Клинико-генетический анализ хронического полипозного риносинусита в Центральной России тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Левченко Арина Сергеевна

• Левченко Арина Сергеевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Левченко Арина Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение, классификация, эпидемиология и этиопатогенез хронического полипозного риносинусита

1.2 Роль цитокинов в патогенезе хронического полипозного

риносинусита

1.3 Генетические исследования хронических риносинуситов

1.4 Исследования генов интерлейкинов и их рецепторов при хронических

риносинуситах

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика материала исследования

2.2 Диагностика хронического полипозного риносинусита

2.3 Анкетирование пациентов

2.4 Отбор генов цитокинов и их полиморфных вариантов

2.5 Молекулярно-генетический анализ

2.6 Генетико-статистический и биоинформатический анализ данных

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Анализ частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов цитокинов у жителей Центральной России

3.2 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокинов

с риском развития хронического полипозного риносинусита

3.3 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокинов с возрастом дебюта и клиническими проявлениями ХПРС, объективными изменениями ЛОР -органов

3.4 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокинов с клинико-лабораторными показателями и результатами инструментальных исследований у больных ХПРС

3.5 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокинов с развитием коморбидных заболеваний у больных ХПРС

3.6 Оценка совместного влияния факторов среды и полиморфных вариантов генов цитокинов на риск развития хронического полипозного риносинусита

3.7 Моделирование межгенных и генно-средовых взаимодействий, ассоциированных с ХПРС

3.8 Функциональное аннотирование полиморфных вариантов генов

цитокинов

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А Анкета для пациентов

ПРИЛОЖЕНИЕ В Ассоциации полиморфных маркеров с вероятностью

формирования аллергических (отечных, «эозинофильных») полипов

ПРИЛОЖЕНИЕ С Ассоциации полиморфных маркеров с вероятностью

формирования фиброзно-воспалительных («нейтрофильных») полипов

ПРИЛОЖЕНИЕ Б Ассоциации полиморфных маркеров с вероятностью

формирования железистых полипов

ПРИЛОЖЕНИЕ Е Ассоциации SNPs генов цитокинов с предрасположенностью к

ХПРС у курящих до 109,5 пачек сигарет в год (наилучшие модели)

ПРИЛОЖЕНИЕ Б Ассоциации SNPs генов цитокинов с предрасположенностью к

ХПРС у курящих от 109,5 до 182,5 пачек сигарет в год (наилучшие модели)

ПРИЛОЖЕНИЕ О Ассоциации SNPs генов цитокинов с предрасположенностью к

ХПРС у курящих более 182,5 пачек сигарет в год (наилучшие модели)

ПРИЛОЖЕНИЕ Н Ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов с предрасположенностью к ХПРС с учетом времени года, в котором усиливается

симптоматика (наилучшие модели)

ПРИЛОЖЕНИЕ I Ассоциации парных сочетаний генотипов исследуемых SNPs с предрасположенностью к ХПРС

ПРИЛОЖЕНИЕ K Наилучшие GхE и ЕхЕ модели, ассоциированные с

предрасположенностью к ХПРС с учетом курения

ПРИЛОЖЕНИЕ L Наилучшие GхE и ЕхЕ модели, ассоциированные с предрасположенностью к ХПРС с учетом частого контакта с бытовой

химией

ПРИЛОЖЕНИЕ M Наилучшие GхE и ЕхЕ модели, ассоциированные с предрасположенностью к ХПРС с учетом проживания рядом с промышленными

предприятиями

ПРИЛОЖЕНИЕ N Наилучшие GхE и ЕхЕ модели, ассоциированные с

предрасположенностью к ХПРС с учетом частых ОРВИ

ПРИЛОЖЕНИЕ Р Наилучшие GхE и ЕхЕ модели, ассоциированные с

предрасположенностью к ХПРС с учетом употребления алкоголя

ПРИЛОЖЕНИЕ Q Наилучшие GхE и ЕхЕ модели, ассоциированные с

предрасположенностью к ХПРС с учетом частых стрессов

ПРИЛОЖЕНИЕ R Наилучшие GхE и ЕхЕ модели, ассоциированные с предрасположенностью к ХПРС с учетом смены мест пребывания перед началом

заболевания

ПРИЛОЖЕНИЕ S Наилучшие GхE и ЕхЕ модели, ассоциированные с предрасположенностью к ХПРС с учетом смены климата пребывания перед

началом заболевания

ПРИЛОЖЕНИЕ T Наилучшие GхE и ЕхЕ модели, ассоциированные с предрасположенностью к ХПРС с учетом повышенной или пониженной

влажности на рабочем месте

ПРИЛОЖЕНИЕ U Наилучшие GхE и ЕхЕ модели, ассоциированные с предрасположенностью к ХПРС с учетом переохлаждений или перегреваний на

рабочем месте

ПРИЛОЖЕНИЕ V Сводные данные генов, экспрессия которых коррелирует с

SNPs

ПРИЛОЖЕНИЕ W Транскрипционные факторы

ЭЛЕКТРОННОЕ ПРИЛОЖЕНИЕ X GхG, GхЕ и ЕхЕ модели mbmdr-анализа

308 КБ

ЭЛЕКТРОННОЕ ПРИЛОЖЕНИЕ Y Сводные данные о функциях cis-eQTLs полиморфных вариантов генов цитокинов 65 КБ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетический анализ хронического полипозного риносинусита в Центральной России»

Актуальность темы исследования

Риносинусит принадлежит к числу самых частых патологий ЛОР-органов, и количество пациентов с этим заболеванием неуклонно растет. Принято выделять две формы синусита: острый (с сохранением симптомов до 12 недель) и хронический (ХРС) (продолжительностью более 12 недель) (Пискунов Г.З., Пискунов С.З., 1997). ХРС подразделяется на две группы: ХРС без полипоза носа (ПН) и хронический полипозный риносинусит (ХПРС) (Кирдеева А.И., Косяков С.Я., 2017). На сегодняшний день ХПРС одно из самых часто встречающихся патологий в оториноларингологической практике. По данным '.1. Боккепв е1 а1. (2020), доля ХПРС среди взрослого населения составляет от 0,2 до 4,3% (Боккепв '.I. е1 а1., 2020). Б. СИеп е1 а1. (2020) отмечают, что распространенность ХПРС выше у мужчин, чем у женщин (Б. СИеп е1 а1., 2020). Однако частота встречаемости ХПРС с коморбидными состояниями выше. Установлено, что у 21-60% пациентов с ХПРС выявляется аллергия на аспирин и его аналоги, а у 2270% выявляется бронхиальная астма (БА). В то же время среди больных БА доля заболеваемости ХПРС 7-15% (Лаптиева М.А., 2013). Предполагается, что БА и ХПРС имеют схожие механизмы патогенеза. И в том, и вдругом случае наблюдается продукция специфических медиаторов - 1Ь4, 1Ь5 и 1Ь13, а также наблюдается ремоделирование ткани. В целом, и БА, и ХПРС являются следствием воспаления с участием Т-хелперов 2 типа, которое характеризуется наличием клеточной инфильтрации в результате активации простагландинов, лейкотриенов, гистамина и других медиаторов. Ремоделирование ткани при БА выражается в развитии гиперплазии бокаловидных клеток, накоплении коллагена в подслизистом слое, гиперплазии гладкой мускулатуры дыхательных путей и гиперваскуляризации. Похожие изменения наблюдаются и при ХПРС (МаШсш А. е1 а1., 2021). О. 'о]аБ е1 а1. (2021) продемонстрировали повышение риска развития ХПРС у пациентов с БА в 3,5 раза, а у больных с аллергическим ринитом - в 2,5

раза (Wojas О. et al., 2021). Stevens W.W. et al. (2016) утверждают, что признаки воспалительных процессов в ППН при рентгенологическом исследовании обнаруживается у 88% больных БА (Stevens W.W. et а!, 2016). Ю.Е. Еременко и др. (2016) выявили, что у пациентов с аспириновой триадой повышается риск рецидивирования ХПРС (Еременко Ю.Е. и др., 2016). В настоящее время пристальное внимание уделяется изучению роли аллергии в патогенезе ХРС. Считается, что в ответ на внедрение аллергенов происходит активация Т-хелперов, которые в свою очередь способствуют продукции IL4, IL5 и IL13. Данные медиаторы приводят к накоплению базофилов, тучных клеток и эозинофилов, которые нередко выявляются при исследовании полипозной ткани (Helman S.N. et. а!., 2020). W.J. Fоkkens et а!. (2020) считают, что вклад атопии зависит от определенного фенотипа или эндотипа ХРС. Но в то же время W.J. Fоkkens et а!. (2020) не отрицают и роль иммунодефицитных состояний при хронических риносинуситах, которая приводит к неблагоприятному ответу на проводимое лечение. В целом, авторы выделяют несколько показателей, которые целесообразно исследовать при хронических риносинуситах: наличие БА, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), непереносимости аспирина и его аналогов, общего уровня иммуноглобулина Е в сыворотке крови, уровня эозинофилов в крови и ткани полипов, аллергии, подтвержденной на основе результатов кожных тестов и анализа уровня иммуноглобулина Е ^ок^^ш W.J. et а!., (2020).

Этиопатогенез ХПРС сложен и многообразен. В целом в этиопатогенезе ХПРС значимую роль играют средовые факторы. К экзогенным факторам относятся неинфекционные агенты, инфекционные и механические, физические и химические агенты (Рязанцев С.В., 1990). В роли внутренних факторов среды могут рассматриваться случаи заболеваний ХПРС в семье, тип телосложения, анатомические аномалии полости носа и другие (Пухлик С.М., 2008; Завадский А.В., Завадская М.А., 2017).

На сегодняшний день наибольший интерес представляет генетическая гипотеза происхождения ХПРС. Существует ряд генов-кандидатов, среди

которых выделяют связанные с метаболизмом арахидоновой кислоты, гены врожденного иммунитета, участвующие в иммунных реакциях с Т-хелперами 2 типа, гены ремоделирования синоназальной ткани, гены биотрансформации ксенобиотиков., а также другие гены (Отайе V.R., 2017). Важной задачей является выявление полиморфных вариантов генов, участвующих в инициации всех звеньев иммунопатогенеза ХПРС.

В настоящее время в сфере генетики ХПРС наибольший интерес представляют так называемые однонуклеотидные полиморфные варианты генов (single пискойёе ро1утогрЫвтв, SNP) (Власенко Н.В. и др., 2021). Полногеномные ассоциированные исследования (GWAS, ge^me-wide аssосiаtiоn studies) содержат результаты исследования А. БоИтап et а1., (2017), посвященного ассоциациям SNPs различных генов с риском развития ХПРС. А. БоИтап et а1., (2017) выявили 2 полиморфных варианта генов с наиболее сильными ассоциациями с предрасположенностью с ХПРС - rs4629180 гена RFX8 и rs227457 гена HCG22 (БоИтап А. et а1., 2017). Однако комплексного анализа роли однонуклеотидных полиморфных вариантов в развитие ХПРС в литературных источниках нами не встречено, что обосновывает актуальность настоящего исследования.

Степень разработанности темы

Известно, что цитокины играют ключевую роль в развитии воспаления. Причем как противовоспалительные, так и противовоспалительные цитокины играют существенную роль в активации иммунокомпетентных клеток на разных этапах патогенеза ХПРС. В этой связи полиморфные варианты в структуре их генов могут иметь патогенетическое значение для развития воспалительных заболеваний, в том числе и ХПРС. В литературе имеется ряд работ, посвященных изучению вовлеченности SNPs генов цитокинов в развитие различных воспалительных заболеваний (Gedvilaite G. et al., 2019; Zhao B et al., 2019; Dimberg J. et al., 2020). Несмотря на повышенный интерес мирового научного

сообщества к генетическим аспектам воспалительных заболеваний, открытыми остается целый ряд вопросов, касающихся роли полиморфных вариантов генов цитокинов в развитии и клиническом течении ХПРС. Анализ литературных данных показал немногочисленность исследований по поиску ассоциаций SNPs генов цитокинов с предрасположенностью к ХПРС. Кроме того, данные исследования проведены на выборках крайне малого объема, что позволяет дать сделать выводы о роли данного класса генов в этиологии ХПРС. Отсутствуют данные и о роли полиморфных вариантов генов цитокинов в формировании клинической картины болезни и различных гистологических вариантов полипов носа. Связь SNPs генов цитокинов с объективной картиной ЛОР-органов, лабораторными и инструментальными данными при ХПРС также ранее не изучалась. Фактически до настоящего времени не проводилось комплексной оценки роли средовых факторов риска в развитии ХПРС. В выполненных отечественных и зарубежных исследованиях в отношении полиморфных вариантов генов цитокинов не анализировались межгенные и генно-средовые взаимодействия, детерминирующие предрасположенность к данной патологии. Таким образом, недостаток научных данных о вовлеченности полиморфных вариантов генов цитокинов в развитие и клиническое течение ХПРС обосновывает необходимость проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Провести комплексный клинико-генетический анализ вовлеченности полиморфных вариантов генов цитокинов в развитие и клиническое течение ХПРС у жителей Центральной России.

Задачи исследования

1. Провести анализ частот вариантных аллелей SNPs генов цитокинов у жителей Центральной России. Проанализировать частоты аллелей и генотипов

полиморфных вариантов генов цитокинов и исследовать их ассоциации с развитием хронического полипозного риносинусита у жителей Центральной России и провести репликационный анализ выявленных ассоциаций с болезнью в независимой популяции биобанка Великобритании.

2. Изучить взаимосвязь полиморфных вариантов генов цитокинов с возрастом дебюта и клиническими проявлениями хронического полипозного риносинусита, а также риском развития сопутствующей патологии бронхолегочной системы.

3. Провести анализ ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов с объективными изменениями ЛОР-органов, установленными по результатам клинического, лабораторно-инструментального обследования пациентов с хроническим полипозным риносинуситом.

4. Осуществить комплексную оценку роли различных средовых факторов в развитии развития хронического полипозного риносинусита.

5. Исследовать совместную вовлеченность средовых факторов риска и полиморфных вариантов генов цитокинов в развитие хронического полипозного риносинусита.

6. Провести моделирование межгенных и генно-средовых взаимодействий, ассоциированных с развитием хронического полипозного риносинусита, методом шЬшёг.

7. С использованием различных биоинформатических инструментов выполнить функциональное аннотирование полиморфных вариантов генов цитокинов, ассоциированных с развитием и клиническими особенностями хронического полипозного риносинусита.

Научная новизна

В настоящей работе впервые проведен комплексный анализ вовлеченности полиморфных вариантов генов цитокинов в развитие хронического полипозного риносинусита и оценено их влияние на клинические особенности болезни. Исследование впервые установило совместную вовлеченность генов

провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в этиопатогенез хронического полипозного риносинусита. Впервые проанализирован и установлен широкий спектр потенциальных средовых факторов, которые могут иметь важное этиологическое значение для формирования ХПРС. Впервые исследованы межгенные и генно-средовые взаимодействий и дана оценка их роли в детерминации предрасположенности к хроническому полипозному риносинуситу. Определена ведущая роль отдельных средовых факторов риска в развитии ХПРС. В частности, установлено, что полиморфные варианты генов цитокинов потенцируют влияния таких факторов среды, как курение, частые ОРВИ, стрессы, смена климата перед началом заболевания, изменения температуры на рабочем месте и влияние бытовой химии на риск развития ХПРС.

Теоретическая значимость

В настоящей работе представлен комплексный анализ вовлеченности полиморфных вариантов генов цитокинов в развитие ХПРС. Изложены результаты оценки влияния факторов риска на ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов с риском развития данного заболевания, изучены межгенные и генно-средовые взаимодействия, играющие важную роль в детерминации предрасположенности к ХПРС. В диссертационной работе рассмотрены ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов с клиническими проявлениями ХПРС, объективными клиническими изменениями ЛОР-органов, а также клинико-лабораторными и инструментальными показателями. Констатируются различия в выявленных ассоциациях полиморфных вариантов генов цитокинов у мужчин и у женщин. Критически проанализирован регуляторный потенциал полиморфных вариантов генов цитокинов, их корреляция с изменениями экспрессии в крови различных генов, расположенных в пределах общего хромосомного сегмента, а также их аллель -специфичные участки связывания для транскрипционных факторов.

Практическая значимость

Результаты данного исследования расширяют представления о вовлеченности полиморфных вариантов генов цитокинов в иммунопатологические процессы при ХПРС. Полиморфные варианты генов цитокинов являются значимыми детерминантами в оценке риска возникновения ХПРС и могут быть использованы для генетического тестирования предрасположенности к болезни в рамках проведения медико-генетического консультирования семей с ХПРС. Так, результаты исследования внедрены в практическую деятельность врачей оториноларингологического отделения ОБУЗ «Курская областная многопрофильная клиническая больница», врачей централизованной медико-генетической консультации ОБУЗ «Курская областная многопрофильная клиническая больница», в учебную работу кафедры оториноларингологии ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации при изучении дисциплины «оториноларингология» у студентов по направлению подготовки «Лечебное дело», «Педиатрия», «Медико-профилактическое дело», «Стоматология», а также внедрены в практическую деятельность врачей оториноларингологического отделения № 1 БУЗ ВО «Воронежская областная клиническая больница № 1» и в учебную работу кафедры оториноларингологии ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет» им. Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации при изучении дисциплины «оториноларингология» у студентов по направлению подготовки «Лечебное дело», «Педиатрия», «Медико-профилактическое дело». Разработка способов вероятностного прогнозирования риска развития ХПРС на основе оценки полиморфных вариантов генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов позволит оптимизировать и индивидуализировать лечебные и профилактические мероприятия у пациентов с высоким риском формирования этого заболевания.

Методология и методы исследования

Методология исследования включала анализ SNPs генов цитокинов, а также их роль в межгенных и генно-средовых взаимодействиях, ассоциированных с предрасположенностью к ХПРС. Данное исследование было выполнено на репрезентативных выборка пациентов с ХПРС (N=408) и контрольной группы (N=551), всего 959 человек. В работе были использованы современные общеклинические, лабораторно-нструментальные, молекулярно-генетические, генетико-статистические, а также биоинформатические методы исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Б^Рб генов цитокинов являются значимыми маркерами генетической предрасположенности к ХПРС и их роль в формировании болезни характеризуется пол-специфическими особенностями.

2. Полиморфные варианты генов цитокинов ассоциированы с клиническими симптомами хронического полипозного риносинусита, объективными клиническими изменениями ЛОР-органов, а также клинико-лабораторными и инструментальными показателями.

3. Установлено, что существенный вклад в развитие хронического полипозного риносинусита вносят средовые факторы, как химической природы (курение, частый контакт с бытовой химией, проживание вблизи промышленных предприятий), так и физические (смена места пребывания перед началом заболевания, повышенная/пониженная влажность воздуха на рабочем месте и переохлаждения/перегревания на рабочем месте) и биологические (частые ОРВИ) факторы риска.

4. Влияние полиморфных вариантов генов цитокинов на риск хронического полипозного риносинусита, как у мужчин, так и у женщин опосредуется действием средовых факторов, таких как: курение, частые ОРВИ, контакт с

бытовой химией, смена мест пребывания перед началом заболевания и изменения влажности воздуха на рабочем месте.

5. В детерминации предрасположенности к хроническому полипозному риносинуситу важную роль играют взаимодействия между различными полиморфными вариантами генов цитокинов, эффекты которых реализуются через иммуно-воспалительные и пролиферативные изменения в тканях.

6. Полиморфизмы генов цитокинов являются функционально значимыми вариантами, влияющих на экспрессию генов, и их регуляторные эффекты модулируются посредством модификации гистонов, метилирования и аллель-специфического связывания транскрипционных факторов.

Степень достоверности полученных результатов

Достоверность полученных данных обусловлена репрезентативной выборкой пациентов, корректным отбором кандидатов с учетом критериев включения и исключения, применением современных молекулярно-генетических и статистических методов. Использованные в диссертационной работе методы молекулярно-генетического, биоинформатического, генетико-статистического анализа свидетельствуют об обоснованности результатов исследования.

Личный вклад

Диссертантом лично выполнен поиск и анализ отечественной и зарубежной литературы по тематике исследования, произведен отбор генов и полиморфизмов, проведено анкетирование и комплексное обследование всех пациентов, произведен забор венозной крови для молекулярно-генетического исследования. Диссертант самостоятельно выполнял выделение ДНК из крови, генотипирование ДНК-полиморфизмов, статистический и биоинформатический анализ полученных результатов, а также интерпретацию полученных данных. Диссертантом лично подготовлены рукопись и автореферат диссертации.

Апробация и публикация материалов исследования

Основные положения диссертации доложены и опубликованы в материалах 82-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых учёных с международным участием «Молодёжная наука и современность», посвящённой 82-летию Курского государственного медицинского университета, 19 -20 апреля 2017 г., Курск; VII Международного молодежного медицинского конгресса «Санкт-Петербургские научные чтения-2017», 6-8 декабря 2017 г., г. Санкт-Петербург; III Всероссийском конгрессе «Актуальные вопросы

оториноларингологии» национальной медицинской ассоциации

оториноларингологов России, 20-22 ноября 2019 г., г. Нижний Новгород; IX международном Петербургском форуме оториноларингологов России, 5 -7 октября 2020 г., г. Санкт-Петербург; III медицинском форуме «Актуальные вопросы медицины. Соловьиный край», 27-29 ноября 2018 г., г. Курск; Ежегодной конференции Российского общества ринологов, 24-25 мая 2018 г., г. Санкт-Петербург; IV Всероссийском форуме оториноларингологов России с международным участием «Междисциплинарный подход к лечению заболеваний головы и шеи», 20-21 сентября 2018 г., г. Москва; научно-практической конференции оториноларингологов Центрального Федерального округа «Актуальные вопросы оториноларингологии и аллергологии», 18 ноября 2021 г., г. Воронеж; международной научной конференции «Университетская наука: взгляд в будущее», посвящённой 87-летию Курского государственного медицинского университета, 4 февраля 2022 г., Курск.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 2 - в изданиях, входящих в Перечень Высшей аттестационной комиссии при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, 2 - в журналах, индексируемых в базах данных S^pus и Web оf Бшепсе.

Структура и объем диссертации

Структура диссертационной работы состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных описанию материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, а также обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы и приложений. Работа представлена на 233 страницах машинописного текста, включает 43 таблицы, 7 рисунков и 23 приложений. Список литературы состоит из 245 источников, из которых 192 - зарубежные.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение, классификация, эпидемиология и этиопатогенез хронического полипозного риносинусита

Хронический полипозный риносинусит (ХПРС) определяется как хроническая патология воспалительного характера, развивающаяся в слизистой оболочке полости носа и его придаточных пазух (ППН), с поражением системы мукоцилиарного клиренса, сопровождающимся образованием и ростом полипов, склонных к рецидивированию (Пискунов Г.З., 2016). ХПРС отличается большой распространенностью, так как в Российской Федерации, согласно результатам эпидемиологических исследований, этим заболеванием страдают свыше 1,8 миллиона человек, а две трети поступающих в оториноларингологические отделения стационаров по поводу заболеваний ППН - это больные с назальным полипозом (Поспелова М.Л. и др., 2021; Белошангин А.С., 2012). W.W. Stevens (2016) и M. Бещашт (2019) утверждают, что больные ХПРС составляют от 20 до 25% от общего числа пациентов с риносинуситами (Stevens W.W. et а1., 2016; Вещашт M. et а1., 2019). Считается, что полипы носа сопровождают от 12 до 13% пациентов, обращающихся в поликлиники, и от 20 до 30% больных в стационарах. У трудоспособного населения доля ХПРС среди всей патологии составляет около 5,2% (Пискунов Г.З. и др., 2014). Исследование А. KMn et а1. (2019) продемонстрировало различия в распространенности назального полипоза среди некоторых стран: во Франции на долю ХПРС приходится около 2,1%, в Финляндии 4,3%, а в Китае составляет 1,1% (^ап А. et а1., 2019).

Учитывая такую широкую географию распространенности ХПРС, данное заболевание оказывает влияние и на экономику стран. Так, например, E.S. Lоurijsen et. а1. (2020) рассчитали средние затраты на пациента с назальным полипозом. Оказалось, что прямые затраты на одного пациента составляют более 1,5 тысяч евро в год, а косвенные - более 5 тысяч ^ощ^п E.S. et. а1., 2020). Литературных данных о подобных исследованиях в России нами не найдено,

однако мы обратили внимание на работу А.А. Шишкина и др. (2015). Авторы постулируют, что полипоз носа оказывает негативное влияние на качество жизни больных, так как пациенты с ХПРС часто страдают депрессией, повышенной тревожностью и астенизацией, связанной с нарушением носового дыхания (Шишкин А. А. и др., 2015).

ХПРС характеризуется затяжным течением и частыми рецидивами, тем самым оказывая негативное воздействие на органы и системы. Обструкция носа полипозной тканью приводит к усилению контакта бронхов с холодным воздухом и аллергенами, а механическое раздражение слизистой носа расрастающимися полипами может превести к бронхоспазму, и как следствие, возможно развитие бронхиальной астмы (Трушенко Н., 2015). Хроническое воспаление носа и его придаточных пазух приводит к катаральным процессам в гортани, создавая условия для возникновения ларингитов (Анготоева И.Б. и др., 2011). Недостаточность носового дыхания приводит к изменению деятельности сердечно-сосудистой системы и повышению внутричерепного и артериального давления (Вахитов Х.М.и др., 2019). Существующие методы лечения ХПРС не позволяют достичь стойкого выздоровления (Иванченко О. А. и др., 2012).

В зависимости от природы возникновения эта патология, согласно общепринятой в России классификации Г.З. Пискунова, делится на несколько вариантов: ХПРС, развивающийся на фоне хронических воспалительных процессов в слизистой носа и ППН; грибкового поражения носа и ППН; возникающий как результат нарушения метаболизма арахидоновой кислоты; возникающий при синдроме Картагенера и муковисцидозе, а также развивающийся из-за аномалий анатомического строения полости носа и ППН (Пискунов Г.З., 2019). По гистологическому принципу все полипы делятся на аллергические (эозинофильные, или отечные); фиброзно-воспалительные (нейтрофильные), железистые, а также выделяют атипию стромы (Не1Цшв1 Н.В, 1996). В зависимости от присутствия в крови эозинофилов, ХПРС может быть эозинофильным и неэозинофильным (Рап Ь. е1 а1., 2019). И.В. Кошель и др. (2016) разработали классификацию ХПРС в зависимости от тяжести патологического

процесса. Согласно их классификации, данное заболевание может быть тяжелым, с длительным течением и склонностью к рецидивам, сопровождающееся тотальным или субтотальным поражением пазух. Данный тип ХПРС может включать два варианта: с манифестацией в детском возрасте и с манифестацией в молодом возрасте. Второй тип течения ХПРС - легкий, который отличается меньшей распространенностью процесса (обусловлен нарушением аэродинамики в полости носа или присутствием ^-Е-зависимых аллергических процессов), непродолжительным сроком лечения, а также не связан с возрастно-половыми различиями пациентов (Кошель И.В., 2016). По распространенности полипозного процесса было выделено несколько его стадий. На первой происходит стойкий диффузный отек слизистой, вторая стадия подразумевает наличие полипов, не распространяющихся дальше среднего носового хода. Третья стадия характеризуется разрастанием полипов ниже уровня среднего носового хода, а на четвертой стадии полипы занимают и общий носовой ход, обтурируя его просвет (Ба1ешапN.0. ^ а1., 2003).

На развитие ХПРС может влиять множество средовых факторов риска, которые могут являться как триггерами возникновения ХПРС, так и способствовать рецидивированию или усугублению клинических проявлений (Завадский А.В., Завадская М.А., 2017). Факторами риска могут являться обстоятельства в окружении человека, которые могут создавать благоприятные условия для развития заболевания. Факторы риска бывают эндогенными, то есть связанными с внутренней средой организма человека (наличие сопутствующей патологии, анатомические особенности, сдвиги гомеостаза и т.п.), и экзогенными (вредные привычки, климатические условия, состояние окружающего воздуха и т.д.). К наиболее распространенным внутренним факторам риска ХПРС можно отнести аномалии анатомии полости носа (искривление перегородки носа, варианты строения остеомеатального комплекса и другие) возраст старше 50 лет, хронические риниты, аллергические реакции, в том числе на препараты аспиринового ряда, БА, хронические обструктивные болезни легких (Завадский А.В., Завадская М.А., 2017). Исследования А^. Наш17ап е1 а1. (2018)

постулируют, что особенно явным фактором риска при назальном полипозе является наличие аллергии на группу препаратов аспирина и наличие сопутствующей БА (Нат^ап А^. е1 а1., 2018). В данном случае ХПРС рассматривается как воспалительный синдром у пациентов, предрасположенных к специфической тканевой реакции, причем отдельно выделяют пациентов с аспириновой триадой. Аспириновую триаду следует рассматривать как патологическое состояние, сопровождающееся назальным полипозом, аллергией на препараты аспиринового ряда и БА ^еуешоп О.Б., 2009). Такой вариант течения ХПРС отличается большей склонностью к рецидивам. Например, установлено, что у 90% пациентов с аспириновой триадой повторный рост полипов в носу возникает уже через 5 лет после проведенной терапии, а необходимость в повторном хирургическом лечении составляет от 38% до 89%. С. ВасИей е1 а1. (2015) продемонстрировали, что в течение 12 лет после первой полипэктомии рецидив ХПРС возникает у 80% пациентов, страдающих аллергией (ВасИег1 С. е! а1., 2015). Активно исследуется этиопатогенез аспириновой триады, при этом ряд авторов отводят решающую роль генетическим факторам в ее развитии. Считается, что фактором ее развития является ген лейкотриен-С4-синтазы (ЬТС4$), который влияет на синтез лейкотриенов (Бапак М., 2000). Интересные результаты показаны в работе Н.К. Wоn е1 а1. (2018), который исследовал взаимосвязь полипов носа и БА и обнаружил, что ХПРС чаще возникает у пациентов, у которых БА появилась после 18 лет или в более зрелом возрасте (после 40 лет) ^оп Н.К. е1 а1., 2018). ОЖ Сапошса е1 а1. (2020) обнаружили, что из 695 больных с БА тяжелой степени тяжести примерно у 40,6% был диагностирован ХПРС (Сапошса О^. е1 а1., 2020).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Левченко Арина Сергеевна, 2022 год

- - - -

IL6 G/G 40 (29,6) 24 (19,7) 1,00 0,12/0,18

rs1800795 G/С-С/С 95 (70,4) 98 (80,3) 0,61 (0,32-1,15)

IL33 T/T 62 (45,9) 60 (49,2) 1,00 0,13/0,18

rs1929992 T/С-С/С 73 (54,1) 62 (50,8) 1,53 (0,88-2,65)

IL1B А/А-G/G 72 (53,3) 77 (63,1) 1,00 0,09/0,18

rs1143627 А/G 63 (46,7) 45 (36,9) 1,61 (0,93-2,79)

IL10 А/А-G/G 72 (53,3) 54 (44,3) 1,00 0,05/0,18

rs3024496 А/G 63 (46,7) 68 (55,7) 0,58 (0,33-1,00)

TNF T/T-С/С 99 (73,3) 94 (77) 1,00 0,76/0,76

rs1799964 T/С 36 (26,7) 28 (22,9) 1,10 (0,59-2,04)

IL13 С/С 76 (56,3) 76 (62,3) 1,00 0,58/0,68

rs1800925 С/T-T/T 59 (43,7) 46 (37,7) 1,17 (0,68-2,01)

1 - относительный риск и 95% доверительный интервал с корректировкой по возрасту

2 - уровень значимости

3 - частота ложноположительных результатов FDR (URL: https://www. sdmproject.com/utilities/?show=FDR)

На следующем этапе нами была проведена оценка ассоциаций SNPs генов цитокинов с различными клиническими симптомами ХПРС. У жителей Центральной России выявлена ассоциация rs3024496 гена IL10 с жалобами больных ХПРС на боли в области глаз, лба, зубов (OR=0,40; 95% CI 0,21-0,78; Р=0,021) и ночное апноэ (0R=0,32; 95% CI 0,13-0,78; Р=0,0096). Обнаружена ассоциация rs1800925 гена IL13 (0R=0,32; 95% CI 0,12-0,88; Р=0,048) с кашлем у пациентов с ХПРС. SNP rs1800796 гена IL6 (0R=0,54; 95% CI 0,30-0,96; Р=0,043) у жителей ЦР был ассоциирован с появлением жалобы на снижение концентрации

внимания. SNPs rs1800796 гена IL6, rs3024496 гена IL10, а также rs1800925 гена IL13 обладают протективным эффектом в отношении появления данных симптомов у больных ХПРС.

Далее мы изучили ассоциации SNPs генов цитокинов с симптомами ХПРС отдельно у мужчин и у женщин. У мужчин выявлена ассоциация rs1143627 гена IL1B с наличием болей в области глаз, лба, зубов (OR=2,52; 95% CI 1,30-4,88; Р=0,008) и головной боли (OR=1,97; 95% CI 1,15-3,38; Р=0,04). Наблюдалась повышенная частота генотипа А/G у мужчин с ХПРС с этими симптомами. В то же время у мужчин с ХПРС обнаружена ассоциация rs1143627 гена IL1B с храпом (0R=0,42; 95% CI 0,25-0,72; Р=0,006). Данный полиморфный вариант показал протективное влияние на появление храпа у больных мужчин с ХПРС. Обнаружена ассоциация rs3024496 гена IL10 с пониженным риском развития болей в области глаз, лба, зубов (0R=0,31; 95% CI 0,11-0,82; Р=0,04) среди больных мужчин. Имела место пониженная частота генотипа G/G у мужчин с ХПРС без жалоб на боли в области глаз, лба и зубов.

У женщин нами выявлена ассоциация rs3024496 гена IL10 с низким риском появления запаха изо рта (0R=0,17; 95% CI 0,03-0,81; P=0,03), храпа (0R=0,36; 95% CI 0,14-0,95; P=0,03) и ночного апноэ (0R=0,19; 95% CI 0,04-0,95; P=0,02). Среди женщин с ХПРС без данных жалоб наблюдалась пониженная частота генотипа G/G. Больные женщины с жалобами на снижение слуха (0R=6,49; 95% CI 1,91-22,06; P=0,007) и заложенности в ушах (0R=5,82; 95% CI 1,64-20,59; P=0,01) чаще являлись носителями SNP rs1143627 гена IL1B. Наблюдалась повышенная частота генотипа G/G у женщин с ХПРС с данными симптомами. С чувством давления за глазами у женщин был ассоциирован rs1929992 гена IL33 (0R=5,37; 95% CI 1,59-18,14; P=0,02), с возникновением отделяемого в носоглотку - rs1800796 гена IL6 (0R=4,71; 95% CI 1,03-21,44; P=0,04). Наблюдалась повышенная частота генотипа G/С у больных женщин с жалобами на отделяемое в носоглотку. У больных женщин с наличием слизисто-гнойного отделяемого из носа чаще выявлялся rs3024496 гена IL10 (0R=2,73; 95% CI 1,126,63; P=0,03): наблюдалась повышенная частота генотипа А/G у женщин с ХПРС

Рисунок 3 - Ассоциации БКРб с клинической симптоматикой ХПРС (фиолетовыми линиями обозначены ассоциации в общей выборке, синими - у мужчин, розовыми - у женщин)

На следующем этапе мы провели анализ полиморфных вариантов генов цитокинов с объективными данными при ХПРС, такими как: наличие гиперемии слизистой оболочки полости носа, измененных носовых раковин, искривления перегородки носа, гипертрофии небных миндалин, казеозного, гнойного или казеозно-гнойного отделяемого в лакунах небных миндалин, гипертрофии носоглоточной миндалины, воспалительных процессов в гортани и ушах. В таблице 14 показаны наилучшие модели статистически значимых ассоциаций Б^Рб генов цитокинов с объективными клиническими изменениями ЛОР-органов при ХПРС.

Таблица 14 - Ассоциации Б^Рб генов цитокинов с объективными клиническими изменениями ЛОР-органов при ХПРС

Ген, SNP Генотип Наличие признака Отсутствие признака OR (95% CI)1 P2/Q3

N (%) N (%)

Гиперемия слизистой оболочки полости носа

IL1B rsll43627 А/А 8 (25) 184 (48,9) 1,00 0,006/0,04

А/G-G/G 24 (75) 192 (51,1) 2,99 (1,30-6,85)

Измененные носовые раковины

IL33 rs1929992 T/T 87 (40,9) 107 (54,9) 1,00 0,006/0,04

T/С-С/С 126 (59,1) 88 (45,1) 1,74 (1,17-2,58)

Казеозное отделяемое в лакунах небных миндалин

IL33 rs1929992 T/T-С/С 54 (66,7) 176 (53,8) 1,00 0,04/0,12

T/С 27 (33,3) 151 (46,2) 0,58 (0,35-0,97)

IL10 rs3024496 А/А-G/G 49 (60,5) 158 (48,3) 1,00 0,05/0,12

А/G 32 (39,5) 169 (51,7) 0,60 (0,37-0,99)

TNF rs1799964 T/T-С/С 69 (85,2) 233 (71,2) 1,00 0,007/0,05

T/С 12 (14,8) 94 (28,8) 0,42 (0,22-0,82)

1 - относительный риск и 95% доверительный интервал с корректировкой по полу и возрасту 2 - уровень значимости 3 - частота ложноположительных результатов FDR (URL: https://www. sdmproject.com/utilities/?show=FDR)

Как видно из таблицы 14, у больных ХПРС с гиперемией слизистой оболочки полости носа чаще выявлялся ^1143627 гена 1Ь1Б (Р=0,006; 0=0,04). Установлено, что пациенты с гиперемией слизистой носа в сравнении с пациентами с нормальной слизистой носа чаще являлись носителями генотипов А/О-О/а Выявлена ассоциация ^1929992 гена 1Т33 (Р=0,006; 0=0,04) с повышенной вероятностью наличия у больных с ХПРС измененных носовых раковин: у пациентов с измененными носовыми раковинами чаще выявлялись генотипы Т/С-С/С. Пониженный риск образования казеозного содержимого в лакунах небных миндалин у пациентов с ХПРС был ассоциирован с полиморфными вариантами ^1929992 гена !Т33 (Р=0,04; 0=0,12) (у пациентов без

казеозных пробок в лакунах небных миндалин чаще выявлялся генотип T/С), rs3024496 гена IL10 (Р=0,05, 0=0,12) (у больных без казеозного отделяемого в лакунах небных миндалин имела место повышенная частота генотипа А/G). В это же время с наличием казеозных пробок в небных миндалинах был ассоциирован полиморфный вариант rs1799964 гена TNF (Р=0,007, 0=0,05). Данный полиморфный вариант продемонстрировал протективный эффект в отношении появления казеозного содержимого в лакуных небных миндалин - у пациентов с ХПРС со свободными лакунами небных миндалин чаще выявлялся генотип T/С.

3.4 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокинов с клинико-лабораторными показателями и результатами инструментальных

исследований у больных ХПРС

На следующем этапе мы провели оценку вовлеченности Б^Рб генов цитокинов в изменения лабораторных показателей при ХПРС (таблица 15). Таблица 15 - Ассоциации Б^Рб с уровнем СОЭ при ХПРС

Ген, SNP Генотип N Respоnse теап1 (s.e.) OR (95% С1)2 P3/Q4

IL6 rs1800796 G/G 348 8,5 (0,34) 0,00 0,27/0,47

G/С-С/С 60 7,48 (0,6) -0,95 (-2,62-0,72)

IL6 rs1800795 G/G-G/С 335 8,23 (0,27) 0,00 0,42/0,58

С/С 73 8,89 (1,13) 0,63 (-0,91-2,18)

IL33 rs1929992 T/T-T/С 372 8,52 (0,33) 0,00 0,07/0,25

С/С 36 6,61 (0,56) -1,95 (-4,03-0,13)

IL1B rs1143627 А/А 192 8,19 (0,49) 0,00 0,50/0,58

А/G-G/G 216 8,49 (0,37) 0,41 (-0,78-1,60)

IL10 rs3024496 А/А 123 8,5 (0,45) 0,00 0,73/0,73

А/G-G/G 285 8,28 (0,39) -0,23 (-1,52-1,06)

TNF rs1799964 T/T 290 8,58 (0,39) 0,00 0,22/0,47

T/С-С/С 118 7,78 (0,4) -0,82 (-2,13-0,49)

Ген, SNP Генотип N Response mean1 (s.e.) OR (95% CI)2 P3/Q4

IL13 rs1800925 С/С-T/T 273 8,83 (0,4) 0,00 0,02/0,14

С/T 135 7,37 (0,41) -1,54 (-2,79-0,29)

1 - среднее значение показателя (со стандартной ошибкой) 2 - относительный риск и 95% доверительный интервал с коррекцией по полу и возрасту 3 - уровень значимости 4 - частота ложноположительных результатов FDR (URL: https://www. sdmproject.com/utilities/?show=FDR)

Как видно из таблицы 15, генотип С/Т полиморфного варианта ^1800925 гена 1Ь13 (Р=0,02; 0=0,14) обладал протективным эффектом в отношении изменения уровня СОЭ у больных с ХПРС.

Таблица 16 - Ассоциации Б^Рб с уровнем гемоглобина при ХПРС

Ген, SNP Генотип N Response mean1 (s.e.) OR (95% CI)2 P3/Q4

IL6 rs1800796 G/G 348 145,77 (0,97) 0,00 0,74/0,95

G/С-С/С 60 145,83 (2,78) -0,80 (-5,53 -3,93)

IL6 rs1800795 G/G 111 145,05 (1,84) 0,00 0,94/0,95

G/С-С/С 297 146,05 (1,07) -0,14 (-3,89 -3,62)

IL33 rs1929992 T/T 194 145,26 (1,35) 0,00 0,61/0,95

T/С-С/С 214 146,25 (1,27) 0,87 (-2,49 -4,23)

IL1B rs1143627 А/А 192 146,54 (1,36) 0,00 0,12/0,63

А/G-G/G 216 145,1 (1,26) -2,67 (-6,02 -0,67)

IL10 rs3024496 А/А 123 145,81 (1,64) 0,00 0,64/0,95

А/G 201 145,44 (1,31) -0,69 (-4,56 -3,18)

G/G 84 146,52 (2,15) 1,41 (-3,36 -6,19)

TNF rs1799964 T/T 290 145,68 (1,08) 0,00 0,18/0,63

T/С 106 144,57 (1,82) -0,63 (-4,47 -3,22)

С/С 12 158,92 (5,74) 9,06 (-0,90 -19,02)

С/С 226 146,52 (1,2) 0,00

С/T-T/T 182 144,86 (1,44) -0,10 (-3,50 -3,29)

IL13 rs1800925

0,95/0,95

1 - среднее значение показателя (со стандартной ошибкой)

2 - относительный риск и 95% доверительный интервал с коррекцией по полу и возрасту

3 - уровень значимости

4 - частота ложноположительных результатов FDR (URL: https://www. sdmproject.com/utilities/?show=FDR)

Таблица 17 - Ассоциации SNPs с уровнем эритроцитов при ХПРС

Ген, SNP Генотип N Respоnse теап1 (s.e.) OR (95% CI)2 P3/Q4

IL6 rs1800796 G/G 348 4,62 (0,03) 0,00 0,66/0,66

G/С-С/С 60 4,6 (0,06) -0,03 (-0,17 -0,11)

IL6 rs1800795 G/G 111 4,69 (0,05) 0,00 0,04/0,25

G/С-С/С 297 4,59 (0,03) -0,12 (-0,22-0,01)

IL33 rs1929992 T/T 194 4,6 (0,04) 0,00 0,46/0,54

T/С-С/С 214 4,64 (0,03) 0,04 (-0,06-0,13)

IL1B rs1143627 А/А-А/G 358 4,6 (0,03) 0,00 0,07/0,25

G/G 50 4,75 (0,07) 0,14 (-0,01-0,28)

IL10 rs3024496 А/А 123 4,66 (0,05) 0,00 0,22/0,39

А/G-G/G 285 4,6 (0,03) -0,06 (-0,17-0,04)

TNF rs1799964 T/T 290 4,6 (0,03) 0,00 0,31/0,43

T/С-С/С 118 4,66 (0,04) 0,06 (-0,05-0,16)

IL13 rs1800925 С/С-С/T 361 4,61 (0,03) 0,00 0,14/0,33

T/T 47 4,7 (0,07) 0,11 (-0,04-0,27)

1 - среднее значение показателя (со стандартной ошибкой) 2 - относительный риск и 95% доверительный интервал с коррекцией по полу и возрасту 3 - уровень значимости 4 - частота ложноположительных результатов FDR (URL: https://www. sdmprоjeсt.соm/utilities/?shоw=FDR)

Как видно из таблиц 16-17, ассоциаций Б^Рб генов цитокинов с изменениями показателей красной крови у пациентов с ХПРС не обнаружено.

Таблица 18 - Ассоциации SNPs с уровнем лейкоцитов при ХПРС

Ген, SNP Генотип N Respоnse mean1 (s.e.) OR (95% CI)2 P3/Q4

IL6 rs1800796 G/G 348 7,14 (0,18) 0,00 0,50/0,59

G/С 59 7,27 (0,2) 0,18 (-0,69-1,05)

С/С 1 4 (0) -3,50 (-9,69-2,70)

IL6 rs1800795 G/G 111 7,04 (0,16) 0,00 0,59/0,59

G/С-С/С 297 7,19 (0,21) 0,19 (-0,50-0,88)

IL33 rs1929992 T/T 194 6,99 (0,12) 0,00 0,32/0,56

T/С-С/С 214 7,3 (0,28) 0,31 (-0,30-0,92)

IL1B rs1143627 А/А 192 6,97 (0,11) 0,00 0,22/0,51

А/G-G/G 216 7,31 (0,28) 0,38 (-0,23-1,00)

IL10 rs3024496 А/А 123 7,18 (0,13) 0,00 0,07/0,49

А/G 201 6,85 (0,12) -0,32 (-1,02-0,38)

G/G 84 7,83 (0,68) 0,62 (-0,25-1,49)

TNF rs1799964 T/T 290 7,28 (0,21) 0,00 0,20/0,51

T/С-С/С 118 6,83 (0,15) -0,44 (-1,11-0,23)

IL13 rs1800925 С/С 226 7,21 (0,26) 0,00 0,53/0,49

С/T-T/T 182 7,07 (0,13) -0,20 (-0,82-0,42)

1 - среднее значение показателя (со стандартной ошибкой) 2 - относительный риск и 95% доверительный интервал с коррекцией по полу и возрасту 3 - уровень значимости 4 - частота ложноположительных результатов FDR (URL: http s: // www. sdmproj ect .com/uti lities/? show=FDR)

Таблица 19 - Ассоциации SNPs с уровнем сегментоядерных нейтрофилов при ХПРС

Ген, SNP Генотип N Respоnse mean1 (s.e.) OR (95% CI)2 P3/Q4

IL6 rs1800796 G/G 348 58,7 (0,5) 0,00 0,44/0,44

G/С 59 59,63 (1,17) 0,81 (-1,78-3,40)

С/С 1 48 (0) -10,5 (-28,86-7,86)

Ген, SNP Генотип N Respоnse теап1 (s.e.) OR (95% С1)2 P3/Q4

IL6 rs1800795 G/G 111 58,13 (0,91) 0,00 0,39/0,44

G/С-С/С 297 59,07 (0,54) 0,90 (-1,14-2,94)

IL33 rs1929992 T/T 194 58,44 (0,7) 0,00 0,39/0,44

T/С-С/С 214 59,15 (0,61) 0,79 (-1,03-2,62)

IL1B rs1143627 А/А 192 58,15 (0,67) 0,00 0,19/0,44

А/G-G/G 216 59,4 (0,63) 1,23 (-0,59-3,04)

IL10 rs3024496 А/А 123 60,02 (0,81) 0,00 0,08/0,44

А/G-G/G 285 58,29 (0,56) -1,79 (-3,77-0,18)

TNF rs1799964 T/T 290 58,94 (0,55) 0,00 0,33/0,44

T/С 106 58,07 (0,92) -0,97 (-3,06-1,12)

С/С 12 62,17 (1,76) 2,95 (-2,46-8,37)

IL13 rs1800925 С/С 226 59,17 (0,62) 0,00 0,38/0,44

С/T-T/T 182 58,37 (0,68) -0,83 (-2,67-1,01)

1 - среднее значение показателя (со стандартной ошибкой) 2 - относительный риск и 95% доверительный интервал с коррекцией по полу и возрасту 3 - уровень значимости 4 - частота ложноположительных результатов FDR (URL: https://www. sdmproject.com/utilities/?show=FDR)

Таблица 20 - Ассоциации SNPs с уровнем палочкоядерных нейтрофилов при ХПРС

Ген, SNP Генотип N Respоnse теап1 (s.e.) OR (95% С1)2 P3/Q4

IL6 G/G 348 5,56 (0,33) 0,00 0,84/0,84

rs1800796 G/С-С/С 60 5,35 (0,82) -0,17 (-1,86-1,51)

IL6 G/G-G/С 335 5,76 (0,35) 0,00 0,11/0,42

rs1800795 С/С 73 4,51 (0,48) -1,25 (-2,80-0,30)

IL33 T/T 194 5,95 (0,48) 0,00 0,18/0,42

rs1929992 T/С-С/С 214 5,15 (0,38) -0,83 (-2,02-0,37)

IL1B rs1143627 А/А-А/G 358 5,57 (0,33) 0,00 0,79/0,84

G/G 50 5,28 (0,82) -0,25 (-2,07-1,57)

IL10 rs3024496 А/А 123 5,28 (0,51) 0,00 0,12/0,42

А/G 201 5,17 (0,41) -0,09 (-1,46-1,29)

G/G 84 6,77 (0,81) 1,49 (-0,21-3,18)

TNF rs1799964 T/T 290 5,54 (0,36) 0,00 0,36/0,53

Т/С 106 5,8 (0,6) 0,27 (-1,10-1,64)

С/С 12 3 (0,59) -2,42 (-5,97-1,14)

IL13, rs1800925 С/С 226 5,28 (0,39) 0,00 0,38/0,53

С/Т-Т/Т 182 5,85 (0,47) 0,55 (-0,66-1,76)

1 - среднее значение показателя (со стандартной ошибкой) 2 - относительный риск и 95% доверительный интервал с коррекцией по полу и возрасту 3 - уровень значимости 4 - частота ложноположительных результатов FDR (URL: http s: // www. sdmproj ect .com/uti lities/? show=FDR)

Таблица 21 - Ассоциации SNPs с уровнем моноцитов при ХПРС

Ген, SNP Генотип N Respоnse meаn1 (s.e.) OR (95% С1)2 P3/Q4

IL6 rs1800796 G/G 348 3,62 (0,16) 0,00 0,58/0,58

G/С-С/С 60 3,37 (0,38) -0,23 (-1,03-0,58)

IL6 rs1800795 G/G-G/С 335 3,5 (0,16) 0,00 0,17/0,58

С/С 73 4 (0,34) 0,52 (-0,22-1,25)

IL33 rs1929992 Т/Т-Т/С 372 3,62 (0,15) 0,00 0,46/0,58

С/С 36 3,22 (0,46) -0,37 (-1,37-0,62)

IL1B rs1143627 А/А-А/G 358 3,63 (0,16) 0,00 0,40/0,58

G/G 50 3,28 (0,36) -0,37 (-1,24-0,49)

IL10 rs3024496 А/А-А/G 324 3,65 (0,17) 0,00 0,42/0,58

G/G 84 3,36 (0,28) -0,29 (-0,99-0,41)

TNF rs1799964 Т/Т 290 3,54 (0,17) 0,00 0,51/0,58

Т/С-С/С 118 3,7 (0,28) 0,21 (-0,42-0,84)

Ген, SNP Генотип N Respоnse meаn1 (s.e.) OR (95% CI)2 P3/Q4

IL13 rs1800925 C/C 226 3,41 (0,18) 0,00 0,14/0,58

С/T-T/T 182 3,81 (0,23) 0,44 (-0,14-1,01)

1 - среднее значение показателя (со стандартной ошибкой) 2 - относительный риск и 95% доверительный интервал с коррекцией по полу и возрасту 3 - уровень значимости 4 - частота ложноположительных результатов FDR (URL: http s: // www. sdmproj ect .com/uti lities/? show=FDR)

Таблица 22 - Ассоциации SNPs с уровнем лимфоцитов при ХПРС

Ген, SNP Генотип N Respоnse теап1 (s.e.) OR (95% CI)2 P3/Q4

IL6, rs1800796 G/G 348 28,66 (0,31) 0,00 0,31/0,71

G/С 59 28,64 (0,6) -0,06 (-1,63-1,51)

С/С 1 37 (0) 8,74 (-2,41-19,89)

IL6 rs1800795 G/G-G/С 335 28,6 (0,29) 0,00 0,51/0,71

С/С 73 29,07 (0,85) 0,48 (-0,95 -1,92)

IL33 rs1929992 T/T-T/С 372 28,7 (0,3) 0,00 0,83/0,83

С/С 36 28,47 (0,89) -0,21 (-2,16-1,73)

IL1B rs1143627 А/А 192 29,05 (0,41) 0,00 0,18/0,63

А/G-G/G 216 28,35 (0,39) -0,75 (-1,85 -0,35)

IL10 rs3024496 А/А 123 27,86 (0,47) 0,00 0,05/0,35

А/G-G/G 285 29,04 (0,34) 1,18 (-0,01-2,38)

TNF rs1799964 T/T-T/С 396 28,71 (0,29) 0,00 0,40,71

С/С 12 27,58 (1,28) -1,30 (-4,58-1,97)

IL13 rs1800925 С/С-С/T 361 28,73 (0,3) 0,00 0,69/0,81

T/T 47 28,3 (0,76) -0,36 (-2,12 -1,39)

1 - среднее значение показателя (со стандартной ошибкой)

2 - относительный риск и 95% доверительный интервал с коррекцией по полу и возрасту

3 - уровень значимости

4 - частота ложноположительных результатов FDR (URL: https://www. sdmproject.com/utilities/?show=FDR)

Таблица 23 - Ассоциации SNPs с уровнем эозинофилов при ХПРС

Ген, SNP Генотип N Respоnse mean1 (s.e.) OR (95% С1)2 P3/Q4

IL6 rs1800796 G/G 348 4,44 (0,19) 0,00 0,45/0,52

G/С 59 4,07 (0,45) -0,25 (-1,21-0,71)

С/С 1 9 (0) 3,98 (-2,81-10,77)

IL6 rs1800795 G/G 111 4,79 (0,32) 0,00 0,22/0,51

G/С-С/С 297 4,25 (0,21) -0,47 (-1,22 -0,29)

IL33 rs1929992 T/T-T/С 372 4,35 (0,18) 0,00 0,39/0,52

С/С 36 4,86 (0,63) 0,52 (-0,66 -1,70)

IL1B rs1143627 А/А 192 4,08 (0,24) 0,00 0,05/0,35

А/G-G/G 216 4,68 (0,24) 0,68 (0,01-1,35)

IL10 rs3024496 А/А 123 4,31 (0,31) 0,00 0,66/0,66

А/G-G/G 285 4,44 (0,21) 0,17 (-0,57-0,90)

TNF rs1799964 T/T 290 4,57 (0,21) 0,00 0,15/0,51

T/С-С/С 118 3,97 (0,3) -0,55 (-1,29-0,19)

IL13 rs1800925 С/С-С/T 361 4,45 (0,19) 0,00 0,40/0,53

T/T 47 4,02 (0,45) -0,46 (-1,53-0,61)

1 - среднее значение показателя (со стандартной ошибкой) 2 - относительный риск и 95% доверительный интервал с коррекцией по полу и возрасту 3 - уровень значимости 4 - частота ложноположительных результатов FDR (URL: https://www. sdmproject.com/utilities/?show=FDR)

Таблица 24 - Ассоциации SNPs с уровнем базофилов при ХПРС

Ген, SNP Генотип N Respоnse mean1 (s.e.) OR (95% С1)2 P3/Q4

IL6 rs1800796 G/G 348 0,4 (0,03) 0,00 0,81/0,91

G/С-С/С 60 0,38 (0,1) -0,02 (-0,20-0,16)

IL6 rs1800795 G/G 111 0,31 (0,06) 0,00 0,10/0,70

G/С-С/С 297 0,43 (0,04) 0,12 (-0,02-0,26)

IL33 rs1929992 T/T 194 0,38 (0,05) 0,00 0,63/0,90

T/С-С/С 214 0,42 (0,04) 0,03 (-0,10-0,16)

Ген, SNP Генотип N Response mean1 (s.e.) OR (95% CI)2 P3/Q4

IL1B rsl 143627 А/А-А/G 358 0,4 (0,03) 0,00 0,91/0,91

G/G 50 0,4 (0,1) -0,01 (-0,21-0,18)

IL10 rs3024496 А/А-А/G 324 0,41 (0,04) 0,00 0,43/0,90

G/G 84 0,35 (0,08) -0,06 (-0,22 -0,09)

TNF rs1799964 T/T 290 0,4 (0,04) 0,00 0,64/0,90

T/С 106 0,41 (0,07) 0,01 (-0,14-0,15)

С/С 12 0,25 (0,18) -0,18 (-0,56-0,20)

IL13 rs1800925 С/С-С/T 361 0,41 (0,03) 0,00 0,62/0,90

T/T 47 0,34 (0,1) -0,05 (-0,25-0,15)

1 - среднее значение показателя (со стандартной ошибкой) 2 - относительный риск и 95% доверительный интервал с коррекцией по полу и возрасту 3 - уровень значимости 4 - частота ложноположительных результатов FDR (URL: https://www. sdmproject.com/utilities/?show=FDR)

Как видно из таблиц 18-24, ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокинов с изменениями показателей белой крови нами не обнаружено. В то же время при оценке ассоциаций БМРб генов цитокинов с измененем уровня тромбоцитов у пациентов с ХПРС нами также не выявлено (таблица 25).

Таблица 25 - Ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов с уровнем тромбоцитов при ХПРС

Ген, SNP Генотип N Response mean1 (s.e.) OR (95% CI)2 P3/Q4

IL6 rs1800796 G/G-C/C 349 250,82 (2,35) 0,00 0,66/0,92

G/C 59 254,53 (4,76) 2,65 (-9,23-14,54)

IL6 rs1800795 G/G-G/C 335 251,31 (2,31) 0,00 0,98/0,98

C/C 73 251,58 (5,45) 0,15 (-10,72-11,02)

IL33 rs1929992 T/T 194 254,79 (3) 0,00 0,16/0,56

T/C-C/C 214 248,24 (3) -6,05 (-14,41-2,32)

IL1B rs1143627 А/А 192 251,59 (2,86) 0,00 0,84/0,98

А/G-G/G 216 251,14 (3,12) -0,87 (-9,24-7,51)

Ген, SNP Генотип N Response теап1 (s.e.) OR (95% CI)2 P3/Q4

IL10 rs3024496 А/А-А/G 324 253,28 (2,45) 0,00 0,09/0,56

G/G 84 243,93 (4,12) -8,98 (-19,25-1,30)

TNF s1799964 T/T 290 250,39 (2,54) 0,00 0,59/0,92

T/C-C/C 118 253,72 (3,89) 2,56 (-6,69-11,82)

IL13 rs1800925 C/C-C/T 361 250,69 (2,26) 0,00 0,44/0,92

T/T 47 256,49 (6,34) 5,26 (-8,00-18,51)

1 - среднее значение показателя (со стандартной ошибкой) 2 - относительный риск и 95% доверительный интервал с коррекцией по полу и возрасту 3 - уровень значимости 4 - частота ложноположительных результатов FDR (URL: http s: // www. sdmproj ect .com/uti lities/? show=FDR)

На следующем этапе с помощью интернет-ресурса «Common metabolic disease k^wledge рогМ» (URL: https://hugeamp.org/) мы провели репликационный анализ ассоциаций SNPs с клинически значимыми лабораторными показателями в независимых популяциях мира. Обнаружено, что снижение уровня воспалительных маркеров в крови ассоциированы с вариантными аллелями rs1800796-C и rs1800795-C гена IL6. При этом повышенный уровень маркеров воспаления в независимых популяциях обусловлен носительством аллелей rs 1143627-G гена IL1B, rs1799964-C гена TNF и rs1800925-T гена IL13. rs1800796-С, rs1800795-C гена IL6 и rs1929992-C гена IL33 в независимой популяции ассоцииированы со снижением уровня маркеров аллергии в крови. Репликационный анализ полиморфных вариантов генов цитокинов с клинически значимыми лабораторными показателями в независимых популяциях мира продемонстрирован в таблице 26.

Таблица 26 - Репликационный анализ полиморфных вариантов генов цитокинов с клинически значимыми лабораторными показателями в независимых популяциях мира

Фенотип P1 Beta/Odds ratio2 Размер выборки

rs1800796 (IL6) G>C

уровень С-реактивного белка 4,13х10-10 -0,0284/- 387 859

уровень лейкоцитов 9,07х10"10 -0,0170/- 750 278

уровень нейтрофилов 2,54х10-9 -0,0203/- 625 636

уровень тромбоцитов 7,55х10-8 -0,0163/- 724 746

уровень эозинофилов 5,01х10-5 -0,0142/- 582 294

уровень моноцитов 0,002 -0,0103/- 638 123

уровень гемоглобина 0,03 0,0067/- 736 509

rs1800795 (IL6) G>C

уровень эозинофилов 9,47х10-26 -0,0258/- 582 149

уровень лейкоцитов 1,64х10-11 -0,0146/- 741 758

уровень нейтрофилов 6,10х10-8 -0,0114/- 625 491

уровень лимфоцитов 1,65х10-6 -0,0115/- 641 650

уровень базофилов 0,009 -0,0070/- 575 952

уровень моноцитов 0,05 -0,0037/- 637 980

rs1929992 (IL33) Т>С

уровень эозинофилов 2,30х10-21 -0,0184/- 583 228

Фенотип P1 Beta/Odds ratio2 Размер выборки

rs1143627 (IL1B) A>G

уровень лейкоцитов 3,09х10"28 0,0192/- 687 292

уровень нейтрофилов 9,44х10"26 0,0192/- 625 174

уровень тромбоцитов 1,74х10-7 0,0181/- 177 712

уровень лимфоцитов 3,06х10"5 0,0075/- 641 331

уровень базофилов 3,30х10"5 0,0083/- 575 639

уровень эозинофилов 2,98х10"4 0,0068/- 581 832

уровень С-реактивного белка 1,42х 10-4 0,013- 387 859

уровень моноцитов 0,03 0,0039/- 637 661

уровень гемоглобина 0,03 -0,0015/- 481 235

rs3024496 (IL10) A>G

уровень эозинофилов 0,005 -0,0056/- 581 833

уровень лимфоцитов 0,005 -0,0052/- 552 066

rs1799964 (TNF) Т>С

уровень лимфоцитов 3,88х10-148 0,0563/- 640 229

уровень лейкоцитов 6,82х10-89 0,0405/- 746 014

уровень эозинофилов 5,83х10-53 0,0352/- 580 728

уровень нейтрофилов 1,29х10-25 0,0232/- 624 070

9

Фенотип P1 Beta/Odds ratiо2 Размер выборки

уровень базофилов 8,69х10-19 0,0212/- 574 532

уровень моноцитов 3,50х10-10 0,0134/- 636 559

rs1800925 (IL13) С>Т

уровень эозинофилов 5,36х10-219 0,0750/- 583 224

уровень лимфоцитов 1,16х10-12 0,0161/- 642 723

уровень лейкоцитов 9,95х10"5 0,0084/- 745 995

уровень гемоглобина 0,002 -0,0173/- 116 295

уровень базофилов 0,009 0,0066/- 577 030

уровень моноцитов 0,02 0,0054/- 639 053

1 - уровень значимости по данным портала «Сошшоп шйаЬоНс disease knоwledge рог1а1» (URL: https://hugeamp.org/) 2 - отношение шансов по данным портала «Сошшоп metabо1iс disease knоw1edge роЛа1» (URL: https://hugeamp.org/) Эффект. аллель выделен жирным и подчеркнут Наиболее значимые ассоциации выделены жирным

оо о

Таким образом, репликационный анализ ассоциаций SNPs с клинически значимыми лабораторными показателями в независимых популяциях мира показал, что полиморфные варианты генов цитокинов ассоциированы с клинически значимыми лабораторными показателями при ХПРС.

На следующем этапе был проведен анализ ассоциаций SNPs генов цитокинов с рентгенологической картиной ППН. Выявлена ассоциация rsl800796 гена IL6 (OR=2,20; 95% CI 1,17-4,14; Р=0,02; 0=0,14) с тотальным затемнением ППН на рентгенограмме. У больных ХПРС с тотальным затемнением ППН наблюдалась повышенная частота генотипов G/С-С/С в сравнении с пациентами, у которых не наблюдалось затемнение ППН.

Далее мы провели оценку ассоциаций SNPs генов цитокинов с вероятностью формирования различных гистологических вариантов полипов (аллергического, или отечного, «эозинофильного», железистого, фиброзно-воспалительного, или «нейтрофильного» типов). Учитывая, что ХПРС часто сопровождается аллергией и бронхиальной астмой, вследствие чего наличие данных сопутствующих патологий может оказывать влияние на гистологию полипозной ткани, расчеты проводились с поправкой на пол, возраст, а также наличие аллергических реакций и БА. Установлено, что с повышенной вероятностью формирования аллергических (отечных, «эозинофильных») полипов у жителей Центральной России был ассоциирован полиморфный вариант rs1800795 гена IL6 (Р=0,004; 0=0,03). Наряду с этим нами была выявлена ассоциация SNPs rs1143627 гена IL1B (Р=0,01; 0=0,02), rs3024496 гена IL10 (Р=0,04; 0=0,07), rs1799964 гена TNF (Р=0,01; 0=0,02) и rs1800795 гена IL6 (Р=0,004; 0=0,03) с низкой предрасположенностью к формированию железистых полипов.

В таблице 27 представлены наилучшие модели статистически значимых ассоциаций SNPs генов цитокинов с вероятностью формирования различных гистологических вариантов полипозной ткани.

Таблица 27 - Ассоциации Б^Рб с вероятностью формирования различных гистологических вариантов полипов носа (наилучшие модели)

Ген, Генотип А1 В2 OR (95% CI)3 P4/Q5

SNP N (%) N (%)

Аллергический (отечный, «эозинофильный») полип

IL6 G/G-G/С 128 (77,1) 207 (85,9) 1,00 0,004/0,03

rs1800795 С/С 38 (22,9) 34 (14,1) 2,28 (1,30-3,97)

Железистый полип

IL1B А/А-А/G 84 (95,5) 273 (85,6) 1,00 0,01/0,02

rs1143627 G/G 4 (4,5) 46 (14,4) 0,30 (0,10-0,87)

IL6 G/G 36 (40.9) 75 (23.5) 1.00 0,0009/0,006

(rs1800795) G/С-С/С 52 (59.1) 244 (76.5) 0,41 (0,25-0,69)

IL10 А/А 34 (38,6) 88 (27,6) 1,00 0,04/0,07

rs3024496 А/G-G/G 54 (61,4) 231 (72,4) 0,59 (0,35-0,98)

TNF T/T-С/С 74 (84,1) 227 (71,2) 1,00 0,01/0,02

rs1799964 T/С 14 (15,9) 92 (28,8) 0,45 (0,24-0,85)

1 - наличие гистологического варианта полипа (аллергического/железистого) 2 - отсутствие гистологического варианта полипа (аллергического/железистого) 3 - относительный риск и 95% доверительный интервал с корректировкой по полу и возрасту 4 - уровень значимости 5 - частота ложноположительных результатов FDR (URL: https://www. sdmproject.com/utilities/?show=FDR)

В приложениях В, С, Э представлены наилучшие модели ассоциаций SNPs генов цитокинов с риском формирования различных гистологических вариантов полипозной ткани.

3.5 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокинов с развитием коморбидных заболеваний у больных ХПРС

Принимая во внимание, что ХПРС зачастую сопровождается коморбидными заболеваниями - патологическими процессами, имеющих общие звенья в патогенезе и иммунопатологических процессах, на следующем этапе

нами проведена оценка ассоциаций Б^Рб генов цитокинов с риском развития коморбидной патологии при ХПРС - БА, аллергии, аллергического ринита, и ХОБЛ. Анализ был выполнен с корректировкой по полу и возрасту. Таблицы 2831 демонстрируют наилучшие модели ассоциаций Б^Рб генов цитокинов с риском возникновения коморбидной патологии у больных ХПРС.

Таблица 28 - Анализ ассоциаций Б^Рб генов цитокинов с предрасположенностью к БА у пациентов с ХПРС (наилучшие модели)

Ген, SNP Генотип Наличие БА Отсутствие БА OR (95% С1)1 P2/Q3

N (%) N (%)

IL6 rsl800796 G/G 82 (86,3) 266 (85) 1,00 0,94/0,94

G/С-С/С 13 (13,7) 47 (15) 0,98 (0,49-1,93)

IL6 rsl800795 G/G-С/С 39 (41) 145 (46,3) 1,00 0,21/0,35

С/G 56 (59) 168 (53,7) 1,36 (0,84-2,20)

IL33 rs1929992 T/T-T/С 90 (94,7) 282 (90,1) 1,00 0,13/0,35

С/С 5 (5,3) 31 (9,9) 0,49 (0,18-1,31)

IL1B rs1143627 А/А 37 (39) 155 (49,5) 1,00 0,03/0,21

А/G-G/G 58 (61) 158 (50,5) 1,73 (1,07-2,82)

IL10 rs3024496 А/А-G/G 52 (54,7) 155 (49,5) 1,00 0,51/0,60

А/G 43 (45,3) 158 (50,5) 0,85 (0,53-1,37)

TNF rs1799964 T/T 63 (66,3) 227 (72,5) 1,00 0,18/0,35

T/С-С/С 32 (33,7) 86 (27,5) 1,42 (0,85-2,38)

IL13 rs1800925 С/С-T/T 58 (61) 215 (68,7) 1,00 0,25/0,35

С/T 37 (39) 98 (31,3) 1,34 (0,82-2,19)

1 - относительный риск и 95% доверительный интервал с корректировкой по полу и возрасту 2 - уровень значимости 3 - частота ложноположительных результатов FDR (URL: https://www. sdmproj ect. com/utilities/? show=FDR)

Как видно из таблицы 28, ассоциаций БИРб генов цитокинов с риском развития БА у пациентов с ХПРС нами не установлено. Обнаружена ассоциация генотипов Т/С-С/С БМР ^1929992 гена 1Ь33 с повышенным риском развития аллергии у пациентов с ХПРС (Р=0,003; 0=0,021) (таблица 29).

Таблица 29 - Анализ ассоциаций Б^Рб генов цитокинов с предрасположенностью к аллергии у пациентов с ХПРС (наилучшие модели)

Ген, SNP Генотип Наличие аллергии Отсутствие аллергии OR (95% CI)1 P2/Q3

N (%) N (%)

IL6 rs1800796 G/G-С/С 129 (86,6) 220 (84,9) 1,00 0,70/0,70

G/С 20 (13,4) 39 (15,1) 0,89 (0,50-1,60)

IL6 rs1800795 G/G-C/G 128 (85,9) 207 (79,9) 1,00 0,13/0,30

С/С 21 (14,1) 52 (20,1) 0,66 (0,38-1,14)

IL33 rs1929992 T/T 56 (37,6) 138 (53,3) 1,00 0,003/0,021

T/C-C/C 93 (62,4) 121 (46,7) 1,88 (1,24-2,84)

IL1B rs1143627 А/А 62 (41,6) 130 (50,2) 1,00 0,09/0,30

А/G-G/G 87 (58,4) 129 (49,8) 1,42 (0,95-2,14)

IL10 rs3024496 А/А 41 (27,5) 82 (31,7) 1,00 0,35/0,41

А/G-G/G 108 (72,5) 177 (68,3) 1,24 (0,79-1,93)

TNF rs1799964 T/T-C/C 105 (70,5) 197 (76,1) 1,00 0,19/0,33

T/C 44 (29,5) 62 (23,9) 1,36 (0,86-2,15)

IL13 rs1800925 C/C 88 (59,1) 138 (53,3) 1,00 0,27/0,38

C/T-T/T 61 (40,9) 121 (46,7) 0,79 (0,52-1,20)

1 - относительный риск и 95% доверительный интервал с корректировкой по полу и возрасту 2 - уровень значимости 3 - частота ложноположительных результатов FDR (URL: https://www. sdmproj ect. com/utilities/? show=FDR)

Далее мы провели анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокинов с риском развития аллергического ринита у пациентов, страдающих ХПРС. При оценке ассоциаций Б^Рб генов цитокинов с риском развития аллергического ринита у пациентов с ХПРС статистически значимых ассоциаций нами не установлено (таблица 30).

Таблица 30 - Анализ ассоциаций Б^Рб генов цитокинов с предрасположенностью к аллергическому риниту у пациентов с ХПРС (наилучшие модели)

Ген, SNP Генотип Наличие аллергического ринита Отсутствие аллергического ринита OR (95% С1)1 P2/Q3

N (%) N (%)

IL6 rsl800796 G/G-С/С 86 (83,5) 262 (86,2) 1,00 0,44/0,62

G/С 17 (16,5) 42 (13,8) 1,28 (0,69-2,37)

IL6 rsl800795 G/G-С/С 41 (39,8) 143 (47) 1,00 0,21/0,62

С/G 62 (60,2) 161 (53) 1,34 (0,85-2,11)

IL33 rs1929992 T/T 45 (43,7) 149 (49) 1,00 0,42/0,62

T/С-С/С 58 (56,3) 155 (51) 1,21 (0,77-1,90)

IL1B rs1143627 А/А 40 (38,8) 152 (50) 1,00 0,05/0,35

А/G-G/G 63 (61,2) 152 (50) 1,58 (1,00-2,50)

IL10 rs3024496 А/А-G/G 49 (47,6) 158 (52) 1,00 0,39/0,62

А/G 54 (52,4) 146 (48) 1,22 (0,78-1,91)

TNF rs1799964 T/T 75 (72,8) 215 (70,7) 1,00 0,80/0,80

T/С-С/С 28 (27,2) 89 (29,3) 0,94 (0,57-1,55)

IL13 rs1800925 С/С-С/T 93 (90,3) 267 (87,8) 1,00 0,61/0,71

T/T 10 (9,7) 37 (12,2) 0,83 (0,39-1,75)

1 - относительный риск и 95% доверительный интервал с корректировкой по полу и возрасту 2 - уровень значимости 3 - частота ложноположительных результатов FDR (URL: https://www. sdmproj ect. com/utilities/? show=FDR)

Как демонстрирует таблица 31, при анализе риска развития ХОБЛ у пациентов с ХПРС выявлено, что пониженный риск развития данного заболевания у больных ХПРС ассоциирован с БМР гб1929992-С/С гена 1Ь33 (Р=0,02; 0=0,14).

Таблица 31 - Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокинов с предрасположенностью к ХОБЛ у пациентов с ХПРС (наилучшие модели)

Ген, SNP Генотип Наличие ХОБЛ Отсутствие ХОБЛ ОЯ (95% CI)1 P2/Q3

N (%) N (%)

IL6 rs1800796 G/G-C/C 96 (88,1) 253 (84,6) 1,00 0,39/0,57

G/C 13 (11,9) 46 (15,4) 0,75 (0,39-1,46)

IL6 rs1800795 G/G-C/C 46 (42,2) 138 (46,1) 1,00 0,43/0,57

C/G 63 (57,8) 161 (53,9) 1,20 (0,77-1,87)

IL33 rs1929992 T/T-T/C 105 (96,3) 267 (89,3) 1,00 0,02/0,14

C/C 4 (3,7) 32 (10,7) 0,31 (0,11-0,91)

IL1B rs1143627 А/А-А/G 92 (84,4) 266 (89) 1,00 0,19/0,44