Клинико-иммунологическая характеристика демиелинизирующего заболевания (рассеянный склероз) при первой атаке тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ярош Наталья Михайловна

• Ярош Наталья Михайловна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Ярош Наталья Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Современные представления об иммунопатогенезе и клинической картине дебюта рассеянного склероза (обзор литературы)

1.1 Рассеянный склероз — актуальная проблема современной неврологии

1.2 Современные представления об иммунопатогенезе дебюта РС

1.3 Клинические проявления демиелинизирующего заболевания (рассеянный склероз) при первой атаке

1.4 Предикторы течения рассеянного склероза на стадии КИС

1.5 Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клиническая характеристика обследованных групп

2.3 Иммунологическая характеристика обследованных больных

2.3.1 Методы исследования врождённого и адаптивного иммунитета

2.3.2 Исследование олигоклонального иммуноглобулина G в ликворе и сыворотке крови

2.4 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ С КИС (СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ)

3.1 Клинико-демографическая характеристика больных с КИС

3.2 Иммунологическая характеристика больных с КИС

3.3 Сравнительная характеристика клинических и иммунологических данных в зависимости от пола пациентов

3.4 Клинико-иммунологическая характеристика больных с РС

3.5 Анализ синтеза олигоклонального иммуноглобулина G у больных с

КИС

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФЕНОТИПОВ И ПРОГНОЗ КОНВЕРСИИ КЛИНИЧЕСКИ ИЗОЛИРОВАННОГО СИНДРОМА (СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ)

4.1 Клинико-иммунологическая характеристика первой атаки в зависимости от симптомов дебюта (полифокальный вариант, монофокальный

вариант)

4.2 Клинико-иммунологическая характеристика первой атаки в зависимости от активности КИС (активный, неактивный)

4.3 Клинико-иммунологическая характеристика первой атаки в зависимости от скорости конверсии в РС (менее 12 месяцев; 12 месяцев и более; без конверсии)

4.4 Клинико-иммунологическая характеристика пациентов с КИС в зависимости от возраста дебюта (дебют в типичном возрасте до 50 лет,

поздний дебют (50 лет и старше))

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая характеристика демиелинизирующего заболевания (рассеянный склероз) при первой атаке»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Рассеянный склероз (РС) - хроническое, прогрессирующее, приводящее к инвалидизации демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС) аутоиммунной природы, при котором ранняя диагностика и персонифицированный выбор тактики во многом определяют долгосрочный прогноз [2]. Согласно Всемирной эпидемиологической базе данных больных РС (AtlasMS) число людей, живущих с заболеванием, в 2023г. достигло 2,9 миллионов человек. В Российской Федерации, как и во всем мире, в последние десятилетия отмечается рост заболеваемости и распространенности РС [22].

Большинство заболевает в возрасте от 20 до 50 лет, хотя РС также встречается у детей и лиц старших возрастных групп [2]. У 85% пациентов заболевание начинается с клинически изолированного синдрома (КИС) или первой атаки [76]. КИС - отдельно развившийся клинический эпизод, вызванный повреждением одного или нескольких отделов ЦНС, длящийся более 24 часов [4, 9, 37]. Его клинические проявления гетерогенны, в последнее десятилетие имеет место патоморфоз, диагностика в ряде случаев по-прежнему остается проблемой [87], интервал дебют-диагноз составляет в среднем 4,6±0,3 года [7; 9]. До 2024г. для установки диагноза использовались критерии McDonald W.I. (2017), основной концепцией которых является доказательство диссеминации симптомов в пространстве и времени. Критерии включают неврологическое обследование пациентов, наличие олигоклональных полос в ликворе, магнитно-резонансную томографию (МРТ), а также проведение дифференциально-диагностического поиска для исключения других заболеваний. В 2024г. произошел пересмотр диагностических критериев, направленный на повышение их специфичности при сохранении чувствительности [77]. Данное обновление ускоряет верификацию конверсии и сводит к минимуму число больных КИС [94], однако, не уменьшает значимости изучения ранней клинической стадии заболевания; их повсеместное внедрение займет, по-видимому, продолжительное время с учетом требований к стандартам магнитно-резонансно-

томографического (МРТ) - обследования. Ранняя диагностика и определение прогноза для человека с диагнозом КИС является одной из основополагающих стратегий в исследовании РС. Данные литературы о времени до перехода из КИС в РС и влиянии клиники противоречивы [27, 33, 97, 43,15].

Этиология заболевания остается неизвестной, не существует клинических, нейровизуализационных или биологических маркеров, способных точно предсказать индивидуальный прогноз пациента с РС, в ряде случаев персонифицированный выбор терапии сопряжен с рядом сложностей [52; 77]. Одной из основных нерешенных проблем в понимании иммунопатогенеза РС остается механизм первичного запуска аутоиммунного-воспалительного и нейро-дегенеративных процессов в ЦНС [2], что определяет интерес к изучению особенностей иммунного ответа на ранних стадиях. Существует две основные модели запуска аутоиммунного процесса при РС (теория outside-in и теория inside-out), предполагающие ведущую роль основных систем, участвующих в поддержании гомеостаза ЦНС (нервной, иммунной), в развитии и прогресси-ровании патологического процесса. Многочисленные исследования направлены на поиск новых биомаркеров и предикторов течения аутоиммунных заболеваний [75, 85]. При этом иммунологические механизмы формирования различных фенотипов при первой атаке демиелинизирующего заболевания (КИС) практически не определены, тогда как их изучение может внести существенный вклад как в диагностику, так и прогнозирование течения. Степень разработанности темы возможных иммунологических особенностей КИС, учитывая данные российской и зарубежной литературы может быть оценена как недостаточно изученная.

Клиническая гетерогенность и трудности диагностики в дебюте заболевания определяют интерес к изучению клинических фенотипов РС, в частности, в дебюте (при первой атаке). Кроме того, ранняя верификация РС комплексным анализом биомаркеров - предикторов течения с выявлением фенотипов высокого риска быстрой трансформации в РС поможет своевременно и персонифицированно определять стратегию ведения пациента.

С учетом неуклонного роста числа больных РС в последнее десятилетие, сохраняющихся трудностей диагностики и определения индивидуального прогноза, актуальность изучения клинико-иммунологических фенотипов при первой атаке не вызывает сомнения, имеет высокую социально-экономическую значимость.

Цель исследования

Улучшить диагностику рассеянного склероза путем выявления клинических и иммунологических предикторов ранней конверсии у пациентов с клинически изолированным синдромом (первой атакой).

Задачи исследования

1. Определить клинико-иммунологические характеристики KMC в зависимости от возраста и пола в соответствии с диагностическими критериями Мак-Доналда 2010г. и 2017г.

2. Выявить клинико-иммунологические характеристики KMC в зависимости от варианта дебюта (полифокальный или монофокальный)

3. Определить клинические и иммунологические аспекты KMC в зависимости от активности процесса (по классификации Lublin F.D., 2014);

4. Охарактеризовать клинико-иммунологический профиль пациентов с KMC в зависимости от скорости конверсии в РС и выявить факторы (клинические и иммунологические), ассоциированные с ее ранним развитием.

5. Определить клинико-иммунологические особенности позднего дебюта РС.

Научная новизна работы Впервые в Ростовской области проведено проспективное лонгитуди-нальное исследование пациентов с КИС, позволившее на основании анализа клинико-демографических характеристик и оценки параклинических показателей определить клинико-иммунологические особенности различных фенотипов и выявить предикторы ранней конверсии в РС. Впервые в популяции Ростовской области показано расширение возрастных границ дебюта РС за счет увеличения доли пациентов с поздним дебютом. Выявлено, что уже на стадии КИС имеют место достоверные изменения показателей врожденного и

приобретенного иммунного ответа - повышение содержания моноцитов, экс-прессирующих СЭ14+289+ с уменьшением способности к антибактериальной защите, снижение активационной способности моноцитов, повышение цито-токсических функций натуральных киллеров, снижение адаптационных резервов нейтрофильного звена с инверсией коэффициента НСТ-теста, увеличение содержания лимфоцитов, обладающих активационной активностью СЭ3+ИЬЛ ЭЯ+, однонаправленные с аналогичными на развернутых стадиях РС (раннее формирование аутоиммунного компонента).

Показано, что изменения в адаптивном иммунитете на стадии КИС являются ведущими и могут быть использованы для прогноза дальнейшего течения РС. Выявлены иммунологические маркеры различных фенотипов КИС. Так, у больных с КИС с полифокальным вариантом дебюта имеет место повышение содержания клеток, экспрессирующих рецепторы CD14+282+ и СЭ14+289+, что свидетельствует об активации антибактериального и противовирусного элементов защиты, а также выраженное изменение цитотоксично-сти.

Теоретическая и практическая значимость

Расширены представления об иммунопатогенезе РС: выявлена ранняя активация факторов врожденного и адаптивного иммунитета, свидетельствующая об активации клеточного звена иммунной системы и формировании аутоиммунного компонента уже на ранней стадии (КИС). Установлено, что иммунологический профиль КИС и РС схожи, что подтверждает, что они представляют собой континуум общего патофизиологического процесса. Показано, что адаптивный иммунитет реагирует увеличением аутореактивности Т-лимфоцитов, проявляющейся увеличением лимфоцитов с маркерами СЭ3+, СБ4+ , СБ4+25+, СВ4+ИЬЛ-ВЯ+; увеличением антигенстимулированной цито-токсичности (повышением количества СВ3+СЭ4+, СЭ8+Ог+) и аутореактивно-сти В-лимфоцитов, проявляющейся изменением соотношения В1 и В2 лимфоцитов. Выявлены реакции со стороны врожденного иммунитета в виде увели-

чения CD14+284+, CD14+289+ на моноцитах, которые могут играть инициирующую роль в индукции аутоиммунного процесса. Подтверждена роль серино-вой протеазы (гранзим В), секретируемой цитотоксическими Т-лимфоцитами, в иммунопатогенезе РС, что может являться мишенью для создания новых препаратов.

Установлено, что у 38% пациентов с КИС конверсия в РС происходит в течение первого года заболевания, у 78% - в течение первых двух лет. В настоящее время в популяции Ростовской области имеет место расширение возрастных границ за счет увеличения числа пациентов с поздним (50 лет и старше) дебютом. Выявлены особенности адаптивного и врожденного иммунитета у пациентов с поздним дебютом, подтверждающие наличие механизмов имму-носенесценции и может учитываться при терапии ПИТРС (как при ее назначении, так и при оценке программы управления рисками).

Подтверждена значимость выявления на стадии КИС 2 типа синтеза оли-гоклональных полос в ликворе, как «доказательства диссеминации во времени» и фактора прогноза течения РС (установлено, что в дополнение к данному ликворологическому предиктору, имеет место ранняя активация факторов врожденного и адаптивного иммунитета). Выявленные прогностические критерии ранней конверсии в РС в зависимости от клинических фенотипов, с использованием иммунологических маркеров, позволяющих прогнозировать уже на ранних стадиях неблагоприятный вариант РС, могут использоваться при максимально раннем назначении высокоэффективных ПИТРС.

Методология исследования

На первом этапе исследования осмотрены и проанализированы медицинские документы 432 больных с предварительным диагнозом «Клинически изолированный синдром». После проведения дифференциальной диагностики 112 человек с установленным по результатам дообследования альтернативным диагнозом, исключены из дальнейшего анализа. В исследование включено 320 больных с диагнозом КИС. Период наблюдения за каждым пациентом составил от 12 мес. (38 пациентов, 11,9 %) до 8 лет 4 мес. (100 мес.) (47 пациентов

(14,7%). 235 больных (73,4 %) наблюдались авторами более 2 -х лет. В дальнейшем диагноз PC устанавливался согласно критериям McDonald (2010, 2017гг.).

На втором этапе исследования у пациентов с различными фенотипами КИС оценивались основные клинико-демографические показатели (возраст и первые симптомы дебюта, возраст начала, клинические проявления по функциональным системам Kurtzke и шкале инвалидизации EDSS, а также иммунный статус (состояние врожденного и адаптивного звеньев иммунитета) у 65 пациентов. 295 пациентам (92,2% общей группы больных с КИС) выполнено ликворологическое исследование.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Анализ клинико-иммунологических характеристик больных с КИС выявил расширение возрастных границ дебюта за счет увеличения доли пациентов с началом в 50 лет и старше, превалирующее гендерное соотношение в пользу женщин (М:Ж 1:1,7), преобладание больных с полифокальным вариантом дебюта (84,4%). У 46,3 % (148) больных выявлен 2 и 3 типы синтеза ОКП, подтверждающие конверсию в РС.

2. Процессы ранней активации врожденного и адаптивного иммунитета определяющиеся, уже на стадии первой атаки, могут служить диагностическими опорными пунктами в определении прогноза конверсии и однонаправ-ленны с РС. У 78% пациентов конверсия происходит в течении 24 месяцев (из них у 38% - в течение 12 месяцев), при этом отмечается достоверное увеличение цитотоксической активности лимфоцитов, количества моноцитов, экс-прессирующих CD14+284+, CD14+289+, усиление процессов поздней активации и нарушение соотношения В1/В2 лимфоцитов.

3. Оценка клинических и иммунологических параметров больных с полифокальным вариантом КИС выявила большую выраженность неврологической симптоматики по шкале EDSS, достоверно более короткий интервал дебют-конверсия (12,2±8,1 месяца), чем в группе с монофокальным вариантом.

У 8,4% пациентов с полифокальным дебютом в структуре клинического симп-томокомплекса имели место атипичные симптомы. 2 и 3 тип синтеза ОКП зарегистрирован у 45,9 % пациентов с полифокальным вариантом. Имеют место достоверные отличия иммунного статуса у пациентов с полифокальным дебютом по сравнению с монофокальным: во врожденном иммунитете зарегистрировано повышение CD14+282+ и CD14+289+, в адаптивном иммунитете увеличение CD8+ лимфоцитов и их цитотоксической активности и процессов антителогенеза.

4. Активный КИС по классификации LublinF. D. (2014) выявлен у 78,7 % пациентов общей группы. При данном фенотипе зарегистрировано преобладание поражения ствола мозга, пирамидной и мозжечковой систем, тазовых нарушений, что подтверждается более высоким баллом по шкале EDSS по сравнению с неактивных КИС. Подтверждающий конверсию в РС 2 и 3 тип синтеза ОКП выявлен у 49,6% пациентов с активных КИС. Во врожденном иммунитете параметром отличия является увеличение клеток, экспрессирую-щих CD14+289+, более выраженное при активном КИС. В адаптивном иммунитете имеют место существенные изменения CD8+ лимфоцитов с выраженным усилением их цитотоксической активности.

5. Выявлены достоверные клинико-иммунологические предикторы ранней (менее 12 месяцев) конверсии: большая выраженность неврологической симптоматики по шкале EDSS с преобладанием пирамидных, мозжечковых и тазовых нарушений по сравнению с группой с конверсией 12 месяцев и более. Иммунологическим предиктором ранней конверсии является снижение процессов поздней активации на поверхности моноцитов и лимфоцитов (снижение клеток, экспрессирующих CD14+284+ и увеличением клеток, экспрессирую-щих CD14+289+).

6. Определены клинические и иммунологические особенности первой атаки при позднем (50 лет и старше) дебюте: в 96,6% диагностирован полифокальный вариант с поражением пирамидной и мозжечковой систем. Выявлено

отсутствие существенно выраженных изменений со стороны врожденного иммунитета. В адаптивном звене зарегистрирована более высокая сохранность Т-лимфоцитов и ИРИ, меньшая цитотоксическая активность CD8+ лимфоцитов.

Степень достоверности результатов

О достоверности результатов исследования свидетельствуют достаточный объем выборки (было обследовано 320 больных с КИС, 27 пациентов группы с РС и 50 человек контрольной группы), адекватные методы статистической обработки результатов с использованием соответствующего программного обеспечения.

Апробация результатов исследования и публикации На основании результатов диссертационной работы опубликовано 19 научных работы, из них 4 статьи в периодических изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации, 1 учебное пособие.

Основные результаты исследования представлены на XV Всероссийском научным форуме с международным участием им. академика В.И.Иоффе "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге", г.Санкт-Петербург, 1-4.06.2015г.; межрегиональной научно-практической онлайн-конференции с международным участием «Аутоиммунные заболевания нервной системы- актуальные вопросы диагностики и лечения» (Ростов-на-Дону, 2020); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы исследований и лечения рассеянного склероза» (Санкт-Петербург, 2022); межрегиональной междисциплинарной научно-практической конференции «Все болезни от нервов: избранные вопросы психосоматических расстройств и соматоневрологи-ческих заболеваний» (Ростов-на-Дону, 2023); научно-практической конференции «Избранные вопросы неврологии» (Ростов-на-Дону, 2023); межрегиональной научно-практической конференции «Избранные вопросы неврологии: диагностика и лечение демиелинизирующих заболеваний» (Ростов-на-

Дону, 2023); II Международной российско-сирийской конференции по здравоохранению «Пути Авиценны» (2024); Всероссийской научно-практической конференции «Новые направления диагностики и терапии демиелинизирую-щих заболеваний» (Ярославль, 2024); межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Аутоиммунные заболевания в неврологии» (Ростов-на-Дону, 2024); межрегиональной научно-практической конференции «Аутоиммунные заболевания в неврологии» (Ростов-на-Дону, 2025).

Личное участие автора в получении результатов

Автором проведены следующие разделы работы: разработка дизайна исследования, определение объема и методов исследования, анализ российской и зарубежной литературы, сбор и анализ первичного материала, проспективное наблюдение пациентов, статистическая обработка и анализ результатов, оформление собранного материала написание текста диссертационной работы, подготовка иллюстраций.

Связь с планом научного направления Тема диссертации утверждена на заседании Ученого совета ФГБОУ ВО «РостГМУ» Минздрава России (протокол №2 от 06.10.2021), соответствует направлению научных исследований НИИ клинической иммунологии РостГМУ, кафедры клинической иммунологии и аллергологии, комплексной теме НИР кафедры нервных болезней и нейрохирургии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Внедрение результатов исследования в практику Полученные результаты диссертационной работы активно используются в работе медицинских организаций г. Ростова-на-Дону (неврологическое отделение клиники РостГМУ, консультативно-поликлиническое отделение РостГМУ, Городской центр Рассеянного склероза). Результаты диссертационного исследования внедрены в педагогическую практику кафедры нервных бо-

лезней и нейрохирургии, кафедры неврологии и восстановительной медицины, кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Соответствие паспорту специальности: Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности: 3.2.7. Иммунология, 3.1.24. Неврология. Результаты проведенного исследования соответствуют областям исследований специальностей.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, приложения, указателя литературы, включающего 111 источников, из них 10 отечественных и 101 иностранных. Диссертация изложена на 184 страницах, содержит 33 таблицы и 30 рисунков.

ГЛАВА 1. Современные представления об иммунопатогенезе и клинической картине дебюта рассеянного склероза (обзор литературы)

1.1 Рассеянный склероз - актуальная проблема современной неврологии

Рассеянный склероз (РС) - хроническое, прогрессирующее, приводящее к инвалидизации заболевание ЦНС аутоиммунной природы, при котором ранняя диагностика и правильный индивидуальный выбор тактики во многом определяют долгосрочный прогноз.

В Российской Федерации, как и во всем мире, в последние десятилетия отмечается рост заболеваемости и распространенности РС [22].

Социальная значимость заболевания обуславливается тем, что оно поражает в основном молодых, трудоспособных лиц и с большой вероятностью угрожает им развитием инвалидизации, утратой способности к самообслуживанию. Экономические затраты на оказание медицинской и социальной помощи больным PC очень велики [66, 83].

Этиология заболевания остается неизвестной, не существует клинических, нейровизуализационных или биологических маркеров, способных точно предсказать индивидуальный прогноз пациента с РС, в ряде случаев персонифицированный выбор терапии сопряжен с рядом сложностей [52, 77].

РС является многофакторным заболеванием, развитию которого способствуют генетическая предрасположенность и влияние факторов внешней среды [66]. Полногеномный анализ выявил множественные слабые ассоциации заболевания с разными областями генома (GAMES, 2003), значение отдельных генов в наследственной предрасположенности установлено с разной степенью достоверности, что доказывает полигенную природу РС. Наиболее тесно связанными с РС являются гены основного комплекса гистосовместимо-сти (HLA), их роль в генетической предрасположенности к РС считается неоспоримой, что определяет роль иммунных механизмов в патогенезе заболевания. Так, гены HLA кодируют молекулы, презентирующие антигены CD4+ и

CD8+ Т-лимфоцитам, что является важным в инициации аутоиммунных процессов [96].

С учетом мультифакториальной природы РС, большую роль в его развитии, наряду с наследственной предрасположенностью играют факторы экзогенной природы (вирусная инфекция, дефицит витамина Д, курение, кишечная микробиота, подростковое ожирение и другие) [42, 53]. Считается, на заболеваемость РС в той или иной местности влияет набор генетических факторов, характерных для данной популяции, ее этнический состав, в то время как внешние факторы играют роль триггеров патологического процесса, и определяют «портрет» (клинический полиморфизм, гетерогенность дебюта, скорость прогрессирования и в итоге долгосрочный прогноз) [2].

До появления убедительных доказательств мультифакториальной природы РС, основной считалась идея инфекционной этиологии, возникшая на заре изучения и поддерживаемая многими учеными. Многочисленные авторы сообщали об инфекционных агентах, выявляемых у пациентов с РС, в спинномозговой жидкости и тканях, что привело к утверждению гипотезы о наличии «возбудителя РС». Однако, в дальнейшем научный интерес в значительной степени перешел от поиска «возбудителя» к поиску факторов, которые распространены среди населения в целом. В качестве инфекционного агента рассматривались спирохета, микобактерия туберкулёза, микроспоридии, токсоплазма. При дальнейшем изучении данные об этиологической роли перечисленных возбудителей не подтвердились. Также рассматривались на роль возбудителей РС различные вирусы - герпеса, паротита, полиомиелита, бешенства и аденовирусы, парамиксовирусы, вирус кори, ретровирусы, вирус Эпштейн-Барр [34, 49, 50, 101, 102; 108]. Исследовался вопрос о двойной и даже тройной вирусной инфекции, например, одновременном присутствии экзогенного и эндогенного ретровирусов, один из которых запускает патогенное действие другого. Высказано предположение об особой роли ранее неизвестных вирусов, в частности, особом типе ретровирусов. В середине двадцатого века в СССР даже

была предпринята разработка вакцины (вакцина Маргулиса-Шубладзе), которая в течение многих лет применялась, однако не показала своей эффективности в отношении РС.

На сегодняшний день, инфекционные агенты, в частности вирусы рассматриваются не как возбудители, а как триггеры РС, наиболее значимыми из них считаются вирусы герпетической группы, имеющие сходные биологические характеристики, в том числе уникальную способность длительно пребывать в латентном состоянии, а затем реактивироваться, всю жизнь сохраняясь в В-лимфоцитах инфицированного человека. Два вируса в настоящее время остаются наиболее тесно связанными с РС - вирус Эпштейна - Барр (ВЭБ) и герпесвирус человека 6 типа (ВПГ 6 типа). [23]

Нейротропность для ВПГ 6 типа была предложена на основе исследований, сообщающих о выявлении вирусной ДНК в мозге и ликворе у пациентов с РС. [23; 108]. Дальнейшие исследования выявили более высокий уровень экспрессии ВПГ 6 типа в мозге больных РС по сравнению с контролем, а также более высокий уровень вирусной ДНК и вирусных РНК в бляшке демиелини-зации. [108] Некоторые исследователи, изучающие ВПГ 6 типа и экспрессию белка в олигодендроцитах, выдвигают гипотезу о ВПГ 6 типа как движущей силе развития РС. [101] Эти исследования показали, что, в то время как ВПГ 6 типа может быть в мозге клинически здоровых людей, его репликация и активность увеличивается при демиелинизации. Однако, не все опубликованные исследования согласны с выводом о более высоких вирусных нагрузках ВПГ 6 типа при РС по сравнению со здоровыми людьми. [101].

В 2012 году было проведено исследование, где было доказано, что титр IgG ВПГ 6 типа является значимым предиктором рецидива. [23] Многие исследования сообщают о повышенных уровнях антител против ВПГ 6 типа в когортах больных с РС по сравнению с контролем [70].

Несмотря на проводимые исследования (иммунологические, молекулярные, патогистологические), трудно доказать связь между ВПГ 6 типа и клиническими проявлениями, в том числе из-за повсеместной распространенности вируса.

Риск развития РС выше среди людей, инфицированных ВЭБ, особенно если инфицирование ВЭБ происходит в подростковом или взрослом возрасте. Инфицирование вирусом Эпштейна -Барр происходит за несколько лет до дебюта демиелинизирующего заболевания, что отличает его от большинства других инфекций, возникающих непосредственно (за несколько недель) до обострения. Метаанализ [47] показал связь между появлением антител против ВЭБ (серопозитивность) и риском развития РС.

ВЭБ является единственным агентом, которым инфицированы практически все пациенты с РС, его наличие в организме повышает риск развития РС более чем в 30 раз [72]. Он проникает в клетки (В-клетки), вовлеченные в патогенез заболевания, модулирует их. [30, 101]. Для объяснения роли ВЭБ в развитии РС было предложено несколько гипотез: перекрестная реактивность ВЭБ; гипотеза «ошибочной самооценки»; наличие ВЭБ-инфицированной аутореактивной В-клетки. В течение многих лет предпочтительной гипотезой была перекрестная реактивность ВЭБ, которая постулирует, что Т-клетки запрограммированы путем воздействия антигенов ВЭБ перекрестно реагировать и атаковать антигены ЦНС [30, 101]. В поддержку этого, от 3% до 4% EBNA1-специфических CD4+ ^клеток у здоровых и пациентов с РС реагируют с пептидами, полученными из белка миелина. ВЭБ является единственным известным инфекционным агентом практически во всех (> 99%) случаях РС, однако и другие инфекционные агенты могут вызывать перекрестную реактивность с антигенами ЦНС [39]. Также эта гипотеза не может объяснить наличие ВЭБ-инфицированных В-клеток в мозге. Так, перекрестная реактивность инициируется воздействием Т-клеток на ВЭБ в лимфоидной ткани вне ЦНС. CD4+ Т-клеточная перекрестная реактивность между ВЭБ и антигенами ЦНС может

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ярош Наталья Михайловна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гончарова, З. А. Клинико-эпидемиологическая характеристика рассеянного склероза (проспективное 20-летнее исследование) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.11 / Гончарова Зоя Александровна. - Иваново, 2013. - 40 с.

2. Гусев, Е. И. Рассеянный склероз. Научно-практическое руководство : в 2-х т. / Е. И. Гусев, А. Н. Бойко. - Москва : РООИ «Здоровье человека», 2020. - ISBN 978-5-6044140-2-6 (т. 1); ISBN 978-5-6044140-5-7 (т. 2.).

3. Диагностическая информативность показателей интратекального синтеза свободных легких цепей иммуноглобулинов при рассеянном склерозе / В. Д. Назаров, С. В. Лапин, Е. А. Суркова [и др.] // Медицинская иммунология. -2015. - Т. 17, № 3. - С. 235-244.

4. Захаров, А. В. Клиника, диагностика, течение клинически изолированного синдрома : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.11 / Захаров Александр Владимирович. - Саратов, 2011. - 21 с.

5. Лапин, C. В. Лабораторные методы диагностики рассеянного склероза и других неврологических заболеваний / C. В. Лапин, Е. П. Евдошенко // Справочник заведующего КДЛ. - 2011. - № 1. - С. 22-32.

6. Лащ, Н. Ю. Развитие рассеянного склероза у лиц старше 50 лет / Н. Ю. Лащ, А. Е. Павликов, А. Н. Бойко // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2023. - Т. 123, № 9. - С. 21-25. -DOI: 10.17116/inevro202312309121. - EDN: PKLLAY.

7. Мегерян, В. А. Клинико-иммунологические особенности больных с различными фенотипами рассеянного склероза : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.11 / Мегерян Виктор Александрович. - Ростов-на-Дону, 2018. - 24 с.

8. Погребнова, Ю. Ю. Оптимизация диагностики и прогнозирование течения идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний ЦНС : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.11 / Погребнова Юлия Юрьевна. -Ростов-на-Дону, 2021. - 24 с.

9. Сычева, Т. В. Первая атака демиелинизирующего процесса (клинически изолированный синдром) в популяции Ростовской области : автореф. дис. ...

канд. мед. наук : 14.00.11 / Сычева Татьяна Васильевна. - Москва, 2014. - 21 с.

10. Шмидт, Т. Е. Рассеянный склероз. Воспаление. Дегенерация / Т. Е. Шмидт, Н. Н. Яхно. - 2-е изд. - Москва : МЕДпресс-информ, 2010. - 267 с. : ил., табл. - ISBN 5-98322-623-1.

11. Accumulation of meningeal lymphocytes correlates with white matter lesion activity in progressive multiple sclerosis / S. M. Ahmed, N. L. Fransen, H. Touil [et al.] // JCI Insight. - 2022. - Vol. 7 (5). - P. 1-3. - DOI: 10.1172/jci.insight.151683.

12. Activated leukocyte cell adhesion molecule regulates B lymphocyte migration across central nervous system barriers / L. Michel, C. Grasmuck, M. Charabati [et al.] // Sci Transl Med. - 2019. - Vol. 11 (518). - P. eaaw0475. - DOI: 10.1126/sci-translmed.aaw0475.

13. Afzali, A. M. The role of the adaptive immune system in the initiation and persistence of multiple sclerosis / A. M. Afzali, T. Korn // Semin Immunol. - 2025.

- Vol. 78. - P. 101947. - DOI: 10.1016/j.smim.2025.101947.

14. Ageing and multiple sclerosis / J. S. Graves, K. M. Krysko, L. H. Hua [et al.] // Lancet Neurol. - 2023. - Vol. 22 (1). - P. 66-77. - DOI: 10.1016/S1474-4422(22)00184-3.

15. Amato, M. P. A prospective study on the prognosis of multiple sclerosis / M. P. Amato, G. Ponziani // Neurol Sci. - 2000. - Vol. 21(4 Suppl 2). - S. 831-838. -DOI: 10.1007/s 100720070021.

16. Application of the 2017 revised McDonald criteria for multiple sclerosis to patients with a typical clinically isolated syndrome / R. M, van der Vuurst de Vries, J. Y. Mescheriakova, Y. Y. M. Wong [et al.] // JAMA Neurol. - 2018. - Vol. 75 (11).

- P. 1392-1398. - DOI: 10.1001/jamaneurol.2018.2160.

17. Association of asymptomatic spinal cord lesions and atrophy with disability 5 years after a clinically isolated syndrome / W. J. Brownlee, D. R. Altmann, P. A. Da Mota [et al.] // Mult Scler. - 2017. - Vol. 23 (5). - P. 665-674. - DOI: 10.1177/1352458516663034.

18. Association of intrathecal immunoglobulin G synthesis with disability worsening in multiple sclerosis / C. Gasperi, A. Salmen, G. Antony [et al.] // JAMA Neurol. - 2019. - Vol. 76 (7). - P. 841-849. - DOI: 10.1001/jamaneurol.2019.0905.

19. Autoreactive lymphocytes in multiple sclerosis: Pathogenesis and treatment target / R. Liu, S. Du, L. Zhao [et al.] // Front Immunol. - 2022. - Vol. 13. - P. 996469. - DOI: 10.3389/fimmu.2022.996469.

20. Axon-Myelin Unit Blistering as Early Event in MS Normal Appearing White Matter / Luchicchi A, Hart B, Frigerio I [et al.] // Ann Neurol. - 2021. - Vol. 89 (4).

- P. 711-725. - DOI: 10.1002/ana.26014.

21. Bar-Or, A. Cellular immunology of relapsing multiple sclerosis: interactions, checks, and balances / A. Bar-Or, R. Li // Lancet Neurol. - 2021. - Vol. 20 (6). - P. 470-483. - DOI: 10.1016/S1474-4422(21)00063-6.

22. Boyko, A. Prevalence and Incidence of Multiple Sclerosis in Russian Federation: 30 Years of Studies / A. Boyko, M. Melnikov // Brain Sci. - 2020. - Vol. 10 (5). - P. 305. - DOI: 10.3390/brainsci10050305.

23. Briggs, F. Unraveling susceptibility to multiple sclerosis / F. Brigg // Science.

- 2019. - Vol. 365 (6460). - P. 1383-1384. - DOI: 10.1126/science.aay1439.

24. Cells: From Discovery to Autoimmunity / A. Kitz, E. Singer, D. Hafler, T. Regulatory // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2018. - Vol. 8 (12). - P. a029041. -DOI: 10.1101 /cshperspect.a029041.

25. Christensen, T. Human endogenous retroviruses in neurologic disease / T. Christensen // APMIS. - 2016. - Vol. 124 (1-2). - P. 116-126. - DOI: 10.1111/apm.12486.

26. Christensen, T. Human endogenous retroviruses in the aetiology of MS / T. Christensen // Acta Neurol Scand. - 2017. - Vol. 136 (Suppl 201). - P. 18-21. - DOI: 10.1111/ane.12836.

27. Qinar, B. P. Prediction of Conversion from Clinically Isolated Syndrome to Multiple Sclerosis According to Baseline Characteristics: A Prospective Study / B. P. Qinar, S. Ozakba§ // Noro Psikiyatr Ars. - 2018. - Vol. 55 (1). - P. 15-21. - DOI: 10.29399/npa.12667.

28. Clinical Perspectives on the Molecular and Pharmacological Attributes of Anti-CD20 Therapies for Multiple Sclerosis / A. Bar-Or, S. M. O'Brien, M. L. Sweeney [et al.] // CNS Drugs. - 2021. - Vol. 35 (9). - P. 985-997. - DOI: 10.1007/s40263-021-00843-8.

29. Clinically isolated syndrome / M. Platten, T. Lanz, M. Bendszus, R. Diem // Nervenarzt. - 2013. - Vol. 84 (10). - P. 1247-1259. - DOI: 10.1007/s00115-013-3845-1.

30. c-Myb regulates the T-Bet-dependent differentiation program in B cells to coordinate antibody responses / D. Piovesan, J. Tempany, A. Pietro [et al.] // Cell Rep.

- 2017. - Vol. 19 (3). - P. 461-470. - DOI: 10.1016/j.celrep.2017.03.060.

31. Comparison of follicular T helper cells, monocytes, and T cells priming between newly diagnosed and rituximab-treated MS patients and healthy controls / S. Yahyazadeh, N. Esmaeil, V. Shaygannejad, O. Mirmosayyeb // Res Pharm Sci. -2022. - Vol. 17 (3). - P. 315-323. - DOI: 10.4103/1735-5362.343085.

32. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis / F. Barkhof, M. Filippi, D. H. Miller [et al.] // Brain.

- 1997. - Vol. 120 (Pt. 11). - P. 2059-2069. - DOI: 10.1093/brain/120.11.2059.

33. Confavreux, C. Early clinical predictors and progression of irreversible disability in multiple sclerosis: an amnesic process / C. Confavreux, S. Vukusic, P. Adeleine // Brain. - 2003. - Vol. 126 (Pt 4). - P. 770-782. - DOI: 10.1093/brain/awg081.

34. Confavreux, C. Natural history of multiple sclerosis: a unifying concept / C. Confavreux, S. Vukusic // Brain. - 2006. - Vol. 129 (Pt 3). - P. 606-616. - DOI: 10.1093/brain/awl007.

35. Confavreux, C. The natural history of multiple sclerosis / C. Confavreux, A. Compston // McAlpine's Multiple Sclerosis. - 2009. - P. 183-272. - DOI: 10.1016/B978-0-443-07271-0.50006-9.

36. Conversion of clinically isolated syndrome to multiple sclerosis: a prospective multi-center study in Eastern India / T. K. Banerjee, M. Saha, E. Ghosh [et al.] // J Exp Transl Clin. - 2019. - Vol. 5 (2). - P. 2055217319849721. - DOI: 10.1177/2055217319849721.

37. Cree, B. Clinically isolated syndrome: evaluation, risk stratification, and treatment decisions / B. Cree, L. Timothy // Adv Stad Med. - 2008. - Vol. 8 (8). - P. 257-265.

38. CSF chitinase 3-like 1 is associated with iron rims in patients with a first de-myelinating event / M. Comabella, M. A. Clarke, S. Schaedelin [et al.] // Mult Scler. - 2022. - Vol. 28 (1). - P. 71-81. - DOI: 10.1177/13524585211010082.

39. Deficiency of CD8+ effector memory T cells is an early and persistent feature of multiple sclerosis / M. P. Pender, P. A. Csurhes, C. Mm. Pfluger, S. R. Burrows // Mult Scler. - 2014. - Vol. 20 (14). - P. 1825-1832. - DOI: 10.1177/1352458514536252.

40. Defining the clinical course of multiple sclerosis: The 2013 revisions / F. D. Lublin, S. C. Reingold, J. A. Cohen [et al.] // Neurology. - 2014. - Vol. 83 (3). - P. 278-286. - DOI: 10.1212/WNL.0000000000000560.

41. Definition, prevalence and predictive factors of benign multiple sclerosis / T. Reynders, M. D'haeseleer, J. De Keyser [et al.] // eNeurologicalSci. - 2017. - Vol. 7. - P. 37-43. - DOI: 10.1016/j.ensci.2017.05.002.

42. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria / A. J. Thompson, B. L. Banwell, F. Barkhof [et al.] // Lancet Neurol. - 2018. - Vol. 17 (2). - P. 162-173. - DOI: 10.1016/S1474-4422(17)30470-2.

43. Disability and prognosis in multiple sclerosis: demographic and clinical variables important for the ability to walk and awarding of disability pension / K. M. Myhr, T. Riise, C. Vedeler // Mult Scler. - 2001. - Vol. 7 (1). - P. 59-65. - DOI: 10.1177/135245850100700110.

44. Earlier and more frequent diagnosis of multiple sclerosis using the McDonald criteria / W. J. Brownlee, J. K. Swanton, D. R. Altmann [et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2015. - Vol. 86 (5). - P. 584-585. - DOI: 10.1136/jnnp-2014-308675.

45. Early prediction of a benign course of multiple sclerosis on clinical grounds: a systematic review / G. Ramsaransing, N. Maurits, C. Zwanikken, J. De Keyser

// Mult Soler. - 2001. - Vol. 7 (5). - P. 345-347. -DOI: 10.1177/135245850100700512.

46. Early prognostic factors for disability in multiple sclerosis, a European multicenter study / T. Riise, M. Grenning, O. Fernández [et al.] // Acta Neurol Scand. -1992. - Vol. 85 (3). - P. 212-218. - DOI: 10.1111/j.1600-0404.1992.tb04031.x.

47. Environmental risk factors and multiple sclerosis: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses / L. Belbasis, V. Bellou, E. Evangelou [et al.] // Lancet Neurol. - 2015. - Vol. 14 (3). - P. 263-273. - DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70267-4.

48. Epstein-Barr Virus, latitude and multiple sclerosis / G. Disanto, Ju. Pak-poor, Ju. M Morahan [et al.] // Mult Scler. - 2013. - Vol. 19 (3). - P. 362-365. - DOI: 10.1177/1352458512451942.

49. Epstein-Barr Virus in Multiple Sclerosis: Theory and Emerging Immunotherapies / A. Bar-Or, M. P. Pender, R. Khanna [et al.] // Trends Mol Med. - 2020. -Vol. 26 (3). - P. 296-310. - DOI: 10.1016/j.molmed.2019.11.003.

50. Epstein-Barr-negative MS: a true phenomenon? / R. Dobson, J. Kuhle, J. Mid-deldorp, G. Giovannoni // Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. - 2017. - Vol. 4 (2). - P. e318. - DOI: 10.1212/NXI.0000000000000318.

51. Eriksson, M. Long-term follow up of patients with clinically isolated syndromes, relapsing-remitting and secondary progressive multiple sclerosis / M. Eriksson, O. Andersen, B. Runmarker // Mult Scler. - 2003. - Vol. 9 (3). - P. 260-274. -DOI: 10.1191/1352458503ms914oa.

52. From progression to progress: The future of multiple sclerosis / J. Oh, P. S. Giacomini, V. W. Yong [et al.] / J Cent Nerv Syst Dis. - 2024. - Vol. 16. - P. 11795735241249693. - DOI: 10.1177/11795735241249693.

53. Genes and environment in multiple sclerosis: Impact of temporal changes in the sex ratio on recurrence risks / A. D. Sadovnick, I. M. Yee, M. Criscuoli, G. C. DeLuca // Mult Scler. - 2022. - Vol. 28 (3). - P. 359-368. - DOI: 10.1177/13524585211020221.

54. Greenfield, A. L. B-cell Therapy for Multiple Sclerosis: Entering an era / A. L. Greenfield, S. L. Hauser // Ann Neurol. - 2018. - Vol. 83 (1). - P. 13-26. - DOI: 10.1002/ana.25119.

55. GWAS analysis implicates NF-kappaB-mediated induction of inflammatory T cells in multiple sclerosis / J. P. Hussman, A. H. Beecham, M. Schmidt [et al.] // Genes Immun. - 2016. - Vol. 17. - P. 305-312. - DOI: 10.1038/gene.2016.23.

56. Harris, V. K. Biomarkers of multiple sclerosis: Current findings / V. K. Harris, J. F. Tuddenham, S. A. Sadiq // Degener Neurol Neuromuscul Dis. - 2017. - Vol. 7. - P. 19-29. - DOI: 10.2147/DNND.S98936.

57. High risk of early conversion to multiple sclerosis in clinically isolated syndromes with dissemination in space at baseline / L. Gaetani, F. Fanelli, I. Riccucci [et al.] // J Neurol Sci. - 2017. - Vol. 379. - P. 236-240. - DOI: 10.1016/j.jns.2017.06.008.

58. High seroprevalence of Epstein-Barr virus in children with multiple sclerosis / D. Pohl, B. Krone, K. Rostasy [et al.] // Neurology. - 2006. - Vol. 67 (11). - P. 2063-2065. - DOI: 10.1212/01.wnl.0000247665.94088.8d.

59. HLA-DR15 molecules jointly shape an autoreactive T cell repertoire in multiple sclerosis / J. Wang, I. Jelcic, L. Mühlenbruch [et al.] // Cell. - 2020. - Vol. 183 (5). - P. 1264-1281.e20. - DOI: 10.1016/j.cell.2020.09.054.

60. Holmoy, T. Cerebrospinal fluid CD4+ T cells from a multiple sclerosis patient cross-recognize Epstein-Barr virus and myelin basic protein / T. Holmoy, E. O. Kvale, F. Vartdal // J Neurovirol. - 2004. - Vol. 10. - P. 278-283. - DOI: 10.1080/13550280490499524.

61. Human Endogenous Retroviruses in Neurological Diseases / P. Küry, A. Nath, A. Creange [et al.] // Trends Mol Med. - 2018. - Vol. 24 (4). - P. 379-394. - DOI: 10.1016/j.molmed.2018.02.007.

62. IFNy, IL-17A, or zonulin rapidly increase the permeability of the blood-brain and small intestinal epithelial barriers: relevance for neuro-inflammatory diseases / M. T. Rahman, C. Ghosh, M. Hossain [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. -2018. - Vol. 507 (1-4). - P. 274-279. - DOI: 10.1016/j. bbrc.2018.11.021.

63. Increasing age of multiple sclerosis onset from 1920 to 2022: a population-based study / A. Habbestad , J. S. Willumsen, J. H. Aarseth [et al.] // J Neurol. -2024. - Vol. 271 (4). - P. 1610-1617. - DOI: 10.1007/s00415-023-12047-9.

64. Inojosa, H. Clinical outcome measures in multiple sclerosis: A review / H. Inojosa, D. Schriefer, T. Ziemssen // Autoimmun Rev. - 2020. - Vol. 19 (5). - P. 102512. - DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102512.

65. Kabat, E. A. An Electrophoretic Study of the Protein Components in Cerebrospinal Fluid and Their Relationship to the Serum Proteins / E. A. Kabat, D. H. Moore, H. Landow // J Clin Invest. - 1942. - Vol. 21 (5). - P. 571-577. - DOI: 10.1172/JCI101335.

66. Kurtzke, J. F. Epidemiology of multiple sclerosis. Does this really point toward an etiology? / J. F. Kurtzke // Neurol Sci. - 2000. - Vol. 21 (6). - P. 383-403. -DOI: 10.1007/s100720070055.

67. Lassmann, H. Pathogenic Mechanisms Associated With Different Clinical Courses of Multiple Sclerosis / H. Lassmann // Front Immunol. - 2019. - Vol. 9. - P. 3116. - DOI: 10.3389/fimmu.2018.03116.

68. Late onset multiple sclerosis: clinical characteristics, prognostic factors and differential diagnosis / V. Martinelli, M. Rodegher, L. Moiola, G. Comi // Neurol Sci. - 2004. - Vol. 25 (Suppl 4). - S350-355. - DOI: 10.1007/s10072-004-0339-8.

69. Lebrun, C. The radiologically isolated syndrome / C. Lebrun // Rev Neurol (Paris). - 2015. - Vol. 171 (10). - P. 698-706. - DOI: 10.1016/j.neurol.2015.05.001.

70. Leibovitch, E. C. Viruses in chronic progressive neurologic disease / E. C. Leibovitch, S. Jacobson / Mult Scler. - 2018. - Vol. 24 (1). - P. 48-52. - DOI: 10.1177/1352458517737392.

71. Leibowitz, U. Multiple Sclerosis: Clues To Its Cause / U. Leibowitz. - Amsterdam : North Holland, 1973. - 373 p.

72. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis / K. Bjornevik, M. Cortese, B. C. Healy [et al.] // Science. -2022. - Vol. 375 (6578). - P. 296-301. - DOI: 10.1126/science.abj8222.

73. Lublin, F. D. New Multiple Sclerosis Phenotypic Classification / F. D. Lublin // Eur Neurol. - 2014. - Vol. 72 (Suppl 1). - P. 1-5. - DOI: 10.1159/000367614.

74. Martinez, B. MicroRNAs in blood and cerebrospinal fluid as diagnostic bi-omarkers of multiple sclerosis and to monitor disease progression / B. Martinez, P. V. Peplow // Neural Regen Res. - 2020. - Vol. 15 (4). - P. 606. - 619. - DOI: 10.4103/1673-5374.266905.

75. Multimodal peripheral fluid biomarker analysis in clinically isolated syndrome and early multiple sclerosis carlos r camara-lemarroy / C. R. Camara-Lemar-roy, C. Silva, L. M. Metz [et al.] // Mult Scler Relat Disord. - 2021. - Vol. 50. - P. 102809. - DOI: 10.1016/j.msard.2021.102809.

76. Multiple sclerosis / A. J. Thompson, S. E. Baranzini, J. Geurts [et al.] // Lancet. - 2018. - Vol. 391 (10130). - P. 1622-1636. - DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30481-1.

77. Multiple sclerosis: 2024 update / L. Klotz, M. Saraste, L. Airas, T. Kuhlmann // Free Neuropathol. - 2025. - Vol. 6. - P. 14. - DOI: 10.17879/freeneuropathology-2025-6762.

78. Multivariate analysis of predictive factors of multiple sclerosis course with a validated method to assess clinical events / M. Trojano, C. Avolio, C. Manzari [et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1995. - Vol.58 (3). - P. 300-306. - DOI: 10.1136/jnnp.58.3.300.

79. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: Guidelines for research protocols / C. M. Poser, D. W. Paty, L. Scheinberg [et al.] // Ann Neurol. - 1983. - Vol. 13 (3). - P. 227-231. - DOI: 10.1002/ana.410130302.

80. Oh, J. New imaging approaches for precision diagnosis and disease staging of MS / J. Oh, N. L. Sicotte // Mult Scler. - 2020. - Vol. 26 (5). - P. 568-575. - DOI: 10.1177/1352458519871817.

81. Okuda, T. Incidental MRI anomalies suggestive of multiple sclerosis: the radiology isolated syndrome / T. Okuda, E. M. Mowry, A. Beheshtian [et al.] // Neurology. - 2009. - Vol. 72 (9). - P. 800-805. - DOI: 10.1212/01.wnl.0000335764.14513.1a.

82. Older Age at Multiple Sclerosis Onset Is an Independent Factor of Poor Prognosis: A Population-Based Cohort Study / F. Guillemin, C. Baumann, J. Epstein [et al.] // Neuroepidemiology. - 2017. - Vol. 48 (3-4). - P. 179-187. - DOI: 10.1159/000479516.

83. Pearce, J. M. Historical Descriptions of Multiple Sclerosis / J. M. Pearce // Eur Neurol. - 2005. - Vol. 54 (1). - P. 49-53.

84. Phenotypical and functional characterization of T helper 17 cells in multiple sclerosis / V. Brucklacher-Waldert, K. Stuerner, M. Kolster // Brain. - 2009. - Vol. 132. - P. 3329-3341. - DOI: 10.1093/brain/awp289.

85. Plasma protein levels analysis in multiple sclerosis Sardinian families identified C9 and CYP24A1 as candidate biomarkers / A. Nova, T. Fazia, A. Beecham [et al.] // Life (Basel). - 2022. - Vol. 12 (2). - P. 151. - DOI: 10.3390/life12020151.

86. Polliack, M. L. Late-onset multiple sclerosis / M. L. Polliack, Y. Barak, A. Achiron // J Am Geriatr Soc. - 2001. - Vol. 49 (2). - P. 168-171. - DOI: 10.1046/j.1532-5415.2001.49038.x.

87. Predictors of disability worsening in clinically isolated syndrome / V. G. Joku-baitis, T. Spelman, T. Kalincik [et al.] // Ann Clin Transl Neurol. - 2015. - Vol. 2 (5). - P. 479-491. - DOI: 10.1002/acn3.187.

88. Preziosa P. Current state-of-art of the application of serum neurofilaments in multiple sclerosis diagnosis and monitoring / P. Preziosa, M. A. Rocca, M. Filippi // Expt Rev Neurother. - 2020. - Vol. 20 (8). - P. 747-769. - DOI: 10.1080/14737175.2020.1760846.

89. Prineas J. W. Oligodendrocytes and the early multiple sclerosis lesion / J. W. Prineas, J. D. Parratt // Ann Neurol. - 2012. - Vol. 72 (1). - P. 18-31. - DOI: 10.1002/ana.23634.

90. Prineas, J. W. Multiple sclerosis: Serum anti-CNS autoantibodies / J. W. Prineas, J. D. E. Parratt // Mult Scler. - 2018. - Vol. 24 (5). - P. 610-622. - DOI: 10.1177/1352458517706037.

91. Problems of experimental trials of therapy of multiple sclerosis: report by the panel on the evaluation of experimental trials of therapy in multiple sclerosis / G. A.

Schumacher, G. Beebe, R. F. Kibler [et al.] // Ann N Y Acad Sci. - 1965. - Vol. 122. - P. 552-568. - DOI: 10.1111/j.1749-6632.1965.tb20235.x.

92. Prognosis in multiple sclerosis / J. F. Kurtzke, G. W. Beebe, B. Nagler [et al.] // Trans Am Neurol Assoc. - 1973. - Vol. 98. - P. 272-274. - PMID: 4784953.

93. Quantifying risk of early relapse in patients with first demyelinating events: Prediction in clinical practice / T. Spelman, C. Meyniel, J. I. Rojas [et al.] // Mult Scler. - 2017. - Vol. 23 (10). - P. 1346-1357. - DOI: 10.1177/1352458516679893.

94. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis / W. I. McDonald, A. Compston, G. Edan [et al.] // Ann Neurol. - 2001. - Vol. 50 (1). - P. 121-127. -DOI: 10.1002/ana.1032.

95. Reduced Expression of PD-1 in Circulating CD4+ and CD8+ Tregs Is an Early Feature of RRMS / M. Machcinska, M. Kierasinska, M. Michniowska [et al.] // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23 (6). - P. 3185. - DOI: 10.3390/ijms23063185.

96. Role of B Cells in Multiple Sclerosis and Related Disorders / G. Comi, A. Bar-Or, H. Lassmann [et al.] // Ann Neurol. - 2021. - Vol. 89 (1). - P. 13-23. - DOI: 10.1002/ana.25927.

97. Runmarker, B. Prognostic factors in a multiple sclerosis incidence cohort with twenty-five years of follow-up / B. Runmarker, O. Andersen // Brain. - 1993. - Vol. 116 (Pt 1). - P. 117-134. - DOI: 10.1093/brain/116.1.117.

98. Shift of multiple sclerosis onset towards older age / L. Prosperini, M. Luc-chini, S. Ruggieri [et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2022. - Vol. 93. - P. 1137-1139. - DOI: 10.1136/jnnp-2022-329049.

99. Solomon, A. J. The tension between early diagnosis and misdiagnosis of multiple sclerosis / A. J. Solomon, J. R. Corboy // Nat Rev Neurol. - 2017. - Vol. 13 (9). - P. 567-572. - DOI: 10.1038/nrneurol.2017.106.

100. Survival and predictors of disability in Turkish MS patients. Turkish Multiple Sclerosis Study Group (TUMSSG) / O. Kantarci, A. Siva, M. Eraksoy [et al.] // Neurology. - 1998. - Vol. 51 (3). - P. 765-772. - DOI: 10.1212/wnl.51.3.765.

101. Systematic review and meta-analysis of the association between Epstein-Barr virus, multiple sclerosis and other risk factors / B. M. Jacobs, G. Giovannoni, J. Cuzick, R. Dobson // Mult Scler. - 2020. - Vol. 26 (11). - P. 1281-1297. - DOI: 10.1177/1352458520907901.

102. Systematic review and meta-analysis of the seroepidemiological association between Epstein Barr virus and multiple sclerosis / Y. H. Almohmeed, A. Avenell, L. Aucott, M. A. Vickers // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8 (4). - P. e61110. - DOI: 10.1371/journal.pone.0061110.

103. Temporal Dynamics of Plasma Neurofilament Light in Blood Donors With Preclinical Multiple Sclerosis / J. Britze, M. H. Larsen, A. G. Pedersen [et al.] // Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. - 2025. - Vol. 12 (1). - P. e200335. - DOI: 10.1212/NXI.0000000000200335.

104. The long-term outcomes of CIS patients in the Barcelona inception cohort: Looking back to recognize aggressive MS / M, Tintore, G. Arrambide, S. Otero-Romero [et al.] // Mult Scler. - 2020. - Vol. 26 (13). - P. 1658-1669. - DOI: 10.1177/1352458519877810.

105. The multiple sclerosis genomic map: role of peripheral immune cells and resident microglia in susceptibility / N. A. Patsopoulos, S. E. Baranzini, A. Santaniello [et al.] // BioRxiv [Preprint]. - 2017. - DOI: 10.1101/143933.

106. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 2. Predictive value of the early clinical course / B. G. Weinshenker, B. Bass, G. P. Rice [et al.]. - Brain. - 1989. - Vol. 112 (Pt 6). - P. 1419-1428. - DOI: 10.1093/brain/112.6.1419.

107. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 3. Multivariate analysis of predictive factors and models of outcome / B. G. Weinshenker, G. P. Rice, J. H. Noseworthy [et al.]. - Brain. - 1991. - Vol. 114 (Pt 2). - P. 1045-1056. - DOI: 10.1093/brain/114.2.1045.

108. The risk of developing multiple sclerosis in individuals seronegative for Ep-stein-Barr virus: a meta-analysis / J. Pakpoor, G. Disanto, J. E. Gerber [et al.] // Mult Scler. - 2013. - Vol. 19 (2). - P. 162-166. - DOI: 10.1177/1352458512449682.

109. The diagnostic value of IgG index versus oligoclonal bands in cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis / C. S. Simonsen, H. 0. Flemmen, T. Lauritzen [et al.] // Mult Scler J Exp Transl Clin. - 2020. - Vol. 6 (1). - P. 2055217319901291. - DOI: 10.1177/2055217319901291.

110. Wekerle H. B cells in multiple sclerosis / H. Wekerle // Autoimmunity. -2017. - Vol. 50 (1). - P. 57-60. - DOI: 10.1080/08916934.2017.1281914.

111. Ziemssen, T. Molecular biomarkers in multiple sclerosis / T. Ziemssen, K. Akgün, W. Brück // J Neuroinflammation. - 2019. - Vol. 16 (1). - P. 272. - DOI: 10.1186/s 12974-019-1674-2.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение!.

Дизайн исследования

Приложение 2.

Стволовые

ОН

Пирамидные

Мозжечковые

Чувствительные

Тазовые

Астения

Апитпичные симптомы

0

50

100

Монофокальный КИС ■ Полифокальный КИС

Конверсия 12 месяцев и более ■ Без конверсии

Неактивный КИС I Дебют до 50 лет

150 200

■ Активный КИС

■ Дебют 50 лет и страрше

250

I Конверсия менее 12 мес. РС

300

Клиническая картина различных фенотипов КИС (в % соотношении)