Клинико-генетический анализ наследственных аксонопатий, обусловленных нарушением формирования хондриома тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Щагина, Ольга Анатольевна

• Щагина, Ольга Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Щагина, Ольга Анатольевна

Оглавление.

Список использованных сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетический анализ наследственных аксонопатий, обусловленных нарушением формирования хондриома»

Научная новизна.9

Практическая значимость.9

Положения, выносимые на защиту.10

Апробация работы.10

Глава 1.11

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.11

1.1.Клинико-генетические характеристики НМСН.11

1.1.1 Классификация НМСН.11

1.1.2 Гистоморфологическая основа различных типов НМСН.13

1.1.3 Гены, мутации которых могут приводить к НМСН.15

1.2. Наследственные аксонопатии.18

1.2.1 Молекулярно-генетическая характеристика наследственных периферических аксонопатий.18

1.2.2 Гены белков, обеспечивающих формирование и функционирование хондриома, вовлеченные в патогенез НМСН.22

1.2.3 Роль нарушения структуры и функций хондриома в патогенезе наследственных аксонопатий.31

1.2.4 Клиническая характеристика аксонопатий, вызванных мутациями в генах белков, обеспечивающих формирование и функционирование хондриома.42

Заключение диссертации по теме «Генетика», Щагина, Ольга Анатольевна

Выводы

1. Установлен вклад мутаций трех генов - MFN2, DNM2, GDAP1, участвующих в формировании хондриома, в развитие наследственных аксонопатий в выборке больных проживающих на территории РФ. Среди 72 неродственных семей мутации гена MFN2 явились причиной заболевания в 12 семьях (17%). В шести семьях (8%) выявлены мутации гена GDAP1. Мутаций гена DNM2 в исследованной выборке не выявлено.

2. Обнаружена частая мутация Arg94Gln гена MFN2, на долю которой приходится 42% случаев НМСН IIA. Анализ гаплотипов хромосом с данной мутацией показал её независимое происхождение во всех семьях. В том же кодоне у двух неродственных пробандов выявлена мутация Arg94Trp (у одного из пробандов de novo). Таким образом, в гене MFN2 имеется «горячая» точка мутаций - кодон 94, на долю которой приходится 58% подтвержденных случаев HMCHIIA. Разработана эффективная система диагностики этих мутаций.

3. Установлено, что основной причиной НМСН IVA в российской выборке больных является мутация Leu239Phe (с.715С>Т) гена GDAP1, выявленная в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии в пяти из шести семей (80% хромосом с выявленной мутацией). Разработана система эффективной диагностики этой мутации.

4. Анализ гаплотипов хромосом, несущих мутантный аллель Leu239Phe, показал, что причиной высокой частоты данной мутации является эффект основателя. Время распространения мутации составляет 1000±610 лет.

5. На основании анализа основных неврологических симптомов в группах больных НМСН IIA и НМСН IVA выявлены 5 признаков достоверно чаще встречающиеся у больных с НМСН IVА. Для этой же группы больных характерен ранний (1-5 лет) возраст манифестации заболевания.

6. Разработан алгоритм клинико-молекулярно-генетического обследования больных изолированными формами наследственных аксонопатий, определяющий последовательность анализа генов, ответственных за НМСН II и промежуточного типа в семьях с АД и АР типами наследования и в изолированных случаях заболевания.

Список публикаций по теме диссертационной работы

1. Evgrafov OV, Mersiyanova I, Irobi J, Van Den Bosch L, Dierick I, Leung CL, Schagina O, Verpoorten N, Van Impe K, Fedotov V, Dadali E, Auer-Grumbach M, Windpassinger C, Wagner K, Mitrovic Z, Hilton-Jones D, Talbot K, Martin JJ, Vasserman N, Tverskaya S, Polyakov A, Liem RK, Gettemans J, Robberecht W, De Jonghe P, Timmerman V. Mutant small heat-shock protein 27 causes axonal Charcot-Marie-Tooth disease and distal hereditary motor neuropathy// Nat Genet. 2004 Jun;36(6):602-6.

2. O. Sh'agina, S. Tverskaya, H. Dadali, H. Osipova, R. Zinchenko, E. Ginter, A. Polyakov. Linkage study of a large CMT family from Udmurtia, Russian Federation. - European Journal of Human Genetics. V.12. - S.l - June 2004. - P0722. - p. 240.

3. Щагина O.A., Мерсиянова И.В., Дадали E.Jl., Федотов В.П., Поляков

A.В. Картирование и идентификация генов болезни Шарко-Мари-Тута второго типа. Медицинская генетика, 2005, т.4, №8, стр.378-382.

4. О. Schagina, Е. Dadali, S. Tverskaya, A. Polyakov. Mutation screening in the GTPase mitofusin 2 cause Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2A -European Journal of Human Genetics. V.13 - S.l - May 2005. P0896. - p. 274;

5. Щагина O.A., Тверская C.M., Поляков А.В. Мутации в гене MFN2 -причина развития болезни Шарко-Мари-Тута 2А типа. // Медицинская генетика, 2005, т.4, № 6, с.292

6. Поляков А.В., Мерсиянова И.В., ЕвграфовО.В., Щагина О.А Картирование и идентификация генов НМСН второго типа. // Медицинская генетика, 2005, т.4, № 6, С.253

7. Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., Осипова Е.В., Ельчинова Г.И., Галкина

B.А., Дадали E.JL, Хлебникова О.В., Щагина О.А., Близнец Е.А., Поляков А.В., Петрова Н.В., Козлова С.И.//Медико-генетическое изучение населения Республики Удмуртии. Сообщение IV. Спектр наследственных болезней в Республике Удмуртии.// Медицинская генетика, 2005, т.4., № 10, стр.454-465.

8. Федотов В.П., Мерсиянова И.В., Исмаилов Ш., Щагина О., Тверская С.М., Никоноркин П.О. Популяционный молекулярно-генетический анализ наследственных мото-сенсорных нейропатий в Воронежской области.// Медицинская генетика, 2005, т.4, № 6, с.281

9. О. A. Schagina, Е. L. Dadali, V. P. Fedotov, А. V. Polyakov. Arg94Gln mutation in the MFN2 gene is most frequent in the patient with Charcot-Marie-Tooth type 2 disease from Russia.//(Control No. 2006-A-1112-ESHG).European Journal of Human Genetics,V.l4.Supp.l.May 6-9, 2006. Амстердам, P 0071,p. 115

10. Федотов В.П., Дадали E.JI., Мерсиянова И.В., Щагина О.А., Поляков А.В. Клинический полиморфизм и генетическая гетерогенность наследственных моторно-сенсорных нейропатий.// тезисы IX всероссийского съезда общества неврологов, 2006, 29 мая-2 июня, с. 100

11. Щагина О.А., Мерсиянова И.В., Дадали Е.Л., Федотов В.П., Тверская С.М., Поляков А.В. ДНК-диагностика наследственной моторно-сенсорной нейропатии в России// тезисы IX всероссийского съезда общества неврологов, 2006, 29 мая-2 июня, с. 102

12. Щагина О.А., Дадали Е.Л., Поляков А.В. Нарушение структуры и функций хондриома, как причина возникновения наследственной моторно-сенсорной нейропатии 2А типа (обзор литературы)//Медицинская генетика, 2006, т.5.,№6

13. Щагина О.А., Дадали Е.Л., Федотов В.П., Поляков А.В. Спектр мутаций в гене MFN2 у больных наследственной моторно-сенсорной нейропатией II А типа. // Медицинская генетика, 2006, т.5, № 9(51), с.21-26

Щагина О.А., Дадали E.JL, Федотов В.П., Осипова Е.В., Зинченко Р.А., Гинтер Е.К., Поляков А.В. Новый аллельный вариант наследственной моторно-сенсорной нейропатии 2А типа в Удмуртской семье//Медицинская генетика, 2007, т.6, №3

Заключение

В результате молекулярно-генетического исследования трех генов, участвующих в формирование хондриома на материалах выборки больных наследственными аксонопатиями проживающих на территории РФ, были выявлены частоты и спектр мутаций генов MFN2 и GDAP1.

Установлено, что мутации гена MFN2, как и предполагалось, являются наиболее частой причиной НМСН IIA, как при семейных, так и в изолированных случаях заболевания. Мутации выявлены в 12 семьях из 72, что составляет 17% всех случаев и согласуется с данными других авторов, по которым вклад гена MFN2 в структуру заболеваемости НМСН II оценивается в 15-22%.

В гене MFN2 выявлена частая мутация Arg94Gln, явившаяся причиной заболевания в 5 из 12 семей (42%) и при анализе гаплотипов хромосом с мутацией по микросаттелитным маркерам и внутригенным однонуклеотидным полиморфизмам установлено, что высокая частота этой мутации у больных, проживающих на территории РФ обусловлена не эффектом основателя, а тем, что в гене MFN2 существует горячая точка -кодон 94, в котором локализуется еще одна мутация Arg94Trp, выявленная нами у двух неродственных пробандов. На долю этих двух мутаций кодона 94 приходится 58% случаев НМСН IIА, что является уникальной ситуацией для такого генетически гетерогенного заболевания. Для оптимизации ДНК-диагностики была разработана система регистрации всех мутаций кодона 94 гена MFN2, приводящих к аминокислотной замене, основанная на ПДРФ анализе фрагмента, соответствующего части экзона 4, полученного в результате амплификации с праймером с созданием сайта рестрикции для эндонуклеазы Есо881, узнающей нормальную последовательность.

В гене DNM2 мутаций не выявлено, что свидетельствует о том, что его вклад в заболеваемость наследственными аксонопатиями несущественен.

Мутации гена GDAP1 явились причиной заболевания в трех семьях с АР типом наследования и в трех изолированных случаях НМСН II. В пяти из этих шести семей причиной заболевания явилась одна и та же миссенс мутация экзона 6 Leu239Phe (с.715С>Т) в гомозиготном или компаунд гетерозиготном состоянии. Для установления природы высокой частоты данной мутации были проанализированы гаплотипы хромосом с данной заменой с использованием восьми микросаттелитных маркеров. Мы обнаружили неравновесие по сцеплению для 7 из 8 этих маркеров, из чего сделали вывод, что причиной столь высокой частоты этой мутации является эффект основателя. На основе проведенного анализа неравновесия по сцеплению аллелей полиморфных маркеров с заболеванием нам удалось определить гаплотип хромосомы, на которой произошла мутация. Наиболее вероятным нам представляется следующий гаплотип основателя D8S279-D8S1776-D8S286-D8S551-D8S548-D8S1805-D8S1705-D8S1757: 9-2-8-13-3-1-58. Мы оценили период времени за который произошло размывание вследствии рекомбинаций гаплотипа предковой хромосомы . Для этого мы использовали подход, предложенный Risch с соавторами [75]. Полученная нами оценка времени, за которое произошло распространение мутации -около 1 ООО лет, что не противоречит историческим данным.

Нами проведен клинический анализ основных неврологических симптомов в группах больных с мутациями генов MFN2 и GDAP1, обнаруженные статистически достоверные отличия по частотам таких признаков, как снижение/отсутствие коленного рефлекса и рефлекса с двуглавой мышцы, тремор пальцев, деформация кисти, расстройство глубокой чувствительности и возрасту манифестации, позволяют оптимизировать дифференциальную диагностику этих форм заболевания на уровне клинического обследования пациентов при отсутствии семейного анамнеза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Щагина, Ольга Анатольевна, 2007 год

1. Бадалян, JI.O., Скворцов, И.А., Клиническая электро-нейромиография//. 1986, Москва: Медицина. 368.

2. Гехт, Б.М., Ильина Н.А., Нервно-мышечные болезни//, ed. "Медицина". 1982, Москва.

3. Гехт, Б.М., Меркулова, Д.М., Практические аспекты клиники и лечения полиневропатий.//Неврологический журнал,- 1997-. 2-(4-9.

4. Гехт, Б.М., Меркулова, Д.М., Касаткина Л.Ф., Клиника, диагностика и лечение демиелинизирующих полиневропатий.// Неврологический журнал,- 1996-. 1-(12-17.

5. Горбунова, В.Н., Савельева-Васильева, Красильникова В.В., Молекулярная неврология//. 2000, Санкт-Петербург: Интермедика.

6. Гринберг, Д.А., Аминофф, М.Д., Саймон, Р.П., Клиническая неврология//. 2004, Москва: Медпресс-информ. 520.

7. Дадали, Е.Л., Наследственные нервно-мышечные заболевания: диагностика и медико-генетическое консультирование. 1999: Москва.

8. Дадали, Е.Л., Угаров И.В., Шаркова И.В., Кириленко Н.Б., Проблемы классификации наследственных нейропатий.// Медицинская генетика,-2003-. 5-(194-200.

9. Левин, О.С., Полиневропатии//. 2005, Москва: Медицинское информационное агенство. 496.

10. Ю.Петрунин, А.С., Неврология детского возраста//. 2004, Москва: Медицина. 645.

11. И.Поляков, В.Ю., Сухомлинова, М.Ю., Файс, Д., Как сливаются, фрагментируются и делятся митохондрии.// Биохимия,- 2003-. том 68, вып.8-(1026-1039.

12. Скулачев, В.П., Биоэнергетика. Мембранные преобразователи энергии.//. Биохимия мембран. 1989, Москва: Высшая школа. 199-208.

13. З.Федотов, В.П., Клинико-генетический анализ наследственных моторно-сенсорных нейропатий в Воронежской области. 2002: Москва.

14. Н.Ченцов, Ю.С., Введение в клеточную биологию//. 2004, Москва: Академкнига. 340-355.

15. Штульман, О.С., Левин, О.С., Неврология. Справочник практического врача//. 2004, Москва: Медпресс-информ. 860.

16. Эсбери, А.К., Джиллиатт, Р.У., Заболевания периферической нервной системы//. 1987, Москва: Медицина. 352.

17. Яхно, Н.Н., Штульман Д.Р., Болезни нервной системы//. 2 ed. 2001, Москва: Медицина. 569.

18. Antonellis, A., R.E. Ellsworth, N. Sambuughin, et al., Glycyl tRNA synthetase mutations in Charcot-Marie-Tooth disease type 2D and distal spinal muscular atrophy type V.// Am J Hum Genet,- 2003-. 72-(5)-: p. 1293-1299.

19. Baloh, R.H., R.E. Schmidt, A. Pestronk, et al., Altered axonal mitochondrial transport in the pathogenesis of Charcot-Marie-Tooth disease from mitofiisin 2 mutations.//J Neurosci,- 2007-. 27-(2)-: p. 422-430.

20. Bengtsson, B.O. and G. Thomson, Measuring the strength of associations between HLA antigens and diseases.//Tissue Antigens,- 1981-. 18-(5)-: p. 356-363.

21. Bergoffen, J., S.S. Scherer, S. Wang, et al., Connexin mutations in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease.//Science,- 1993-. 262-(5142)-: p. 2039-2042.

22. Birouk, N., H. Azzedine, O. Dubourg, et al., Phenotypical features of a Moroccan family with autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease associated with the S194X mutation in the GDAP1 gene.// Arch Neurol,-2003-. 60-(4)-: p. 598-604.

23. Bolino, A., M. Muglia, F.L. Conforti, et al., Charcot-Marie-Tooth type 4B is caused by mutations in the gene encoding myotubularin-related protein-2.// Nat Genet,- 2000-. 25-(l)-: p. 17-19.

24. Chen, H., S.A. Detmer, A.J. Ewald, et al., Mitofusins Mfnl and Mfn2 coordinately regulate mitochondrial fusion and are essential for embryonic development.//J Cell Biol,- 2003-. 160-(2)-: p. 189-200.

25. Cho, H.J., D. Sung, B. Kim, et al., Mitochondrial GTPase mitofusin 2 mutations in Korean patients with Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2.// Clin Genet,- 2007-. 71-(3)-: p. 267-272.

26. Chung, K.W., S.B. Kim, K.D. Park, et al., Early onset severe and late-onset mild Charcot-Marie-Tooth disease with mitofusin 2 (MFN2) mutations.// Brain,- 2006-. 129-(Pt 8)-: p. 2103-2118.

27. Cipolat, S., O. Martins de Brito, B. Dal Zilio, et al., OPA1 requires mitofusin 1 to promote mitochondrial fusion.// Proc Natl Acad Sci U S А,-2004-. 101-(45)-:p. 15927-15932.

28. Claramunt, R., L. Pedrola, T. Sevilla, et al., Genetics of Charcot-Marie-Tooth disease type 4A: mutations, inheritance, phenotypic variability, and founder effect.//J Med Genet,- 2005-. 42-(4)-: p. 358-365.

29. Cuesta, A., L. Pedrola, T. Sevilla, et al., The gene encoding ganglioside-induced differentiation-associated protein 1 is mutated in axonal Charcot-Marie-Tooth type 4A disease.//Nat Genet,- 2002-. 30-(l)-: p. 22-25.

30. De Jonghe, P., I. Mersivanova, E. Nelis, et al., Further evidence that neurofilament light chain gene mutations can cause Charcot-Marie-Tooth disease type 2E.//Ann Neurol,- 2001-. 49-(2)-: p. 245-249.

31. De Jonghe, P., V. Timmerman, E. Nelis, et al., Charcot-Marie-Tooth disease and related peripheral neuropathies.//J Peripher Nerv Syst,- 1997-. 2-(4)-: p. 370-387.

32. De Sandre-Giovannoli, A., M. Chaouch, I. Boccaccio, et al., Phenotypic and genetic exploration of severe demyelinating and secondary axonal neuropathies resulting from GDAP1 nonsense and splicing mutations.// J Med Genet,- 2003-. 40-(7)-: p. e87.

33. Devlin, B. and N. Risch, A comparison of linkage disequilibrium measures for fine-scale mapping.//Genomics,- 1995-. 29-(2)-: p. 311-322.

34. Dyck, P.J. and E.H. Lambert, Lower motor and primary sensory neuron diseases with peroneal muscular atrophy. II. Neurologic, genetic, and electrophysiologic findings in various neuronal degenerations.// Arch Neurol,- 1968-. 18-(6)-: p. 619-625.

35. Engelfried, К., M. Vorgerd, M. Hagedorn, et al., Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2A: novel mutations in the mitofusin 2 gene (MFN2).// BMC Med Genet,- 2006-. 7-(53.

36. Eura, Y., N. Ishihara, S. Yokota, et al., Two mitofusin proteins, mammalian homologues of FZO, with distinct functions are both required for mitochondrial fusion.//J Biochem (Tokyo),- 2003-. 134-(3)-: p. 333-344.

37. Evgrafov, O.V., I. Mersiyanova, J. Irobi, et al., Mutant small heat-shock protein 27 causes axonal Charcot-Marie-Tooth disease and distal hereditary motor neuropathy.//Nat Genet,- 2004-. 36-(6)-: p. 602-606.

38. Fabrizi, G.M., T. Cavallaro, C. Angiari, et al., Charcot-Marie-Tooth disease type 2E, a disorder of the cytoskeleton.//Brain,- 2007-. 130-(Pt 2)-: p. 394403.

39. Fischer, D., M. Herasse, M. Bitoun, et al., Characterization of the muscle involvement in dynamin 2-related centronuclear myopathy.// Brain,- 2006-. 129-(Pt 6)-: p. 1463-1469.

40. Georgiou, D.M., J. Zidar, M. Korosec, et al., A novel NF-L mutation Pro22Ser is associated with CMT2 in a large Slovenian family.// Neurogenetics,- 2002-. 4-(2)-: p. 93-96.

41. Gross, A., J.M. McDonnel, and S.J. Korsmeyer, BCL-2 family members and the mitochondria in apoptosis.// Genes & Development,- 1999-. 13-(1899-1911.

42. Harding, A.E. and P.K. Thomas, Genetic aspects of hereditary motor and sensory neuropathy (types I and II).//J Med Genet,- 1980-. 17-(5)-: p. 329336.

43. Helgason, A., G. Nicholson, K. Stefansson, et al., A reassessment of genetic diversity in Icelanders: strong evidence from multiple loci for relative homogeneity caused by genetic drift.// Ann Hum Genet,- 2003-. 67-(Pt 4)-: p. 281-297.

44. Ismailov, S.M., V.P. Fedotov, E.L. Dadali, et al., A new locus for autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2 (CMT2F) maps to chromosome 7q 11-q21.//Eur J Hum Genet,- 2001-. 9-(8)-: p. 646-650.

45. Jordanova, A., J. Irobi, F.P. Thomas, et al., Disrupted function and axonal distribution of mutant tyrosyl-tRNA synthetase in dominant intermediate Charcot-Marie-Tooth neuropathy.//Nat Genet,- 2006-. 38-(2)-: p. 197-202.

46. Kabzinska, D., H. Drac, K. Rowinska-Marcinska, et al., Early onset Charcot-Marie-Tooth disease caused by a homozygous Leu239Phe mutation in the GDAP1 gene.//Acta Myol,- 2006-. 25-(l)-: p. 34-37.

47. Kijima, К., С. Numakura, Н. Izumino, et al., Mitochondrial GTPase mitofusin 2 mutation in Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2A.// Hum Genet,- 2005-. 116-(l-2)-: p. 23-27.

48. Kijima, К., C. Numakura, E. Shirahata, et al., Periaxin mutation causes early-onset but slow-progressive Charcot-Marie-Tooth disease.// J Hum Genet,- 2004-. 49-(7)-: p. 376-379.

49. Koshiba, Т., S.A. Detmer, J.T. Kaiser, et al., Structural basis of mitochondrial tethering by mitofusin complexes.// Science,- 2004-. 305-(5685)-: p. 858-862.

50. Labuda, D., E. Zietkiewicz, and M. Labuda, The genetic clock and the age of the founder effect in growing populations: a lesson from French Canadians and Ashkenazim.//Am J Hum Genet,- 1997-. 61-(3>: p. 768-771.

51. Lawson, V.H., B.V. Graham, and K.M. Flanigan, Clinical and electrophysiologic features of CMT2A with mutations in the mitofusin 2 gene.//Neurology,- 2005-. 65-(2)-: p. 197-204.

52. Lee, Y.J., S.Y. Jeong, M. Karbowski, et al., Roles of the mammalian mitochonrial fission and fusion mediators Fisl, Drpl, and Opal in apoptosis//Mol Biol Cell,- 2004-.

53. Levin, M.L. and R. Bertell, RE: "simple estimation of population attributable risk from case-control studies".// Am J Epidemiol,- 1978-. 108-(l)-:p. 78-79.

54. Lupski, J.R., Axonal Charcot-Marie-Tooth disease and the neurofilament light gene (NF-L).//Am J Hum Genet,- 2000-. 67-(l)-: p. 8-10.

55. Marco, A., A. Cuesta, L. Pedrola, et al., Evolutionary and structural analyses of GDAP1, involved in Charcot-Marie-Tooth disease, characterize a novel class of glutathione transferase-related genes.//Mol Biol Evol,- 2004-. 21-(1)-: p. 176-187.

56. Matise, T.C., A. Chakravarti, P.l. Patel, et al., Detection of tandem duplications and implications for linkage analysis.// Am J Hum Genet,-1994-. 54-(6)-:p. 1110-1121.

57. Mersiyanova, I.V., A.V. Perepelov, A.V. Polyakov, et al., A new variant of Charcot-Marie-Tooth disease type 2 is probably the result of a mutation in the neurofilament-light gene.// Am J Hum Genet,- 2000-. 67-(l)-: p. 37-46.

58. Mozdy, A.D., J.M. McCaffery, and J.M. Shaw, Dnmlp GTPase-mediated mitochondrial fission is a multi-step process requiring the novel integral membrane component Fislp.//J Cell Biol,- 2000-. 151-(2)-: p. 367-380.

59. Mozdy, A.D. and J.M. Shaw, A fuzzy mitochondrial fusion apparatus comes into focus.//Nat Rev Mol Cell Biol,- 2003-. 4-(6)-: p. 468-478.

60. Nelis, E., S. Erdem, P.Y. Van Den Bergh, et al., Mutations in GDAP1: autosomal recessive CMT with demyelination and axonopathy.// Neurology,- 2002-. 59-(12)-: p. 1865-1872.

61. Nelis, E., K. Verhoeven, K. Claeys, et al. Mitofusin 2 mutations in Chrcot-Marie-Tooth type 2A neuropathy//. Mutation detection VIII International symposium on mutation in the genome. 2005. Santorini, Greece.

62. Nicholson, G. and S. Myers, Intermediate forms of Charcot-Marie-Tooth neuropathy: a review.//Neuromolecular Med,- 2006-. 8-(l-2)-: p. 123-130.

63. Parman, Y., E. Battaloglu, I. Baris, et al., Clinicopathological and genetic study of early-onset demyelinating neuropathy.// Brain,- 2004-. 127-(Pt 11)-: p. 2540-2550.

64. Pedrola, L., A. Espert, X. Wu, et al., GDAP1, the protein causing Charcot-Marie-Tooth disease type 4A, is expressed in neurons and is associated with mitochondria//Hum Mol Genet,- 2005-. 14-(8)-:p. 1087-1094.

65. Reilly, M.M. and M.G. Hanna, Genetic neuromuscular disease.// J Neurol Neurosurg Psychiatry,- 2002-. 73 Suppl 2-(II 12-21.

66. Risch, N., D. de Leon, L. Ozelius, et al., Genetic analysis of idiopathic torsion dystonia in Ashkenazi Jews and their recent descent from a small founder population.//Nat Genet,- 1995-. 9-(2)-: p. 152-159.

67. Roa, B.B., L.E. Warner, C.A. Garcia, et al., Myelin protein zero (MPZ) gene mutations in nonduplication type 1 Charcot-Marie-Tooth disease.// Hum Mutat,- 1996-. 7-(l)-: p. 36-45.

68. Saito, M., Y. Hayashi, T. Suzuki, et al., Linkage mapping of the gene for Charcot-Marie-Tooth disease type 2 to chromosome lp (CMT2A) and the clinical features of CMT2A.//Neurology,- 1997-. 49-(6)-: p. 1630-1635.

69. Sanger, F., S. Nicklen, and A.R. Coulson, DNA sequencing with chain-terminating inhibitors.// Proc Natl Acad Sci U S А,- 1977-. 74-(12)-: p. 5463-5467.

70. Santel, A., Get the balance right: mitofusins roles in health and disease.// Biochim Biophys Acta,- 2006-. 1763-(5-6)-: p. 490-499.

71. Santel, A. and M.T. Fuller, Control of mitochondrial morphology by a human mitofusin.//J Cell Sci,- 2001-. 114-(Pt 5)-: p. 867-874.

72. Schessl, J., L. Medne, Y. Hu, et al., MRI in DNM2-related centronuclear myopathy: evidence for highly selective muscle involvement.//Neuromuscul Disord,- 2007-. 17-(1)-: p. 28-32.

73. Schon, E.A. and G. Manfredi, Neuronal degeneration and mitochondrial dysfunction.//J Clin Invest,- 2003-. 111-(3)-: p. 303-312.

74. Senderek, J., C. Bergmann, S. Weber, et al., Mutation of the SBF2 gene, encoding a novel member of the myotubularin family, in Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 4B2/llpl5.// Hum Mol Genet,- 2003-. 12-(3)-: p. 349-356.

75. Shield, A.J., T.P. Murray, and P.G. Board, Functional characterisation of ganglioside-induced differentiation-associated protein 1 as a glutathione transferase.//Biochem Biophys Res Commun,- 2006-. 347-(4)-: p. 859-866.

76. Skre, H., Genetic and clinical aspects of Charcot-Marie-Tooth's disease.// Clin Genet,- 1974-. 6-(2)-: p. 98-118.

77. Street, V.A., C.L. Bennett, J.D. Goldy, et al., Mutation of a putative protein degradation gene LITAF/SIMPLE in Charcot-Marie-Tooth disease 1С.// Neurology,- 2003-. 60-(l)-: p. 22-26.

78. Sugioca, R., S. Shimizu, and Y. Tsujimoto, Fzol, a protein involved in mitochondrial fusion, inhibits apoptosis.// J. Biol. Chem.,- 2004-. 279-(50)-:1. P

79. Sun, X., J.M. Fontaine, J.S. Rest, et al., Interaction of human HSP22 (HSPB8) with other small heat shock proteins.// J Biol Chem,- 2004-. 279-(4)-: p. 2394-2402.

80. Vallat, J.M., D. Grid, C. Magdelaine, et al., Autosomal recessive forms of Charcot-Marie-Tooth disease.// Curr Neurol Neurosci Rep,- 2004-. 4-(5)-: p. 413-419.

81. Vander Heiden, M.J. and G.B. Thompson, BCL-2 proteins: regulators of apoptosis or of mitochondrial homeostasis?//Naure Cell Biology,- 1999-. 1-(

82. Verhoeven, K. and e. al., Mutations in the small GTF-ase lete endosomal protein RAB7 cause Charcot-Marie-Tooth Type 2B neuropathy.// Am J Hum Genet,- 2003-. 72(3)-(722-727.

83. Verhoeven, K., K.G. Claeys, S. Zuchner, et al., MFN2 mutation distribution and genotype/phenotype correlation in Charcot-Marie-Tooth type 2.// Brain,- 2006-. 129-(Pt 8)-: p. 2093-2102.

84. Warner, L.E., P. Mancias, I.J. Butler, et al., Mutations in the early growth response 2 (EGR2) gene are associated with hereditary myelinopathies.//Nat Genet,- 1998-. 18-(4)-: p. 382-384.

85. Zhao, C., J. Takita, Y. Tanaka, et al., Charcot-Marie-Tooth disease type 2A caused by mutation in a microtubule motor KIFlBbetaA Cell,- 2001-. 105-(5)-: p. 587-597.

86. Zuchner, S., P. De Jonghe, A. Jordanova, et al., Axonal neuropathy with optic atrophy is caused by mutations in mitofusin 2.// Ann Neurol,- 2006-. 59-(2)-:p. 276-281.

87. Zuchner, S., I.V. Mersiyanova, M. Muglia, et al., Mutations in the mitochondrial GTPase mitofusin 2 cause Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2A.//Nat Genet,- 2004-. 36-(5)-: p. 449-451.

88. Zuchner, S., M. Noureddine, K. M.L., et al., Mutations in the pleckstrin homology domain of dynamin 2 cause dominant intermediate Charcot-Marie-Tooth disease//Nat Genet,- 2005-. 37:3-(289-294.