Клинико-генетические характеристики наследственных гиперлипидемий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Васильев Петр Андреевич

• Васильев Петр Андреевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Васильев Петр Андреевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи, решаемые в ходе исследования :

Научная новизна результатов исследования

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы диссертационного исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Степень достоверности результатов

Апробация работы

Личный вклад автора в проведение исследования

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Публикации

Структура и объём диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение, распространенность и классификация гиперлипидемий

1.2 Метаболизм липидов

1.2.1 Образование и метаболизм хиломикронов

1.2.2 Образование и метаболизм липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП)

1.2.3 Метаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

1.2.4 Метаболизм липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и этерификация холестерина

1.2.5 Транспорт холестерина ЛПВП в печень

1.3 Клинико-генетические характеристики семейной гиперхолестеринемии

1.4 Клинико-генетические характеристики ситостеролемии

1.5 Клинико-генетические характеристики наследственных триглицеридемий

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объекты исследования

2.2 Методы исследования

2.3 Дизайн исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Общая характеристика выборки пациентов с гиперлипидемиями

3.2 Клинико-генетический анализ выборки пациентов с наследственной СГХС

3.2.1 Расчет порогов отсечения для пациентов с подозрением на гетероСГХС

3.2.2 Сравнительный анализ клинико-биохимических характеристик пациентов с СГХС, ассоциированной с генами АРОВ

и ШЬЯ

3.2.3 Характеристика нуклеотидных вариантов в гене АРОВ у пациентов с гиперхолестеринемией

3.2.4 Характеристика выявленных вариантов в гене ЬВЬК пациентов с гиперхолестеринемией

3.2.5 Анализ особенности фенотипа у пациентов с различными миссенс вариантами в гене ЬВЬК

3.2.6 Анализ показателей липидного обмена в зависимости от возраста пациентов и генетического варианта

3.3 Клинико-генетический анализ выборки пациентов с гипертриглицеридемиями

3.4 Сравнительный анализ показателей тяжести течения заболевания у пациентов с наследственными гипертриглицеридемиями и пациентов без молекулярно-генетического подтверждения диагноза

3.4.1 Сравнительный анализ уровня биохимических маркеров и тяжести клинических признаков в группах пациентов с гомозиготными и гетерозиготными вариантами в генах, приводящих к хиломикронемии

3.5 Сравнение пациентов с гиперхиломикронемией и СКЕВЗЬЗ-ассоциированной гипертриглицеридемией

3.5.1 ЯОС-анализ для пациентов установленной

гиперхиломикронемией и неподтвержденным диагнозом

3.6 Клинико-генетические характеристики редких вариантов наследственных гиперлипидемий

3.6.1. Клинико-генетические характеристики пациентов с гомозиготными вариантами гиперхолестеринемии, обусловленной мутациями в гене ЬВЬК

3.6.2 Клинико-генетические характеристики пациентов с ситостеролемией

3.6.3 Клинико-генетические характеристики пациентки с двумя типами наследственных гиперлипидемии

3.6.4 Клинико-генетические характеристики пациентки с вновь выявленным вариантом в 5' UTR гена LDLR

3.7 Стратегия диагностики наследственных гиперлипидемий

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Список статей, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК при

Минобрнауки России

Список публикаций в других изданиях

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Гиперлипидемии - одна из распространенных генетически гетерогенных групп метаболических заболеваний, обусловленных нарушением различных этапов обмена липидов[1], [2]. К настоящему времени идентифицировано 40 генов, ответственных за возникновение этой группы заболеваний, и их поиск продолжается [3]. Показано, что наиболее изученная форма наследственной гиперлипидемии -семейная гиперхолестеринемия, ассоциированная с генами ЬВЬК и АРОВ, встречается с частотой 1:300-1:350, однако ее распространенность может быть выше в связи с низкой выявляемостью заболевания [4]. Это обусловлено тем, что многие формы наследственных гиперлипидемий долгое время протекают бессимптомно, а первые клинические проявления (такие как ксантомы, ранний атеросклероз или панкреатит) возникают лишь при значительном прогрессировании болезни. Существенное значение для ранней диагностики наследственных гиперлипидемий имеет изучение биохимических маркеров заболевания. Анализ таких маркеров и их прогностическое значение для возникновения клинических симптомов может заметно снизить заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и является критически важным для назначения своевременной терапии, направленной на корректировку липидного профиля, и позволит осуществить профилактику возникновения таких осложнений, как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда [5]. В Российской Федерации на протяжении последнего десятилетия проводились исследования, направленные на изучение особенности клинико-гене-тических характеристик пациентов с наследственными гиперлипидемиями, однако в большинстве случаев анализировались выборки взрослых пациентов с отдельными нозологическими формами наследственных гиперлипидемий, обусловленных патогенными вариантами в отдельных генах [6].

Таким образом, продолжение клинико-генетического анализа наследственных гиперлипидемий у российских пациентов с использованием комплекса клинических, биохимических и молекулярно-генетических методов обследования является актуальной задачей, решение которой будет способствовать совершенствованию процессов диагностики, профилактики и подходов к терапии пациентов с различными вариантами наследственных гиперлипидемий.

Степень разработанности темы исследования

Анализ этиопатогенетических механизмов и особенности фенотипических проявлений заболеваний, обусловленных повышением уровня липопротеинов в крови пациентов, является предметом многочисленных исследований, проводимых в различных популяциях, что обусловлено их значительной распространенностью и необходимостью проведения ранней профилактики жизнеугрожающих симптомов [3], [7], [8]. В последние годы в связи с появлением методов массового параллельного секвенирования удалось идентифицировать ряд генов, ответственных за возникновение наследственных гиперлипидемий, анализ нуклеотидных вариантов в которых позволяет не только значительно повысить эффективность проведения медико-генетического консультирования отягощенных семей, но и прогнозировать терапевтический ответ при назначении патогенетической терапии [9]. В настоящее время увеличивается количество работ, посвященных анализу распространенности и клинико-генетических характеристик отдельных групп наследственных гиперли-пидемий, в результате которых выявлен ряд особенностей, характерных для отдельных популяций [10], [11]. За последнее десятилетие в России были проведены обширные исследования, направленные на изучение распространенности, генетических особенностей и клинических проявлений семейной гиперхолестеринемии (СГХС). Одним из ключевых достижений стало создание национального регистра пациентов с СГХС, который позволяет собирать данные о распространенности заболевания, его генетических вариантах и эффективности лечения [6], [12]. Однако анализ клинико-генетических характеристик часто носил фрагментарный характер,

проводился в выборках пациентов только взрослого возраста и, часто, без использования комплекса современных методов молекулярно-генетической диагностики

[13], [14].

Это обуславливает необходимость проведения дальнейших исследований, направленных на анализ клинико-генетических и биохимических характеристик отдельных генетических типов гиперлипидемий, что позволит сформировать стратегию поиска этиологического фактора заболевания на основе использования методов молекулярно-генетического анализа.

Цель исследования

Целью исследования является анализ клинико-генетических характеристик наследственных гиперлипидемий в выборке российских пациентов и совершенствование стратегии их дифференциальной диагностики.

Задачи, решаемые в ходе исследования:

1. Определить долю моногенных вариантов гиперлипидемий в выборке российских пациентов детского и взрослого возраста.

2. Определить доли гиперхолестеринемий, гипертриглицеридемий и хиломик-ронемий в выборке российских пациентов с наследственными гиперлипидемиями.

3. Изучить особенностей фенотипических и биохимических характеристик пациентов детского и взрослого возраста с различными генетическими вариантами наследственных гиперхолестеринемий и гипертриглицеридемий.

4. Провести сравнительный анализ особенностей клинических проявлений и показателей липидного обмена в группах пациентов с моногенными вариантами гиперлипидемий и с неустановленной этиологией заболевания.

5. Проанализировать клинико-генетические характеристики ситостероле-мии и редких вариантов наследственных гиперлипидемий.

6. Оптимизировать стратегию дифференциальной диагностики моногенных вариантов гиперлипидемий на основе анализа генеалогических, клинических и биохимических данных и результатов инструментальных методов обследования.

Научная новизна результатов исследования

Впервые проведен комплексный клинический, биохимический и молекулярно-генетический анализ обширной выборки российских пациентов детского и взрослого возраста с распространенными вариантами наследственных гиперлипидемий.

Впервые определена доля наследственных гиперлипидемий в выборке пациентов с концентрацией холестерина выше 95 перцентиля от возрастной нормы, согласно исследованию ЭССЕ-РФ[12]. Выявлено 204 патогенных/вероятно-патогенных вариантов в 9 генах, 27 из них зарегистрировано впервые. Впервые определен вклад ги-перхолестеринемии, гиперхиломикронемий, гипертриглицеридемий и ситостероле-мии в структуру наследственных гиперлипидемий у российских пациентов.

Определены различия биохимических и расчётных показателей вероятности наличия наследственной гиперлипидемии у пациентов детского и взрослого возраста с наследственными гиперлипидемиями.

Впервые у российских пациентов проведено описание клинических биохимических и молекулярно-генетических характеристик редких наследственных ги-перлипидемий: ситостеролемии, гомозиготной гиперхолестеринемии и вариантов с сочетанием этих двух нозологий.

Впервые предложена стратегия дифференциальной диагностики СГХС, ситостеролемии, ГХМ и ГТГ на основе анализа уровня биохимических маркеров, голландских критериев оценки, индекса атерогенности, критериев вероятности хиломикронемии и определены показания для проведения молекулярно-генетического анализа отдельных нозологических форм и генетических вариантов наследственных гиперлипидемий.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты проведенного исследования, выявившие особенности фенотипических, биохимических характеристик различных вариантов наследственных гиперлипидемий, позволили разработать подходы к оптимизации их молекулярно-ге-нетической диагностики, которые внедрены в практику медико-генетического консультирования и лабораторной диагностики в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова».

Определение этиологического фактора изученных заболеваний позволит повысить эффективность медико-генетического консультирования отягощенных семей и позволит провести своевременную терапию, направленную на профилактику возникновения тяжелых осложнений.

Результаты исследования могут быть включены в курс лекций и практических занятий для студентов вузов, и курсантов циклов повышения квалификации в учреждениях, специализирующихся на осуществлении последипломного образования, и могут стать основой разработки методических рекомендаций для использования в практической работе генетиков, кардиологов, педиатров, терапевтов и других специалистов.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой данной работы являлись исследования отечественных и зарубежных ученых, посвященные изучению этиологии, патогенетических механизмов, фенотипических и биохимических проявлений наследственных гиперлипидемий и молекулярно-генетических подходов к их диагностике. В работе использованы следующие методы: генеалогический, клинический, биохимический, молекулярно-генетический и статистический.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с клиническими проявлениями гиперлипидемий и уровнем холестерина выше 95 перцентиля от возрастной нормы, при проведении массового параллельного секвенирования диагностировать генетический вариант удается в 49% случаев, что соответствует показателям, полученным в большинстве европейских популяций. Выявлено девять нозологических форм наследственных гиперли-пидемий, обусловленных 204 патогенными и вероятно патогенными нуклеотид-ными вариантами в 9 генах, 27 из которых зарегистрированы впервые.

2. В группе пациентов с наследственными гиперлипидемиями 88% приходилось на долю семейной гиперхолестеринемии, ассоциированной с генами LDLR и APOB. Гиперхиломикронемия диагностирована в 5,3% случаев, на долю гипер-триглицеридемий и ситостеролемий приходилось у 3,2% и 2,1%, соответственно.

3. Уровень биохимических маркеров липидного профиля и степень выраженности клинических проявлений, у пациентов с нуклеотидными вариантами в гене LDLR, статистически значимо превышает таковые у пациентов с вариантами в гене APOB. У российских пациентов, также, как и в большинстве европейских популяций, в гене АРОВ зарегистрирован рекуррентный вариант c.10580G>A.

4. Существуют статистически значимые различия в уровне общего холестерина, ЛПНП и индекса атерогенности у пациентов детского и взрослого возраста с наследственными вариантами гиперхолестеринемий и у пациентов с неустановленной этиологией заболевания. На основании полученных данных разработан медицинский калькулятор оценки вероятности наличия моногенного варианта ги-перхолестеринемий.

5. В группе пациентов с гипертриглицеридемиями, на долю наследственных форм приходится 23%, обусловленных патогенными вариантами в генах LPL, APOA5, APOC2, LMF1 и CREB3L3, приводящих к возникновению двух заболеваний - хиломикронемии и CREB3L3-ассоциированной гипертриглицеридемии. В гене CREB3L3 обнаружен рекуррентный вариант c.733_738delinsGAAAAAT.

6. Характерной особенностью ситостеролемии, ассоциированной с генами АВС05/АВС08, у российских пациентов, является дебют заболевания в детском возрасте с появления выраженного ксантоматоза. В гене АВС08 обнаружен рекуррентный вариант с.1715Т>С и рассчитана частота его гетерозиготного носитель-ства в Российской популяции, которая составляет 0,00101.

7. Сформирована стратегия молекулярно-генетической диагностики наследственных гиперлипидемий у пациентов детского и взрослого возраста, основанная на оценке показателей биохимических маркеров липидного обмена и особенностей клинических проявлений.

Степень достоверности результатов

Работа проведена на достаточном объеме выборки российских пациентов: 581 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 76 лет из неродственных семей. Исследование выполнено с использованием современных молекулярно-генетических технологий диагностики, методов обработки данных и статистического анализа. Для теоретического обоснования и сравнительного анализа привлечено большое количество источников отечественной и зарубежной литературы. Полученные результаты свидетельствуют о выполнении поставленных задач и полностью отражают результаты проведенного исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические характеристики наследственных гиперлипидемий»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Форуме молодых кардиологов 2022, Москва, 01.07.2022; на IV Научно-методическом форуме организаторов здравоохранения - 2022, Москва, 14.06 2022; на 4-й Научно-практической онлайн-конфе-ренции РОМГ «Новые технологии в диагностике и лечении наследственных болезней», Москва, 26.04.2022; на Российском национальном конгрессе кардиологов, Казань, 29.09.2022; на 11-м Евразийском Конгрессе Кардиологов, Москва,

17.05.2023; на Конгрессе Европейской ассоциации атеросклероза, Манхейн, Германия, 21.05.2023; на SSIEM2023 Иерусалим, Израиль, 29.08.2023; на конференции «Фундаментальные аспекты атеросклероза: научные исследования для совершенствования технологий персонализированной медицины», Новосибирск, 12.10.2023; на Втором Евразийском форуме по диагностике и лечению орфанных болезней «Содружество без границ», Ташкент, Узбекистан, 26.10.2023; на XXII городской научно-практической конференции «Эндокринные аспекты в педиатрии», Москва, 22.11.2023; на конференции «NGS в медицинской генетике», Суздаль, 24.04.2024; на Конгрессе «Mena Congress for rare diseases», Абу-Даби, 17.05.2024; на Третьей ежегодной конференции МОМГ, Москва, 23.05.2024; на Конгрессе Европейской ассоциации атеросклероза, Лион, Франция, 28.05.2024; на VI Всероссийском научно-практическом конгрессе с международным участием «Орфанные болезни», Москва, 20-21.07.2024; на Юбилейном Московском Городском Съезде педиатров с межрегиональным и международным участием «Трудный диагноз в педиатрии», Москва, 08.10.2024; на Третьем форуме по диагностике и лечению орфанных болезней с международным участием «Содружество без границ», Москва, 23.10.2024; на Третьей всероссийской конференции биоресурсных коллекций, Москва, 06.12.2024.

Работа одобрена этическим комитетом и прошла экспертную комиссию, рекомендована к защите на заседании Диссертационного совета при ФГБНУ «МГНЦ».

Личный вклад автора в проведение исследования

Автор работы непосредственно участвовал в разработке дизайна исследования, формулировании цели, постановке задач, выборе методов исследования, проведении всех этапов исследования, статистической обработке полученных данных. Автором работы сформирована выборка пациентов в ходе самостоятельного медико-генетического консультирования всех обследованных семей, проведен сбор и анализ генеалогических, клинических, биохимических и анамнестических данных

713 пациентов. Автор проводил выбор методов молекулярно-генетического анализа пациентов и участвовал в интерпретации их результатов. На основе полученных результатов клинико-биохимических и молекулярно-генетических данных автором самостоятельно разработана стратегия диагностического поиска этиологического фактора различных вариантов наследственных гиперлипидемий. На основе анализа большого количества литературных данных и результатов собственного исследования сформулированы выводы и написана рукопись. Результаты настоящего исследования опубликованы в рецензируемых журналах, а также лично представлены автором на российских и международных научных конференциях.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту специальности 1.5.7. Генетика (медицинские науки) - «Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни. Молекулярные основы наследственности. Мутационная изменчивость». Работа включает в себя обсуждение проблем генетики человека, медицинской генетики, наследственных болезней.

Публикации

Материалы диссертационной работы представлены в 9 печатных работах, в том числе в 8 статьях (7 из них индексируются в Web of Science и/или Scopus, К1 -1, К2 - 2), опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук. В опубликованных научных работах полностью отражены основные результаты диссертации, положения и выводы.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 168 страницах и включает: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, главы результатов собственных исследований с их обсуждением, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, приложение. Работа содержит 52 рисунка, 32 таблицы. Библиографический указатель включает 174 литературных источника, из них 172 - зарубежных, 2 - отечественных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение, распространенность и классификация гиперлипидемий

Гиперлипидемии - группа распространенных метаболических патологий, характеризующихся нарушением липидного профиля крови. Характерными биохимическими маркерами гиперлипидемий является увеличение в крови пациентов общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов, наряду со снижением концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Распространенность дислипидемий варьирует в зависимости от региона, уровня экономического развития и образа жизни населения. В странах с высоким уровнем дохода, включая большинство европейских государств, распространенность дисли-пидемий достигает 40-60% среди взрослого населения, что связано с высоким потреблением насыщенных жиров, гиподинамией и другими факторами [15].

Исследования последних лет, проводимые с использованием молекулярно-генетических методов, свидетельствуют о весомом вкладе наследственных вариантов гиперлипидемий в их общую структуру. Так, анализ, проведенный Вепп и со-авт. в 2016 году показал, что среди пациентов с повышенным уровнем холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) большинство наследственных случаев обусловлены патогенными вариантами только в трех генах ЬОЬЯ, АРОВ и РС8К9 [11]. Однако к настоящему времени идентифицировано 40 генов, ответственных за возникновение моногенных вариантов гиперлипидемий, что свидетельствует о том, что их доля может быть существенно большей [16].

Хотя некоторые исследователи обнаруживают признаки семейной гиперхо-лестеринемии еще на портрете Моны Лизы начала XVI века (Рисунок 1), первое истинное описание наследственной гиперлипидемии появилось в 30-х годах прошлого века. С этого времени началось интенсивное изучение этой группы заболеваний [17].

Рисунок 1 - Предполагаемая сухожильная ксантома на правой кисти и ксанте-лезма в области левого века на полотне «Портрет госпожи Лизы дель Джокондо» (Мона Лиза) Леонардо Да Винчи 1503-1519 гг.

Первые исследования, посвященные изучению молекулярных основ СГХС, были предприняты в 1970-х годах американскими учеными Джозефом Голдштей-ном (Joseph Goldstein) и Майклом Брауном (Michael Brown) [18] Их работа привела к открытию гена LDLR, кодирующего рецепторы липопротеинов низкой плотности, которые играют ключевую роль в регуляции уровня холестерина в крови. Авторы показали, что нарушение функции этих рецепторов приводило к накоплению холестерина в крови и развитию атеросклероза [19] [20]. За свои открытия они получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1985 году.

В 1960 году также была описана идиопатическая гиперлипемия, которая характеризуется выраженным повышением уровня триглицеридов в крови [13]. А в 1965 году Фредрексон с соавторами опубликовали исследование, предложив классификацию наследственных гиперлипидемий, которая долгое время считалась классической (Приведена в Таблице 1) [21].

С 70-х годов прошлого века до настоящего времени в связи с развитием и совершенствованием методов молекулярной биологии продолжается процесс идентификации генов, ответственных за возникновение наследственных гиперли-пидемий [22][23][24].

Исследования этиопатогенетических механизмов наследственных гиперли-пидемий не только углубили понимание механизмов регуляции липидного обмена, но и привели к разработке эффективных методов профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Эти открытия стали основой для современной ли-пидологии и кардиологии.

Таблица 1 - Классификация гиперлипидемий по Фредрексону

Типы Синонимы Повышение концентрации Выявленное нарушение

оХС ТГ

Тип I Семейная гиперхиломикронемия Норма или немного повышены Повышены Повышенные хиломикроны

Тип Па Семейная гиперхолестеринемия Повышен Норма Повышенные ЛПНП

Тип Ш Семейная комбинированная гиперли-пидемия Повышен Повышены Повышенные ЛПНП, ЛПОНП

Тип Ш Семейная дисбеталипопротеинемия Повышен Повышены Повышенные

Тип IV Эндогенная гиперлипемия Норма Повышены Повышенные ЛПОНП

Тип V Наследственная гипертриглицериде-мия Норма или немного повышены Повышены Повышенные ЛПОНП и хиломикроны

Примечание: оХС - общий холестерин, ТГ - общие триглицериды, ЛПНП - липо-протеины низкой плотности, ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности, ЛППП - липопротеиды переходной плотности

1.2 Метаболизм липидов

Липиды поступают в организм с пищей в виде триглицеридов, фосфолипидов и холестерина [25] Процесс переваривания и усвоения липидов главным образом происходит в тонком кишечнике. Здесь панкреатическая липаза расщепляет триг-лицериды на моноацилглицериды и свободные жирные кислоты. Эти соединения вместе с желчными кислотами, холестерином, фитостеролами и жирорастворимыми витаминами образуют смешанные мицеллы под действием кишечных ферментов [26] [27].

Ключевые компоненты мицелл - холестерин, фитостеролы, жирные кислоты и витамины - затем поглощаются клетками кишечного эпителия (энтероци-тами)[28], [29]. Особую роль в этом процессе играет транспортный белок КРС^1,

который переносит холестерин и растительные стеролы через мембрану энтероци-тов. Именно на этот белок воздействует препарат эзетимиб, препятствуя всасыванию стеролов в кишечнике.

Попав в энтероциты, стеролы могут либо выводиться обратно в просвет кишки при помощи транспортных белков ABCG5/ABCG8, либо подвергаться эте-рификации ферментом АСАТ (ацил-КоА-холестерин-ацилтрансфераза). Однако растительные стеролы этерифицируются АСАТ значительно хуже, чем холестерин, что снижает эффективность их усвоения.

Так, у человека всего усваивается менее 5% пищевых фитостеролов, а большая их часть выводится обратно в просвет кишечника благодаря действию уже упомянутых белков ABCG5 и ABCG8. У людей с диагнозом ситостеролемия, развивающейся из-за патогенных вариантов в генах ЛВС05 или ЛБС08 наблюдается существенное снижение экскреции фитостеролов (20-30% по сравнению с менее чем 5% у здоровых лиц) [30]. Следовательно, гены ЛВС05, ЛВС08 и ЛСЛТимеют важное значение в регуляции усвоения фитостеролов и, возможно, влияют на эффективность поглощения холестерина (у здоровых индивидов усваивается примерно 50% холестерина из пищи, с колебаниями от 25 до 75%). Характеристика различных классов липопротеинов и схема метаболизма липидов и липопротеинов представлены в Таблице 2 и на Рисунке 2.

Процесс усвоения свободных жирных кислот до сих пор остается не до конца изученным, однако предполагается, что он включает как пассивное проникновение, так и активное участие специализированных транспортных белков.

Таблица 2 - Характеристика разных классов липопротеидов

Липопротеиды Размеры в нанометрах Основные липиды в составе Основные апопротеиды в составе

Хиломикроны 75-1200 Триглицериды АРОВ, АРОС, АРОЕ, АРОА1, АРОА2 и АРОА5

Остатки хиломикрон (ремнанты) 30-80 Триглицериды Эфиры холестерина АРОВ, АРОЕ

Липопротеиды очень низкой плотности 30-80 Триглицериды АРОВ, АРОС, АРОЕ

Липопротеиды переходной плотности 25-35 Триглицериды Эфиры холестерина АРОВ, АРОС, АРОЕ

Липопротеиды низкой плотности 18-25 Эфиры холестерина АРОВ

Липопротеиды высокой плотности 5-12 Эфиры холестерина Фосфолипиды АРОА1, АРОА2, АРОС, АРОЕ

Рисунок 2 - Схема метаболизма липидов и липопротеинов. Адаптировано из [16]

Примечание: Зеленым обозначены рецепторы липопротеинов, красным - аполипопротеины, светло-зеленым - транспортеры, фиолетовым - белки с ферментативной или регуляторной функцией, желтым - частицы липопротеинов, красные стрелки - ингибирование, зеленые стрелки - активация. ЭХ

- холестерин этерифицированный, СХ - холестерин свободный, ЖК - жирные кислоты, ЛПОНП -липопротеины очень низкой плотности, ЛППП - липопротеины промежуточной плотности, ЛПНП

- липопротеины низкой плотности, ЛПВП - липопротеины высокой плотности

1.2.1 Образование и метаболизм хиломикронов

Хиломикроны - важнейшие транспортеры липидов, поступающих в пищу из кишечника. Эти крупные липопротеиновые частицы доставляют триглицериды к тканям (мышцы, жировая ткань, печень). На поверхности этих липопротеидов экс-прессируются белки: APOB, APOC, APOE, APOA1, APOA2 и APOA5, кодируемые соответствующими генами.

После всасывания из кишечника основных продуктов расщепления жиров -жирных кислот и моноацилтриглицеридов - этероциты приступают к процессу синтеза триглицеридов. Этот процесс проходит в 2 этапа: фермент MGAT присоединяет жирную кислоту к моноацилглицерину, после чего, на втором этапе, фермент DGAT добавляет еще одну жирную кислоту к, теперь уже, диацилглицерину, с образованием полноценного триглицерида [26]. Затем, липиды входят в состав хиломикронов, которые синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме энтеро-цитов.

Характеристики образующихся хиломикронов напрямую зависят от особенностей питания: при избыточном потреблении жиров образуются более крупные частицы, тогда как при умеренном поступлении липидов формируются хиломик-роны меньшего размера.

Критически важными для этого процесса являются синтез аполипопротеина B-48 (кодируемого геном APOB) в энтероцитах и сохранная функция белка MTTP, который обеспечивает перенос липидов к формирующимся хиломикронам [31]. Отсутствие белка MTTP нарушает образование хиломикронов, и приводит к заболеванию, известному как абеталипопротеинемия [32]. На данный момент существует лекарственный препарат ломитапид, который подавляет функцию белка MTTP, снижает образование липопротеидов и часто применяется для лечения пациентов с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии [33]. На поверхности хиломикронов локализован аполипопротеин C-II, кодируемый геном APOC2, который является кофактором фермента липопротеинлипазы (ЛПЛ), кодируемый геном LPL [34]. Особенно активно данный фермент экспрессируется в мышечной и жировой

тканях. В стабилизации и перемещении данного фермента ключевую роль играет фактор созревания липазы 1 (lipase maturation factor 1, ген LMF1) [35]. Еще одним важнейшим фактором, необходимым для нормального функционирования липо-протеинлипазы, является гликозилфосфатидилинозитол-заякоренный белок, связывающий липопротеиды высокой плотности (ген GPIHBP1) [36]. Этот фермент связывает липопротенлипазу, транспортирует ее в просвет капилляров и закрепляет в их просвете. Предполагается, что еще один белок - APOA5 - ингибирует сборку и секрецию холестерина ЛПОНП печенью, а также ускоряет захват печенью остаточных липопротеинов[37]. Таким образом, аполипопротеин А5 характеризуется как белок, снижающий концентрацию ТГ в плазме крови и, по некоторым данным, оказывающий наибольшее влияние на метаболизм ТГ [38].

Варианты с потерей функции в генах LPL, APOC2, GPIHBP1, LMF1 и APOA5 приводят к резкому повышению триглицеридов крови из-за накопления хиломик-ронов (семейная хиломикронемия) [39]. Помимо этого, существуют и белки-регуляторы, подавляющие активность липопротеинлипазы (ЛПЛ). Дополнительные регуляторы липидного обмена, это Аполипопротеин C-III (APOC3) - ингибитор ЛПЛ; дефицит которого ассоциирован с повышенной активностью фермента и снижением уровня триглицеридов крови [40], а также белки семейства ANGPTL (особенно ANGPTL3 и ANGPTL4) - физиологические ингибиторы ЛПЛ, чьи мутации также влияют на уровень липидов[41]. Эти белки рассматриваются как перспективные мишени для новых гиполипидемических препаратов.

Под действием ЛПЛ происходит гидролиз триглицеридов с образованием более мелких ремнантных частиц [10]. В ходе этого процесса частицы:

- теряют фосфолипиды и аполипопротеины (ApoA, ApoC);

- обогащаются эфирами холестерина;

- приобретают на поверхности белок ApoE.

Затем остаточные хиломикроны захватываются печенью, для чего белок ApoE связывается с рецептором ЛПНП, LRP-рецептором и другими печеночными

рецепторами [42] Важно отметить, что патогенные варианты в гене APOE нарушают этот процесс, приводя к дисбеталипопротеидемии - состоянию с повышенным уровнем как холестерина, так и триглицеридов [32].

1.2.2 Образование и метаболизм липопротеинов очень низкой плотности

(ЛПОНП)

Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) играют центральную роль в транспорте эндогенных триглицеридов и холестерина из печени в периферические ткани. Они синтезируются в печени из липидов, поступающих из остаточных частиц хиломикрон или образующихся в результате липогенеза. На поверхности этих липопротеидов, в основном экспрессируются белки АРОВ, АРОЕ и АРОС, кодируемые соответствующими генами. В клетках печени триглицериды и эфиры холестерина перемещаются в эндоплазматический ретикулум, где соединяются с белком апоВ-100. Количество триглицеридов очень важно для биогенеза ЛПОНП [43]. Уровень синтезированного апоВ-100 не является критичным для синтеза липопро-теидов, скорость их образования определяется достаточным количеством именно липидных компонентов [44].

Кроме того, решающее значение имеет обеспеченность гепатоцитов липи-дами, которая определяет дальнейшую судьбу аполипопротеина - либо его деградацию, либо включение в состав секретируемых частиц [45]. Морфометрические характеристики ЛПОНП также находятся в прямой зависимости от содержания триглицеридов: так, при избытке липидов формируются крупные частицы ЛПОНП, а при дефиците - мелкие. Ключевым регулятором этого процесса служит пул свободных жирных кислот, доступных для этерификации. Этим объясняется характерная гипертриглицеридемия при сахарном диабете, ожирении, метаболическом синдроме [46] Липопротеины очень низкой плотности транспортируются к периферическим тканям, где под действием липопротеинлипазы происходит гидролиз содержащихся в них триглицеридов с высвобождением свободных жирных кислот [47]. Данный механизм аналогичен процессу катаболизма хиломикронов, причем между

этими двумя путями липидного обмена существует конкурентное взаимодействие. После липолитической модификации ЛПОНП трансформируются в ремнантные частицы, называемые липопротеинами промежуточной плотности (ЛШИП). Эти частицы характеризуются: повышенным содержанием эфиров холестерина, наличием аполипопротеина Е (АроЕ) на поверхности и способностью взаимодействовать с ЛПВП [10].

Дальнейшая судьба ЛППП включает два возможных пути: печеночный клиренс через рецептор-опосредованный эндоцитоз (с участием LDLR и LRP рецепторов) или дальнейший метаболизм под действием печеночной липазы (ЫРС). Под действием печеночной липазы гидролизируются оставшиеся триглицериды, аполи-попротеиды перераспределяются и, таким образом, формируются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП).

Таким образом, ЛПНП представляют собой конечный продукт каскадных превращений ЛПОНП, проходящих через промежуточную стадию ЛППП. Важно отметить, что в отличие от быстрой элиминации ремнантов хиломикронов, лишь часть ЛППП подвергается непосредственному печеночному захвату [48].

1.2.3 Метаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) являются основными переносчиками холестерина в организме человека. Они образуются в результате метаболизма липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП) под действием липопротеинлипазы и печеночной липазы. Частицы ЛПНП преимущественно состоят из эфиров холестерина и содержат белок АРОВ на своей поверхности.

Концентрация липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в кровотоке определяется балансом между их синтезом и клиренсом, который в значительной степени контролируется экспрессией и функциональной активностью печеночных ре-

цепторов к ЛПНП[49]. Повышенная рецепторная активность способствует снижению уровня ЛПНП за счет усиленного захвата и катаболизм ЛППП и за счет прямого захвата циркулирующих ЛПНП из кровотока[50].

Все эффективные липидоснижающие препараты воздействуют преимущественно на эту систему. Так, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы увеличивают экспрессию рецепторов ЛПНП, эзетимиб будет уменьшать всасывание холестерина в кишечнике, что несколько увеличивает активность печеночным рецепторов, а препараты из класса ингибиторов PCSK9 - уменьшают разрушение рецептора ЛПНП [51] [52] Любая липидоснижающая терапия, в конечном итоге, приводит к увеличению количества ЛПНП-рецепторов в печени, через что и реализуется клиренс холестерин-богатых липопротеидов из крови [53].

1.2.4 Метаболизм липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и этерификация холестерина

Липопротеины высокой плотности играют ключевую роль в процессе, известном как обратный транспорт холестерина. Так, эти частицы выводят избыточный холестерин из стенки сосудов, а равно и из периферических тканей, после чего доставляют избыточный холестерин в клетки печени для дальнейшего выведения. Как показано в работах Rader и соавторов, именно функциональная активность ЛПВП, в частности их способность стимулировать выведение холестерина, имеет решающее значение для профилактики атеросклеротических изменений сосудов[54].

Созревание частиц ЛПВП - это многоступенчатый процесс, в основе которого лежит синтез в гепатоцитах и энтероцитах основного белка - аполипопроте-ина A-I, который кодируется геном APOA1 [55]. Критически важным этапом формирования ЛПВП является взаимодействие с клеточными фосфолипидами при непосредственном участии транспортного белка ABCA1. Этот процесс, известный как липидизация, обеспечивает стабилизацию аполипопротеина и формирование первичных частиц ЛПВП [56]. При патогенных вариантах в гене ABCA1 наблюда-

ются: нарушение липидизации ApoA-I, ускоренный катаболизм нестабильного апо-липопротеина и, как следствие резкое снижение уровня циркулирующих в крови ЛПВП. Эти молекулярные нарушения лежат в основе болезни Танжер (OMIM:205400) [57] [58].

Хотя печень и кишечник служат основными источниками холестерина и фос-фолипидов, частицы ЛПВП способны получать эти липиды и из других тканей организма. Практически все клетки, включая мышечные и жировые, экспрессируют транспортные белки ABCA1 и ABCG1, обеспечивающие передачу липидов на частицы ApoA-I. Дополнительным источником липидов для ЛПВП служат хиломик-роны и ЛПОНП в процессе их катаболизма под действием липопротеинлипазы. Этот механизм объясняет обратную зависимость между уровнем триглицеридов и холестерина ЛПВП в крови. Важнейший этап созревания ЛПВП, проходящий благодаря ферменту LCAT - этерификация [59] Отсутствие данного фермента будет приводить к нарушению состава ЛПВП, за счет чего в крови будет увеличено число ЛПВП мелкого размера[60].

Еще один важный участник липидного обмена - белок CETP, отвечает за обмен липидов между ЛПВП и ApoB-содержащими липопротеинами. В случае его дефицита в крови снизится концентрация ЛПНП, повысится концентрация ЛПВП, а сами частицы ЛПВП будут крупного размера [61], [62].

1.2.5 Транспорт холестерина ЛПВП в печень

Основным путем доставки холестерина в гепатоциты является рецептор-опосредованный транспорт через мембранный белок SR-BI (scavenger receptor class B type 1, кодируемый геном SCARB1). В результате этого процесса формируются ре-моделированные частицы ЛПВП с уменьшенным размером и пониженным содержанием холестерина, которые рециркулируют в системном кровотоке. У животных, нокаутных по гену SCARB1, отмечается значительное повышение уровня ЛПВП в крови, однако, такие модельные животные характеризуются повышенным

риском атеросклероза[63] Это связано с нарушением обратного транспорта холестерина из ЛПВП, который у мышей полностью зависит от белка SR-BI [64].

Метаболические пути элиминации холестерина в печени:

1) биотрансформация в желчные кислоты с последующей экскрецией;

2) выведение неизмененного холестерина прямо в желчь, через транспортные белки ABCG5 и ABCG8. Экспрессия этих белков при накоплении оксистеролов усиливается, через активацию гена LXR (печеночного рецептора Х) [65], [54];

3) альтернативное выведение холестерина через энтероциты кишечника или клетки кожи (кератиноциты и себоциты);

4) особое клиническое значение имеет способность макрофагов сосудистой стенки к эффективному выведению холестерина через систему обратного транспорта. Нарушение этого процесса является ключевым патогенетическим звеном в развитии атеросклеротического поражения артерий [66].

Таким образом, липидный обмен - это сложный процесс, регулируемый большим количеством разнообразных белков. Ввиду этого существует большое количество форм дислипидемии, как ярко выраженной, так и умеренной. Кроме того, многие другие наследственные заболевания могут сопровождаться дислипиде-мией, ввиду поражения гепатоцитов, адипоцитов и/или других периферических клеток организма. Так, многие лизосомальные болезни накопления (такие как дефицит лизосомальной кислой липазы и болезнь Нимана - Пика тип С) или заболевания печени (синдром Алажиля, болезнь Вильсона - Коновалова, церебросухо-жильный ксантоматоз) имеют в своем симптомокомплексе дислипидемию, которая является вторичной по отношению к основному заболеванию. В дальнейших главах этого обзора мы сконцентрируемся только на моногенных формах первичной гиперлипидемии.

1.3 Клинико-генетические характеристики семейной гиперхолестеринемии

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Васильев Петр Андреевич, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Khan M.A. Global Epidemiology of Ischemic Heart Disease: Results from the Global Burden of Disease Study / Khan M.A., Hashim M.J., Mustafa H. [et al.] // Cureus. -2020. - Vol. 7 (12). - P. e9349..

2. Willer C.J. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels / Willer C.J. Schmidt E.M., Sengupta S. [et al.] // Nat. Genet. - 2013. - Vol. 45, № 11. - P. 12741283.

3. Hegele R.A. Targeted next-generation sequencing in monogenic dyslipidemias / Hegele RA, Ban M.R., Cao H. [et al.] // Current Opinion in Lipidology. - 2015. - Vol. 26, № 2. - P. 103-113..

4. Beheshti S.O. Worldwide Prevalence of Familial Hypercholesterolemia: Meta-Analyses of 11 Million Subjects / Beheshti S.O., Madsen C.M., Varbo A., Nordest-gaard B.G. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2020. - Vol. 75, № 20. - P. 2553-2566.

5. Thorogood M. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolae-mia / Thorogood M. // Br. Med. J. - 1991. - Vol. 303, № 6807. - P. 893-896.

6. Meshkov A.N. The prevalence of heterozygous familial hypercholesterolemia in selected regions of the Russian Federation: The fh-esse-rf study / Meshkov A.N. // J. Pers. Med. - 2021. - Vol. 11, № 6. - P. 464.

7. Loubser O. Founder mutations in the LDL receptor gene contribute significantly to the familial hypercholesterolemia phenotype in the indigenous South African popu-lation of mixed ancestry / Loubser O., Marais A.D., Kotze M.J. [et al.] // Clin. Genet. 1999. -Vol. 55, № 5. - P. 340-345.

8. Jannes C.E. Familial hypercholesterolemia in Brazil: Cascade screening program, clinical and genetic aspects / Jannes C.E., Santos R.D., de Souza Silva P.R. [et al.] // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 238, № 1. - P. 101-107.

9. Marques-Vidal P. Dietary measures among patients with coronary heart disease in Europe. ESC EORP Euroaspire V / Marques-Vidal P., Jankowski P., De Bacquer D., Kotseva K. ; EUROASPIRE V collaborators // Int. J. Cardiol. Elsevier. - 2020. - Vol. 302. - P. 5-14.

10. Abou Khalil Y. APOE Molecular Spectrum in a French Cohort with Primary Dyslipidemia / Abou Khalil Y., Marmontel O., Ferneres J. [et al.] // Int. J. Mol. Sci. -2022. - Vol. 23, № 10. - P. 5792.

11. Benn M. et al. Mutations causative of familial hypercholesterolaemia: Screening of 98 098 individuals from the Copenhagen General Population Study estimated a prevalence of 1 in 217 // Eur Heart J. 2016. Vol. 37, № 17.

12. Meshkov A.N. Distribution of lipid profile values in economically active men and women in Russian Federation: Results of the ESSE-RF study for the years - 2012-2014 / Meshkov A.N., Ershova A.I., Deev A.D. [et al.] // Cardiovascular Therapy and Prevention (Russian Federation). - 2017. - Vol. 16, № 4. - P. 62-67.

13. Havel R.J. Idiopathic hyperlipemia: metabolic studies in an affected family / Havel R.J., Gordon R.S. // J. Clin. Invest. 1960. - Vol. 39. - P. 1777-1790.

14. Castelli W.P. Epidemiology of triglycerides: A view from Framingham / Castelli W.P. // Am. J. Cardiol. - 1992. - Vol. 70, № 19. - P. 3H-9H.

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

Chait A. Acquired hyperlipidemia (secondary dyslipoproteinemias) / Chait A., Brunzell J.D. // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. - 1990. - Vol. 19, № 2. - P. 259-278.

Иванова О.Н. Молекулярные основы первичных моногенных дислипидемий / Иванова О.Н., Васильев П.А., Захарова Е.Ю. // Медицинская генетика. - 2020. - № 12

- С. 4-17.

Müller C. Xanthomata, Hypercholesterolemia, Angina Pectoris / C. Müller // Acta. Med. Scand. 1938. - Vol. 95, № 89 S. - P. 75-84.

Goldstein J.L. Binding and Degradation of Low Density Lipoproteins by Cultured Human Fibroblasts / Goldstein J.L., Brown M.S. // Journal of Biological Chemistry. 1974.

- Vol. 249, № 16. - P. 5153-5161.

Brown M.S. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis / Brown M.S., Goldstein J.L. // Science (1979). - 1986. - Vol. 232, № 4746. - P. 34-47. Hobbs H.H. Molecular genetics of the LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia / Hobbs H.H., Brown M.S., Goldstein J.L. // Hum. Mutat. 1992. - Vol. 1, № 6. - P. 445-466.

Fredrickson D.S. Fat Transport in Lipoproteins - An Integrated Approach to Mechanisms and Disorders / Fredrickson D.S., Levy R.I., Lees R.S. // New England Journal of Medicine. - 1967. - Vol. 276, № 1. - P. 34-42.

Khachadurian A.K. The inheritance of essential familial hypercholesterolemia / Kha-chadurian A.K. // Am. J. Med. - 1964. - Vol. 37, № 3. - P. 402-307. Fredrickson D.S. Fat Transport in Lipoproteins - An Integrated Approach to Mechanisms and Disorders / Fredrickson D.S., Levy R.I., Lees R.S. // New England Journal of Medicine. - 1967. - Vol. 276, № 1. - P. 34-42..

Badellino K.O. The role of endothelial lipase in high-density lipoprotein metabolism / Badellino K.O., Rader D.J. // Current Opinion in Cardiology. - 2004. - Vol. 19, № 4. -P. 392-395.

Feingold K.R. Introduction to Lipids and Lipoproteins / Feingold K.R., Ahmed S.F., Anawalt B. [et al.]. - Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc., 2000. - 2024.

D'Aquila T. Recent discoveries on absorption of dietary fat: Presence, synthesis, and metabolism of cytoplasmic lipid droplets within enterocytes / D'Aquila T., Hung Y.H., Carreiro A., Buhman K.K. // Biochim. Biophys. Acta. - 2016. - Vol. 1861, № 8. - P. 730-747.

Hussain M.M. Intestinal lipid absorption and lipoprotein formation / Hussain M.M. //

Current Opinion in Lipidology. - 2014. - Vol. 25, № 3. - P. 200-206.

Abumrad N.A. Role of the gut in lipid homeostasis / Abumrad N.A., Davidson N.O. //

Physiological Reviews. - 2012. - Vol. 92, № 3. - P. 1061-1085.

Kindel T. The mechanism of the formation and secretion of chylomicrons / Kindel T.,

Lee D.M., Tso P. // Atherosclerosis Supplements. - 2010. - Vol. 11, № 1. - P. 11-16.

Mahzari M.M. Sitosterolemia: A Case Report and a Concise Literature Review / Mah-

zari M.M. // Case Rep. Endocrinol. - 2023. - Vol. 2023. - P. 11-16.

Lin M.H. Fatty acid transport protein 4 is required for incorporation of saturated ultra-

long-chain fatty acids into epidermal ceramides and monoacylglycerols / Lin M.H., Hsu

F.F., Crumrine D. [et al.] // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9, № 1. - P. 13254.

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

Shapiro M.D. Monogenic Disorders Causing Hypobetalipoproteinemia / Shapiro M.D., Feingold K.R., Ahmed S.F. [et al.]. - Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA) : MDText.com, Inc.; 2000. - 2024.

Lee B. Lomitapide, a cholesterol-lowering drug, is an anticancer agent that induces autophagic cell death via inhibiting mTOR / Lee B., Park S.J., Lee S. [et al.] // Cell Death Dis. - 2022. - Vol. 13, № 7. - P. 603.

Olivecrona G. Role of lipoprotein lipase in lipid metabolism / Olivecrona G. // Current

Opinion in Lipidology. - 2016. - Vol. 27, № 3. - P. 233-241.

Dron J.S. Six years' experience with LipidSeq: Clinical and research learnings from a

hybrid, targeted sequencing panel for dyslipidemias / Dron J.S., Wang J., Mclntyre

A.D. [et al.] // BMC Med Genomics. - 2020. - Vol. 13, № 1. - P. 23.

Fong L.G. GPIHBP1 and Plasma Triglyceride Metabolism / Fong L.G., Young S.G.,

Beigneux A.P. [et al.] // Trends in Endocrinology and Metabolism. - 2016. - Vol. 27,

№ 7. - P. 455-469.

O'Brien P.J. The novel apolipoprotein a5 is present in human serum, is associated with VLDL, HDL, and chylomicrons, and circulates at very low concentrations compared with other apolipoproteins / O'Brien P.J., Alborn W.E., Sloan J.H. [et al.] // Clin Chem. - 2005. - Vol. 51, № 2. - P. 351-359.

Esparza M.I. Very Severe Hypertriglyceridemia in a Large US County Health Care System: Associated Conditions and Management / Esparza M.I., Li X., Adams-Huet B. [et al.] // J. Endocr. Soc. - 2019. - Vol. 3, № 8. - P. 1595-1607.

Liu J.Q. Gain and loss events in the evolution of the apolipoprotein family in vertebrata / Liu J.Q., Li W.X., Zheng J.J. [et al.] // BMC Evol. Biol. - 2019. - Vol. 19, № 1. - P. 209.

Taskinen M.R. Why Is Apolipoprotein CIII Emerging as a Novel Therapeutic Target to Reduce the Burden of Cardiovascular Disease? / Taskinen M.R., Boren J. // Current Atherosclerosis Reports. - 2016. - Vol. 18, № 10. - P. 59.

Dijk W. Regulation of lipid metabolism by angiopoietin-like proteins / Dijk W., Kersten S. // Current Opinion in Lipidology. - 2016. - Vol. 27, № 3. - P. E493-E508. Dong W. Whole-exome sequencing reveals damaging gene variants associated with hy-poalphalipoproteinemia / Dong W., Wong K.H.Y., Liu Y. [et al.] // J. Lipid. Res. -2022. - Vol. 63, № 6. - P. 100209.

Choi S.H. Increased very low density lipoprotein (VLDL) secretion, hepatic steatosis, and insulin resistance / Choi S.H., Ginsberg H.N. // Trends in Endocrinology and Metabolism. - 2011. - Vol. 22, № 9. - P. 353-363.

Hooper A.J. Contemporary aspects of the biology and therapeutic regulation of the microsomal triglyceride transfer protein / Hooper A.J., Burnett J.R., Watts G.F. // Circulation Research. - 2015. - Vol. 116, № 1. - P. 193-205.

Tiwari S. Intracellular trafficking and secretion of VLDL / Tiwari S., Siddiqi S.A. // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2012. - Vol. 32, № 5. - P. 10791086.

Feingold K.R. Dyslipidemia in Patients with Diabetes / Feingold K.R., Ahmed S.F., An-awalt B. [et al.]. - Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000. - 2003.

47. Chait A. Remnants of the triglyceride-rich lipoproteins, diabetes, and cardiovascular disease / Chait A., Ginsberg H.N., Vaisar T. [et al.] // Diabetes. - 2020. - Vol. 69, № 4. - P. 508-516.

48. Dallinga-Thie G.M. The metabolism of triglyceride-rich lipoproteins revisited: New players, new insight / Dallinga-Thie G.M., Franssen R., Mooij H.L. [et al.] // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 211, № 1. - P. 1-8.

49. Hobbs H.H. The LDL receptor locus in familial hypercholesterolemia: Mutational analysis of a membrane protein / Hobbs H.H., Russell D.W., Brown M.S., Goldstein J.L. // Annu. Rev. Genet. - 1990. - Vol. 24, № 1. - P. 133-170.

50. Goldstein J. L. A century of cholesterol and coronaries: From plaques to genes to statins / Goldstein J.L., Brown M.S. // Cell. - 2015. - Vol. 161, № 1. - P. 161-172.

51. Zhang L. et al. Feedback regulation of cholesterol uptake by the LXR-IDOL-LDLR axis // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2012. Vol. 32, № 11.

52. Horton J.D. Molecular biology of PCSK9: its role in LDL metabolism / Horton J.D., Cohen J.C., Hobbs H.H. // Trends in Biochemical Sciences. - 2007. - Vol. 32, № 2. - P. 71-77.

53. Brown M.S. Retrospective on Cholesterol Homeostasis: The Central Role of Scap / Brown M.S., Radhakrishnan A., Goldstein J.L. // Annual Review of Biochemistry. -2018. - Vol. 87. - P. 783-807.

54. Siddiqi H.K. HDL-cholesterol and cardiovascular disease: Rethinking our approach / Siddiqi H.K., Kiss D., Rader D. // Current Opinion in Cardiology. - 2015. - Vol. 30, № 5. - P. 536-542.

55. Takeda T. A novel homozygous frameshift mutation in the APOA1 gene associated with marked high-density lipoprotein deficiency / Takeda T., Ide T., Okuda D. [et al.] // J. Clin. Lipidol. - 2022. - Vol. 16, № 4. - P. 423-433.

56. Ducasa G.M. ATP-binding cassette A1 deficiency causes cardiolipin-driven mitochondrial dysfunction in podocytes / Ducasa G.M., Mitrofanova A., Mallela S.K. [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2019. - Vol. 129, № 8. - P. 3387-3400.

57. Mercan M. Peripheral neuropathy in Tangier disease: A literature review and assessment / Mercan M., Yayla V., Altinay S., Seyhan S. // Journal of the Peripheral Nervous System. - 2018. - Vol. 23, № 2. - P. 88-98..

58. Brunham L.R. Tissue-specific induction of intestinal ABCA1 expression with a liver X receptor agonist raises plasma HDL cholesterol levels / Brunham L.R., Kruit J.K., Pape T.D. [et al.] // Circ. Res. - 2006. - Vol. 99, № 7. - P. 672-674.

59. Castro-Ferreira I. Novel missense LCAT gene mutation associated with an atypical phe-notype of familial LCAT deficiency in two portuguese brothers / Castro-Ferreira I., Carmo R., Silva S.E. [et al.] // JIMD Reports. - 2018. - Vol. 40. - P. 55-62.

60. Mehta R. LCAT deficiency: a systematic review with the clinical and genetic description of Mexican kindred / Mehta R., Elías-López D., Martagón A.J. [et al.] // Lipids Health Dis. - 2021. - Vol. 20, № 1. - P. 70.

61. Nomura A. Protein-Truncating Variants at the Cholesteryl Ester Transfer Protein Gene and Risk for Coronary Heart Disease / Nomura A., Won H.H., Khera A.V. [et al.] // Circ. Res. - 2017. - Vol. 121, № 1. - P. 81-88.

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

Shapiro M.D. Monogenic Disorders Altering HDL Levels / Shapiro M.D., Feingold K.R., Ahmed S.F. [et al.]. - Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA) : MDText.com, Inc.; 2000. - 2024.

Koenig S.N. Inherited Variants in SCARB1 Cause Severe Early-Onset Coronary Artery Disease / Koenig S.N., Sucharski H.C., Jose E.M. [et al.] // Circ. Res. - 2021. - Vol. 129, № 2. - P. 296-307.

Yang X. SCARB1 Gene Variants Are Associated with the Phenotype of Combined High High-Density Lipoprotein Cholesterol and High Lipoprotein (a) / Yang X., Sethi A., Yanek L.R. [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2016. - Vol. 9, № 5. - P. 408-418. Wang Z. Nuclear Receptor NR1H3 in Familial Multiple Sclerosis / Wang Z., Sadovnick A.D., Traboulsee A.L. [et al.] // Neuron. - 2016. - Vol. 90, № 5. - P. 948-954. Zhao Y. Relative roles of various efflux pathways in net cholesterol efflux from macrophage foam cells in atherosclerotic lesions / Zhao Y., Van Berkel T.J. C., Van Eck M.// Current Opinion in Lipidology. - 2010. - Vol. 21, № 5. - P. 441-453. Mach F. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk / Mach F., Baigent C., Catapano A.L. [et al.] // European Heart Journal. - 2020. - Vol. 41, № 1. - P. 111-188. Editor's Note: Relates to: 'Familial hypercholesterolemia is underdiagnosed and un-dertreated in the general population: Guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society // European Heart Journal. - 2020. - Vol. 41, № 47. - P. 4517. Chubykina U.V. Compliance of patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: 5-year follow-up of the RENAISSANCE registry / Chubykina U.V., Ezhov M., Rozhkova T.A. [et al.] // Russian Cardiology Bulletin. - 2023. - Vol. 18, № 3. - P. 35.

Vallejo-Vaz A.J. Epidemiology of familial hypercholesterolaemia: Community and clinical / Vallejo-Vaz A.J., Ray K.K. // Atherosclerosis. - 2018. - Vol. 277. - P. 289297.

Paquette M. Familial hypercholesterolemia: Experience from the French-Canadian population / Paquette M., Genest J., Baass A. // Current Opinion in Lipidology. - 2018. -Vol. 29, № 2. - P. 59-64.

Austin M.A. Genetic causes of monogenic heterozygous familial hypercholesterolemia: A HuGE prevalence review / Austin M.A., Hutter C.M., Zimmern R.L., Humphries S.E. // American Journal of Epidemiology. - 2004. - Vol. 160, № 5. - P. 407-420. Henderson R. The genetics and screening of familial hypercholesterolaemia / Henderson R., Brearley S.G., French M. [et al.] // Journal of Biomedical Science. - 2016. -Vol. 23, № 1. - P. 35.

Sturm A.C. Clinical Genetic Testing for Familial Hypercholesterolemia: JACC Scientific Expert Panel / Sturm A.C., Knowles J.W., Gidding S.S. [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2018. - Vol. 72, № 6. - P. 662-680. Mabuchi H. Molecular genetic epidemiology of homozygous familial hypercholesterolemia in the Hokuriku district of Japan / Mabuchi H., Nohara A., Noguchi T. [et al.] // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 214, № 2. - P. 404-407.

76. Stenson P.D. The Human Gene Mutation Database (HGMD®): optimizing its use in a clinical diagnostic or research setting / Stenson P.D., Mort M., Ball E.V. [et al.] // Human Genetics. - 2020. - Vol. 139, № 10. - P. 1197-1207.

77. Reijman M.D. Genotype-phenotype correlation in a large cohort of pediatric patients with heterozygous and homozygous familial hypercholesterolemia / Reijman M.D., Defesche J.C., Wiegman A. // Curr. Opin. Lipidol. - 2023. - Vol. 34, № 6. - P. 11971207.

78. Shen H. Familial defective apolipoprotein B-100 and increased low-density lipoprotein cholesterol and coronary artery calcification in the old order amish / Shen H., Damcott C.M., Rampersaud E. [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2010. - Vol. 170, № 20. - P. 18501855..

79. Tromp T.R. Worldwide experience of homozygous familial hypercholesterolaemia: retrospective cohort study / Tromp T.R., Hartgers M.L., Hovingh G.K. [et al.] ; Homozygous Familial Hypercholesterolaemia International Clinical Collaborators // The Lancet.

- 2022. - Vol. 399, № 10326. - P. 719-728.

80. Sánchez-Hernández R.M. Homozygous familiar hypercholesterolemia: still a long way to go / Sánchez-Hernández R.M., Civeira F. // The Lancet. - 2022. - Vol. 399, № 10326. - P. 696-697.

81. Hartgers M.L. Clinical, demographic and genetic characteristics of homozygous familial hypercholesterolemia patients worldwide: Interim results from the hofh international clinical collaborators (HICC) registry / Hartgers M.L., Cuchel M., Kees Hovingh G. [et al.] // Atherosclerosis. - 2018. - Vol. 275. - P. EVo.

82. Cuchel M. Homozygous familial hypercholesterolaemia: New insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper fromthe Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society / Cuchel M., Bruckert E., Ginsberg H.N. [et al.] // European Heart Journal. -2014. - Vol. 35, № 32. - P. 2146-2157.

83. Raal F. J. Homozygous familial hypercholesterolemia: Current perspectives on diagnosis and treatment / Raal F.J., Santos R.D. // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 223, № 2. -P. 262-268..

84. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents from 48 countries: a cross-sectional study / European Atherosclerosis Society Familial Hypercholesterolaemia Studies Collaboration // The Lancet. - 2024. - Vol. 403, № 10421. - P. 124.

85. Sjouke B. Homozygous autosomal dominant hypercholesterolaemia: Prevalence, diagnosis, and current and future treatment perspectives / Sjouke B., Hovingh G.K., Kastelein J.J., Stefanutti C. // Current Opinion in Pediatrics. - 2015. - Vol. 26, № 3. - P. 200-209.

86. Santos R.D. Defining severe familial hypercholesterolaemia and the implications for clinical management: a consensus statement from the International Atherosclerosis Society Severe Familial Hypercholesterolemia Panel / Santos R.D., Gidding S.S., Hegele R.A. [et al.] // The Lancet Diabetes and Endocrinology. - 2016. - Vol. 4, № 10.

- P. 850-861.

87. Jebari-Benslaiman S. Pathophysiology of Atherosclerosis / Jebari-Benslaiman S., Galicia-García U., Larrea-Sebal A. [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. -2022. - Vol. 23, № 6. - P. 3346..

88. Anitschkow N.N. Compensatory adjustments in the structure of coronary arteries of the heart with stenotic atherosclerosis / Anitschkow N.N., Wolkoff K.G., Kikaion E.E., Pozharisski K.M. // Circulation. - 1964. - Vol. 29. - P. 447-455.

89. Tokgozoglu L. Familial Hypercholesterolemia: Global Burden and Approaches / Tok-gozoglu L., Kayikcioglu M. // Current Cardiology Reports. - 2021. - Vol. 23, № 10. -P. 151.

90. Bjornsson E. Large-Scale Screening for Monogenic and Clinically Defined Familial Hypercholesterolemia in Iceland / Bjornsson E., Thorgeirsson G., Helgadóttir A. [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2021. - Vol. 41, № 10. - P. 2616-2628.

91. Ezhov M.V. Disorders of lipid metabolism. Clinical Guidelines - 2023 / Ezhov M.V., Kukharchuk V.V., Sergienko I.V. [et al.] // Russian Journal of Cardiology. - 2023. -Vol. 28, № 5. - P. 5471.

92. Marquina C. Population genomic screening of young adults for familial hypercholesterolemia: A cost-effectiveness analysis / Marquina C., Lacaze P., Tiller J. [et al.] // Eur. Heart J. - 2022. - Vol. 43, № 34. - P. 585-595.

93. Marquina C. Population genomic screening of young adults for familial hypercholesterolemia: A cost-effectiveness analysis / Marquina C., Lacaze P., Tiller J. [et al.] // Eur. Heart J. - 2022. - Vol. 43, № 34. - P. 585-595.

94. Mourre F. Maternal Inheritance of Familial Hypercholesterolemia Gene Mutation Predisposes to Coronary Atherosclerosis as Assessed by Calcium Score in Adulthood / Mourre F., Giorgi R., Gallo A. [et al.] ; REFERCHOL Investigators. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2023. - Vol. 43, № 2. - P. e94-e103.

95. Innerarity T.L. Familial defective apolipoprotein B-100: A mutation of apolipoprotein B that causes hypercholesterolemia / Innerarity T.L., Mahley R.W., Weisgraber K.H. [et al.] // Journal of Lipid Research. 1990. - Vol. 31, № 8. - P. 1337-1349.

96. Abifadel M. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia / Abifadel M., Varret M., Rabes J.P. [et al.] // Nat. Genet. - 2003. - Vol. 34, № 2. - P. 154-156.

97. Watts G.F. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for treatment, new models of care and health economic evaluations / Watts G.F., Juniper A., van Bockxmeer F. [et al.] // Int. J. Evid. Based Healthc. - 2012. - Vol. 10, № 3. - P. 211-221.

98. Robinson J.G. Management of familial hypercholesterolemia: A review of the recommendations from the national lipid association expert panel on familial hypercholester-olemia / Robinson J.G. // Journal of Managed Care Pharmacy. - 2013. - Vol. 19, № 2. -P. 139-149.

99. Cuchel M. 2023 Update on European Atherosclerosis Society Consensus Statement on Homozygous Familial Hypercholesterolaemia: New treatments and clinical guidance / Cuchel M., Raal F.J., Hegele R.A. [et al.] // European Heart Journal. - 2023. - Vol. 44, № 25. - P. 2277-2291.

100. Stein E.A. New therapies for reducing low-density lipoprotein cholesterol / Stein E.A., Raal F.J. // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. - 2014. - Vol. 43, № 4. - P. 1007-1033.

101. Umesh S.A. Association of Dutch lipid clinic network criteria with reduction in low-density lipoprotein cholesterol in patients with ST-elevation myocardial infarction /

Umesh S.A., Han Bing Chow, Hwei Sung Ling [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2022. - Vol. 369. - P. 15-16.

102. Abdul-Razak S. Diagnostic performance of various familial hypercholesterolemia diagnostic criteria compared to Dutch lipid clinic criteria in an Asian population / Abdul-Razak S., Rahmat R., Mohd Kasim A. [et al.] // BMC Cardiovasc Disord. - 2017. - Vol. 17, № 1. - P. 264..

103. Birnbaum R.A. Closing the gap: Identification and management of familial hypercholesterolemia in an integrated healthcare delivery system / Birnbaum R.A., Horton B.H., Gidding S.S. [et al.] // J. Clin. Lipidol. - 2021. - Vol. 15, № 2. - P. 347357.

104. Futema M. Analysis of the frequency and spectrum of mutations recognised to cause familial hypercholesterolaemia in routine clinical practice in a UK specialist hospital lipid clinic / Futema M., Whittall R.A., Kiley A. [et al.] // Atherosclerosis. - 2013. - Vol. 229, № 1. - P. 161-168.Vol. 229, № 1.

105. Khera A V. Diagnostic Yield and Clinical Utility of Sequencing Familial Hypercholesterolemia Genes in Patients With Severe Hypercholesterolemia / Khera A.V., Won H.H., Peloso G.M. [et al.] // J. Am. Col. Cardiol. - 2016. - Vol. 67, № 22. - P. 25782589.

106. Wiegman A. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: Gaining decades of life by optimizing detection and treatment / Wiegman A., Gidding S.S., Watts G.F. [et al.] // European Heart Journal. - 2015. - Vol. 36, № 36. - P. 2425-2437.

107. Langslet G. Screening methods in the diagnosis and assessment of children and adolescents with familial hypercholesterolemia / Langslet G., Ose L. // Expert Review of Cardiovascular Therapy. - 2013. - Vol. 11, № 8. - P. 1061-1066.

108. Sadykova D.I. Familial Hypercholesterolemia in Children. The Current State of the Problem / Sadykova D.I., Salakhova K.R., Galimova L.F. [et al.] // Voprosy Sovremennoi Pediatrii - Current Pediatrics. - 2023. - Vol. 22, № 3. - P. 231-240.

109. Rocha V.Z. Update on Sitosterolemia and Atherosclerosis / Rocha V.Z., Tada M.T., Chacra A.P.M. [et al.] // Current Atherosclerosis Reports. - 2023. - Vol. 25, № 5. - P. 181-187.

110. Berge K.E. Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by muta-tions in adjacent ABC transporters / Berge K.E., Tian H., Graf G.A. [et al.] // Sci-ence (1979). - 2000. - Vol. 290, № 5497. - P. 1771-1775.

111. Lee M.H. Identification of a gene, ABCG5, important in the regulation of dietary cholesterol absorption / Lee M.H., Lu K., Hazard S. [et al.] // Nat. Genet. - 2001. - Vol. 27, № 1. - P. 79-83..

112. Lee J.Y. Crystal structure of the human sterol transporter ABCG5/ABCG8 / Lee J.Y., Kinch L.N., Borek D.M. [et al.] // Nature. - 2016. - Vol. 533, № 7604. - P. 561-564..

113. Miroshnikova V.V. Pediatric Patients with Sitosterolemia: Next-Generation Sequencing and Biochemical Examination in Clinical Practice / Miroshnikova V.V., Vasiluev P.A., Linkova S.V. [et al.] // J. Pers. Med. - 2023. - Vol. 13, № 10. - P. 1492.

114. Hooper A.J. Clinical utility gene card for: Sitosterolaemia / Hooper A.J., Bell D.A., He-gele R.A., Burnett J.R. // European Journal of Human Genetics. - 2017. - Vol. 25, № 4. - P. e1-e3.

115

116

117

118

119

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129

Lek M. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans / Lek M., Kar-czewski K.J., Minikel E.V. [et al.] // Nature. - 2016. - Vol. 536, № 7616. - P. 285-291. Brinton E.A. The association between hypercholesterolemia and sitosterolemia, and report of a sitosterolemia kindred / Brinton E.A., Hopkins P.N., Hegele R.A. [et al.] // J. Clin. Lipidol. - 2018. - Vol. 12, № 1. - P. 152-161.

Lu K. Two genes that map to the STSL locus cause sitosterolemia: Genomic structure and spectrum of mutations involving sterolin-1 and sterolin-2, encoded by ABCG5 and ABCG8, respectively / Lu K., Lee M.H., Hazard S. [et al.] // Am. J. Hum. Genet. -2001. - Vol. 69, № 2. - P. 278-290.

Salen G. Ezetimibe Effectively Reduces Plasma Plant Sterols in Patients with Sitosterolemia / Salen G., von Bergmann K., Lutjohann D. [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 8. - P. 966-971.

Zhou Z. Features of chinese patients with sitosterolemia / Zhou Z., Su X., Cai Y. [et al.] // Lipids Health Dis. - 2022. - Vol. 21, № 1. - P. 11.

Zhang J. Clinical characteristics of sitosterolemic children with xanthomas as the first manifestation / Zhang J., Chen Q.L., Guo S. [et al.] // Lipids Health Dis. - 2022. - Vol. 21, № 1. - P. 100.

Yoo E.-G. Sitosterolemia: a review and update of pathophysiology, clinical spectrum, diagnosis, and management / Yoo E.-G. // Ann. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2016. -Vol. 21, № 1. - P. 7-14.

Wang Z. Specific macrothrombocytopenia/hemolytic anemia associated with sitosterolemia / Wang Z., Cao L., Su Y. [et al.] // Am. J. Hematol. - 2014. - Vol. 89, № 3. - P. 320-324.

Limonova A.S. Case Report: Next Generation Sequencing in Clinical Practice-A Real Tool for Ending the Protracted Diagnostic Odyssey / Limonova A.S., Ershova A.I., Meshkov A.N. [et al.] // Front Cardiovasc. Med. - 2021. - Vol. 8. - P. 778961. Frederiksen T. C. Seventeen years of misdiagnosis in rare dyslipidaemia: A case report of sitosterolaemia in a young female / T. C. Frederiksen, M. B. Mortensen, H. L. Kan-strup // Eur. Heart J. Case Rep. - 2021. - Vol. 5, № 5. - P. ytab188. Tsubakio-Yamamoto K. Current therapy for patients with sitosterolemia-effect of ezetimibe on plant sterol metabolism / Tsubakio-Yamamoto K., Nishida M., Nakagawa-Toyama Y. [et al.] // Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. - 2010. - Vol. 17, № 9. - P. 891-900.

Veit L. Sitosterolemia - 10 years observation in two sisters / Veit L., Allegri Machado G., Burer C. [et al.] // JIMD Rep. - 2019. - Vol. 48, № 1. - P. 4-10. Bastida J.M. Sitosterolemia: Diagnosis, Metabolic and Hematological Abnormalities, Cardiovascular Disease and Management / Bastida J.M., Giros M.L., Benito R. [et al.] // Curr. Med. Chem. - 2018. - Vol. 26, № 37. - P. 6766-6775.

Sun W. Compound heterozygous mutations in ABCG5 or ABCG8 causing Chinese familial Sitosterolemia / Sun W., Zhang T., Zhang X. [et al.] // Journal of Gene Medicine. - 2020. - Vol. 22, № 8. - P. e3185.

Kidambi S. Sitosterolaemia: Pathophysiology, clinical presentation and laboratory diagnosis / Kidambi S., Patet S.B. // Journal of Clinical Pathology. - 2008. - Vol. 61, № 5. -P. 588-594.

130

131

132

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

Watts G.F. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia from the international FH foundation: Executive summary / Watts G.F., Gidding S., Wierzbicki A.S. [et al.] // Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. - 2014. - Vol. 21, № 4. - P. 309-325.

Lee J.H. A multiplex phytosterol assay utilizing gas chromatography-mass spectrometry for diagnosis of inherited lipid storage disorders / Lee J.H., Lee K., Jun S.H. [et al.] // Annals of Laboratory Medicine. - 2019. - Vol. 39, № 4. - P. 411-413. Vasiluev P.A. A Clinical Case of a Homozygous Deletion in the APOA5 Gene with Severe Hypertriglyceridemia / Vasiluev P.A., Ivanova O.N., Semenova N.A. [et al.] // Genes (Basel). - 2022. - Vol. 13, № 6. - P. 1062.

Miller M. Triglycerides and cardiovascular disease: A scientific statement from the American Heart Association / Miller M., Stone N.J., Ballantyne C. [et al.] // Circulation.

- 2011. - Vol. 123, № 20. - P. 2292-2333.

Grundy S.M. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines / Grundy S.M., Stone N.J., Bailey A.L. [et al.] // Circulation. -2019. - Vol. 139, № 25. - P. e1082-e1143.

Christian J.B. Prevalence of severe (500 to 2,000 mg/dl) hypertriglyceridemia in United States adults / Christian J.B., Bourgeois N., Snipes R., Lowe K.A. // American Journal of Cardiology. - 2011. - Vol. 107, № 6. - P. 891-897.

Tóth P.P. Prevalence of lipid abnormalities in the United States: The National Health and Nutrition Examination Survey - 2003-2006 / Tóth P.P., Potter D., Ming E.E. // J. Clin. Lipidol. - 2012. - Vol. 6, № 4. - P. 325-330.

Ko A. Amerindian-specific regions under positive selection harbour new lipid vari-ants in Latinos / Ko A., Cantor R.M., Weissglas-Volkov D. [et al.] // Nat. Commun. - 2014.

- Vol. 5. - P. 3983.

Karlson B.W. A VOYAGER Meta-Analysis of the Impact of Statin Therapy on Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Triglyceride Levels in Patients with Hy-pertriglyc-eridemia / Karlson B.W., Palmer M.K., Nicholls S.J. [et al.] // American Journal of Cardiology. - 2016. - Vol. 117, № 9. - P. 1444-1448.

Rhodes K.S. Medical nutrition therapy is the essential cornerstone for effective treatment of "refractory" severe hypertriglyceridemia regardless of pharmaceutical treatment: Evidence from a Lipid Management Program / Rhodes K.S., Weintraub M., Marchlewicz E.H. [et al.] // J. Clin. Lipidol. - 2015. - Vol. 9, № 4. - P. 559-567. Freiberg J.J. Nonfasting triglycerides and risk of ischemic stroke in the general population / Freiberg J.J., Tybjaerg-Hansen A., Jensen J.S., Nordestgaard B.G. // JAMA. - 2008. - Vol. 300, № 18. - P. 2142-2152.

Carey V.J. Contribution of high plasma triglycerides and low high-density lipoprotein cholesterol to residual risk of coronary heart disease after establishment of low-density lipoprotein cholesterol control / Carey V.J., Bishop L., Laranjo N. [et al.] // American Journal of Cardiology. - 2010. - Vol. 106, № 6. - P. 757-763. Reaven G.M. Insulin resistance and hyperinsulinemia in individuals with small, dense, low density lipoprotein particles / Reaven G.M., Chen Y.D., Jeppesen J. [et al.] // Journal of Clinical Investigation. 1993. - Vol. 92, № 1. - P. 141-146.

143

144

145

146

147

148

149

150

151

152

153

154

155

156

157

Hegele R.A. The polygenic nature of hypertriglyceridaemia: Implications for definition,

diagnosis, and management / Hegele R.A., Ginsberg H.N., Chapman M.J. [et al.] // The

Lancet Diabetes and Endocrinology. - 2014. - Vol. 2, № 8. - P. 655-666.

Garg R. Management of Hypertriglyceridemia Induced Acute Pancreatitis / Garg R.,

Rustagi T. // BioMed. Research International. - 2018. - Vol. 2018. - P. 655-666.

Lindkvist B. A prospective cohort study on risk of acute pancreatitis related to serum

triglycerides, cholesterol and fasting glucose / Lindkvist B., Appelros S., Regnér S.,

Manjer J. // Pancreatology. - 2012. - Vol. 12, № 4. - P. 317-324.

Valdivielso P. Current knowledge of hypertriglyceridemic pancreatitis / Valdivielso P.,

Ramírez-Bueno A., Ewald N. // European Journal of Internal Medicine. - 2014. - Vol.

25, № 8. - P. 689-694.

Negoi I. Hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis: A systematic review of the literature / Negoi I., Paun S., Sartelli M. [et al.] // Journal of Acute Disease. - 2017. -Vol. 6, № 1. - P. 169-173.

Davidson M. The burden of familial chylomicronemia syndrome: Results from the global IN-FOCUS study / Davidson M., Stevenson M., Hsieh A. [et al.] // J. Clin. Lip-idol. - 2018. - Vol. 12, № 4. - P. 898-907.e2.

Dron J.S. Genetics of Hypertriglyceridemia / Dron J.S., Hegele R.A. // Frontiers in Endocrinology. - 2020. - Vol. 11. - P. 455.

Ginsberg H.N. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: Metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society / Ginsberg H.N., Packard C.J., Chapman M.J. [et al.] // Eur. Heart J. - 2021. - Vol. 42, № 47. - P. 4791-4806. Teramoto R. Molecular and functional characterization of familial chylomicronemia syndrome / Teramoto R., Tada H., Kawashiri M.A. [et al.] // Atherosclerosis. - 2018. -Vol. 269. - P. 272-278.

Polchar L. Case of GPD1 deficiency causing hypertriglyceridaemia and non-alcoholic steatohepatitis / Polchar L., Vallabhaneni P. // BMJ Case Rep. - 2022. - Vol. 15, № 4. -P. e246369.

Watts G.F. Demystifying the management of hypertriglyceridaemia / Watts G.F., Ooi E.M.M., Chan D.C. // Nature Reviews Cardiology. - 2013. - Vol. 10, № 11. - P. 648661.

Chait A. The Chylomicronemia Syndrome Is Most Often Multifactorial: A Narrative Review of Causes and Treatment / Chait A., Eckel R.H. // Ann. Intern. Med. - 2019. -Vol. 170, № 9. - P. 626-634.

Moulin P. Identification and diagnosis of patients with familial chylomicronaemia syndrome (FCS): Expert panel recommendations and proposal of an "FCS score" / Moulin P., Dufour R., Averna M. [et al.] // Atherosclerosis. - 2018. - Vol. 275. - P. 265-272. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia / Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group // BMJ. - 1991. - Vol. 303, № 6807. - P. 893-896.

Williams R.R. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics / Williams R.R., Hunt S.C., Schumacher M.C. [et al.] // Am. J. Cardiol. 1993. - Vol. 72, № 2. - P. 171-176.

158. Karczewski K.J. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans / Karczewski K.J., Francioli L.C., Tiao G. [et al.] // Nature. - 2020. -Vol. 581, № 7809. - P. 434-443.

159. Stenson P.D. Human Gene Mutation Database (HGMD®): - 2003 Update / Stenson P.D., Ball E.V., Mort M. [et al.] // Human. Mutation. - 2003. - Vol. 21, № 6. - P. 577581.

160. Рыжкова О.П. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) / Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. [и др.] // Медицинская генетика. - 2020. - № 2. - С. 3-23.

161. Richards S. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology / Richards S., Aziz N., Bale S. [et al.] // Genetics in Medicine. - 2015. - Vol. 17, № 5. - P. 405-424.

162. Kronmal R.A. Total Serum Cholesterol Levels and Mortality Risk as a Function of Age: A Report Based on the Framingham Data / Kronmal R.A., Cain K.C., Ye Z., Omenn

G.S. // Arch. Intern. Med. - 1993. - Vol. 153, № 9. - P. 1065-1073.

163. Mj0s O.D. Family Study of High Density Lipoprotein Cholesterol and the Relation to Age and Sex: The Troms0 Heart Study / Mjos O.D., Thelle D.S., Forde O.H., Vik-Mo

H. // Acta. Med. Scand. - 1977. - Vol. 201, № 1-6. - P. 323-329.

164. Soria L.F. Association between a specific apolipoprotein B mutation and familial defective apolipoprotein B-100 / Soria L.F., Ludwig E.H., Clarke H.R. [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1989. - Vol. 86, № 2. - P. 587-591.

165. Maurer F. Identification and molecular characterisation of Lausanne Institutional Biobank participants with familial hypercholesterolaemia - a proof-of-concept study / Maurer F., Pradervand S., Guilleret I. [et al.] // Swiss Med. Wkly. - 2016. - Vol. 146. -P. w14326.

166. Shum B.O.V. Feasibility of Targeted Next-Generation DNA Sequencing for Expanding Population Newborn Screening / Shum B.O.V., Pretorius C.J., Sng L.M.F. [et al.] // Clin. Chem. - 2023. - Vol. 69, № 8. - P. 890-900.

167. Bashir, B. Severe Hypertriglyceridaemia and Chylomicronaemia Syndrome-Causes, Clinical Presentation, and Therapeutic Options / B. Bashir [et al.] // Metabolites. -2023. - Vol. 13, № 5. - P. 1817-1828.

168. Paragh G. Causes, clinical findings and therapeutic options in chylomicronemia syndrome, a special form of hypertriglyceridemia / Paragh G., Nemeth A., Harangi M. [et al.] // Lipids in Health and Disease. - 2022. - Vol. 21, № 1. - P. 21.

169. Deshotels M.R. Genetic Testing for Hypertriglyceridemia in Academic Lipid Clin-ics: Implications for Precision Medicine - Brief Report / Deshotels M.R., Hadley T.D., Roth M. [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2022. - Vol. 42, № 12. - P. 14611467.

170. Ariza M.J. Molecular basis of the familial chylomicronemia syndrome in patients from the National Dyslipidemia Registry of the Spanish Atherosclerosis Society / Ariza M.J., Rioja J., Ibarretxe D. [et al.] // J. Clin. Lipidol. - 2018. - Vol. 12, № 6. - P. 1482-1492.e3.

171. Falko J.M. Familial chylomicronemia syndrome: A clinical guide for endocrinolo-gists / Falko J.M. // Endocrine Practice. - 2018. - Vol. 24, № 8. - P. 756-763.

172. Cefalu A.B. Novel CREB3L3 Nonsense Mutation in a Family with Dominant Hypertriglyceridemia / Cefalu A.B., Spina R., Noto D. [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2015. - Vol. 35, № 12. - P. 2694-2699.

173. Etxebarria A. Functional characterization and classification of frequent low-density lipoprotein receptor variants / Etxebarria A., Benito-Vicente A., Palacios L. [et al.] // Hum. Mutat. - 2015. - Vol. 36, № 1. - P. 129-141.

174. Renner C. Sitosterolemia presenting as pseudohomozygous familial hypercholes-terole-mia / Renner C., Connor W.E., Steiner R.D. // Clin. Med. Res. - 2016. - Vol. 14, № 2. -P. 103-108..

Приложение А.

Список генов, входящих в состав таргетной панели из 60 генов в ФГБНУ

«МГНЦ»

ABCA1, ABCG1, ABCG5, ABCG8, AGPAT2, ALMS1, ANGPTL3, APOA1, APOA2, APOA4, APOA5, APOB, APOC1, APOC2, APOC3, APOE, APOH, BSCL2, CAV1, CAV2, CETP, CH25H, CIDEC, COQ2, CPT2, CREB3L3, GCK, GPD1, GPIHBP1, HNF1A, LCAT, LDLR, LDLRAP1, LIPA, LIPC, LIPE, LIPG, LMF1, LMNA, LMNB2, LPA, LPL, MTTP, MYLIP, NPC1, NPC1L1, NPC2, PCSK9, PLIN1, PLTP, PP1R17, PPARA, PPARG, PTRF, PYGM, SAR1B, SCARB1, SLCO1B1, SLCO1B3, STAP1.

Приложение Б.

Список генов, входящих в состав таргетной панели из 14 генов в ФГБНУ

«МГНЦ»

ABCA1, ABCG5, ABCG8, APOA2, APOB, EPHX2, GHR, GUSB, ITIH4, LDLR, LPL, PCSK9, PPP1R17, LIPA.

Приложение В.

Перечень генов и выявленных нуклеотидных вариантов (GRCh38)

В представленной таблице не приведены варианты, приводящие к ситостероле-мии и гомозиготной форме СГХС, так как они описаны в соответствующих разделах

Ген, в

кото-

ром нашл и вариант Позиция геномная Позиция белок Патогенность Критерии па-тогенности

ЬБЬЯ N0 000019.10:§. 11120476С>А № 000518.1:р. (Cys698Ter) В ероятно-патогенный PVS1, РМ2, РР5

АРОВ N0 000002.12:§. 21006288С>Т NP 000375.2:р. (Arg3527Gln) патогенный PS3, РМ2, РМ5, PS4, РР3, РР5

ЬБЬЯ N0 000019.10:§. 1110274Ю>А NP_000518.1:p. (Asp90Asn) патогенный РМ3, РМ2, РМ5, РМ1, РР3, РР2, PS3, РР5

ьбья N0 000019.10:§. 111168840>А NP 000518.1:р. (Тгр577Тег) патогенный PУS1, РМ2, PS4, РР5

ЬБЬЯ N0 000019.10:§. 11113678С>Т NP 000518.1:р. (А1а501Уа1) патогенный РМ3, РМ2, РМ5, РМ1, РР3, РР2, РР5

АРОВ N0 000002.12:§. 210062880>Т № 000375.2:р. (Arg3527G1n) патогенный PS3, РМ2, РМ5, PS4, РР3, РР5

АРОВ N0 000002.12:§. 210062880>Т NP 000375.2:р. (Arg3527G1n) патогенный PS3, РМ2, РМ5, PS4, РР3, РР5

ЬБЬЯ N0 000019.10:§. 111106970>А NP 000518.1:р. (Cys329Tyr) патогенный PS4, РР3, РМ2, РМ5, РМ1, РР2, PS3, РР1, РР5

ЬБЬЯ N0 000019.10:§. 111169280>А NP 000518.1:р. (G1y592G1u) патогенный РМ3, РР3, РМ2, РМ5, РМ1, РР2, PS3, РР1, РР5

ЬБЬЯ N0 000019.10:§. 11116909T>C NP 000518.1:р. (Ser586Pro) патогенный PS4, РМ2, РМ1, РР3, РР2, РР5

ЬБЬЯ N0 000019.10:§. 111106970>А NP 000518.1:р. (Cys329Tyr) патогенный PS4, РР3, РМ2, РМ5, РМ1, РР2, PS3, РР1, РР5

ЬБЬЯ N0 000019.10:§. 111074800^ NP 000518.1:р. ^302Тф) патогенный PS4, РМ2, РМ5, РМ1, РР3, РР2, РР5

ЬБЬЯ N0 000019.10:§. 11128090G>C NP 000518.1:р. ? В ероятно-патогенный РМ2, РР3, PS2

ЬБЬЯ N0 000019.10:§. 110895410>А NP_000518.1:p. ? В ероятно-патогенный РМ2, РР3, PS3

АРОВ N0 000002.12:§. 210062880>Т № 000375.2:р. (Arg3527G1n) патогенный PS3, РМ2, РМ5, PS4, РР3, РР5

PM3, PM2, PM5,

NC 000019.10 g. NP 000518.1 p. PM1, PP3, PP2,

LDLR 11116900C>T (His583Tyr) патогенный PS3, PP1, PP5

NC 000019.10 g. NP 000518.1 p. PP3, PM2, PM5,

LDLR 11102676G>T (Cys68Phe) В ероятно-патогенный PM1, PP2

PS4, PM2, PM5,

NC 000019.10 g. NP 000518.1 p. PM1, PP3, PP2,

LDLR 11107480C>G (Cys302Trp) патогенный PP5

PM3, PP3, PM2,

NC 000019.10 g. NP 000518.1 p. PM5, PM1, PP2,

LDLR 11116928G>A (Gly592Glu) патогенный PS3, PP1, PP5

NC 000019.10 g. NP 000518.1 p. PM2, PM1, PP3,

LDLR 11116203A>T (Ile566Phe) В ероятно-патогенный PP2

NC 000019.10 g. NP 000518.1 p. PP3, PM2, PM5,

LDLR 11113293T>A (Leu401His) патогенный PS4, PP2, PP5

NP 000518.1 p.

NC 000019.10 g. (Arg78ProfsTer PVS1, PM2, PS4,

LDLR 11102703dup 52) патогенный PP5

NC 000019.10 g. NP 000518.1 p. PP3, PM2, PM5,

LDLR 11113293T>A (Leu401His) патогенный PS4, PP2, PP5

NC 000002.12 g. NP 000375.2 p. PS3, PM2, PM5,

APOB 21006288C>T (Arg3527Gln) патогенный PS4, PP3, PP5

NC 000019.10 g. NP 000518.1 p. PM2, PM5, PM1,

LDLR 11116985T>G (Leu611Trp) В ероятно-патогенный PP3, PP2

NC 000019.10 g. NP 000518.1 p. PVS1, PM2, PS4,

LDLR 11102719C>A (Cys82Ter) патогенный PP5

NC 000019.10 g. NP 000518.1 p. PS1, PM2, PM5,

LDLR 11107495T>A (Asp307Glu) патогенный PM1, PP3, PP2

NC 000019.10 g. NP 000518.1 p. PVS1, PM3, PM2,

LDLR 11110759C>T (Arg350Ter) патогенный PP1, PP5

NC 000019.10 g. NP 000518.1 p. PVS1, PM2, PS4,

LDLR 11102719C>A (Cys82Ter) патогенный PP5

NC 000019.10 g. NP 000518.1 p. PVS1, PM2, PS4,

LDLR 11111557C>A (Cys368Ter) патогенный PP5

NC 000019.10 g. NP 000518.1 p. PVS1, PS4, PM2,

LDLR 11106564G>T ? патогенный PP5

PS4, PP3, PM2,

NC 000019.10 g. NP 000518.1 p. PM5, PM1, PP2,

LDLR 11105288T>G (Cys128Gly) патогенный PP5

PM3, PP3, PM2,

NC 000019.10 g. NP 000518.1 p. PM5, PM1, PP2,

LDLR 11116928G>A (Gly592Glu) патогенный PS3, PP1, PP5

NC 000019.10 g. NP 000518.1 p.

LDLR 11113722G>A (Gly516Ser) В ероятно-патогенный PM2, PP2, PS2

PS4, PM2, PM5,

NC 000019.10 g. NP 000518.1 p. PM1, PP3, PP2,

LDLR 11120197G>A (Asp651Asn) патогенный PP5

NC 000019.10 g. NP 000518.1 p. PVS1, PM2, PS4,

LDLR 11123263C>T (Arg744Ter) патогенный PP5

PM3, PM2, PM5,

NC 000019.10 g. NP 000518.1:p. PP3, PP2, PP1,

LDLR 11128085G>A (Val797Met) патогенный PP5

NC 000002.12 g. NP 000375.2:p. PS3, PM2, PM5,

APOB 21006288C>T (Arg3527Gln) патогенный PS4, PP3, PP5

NC 000002.12 g. NP 000375.2:p. PS3, PM2, PM5,

APOB 21006288C>T (Arg3527Gln) патогенный PS4, PP3, PP5

NC 000002.12 g. NP 000375.2:p. PS3, PM2, PM5,

APOB 21006288C>T (Arg3527Gln) патогенный PS4, PP3, PP5

NC 000019.10 g. NP 000518.1:p. PM2, PM5, PM1,

LDLR 11113383C>T (Ala431Val) В ероятно-патогенный PP3, PP2

NC 000002.12 g. NP 000375.2:p. PS3, PM2, PM5,

APOB 21006288C>T (Arg3527Gln) патогенный PS4, PP3, PP5

NP 000518.1:p.

NC 000019.10 g. (Gly675TrpfsTe PVS1, PM2, PS4,

LDLR 11120404dup r42) патогенный PP5

PM3, PP3, PM2,

NC 000019.10 g. NP 000518.1:p. PM5, PM1, PP2,

LDLR 11105408G>C (Asp168His) патогенный PS3, PP1, PP5

PS4, PM2, PM5,

NC 000019.10 g. NP 000518.1:p. PM1, PP3, PP2,

LDLR 11105458T>G (Cys184Trp) патогенный PP5

NC 000019.10 g. NP 000518.1:p. PP3, PM2, PM5,

LDLR 11113293T>A (Leu401His) патогенный PS4, PP2, PP5

NC 000019.10 g. NP 000518.1:p. PVS1, PS4, PM2,

LDLR 11111640G>T ? патогенный PP5

NC 000002.12 g. NP 000375.2:p. PS3, PM2, PM5,

APOB 21006288C>T (Arg3527Gln) патогенный PS4, PP3, PP5

NC 000019.10 g. NP 000518.1:p. PS4, PM2, PM1,

LDLR 11116909T>C (Ser586Pro) патогенный PP3, PP2, PP5

NC 000019.10 g. NP 000518.1:p.

LDLR 11113271C>G ? В ероятно-патогенный PM2, PP2, PS2

NC 000019.10 g. NP 000518.1:p.

LDLR 11128090G>C ? вероятно-патогенный PM2, PP2, PS2

PM3, PP3, PM2,

NC 000019.10 g. NP 000518.1:p. PM5, PM1, PP2,

LDLR 11116928G>A (Gly592Glu) патогенный PS3, PP1, PP5

NC 000002.12 g. NP 000375.2:p. PS3, PM2, PM5,

APOB 21006288C>T (Arg3527Gln) патогенный PS4, PP3, PP5

PM3, PP3, PM2,

NC 000019.10 g. NP 000518.1:p. PM5, PM1, PP2,

LDLR 11116928G>A (Gly592Glu) патогенный PS3, PP1, PP5

PM3, PM2, PM5,

NC 000019.10 g. NP 000518.1:p. PM1, PP3, PP2,

LDLR 11116125G>A (Ala540Thr) патогенный PS3, PP1, PP5

NC 000019.10 g. NP 000518.1:p.

LDLR 11129602G>A (Val827Ile) В ероятно-патогенный PM2, PP2, PS2

NC 000002.12 g. NP 000375.2:p. PS3, PM2, PM5,

APOB 21006288C>T (Arg3527Gln) патогенный PS4, PP3, PP5

NC 000019.10 g. NP 000518.1:p. PP3, PM2, PM5,