клинических симптомов заболевания.

После соблюдения БГД проводилось контрольное морфологическое исследование СО ДПК, по результатам которого были продемонстрированы значительные улучшения у исследуемых пациентов (р < 0,05).

до лечения после лечения до лечения после лечения

Группа 1 Группа 2

* - различия значимы (р < 0,05) при сравнении с показателем после лечения

Рисунок 4.3 - Распределение больных по морфологическим стадиям целиакии по M. N. Marsh до и после проводимой терапии

В процессе исследования было установлено, что у большинства пациентов наблюдалось восстановление структурной целостности СО ДПК, как показано на рисунке 4.3. Эти изменения были подтверждены данными эндоскопических и гистологических исследований, что позволило утверждать о терапевтическом влиянии БГД на морфологическое состояние СО ДПК.

до лечения после лечения

Группа 1

до лечения после лечения

Группа 2

* - различия значимы (р < 0,05) при сравнению с показателем после лечения

Рисунок 4.4 - Динамика морфологических показателей активности дуоденита у

пациентов до и после проводимой терапии

При сопоставлении гистологических данных до и после лечения между группами пациентов были обнаружены статистически значимые различия (р <0,05). В частности, на фоне БГД у пациентов 1-й группы 1-я стадия по M.N. Marsh встречалась чаще (22%), чем у пациентов 2-й группы (16,0%).

В динамике, после 12 месяцев строгой БГД с использованием препарата УДХК, доля пациентов, достигших гистологической ремиссии СО ДПК согласно стадиям по M.N. Marsh, у пациентов 2-й группы была больше на 6% (р > 0,05).

Как показано на рисунке 4.4, у пациентов с ограничениями в питании, касающимися глютена, наблюдались изменения морфологии СО ДПК согласно R. Whitehead: у 19,5% выявлена слабая степень активности дуоденита.

В то же время у пациентов 2-й группы, получавших комбинированную терапию, доля пациентов, характеризующихся слабо выраженной активностью дуоденита, была в 2 раза меньше (9,8%, р > 0,5). Эти результаты свидетельствуют о лечебном влиянии препарата УДХК на состояние СО ДПК.

При анализе морфологических изменений СО БДС у пациентов до и после соблюдения БГД (рисунок 4.5) следует отметить статистически значимое снижение дистрофических изменений железистого эпителия и клеточной инфильтрации (лимфоцитами и нейтрофилами) у пациентов, соблюдавших БГД (р < 0,05).

До БГД

На фоне БГД

%

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

6,3

100,0 % 100,0 100

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

слабая умеренная выраженная Степень активности ДПК

Морфология БДС:

Дистрофические изменения железистого эпителия БДС

- I— Лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой БДС

X Сегментоядерные лейкоциты слизистой БДС повышены

34,3

4- • - 31,2

15,6 18,7 -*- 21,8 18,7

^ 18,7

12,5 """ ~ А е. 1

нет слабая умеренная

Степень активности ДПК

Рисунок 4. 5 - Влияние безглютеновой диеты на морфологические показатели слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (п=32)

При статистическом анализе данных полуколичественного подсчёта показателей, оценивающих уровень активности воспалительного процесса СО ДПК, а также морфологических показателей СО БДС, выявлена статистически значимая взаимосвязь, что подтверждается высокими значениями коэффициента взаимной сопряжённости (С = 0,50^0,75; р < 0,05).

Таким образом, степень воспалительного процесса СО ДПК напрямую связана с изменениями СО БДС, что свидетельствует о положительном морфологическом ответе на БГД.

Становится очевидным, что при исключении глютена у пациентов с целиакией происходит уменьшение признаков воспаления при хроническом дуодените, что ведет к уменьшению активности воспалительных процессов в СО БДС. Соответственно, патогенетическая БГД положительно влияет на морфологическое состояние БДС.

4.2 Коррекция дисфункции желчного пузыря у больных целиакией

В ходе проведенного исследования у обследованных выявлены признаки билиарной патологии: перегибы ЖП, функциональные нарушения сократительной способности ЖП, нарушения реологии желчи и хронический холецистит.

При этом, согласно актуальной классификации ЖКБ, разработанной в 2004 году [13], у 39 из обследованных пациентов перед началом терапии выявлены изменения в реологии желчи, относящиеся к 1-й стадии ЖКБ — предкаменной стадии, тогда как у 12 пациентов выявлена 2-я стадия, характеризующаяся формированием желчных камней. Размеры камней не превышали 1 см. Для достижения литолитического эффекта больным рекомендовано принимать УДХК в дозировке 10 мг/кг с проведением оценки через 3 месяца. Применение УДХК не вызвало неблагоприятных реакций. Эффективность терапии оценивалась на основании клинических данных и результатов контрольного УЗИ БП.

В результате опроса, изначально боль в правом подреберье присутствовала у 60 (45,1%) пациентов. После проведенного лечения у этих пациентов наблюдалось клиническое улучшение, хотя у 12 человек боль в правом подреберье сохранялась. Из них у 9 пациентов было выявлено наличие камней в ЖП. Интенсивность болевого синдрома оценивали по балльной системе ВАШ. При сравнении данных до начала терапии у 51 пациента боль исходно соответствовала 3-6 баллам по ВАШ. После завершения терапии у 9 пациентов, имеющих конкременты, боль сохранялась, но она носила эпизодический характер и соответствовала 1-2 баллам по ВАШ, что указывало на клиническую эффективность лечения.

Результаты анализа данных литолитической терапии показывают успешное растворение билиарного сладжа, что подтверждается статистическими данными (таблица 4.2). Исчезновение билиарного сладжа наблюдали у 39 пациентов с ЖКБ 1-й стадии после прохождения лечения. У 3 пациентов с конкрементами менее 0,5 см отмечалось их частичное растворение. В случае 9 пациентов с ЖКБ 2-й стадии конкременты остались без изменений, что потребовало консультации хирурга.

Таблица 4.2 - Динамика клинико-инструментальных показателей у пациентов с целиакией на фоне терапии

Группа 2

Стадия ЖКБ до лечения (п=51) после лечения (п=51) МакНемара 2 X р

абс. % 95% ДИ абс. % 95% ДИ

0 0 0,0 0,0-7,0 39 76,5 63,2-86,0 39,0 < 0,001

1 39 76,5 63,2-86,0 0 0,0 0,0-7,0 39,0 < 0,001

2 12 23,5 14,0-36,8 12 23,5 14,0-36,8 1,0

Проведен сравнительный анализ влияния терапии на сократительную функцию ЖП у пациентов 1-й и 2-й групп с учетом стадии ЖКБ (таблица 4.3). Исходные значения коэффициента опорожнения ЖП соответствовали референсному уровню только у пациентов 1-й группы (53,4±21,2), а у пациентов 2-й группы с 1-й и 2-й стадиями ЖКБ были ниже 50% (48,0±17,8% и 38,7±16,5% соответственно); при этом наиболее выраженные различия коэффициента опорожнения ЖП до лечения определялись при сравнении групп без ЖКБ и ЖКБ 2-й стадии (р = 0,023).

Таблица 4.3 - Оценка сократительной функции желчного пузыря с применением препарата УДХК (М±8Б)

Коэффициент опорожнения ЖП Обследованные р(ДА)

1 группа 2 группа

БГД пациенты, п=81(без ЖКБ) (1) УДХК пациенты, п=39 (1 стадия) (2) УДХК пациенты, п=12 (2 стадия) (3)

до лечения 53,4±21,2 [3] 48,0±17,8 38,7±16,5 [1] 0,040

после лечения 58,1±11,0 [2, 3] 53,6±9,6 [1, 3] 49,8±5,3 [1] 0,013

р 0,0099 0,049 0,040

Примечание - в квадратных скобках указаны группы, при сравнении с которыми различия значимы при р < 0,05; р(ДА) - значимость процедуры параметрического дисперсионного анализа

После лечения наблюдали статистически значимое увеличение коэффициента опорожнения ЖП во всех группах как на фоне БГД (58,1±11,0; р = 0,0099), так и при сочетании БГД с УДХК, но во 2-й группе достижение коэффициентом опорожнения референсного уровня отмечено только у пациентов с 1-й стадией ЖКБ (53,6±9,6; р = 0,049). Отмеченные изменения свидетельствуют о терапевтическом влиянии как БГД, так и медикаментозной терапии на функцию ЖП. У пациентов 2-й группы с ЖКБ 2-й стадии коэффициент опорожнения ЖП

не достиг 50% (49,8±5,3; р = 0,040). Следовательно, применяемая медикаментозная терапия способствует уменьшению воспалительного процесса в СО ЖП, но не устраняет наличие конкрементов, поэтому незначительно улучшает сократительную способность ЖП у больных с ЖКБ 2-й стадии.

Исследование показало, что у пациентов с целиакией на фоне БГД применение УДХК способствует устранению клинических проявлений, таких как боль в правом подреберье, тошнота, горечь во рту и метеоризм, а также устраняет билиарный сладж. Следовательно, терапия, включающая УДХК, может эффективно использоваться для лечения билиарных расстройств у больных целиакией.

Кроме того, УДХК может оказывать иммуномодулирующее действие, снижая аутоиммунные реакции, характерные для целиакии. Это возможно благодаря способности УДХК регулировать активность иммунных клеток, уменьшая воспаление и повреждение тканей.

Таким образом, включение препарата УДХК в терапевтический протокол способствует нормализации коэффициента опорожнения ЖП, снижению частоты обострений билиарной диспепсии у пациентов с целиакией.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на достигнутый прогресс в исследовании целиакии, ряд вопросов, касающихся морфофункциональных взаимосвязей между отделами пищеварительного тракта и механизмами повреждения при целиакии, по-прежнему требует более глубокого изучения [4, 19, 40, 132]. Между тем, заболевания желчевыводящей системы в гастроэнтерологической практике представляют значительный интерес. Проведённые исследования среди пациентов с целиакией показали высокую частоту врожденных перегибов ЖП, которые обусловлены молекулярно-генетическим взаимодействием на этапах органогенеза [38]. Деформации ЖП приводят к нарушению его нормальной функции, застою желчи, изменению ее литогенности и коллоидного состава, что способствует развитию ЖКБ и вносит вклад в клиническую симптоматику при целиакии.

В клинической практике при лечении пациентов с целиакией важно своевременно диагностировать нарушения билиарной системы, что позволит оптимизировать лечебно-диагностические мероприятия. За последние десять лет исследования, посвященные изучению влияния целиакии на образование холестериновых камней в ЖП, практически не проводились. В связи с этим вопрос о том, является ли целиакия фактором риска для образования желчных камней и распространенности ЖКБ, остается нерешенным. С целью улучшения понимания связи между целиакией и билиарной патологией необходимо провести более детальные исследования, которые помогут выявить возможные механизмы влияния целиакии на формирование желчных камней.

Целью диссертационного исследования явилось изучение клинико-функциональных характеристик билиарной патологии у пациентов с целиакией с целью оптимизации диагностических и лечебных стратегий.

В исследовании приняли участие 133 пациента из группы наблюдения, 393 участника ретроспективного анализа и контрольная группа здоровых лиц, имеющих перегибы ЖП. Продолжительность периода наблюдения варьировалась

от 10 до 12 месяцев. Среди пациентов с впервые диагностированной целиакией было 63 (47,3%) мужчины и 70 (52,7%)женщин. Диагноз ставился на основании данных анамнеза, проведения ЭГДС и морфологического исследования биопсийного материала, а также НЬА-типирования для выявления полиморфизмов DQ2 и DQ8 и анализа серологических показателей.

При постановке диагноза целиакии у пациентов стандартный комплекс диагностических процедур дополнялся выполнением дуоденоскопии с последующей биопсией СО ДПК и оценкой сократительной функции ЖП на основе данных УЗИ ОБП. Для изучения частоты билиарных патологий у пациентов с целиакией был выполнен ретроспективный анализ, в ходе которого выявили различные виды деформаций ЖП у 338 (86%) пациентов. У 145 (42,9%) пациентов наблюдали перегиб в области тела, у 71 (21%) пациента - в области шейки, а у 117 (34,6 %) пациентов - S-образный ЖП.

У 133 пациентов с впервые выявленной целиакией клиническое течение заболевания сопровождалось как симптомами желудочной и кишечной диспепсии, так и признаками билиарной диспепсии. При анализе субъективных нарушений было выявлено, что 68 (51,1%) пациентов жаловались на боли в эпигастральной области. Боли в левой подреберной области наблюдались у 24 (35,3%) пациентов.

Клинические признаки кишечной диспепсии включали в себя следующие симптомы: вздутие и урчание в животе, отмеченные у 93 (69,9%) пациентов, проблемы со стулом, такие как запоры у 52 (39,1%), диарея у 36 (27,1%), а также неустойчивый стул у 40 (30,1%). Следует обратить внимание на значительную распространённость таких проявлений диспепсии, как боли в правом подреберье -у 60 (45,1%) пациентов и чувство горечи во рту - у 48 (36,1%) пациентов. Эти симптомы сопровождались утренней тошнотой и предрасположенностью к запорам, что связано с уменьшением поступления желчи в ДПК из-за снижения сократительной функции, вызванного деформацией ЖП. Согласно мнению большинства исследователей, ключевым патогенетическим элементом в прогрессировании синдрома билиарной недостаточности выступает не только

изменение объема желчи, но и нарушение координации двигательной активности ЖП и снижение количества поступающих в кишечник в течение часа после стимуляции желчных кислот [18, 30].

Кроме того, у пациентов отмечались жалобы общего характера, включая сухость кожи у 14 (30,4%) пациентов, выпадение волос у 6 (13,0%), кожные высыпания у 5 (11%), головную боль у 15 (32,6%), головокружение у 11 (23,9%), нарушение сна у 10 (21,7%) и слабость у 15 (32,6%). Эти симптомы наблюдались у 46 человек, что составляет в общей сложности 34,5% и свидетельствует о нарушении баланса микроэлементов [40].

При использовании шкалы ВАШ для оценки болевого синдрома выявлено следующее: у 16 (23,5%) пациентов отмечались слабые боли в эпигастрии, которые проходили самостоятельно и оценивались в 2 балла; у 19 (27,9%) пациентов наблюдались ноющие умеренные, но длительные боли, соответствующие 3 баллам. У 9 (13,2%) пациентов отмечались жалобы на спастические боли средней интенсивности и короткой продолжительности, которые исчезали самостоятельно, что соответствует 4 баллам. У 3 (12,5%) пациентов выявлен характер и интенсивность болевого синдрома в левом подреберье, оцениваемых в 1 и 2 балла. У 5 (16,6%) пациентов интенсивность боли была оценена в 3 балла; у 7 (29,1%) пациентов - в 4 балла; у 4 (16,6%) пациентов - в 5 баллов, а у 2 (8,3%) пациентов наблюдались 6 баллов. У 14 пациентов (23,3%) характер и интенсивность болевого синдрома в правом подреберье оценивались в 3 балла; у 21 пациента (21,7%) - в 4 балла; у 13 пациентов (21,7%) - в 5 баллов; а у 12 (20,0%) - в 6 баллов.

Очевидно, что у пациентов с целиакией болевой синдром имеет смешанный патогенез, связанный как с нарушением работы кишечника, так и с патологиями желчевыводящих путей. Дискинезия желчевыводящих путей у этих пациентов может усугублять болевые ощущения, усиливая имеющиеся симптомы и дискомфорт в правом подреберье, тошноту и горечь во рту.

В рамках комплексного обследования у пациентов проводилось исследование параметров липидного обмена в крови. В результате анализа

липидного профиля было установлено, что у 66 ( 50%) пациентов из них уровень холестерина оказался в пределах нормы (менее 5,2 ммоль/л); у 34 (25,8%) пациентов были выявлены пограничные значения (от 5,2 до 6,2 ммоль/л); а у 32 (24,2%) пациентов уровень холестерина превышал референсный уровень (свыше 6,2 ммоль/л). Выявленная гиперхолестеринемия у больных с целиакией имела определенные особенности.

На наш взгляд, изменения в липидном профиле обусловлены нарушением энтерогепатической циркуляции и изменениями в биосинтезе холестерина. Рассматривая основные элементы синтеза холестерина и механизм его гомеостаза внутри клетки, можно выделить два регуляторных пути: один из них выполняет контроль продуцирования холестерина по принципу отрицательной обратной связи, а другой контролирует трансмембранный транспорт. Стадия холестеринового биосинтеза определяется количеством холестерина, который всасывается в кишечнике и доставляется в печень. При его недостатке компенсаторно происходит его обратный захват и синтез. Иначе говоря, важность холестерина для физиологии организма заключается в том, что его алиментарное поступление (экзогенный холестерин) дополняется клеточным биосинтезом (эндогенный холестерин). Однако в наибольших количествах он синтезируется в печени, тонкой кишке и коже.

Таким образом, недостаточное всасывание холестерина в кишечнике при целиакии и сниженное поступление желчи в кишечник способствуют компенсаторному синтезу холестерина в гепатоцитах и повышению уровня холестерина в крови у пациентов с целиакией [130].

Одновременно с метаболическими изменениями при целиакии значительное значение имеет состояние органов пищеварительной системы. В ходе эндоскопического обследования были выявлены следующие изменения: недостаточность нижнего пищеводного сфинктера отмечена у 62 (46,0%) пациентов, воспаление СО пищевода выявлено у 47,4%, а в желудке и ДПК - у 74,4% и 76,7% соответственно. Дуоденогастральный рефлюкс обнаружен у 55 (41,4%) пациентов, что свидетельствует о нарушении моторно-эвакуаторной

функции. В 24,1% случаев наблюдалось отсутствие желчи в ДПК, что свидетельствует о дискинезии желчевыводящих путей. Это состояние может быть связано с нарушением координации между сокращениями ЖП и желчеотделением, а также с изменениями сократительной способности ЖП.

При изучении морфологических изменений ДПК были обнаружены различные нарушения ультраструктуры СО в соответствии с классификацией, предложенной M.N. Marsh. Так, у 11 (8,3%) пациентов морфологические признаки целиакии отсутствовали (0 стадия по M.N. Marsh), у 66 (49,6%) пациентов диагностирована 1-я стадия, у 34 (25,6%) - 2-я стадия, и у 22 (16,55%) пациентов была выявлена 3-я стадия.

Биопсийный материал был изучен согласно критериям классификации, предложенной R. Whitehead. У обследованных установлен диагноз хронического дуоденита в стадии обострения. При анализе соответствующих показателей хронического дуоденита и изменений ультраструктуры в СО ДПК выявлено, что по мере увеличения стадии по классификации M.N. Marsh наблюдается более выраженная степень согласно R. Whitehead, что указывает на значительную взаимосвязь (р<0,05).

Эти данные подтверждают, что атрофические изменения в СО ДПК развиваются не изолированно, процесс имеет распространённый характер. Следовательно, с увеличением выраженности воспалительных изменений СО ДПК с большей вероятностью будет регистрироваться вовлечение в патологический процесс анатомически взаимосвязанных отделов пищеварительного тракта, в частности зона БДС. Проведённые морфологические исследования выявили признаки воспалительного процесса СО БДС у 32 пациентов. Примечательно, что хронический папиллит, наблюдаемый у всех пациентов, свидетельствует о стойком воспалительном процессе в области БДС. Постоянное воспаление может оказывать значительное влияние на функцию БДС, что, в свою очередь, сказывается на общем пищеварительном процессе.

В образцах СО БДС у 44,4% пациентов была выявлена лимфоплазмоцитарная инфильтрация, что указывает на активное участие иммунной системы в ответ на воспалительные изменения.

У 22,6% обследуемых наблюдалась лейкоцитарная инфильтрация, что свидетельствует о дополнительной роли нейтрофилов и других лейкоцитов в патогенезе хронического папиллита.

Дистрофические изменения железистого эпителия и гиперплазия желез, зафиксированные у 62,9% пациентов, подчеркивают серьезные морфологические изменения, происходящие в тканях БДС.

Важно подчеркнуть, что с ростом показателей воспалительного процесса в СО ДПК возрастает частота воспалительных изменений в СО БДС, что можно считать существенным фактором риска для билиарных заболеваний (коэффициент взаимной сопряженности С=0,75; р<0,001).

Учитывая взаимосвязь воспалительных процессов в СО ДПК и БДС, необходимо обратить особое внимание на комплексные диагностические подходы.

В клинической практике не всегда можно однозначно ответить на вопрос, являются ли деформации ЖП приобретенными или следствием аномалии развития. Наличие аномалий ЖП у пациентов с целиакией вносит вклад в клиническую картину целиакии, сопровождающуюся билиарными расстройствами, такими как боли в правом подреберье, тошнота, горечь во рту и метеоризм. Известно, что важное значение в поддержании моторной функции кишечника принадлежит желчи и желчным кислотам; их недостаточное поступление приводит к нарушению нормальной деятельности органов пищеварения и развитию клинической симптоматики [21, 82].

После проведения УЗИ ОБП у всех пациентов были выявлены следующие изменения формы ЖП: S-образный изгиб наблюдался у 48 (36,1%) пациентов, перегиб в области тела был зафиксирован у 58 (43,6%) пациентов, а перегиб в области шейки обнаружен у 27 (20,3%) пациентов. У 28 (48,3%) пациентов с перегибом ЖП в области тела наблюдались нарушения реологии желчи, проявляющиеся в виде билиарного сладжа и камней. При этом признаки ЖКБ

выявлены у 7 (25,9%) пациентов с перегибом в области шейки и у 16 (33,3%) с S-образным изгибом ЖП. Следовательно, наиболее часто ЖКБ диагностировали при перегибе в области тела.

При S-образном перегибе ЖП 2-я стадия ЖКБ наблюдалась в 14,6% случаев, что в 2,1 и 3,9 раза превышает частоту при перегибах в теле или шейке ЖП (р=0,055 и р=0,11 соответственно). Стоит отметить, что наличие ЖКБ при перегибе в области шейки наблюдалось на 22,4% реже по сравнению с перегибом в области тела, а частота 1 и 2 стадий ЖКБ была почти вдвое ниже.

У пациентов с перегибом в области тела 1-я стадия ЖКБ отмечена у 41,4%, а в случае перегиба в области шейки — у 22,2%. При этом 2-я стадия наблюдается лишь у 6,9% и 3,7% соответственно (х2 = 9,75; р = 0,045). Кроме того, согласно данным УЗИ ОБП, у 37 (27,8%) пациентов с ЖКБ обнаружено утолщение стенок ЖП свыше 3 мм, что указывает на наличие холецистита в данной группе.

Эхографические данные дополнялись оценкой сократительной функции ЖП. При анализе показателей УЗИ ОБП и сравнении парных показателей выявлены значительные различия в сократительной функции ЖП: у пациентов с перегибом в области тела и -образной формой наблюдается гипокинетический тип сокращения ЖП (44,6±18,1 и 37,3±15,1 соответственно), тогда как у пациентов с перегибом в области шейки отмечается гиперкинетический тип сокращения (70,1±18,6). Полученные результаты подчеркивают необходимость учитывать анатомические особенности ЖП при оценке его функционального состояния. У пациентов с перегибами в области тела и -образной формой ЖП наблюдается снижение сократительной способности, что свидетельствует о замедленном оттоке желчи (гипокинетическая функция). В отличие от этого, у пациентов с перегибами в области шейки ЖП отмечается гиперкинетическая активность, что может указывать на более активные процессы опорожнения при попытках преодолеть как структурные изменения ЖП, так и физиологический изгиб.

Согласно имеющимся научным данным, целиакия ассоциируется с функциональными нарушениями ЖП. Атрофические процессы в проксимальном

отделе тонкой кишки индуцируют гиперплазию I-клеток, что влечет за собой дисбаланс в синтезе нейропептидных гормонов, в частности ХЦК, ключевого регулятора сократительной активности ЖП [113, 149].

Для сравнительного анализа структуры аномалий ЖП и его коэффициента опорожнения была создана контрольная группа без целиакии. Анализ структуры аномалий ЖП, выполненный с использованием трансабдоминального УЗИ, показал, что у лиц с целиакией наиболее часто выявляется перегиб ЖП в теле (43,6%). В то же время, в контрольной группе преобладал перегиб в области шейки (66,7%). Примечательно, что двойной перегиб ЖП почти вдвое чаще встречался у пациентов основной группы (36,1%).. При оценке сократительной способности ЖП в обеих группах было выявлено, что у пациентов с целиакией коэффициент опорожнения ЖП был значимо ниже, чем в группе контроля (p = 0,0016). Этот факт имеет важное значение для понимания патофизиологии целиакии и её влияния на моторную функцию ЖКТ.

В ходе нашего исследования влияние атрофически-воспалительных процессов СО ДПК на сокращение ЖП было подтверждено корреляциями между морфологическими изменениями СО ДПК по классификации M.N. Marsh и коэффициентом опорожнения ЖП. Исследования показали, что у пациентов с гистологическими характеристиками, соответствующими 1-й, 2-й и 3-й стадиям по M.N. Marsh, скорость опорожнения ЖП была на 20-50% ниже, чем у пациентов без гистологических признаков воспалительно-атрофического процесса СО ДПК, которые соответствуют 0-й стадии по M.N. Marsh на фоне соблюдения диеты. В последних исследованиях у пациентов с целиакией выявлена аномальная секреция ХЦК I-клетками, что в значительной степени связано с тяжёлой атрофией ворсинок, гиперплазией крипт, нарушением целостности энтероцитов и эпителиальных клеток, а также интенсивным воспалением собственной пластинки. Кроме того, у этих пациентов на фоне БГД происходит снижение компенсаторно увеличенного количества I-клеток и, как следствие, снижение концентрации ХЦК в плазме, что сравнимо с таковыми показателями контрольной группы [149].

В последние десятилетия влияние целиакии на формирование камней в ЖП не принималось во внимание. Тем не менее, известно, что длительное нахождение желчи, перенасыщенной холестерином, в полости ЖП ускоряет процесс кристаллизации холестерина. Это способствует увеличению размеров кристаллов и их объединению, что приводит к формированию микролитиаза, а затем и макроскопических желчных камней [55]. Такие процессы наблюдаются не только у пациентов в общей популяции, но и у людей с целиакией [149].

Анализ морфометрических параметров СО ДПК у пациентов с целиакией в зависимости от стадии ЖКБ (n=51) показал, что 1-я гистологическая стадия целиакии по классификации M.N. Marsh выявлена в 56,4% случаев при 1-й стадии ЖКБ, что было в 6,8 раза чаще, чем при 2-й стадии ЖКБ (р=0,034). Напротив, 3-я гистологическая стадия по M.N. Marsh была обнаружена в 58,3% случаев у пациентов со 2-й стадией ЖКБ, что почти в 6 раз превышает показатели для 1-й стадии ЖКБ (р=0,0015).

Результат проведенного логистического регрессионного анализа показал, что факторы, такие как возраст, мужской пол, наличие гиперемии СО БДС, активность дуоденита и S-образный перегиб ЖП, увеличивали вероятность выявления 2-й стадии ЖКБ у пациентов в 1,02-5,25 раза. Однако влияние этих факторов было статистически незначимым (р > 0,05). В то же время морфометрические параметры, включая толщину СО, высоту ворсинок и глубину крипт ДПК, продемонстрировали статистически значимую связь с выраженностью ЖКБ (р < 0,05), согласно вычисленным значениям отношения шансов.

В ходе проведения ROC-анализа была проведена оценка диагностической эффективности морфометрических параметров (высота ворсин, толщина СО, глубина крипт) для разделения пациентов с целиакией на 2 группы по степени тяжести ЖКБ (стадия 1/стадия 2). Оценка прогнозирующей способности всех трёх показателей была проведена посредством анализа характеристических кривых (ROC-кривых) в соответствии с экспертной шкалой AUC (Area Under Curve), что позволило классифицировать её как «хорошую» (AUC 0,7-0,8). Установленные

пороговые величины для 3-х морфометрических показателей позволили с точностью 83,3% (высота ворсин менее 191,9 мкм), 75% (толщина СО менее 541,3 мкм) и 83,3% (глубина крипт более 365,6 мкм) выявить среди пациентов с целиакией тех, у кого имеется 2 стадия ЖКБ.

Следовательно, по мере нарастания атрофии СО ДПК чаще наблюдается снижение функции опорожнения ЖП, что оказывает влияние на развитие симптомов билиарной диспепсии и формирование ЖКБ.

Прежде всего, для восстановления СО ДПК и предотвращения дальнейшего ухудшения функции ЖП необходимо строгое следование БГД. При отсутствии гистологической ремиссии для восстановления функции ЖП необходимо использование лекарственных средств, которые способствуют улучшению процесса образования желчи и снижают риск возникновения застойных изменений в ЖП.

В ходе исследования 133 пациента с впервые диагностированной целиакией были разделены на 2 группы в зависимости от выбранной терапии: 1 -я группа состояла из 82 пациентов, строго соблюдавших БГД, а 2-я группа включала 51 пациента, получающего комбинированную терапию с использованием препарата УДХК. Всем пациентам проводили контрольные инструментальные и лабораторные исследования. Анализ терапевтической эффективности показал статистически значимые изменения в клинических показателях у больных целиакией до и после лечения. Исключение глютена из питания способствовало уменьшению проявлений диспепсии, что, в свою очередь, снизило активность течения целиакии. Введение БГД оказалось ключевым элементом в лечении пациентов с целиакией, поскольку именно глютен является основным триггером воспалительно-атрофических процессов в кишечнике. БГД способствует не только уменьшению симптомов, но и восстановлению структуры ворсинок тонкой кишки. Тем не менее, стоит подчеркнуть, что использование комбинированной терапии с препаратом УДХК значительно улучшило симптомы основного заболевания и показало значительное улучшение клинических показателей билиарной диспепсии.

Эндоскопическое исследование, проведенное у пациентов после лечения, показало уменьшение частоты выявления гиперемии и отечности СО верхних отделов ЖКТ в 2-х группах. Эндоскопические проявления дискинезии ЖВП, такие как дуодено-гастральный рефлюкс и отсутствие желчи в ДПК, существенно варьировались у пациентов в зависимости от применяемого лечения. У пациентов 2-й группы частота косвенных признаков дискинезии ЖВП, воспалительных изменений СО ДПК и БДС встречалась значительно реже, чем таковая частота у пациентов 1 группы.

С целью определения уровня приверженности к соблюдению БГД и выявления трудностей, с которыми сталкиваются пациенты при её назначении, было проведено клинико-анамнестическое исследование с использованием специально составленной анкеты. Согласно данным опроса, из 50 (37,5 %) человек была выявлена хорошая приверженность к диете, тогда как у 13 (9,8 %) пациентов возникли подозрения в употреблении продуктов, содержащих скрытый глютен. Среди опрошенных пациентов 13 (9,8 %) человек признались, что испытывали трудности с соблюдением строгих рекомендаций БГД, зачастую из-за недостаточной информации о скрытых источниках глютена или сложностей в выборе продуктов питания.

Гистологическое исследование пациентов до и после лечения выявило существенные различия. В 1 -й группе, на фоне БГД, 22% пациентов имели первую стадию по M.N. Marsh, в то время как во 2-й группе — 16,0%. В динамике после 6-12 месяцев строгой БГД с использованием препарата УДХК доля пациентов, достигших гистологической ремиссии СО ДПК согласно стадиям по M.N. Marsh, была выше. Полученные данные свидетельствуют, что БГД и УДХК в сочетании могут значительно улучшить гистологическое состояние СО ДПК и способствовать ремиссии.

Морфологические изменения СО БДС исследовали у 32 пациентов. Установлено, что исключение глютена из рациона у пациентов приводило к уменьшению признаков воспаления СО ДПК, что способствовало снижению активности воспалительных процессов СО БДС.

В процессе опроса изначально у 60 (45,1%) пациентов отмечена боль в правом подреберье; среди них по результатам УЗИ у 39 пациентов выявлен билиарный сладж, а у 12 пациентов выявлены конкременты в ЖП, не превышающие в диаметре 1 см. Учитывая выявленные изменения, пациентам был рекомендован прием препарата УДХК в дозировке 10 мг/кг для достижения литолитического эффекта с контрольным УЗИ через 3 месяца.

Анализ эффективности комбинированной терапии показал, что у 39 пациентов с ЖКБ 1-й стадии наблюдалось полное разрешение билиарного сладжа. У 3 пациентов с конкрементами размером менее 0,5 см также отмечено их растворение. В то же время, у 9 пациентов с ЖКБ 2-й стадии, имевших конкременты, терапия не привела к значимым изменениям, что потребовало дальнейшего наблюдения хирурга.

В ходе сравнительного анализа сократительной функции ЖП у пацингтов 1 -й и 2-й групп выявлены значимые различия. У пациентов 1-й группы было зафиксировано увеличение коэффициента опорожнения ЖП, приближенное к нормальным значениям. Вместе с тем у пациентов 2-й группы наблюдалось заметное улучшение сократительной функции ЖП, что свидетельствовало об успешности лечения (р<0,001). Кроме того, имеются теоретические предпосылки, что УДХК восстанавливает чувствительность рецепторов желчных путей к холецистокинину [34].

Комбинированная терапия с применением препарата УДХК показала потенцированный эффект, направленный на улучшение функции ЖП. Применение препарата УДХК при билиарной патологии у больных целиакией снижает литогенность желчи, что способствует нормализации оттока желчи и устранению диспепсических симптомов. Препарат воздействует на энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот, уменьшая обратное всасывание более гидрофобных и потенциально вредных соединений в кишечнике.

Следует отметить, что комбинированный подход к лечению билиарной патологии у больных целиакией, сочетающий диетотерапию и фармакотерапию,

является перспективным направлением в медицине. Заметное уменьшение воспалительных процессов и диспепсических симптомов свидетельствует о важности продолжения исследований, направленных на изучение долгосрочного влияния подобной комплексной терапии на течение целиакии.

108 ВЫВОДЫ

1. Частота билиарных расстройств по результатам исследования у пациентов с целиакией составляет 86,0%, что значительно выше, чем в общей популяции (15-20%). Клинические проявления целиакии наряду с симптомами кишечной диспепсии характеризовались клиническими симптомами билиарной диспепсии, проявляющимися болью в правом подреберье (45,1%), горечью во рту (36,1%) и вздутием живота (69,9%).

2. По результатам ультразвукового исследования органов брюшной полости у пациентов с впервые выявленной целиакией наиболее часто диагностирован перегиб желчного пузыря в области тела (43,6%) по сравнению с двойным перегибом (36,1%) и перегибом в области шейки (20,3%). Установлено, что ЖКБ 1-й стадии наиболее часто встречается при перегибе желчного пузыря в области тела (41,4%) и в 2 раза реже - у пациентов с двойным перегибом желчного пузыря (18,8%), среди которых доля пациентов с желчнокаменной болезнью 2-й стадии максимальна (14,6%) по сравнению с пациентами, имеющими другие перегибы желчного пузыря.

3. У больных целиакией с перегибом в области тела и двойным перегибом сократительная способность желчного пузыря характеризовалась гипокинетическим типом (44,6±18,1 и 37,3±15,1, соответственно), что способствовало застою и нарушению реологии желчи.

4. У пациентов с целиакией выявлена сопряженность между воспалительными изменениями слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и большого дуоденального сосочка, что подтверждалось гистологическими результатами (С: 0,50^0,75; p < 0,001). Коэффициент сократительной способности желчного пузыря у пациентов на 1-й, 2-й и 3-й гистологических стадиях (M.N. Marsh) оказался в 1,2-1,5 раза ниже, чем у пациентов без атрофических изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (р = 0,031). По результатам ROC-анализа установлена значимая связь толщины, высоты ворсинок и глубины крипт слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки с наличием 2-й

стадии желчнокаменной болезни (р < 0,05). Изменения слизистой двенадцатиперстной кишки, характерные для 3-й стадии целиакии по M.N. Marsh, способствовали увеличению шанса наличия 2-й стадии желчнокаменной болезни в 7,28 раза (р=0,017) по сравнению с 0-й стадией согласно M.N. Marsh.

5. Проведение комбинированной терапии, включающей безглютеновую диету и препараты урсодезоксихолевой кислоты, у пациентов с целиакией привело к статистически значимому уменьшению клинических симптомов, восстановлению структуры слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (согласно M.N. Marsh) и регрессии билиарного сладжа желчного пузыря.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с целиакией рекомендуется ежегодно проходить комплексную диагностику, включающую в себя: клинический анализ крови, биохимический анализ крови, серологическую проверку приверженности БГД и оценку активности заболевания (путем исследования антител к тканевой трансглутаминазе ^А и IgG).

2. Пациентам с целиакией рекомендуется выполнить УЗИ ОБП с оценкой сократительной функции ЖП, эндоскопическое исследование с углубленным изучением области БДС, дополненное биопсией для верификации дисфункции ЖП и БДС.

3. Рекомендуется пациентам с целиакией на фоне соблюдения БГД назначение препарата УДХК для улучшения сократительной функции ЖП, реологических свойств желчи и переваривания пищи.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Перспективы дальнейшей разработки темы заключаются в углубленном изучении уровня интестинальных гормонов при атрофических процессах в ДПК, а также их влияния на сократительную способность ЖП и перистальтику кишечника. Это может способствовать созданию инновационных подходов к терапии и профилактике осложнений, обусловленных дисфункцией моторики ЖКТ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ анти-тТГ - антитела к тканевой трансглутаминазе БГД - безглютеновая диета БД - билиарная дисфункция БДС - большой дуоденальный сосочек ВАШ - визуальная аналоговая шкала ДИ - доверительный интервал ДПК - двенадцатиперстная кишка ЖКБ - желчнокаменная болезнь ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ЖП - желчный пузырь ЛПВП - липопротеины высокой плотности ЛПНП - липопротеины низкой плотности ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности МРТ - магнитно-резонансная томография МЭЛ - межэпителиальные (интраэпителиальные) лимфоциты СО - слизистая оболочка УДХК - урсодезоксихолевая кислота

УЗИ ОБП - ультразвуковое исследование органов брюшной полости ФРБТ - функциональные расстройства билиарного тракта ХЦК - холецистокинин

ХЦК-ХСГ - холецистокининовая холесцинтиграфия

ЭФГДС - эзофагогастродуоденоскопия

IL - интерлейкин

TNF - фактор некроза опухоли

HLA (Human Leucocyte Antigens) - группа антигенов гистосовместимости, главный комплекс гистосовместимости человека IgA - иммуноглобулины класса А IgG - иммуноглобулины класса G

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арсентьев, В. Г. Дисплазии соединительной ткани -конституциональная основа полиорганных нарушений у детей и подростков / В. Г. Арсентьев, Ю. В. Середа, В. В. Тихонов [и др.] // Педиатрия. Журнал имени Г. Н. Сперанского. - 2011. - Т. 90, № 5. - С. 54-57.

2. Бавыкина, И. А. Нутритивный статус и оптимизация диетотерапии у детей с непереносимостью глютена: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.08 / Бавыкина Ирина Анатольевна. - 2016. - 154 с.

3. Бакулин, И. Г. Перспективы лечения глютен-ассоциированных заболеваний: о хлебе насущном, целиакии, белках глютена и не только... / И. Г. Бакулин, Е. Б. Авалуева, Е. А. Семенова [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2022. - №6. - С. 367-376.

4. Бельмер, С. В. Клинические проявления целиакии: на пути к ранней диагностике / С. В. Бельмер, М. О. Ревнова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - № 4. - С. 106-115.

5. Быкова, С. В. Эпидемиология целиакии в мире / С. В. Быкова, А. И. Парфенов, Е. А. Сабельникова // Альманах клинической медицины. - 2018. - Т. 46, № 1. - С. 23-31.

6. Гареев, И. Ф. Циркулирующие микроРНК как биомаркеры: какие перспективы? / И. Ф. Гареев, О. А. Бейлерли // Профилактическая медицина. -2018. - № 21(6). - С. 142150.

7. Дегтярев, В. П. Нормальная физиология: учебник / В. П. Дегтярев, Н. Д. Сорокина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. — 480 с.

8. Делорм, С. Руководство по ультразвуковой диагностике / С. Делорм, Ю. Дебю, К-В. Йендерка ; пер. с нем. / под редакцией В. Ю. Халатова. - М. : МЕДпрессинформ, 2016. - 408 с.

9. Добряков, Б. С. Морфофункциональные особенности внепечёночных желчных путей / Б. С. Добряков, И. Ю. Бравве, А. В. Бородач // Сибирское медицинское обозрение. - 2010. - №4. - С. 21-26.

10. Ивашкин, В. Т. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению дискинезии желчевыводящих путей / В. Т. Ивашкин, И. В. Маев, Ю. О. Шульпекова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2018. -Т. 28, № 3. - С. 63-80.

11. Иззатдуст, Ф. Н. Ультразвуковая диагностика дисфункций билиарного тракта у детей. ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава / Ф. Н. Иззатдуст [Электронный ресурс] // http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v7/papers/izza_v7.htm (статья опубликована 19.12.2007).

12. Ильченко, А.А. Заболевания желчного пузиря и желчных путей. Руководство для врачей / А. А. Ильченко.- М., 2006. - 448 с.

13. Ильченко, А. А. К вопросу классификации желчнокаменной болезни / А. А. Ильченко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2004. -№ 1. - С. 8-12.

14. Ильченко, А. А. Обоснование применения урсодеоксихолевой кислоты при функциональных нарушениях билиарного тракта / А. А. Ильченко // ЭиКГ. - 2011. - № 9. - С. 108-112.

15. Калинцева, В. А. Состояние печени и желчевыводящих путей при целиакии у детей / В. А. Калинцева, Л. В. Бубнова, С. В. Бельмер [и др.] // Лечащий врач. - 2011. - № 2. - С. 69-73.

16. Каюмова, А. Ф. Физиология системы пищеварения: учеб. пособие / Сост.: А. Ф. Каюмова, О. В. Самоходова, Г. С. Тупиневич, У. Т. Аллабердин, К. Р. Зиякаева. — Уфа: ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, 2019. — 64 с.

17. Коваленко, В. В. Особенности гистологического строения большого и малого сосочков двенадцатиперстной кишки взрослых людей / В. В. Коваленко, С. Д. Денисов // Медицинские новости. - 2016. - № 2 , 257. - С. 76-79.

18. Козлова, Н. М. Болезни желчевыводящих путей: учебное пособие / Н. М. Козлова. - Иркутск: ИГМУ, 2020. - 76 с.

19. Кролевец, Т. С. Новое в диагностике и терапии глютен-ассоциированных заболеваний / Т. С. Кролевец, М. А. Ливзан, М. И. Сыровенко //

Фарматека. -2022. -№ 2. - С. 18-24.

20. Кухарчук, В. В. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, VII пересмотр / В. В. Кухарчук, М. В. Ежов, И. В. Сергиенко [и др.] // Атеросклероз и дислипидемии. - 2020. - № 1. - С. 7-40.

21. Кучерявый, Ю. А. Роль желчных кислот в патогенезе функциональной диспепсии: незаполненная терапевтическая ниша / Ю. А. Кучерявый, Д. Н. Андреев, Н. Г. Андреев // Consilium Medicum. - 2020. - №8. - С. 46-50.

22. Лазебник, Л. Б. Рекомендации по диагностике и лечению целиакии взрослых / Л. Б. Лазебник, Е. И. Ткаченко, Л. С. Орешко [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - № 17(5). - С. 312.

23. Ливзан, М. А. Многоликая проблема непереносимости глютена / М. А. Ливзан, М. Ф. Осипенко, Н. В. Заякина [и др.] // Клиническая медицина. -2018. - № 96(2). - С. 123-28.

24. Маев, И. В. Билиарный континуум: актуальный взгляд на заболевания желчевыводящих путей / И. В. Маев, Д. С. Бордин, Т. А. Ильчишина [и др.] // Медицинский Совет. - 2021. - №15. - С. 122-134.

25. Майорова, Е. М. Взаимосвязь аномалий желчного пузыря и желчевыводящих путей с клинической картиной холецистита: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05 / Майорова Елена Михайловна. - К., 2008. - 139 с.

26. Мехтиев, С. Н. Возможности комбинированной терапии у пациентов с функциональным билиарным расстройством сфинктера Одди / С. Н. Мехтиев, О. А. Мехтиева, З. М. Ибрагимова, М. Ухова [и др.] // МС. - 2021. - № 5. - С. 102110.

27. Мехтиев, С. Н. Функциональные расстройства билиарного тракта в практике специалистов амбулаторного звена: оптимальный выбор терапии / С. Н. Мехтиев, О. А. Мехтиева // Медицинский алфавит. - 2019. - Т. 4, № 38. -С. 9-18.

28. Мехтиев, С. Н. Функциональные расстройства сфинктера Одди в

практике терапевта / С. Н. Мехтиев, О. А. Мехтиева, Ю. Р. Куликова // Лечащий врач. - 2017. - № 9. - С. 77.

29. Минушкин, О. Н. Билиарная дисфункция (в свете рекомендаций Рим-IV): диагностика, лечение / О. Н. Минушкин, Л. В. Масловский, Н. В. Львова [и др.] // Медицинский алфавит. - 2020. - № 10. - С. 5-10.

30. Минушкин, О. Н. Современный взгляд на синдром билиарной недостаточности / О. Н. Минушкин, И. В Зверков, Д. В. Володин, О. И. Иванова // Медицинский совет. - 2015. - №13. - С. 50-57.

31. Минушкин, О. Н. Урсодезоксихолевая кислота в гастроэнтерологической практике / О. Н. Минушкин, А. А. Фролова, Т. С. Шиндина [и др.] // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2018. - Т. 26, №1. - С. 18-22.

32. Михалева, Л. М. Современные аспекты морфологической диагностики патологических процессов большого 12-перстной кишки. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион / Л. М. Михалева, Н. А. Грачева, М. В. Самсонова // Естественные науки. - 2006. - № 8. - С. 107-111.

33. Морозов, И. А. Везикулярный внутриклеточный транспорт в органах пищеварения. Мембранная везикула - универсальный механизм функционального транспорта / И. А. Морозов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014. - Т. 2, № 102. - С. 3-15.

34. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани (проект клинических рекомендаций) [Электронный ресурс] // Терапия. - 2019. - № 7. -С. 9-42. - Режим доступа: Шр8:/Мо1:10.18565/Шегару.2019.7.9-42.

35. Немцов, Л. М. Патофизиологическое и клинико-диагностическое значение холецистокинина при билиарной патологии / Л. М. Немцов // Вестник ВГМУ. - 2014. - №4. - С. 11-20.

36. Нестеренко, З. В. Морфофункциональная платформа формирования клинических симптомов целиакии у детей с дисплазией соединительной ткани / З. В. Нестеренко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - №4 (188). - С. 129-135.

37. Нечаева, Г. И. Дисплазия соединительной ткани: основные

гастроэнтерологические проявления / Г. И. Нечаева, Е. А. Лялюкова, М. Ю. Рожкова // ЭиКГ. - 2010. - №6. - С. 66-69.

38. Орешко, Л. С. Современный взгляд на коморбидность при целиакии: взаимосвязь морфологических изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и формирования билиарной дисфункции / Л. С. Орешко, З. М. Цховребова, И. Г. Бакулин [и др.] // Доктор.Ру. - 2020. - № 7. - С. 52-58.

39. Орешко, Л. С. Функциональное состояние органов пищеварения у больных целиакией, ассоциированной с дисплазией соединительной ткани / Л. С. Орешко, Е. А. Семенова, А. Ю. Орешко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - № 4. - С. 96-105.

40. Орешко, Л. С. Клинико-диагностические аспекты билиарной патологии у больных целиакией / Л. С. Орешко, З. М. Цховребова, С. И. Ситкин // Доктор. Ру. - 2018. - Т. 7, № 151. - С. 11-13.

41. Орешко, Л. С. Современное представление о целиакии взрослых / Л. С. Орешко, И. Г. Бакулин, Е. Б. Авалуева, Е. А. Семенова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - № (4). - С. 84-95.

42. Парфенов, А. И. Активная диагностика (скрининг) целиакии — новое направление профилактики болезней человека / А. И. Парфенов, Е. А. Сабельникова, Л. М. Крумс // Доктор.Ру. - 2011. - С. 70-72.

43. Парфенов, А. И. Бессимптомная целиакия у больной с хроническим бескаменным холециститом / А. И. Парфенов, Г. М. Долгашева, Л. М. Крумс [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2011. - С. 122-124.

44. Парфенов, А. И. Всероссийский консенсус по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых / А. И. Парфенов, С. В. Быкова, Е. А. Сабельникова [и др.] // Терапевтический архив. - 2017. - Т. 89, № 3. - С. 94-107.

45. Парфенов, А. И. Нарушение всасывания - ведущий клинический признак болезни тонкой кишки / А. И. Парфенов, Л. М. Крумс // Терапевтический архив. - 2016. - № 8. - С. 4-9.

46. Первых, С. Л. Этиологическое разнообразие в развитии дисплазии

соединительной ткани / С. Л. Первых, Е. И. Карпова // РМЖ. - 2023. - № 6. -С. 13-15.

47. Подолужный, В. И. Осложнения желчнокаменной болезни /

B. И. Подолужный // Фундаментальная и клиническая медицина. - 2017. - Т. 2, № 1. - С. 102-114.

48. Полунина, Т. Е. Дисфункция сфинктера Одди. Клинический случай / Т. Е. Полунина // Медицинский совет. - 2019. - № 3. - С. 26-33.

49. Похабова, Е. Ю. Современный взгляд на неопухолевые стенозирующие поражения БДС - этиология и патогенез, возможности диагностики. Систематический обзор / Е. Ю. Похабова, Г. В. Белова // ЭиКГ. -2012. - № 6. - С. 69-75.

50. Самохина, А. В. Варианты строения желчного пузыря и желчевыводящих протоков при использовании современных методов инструментального исследования (обзор литературы) / А. В. Самохина // Журнал ГрГМУ. - 2011. - № 3(35). - С. 3-6.

51. Свистунов, А. А. Синдром билиарной боли в свете Римских критериев IV: рациональный подход к выбору спазмолитической терапии в клинической практике / А. А. Свистунов, Л. И. Буторова, М. А. Осадчук [и др.] // Доказательная гастроэнтерология. - 2018. - Т. 7, № 2. - С. 59-69.

52. Селиванова, Г. Б. Функциональные расстройства билиарного тракта в клинической практике: современные аспекты диагностики и тактики ведения пациента / Г. Б. Селиванова, Н. Г. Потешкина // Лечебное дело. - 2017. - № 3. -

C. 11-17.

53. Симаненков, В. И. Возможности применения урсодеоксихолевой кислоты (препарата «Урдокса») при дискинезиях желчевыводящих путей / В. И. Симаненков, О. А. Саблин, Е. А. Лутаенко, Т. А. Ильчишина // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2010. - № 2(3). - С. 3-26.

54. Ткаченко, Е. И. Дисплазия соединительной ткани у больных целиакией как проблема нарушения адаптационных резервов организма / Е. И. Ткаченко, Л. С. Орешко, Е. А. Соловьева, А. А. Шабанова [и др.] // ЭиКГ. -

2015. - № 2 (114). - С. 4-10.

55. Трухан, Д. И. Актуальные аспекты клиники, диагностики и лечения заболеваний желчного пузыря и желчевыводящих путей / Д. И. Трухан, И. А. Викторова, Д. С. Иванова. - Санкт-Петербург: СпецЛит, 2023. - С. 127.

56. Трухан, Д. И. Болезни желчного пузыря и желчевыводящих путей / Д. И. Трухан, И. Викторова, Е. Лялюкова. - СПб., 2013. - 160 с.

57. Трухан, Д. И. Боль в правом подреберье: актуальные вопросы диагностики и лечения / Д.И. Трухан // Справочник поликлинического врача. -2015. - № 6-8. - С. 27-32.

58. Уголев, А. М. Гормоны пищеварительной системы: физиология, патология, теория функциональных блоков / А.М. Уголев, О.С. Радбиль. - М.: Наука, 1995. - 281 с.

59. Уголев, А. М. Мембранный гидролиз и транспорт: Новые данные и гипотезы / Под ред. А. М. Уголева.— Л.: Наука, 1986.— 240 с.

60. Уголев, А. М. Теория адекватного пищеварения и трофология / А.М. Уголев. - Л.: Наука, 1991. - 272 с.

61. Федоров, А. Г. Оперативная дуоденоскопия: транспапиллярные вмешательства: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.17 / Федоров Александр Георгиевич. - М., 2010. - 33 с.

62. Харченко, Ю. А. Адекватная оценка боли - залог её успешного лечения / Ю. А. Харченко // Universum: Медицина и фармакология : электрон. научн. журн. - 2014. - № 4 (5). - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/adekvatnaya-otsenka-boli-zalog-eyo-uspeshnogo-lecheniya.

63. Целиакия: Глобальные практические рекомендации Всемирной Гастроэнтерологической Организации. - WGO, 2016. - 38 с.

64. Шаповалова, Н. С. Предиктивная значимость генотипа HLA-DQ2.2 для детей с целиакией / Н. С. Шаповалова, В. П. Новикова, М.О. Ревнова, Р. А. Насыров // Доказательная гастроэнтерология. -2018. - № 7(4). - С. 611.

65. Шкляев, А. Е. Патогенетическая роль холецистокинина при функциональной диспепсии / А. Е. Шкляев, Д. Д. Казарин, А. А. Шутова [и др.] //

МС. - 2022. - № 15. - С. 12-19.

66. Шулешова, А. Г. Заболевание большого дуоденального сосочка в общей структуре патологии органов гепатопанкреатодуоденальной зоны -диагностика, эндоскопические методы лечения и их результаты: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.05 / Шулешова Алла Григорьевна. - М., 2008. - 256 с.

67. Шульпекова, Ю. О. Клиническое и патогенетическое обоснование применения урсодезоксихолевой кислоты в лечении желчнокаменной болезни / Н. В. Шульпекова, М. Ч. Семенистая, А. А. Усанова [и др.] // РМЖ. - 2017. -№ 10. - С. 745-749.

68. Янкина, Г. Н. Патология желудочно-кишечного тракта и сопряженных органов пищеварения у детей с целиакией / Г. Н. Янкина, Е. И. Кондратьева, Е. В. Лошкова // Вопросы детской диетологии. - 2011. - Т. 9, № 2. - С. 80.

69. Afghani, E. Sphincter of Oddi function and risk factors for dysfunction / E. Afghani // Frontiers in nutrition. - 2017. - Vol. 4. - Р. 1.

70. Agin, M. Gallstone Frequency in Children with Celiac Disease / M. Agin, Y. Kayar // Cureus. - 2021. - № 131. - Р. 27-67.

71. Ahmed, N Albatineh. Prevalence of celiac disease in patients with type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis / N. Ahmed Albatineh, F. Dehvan, H. Shariarro, Y. Moradi [et al.] // Clinical Diabetology. - 2021. - Т. 10, № 6. - Р. 447461.

72. Akobeng, A. K. Systematic review: tolerable amount of gluten for people with coeliac disease / A. K. Akobeng, A. G. Thomas // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2008. - Vol. 27(11). - Р. 10-44.

73. Al-Toma, A. European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders / A. Al-Toma, U. Volta, R. Auricchio [et al.] // United European Gastroenterol. J. - 2019. - №7(5). - Р. 583-613.

74. Albatineh, A. N. Prevalence of celiac disease in patients with type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis / A. N. Albatineh, F. Dehvan, H. Shariari [et al.] // Clinical Diabetology. - 2021. - № 10. - Р. 447-461.

75. Amato, A. C. Assessing the Prevalence of HLA-DQ2 and HLA-DQ8 in

Lipedema Patients and the Potential Benefits of a Gluten-Free Diet [Electronic resource] / A. C. Amato, L. L. Amato, D. Benitti, J. L. Amato // Cureus. - 2023. - № 15(7). -P. e41594. Available at: https: //www.cureus.com/doi:10.7759/cureus.41594.

76. Ashok, T. Celiac Disease and Autoimmune Thyroid Disease: The Two Peas in a Pod [Electronic resource] / T. Ashok, N. Patni, M. Fatima, A. Lamis [et al.] // Cureus. - 2022. - 14(6). - P. e26243. Available at: https: //www.cureus.com/doi:10.7759/cureus.26243.

77. Bany Bakar, R. The intestine as an endocrine organ and the role of gut hormones in metabolic regulation [Electronic resource] / R. Bany Bakar, F. Reimann, F. M. Gribble // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2023. - № 20(12). - P. 784-796. Available at: https://www.pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/doi: 10.1038/s41575-023-00830-y.

78. Bara, A. The Gluten-Free Diet for Celiac Disease and Beyond / A. Bara // Nutrients. - 2021. - Vol. 13, №11. - P. 3993.

79. Behar, J. Functional gallbladder and sphincter of oddi disorders / J. Behar // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130, № 5. - P. 1498-1509.

80. Bildstein, T. Cellular and molecular basis of proximal small intestine disorders / T. Bildstein, F. Charbit-Henrion, A. Azabdaftari [et al.] // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2024. - Vol. 21, № 10. - P. 687-709.

81. Caio, G. Celiac disease: A comprehensive current review / G. Caio, U. Volta, A. Sapone [et al.] // BMC Med. - 2019. - № 17. - P. 142.