Клинико-гормональные соотношения при климактерических психических расстройствах и их динамика в процессе терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.18, кандидат медицинских наук Чистякова, Ольга Олеговна

• Чистякова, Ольга Олеговна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чистякова, Ольга Олеговна

ВВЕДЕНИЕ.3

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Клинические особенности пограничных психических расстройств во время климакса.10

1.2. Клинико-гормональные соотношения в климактерическом периоде.18

1.3. Методы коррекции пограничных психических расстройств в климактерическом периоде.23

1.4. Влияние мелатонина на динамику психических расстройств.29

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования.39

2.2. Методы клинического обследования пациентов.44

Глава 3. КЛИНИКО-ГОРМОНАЛЬНЫЕ СООТНОШЕНИЯ ПРИ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

3.1. Пациентки контрольной группы.49

3.2. Клинические проявления климактерических психических расстройств.54

3.3 Показатели клинико-гормональных соотношений при психических расстройствах.76

Глава 4. ДИНАМИКА КЛИНИКО-ГОРМОНАЛЬНЫХ СООТНОШЕНИЙ ПРИ КЛИМАКТЕРИЧЕСКИХ ПСИХИЧЕСКИХ

РАССТРОЙСТВАХ В ПРОЦЕССЕ ТЕРАПИИ

4.1. Клинические проявления психических расстройств.83

4.2. Клинико-гормональные соотношения в процессе терапии.94

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-гормональные соотношения при климактерических психических расстройствах и их динамика в процессе терапии»

В настоящее время продолжает расти общая продолжительность жизни мировой популяции. Вследствие чего увеличивается численность женщин старшего возраста, обращающихся за медицинской помощью в гинекологическую и психиатрическую службы в климактерическом периоде. Климактерический синдром является симптомокомплексом, осложняющим физиологическое течение климактерического периода. Частота климактерического синдрома женщин довольно высокая, патологический климактерий наблюдается у 25-50% женщин, у 65-70% из них патологический климактерий протекает в виде климактерического синдрома (Сметник В.П., 1998). Именно они испытывают различные проблемы, связанные с затрудненной адаптацией к возрастной перестройке организма, изменением социального статуса, одиночеством, что сопровождается учащением психотравмирующих ситуаций и психогений. Повышение качества жизни этой группы женщин является одной из наиболее актуальных задач как гинекологии, так и психиатрии.

Патогенез климактерического синдрома нельзя считать окончательно изученным. Климактерический период определяется инволюционными процессами, ослаблением гормональной функции яичников, т.е. у 60-80% женщин в пери- и постменопаузе имеют место различные клинические проявления эстроген - дефицитного состояния (Кулакова В.И., Сметник В.П., 2001). Психические нарушения, как правило, присутствуют в структуре климактерического синдрома, а в ряде случаев являются доминирующими (Менделевич В.Д., 1996). Поэтому, не случайно, наибольшее потребление психотропных средств женщинами приходится на возраст 45-59 лет (Доклад ВОЗ, Женева, 1994). Нейрогуморальным нарушениям у больных с патологическим климактерическим синдромом также посвящено большое количество исследований.

В настоящее время продолжает нарастать интерес к изучению фармакологической роли эпифиза и свойств его гормонов в регуляции физиологических и патологических состояний организма человека. Эпифиз рассматривается в качестве своего рода «адаптогена», который осуществляет тонкую и неспецифическую регуляцию физиологических функций в зависимости от ситуации, складывающейся внутри и вне организма (Рагозин О.Н., 2001; Подвигин С.П., 2001). В связи с биоритмологическим характером деятельности эпифиз с помощью своих гормонов, прежде всего мелатонина, должен обеспечивать модуляторную подстройку метаболических процессов к меняющимся в зависимости от времени условиям среды. Адаптивные свойства эпифиза и его своеобразное положение на стыке нервных и гормональных механизмов позволяют предположить, что расстройства эпифизарной деятельности сопровождаются нарушением психических процессов. Закономерно, что изменение выработки мелатонина в организме у женщин в климактерический период находит отражение прежде всего в эмоциональной сфере (Арушанян А.Б., 1999; Deushle М., Lewicka О., 2000).

Данные зарубежных (Lewicka О., Weber В., 2000) и отечественных (Яхно Н.Н., 1999) исследователей о роли мелатонина в лечении психических нарушений климактерического периода достаточно противоречивы, однако существует мнение, что мелатонин может быть использован в качестве лечебного средства при неврологических и психических нарушениях (Bayram М., Kamaci М., Oguzturk О., Sagsoz N., 2001). О возможности его использования в качестве средства для коррекции климактерических психических расстройств упоминалось лишь в единичных работах (Арушанян Э.Б., 2000; Подвигин С.Н., 2001). Эта проблема является малоразработанным разделом как психиатрии, так и гинекологии.

Цель исследования: Целью настоящего исследования явилось изучение кпинико-гормональных соотношений у женщин с климактерическими психическими расстройствами непсихотического профиля и оценка эффективности мелатонина в их комплексном лечении.

Для достижения поставленной цели было необходимым решение следующих задач :

1. Выявить взаимосвязи клинических проявлений климактерических психических расстройств с гормональным профилем пациенток (гормоном эпифиза мелатонином, гонадотропными гормонами -фолликулостимулирующим (ФСГ) и лютеинизирующим (ЛГ).

2. Оценить специфику клинико-гормональных соотношений у пациенток с различными вариантами психических расстройств.

3. Изучить взаимосвязь между уровнем гормона мелатонина и динамикой клинических проявлений патологического климактерического синдрома и психических расстройств в этом периоде.

4. Провести исследование эффективности терапии подобных расстройств с включением в схему лечения эпифизарного гормона мелатонина.

Научная новизна исследования: Впервые изучены корреляционные связи между клинической картиной психопатологических расстройств в климаксе, уровнями гонадотропных гормонов и эпифизарного гормона мелатонина.

Впервые выявлена эффективность коррекции психических климактерических расстройств непсихотического профиля аналогом гормона шишковидной железы мелатонина «Мелаксеном» с последующим изучением корреляционных взаимосвязей между гормональным статусом пациенток и их психическим состоянием.

Практическая ценность работы: Проведенное исследование доказывает целесообразность использования лабораторных методов диагностики (исследование уровня гормона мелатонина-сульфата) для своевременной диагностики климактерических психических расстройств.

Полученные данные дополняют представление о роли эпифиза в генезе психических климактерических расстройств непсихотического профиля. Знание особенностей механизмов такого действия позволит расширить арсенал методов лечения психических расстройств подобного профиля, обоснованно применять гормональную медикаментозную терапию, а также своевременно на основе данных лабораторных методов проводить их первичную профилактику. Все это будет способствовать ^ повышению качества жизни женщин, находящихся в климактерическом периоде и имеющих психические расстройства.

Положения, выносимые на защиту:

• В климактерическом периоде наблюдается снижение уровня гормона шишковидной железы мелатонина, что имеет связь с психическим состоянием женщин.

• Клиническая картина климактерических психических расстройств непсихотического профиля находится в тесной взаимосвязи с уровнем гормонального профиля пациенток, а именно гормонами фолликулостимулирующим (ФСГ), лютеинизирующим (ЛГ) и эпифизарным гормоном мелатонином.

• При включении в схему лечения климактерических психических расстройств аналогов эпифизарного гормона мелатонина уровни гонадотропных гормонов ФСГ и ЛГ снижаются.

• При включении в схему лечения гормона мелатонина эффективность терапии психических расстройств достоверно повышается. Материалы и методы исследования:

В соответствии с целью и задачами исследования, направленными на изучения клинико-гормональных соотношений климактерических психических расстройств непсихотического профиля, объектом исследования явились 150 женщин, находившихся в перименопаузальном возрасте (45-55 лет) с проявлениями патологического климактерического синдрома. Из них 120 пациенток имели признаки психических расстройств непсихотического профиля (основная группа) и 30 пациенток (группа сравнения) не имели таковых. Обследование пациенток указанных групп проводилось с 2003 по 2005 гг. стационарно (отделение неврозов и психосоматических заболеваний Республиканской клинической психиатрической больницы) и амбулаторно (гинекологическое отделение Республиканской клинической больницы №3).

В соответствии с поставленными задачами в качестве методов исследования были выбраны: клинико-психопатологический, экспериментально-психологический, лабораторный, методы математической статистики.

Клинико-психопатологический метод включил в себя сбор анамнестических данных (в том числе гинекологический анамнез) и динамики психопатологических симптомов и синдромов. Экспериментально-психологический метод состоял из теста самооценки ситуационной и личностной тревожности Спилбергера Ч.Д. (адаптированным на русский язык Ханиным Ю.Л.), самооценки уровня депрессии по тесту Бека (на основе HAM-D, 1980) до лечения и в динамике, методики MMPI в укороченной модификации - СМОЛ (Березин Ф.Б. с соавт., 1980). Определение степени тяжести климактерического синдрома проводилось по индексу Куппермана в модификации Уваровой Е.В. (1959). Из лабораторных методов использовались - определение ФСГ и ЛГ в сыворотке крови (по принципу двухбайтового (сандвич) иммуноферментного анализа). У всех женщин определялось содержание мелатонина - сульфата - метаболита мелатонина (гормона шишковидной железы) в суточной моче методом ИФА с тест системой IBL: ELISA, Hamburg.

Динамика психопатологических расстройств и результаты лечения определялись с помощью шкалы квантифицированной оценки эффективности клинико-фармакологического действия психофармакопрепаратов в баллах (Александровский Ю.А., Руденко Г.М., Незамов Г.Г., 1984) до лечения, на 30-й и на 60-й дни лечения.

Математико-статистический анализ полученных данных включал в себя определение статистической достоверности различий в распределении признака с помощью критерия Стьюдента-Фишера и выявление статистической связи между полученными данными корреляционным анализом, по результатам были построены корреляционные плеяды. Работа была выполнена с использованием программы Microsoft Word пакета Microsoft Office на персональном компьютере. Клинико-статистическая обработка материала производилась с использованием возможностей пакета прикладных программ Microsoft Excel.

Внедрение в практику: Результаты исследования внедрены в практику работы Республиканской клинической психиатрической больницы, Казанской городской психиатрической больницы (психотерапевтического отделения), гинекологического отделения Республиканской клинической больницы №3, в учебный процесс кафедры медицинской и общей психологии Казанского государственного медицинского университета, кафедры акушерства и гинекологии №1 Казанской государственной медицинской академии.

Апробация работы и публикации: По теме диссертации опубликовано 7 научных работ. Основные положения работы доложены на 9-й научно-практической конференции молодых ученых в Казанском государственном медицинском университете (2004 г.); на научно-практической конференции молодых ученых в Казанской государственной медицинской академии (2004 и 2005 гг.); на межрегиональной научно-практической конференции в г.Ульяновске «Актуальные вопросы здравоохранения. Проблемы, поиски, лечение» (2005 г.); на совместном заседании кафедр: медицинской и общей психологии, психиатрии и наркологии Казанского государственного медицинского университета (2004-2005 гг.).

Структура работы: Работа изложена на 127 страницах и состоит из введения, обзора литературы (4 главы), главы «Материалы и методы исследования», собственных наблюдений и их обсуждения (5 глав), заключения, выводов, списка использованной литературы. Диссертационная работа включает 9 таблиц, комплекс из 18 гистограмм и 5 корреляционных плеяд. Библиография представлена списком литературы, включающим в себя 206 источников (106 отечественных и 100 зарубежных авторов).

Заключение диссертации по теме «Психиатрия», Чистякова, Ольга Олеговна

ВЫВОДЫ

1. В структуре пограничных психических расстройств тревожно-депрессивный вариант встретился в 38.3% случаях, астено-депрессивный в 29,2%, сенесто-ипохондрический симптомокомплекс наблюдался у 23,3% пациенток и диссоциативный у 9,2%.

2. У пациенток с психическими расстройствами и климактерическим синдромом средней тяжести значительно понижен уровень мелатонина-сульфата (Р<0.01) в суточной моче.

3. Наиболее выраженная связь между уровнем мелатонина-сульфата и клиническими проявлениями психических расстройств обнаруживается при тревожно-депрессивном синдроме (г=-0.9; Р<0.05).

4. Имеется связь между гормональным профилем пациенток и тяжестью климактерического психического расстройства. Установлена обратная корреляционная связь между уровнем эпифизарного гормона мелатонина-сульфата, тревожностью (г=-0.9) и депрессией (г=-0.65). Уровни гонадотропных гормонов ФСГ и JIT прямо коррелируют с уровнями тревожности (г=0.73) и депрессии (г=0,49).

5. Включение в схему психофармакотерапии гормона шишковидной железы мелатонина в виде препарата «Мелаксен» приводит к редукции психопатологических проявлений болезни. Самой эффективной (Р0.001) в лечении расстройств во время климакса является комбинация "Мелаксена» с амитриптилином.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Важность затронутой в нашем исследовании темы трудно переоценить, что подтверждается данными литературы. В современных условиях продолжает расти количество женщин в перименопаузальном возрасте, обращающихся за помощью в гинекологическую и психиатрическую службу. Психические нарушения, присутствующие при климактерических расстройствах часто выступают доминирующими (Менделевич В.Д., 1996). Поэтому, не случайно, наибольшее потребление психотропных средств среди женщин приходится на возраст 45-59 лет (Доклад ВОЗ, Женева, 1994). Все это может доказывать лишь то, что психиатрический аспект проблемы расстройств в перименопаузальном возрасте до сих пор является недостаточно изученным.

Нейрогуморальным нарушениям больных с патологическим климактерическим синдромом посвящено большое количество исследований. При возрастном "выключении" яичников у 60-80% женщин в пери- и постменопаузе могут иметь место различные клинические проявления эстроген - дефицитного состояния или так называемые климактерические расстройства (Кулакова В.И., Сметник В.П., 2001).

В настоящее время продолжает нарастать интерес к изучению фармакологической роли эпифиза и свойств его гормонов в регуляции физиологических и патологических состояний организма человека. Все изученное ранее позволяет рассматривать эпифиз в качестве своего рода «адаптогена», который осуществляет тонкую и неспецифическую регуляцию физиологических функций в зависимости от ситуации, складывающейся внутри и вне организма (Рагозин О.Н., 2001, Подвигин С.П., 2001). Адаптивные свойства эпифиза и его своеобразное положение на стыке нервных и гормональных механизмов позволяют предположить, что расстройства эпифизарной деятельности сопровождаются нарушением психических процессов. Закономерно, что изменение выработки мелатонина в организме у женщин в климактерический период, находит отражение, прежде всего, в эмоциональной сфере. Необходимо отметить, что большинство отечественных исследований в этом направлении выполнено на животных (Арушанян А.Б., Ованесов К.Б., 1999), данные же зарубежных (Deushle М., Lewicka О., Weber В., 2000) и отечественных (Яхно Н.Н., 1999) исследований роли мелатонина в лечении психических нарушений климактерического периода достаточно противоречивы, однако многие ученые стремились доказать, что мелатонин может быть использован в качестве лечебного средства при неврологических и психических нарушениях (Bayram М., Kamaci М., Oguzturk О., Sagsoz N., 2001). О возможности его использования в качестве коррекции климактерических психических расстройств упоминалось в немногих работах эта проблема является малоразработанным разделом как психиатрии, так и гинекологии.

Целью нашего исследования являлось изучение клинико-гормональных соотношений у женщин с климактерическими психическими расстройствами непсихотического уровня и оценка эффективности гормона шишковидной железы мелатонина в их комплексном лечении.

В работе были использованы следующие методы: клинико-психопатологический, экспериментально-психологический, лабораторный, методы математической статистики.

Клинико-психопатологический метод включил в себя сбор анамнестических данных, описание динамики психопатологических симптомов и синдромов. Экспериментально-психологический метод состоял из теста самооценки тревожности Спилбергера Ч.Д., самооценки уровня депрессии Бека (1980) до лечения и в динамике - на 30-й и 60-й дни, методики СМОЛ (Березин Ф.Б. с соавт., 1980). Из лабораторных методов использовались — определение ФСГ и ЛГ методом иммуноферментного анализа. У всех женщин определялось содержание мелатонина - сульфата -метаболита мелатонина (гормона шишковидной железы) - методом иммуноферментного анализа с тест системой IBL: ELISA, Hamburg. Динамика психопатологических расстройств и результаты лечения определялись в баллах с помощью шкалы квантифицированной оценки эффективности клинико-фармакологического действия психофармакопрепаратов Александровского Ю.А. (1984) на 30-й и 60-й дни терапии.

В качестве контроля за секрецией мелатонина у женщин с физиологическим климаксом использовались данные, полученные на кафедре акушерства и гинекологии №1 КГМА.

В основу наблюдения положены материалы клинических наблюдений 150 женщин в возрасте 45-55 лет, находившихся в перименопаузальном возрасте с проявлениями патологического климактерического синдрома. Из обследования были исключены 2 пациентки по причине наблюдаемых у них побочных явлений после приема препарата «Мелаксен» - чрезмерной сонливости, вследствии чего женщины отказались от участия в исследовании.

Были выделены следующие клинические группы: 1-я - основная (п=120), в нее вошли пациентки с признаками климактерических психических расстройств непсихотического уровня; 2-я - группа сравнения (п=30), включала пациенток с проявлениями климактерического синдрома, но не имевших признаков психических расстройств.

В качестве контроля за секрецией мелатонина у женщин перименопаузального возраста без признаков патологического течения климакса использовались данные, полученные на кафедре акушерства и гинекологии №1 КГМА.

Среди обследованных пациенток 61.7% основной группы на момент проведения обследования были замужем. У замужних женщин основной группы лишь в 23.3%' случаях отмечались благоприятные отношения в браке. В группе пациенток с психическими расстройствами большинство (15%) пациенток не работали по болезни, а в группе сравнения большинство женщин (23.3%) не работали по семейным обстоятельствам. Среди сопутствующих соматических заболеваний в основной- группе обследованных в большинстве случаев (75.8%) встречалась патология желудочно-кишечного тракта, далее шла патология сердечно-сосудистой системы - 47.5%.

Из акушерско-гинекологического анамнеза - в основной группе на момент обследования 74,1%- пациенток находились в, пременопаузе, менопауза наблюдалась у 16.7%, постменопауза у 9.3% женщин. Рожавших пациенток было 92.5%, нерожавшие составляли 7.5%. Медицинские аборты встречались в основной группе у 93.3% пациенток, самопроизвольные аборты у 59.1% женщин.

В результате проведенного исследования картина психических климактерических расстройств у пациенток укладывалась, в четыре клинических варианта:

• тревожно-депрессивный (п=46, 38,3% обследованных);

• астено-депрессивный (п=35, 29,2% обследованных);

• сенесто-ипохондрический (п=28, 23,3% обследованных);

• диссоциативный (n=l 1, 9,2% всех пациенток).

Наиболее распространенным явился тревожно-депрессивный синдром. Ведущим в состоянии больных было чувство тревоги, причем первые симптомы заболевания зачастую опережали сами нарушения менструального цикла. У них. чаще других встречались симпатоадреналовые кризы. Постепенно фон настроения понижался, начинали формироваться фобические расстройства. Здесь превалировали навязчивые мысли и страхи за свою жизнь.

Тревожно-депрессивный синдром обладал самым высоким уровнем тревожности по шкале Спилбергера (62 + 5.31 Балла), самым высоким (33 + 9.27 Балла) уровнем депрессии по шкале Бека (Р<0.05), у большинства пациенток профиль СМОЛ характеризовался подъемом показателей по 2-ой шкале депрессии (76Т) и по 7-ой шкале тревожности (79Т). Такие пациентки имели до начала лечения наиболее выраженные изменения по шкале Александровского Ю.А. Из аффективных нарушений: чувство тревоги оказалось повышенным до 5.28 + 0.1 баллов, чувство страха до 4.96 ± 0.4 балла, пониженное настроение до 5.3 + 0.4 балла, суточные колебания настроения до 3.32 + 0.6 балла. Показатели нарушений психической деятельности: чувство безразличия и ассоциативная и двигательная заторможенности были выражены в 5.28 + 0.1 баллах и 4.96 + 0.4 баллах (соотв.). Нарушения сна характеризовались повышением средних показателей до 5.30 + 0.2 баллов.

Клиническая картина астено-депрессивного синдрома складывалась из астенических симптомов с множественными вегетативными жалобами. Астенические симптомы обычно сочетались с депрессивными высказываниями. Характерными являлись приливы жара к верхней части туловища, сопровождавшиеся урежением пульса, покраснением кожи, временами понижением артериального давления.

Сенесто-ипохондрический вариант климактерических расстройств был представлен в начале развития заболевания астенической симптоматикой. По мере развития заболевания к ней присоединялись сенестопатические ощущения. При данном варианте климакса также присутствовали вегетативные кризы. Ипохондрическая симптоматика была достаточно стойкой, что отличало больных с сенесто-ипохондрическим синдромом от больных с астеническим.

Пациентки с диссоциативным синдромом относились с особой заботой к своей внешности, имели часто необоснованно высокое о себе мнение и соответственно предъявляли завышенные требования к окружающим. Сам по себе факт приближения менопаузы был для них психотравмирующим моментом. У пациенток нарушался ночной сон, постоянно беспокоила тревога за свое «будущее», во всем поведении отмечалась демонстративность. Критичность к своему состоянию, как правило, была сниженной.

При определении степени тяжести климактерического синдрома с помощью менопаузального индекса Куппермана в модификации Уваровой все больные были разделены на 2 группы - 1-я группа - женщины с легким течением климактерического синдрома (менее 22 баллов), 2-я - пациентки со среднетяжелым климактерическим синдромом (23-40 баллов), в основном за счет нейровегетативных и психоэмоциональных симптомов. Соматический анамнез во второй группе женщин был, как правило, отягощен за счет патологии желудочно-кишечного тракта и сердечнососудистых заболеваний.

Нами было выявлено, что у женщин, страдающих психическими расстройствами уровень мелатонина-сульфата оказался достоверно ниже (12.71+3.91нг/мл), чем у пациенток группы сравнения (50.72+7.41нг\мл) с патологическим климактерическим синдромом, но без признаков психических расстройств (Р<0.01).

У женщин основной группы со среднетяжелым климактерическим синдромом уровень мелатонина-сульфата оказались достоверно ниже (10 + 2.11 нг/мл), чем у пациенток с легкой формой климакса (14 + 2.32 нг/мл) с Р0.01.

В нашем исследовании выявлена связь между некоторыми данными акушерско-гинекологического анамнеза и уровнем мелатонина-сульфата в суточной моче. В частности, уровень гормона имел обратную корреляционную связь с частотой медицинских абортов (г=-0.78; Р<0,01), самопроизвольными абортами (г= -0.60; Р<0,05), осложненными родами (г= -0.45; Р<0,05), и количеством родов в анамнезе (г=-0.51; Р<0,05). У пациенток с подобными характеристиками в анамнезе уровень мелатонина-сульфата оказался ниже, чем у женщин без таковых.

При проведении лабораторных методов исследования и последующего корреляционного анализа нами была выявлена выраженная обратная связь (г=-0.72; Р<0.05) между уровнем эндогенного мелатонина в моче и уровнем ФСГ в сыворотке крови. Средний уровень ФСГ в исследуемой группе женщин оказался достоверно выше (29.85 + 4.42 мМЕ/мл), чем в группе сравнения (20.77 ± 6.085 мМЕ/мл). Таким образом, чем ниже оказывался уровень мелатонина-сульфата, тем выше определялись показатели ФСГ в крови. Отмечено также, что чем ниже уровень J1T в сыворотке крови, тем выше был уровень мелатонина в моче, но при проведении корреляционного анализа, данная связь оказалась недостоверной (г=-0.15; Р>0,05).

В то же время было выявлена выраженная прямая корреляционная связь между уровнем ФСГ и уровнем ситуативной тревожности по Спилбергеру (г=0.73; Р<0,05), депрессией по Беку (г=0,49; Р<0,001). Также установлена прямая связь между ЛГ и тревожностью Спилбергера (г=0.4; Р<0,05), депрессией Бека (г=0.5; Р<0,01).

Также нами выявлена обратная корреляционная связь между уровнем гормона шишковидной железы мелатонин-сульфатом и ситуативной тревожностью Спилбергера (г=-0.9; Р<0.05), депрессией Бека (г=-0.65;Р<0.01).

Полученные коэффиценты корреляции подтвердили клинические наблюдения и позволили заключить, что чем ниже уровень гормона мелатонина-сульфата в суточной моче, тем тяжелее протекает климактерическое психическое расстройство.

Таким образом, на основе клинических данных, 46 пациенток с тревожно-депрессивным симптомокомплексом имевших самые высокие уровни тревожности по Спилбергеру (62 + 5.31 балла) и депрессии по Беку (33 + 9.27 балла), имели самые высокие показатели ФСГ и ЛГ в сыворотке крови и самые низкие показатели мелатонина-сульфата в моче.

В ходе нашего дальнейшего исследования основная группа пациенток была разделена на 4 подгруппы: 30 женщин получали терапию эталонным антидепрессантом амитриптилином в дозе 75 мг/сут, 30 -эталонным транквилизатором диазепамом в дозе 15 мг/сут, 30 -монотерапию аналогом гормона шишковидной железы препаратом

Мелаксеном» в дозе 3 мг/сут, и 30 больных лечились комбинировано -амитриптилином в сочетании с «Мелаксеном». Лечение проводилось в течение 2 месяцев, после чего вновь оценивались гормональное и психическое состояния пациенток теми же методиками (на 30-й и 60-й дни терапии).

В процессе лечения, при всех выделенных вариантах климактерического синдрома, на фоне всех вариантов терапии нами было выявлено улучшение клинической картины заболевания, что подтверждалось и экспериментально-психологическими методами, причем самой эффективной оказалась терапия в четвертой группе больных, которым осуществлялось лечение комбинацией "Мелаксена" и амитриптилина.

В первой группе пациенток, получавших амитриптилин, начиная с 58 дня отмечена редукция основных проявлений симптомокомплекса депрессии. Больные становились более активными, у них появлялся интерес к происходящим событиям, повышалась мотивация к дальнейшему лечению. Причем быстрее всего под воздействием амитриптилина происходило улучшение клинической картины заболевания в астено-депрессивном варианте климактерического синдрома.

В процессе лечения группы пациенток, получавших монотерапию препаратом "Мелаксен", отмечалась незначительная редукция психопатологических проявлений климакса. «Мелаксен» оказался эффективен более всего в нормализации картины сна и купировании вегетативной симптоматики.

В третьей группе пациенток, принимавших эталонный транквилизатор диазепам, начиная с 4-6 дня терапии редуцировались в первую очередь, показатели, отражающие транквилизирующую направленность его действия и вегетотропный эффект, в меньшей степени отмечалась нормализация настроения.

Результат сочетанного применения «Мелаксена» и амитриптилина в 4-й группе отличался от всех предыдущих схем более выраженными антидепрессивным, транквилизирующим, вегетотропным и гипнотическими действиями. Причем динамика психопатологических проявлений климактерических расстройств наступила быстрее, чем в ранее представленных схемах - на 3-4день. Здесь при всех вариантах и симптомокомплексах понизились: выраженность аффективных нарушений, нарушения психической активности, поведенческие и двигательные нарушения.

При оценке эффективности психофармакотерапии по Ю.А. Александровскому (1984) на 30-й и 60-й дни лечения, во всех схемах лечения, по всем ведущим синдромам (в разной степени достоверности) в процессе терапии выявляется снижение выраженности текущих психопатологических расстройств. В результате лечения амитриптилином и диазепамом произошло достоверное (Р<0,01) изменение психопатологической симптоматики в основном за счет понижения выраженности аффективных нарушений, нарушений сна. После лечения монотерапией «Мелаксеном» с достоверностью Р<0.05 произошла редукция психопатологических расстройств в основном за счет улучшения качества сна (глубины и длительности), уменьшились расстройства засыпания и пробуждения, но не во всех симптомокомплексах.

В отношении всех синдромов климактерического периода самой эффективной была- редукция психопатологических проявлений климактерических расстройств при терапии в комбинации "Мелаксен" + амитриптилин. Снижение выраженности аффективных нарушений произошло с Р0.001 в основном за счет редукции тревоги, страха, подавленного настроения, нарушений психической активности за счет уменьшения апатии, повышения интересов.

При анализе гормонального профиля пациенток после лечения вне зависимости от схемы у всех обследуемых групп отмечалось повышение уровня гормона мелатонина-сульфата, понижение ФСГ, ЛГ по сравнению с больными до лечения, причем эффективнее всего оказалась схема «Мелаксен» + амитриптилин.

После лечения «Мелаксен» + амитриптилин средние значения мелатонина - сульфата более всего приблизились к группе сравнения -34.75 + 5.93 нг/мл (Р<0,001), т.е можно сказать, что с лечение в схеме «Мелаксен» +амитриптилин достоверно эффективнее повышало уровень мелатонина — сульфата в суточной моче. Быстрее всего уровень ФСГ понизился после комплексного лечения «Мелаксен» + амитриптилин до 23.28 + 2.97 мМЕ/мл (Р<0.01). Что касается ЛГ, то также выявлялось понижение его значений, но достоверным (Р<0.01) оказались результаты лишь после лечения в схеме «Мелаксен» и амитриптилин (14.68 + 1.85 мМЕ/мл)

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чистякова, Ольга Олеговна, 2005 год

1. Александровский Ю.А. О психической дезадаптации в условиях стресса // Тезисы докладов Всероссийского симпозиума./ Под ред. В.Я. Семке. Томск, 1987. - С.6-9

2. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства. М Медицина, 2000. - 400с.

3. Андреева Н.И. Мелатонин: фармакологические свойства и клиническое применение / Андреева Н.И., Аснина В.В., Либерман С.С.// Химико-фармацевтический журнал.- 2003.- №2.- С.3-12.

4. Артымук Н.В. Гипоталамический синдром и постменопауза /Артымук Н.В., Ушаков А.В.// Росс, вестник акушера-гинеколога.- 2003. -№2. С.52-54.

5. Арушанян Э.Б. К фармакологии мелатонина // Эксперим. и клинич. фармакология. 1992. - № 5. - С.72-77.

6. Арушанян Э.Б. Мелатонин снижает порог светочувствительности клетчатки глаза человека / Арушанян Э.Б., Ованесов К.Б. // Эксперим. и клин, фармакология. -1999. № 2. - С.58-60.

7. Арушанян Э.Б. Модуляторные свойства эпифизарного мелатонина / Арушанян Э.Б., Арушанян Г.Л. // Проблемы эндокринологии. -1991. № 3. - С.65-67.

8. Арушанян Э.Б. Особенности психотропного действия мелатонина в зависимости от дозы и времени суток / Арушанян Э.Б., Ованесов К.Б. // Фармакология и токсикология. 1989 - № 6. - С.33-37.

9. Арушанян Э.Б. Участие дорсального гиппокампа в противотревожном действии мелатонина и диазепама / Арушанян Э.Б., Байер

10. Э.В. // Эксперим. и клин, фармакология. 1998. - № 2. - С.13-16.

11. Арушанян Э.Б. Эпифиз и депрессия // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1991. - № 6. - С.108-111.

12. Арушанян Э.Б. Эпифизарный мелатонин как антистрессорный агент / Арушанян Э.Б., Арушанян Г.Л. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1997. - № 6. - С.71-77.

13. Балан В.Е. Эпидемиология климактерического периода в условиях большого города // Акушерство и гинекология. 1995. - № 3,-С.25-28.

14. Балан В.Е. Урогенитальные расстройства в климактерии: Клиника, диагностика, лечение / Балан В.Е., Муравьева В.В., Сметник В.П. // Проблемы репродукции. 1996. - № 3. - С.50-54.

15. Батурин В.А. Влияние мелатонина на тревожно-фобические характеристики поведения у интактных и эпифизэктомированных крыс/ Батурин В.А., Манвелян Э.А. // Физиологический журнал. 1996. - № 4. -С.126-128.

16. Блейхер В.М. Патопсихологическая диагностика / Блейхер В.М., Брук И.В. Киев, 1986. - 280с.

17. Божко Г.Х. Экскреция мелатонина у больных депрессией при действии света повышенной интенсивности / Божко Г.Х., Царицинский В. И., Кулабухов В. // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1995. -№ 4. - С.51-53.

18. Букановская Т.И. Психотерапевтическая диагностика депрессивных расстройств // Соц. и клинич. психиатрия. 1998 - № 3. - С.30-33.

19. Венига А. Психологические и психиатрические аспекты климакса // Проблемы репродукции. 1996. - № 3. - С.81-83.

20. Вихляева Е.М. Климактерический синдром // Гинекологическая эндокринология / Под редакцией К.Н.Жмакина М.: Медицина, 1976. -С.304-327.

21. Вихляева Е.М. Климактерический синдром и его лечение. М.: Медицина, 1966.-137 с.

22. Вихляева Е.М. Польза и риск заместительной гормональной терапии при менопаузальном синдроме // Росс. мед. журн. 1997. - № 6. -С.4-7.

23. Герасимович Г.И. Климактерический синдром // Здравоохранение (Минск). 1997. - № 1. - С.35-38.

24. Герман С.В. Мелатонин у человека // Клиническая медицина.1993. № 3. - С.22-29.

25. Гилязутдинова З.Ш. Предменструальный, посткастрационный, климактерические синдромы // Нейроэндокринная патология в гинекологии: Сборник научных трудов. Казань, 1982. - С.100-106.

26. Гилязутдинова З.Ш. Функциональные и патологические изменения в мено и постменопаузальном периодах у женщин. Казань: Медицина. 1995.- 188с.

27. Гланц Ф. Медико биологическая статистика. - М.: Практика, 1998.-459с

28. Грищенко В.И. Роль эпифиза в физиологии и патологии,женской половой системы. Харьков: "Ваша школа". -1979.- 248с.

29. Гудкова М.А. Современные принципы гормональной терапии больных с климактерическим синдромом // Акушерство и гинекология.1994. №2. - С.7-11.

30. Джебашвили М. Значение личностных особенностей при климактерическом синдроме / Джебашвили М., Андгуладзе С. // Росс. мед. журн. 2001. - № 3. - С.18-20.

31. Джумбаева С.Э. Прогностическая значимость факторов риска и акушерско-гинекологического анамнеза в развитии артериальной гипертонии в проспективном (8-летнем исследовании): Автореферат дисс. канд. мед. наук-М., 1991.-20 с.

32. Дроговоз С.М. Исследование токолитической активностимелатонина / Дроговоз С.М., Рыженко И.М. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1993. - №6. - С.23-25.

33. Евтушенко С.К. Мелатонин и его роль в экспериментальной и клинической нейроиммунологии. Обзор // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1994. - № 3. - С.93-99.

34. Журавлева В.И. Заместительная гормонотерапия климактерического синдрома / Журавлева В.И., Курятникова B.C., Сабирова Ф.М., Полякова Н.С. // Каз. мед. журн. 1998. - № 3. - С. 196-197

35. Зайдиева ЯЗ. Гормональная терапия в перименопаузе // Акушерство и гинекология. 1995. - № 3. - С.28-30.

36. Зайдиева Я.З. Новые возможности лечения климактерических расстройств в постменопаузе // Гинекология. 2003.- № 1.- С. 10-14.

37. Измайлов Д.М. Мелатонин как гепатопротектор: эксперименты с Drosophila melanogaster / Измайлов Д.М., Обухова Л.К. // Бюллетень эксперим. биологии и медицины. 1999. - № 2. - С.205-207.

38. Казей Н.С. Климактерический синдром: Лекции. М., 1990.-36с.

39. Кулакова В.И. Мозг—источник и мишень для половых гормонов / Кулакова В.И., Сметник В.П. // Руководство по климактерию: Системные изменения, профилактика и коррекция климактерических расстройств М.: Мед. информ. агентство, 2001 . - С.327-360.

40. Корнеев Г.Я. Выделение с мочой глюкоронидов тестостерона и андростерона у женщин с климактерическим неврозом и без невроза // Проблемы эндокринологии. 1975. - № 4. - С.35-38.

41. Корнеев Г.Я. Содержание тестостерона в крови и экскреция его с мочой у женщин репродуктивного возраста и в период климактерия без невроза и с климактерическим неврозом // Проблемы эндокринологии.- 1977. № 4. - С.58- 61.

42. Краснощекова Л.И. Неврозоподобные состояния при патологическом климаксе у женщин // Актуальные вопросы психиатрии: Сборник научных трудов Иваново, 1996. -С .54-56.

43. Краснощекова Л.И. Неврологические нарушения при патологическом климаксе у женщин // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1989. - № 9. - С.41-44.

44. Крылов А.А. Неврозы в современной клинике внутренних болезней / Крылов А.А., Крылова Г. С. // Клиническая медицина.- 1998. -№9. С.60-63.

45. Крымская М.Л. Климактерический период. М.: Медицина, 1989. - 271 с.

46. Кулаков В.И. Гинекологическая эндокринология: новые аспекты старых проблем // Акушерство и гинекология.- 2003. № 2. - С.6-9.

47. Куликова Н.Г. О лазерной терапии у больных с климактерическими нарушениями // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебн. физич. культуры.- 1995. № 6. - С.43.

48. Малиновская Н. К. Роль мелатонина в организме человека // Клиническая медицина. 1998. - № 10. - С. 15-22.

49. Малиновская Н.К. Эмоциональный стресс и уровень мелатонина в крови / Малиновская Н.К., Перцов С.С., Сосновский А.С. // Вестник РАМН .-1997. № 7. - С.51-53.

50. Малышева О.А. Клинико-патогенетическое значение гормона эпифиза-мелатонина в неврологии // Неврологический журн. 1999. - № 2.1. С.52-55.

51. Мальцев С.В. Физиология и патофизиология мелатонина: Обзор / Мальцев С.В., Ишкина Л. А. // Каз. Мед. Журнал.- 1999. № 5 С.390-393.

52. Маэстрони Д. Новые опиоидные цитокины Т-хелперов как медиаторы иммунологического и гемопоэтического действия мелатонина / Маэстрони Д., Хертенс Э., Галли П. // Геронтологические аспекты пептидной регуляции функции организма .- СПб., 1996. С.57-58.

53. Мелатонин // Большая медицинская энциклопедия / Под редакцией Б.В. Петровского. 3-е издание.- М.: Советская энциклопедия, 1981. - Т.15. - С.4-5.

54. Менделевич В.Д. Гинекологическая психиатрия.-Казань, 1996.125 с.

55. Менделевич В.Д. Патопсихологическая оценка нозологической самостоятельности неврозов // Казанский медицинский журнал. 1988. - №1. - С.56-59.

56. Менделевич В.Д. Психопатология климакса. Казань: Изд-во Казан, университета, 1992.-167 с.

57. Менделевич В.Д. Терапия грандаксином психопатологических проявлений климактерического синдрома // Казанский медицинский журнал. -2001.- №6. -С.440-442.

58. Менопауза: Доклад научной группы ВОЗ / Всемирная организация здравоохранения. Женева, 1994.-123 с.

59. Кулакова В.И. Менопаузальный синдром. Клиника, диагностика, профилактика и заместительная гормональная терапия / Кулакова В.И., Вихляева Е.М.// М., 1996. -64 с.

60. Миллер Л.Г. Климактерические расстройства: Клиника, диагностика, лечение // Сибирский медицинский журнал 1999. - № 4. -С.43-47.

61. Моругова Т.В. Гормональная заместительная терапия при климактерических расстройствах / Моругова Т.В., Лазарева Д.Н. //

62. Здравоохранение Башкортостана. 1997. - № 5. - С.87-94.

63. Мрочек JI.H. Климактерический синдром: некоторые аспекты гормональной терапии // Рецепт. 1996. - № 1. - С.52-53.

64. Ованесов К.Б. Психотропные свойства эпифизарных гормонов: Автореферат дисс. канд. мед. наук. Ростов на Дону, 1990.-25 с.

65. Подвигин С.П. Влияние эпифизарного гормона мелатонина на . познавательную деятельность больных дистимией: Автореферат дисс. канд. мед. наук. М. 2001.-28 с.

66. Прибылова О.В. Коррекция вазомоторных и эмоционально-психических нарушений у женщин с патологическим климаксом при помощи гетеротопической трансплантации криоконсервированной плацентарной ткани // Медицина сегодня и завтра.- 1999. № 2. - С.62 - 63.

67. Рагозин О.Н. Циркадные ритмы параметров внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой при лечении Мелаксеном / Рагозин О.Н., Балыкин М.В., Чарикова Е.И. // Клин, медицина. 2001. - № 2. - С.59 - 60.

68. Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарственных средств: Ежегодный сборник. М., 2002. - вып.9.- С.511.

69. Репина М.А. Фемостон как препарат непрерывной комбинированной низкодозированной заместительной гормональной терапии в пери- и постменопаузе // Журн. акушерства и женских болезней. -2003. -вып.2.-С.101-106.

70. Решетников С.Р. Заместительная гормональная терапия климактерических расстройств // Росс, аптеки. 2001. - № 2. - С.40-42.

71. Решетова Т.В. Неврозы и пограничные расстройства в общей врачебной практике // Российский семейный врач. 1998. - № 1. - С.8-16.

72. Ром-Богуславская Е.С. Влияние мелатонина и мексамина на щитовидную железу человека в условиях in vitro / Ром-Богуславская Е.С., Щербакова B.C., Комарова И.В. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997.- № 4. - С.46-49.

73. Ром-Богуславская Е.С. Состояние эпифиза при различныхзаболеваниях и перспективы использования препаратов эпифизарных гормонов в клинической практике // Международный мед. журн. 1997. - №4. - С.82-84.

74. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. 3-е изд., стереотип. - М.: Мед. информ. агентство, 2002.-768 с.

75. Рябцева И.Т. Опыт использования индивина для лечения климактерического синдрома в постменопаузе / Рябцева И.Т., Шаповалова К.А. // Журн. акушерства и женских болезней. 2003. - вып.2. - С.107-109.

76. Свядощ А. М. Неврозы: Руководство для врачей. 4-е изд. -СПб.: Санкт-Петербург.- 1997.- 442 с.

77. Серов В.Н. Климактерический период: нормальное состояние или патология // Российский мед. журн. 2002. - №18. - С.791-794.

78. Скугаревский О.А. Показатели функциональной межполушарной асимметрии у женщин при психотических расстройствах в период климакса// Здравоохранение (Беларусь). 1998. - № 10. - С.3-5.

79. Слепушкин В.Д. Эпифиз и адаптация организма / Слепушкин

80. B.Д., Пашинский В.Г. Томск, 1982.- 156 с.

81. Сметник В.П. Заместительная гормонотерапия / Сметник В.П., Кулакова В.И. // Руководство по климактерию: Системные изменения, профилактика и коррекция климактерических расстройств М.: Мед. информ. агентство, 2001. - С.75-139.

82. Сметник В.П. Климактерический синдром / Сметник В.П., Ткаченко Н.М., Глезер Г.А., Москаленко Н.П. М.: Медицина, 1988.-285 с.

83. Сметник В.П. Лечение и профилактика климактерических расстройств // Клиническая фармакология и терапия. 1997. - № 2. - С.86-90.

84. Сметник В.П. Остеопороз в климактерии: Патогенез, диагностика, терапия // Пробл. Репродукции . -1996. № 3.- С .64-70.

85. Сметник В.П. Принципы заместительной гормонотерапии при климактерических расстройствах // Акушерство и гинекология. 1995.-№ 3.1. C.15-17

86. Сметник В.П. Диагностика и лечение климактерических расстройств / Сметник В.П., Кира Е.Ф., Балан В.П. // Журн. акушерства и женских болезней. 1998. - № 3 - 4. - С.88-95.

87. Сочнева З.Г. О применении остеорефлексотерапии для лечения климактерических депрессий / Сочнева З.Г., Сыропятова О.Г., Дзержинская Н.А. // Архив психиатрии. 1997. - № 12/13. - С.140-143.

88. Стрижова Н.В. Сочетанное использование заместительной гормональной терапии и климактоплана в лечении климактерического синдрома / Стрижова Н.В., Шарапова О.В., Калюжина JI.C., Абдулкадырова М.Н.// Акушерство и гинекология. 2002. - № 6. - С.53-54.

89. Татевосян А.Г. Клиническая эффективность негормональной терапии при психовегетативных расстройствах у женщин в климактерии / Татевосян А.Г., Соловьева А.Д. // Новые технологии в акушерстве и гинекологии: Тезисы науч. форума. М., 1999. - С.315.

90. Татевосян А.Г. Коррекция психовегетативных расстройств у больных климактерическим синдромом: Автореферат дисс. канд. мед. наук.-М., 2000.-24.

91. Татевосян А.Г. Коррекция психовегетативных расстройств у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе / Татевосян А.Г., Сметник В.П., Соловьева А.Д. // Климактерий и постменопауза. 2000. - № 3. - С.23-27.

92. Трубникова Л.И. Изменение психологических особенностей личности больных с климактерическим синдромом при использовании различных терапевтических технологий / Трубникова Л.И., Давидян Л.Ю. // Акушерство и гинекология. 1998. - № 5. - С.63-66.

93. Тювина Н.А. Клиника и принципы терапии психических расстройств у женщин с послеоперационным климактерием / Тювина Н.А., Балабанова В.В. // Журн. невропатологии и психотерапии им. С.С. Корсакова. 1997. - № 2. - С. 19-24.

94. Тювина Н.А. Особенности клиники и дифференциальной диагностики психических нарушений у женщин в период климактерия / Тювина Н.А., Балабанова В.В. // Мед. помощь. 1999 - № 6. - С. 18-21.

95. Тювина Н.А. Профилактика и лечение психических нарушений у женщин в климактерическом периоде / Тювина Н.А., Балабанова В.В., Балан

96. B.Е. // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1991. - № 9. -С.79-81.

97. Тювина Н.А. Психические нарушения у женщин в период климакса // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.-1991.1. C.96-100.

98. Тювина Н.А. Психические нарушения у женщин в период климактерия: Автореферат дисс. доктора мед. наук. М., 1991.-43 с.

99. Тювина Н.А. Психические нарушения у женщин с патологическим течением климактерического периода и их лечение / Тювина Н.А., Балабанова В.В. // Росс. мед. журн. 1997. - № 4. - С.28-31.

100. Фаттахова Ф.А. Клиническое значение мелатонина в развитии нарушений центральных механизмов регуляции репродуктивной функции / Фаттахова Ф.А., Гилязутдинова З.Ш., Михайлов М.К. // Казан, мед. журн. -1997. № 6. - С.430-433.

101. Шаповаленко С.А. Комплексная терапия психосоматических расстройств в перименопаузальном периоде // Вестник Росс. Ассоц. акушеров-гинекологов. 2000. - № 1. - С.91-94.

102. Шаповаленко С.А. Некоторые аспекты реабилитации женщин в перименопаузальный период / Шаповаленко С.А., Подрезова Л.А., Черейская Н.К // Вестник Российской Ассоциации акушеров-гинекологов. 2000. - № 3. - С.71-75.

103. Шишковидное тело // Большая медицинская энциклопедия / Под редакцией Б.В.Петровского.-З-е изд.-М.:Сов.энциклопедия, 1981.-Т.27-С.451.

104. Якушев И.Б. Латеральная светотерапия (ФИЛАТ) как способ лечения проявлений климактерического синдрома / Якушев И.Б., Марценковская И.И. // Архив психиатрии. 1997. - № 12-13. - С.169-172.

105. Яхно Н.Н. Отчет о клинической эффективности препарата "Мелаксен" фирмы Unipharm (США) при лечении инсомний // Лечащий врач. 1999.-№ 10. - С.26-27.

106. Abe Т. A new method for the screening of unidentified complaints syndrome in premid- and post-menopausal women / Abe Т., Furuhashi N., Ohashi I. // Exp. Med. 1975. - Vol.l 16, № 1. - P.81-86.

107. Andrade C. Melatonin in medically ill patients with insomnia: a double-blind, placebo-controlled study / Andrade C., Srihari B.S., Reddy K.P., Chandramma L. // J. Clin. Psychiatry. 2001. - Vol.62, №1.- P.41-45.

108. Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland. London, 1994.-245 p.

109. Attenburrrow M.E. Low dose melatonin improves sleep in healthy middle-aged subjects / Attenburrrow M.E., Cowen P.J., Sharplay A.L. // Psychoparmacology.- 1996.- Vol.126, N2. P. 179-181

110. Avis N.E. Longitudinal study of hormone levels and depression among women transitioning through menopause / Avis N.E., Crawford S., Stellato R., Longcope C. // Climacteric. 2001. - Vol.4, № 3. - P.243 - 249

111. Basso M.R. Relative memory deficits in reccure4nt versus first -episode major depression on a world -list learning task / Basso M.R., Bornstein R.A. //Neuropsychology. 1999.- Vol.13, N4, -P.557-563

112. Beblo Т. Neuropsychological deficits in depressive disorders / Beblo Т., Hermann M. // Fortshr. Neurol. Psichiatr.- 2000.- Vol.68, N1.- P.l-11

113. Becker D. Psychological distress around menopause / Becker D., Lomranz J., Pines A. // Psychosomatics. 2001. - Vol.42, № 3. - P.252-257.

114. Bellipanni G. Effects of melatonin in perimenopausal and menopausal women: a randomized and placebo controlled study / Bellipanni G., Bianchi P., Pierpaoli W. // Exp. Gerontol. 2001. - Vol.36, № 2. - P.297- 310.

115. Benhaberou Brun. D. Assotiation between melatonin secretion and daytime sleep complaints in night nurses / Benhaberou Brun. D., Lambert C., Dumont M. // Sleep. 1999.- Vol.22, N7.- P.877-885

116. Bergiannaki J. Seasonal pattern of melatonin excretion in human / Bergiannaki J., Paparrigopoulos T.J., Stefanis C.N. // Experientia. 1996.- Vol.52, N3. -P.253-258

117. Blacher W. Endocrinilogical disorders / Blacher W., Imhof M.H., Gruber D.M. // Gynec. Obstetr. Invest.- 1999.- Vol.48,- N3/- P. 179-182

118. Blaicher W. Melatonin in postmenopausal females / Blaicher W., Speck E., Imhof M.H.// Arch. Gynecol. Obstet. 2000. - Vol.263, № 3.-P.116-118.

119. Bosworth H.B. Depressive symptoms, menopausal status and climacteric symptoms in women at midlife / Bosworth H.B., Bastian L.A., Kuchibhatla M.N. // Psychosom Med.~2001. Vol.63, № 4. - P.603 - 608.

120. Brown G.M. Light, melatonin and sleep-wake cycle // J.Psychiatry Neurosci. 1994.- Vol.19 , N5. -P.3450353

121. Brown E.N. A mathematical model of diurnal variations in human plasma melatonin levels / Brown E.N., Choe Y., Shanahan T.L. // Am. J. Physiol.-1997.- Vol. 272, №3.- P506-516

122. Bruls E. Melatonin. II. Physiological and therapeutic effects / Bruls E., Crasson M., Van Reeth O., Legros J.J.// Rev. Med. Liege. 2000. - Vol. 55, № 9. - P.862-870.

123. Brzezinski A. "Melatonin replacement therapy" for postmenopausal women: is it justified ? // Menopause. 1998. - Vol.5, № 1. - P.60-64.

124. Budnick L.D. An evaluation of schtduled bright light and darkness on rotatimg shiffworkers: trial and limitation / Budnick L.D., Lerman S.E., Nicolich M.J. // Am. J. Ind. Med. 1995.- Vol.27, N6. - P. 771-782

125. Burch J.B. Melatonin metabilite leveles in workers exposed to 60-Hz magnetic fields: work in substations and with 3-phase conductors / Burch J.B., Reif J.S., Noonan C.W. // Occupation Environmental Medicine.- 2000.- Vol.42, N2.- P.136-142

126. Cagnacci A. Melatonin in relation psychology in adult humans //Cagnacci A., J.Pineal. Res.- 1996.- Vol.21. -N4 -P.200-213

127. Cagnacci A. Melatonin enhances Cortisol levels in aged women: reversible by estrogens / Cagnacci A., Soldani R., Yen S.S. // J. Pineal. Res. -1997.-Vol.22, №2.-P.81-85.

128. Cagnacci A. Influence of exogenous melatonin on catecholamine levels in postmenopausal women prior and during oestradiol replacement / Cagnacci A., Zanni A.L., Veneri M.G. // Clinical Endocrinology. 2000. - Vol. 53, №3.-P.3 67-372.

129. Campbell S. Destrogen therapy and menopausal syndrom / Campbell S., Whitehead M. // The menopause. Clinics in obstetrics and gynecology / Eds. R. Greenblatt J. Studd.-London, 1977. P.31-47.

130. Carranza-Lira S. Melatonin and climactery / Carranza-Lira S., Garcia Lopez F. // Med. Sci. Monit. 2000. - Vol.6. - № 6. - P.1209-1212.

131. Cajochen C. Daytime melatonin administration enhances sleepness and theta / Cajochen C., Krfuchi K., Von M.A. // Neurosci. Lett. -1996.- Vol.207, N3.- P.209-213

132. Chase J. Melatonin: Therapeutic use in sleep disorders / Chase J., Gidal B.E. // Ann. Pharmacolther. 1997. - № 10. - P.1218-1226.

133. Comperatore С.A. Melatonin affecacy in aviation missions reguiring rapid deployment and night operations / Comperatore C.A., Lieberman H.R., Kirby A.W. // Aviat. Space Environ Med.- 1996.- Vol.67, N6.- P.520-524

134. Cook L.A. Neurophysiology predictors of treatment response to fluoxetine in major depression / Cook L.A., Leuchter A.F., Witte E. // Psychiatry Res.- 1999.- Vol.85, N3.- P.263-273

135. Dahl K. Dim light melatonin onset and circadian temperatura during a constant murine in hypersomnic winter depression / Dahl K., Avery D.H., Lewy A.J. // Acta. Psychiatr. Scand. -1993.- Vol.88, N1,- P.60-66

136. Dawson D. Melatonin and sleep in humans / Dawson D., Encel N. // J. Pineal. Res.- 1993.- Vol. 15. N1.- P. 1-12

137. Dawson D. Improving adaptation to simuleted night shift: timed exposure to bright light versus daytime melatonin administration / Dawson D., Encel N., LushingtonK. // Sleep.- 1995.- Vol.18. N1.- P.l 1-21

138. Deacon S. Adaptating to phase shipts / Deacon S., Arendt J.// Physiol. Behav.- 1996.- Vol.5, N4-5. P.675-682

139. Dhont M. Current perspectives on hormonal therapy during the menopause. London, 1992. - P. 19-27.

140. Dijk D.J. Light treatment for sleep disorders: consensus report / Dijk D.J., Boulos Z., Eastman C.I. // J. Biol. Rhythms.- 1995.- Vol.10,- N2.- P.l13-125

141. Dollins A.B. Effect of pharmacological daytime doses of human mood and performance / Dollins A.B., H.J. Lynch, Wurtmsn R.J. // Psychopharmacology Berl. 1993.- Vol.-l 12, N4.- P.490-496

142. Dollins A.B. Effect of inducing nocturnal serum melatonin concentrations in daytime on sleep, mood, body temperature, and performance / Dollins A.B., Zhdanova I.V., Wurtman R.J. // Proc. Natl. Acad. USA.- 1994.-Vol.91,- N5.-P. 1824-1828

143. Ellis C.M. Melatonin and insomnia / Ellis C.M., Lemmens J., Parkees J. //1. Sleep. Res.- 1996.- Vol.5, N1.- P.61-65

144. Fanget F. Seasenol rhythm of melatonin in manic depressive patients / Fanget F., Terra J.L., Dalery J. // Encephale. 1990. - Vol.16. - P. 197-202.

145. Folkard S. Can melatonin shift workers tolerance of the night shift? Some preliminary findings / Folkard S., Arendt J., Clark M. // Chronobiol. Int. -1993.- Vol. 10, N5.- P.315-320

146. Grad B.R. The role of melatonin and serotonin in eging : update /Grad B.R., Rozenwaig R. // Psychoneuroendocrinology.- 1993.- Vol.18,- N4.-P.283-295

147. Grarfinkel D. Improvement of sleep guality in elderly people by controlled release melatonin / Grarfinkel D., Laudon M., Nof D., Zisapel N. // Lancet. 1997. - Vol.8974. - P.541-544.

148. Heally D. Rhythm and blues. Neurochemical, neuropharmacological and neuropsychological implications of hypothesis of circadian rhytm dysfunction in the affective disorders // Psychopharmacology.- 1987.- Vol. 93.- N3.- P.271-285

149. Heally D. The circadian system and the therapeutics of the affective disorders / Heally D., Waterhouse J.M. // Pharmacol. Ther. 1995.- Vol.65,- N2. -P.241-263

150. Herbert M. Nocturnal melatonin secretion is not suppressed by light exposure behind the knee in humans / Herbert M., Martine S.K, Eastman C.I. // Neurosci. Lett.- 1999.- Vol.274,- N2.- P. 127-130

151. Hftunen T. Exogenous melatonin failes to counteract the light-induced phase delay of human melatonin rhythm / Hftunen Т., Alila A., Laakso M.L. // Brain Res. -1996.- Vol.710,- N1-2.- P.125-130

152. Jan J.E. The treatment of sleep disorders with melatonin / Jan J.E., Espezel H., Appleton R.E. // Dev. Medicine Children Neurology. 1994.- Vol. 36,- N2.- P.97-107

153. Jean L.G. Predictors of subjective sleepiness induced by melatonin administration / Jean L.G., von Gizycki H., Zizi F. // J. Psychosom. Res.- 1999.-Vol.47,- N4.- P.355-358

154. Joens K. J. Gonadal steroids and neuronal regeneration. A therapeutic role // Adv. Neurol. 1993. - Vol.59. - P.227-240.

155. Kayumov L. Melatonin, sleep and circadian rhythm disorders / Kayumov L., Zhdanova I.V., Shapiro C.M. // Semin. Clin. Neuropsychiatry. -2000.-Vol. 5, № 1. P.44-55.

156. Keep van P. A. Psycho-sociology of menopause / Keep van P.A., Prill H.J. // Estrogens in post-menopause/ Front. Hormone Res. 1975.- Vol.3. -P.32-39.

157. Kirby A.W. Melatonin and the redaction or allevation of stress // J. Pineal. Res.- 1999.- Vol.27, N2.- P.78-85

158. Kovacs J. Mesurement of urinary melatonin : a useful tool for monitoring serum melatonin after its oral administration // J. Clin. Endocrinil. Metab. -200.- Vol.85, N2.- P.666-670

159. Krai A. The role of pineal gland in circadian rhytms regulation // Bratisl. Lek. Listy. -1994.- Vol.95,- N7.- P.295-303

160. Kunz A. Melatonin as a therapy in REM sleep behavior disorder patients: an open-labeled pilot study on the possible influence of melatonin on REM-sleep regulation / Kunz A., Bes F. // Mov. Disorders. -1999.- Vol.10,- N2.-P.105-109

161. Kunz D. A new concept for melatonin deficit: on pineal calcificationand melatonin excretion / Kunz D., Scymitz S., Mahlberg R. //Neuropsychoparmacology. 1999. - Vol.21, N6 - P765-772

162. Lagos X. Prevalence of biological and psychological symptoms in perimenopausal women from different socioeconomic levels in the city of Temuco / Lagos X., Navarro N., Illanes E., Bustos L. // Rev. Med. Chil. 1998. - Vol.126, №10.-P.l 189-1194.

163. Lewy A J. Melatonin treatment of winter depression: a pilot study // Psychiatry Res. 1998. - Vol. 77, №1. - P.57-61.

164. Liao K.l. Premature menopause and psychological well-being / Liao К.1., Wood N., Conway G.S. // Psychoso. Obstet. Gynaecol. 2000. - Vol.21, № 3. -P. 167-174.

165. Luboshitzky R. Melatonin administered in the afternoon decreases next-day luteinizing hormone levels in men: lack of antagonism by flumazeni / Luboshitzky R., Shen Z., Shochat T. // J/ Mol. Neurosci.- 1999.- Feb., P.75-80

166. Mahe V. Role of biological clock in human pathology / Mahe V., Chevalier J.F. // Press-Med.- 1995.- Vol.24, N22.- PI041-1046

167. Montgomery J.C. Effect of estrogen and testosterone implants on psychological disorders in the climacteric / Montgomery J.C., Appleby L:; Brincat M. //Lancet. 1987. - № 1.- P.297-299.

168. Morera A.L. Efficiency of melatonin in the treatment of insomnia / Morera A.L., Henry M., Villaverde-Ruiz M.L., Gracia-Marco R. // Actas Esp. Psiquiatr. 2000. - Vol. 28, № 5. - P.325-329.

169. Nagtegaal J.E. Delayed sleep phase syndrome / Nagtegaal J.E., Kerkhof G.A., Smits M.G. // J.Sleep. Res.- 1998.- Vol.7, N2.- P.135-143

170. Nathan PJ. The effect of age and pre-light melatonin cincentration on the sensitivity to dim light / Nathan P.J., Burrows G.D., Norman T.R. // Int. Clin. Psychopharmacology .- 1995.- Vol.61, N4.- P.464-470

171. Nave R. Hypnotic hypothermic effects of melatonin on daytime sleep in humans: lack on antagonism by flumazenil / Nave R., Herer P., Haimov I. // Neurosci. Lett.- 1996.- Vol.214,- N2-3.- P. 123-126

172. Neurgaten B.L. Menopaysal symptoms in women of various ages // Psychosom. Med. 1965. - Vol. 27. - P.270.

173. Nilsson P.M. Premature ageing: The link between psychosocial risk factors and disease // Med. Hypotheses. 1996. - № 1. - P.39-42.

174. Ninomiya T. Effects of exogenous melatonin on pituitary hormones in humans / Ninomiya Т., Iwatani N., Tomoda A., Miike T. // Clin. Physiol.- 2001.-Vol.21, № 3.-P.292-299

175. Okatani Y. Changes in nocturnal melatonin secretion in perimenopausal women: correlation with endogenous estrogen concentrations / Okatani Y., Morioka N., Wakatsuki A // Jornal Pineal. Res. 2000. - Vol.28, № 2. - P.l 11-118.

176. Pacchierotti C. Melatonin in psychiatric disorders: a review on the melatonin involvement in psychiatry // Front Neuroendocrinol. 2001. - Vol. 22, № 1. - P.18-32.

177. Paparrigopoulos T. Melatonin response to clonidine administration in depression: indication of presynaptic alpha2-adrenoceptor dysfunction'// Jornal Affect. Disorderds. 2001. - Vol.65, № 3. - P.307-313.

178. Rao M.L. Circadian rhytm of tryptofan, serotonin, melatonin, and pituitary hormones in schizophrenia / Rao M.L., Gross G., Strebel B. // Biol. Psychiatry.- 1994.- Vol.35, N3.- P.l 51-163

179. Reiter R. J. Melatonin and human reproduction // Ann. Med. 1998. -№ 1.-P.103 - 108.

180. Sack R. L. Use of melatonin for sleep and circadian rhythm disorders / Sack R. L., Lewy A.J., Hughes R.J. // Ann. Med. 1998. - № 1. - P.l 15-121.

181. Sagsoz N. Anxiety and depression before and after the menopause / SagsozN., Oguzturk O., Bayram M., Kamaci M. //Arch. Gynecol. Obstet. 2001. -Vol.264, №4. -P. 199-202.

182. Shcmittbiel A. Chronobiology and depression: the seasonal depression. Clinical aspects, physiopathology and specific treatment // Ann. Medicine Psychology.- 1994.- Vol.152, N7.- P.444-456

183. Shochat Т. Melatonin the key to the gate of sleep / Shochat Т.,, Haimov I., Lavie P. // Ann. Med. - 1998. - № l. - P. 109-114.

184. Skene D .J. Melatonin in circadian sleep disorders in the blind / Skene D.J., Lockley S.W., Arendt J. // Biological Signals Reception. 1999. - Vol.8, № 1 - 2.- P. 90-95.

185. Takeuchi N. Melatonin therapy for REM sleep behavior disorder / Takeuchi N., Uchimura N., Hashizume Y. // Psychiatry Clin. Neurosci. 2001. -Vol. 55, №3.- P.267-279.

186. Touitou Y. Annual endocrine rhithms in man // Pathol. Biol.- 1996.-Vol.44, N7.- P. 654-665

187. Touitou Y. La melatonine: Hormone et medicament // Touitou Y., C.R. Seances Soc. Biol. 1998. - № 4. - P.643-657.

188. Uchida K. Daily rhythm of serum melatonin in patients with dementia of the degenerative type / Uchida K., Okamoto N., Ohara K. // Brain Res. 1994.-Vol.717.- P.154-159

189. Uchida K. Daily rhytm of serum melatonin leveles and effects of light exposure in patients with dementia of the Alzheimer"s type // Biol. Psychiatry.-1999.-Vol.45, N12.-P.1646-1642

190. Uchida K. Postoperative delirium and plasma melatonin / Uchida K., Aoki Т., Ishizuka B. // Med. Hypotheses.- 1999.- Vol.53, N2,- P. 103-106

191. Vakkuri O. Decrease in melatonin precedes follicle-stimulating hormone increase during perimenopause / Vakkuri O., Kivela A., Leppaluoto J. // Eur. J. Endocrinol. 1996. - Vol.135, № 2. - P.188-192.

192. Wahlund B. Melatonin in psychiatric disorders subtyping affective disorder // Biol. Signals Recept. - 1999. - Vol.8, № 1 - 2. - P.120-125.

193. Wakatsuki A. Melatonin inhibits oxidative modification of low-density lipoprotein particles in normolipidemic post-menopausal women // Jornal Pineal. Res. 2000. - Vol.28, № 3. - P.136 - 142.

194. Weber B. Testosterone, androstenedione and dihydrotestostosterone concentrations are elevated in female patients with major depression

195. Psychoneuroendocrinology. 2000. -~~Vol.25, № 8. - P.765-771.

196. Wetterberg L. Melatonin and clinical application // Reprod. Nutr. Dev. 1999. - Vol. 39, № 3. - P.367-382.

197. Wyatt J.K. Circadian temperature and melatonin rhythms, sleep, and neurobehavioral function living on a 20-h day / Wyatt J.K., Cecco A.R., Czeisler C.A., Dijk D.J. // Am. J. Physiol.- 1999.- Vol.277. N4, P.l 152-1163

198. Youngstedt S.D. Melatonin excretion is not related to sleep in the elderly / Youngstedt S.D., Kripke D.F., Elliott J.A. //J. Pineal. Res. 1998. -Vol.24, №3. - P. 142-145.

199. Zawilska J.B. Melatonin: from biochemistry to therapeutic applications / Zawilska J.B., Nowak J.Z. // Pol. Jornal Pharmacology. 1999. -Vol.51, № 1. - P.3-23.

200. Zeiter J.M. Do plasma melatonin concentrations decline with age?// American Jornal Medicine.- 1999.- Vol.107.- P.422-436

201. Zhdanova I.V. Effects of Low oral doses of melatonin, given 2-4 hours before habitual bedtime, on sleep in normal young humans / Zhdanova I.V., Wurtmsn R.J., Moradito C. // Sleep.- 1996.- Vol.19, N5.- P.423-431

202. Zimmerman R.C. Effects of acute tryptofan depletion on nocturnal melatonin secretion in humans / Zimmerman R.C., McDougle C.J., Schumacher M. // J/Clin. Endocrinol. Metab.- 1993.- Vol.75,76. N5.- P.l 160-1164