Клинические особенности рассеянного склероза у подростков во взаимосвязи с эндокринным статусом и субпопуляциями цитотоксических т-лимфоцитов периферической крови тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Лебедев Валерий Михайлович

• Лебедев Валерий Михайлович
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Лебедев Валерий Михайлович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Педиатрический рассеянный склероз: определение, эпидемиологические характеристики

1.2. Клинические особенности педиатрического рассеянного склероза

1.3. Основные аспекты иммунопатогенеза педиатрического рассеянного склероза

1.3.1. Т-лимфоциты в патогенезе рассеянного склероза

1.3.2. Роль цитотоксических Т-лимфоцитов в механизме развития педиатрического рассеянного склероза

1.4. Характеристика эндокринного статуса пациентов с педиатрическим рассеянным склерозом

1.4.1. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

1.4.2. Пролактин

1.4.3. Половые гормоны

1.4.4. Гормоны щитовидной железы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Организация проведения исследования

2.2. Общая характеристика обследованных групп и критерии диагностики

2.3. Методика клинико-неврологического обследования

2.4. Лабораторная диагностика

2.4.1. Оценка субпопуляционного состава цитотоксических Т-лимфоцитов периферической крови

2.4.2. Исследование эндокринного статуса

2.5. Инструментальное обследование

2.6. Методы статистической обработки данных исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Сравнительная клиническая характеристика рассеянного склероза у подростков и взрослых

3.2. Субпопуляционный состав Т-лимфоцитов периферической крови подростков и взрослых с рассеянным склерозом в соответствии с уровнем экспрессии CD45RA/CD62L и ко-экспрессии хемокиновых рецепторов ССЯ4, ССЯ6, СХСЯ3 и CXCR5

3.3. Исследование взаимосвязи клинико-радиологических характеристик педиатрического рассеянного склероза и соотношения субпопуляций цитотоксических Т-лимфоцитов в периферической крови

3.4. Исследование эндокринного статуса и его связи с клиническими и нейровизуализационными показателями у подростков и взрослых с рассеянным склерозом

3.5. Модель прогнозирования высокоактивного течения рассеянного склероза у

подростков

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

137

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические особенности рассеянного склероза у подростков во взаимосвязи с эндокринным статусом и субпопуляциями цитотоксических т-лимфоцитов периферической крови»

Актуальность темы исследования

Педиатрический рассеянный склероз (РС) - хроническое иммуноопосредованное и нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы с клинической манифестацией в возрасте младше 18 лет [2, 45, 207]. Рост распространенности педиатрического РС во всем мире [18], а также быстрая и ранняя инвалидизация этих пациентов [2, 114, 219] являются важными медико-социальными проблемами, обуславливающими необходимость

совершенствования подходов к диагностике и терапии педиатрического РС, что требует дальнейшего проведения научных исследований в данной области. Однако орфанная распространенность педиатрического РС не позволяет сформировать крупные выборки в рамках одного исследования, в связи с чем многие клинико-патогенетические особенности педиатрического РС не изучены или продемонстрированы только на малых выборках [1], что дополнительно актуализирует тему данного исследования.

В настоящее время не разработан оптимальный алгоритм прогнозирования быстропрогрессирующего/агрессивного течения РС, а также резистентности к терапии препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС). Данные события регистрируются по факту их наступления при наличии соответствующих клинико-радиологических характеристик, что с учетом планового характера обеспечения терапией пациентов с РС может значительно отсрочить назначение высокоэффективных ПИТРС и ухудшить прогноз пациента. С учетом вышеперечисленных особенностей клинических исходов, при педиатрическом РС особенно важна своевременная эскалация терапии ПИТРС, в связи с чем разработка алгоритма прогнозирования течения РС и оптимизация тактики терапии ПИТРС именно в данной возрастной группе представляется наиболее актуальной.

Степень разработанности темы

К настоящему моменту основные клинические особенности педиатрического РС по сравнению со взрослыми определены, хотя преимущественно продемонстрированы на малых выборках: преобладание ремиттирующего типа течения - 98% против 85-95% у взрослых [218]; практически полное отсутствие первично-прогрессирующего течения [97, 218]; в 2,5-3 раза более высокая частота обострений, чем у взрослых [34, 43, 92]; более короткая первая ремиссия [2, 146]; более тяжелые обострения, и вместе с тем лучшее восстановление и более медленный темп накопления неврологического дефицита по сравнению со взрослыми [2, 85, 146, 160]; более раннее развитие когнитивных нарушений [20, 49, 200]; более ранний возраст конверсии во вторично-прогрессирующее течение и достижения необратимой инвалидизации [2, 97, 114, 145]. Тем не менее, имеющиеся данные о патогенетических особенностях педиатрического РС не объясняют перечисленные выше различия, разрозненны и противоречивы.

С учетом аутоиммунной природы заболевания, одним из наиболее перспективных направлений исследования патогенеза педиатрического РС является изучение субпопуляций лимфоцитов. Научные работы в этой области весьма немногочисленны и посвящены преимущественно CD4+ лимфоцитам, включали только группу детей с РС и сравнивались со здоровыми детьми и/или детьми с другими аутоиммунными заболеваниями, сравнение со взрослыми пациентами с РС проводилось в единичных работах. Популяция CD8+ лимфоцитов при педиатрическом РС изучена в единичных исследованиях [69, 147], при этом связь с клиническими и другими параметрами в них не оценивалась.

Кроме того, учитывая особенности растущего детского организма, объектом единичных исследований стал эндокринный статус пациентов с педиатрическим РС и поиск его отличий от взрослых с РС. Гормоны гипоталамо-гипофизарно

надпочечниковой системы были изучены лишь в одном исследовании, где были продемонстрированы более низкие уровни свободного тестостерона (р = 0,003), кортизола (р < 0,001) и адренокортикотропного гормона (АКТГ) (р < 0,001), а также более высокие уровни прогестерона (р = 0,025) у пациентов с педиатрическим РС, чем у детей контрольной группы. При этом взаимосвязи параметров эндокринного статуса с клиническими характеристиками заболевания не выявлено [13]. Быковой и соавторами [45] продемонстрирован повышенный уровень сывороточного пролактина у детей с педиатрическим РС и ревматоидным артритом по сравнению с контрольной группой детей, а также его взаимосвязь с признаками активности процесса по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ). Тем не менее, рядом авторов не показана связь гиперпролактинемии с РС [59, 68, 227] и высказано мнение о недостаточном количестве и противоречивости данных о влиянии пролактина на аутоиммунитет. Количество исследований половых гормонов при педиатрическом РС крайне ограничено и их результаты очень скудны [86], хотя отмечается рост заболеваемости и изменение гендерного соотношения после наступления пубертата [55], а также была продемонстрирована достоверная связь клинической манифестации и обострений РС с возрастом менархе [40, 134]. Уровень гормонов щитовидной железы у пациентов с педиатрическим РС не исследовался.

Цель исследования

Определить особенности и взаимосвязь клинических характеристик рассеянного склероза у подростков с субпопуляционным составом цитотоксических Т-лимфоцитов периферической крови и эндокринным статусом, определить прогностические критерии высокоактивного течения заболевания.

Задачи исследования

1. Определить на основании кросс-секционного исследования клинические особенности рассеянного склероза у подростков, а также оценить частоту высокоактивного рассеянного склероза у подростков и взрослых в дополнительном проспективном когортном исследовании.

2. Оценить особенности субпопуляционного состава цитотоксических Т-лимфоцитов периферической крови в соответствии с уровнем экспрессии кластеров дифференцировки (CD) CD45RA/CD62L и ко-экспрессии хемокиновых рецепторов (CCR, CXCR) CCR4, CCR6, CXCR3 и CXCR5, и изучить зависимость этих показателей от фазы заболевания, частоты обострений, клинической и радиологической активности заболевания, а также уровня инвалидизации у подростков с рассеянным склерозом.

3. Исследовать эндокринный статус и его особенности у подростков с расссеянным склерозом и изучить его взаимосвязь с клиническими и нейровизуализационными характеристиками заболевания.

4. Определить возможные клинические и лабораторные критерии прогнозирования течения рассеянного склероза у подростков.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное клинико-лабораторно-инструментальное исследование, одновременно включавшее оценку клинических характеристик заболевания, эндокринного статуса и субпопуляционного состава цитотоксических Т-лимфоцитов периферической крови, а также данных МРТ головного и спинного мозга. Впервые сравнение изучаемых показателей проводилось с группой взрослых пациентов с РС и контрольной группой здоровых подростков. Впервые в трех сравниваемых группах выполнена комплексная оценка наиболее широкого спектра параметров эндокринного статуса, включившая 13 показателей.

Впервые продемонстрирована взаимосвязь высокой частоты обострений РС у подростков с риском инвалидизации уже в первые годы заболевания, а также частота высокоактивного течения РС у подростков в сравнении со взрослыми пациентами.

Впервые описан субпопуляционный состав цитотоксических Т-лимфоцитов периферической крови пациентов с педиатрическим РС в соответствии с уровнем экспрессии CD45RA/CD62L и ко-экспрессии хемокиновых рецепторов CCR4, CCR6, CXCR3 и CXCR5.

Впервые показана взаимосвязь высокоактивного течения рассеянного склероза у подростков с относительным содержанием цитотоксических Т-лимфоцитов эффекторной памяти, экспрессирующих CCR6 (фенотип CCR6+CD45RA-CD62L-CD8+) в периферической крови и разработан алгоритм прогнозирования течения заболевания у подростков на основании данного показателя.

Впервые охарактеризована взаимосвязь между уровнем эндогенных стероидных гормонов (кортизола и 17ОН-прогестерона) и исходами заболевания у подростков с рассеянным склерозом.

Впервые продемонстрировано изменение уровней пролактина, 17ОН-прогестерона и кортизола в фазе клинического обострения при педиатрическом РС.

Теоретическая и практическая значимость

В ходе работы продемонстрировано повышенное относительное содержание ряда эффекторных субпопуляций цитотоксических Т-лимфоцитов, что позволяет приблизиться к пониманию возрастных различий в патогенезе РС, а также причин более высокой активности заболевания у подростков.

Изменение уровней пролактина, 17ОН-прогестерона и кортизола в фазе обострения при педиатрическом РС позволяет рассматривать данные показатели

как потенциальную мишень для разработки лабораторных маркеров реактивации болезни.

Понимание клинических особенностей РС в совокупности с разработанной моделью прогнозирования течения РС у подростков может позволить оптимизировать алгоритмы назначения иммунотерапии и обосновывать раннее назначение высокоэффективных препаратов, которые в настоящее время применяются в качестве второй линии, что в свою очередь может улучшить прогноз заболевания у подростков и уменьшить долю инвалидов среди наиболее трудоспособного населения.

Методология и методы исследования

При проведении исследования использовалась общенаучная методология, основанная на системном подходе с применением формально-логических, общенаучных и специфических методов. Исследование выполнено с использованием ретроспективно-проспективного дизайна. Обследовано 83 пациента с достоверным ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС), а также 26 здоровых подростков. В основную группу включено 33 подростка с РРС, в группу сравнения по клиническим характеристикам и эндокринному статусу - 22 взрослых пациентов с РРС, в группу сравнения по субпопуляционному составу цитотоксических Т-лимфоцитов (Тцит) периферической крови - 28 взрослых пациентов с РРС. Все участники подписали добровольное информированное согласие на исследование, для участников младше 18 лет требовалось также согласие законного представителя.

С целью решения задач диссертационного исследования было проведено комплексное обследование пациентов с РС с применением клинических, лабораторных и инструментальных методов, включавшее сбор жалоб и анамнеза, физикальное обследование, исследование неврологического статуса с оценкой по расширенной шкале статуса инвалидизации и ее функциональным системам, лабораторное исследование уровня гормонов гипофиза, щитовидной железы,

надпочечников, половых гормонов, субпопуляционного состава цитотоксических Т-лимфоцитов периферической крови, а также магнитно-резонансная томография головного мозга и шейного отдела спинного мозга с контрастированием. Полученные в ходе исследования данные были статистически проанализированы с использованием описательных и сравнительных непараметрических методов.

Положения, выносимые на защиту

1. Клинические особенности рассеянного склероза у подростков в сравнении со взрослыми указывают на более активное течение заболевания в педиатрической возрастной группе: частота обострений и встречаемости высокоактивного течения рассеянного склероза у подростков значительно выше по сравнению со взрослыми, что может повышать риск ранней инвалидизации.

2. Основная отличительная черта субпопуляционного состава цитотоксических Т-лимфоцитов у подростков с рассеянным склерозом по сравнению со значениями у здоровых подростков и взрослых с рассеянным склерозом - повышенное относительное содержание лимфоцитов эффекторной памяти, экспрессирующих CCR6, уровень которых ассоциирован с высокой клинико-радиологической активностью заболевания и в совокупности с показателями выраженности мозжечковой дисфункции и уровня пролактина в сыворотке крови позволяет прогнозировать высокоактивное течение рассеянного склероза у подростков.

3. У подростков с рассеянным склерозом уровень пролактина в сыворотке крови выше, уровни 17ОН-прогестерона и кортизола в сыворотке крови ниже в период клинического обострения по сравнению с фазой ремиссии, а относительное содержание зрелых эффекторных CCR6-позитивных цитотоксических Т-лимфоцитов памяти выше при наличии МР-признаков активности процесса, что позволяет рассматривать перечисленные показатели как потенциальные лабораторные маркеры реактивации болезни.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов исследования определяется соответствием дизайна и задач исследования поставленной цели, достаточным объемом выборки, использованием современных методов обследования пациентов и статистической обработки данных, точным соблюдением правил подготовки пациента и преаналитической подготовки биообразцов для лабораторных исследований, использованием общепринятого протокола МРТ для исследуемых областей. Положения и выводы диссертационного исследования аргуметированы и логически взаимосвязаны с результатами системного анализа данных, полученных в ходе работы.

Основные положения диссертационного исследования представлены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 85-летию ГБУЗ НСО «Государственная областная клиническая больница», II Сибирском дискуссионном клубе - 2024 «Аутоиммунная неврология» (Новосибирск, 2024); Международном конгрессе «Рассеянный склероз и другие нейроиммунологические заболевания - 2024» (Санкт-Петербург, 2024); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Рассеянный склероз и другие аутоиммунные заболевания нервной системы» (Москва, 2024); Всероссийской научно-практической конференции «Новые направления диагностики и терапии демиелинизирующих заболеваний» (Ярославль, 2024); XII Сибирской межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 45-летию Новосибирского центра рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний нервной системы «Аутоиммунные заболевания нервной системы: искусство выбора оптимальной терапии» (Новосибирск, 2025).

Личный вклад автора

Автором совместно с научным руководителем разработан план, дизайн и сформулированы основные гипотезы исследования. До начала исследования проведен анализ данных российских и зарубежных научных публикаций. Автором лично проведены планирование и организация исследования, клиническое обследование пациентов, выполнялись подготовка биообразцов и анализ оценки результатов МРТ. Автором лично составлена база данных, проведены анализ и статистическая обработка полученных результатов. Автором лично описаны результаты, сформулированы выводы и практические рекомендации, подготовлен текст диссертации и автореферата.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику оказания медицинской помощи пациентам с рассеянным склерозом и используются в лечебном и педагогическом процессе в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте мозга человека им. Н.П. Бехтеревой Российской академии наук, Первом Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова, Городском Центре рассеянного склероза Санкт-Петербурга.

Публикация результатов

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 5 статей в журналах, рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией при Минобрнауки России, в том числе 3 публикации в изданиях, соответствующих искомой специальности; 2 статьи в журналах, индексируемых базами Scopus и Web of Science.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа представлена на 137 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, главы с результатами работы, заключение, выводы, практические рекомендации и приложения. Список литературы состоит из 228 источников (12 отечественных и 216 зарубежных). Работа содержит 10 таблиц и 9 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Педиатрический рассеянный склероз: определение, эпидемиологические

характеристики

Рассеянный склероз (РС) - хроническое иммуноопосредованное и нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы, которое поражает преимущественно лиц молодого возраста [45]. В последние годы активно изучаются особенности течения заболевания в зависимости от возраста дебюта, со стратификацией пациентов в три группы: с дебютом в возрасте до 18 лет - педиатрический РС (pediatric-onset multiple sclerosis, POMS), в возрасте от 18 до 49 лет - РС с дебютом во взрослом возрасте (adult-onset multiple sclerosis, AOMS), в возрасте 50 лет и старше - поздний рассеянный склероз (late-onset MS, LOMS) [146, 207]. Перечисленные варианты РС имеют отличительные клинические характеристики, что может требовать дифференцированного подхода к терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС) [146], однако в настоящее время в Российской Федерации рекомендации по тактике лечения РС основываются преимущественно на зарегистрированных возрастных показаниях к применению [4].

В последние годы отмечается общемировая тенденция к росту заболеваемости и распространенности педиатрического РС [18], в связи с чем уделяется особое внимание его диагностике и терапии. Другой причиной активного изучения педиатрического РС является ранняя инвалидизация этих пациентов [18, 219], что является важной медико-социальной проблемой. В связи с вышесказанным, сбор и систематизация данных по особенностям течения педиатрического РС является актуальным этапом разработки рекомендаций по диагностике и терапии данной патологии [54].

Общемировые эпидемиологические характеристики педиатрического РС в настоящее время неизвестны, доступны данные отдельных стран [18]. Это связано с различиями в возрастной периодизации, используемой в разных странах, а также

динамически изменяющимися диагностическими критериями педиатрического РС, которые использовались для описания исследований [18]. Заболеваемость педиатрическим РС колеблется от 0,05 до 2,85 на 100 000 детского населения в год по данным различных стран [2]. Распространенность педиатрического РС составляет от 0.69 до 26.9 на 100 000 детей, или 3-10 % всех случаев РС [71, 111]. Таким образом, педиатрический РС удовлетворяет определению орфанного заболевания, что может снижать настороженность среди детских специалистов и отсрочить диагностику заболевания, поэтому повышение информированности врачебного сообщества о педиатрическом РС сохраняет актуальность.

Педиатрический РС преимущественно дебютирует в подростковом возрасте, реже в возрасте до 10 лет (не более 1% от общего числа пациентов с РС) [61], в редких случаях может диагностироваться и в раннем детском возрасте [2]. Соотношение девочек и мальчиков в возрасте до 10-12 лет составляет 1:1, однако после наступления пубертатного возраста составляет 3:1, как и у взрослых [15, 88]. В связи с вышеуказанными изменениями гендерного соотношения, а также наличием клинических особенностей течения заболевания в зависимости от возраста дебюта [114], пациентов с педиатрическим РС разделяют на две категории: с дебютом заболевания до 10 лет - детский РС, после 10 лет -ювенильный РС [89, 114].

1.2. Клинические особенности педиатрического рассеянного склероза

Фенотипы рассеянного склероза имеют возрастные особенности. Однако ввиду орфанной распространенности педиатрического РС в большинстве исследований не удается сформировать когорты достаточного размера и получить статистические данные высокого качества [1], в связи с чем продолжение изучения клинических характеристик педиатрического РС сохраняет актуальность.

Как проспективные, так и ретроспективные исследования демонстрируют, что более 98% пациентов с педиатрическим РС имеют ремиттирующий тип

течения (РРС), тогда как во взрослой популяции этот показатель составляет 8595% [218]. У взрослых первично-прогрессирующий тип течения (ППРС) встречается в 8,5-15% случаев против 0,9-2% в педиатрической популяции [97, 218], в связи с чем у детей с предположительным ППРС необходимо исключать заболевания, имеющие сходные клинические и радиологические проявления, в частности лейкодистрофии, митохондриальные, нейродегенеративные и неопластические процессы [96, 218].

Педиатрический РС характеризуется высокой частотой обострений в первые несколько лет после начала заболевания по сравнению со взрослыми с РС [43]. В проспективном исследовании 21 ребенка и 110 взрослых пациентов с РС среднегодовая частота обострений через 3 года составила 1,1 для детей по сравнению с 0,4 в группе взрослых пациентов с РС (р<0,001) [92]. Более высокий показатель обострений в группе детей сохранялся и при оценке в течение 6-летнего периода после начала заболевания в более крупной когорте (0,8 для 84 детей с РС против 0,3 для взрослых пациентов с РС, р<0,001) [34]. В одном из исследований различия по частоте обострений показаны и внутри группы педиатрического РС: пациенты с детским РС чаще имели 2 и более обострений за 2 года наблюдения, чем пациенты с ювенильным РС (75 % против 54 %, р = 0.004)

[114].

У пациентов с педиатрическим РС наблюдается более короткий интервал между первым и последующими клиническими эпизодами, чем у взрослых [43]. В одном из исследований средний интервал между первым и вторым обострениями у детей с РС составил 0,9 года (95% доверительный интервал (ДИ): 0,8-1,1 года) против 3,5 лет у взрослых пациентов с РС (95% ДИ: 3,2-3,8 года) [146]. В российском исследовании также показаны значимые различия между детской и взрослой популяцией - средняя длительность первой ремиссии в основной группе педиатрического РС была примерно в 2 раза короче, чем в группе сравнения, состоящей из взрослых пациентов [2]. В другом исследовании было показано, что приблизительно у 40% детей повторный клинический эпизод демиелинизации развивается в течение года после дебюта, у 60% — в течение двух лет и 66% — в

течение трех лет [182]. В американском исследовании у 84 детей с РС по сравнению с 258 взрослыми пациентами с РС коэффициент риска повторного обострения составлял 1,74 (ДИ 1,32-2,29), даже после того, как было принято во внимание использование терапии препаратами, модифицирующей течение заболевания [34].

Имеются сообщения о зависимости частоты обострений от расовой принадлежности. В результате исследования детской когорты пациентов с РС в Детройте у пациентов с афроамериканским происхождением (n = 24, 83% женщин) наблюдалась более высокая среднегодовая частота обострений - 1,8 за 42 месяца наблюдения, по сравнению с белыми пациентами со среднегодовой частотой обострений в 1,1 за 38 месяцев наблюдения (n = 19). Более высокая среднегодовая частота обострений не объяснялась возрастом начала заболевания или отсутствием доступа к терапии РС [38].

Несмотря на более высокую частоту обострений, для начального периода заболевания характерно отсутствие остаточного неврологического дефицита [177], в последующие годы также отмечается более медленный темп его накопления [78]. Это связано с высокой пластичностью центральной нервной системы у детей и подростков, возможностью регенерации повреждений мозга, в том числе ремиелинизации. При этом продемонстрировано, что обострения педиатрического РС могут быть более тяжелыми, чем у взрослых, однако отмечается более полное восстановление [218].

В ретроспективном когортном одноцентровом исследовании в Сан-Франциско [85] для определения тяжести обострений использовалась следующая система оценки: легкое (определяется как увеличение балла в трех или менее функциональных системах на 0-1, снижение остроты зрения менее 20/40 или нарастание оценки по расширенной шкале статуса инвалидизации (EDSS) на 01,5), умеренное (увеличение балла на 2 в двух или менее функциональных системах (ФС), или на 1 в более чем трех ФС, снижение остроты зрения ниже 20/40-20/190 или нарастание балла по EDSS на 2-2,5) или тяжелое (превышающее параметры для умеренной). Используя эти критерии, первые

клинические эпизоды у 105 детей с РС были классифицированы как легкие у 16%, умеренные у 32% и тяжелые у 53%. Для сравнения, только 17% первых эпизодов были тяжелыми в группе взрослых с РС из того же центра. Полный регресс неврологического дефицита (EDSS 0) наблюдался у 65% детей с РС, но только у 46% взрослых. Идентичные данные были получены российскими исследователями - полный регресс наблюдался у 65% пациентов с педиатрическим РС (п=51), и у 50% взрослых пациентов с РС (п=51) [2].

Израильское исследование [146] также продемонстрировало похожие результаты в группах 1884 взрослых и 269 детей с РС. Тяжесть первого обострения была значительно выше в группе пациентов с педиатрическим РС, чем у взрослых (средний балл EDSS 2,7 против 2,0 соответственно). В группе детей с РС больше пациентов имели EDSS > 3,0, кроме того, у пациентов с педиатрическим РС было вовлечено больше функциональных систем. У взрослых пациентов с РС более высокий балл EDSS во время обострения был связан с более высоким уровнем остаточного неврологического дефицита (Р < 0,001), тогда как у пациентов с педиатрическим РС отмечалось более полное восстановление по сравнению со взрослыми вне зависимости от тяжести обострения (Р = 0,16).

Исследование у детей и взрослых с РС с первым обострением в виде неврита зрительного нерва (НЗН) [202] не обнаружило разницы в тяжести НЗН между взрослыми пациентами (п=253) и детьми с РС (п=38). Однако восстановление зрения через 1 год было более полное у детей по сравнению со взрослыми.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лебедев Валерий Михайлович, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бойко, А.Н. Рассеянный склероз у детей и подростков: клиника, диагностика, лечение / А.Н. Бойко, О.В. Быкова, С.А. Сиверцева. - М.: МИА, 2016. - 448 с.

2. Быкова, В.А. Проспективный анализ клинического течения рассеянного склероза с дебютом в детском и подростковом возрасте в Воронежской области / В.А. Быкова Н.А. Ермоленко, О.Н. Красноруцкая [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2023. - Т.123, № 9-2. -С.100-104.

3. Дедов, И.И. Эндокринология: учебник / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. - М.: Литтерра, 2015. - 416 с.

4. Клинические рекомендации Рассеянный склероз. 2025. Ссылка активна на 29.08.2025. https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/739_1.

5. Клинические рекомендации Рассеянный склероз. Всероссийское общество неврологов. 2022. Ссылка активна на 28.04.2025. https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/739 1.

6. Корнева, Е.А. Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии / Е.А. Корнева, С.В. Перекрест // Медицинский академический журнал. - 2013. - Т. 13, № 3. - С. 7-17.

7. Кудрявцев, И.В. Анализ уровня экспрессии CD56 и CD57 цитотоксическими Т-лимфоцитами различного уровня дифференцировки / И.В. Кудрявцев, А.Г. Борисов, А.Е. Волков [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2015. - Т. 2, № 60. - С. 30-35.

8. Кудрявцев, И.В. Т-клетки памяти: основные популяции и стадии дифференцировки / И.В. Кудрявцев // Российский иммунологический журнал. -2014. - Т. 8, № 4(17). - С. 947-964.

9. Мошникова, А.Н. Диагностическая значимость интратекального синтеза иммуноглобулинов против нейротропных вирусов (MRZ-реакция) в

диагностике рассеянного склероза / А.Н. Мошникова, В.К. Максимчук, С.В. Лапин [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2019. - Т. 9, № 5-6. - C. 703-712.

10. Сертификаты качества лаборатории Инвитро. Ссылка активна на 02.11.24. https ://www. invitro.ru/about/.

11. Скрипченко, Е.Ю. Сравнительная характеристика лабораторных показателей при энцефалите, диссеминированном энцефаломиелите и рассеянном склерозе у детей / Е.Ю. Скрипченко, Л.А. Алексеева, Н.В. Скрипченко [и др.] // Русский журнал детской неврологии. - 2018. - Т. 13, № 3. - С. 25-35.

12. Степанова, А.Д. Валидация расширенной шкалы статуса инвалидизации (РСШИ) на русском языке для пациентов с рассеянным склерозом в Российской Федерации / А.Д. Степанова, Е.П. Евдошенко, М.В. Шумилина [и др.] // Медицинские технологии. Оценка и выбор. - 2023. - Т. 45, № 1. - С.41-49.

13. Abe, J. Impact of endocrine dysregulation on disability and non-motor symptoms in pediatric onset multiple sclerosis / J. Abe, S. Jafarpour, M.H. Vu [et al.] // Front. Neurol. - 2023. - Vol. 14. - P. 1304610.

14. Acosta-Rodriguez, E.V. Surface phenotype and antigenic specificity of human interleukin 17-producing T helper memory cells / E.V. Acosta-Rodriguez, L. Rivino, J. Geginat [et al.] // Nat. Immunol. - 2007. - Vol. 8. - P. 639-646.

15. Ahn, JJ. Puberty in females enhances the risk of an outcome of multiple sclerosis in children and the development of central nervous system autoimmunity in mice / JJ. Ahn, J. O'Mahony, M. Moshkova [et al.] // Multiple Sclerosis Journal. - 2015. - Vol. 21, N 6. - P. 735-748.

16. Airas, L. Breast-feeding, postpartum and prepregnancy disease activity in multiple sclerosis / L. Airas, A. Jalkanen, A. Alanen [et al.] // Neurology. - 2010. - Vol. 75, N 5. - P. - 474-476.

17. Al-Hamadani, H.A. The course of early-onset multiple sclerosis in Iraqi children / A.H. Al-Hamadani, A.S. Abdalla, A.J. Al-Saffar // World J Pediatr. - 2012. -Vol. 8. - P. 47-51.

18. Alroughani, R. Pediatric multiple sclerosis: a review / R. Alroughani, A. Boyko // BMC Neurol. - 2018. - Vol. 18, N 1. - P. 27.

19. Amato, M.P. Cognitive and psychosocial features of childhood and juvenile MS / M.P. Amato, B. Goretti, A. Ghezzi [et al.] // Neurology. - 2008. - Vol. 70. - P. 1891-1897.

20. Amato, M.P. Pediatric multiple sclerosis: Cognition and mood / M.P. Amato, L.B. Krupp, E.L. Charvet [et al.] // Neurology. - 2016 - Vol. 87. - P. 82-87.

21. Annibali, V. CD161(high)CD8+T cells bear pathogenetic potential in multiple sclerosis / V. Annibali, G. Ristori, D.F. Angelini [et al.] // Brain. - 2011. - Vol. 134. - P. 542-554.

22. Annunziato, F. Defining the human T helper 17 cell phenotype / F. Annunziato, L. Cosmi, F. Liotta [et al.] // Trends Immunol. - 2012. - Vol. 33. - P. 505512.

23. Annunziato, F. Human Th1 dichotomy: Origin, phenotype and biologic activities / F. Annunziato, L. Cosmi, F. Liotta [et al.] // Immunology. - 2014. - Vol. 144. - P. 343-351.

24. Arellano, G. Th1 and Th17 cells and associated cytokines discriminate among clinically isolated syndrome and multiple sclerosis phenotypes / G. Arellano, E. Acuna, L.I. Reyes [et al.] // Front. Immunol. - 2017. - Vol. 8. - P. 753.

25. Balint, B. T-cell homeostasis in pediatric multiple sclerosis: old cells in young patients / B. Balint, J. Haas, A. Schwarz [et al.] // Neurology. - 2013. - Vol. 81. -P. 784-92.

26. Banwell, B.L. The cognitive burden of multiple sclerosis in children. / B.L. Banwell, P.E. Anderson // Neurology. - 2005. - Vol. 64. - P. 891-894.

27. Baroncini, D. Risk of persistent disability in patients with pediatric-onset multiple sclerosis / D. Baroncini, M. Simone, P. Iafaldano [et al.] // JAMA Neurol. -2021. - Vol. 78. - P. 726.

28. Bar-Or, A. The immunology of multiple sclerosis / A. Bar-Or // Semin Neurol. - 2008. - Vol. 28. - P. 29-45.

29. Baruch, N.F. Cognitive and patient -reported outcomes in adults with pediatric-onset multiple sclerosis / N.F. Baruch, E.H. O'Donnell, B.I. Glanz [et al.] // Mult Scler. - 2016. - Vol. 22 - P. 354-361.

30. Becher, B. T(h)17 cytokines in autoimmune neuro-inflammation / B. Becher, B.M. Segal // Curr. Opin. Immunol. - 2011. - Vol. 23. - P. 707-712.

31. Beltran, E. Early adaptive immune activation detected in monozygotic twins with prodromal multiple sclerosis / E. Beltran, L. A. Gerdes, J. Hansen [et al.] // J. Clin. Invest. - 2019. - Vol. 129. - P. 4758-4768.

32. Benallegue, N. Highly Effective Therapies as First-Line Treatment for Pediatric-Onset Multiple Sclerosis / N. Benallegue, F. Rollot, S. Wiertlewski [et al.]; OFSEP (Observatoire Français de la Sclérose en Plaques) Investigators // JAMA Neurol. - 2024. - Vol. 81, N 3. - P. 273-282.

33. Benedict, RH. Risk factors for and management of cognitive dysfunction in multiple sclerosis / R.H. Benedict, R. Zivadinov R // Nat Rev Neurol. - 2011. - Vol. 7, N 6. - P. 332-42.

34. Benson, L.A. Elevated relapse rates in pediatric compared to adult MS persist for at least 6 years / L.A. Benson, B.C. Healy, M.P. Gorman [et al.] // Mult Scler Relat Disord. - 2014. - Vol. 3, N 2. - P. 186-193.

35. Benten, W.P. Developmental regulation of intracellular and surface androgen receptors in T cells / W.P. Benten, A. Becker, H.P. Schmitt-Wrede [et al.] // Steroids. - 2002. - Vol. 67, N 11. - P. 925-931.

36. Bissay, V. Bromocriptine therapy in multiple sclerosis: an open label pilot study / V. Bissay, N. De Klippel, L. Herroelen [et al.] // Clin Neuropharmacol. - 1994. -Vol. 17, N 5. - P. 473-476.

37. Boiko, A. Early onset multiple sclerosis: a longitudinal study / A. Boiko, G. Vorobeychik, D. Paty [et al.] // Neurology // - 2002. - Vol. 59 - P. 1006-1010.

38. Boster, A.L. Pediatric-onset multiple sclerosis in AfricanAmerican black and European-origin white patients / A.L. Boster, C.F. Endress, S.A. Hreha [et al.] // Pediatr Neurol. - 2009. - Vol. 40. - P. 31-33.

39. Bove, R. Autoimmune diseases and reproductive aging / R. Bove // Clin Immunol. - 2013. - Vol. 149, N 2. - P. 251-264.

40. Bove, R. Complex relation of HLA-DRB1*1501, age at menarche, and age at multiple sclerosis onset / R. Bove, A.S. Chua, Z. Xia [et al.] // Neurol Genet. - 2016.

- Vol. 2. - P. 88.

41. Bove, R. Sexual disparities in the incidence and course of MS / R. Bove, T. Chitnis // Clin Immunol. - 2013. - Vol. 149, N 2. - P. 201-210.

42. Brasanac, J. Central stress processing, T-cell responsivity to stress hormones and disease severity in multiple sclerosis / J. Brasanac, S. Hetzer, S. Asseyer [et al.] // Brain Commun. - 2022. - Vol. 4, N 2. - P. fcac086.

43. Brola, W. Pediatric multiple sclerosis - current status of epidemiology, diagnosis and treatment / W. Brola, B. Steinborn // Neurol Neurochir Pol. - 2020. - Vol. 54, N 6. - P. 508-517.

44. Brucklacher-Waldert, V. Phenotypical and functional characterization of T helper 17 cells in multiple sclerosis / V. Brucklacher-Waldert, K. Stuerner, M. Kolster [et al.] // Brain. - 2009. - Vol. 132. - P. 3329-3341.

45. Bykova, O.V. Serum prolactin level in patients with pediatric multiple sclerosis / O.V. Bykova, L.G. Khachatryan, N.G. Goltsova [et al.] // New Armenian Medical Journal. - 2016. - Vol. 10, N 3. - P. 58-64.

46. Cao, Y. Functional inflammatory profiles distinguish myelin-reactive T cells from patients with multiple sclerosis / Y. Cao, B.A. Goods, Raddassi [et al.] // Sci. Transl. Med. - 2015. - Vol. 7. - P. 274-287.

47. Carbajal, K.S. Th cell diversity in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis / K.S. Carbajal, Y. Mironova, J.T. Ulrich -Lewis [et al.] // J Immunol. - 2015. - Vol. 195. - P. 2552-2559.

48. Carbone, F. Regulatory T cell proliferative potential is impaired in human autoimmune disease / F. Carbone, V. De Rosa, P.B. Carrieri [et al.] // Nat. Med. - 2014.

- Vol. 20. - P. 69.

49. Cardoso, M. Systematic review of cognitive dysfunction in pediatric and juvenile multiple sclerosis / M. Cardoso, N.R. Olmo, Y.D. Fragoso // Pediatr Neurol. -2015 - Vol. 53 - P. 287-292.

50. Censi, S.T. Endogenous retroviruses in multiple sclerosis: A network-based etiopathogenic model / S.T. Censi, R. Mariani-Costantini, A. Granzotto [et al.] // Ageing Res Rev. - 2024. - Vol. 99. - P. 102392.

51. Charvet, L. Behavioral symptoms in pediatric multiple sclerosis: relation to fatigue and cognitive impairment / L. Charvet, B. Cersosimo, C. Schwarz [et al.] // J Child Neurol. - 2016. - Vol. 31. - P. 1062-1067.

52. Charvet, L.E. Social cognition in pediatric-onset multiple sclerosis (MS) / L.E. Charvet, R.E. Cleary, K. Vazquez [et al.] // Mult Scler. - 2014. - Vol. 20. - P. 14781484.

53. Chisu, V. Effects of testosterone on differentiation and oxidative stress resistance in C1300 neuroblastoma cells / V. Chisu, P. Manca, M. Zedda [et al.] // Neuro Endocrinol Lett. - 2006. - Vol. 27, N 6. - P. 807-812.

54. Chitnis, T. Pediatric demyelinating disorders Global updates, controversies, and future directions / T. Chitnis, D. Pohl // Neurology. - 2016. - Vol. 87, N 9 Suppl. 2. - P. S1-S3.

55. Chitnis, T. Role of puberty in multiple sclerosis risk and course / T. Chitnis // Clin Immunol. - 2013. - Vol. 149. - P. 192-200.

56. Chwojnicki, K. Administration of CD4+CD25highCD127-FoxP3+ regulatory T cells for relapsing-remitting multiple sclerosis: A phase 1 study / K. Chwojnicki, D. Iwaszkiewicz-Grzes, A. Jankowska [et al.] // BioDrugs. - 2021. - Vol. 35, N 1. - P. 47-60.

57. Cohen, J. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis / J.A. Cohen, F. Barkhof, G. Comi [et al.]; TRANSFORMS Study Group // Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 362. - P. 402-415.

58. Collorone, S. The protective role of breastfeeding in multiple sclerosis: Latest evidence and practical considerations / S. Collorone, S. Kodali and A.T. Toosy // Front. Neurol. - 2023 - Vol. 13. - P. 1090133.

59. Compan Gonzalez, D.A. Hyperprolactinemia and autoimmunity / D.A. Compan Gonzalez, N.E. Martinez Agullar [et al.] // Rev. Alerg. Mex. - 1996. - Vol. 43, N5. - P. 128-132.

60. Correale, J. Role of prolactin in B cell regulation in multiple sclerosis / J. Correale, M.F. Farez, M.C. Ysrraelit // Journal of Neuroimmunology. - 2014. - Vol. 269, N1-2. - P. 76-86.

61. Cossburn, M. Age at onset as a determinant of presenting phenotype and initial relapse recovery in multiple sclerosis / M. Cossburn, G. Ingram, C. Hirst [et al.] // Multiple Sclerosis. - 2012 - Vol. 18, N 1. - P. 45-54.

62. Cree, B. A. C. Current therapeutic landscape in multiple sclerosis: an evolving treatment paradigm / B. A. C. Cree, J. Mares, H. P. Hartung // Curr. Opin. Neurol. - 2019. - Vol. 32. - P. 365-377.

63. Criste, G. Axonal loss in multiple sclerosis: causes and mechanisms / G. Criste, B. Trapp, R. Dutta [et al.] // Handb Clin Neurol. - 2014. - Vol. 122. - P. 101-13.

64. Cui, W. Causal relationship between thyroid function and multiple sclerosis: A bidirectional Mendelian randomization study / W. Cui, B. Wang, K. Shi [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2024. - Vol. 103, N 37. - P. 39709.

65. D'Hooghe, M.B. Menarche, oral contraceptives, pregnancy and progression of disability in relapsing onset and progressive onset multiple sclerosis / M.B. D'Hooghe, P. Haentjens, G. Nagels [et al.] // J Neurol. - 2012. - Vol. 259. - P. 855-861.

66. Dardalhon, V. IL-4 inhibits TGF-beta-induced FOXP3+ T cells and, together with TGF-beta, generates iL-9+ IL-10+ FOXP3(-) effector T cells / V. Dardalhon, A. Awasthi, H. Kwon [et al.] // Nat. Immunol. - 2008. - Vol. 9. - P. 13471355.

67. Davey, R.A. Androgen Receptor Structure, Function and Biology: From Bench to Bedside / R.A. Davey, M. Grossmann // Clin Biochem Rev. - 2016. - Vol. 37, N 1. - P. 3-15.

68. de Carvalho Jennings Pereira, W.L. Prolactin is Not Associated with Disability and Clinical Forms in Patients with Multiple Sclerosis / W.L. de Carvalho Jennings Pereira, T. Flauzino, D.F. Alfieri [et al.] // Neuromolecular Med. - 2020. - Vol. 22, N1. - P. 73-80.

69. de Mol, C.L. T cell composition and polygenic multiple sclerosis risk: A population-based study in children / C.L. de Mol, K.I.M. Looman, M.M. van Luijn [et al.] // Eur J Neurol. - 2021. - Vol. 28, N 11. - P. 3731-3741.

70. De Rosa, V. Glycolysis controls the induction of human regulatory T cells by modulating the expression of FOXP3 exon 2 splicing variants / V. De Rosa, M. Galgani, A. Porcellini [et al.] // Nat. Immunol. - 2015. - Vol. 16. - P. 1174.

71. Deiva, K. Pediatric onset multiple sclerosis // Rev Neurol. - 2020. - Vol. 176, N 1-2. - P. 30-36.

72. Derfuss, T. Long-term analysis of infections and associated risk factors in patients with multiple sclerosis treated with ocrelizumab: pooled analysis of 13 interventional clinical trials / T. Derfuss, R. Bermel, C.J. Lin [et al.] // Ther Adv Neurol Disord. - 2024. - Vol. 17. - P. 17562864241277736.

73. Dijkstra, C.D. Therapeutic effect of the D2-dopamine agonist bromocriptine on acute and relapsing experimental allergic encephalomyelitis / C.D. Dijkstra, E.R. van der Voort, C.J. De Groot [et al.] // Psychoneuroendocrinology. -1994. - Vol. 19, N 2. - P. 135-142.

74. Dos Passos, G.R. Th17 cells pathways in multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorders: Pathophysiological and therapeutic implications / G.R. Dos Passos, D.K. Sato, J. Becker [et.al.] // Mediators Inflamm. -2016. - Vol. 2016. - P. 5314541.

75. Draca, S. The possible role of prolactin in the immunopathogenesis of multiple sclerosis / S. Draca, Z. Levic // Med Hypotheses. - 1996. - Vol. 47, N 2 - P. 89-92.

76. Druckmann, R. Progesterone and the immunology of pregnancy / R. Druckmann, M.A. Druckmann // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2005. - Vol. 97, N 5. -P. 389-396.

77. Duhen, T. Production of interleukin 22 but not interleukin 17 by a subset of human skin-homing memory T cells / T. Duhen, R. Geiger, D. Jarrossay [et al.] // Nat. Immunol. - 2009. - Vol. 10. - P. 857-863.

78. Duignan, S. Paediatric multiple sclerosis: a new era in diagnosis and treatment / S. Duignan, W. Brownlee, E. Wassmer [et al.] // Dev Med Child Neurol. -2019. - Vol. 61, N 9. - P. 1039-1049.

79. Dumoutier, L. IL-TIF/IL-22: Genomic organization and mapping of the human and mouse genes / L. Dumoutier, E. Van Roost, G. Ameye [et al.] // Genes Immun. - 2000. - Vol. 1. - P. 488-494.

80. Durelli, L. T-helper 17 cells expand in multiple sclerosis and are inhibited by interferon-beta / L. Durelli, L. Conti, M. Clerico [et al.] // Ann. Neurol. - 2009. -Vol. 65. - P. 499-509.

81. Edwards, L.J. Th17/Th1 phenotype in demyelinating disease / L.J. Edwards, R.A. Robins, C.S. Constantinescu // Cytokine. - 2010. - Vol. 50. - P. 19-23.

82. Erkut, Z.A. Increased activity of hypothalamic corticotropin-releasing hormone neurons in multiple sclerosis / Z.A. Erkut, M.A. Hofman, R. Ravid [et al.] // J Neuroimmunol. - 1995. - Vol. 62, N 1. - P. 27-33.

83. Etemadifar, M. Epileptic seizures in early-onset multiple sclerosis / M. Etemadifar, S.H. Abtahi, N. Tabrizi // Arch Iran Med. - 2012. - Vol. 15. - P. 381-383.

84. Evangelopoulos, M.E. Methylprednisolone stimulated gene expression (GILZ, MCL-1) and basal cortisol levels in multiple sclerosis patients in relapse are associated with clinical response / M.E. Evangelopoulos, N. Nasiri-Ansari, E. Kassi [et al.] // Sci Rep. - 2021. - Vol. 11, N 1. - P. 19462.

85. Fay, A.J. Relapse severity and recovery in early pediatric multiple sclerosis / A.J. Fay, E.M. Mowry, J. Strober [et al.] // Mult Scler. - 2012. - Vol. 18. - P. 10081012.

86. Geng, C. Association between levels of sex hormones and risk of multiple sclerosis: a mendelian randomization study / C. Geng, Y. Tang // Acta Neurol Belg. -2024. - Vol. 124, N 6. - P. 1913-1922.

87. Ghezzi, A. Old and New Strategies in the Treatment of Pediatric Multiple Sclerosis: A Personal View for a New Treatment Approach / A. Ghezzi // Neurol Ther. -2024. - Vol. 13. - P. 949-963.

88. Ghezzi, A. Pediatric versus adult MS: similar or different? / A. Ghezzi, D. Baroncini, M. Zaffaroni [et al.] // Multiple Sclerosis and Demyelinating Disorders. -2017. - Vol. 2, N 5. - P. 1-14.

89. Ghezzi, A. The management of multiple sclerosis in children: a European view / A. Ghezzi, B. Banwell, A. Boyko [et al.] // Mult. Scler. - 2010. - Vol. 16. - P. 1258-1267.

90. Ghezzi, L. T cells producing GM-CSF and IL-13 are enriched in the cerebrospinal fluid of relapsing MS patients / L. Ghezzi, C. Cantoni, F. Cignarella [et al.] // Mult. Scler. - 2020. - Vol. 26, N 10. - P. 1172-1186.

91. Gold, S.M. Hypothalamo-pituitary-adrenal axis activity predicts disease progression in multiple sclerosis / S.M. Gold, A. Raji, I. Huitinga [et al.] // J Neuroimmunol. - 2005. - Vol. 165, N 1-2. - P. 186-191.

92. Gorman, M.P. Increased relapse rate in pediatric-onset compared with adult-onset multiple sclerosis / M.P. Gorman, B.C. Healy, M. Polgar-Turcsanyi [et al.] // Arch Neurol. - 2009. - Vol. 66. - P. 54-59.

93. Goverman, J. Autoimmune T cell responses in the central nervous system / J. Goverman // Nat. Rev. Immunol. - 2009. - Vol. 9. - P. 393-407.

94. Grant, C.R. Regulatory T-cells in autoimmune diseases: challenges, controversies and—yet—unanswered questions / C.R. Grant, R. Liberal, G. Mieli-Vergani [et al.] // Autoimmun Rev. - 2015. - Vol. 14. - P. 105-16.

95. Gregg, C. White matter plasticity and enhanced remyelination in the maternal CNS / C. Gregg, V. Shikar, P. Larsen [et al.] // J Neurosci. - 2007. - Vol. 27, N 8. - P. 1812-1823.

96. Gusev, E. The natural history of early onset multiple sclerosis: comparison of data from Moscow and Vancouver / E. Gusev, A. Boiko, O. Bikova [et al.] // Clin. Neurol. Neurosurg. - 2002. - Vol. 104, N 3. - P. 203-207.

97. Harding, K.E. Long-term outcome of paediatric-onset multiple sclerosis: a population-based study / K.E. Harding, K. Liang, M.D. Cossburn [et al.] // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. - 2013. - Vol. 84. - P. 141-147.

98. Harrington, L.E. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages / L.E. Harrington, R.D. Hatton, P.R. Mangan [et al.] // Nat. Immunol. - 2005. - Vol. 6. - P. 1123-1132.

99. Hauser, S.L. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis / S.L. Hauser, E. Waubant, D.L. Arnold [et al.] // N Engl J Med. -2008. - Vol. 58. - P. 676-688.

100. Hauser, S.L. Silencing Immune Dialogue in Multiple Sclerosis / S.L. Hauser // N Engl J Med. - 2024. - Vol. 390, N 7. - P. 662-663.

101. Hauser, SL. Five-Year Safety and Efficacy Outcomes with Ofatumumab in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis / S.L. Hauser, J.A. Cohen, J. de Seze [et al.] // Neurol Ther. - 2025. - Vol. 14, N 5. - P. 1975-1992.

102. Hellwig, K. Protective effect of breastfeeding in postpartum relapse rate of mothers with multiple sclerosis / K. Hellwig, A. Haghikia, H. Agne [et al.] // Arch Neurol. - 2009. - Vol. 66, N 12 - P. 1580-1581.

103. Hill, L. Differential roles of estrogen receptors a and ß in control of B-cell maturation and selection / L. Hill, V. Jeganathan, P. Chinnasamy [et al.] // Mol Med. -2011. - Vol. 17, N 3-4. - P. 211-220.

104. Hohlfeld, R. The search for the target antigens of multiple sclerosis, part 2: CD8+ T cells, B cells, and antibodies in the focus of reverse -translational research / R. Hohlfeld, K. Dornmair, E. Meinl [et al.] // Lancet Neurol. - 2016. - Vol. 15. - P. 317331.

105. Holland, A.A. Fatigue, emotional functioning, and executive dysfunction in pediatric multiple sclerosis / A.A. Holland, D. Graves, B.M. Greenberg [et al.] // Child Neuropsychol. - 2014. - Vol. 20. - P. 71-85.

106. Huitinga, I. Impaired hypothalamus -pituitary-adrenal axis activity and more severe multiple sclerosis with hypothalamic lesions / I. Huitinga, Z.A. Erkut, D. van Beurden [et al.] // Ann Neurol. - 2004. - Vol. 55, N 1. - P. 37-45.

107. Huppke, B. Clinical presentation of pediatric multiple sclerosis before puberty / B. Huppke, D. Ellenberger, H. Rosewich [et al.] // Eur J Neurol. - 2014. - Vol. 21, N 3. - P. 441-446.

108. Iorio, R. Breastfeeding and multiple sclerosis / R. Iorio, V. Nociti, G. Frisullo [et al.] // Arch Neurol. - 2009. - Vol. 66, N 12. - P. 1580-81.

109. Jaillon, S. Sexual Dimorphism in Innate Immunity / S. Jaillon, K. Berthenet, C. Garlanda // Clin Rev Allergy Immunol. - 2019. - Vol. 56, N 3. - P. 308321.

110. Jelcic, I. Memory B cells activate brain-homing, autoreactive CD4+ T cells in multiple sclerosis / I. Jelcic, F. Al Nimer, J. Wang [et al.] // Cell. - 2018. - Vol. 175. -P. 85-100.

111. Jeong, A. Epidemiology of Pediatric-Onset Multiple Sclerosis: A Systematic Review of the Literature / A. Jeong, DI. Oleske, J. Holman // J Child Neurol.

- 2019. - Vol. 34, N 12. - P. 705-712.

112. Jilek, S. CSF enrichment of highly differentiated CD8+ T cells in early multiple sclerosis / S. Jilek, M. Schluep, A.O. Rossetti [et al.] // Clin. Immunol. - 2007.

- Vol. 123. - P. 105-113.

113. Julian, L. Cognitive impairment occurs in children and adolescents with multiple sclerosis: results from a United States network / L. Julian, D. Serafin, L. Charvet [et al.] // J Child Neurol. - 2013. - Vol. 28. - P. 102-107.

114. Kauth, F. Characterization of children with early onset pediatric multiple sclerosis. / F. Kauth, A. Bertolini, E.M. Wendel [et al.] // Eur J Paediatr Neurol. - 2025.

- Vol. 23, N 54. - P. 113-120.

115. Kebir, H. Human Th17 lymphocytes promote blood-brain barrier disruption and central nervous system inflammation / H. Kebir, K. Kreymborg, I. Ifergan [et al.] // Nat. Med. - 2007. - Vol. 13. - P. 1173-1175.

116. Kebir, H. Preferential recruitment of interferon-gamma-expressing TH17 cells in multiple sclerosis / H. Kebir, I. Ifergan, J.I. Alvarez [et al.] // Ann Neurol. -2009. - Vol. 66, N 3. - P. 390-402.

117. Khan, D. The Immune System Is a Natural Target for Estrogen Action: Opposing Effects of Estrogen in Two Prototypical Autoimmune Diseases / D. Khan, S. Ansar Ahmed // Front Immunol. - 2016. - Vol. 6. - P. 635.

118. Kiessling, W.R. Thyroid function in multiple sclerosis / W.R. Kiessling, K.W. Pflughaupt, I. Haubitz [et al.] // Acta Neurol Scand. - 1980. - Vol. 62, N 4. - P. 255-258.

119. Kipp, M. Multiple sclerosis: neuroprotective alliance of estrogen-progesterone and gender / M. Kipp, S. Amor, R. Krauth [et al.] // Front Neuroendocrinol. - 2012. - Vol. 33, N 1. - P. 1-16.

120. Kolls, J.K. Interleukin-17 family members and inflammation / J.K. Kolls, A. Linden // Immunity. - 2004. - Vol. 21. - P. 467-476.

121. Kovats, S. Estrogen receptors regulate innate immune cells and signaling pathways / S. Kovats // Cell Immunol. - 2015. - Vol. 294, N 2. - P. 63-69.

122. Krupp, L.B. International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group criteria for pediatric multiple sclerosis and immune-mediated central nervous system demyelinating disorders: Revisions to the 2007 definitions / L.B. Krupp, M. Tardieu, M.P. Amato [et al.] // Mult Scler J. - 2013. - Vol. 19, N 10. - P. 1261-1267.

123. Krysko, K.M. Use of newer disease-modifying therapies in pediatric multiple sclerosis in the US / K.M. Krysko, J. Graves, M. Rensel [et al.]; US Network of Pediatric MS Centers // Neurology. - 2018. - Vol. 91, N 19. - P. 1778-1787.

124. Kudryavtsev, I.V. Heterogenous CD8+ T Cell Maturation and 'Polarization' in Acute and Convalescent COVID-19 Patients / I.V. Kudryavtsev, N.A. Arsentieva, Z. Korobova [et al.] // Viruses. - 2022. - Vol. 14, N 9. - P. 1906.

125. Kurtzke, J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: An expanded disability status scale (EDSS) / J.F. Kurtzke // Neurology. - 1983. - Vol. 33, N 1. - p. 1444-1452.

126. Laaksonen, H. The multiple sclerosis risk gene IL22RA2 contributes to a more severe murine autoimmune neuroinflammation / H. Laaksonen, A.O. Guerreiro-Cacais, M.Z. Adzemovic [et al.] // Genes Immun. - 2014. - Vol. 15. - P. 457-465.

127. Lai, S. Interaction between Th17 and central nervous system in multiple sclerosis / S. Lai, X. Wu, Y. Liu [et al.] // Brain Behav Immun Health. - 2024. - Vol. 43. - P. 100928.

128. Langer-Gould, A. Exclusive breastfeeding and the risk of postpartum relapses in women with multiple sclerosis / A. Langer-Gould, S.M. Huang, R. Gupta [et al.] // Arch Neurol. - 2009. - Vol. 66, N 8. - P. 958-963.

129. Langrish, C.L. IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation / C.L. Langrish, Y. Chen, W.M. Blumenschein [et al.] // J. Exp. Med. - 2005. - Vol. 201. - P. 233-240.

130. Lassmann, H. Pathogenic mechanisms associated with different clinical courses of multiple sclerosis / H. Lassmann // Front Immunol. - 2019. - Vol. 10. - P. 9.

131. Leitner, H. Multiple sclerosis and progestins: a comment to POPART'MUS / H. Leitner // J Neurol Sci. - 2011. - Vol. 300, N 1-2. - P. 198-199.

132. Liu, R. Autoreactive lymphocytes in multiple sclerosis: Pathogenesis and treatment target / R. Liu, S. Du, L. Zhao [et al.] // Front Immunol. - 2022. - Vol. 13. - P. 996469.

133. Lock, C. Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis / C. Lock, G. Hermans, R. Pedotti [et al.] // Nat. Med. - 2002. - Vol. 8. - P. 500-508.

134. Lulu, S. Menarche increases relapse risk in pediatric multiple sclerosis / S. Lulu, J. Graves, E. Waubant // Mult Scler. - 2016. - Vol. 22. - P. 193-200.

135. MacAllister, W.S. Cognitive functioning in children and adolescents with multiple sclerosis / W.S. MacAllister, A.L. Belman, M. Milazzo [et al.] // Neurology. -2005. - Vol. 64. - P. 1422-1425.

136. Machado-Santos, J. The compartmentalized inflammatory response in the multiple sclerosis brain is composed of tissue-resident CD8+ T lymphocytes and B cells / J. Machado-Santos, E. Saji, A.R. Troscher [et al.] // Brain. - 2018. - Vol. 141. - P. 2066-2082.

137. Machcmska, M. Reduced expression of PD-1 in circulating CD4+ and CD8+ tregs is an early feature of RRMS / M. Machcmska, M. Kierasmska, M. Michniowska [et al.] // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23, N 6. - P. 3185.

138. MacPhee, I.A. Spontaneous recovery of rats from experimental allergic encephalomyelitis is dependent on regulation of the immune system by endogenous

adrenal corticosteroids / I.A. MacPhee, F.A. Antoni, D.W. Mason // J Exp Med. - 1989.

- Vol. 169, N 2. - P. 431-445.

139. Maghzi, A.H. Magnetic resonance imaging correlates of clinical outcomes in early multiple sclerosis / A.H. Maghzi, N. Revirajan, L.J. Julian [et al.] // Mult Scler Relat Disord. - 2014. - Vol. 3. - P. 720-727.

140. Maglione, A. The Adaptive Immune System in Multiple Sclerosis: An Estrogen-Mediated Point of View / A. Maglione, S. Rolla, S.F. Mercanti [et al.] // Cells.

- 2019. - Vol. 8, N 10. - P. 1280.

141. Majumdar, A. Hyperprolactinemia / A. Majumdar, &N.S. Mangal // Journal of Human Reproductive Sciences. - 2013. - Vol. 6, N 3. - P. 168-175.

142. Markovic-Plese, S. CD4^CD28-costimulation-independent T cells in multiple sclerosis / S. Markovic-Plese, I. Cortese, K.P. Wandinger [et al.] // J Clin Invest. - 2001. - Vol. 108. - P. 1185-1194.

143. Mason, D. The role of the neuroendocrine system in determining genetic susceptibility to experimental allergic encephalomyelitis in the rat / D. Mason, I. MacPhee, F. Antoni // Immunology. - 1990. - Vol. 70, N 1. - P. 1-5.

144. Matsushita, T. Characteristic cerebrospinal fluid cytokine/chemokine profiles in neuromyelitis optica, relapsing remitting or primary progressive multiple sclerosis / T. Matsushita, T. Tateishi, N. Isobe [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8. - P. 61835.

145. McKay, K.A. Long-term disability progression of pediatric-onset multiple sclerosis / K.A. McKay, J. Hillert, A. Manouchehrinia // Neurology. - 2019. - Vol. 92, N 24. - P. 2764-2773.

146. Menascu, S. Clinical and transcriptional recovery profiles in pediatric and adult multiple sclerosis patients. / S. Menascu, Y. Khavkin, R. Zilkha-Falb [et al.] // Ann Clin Transl Neurol. - 2021. - Vol. 8, N 1. - P. 81-94.

147. Mexhitaj, I. Abnormal effector and regulatory T cell subsets in paediatric -onset multiple sclerosis / I. Mexhitaj, M.H. Nyirenda, R. Li [et al.] // Brain. - 2019. -Vol. 142, N 3. - P. 617-632.

148. Michelson, D. Multiple sclerosis is associated with alterations in hypothalamic-pituitary-adrenal axis function / D. Michelson, L. Stone, E. Galliven [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1994. - Vol. 79, N 3. - P. 848-853.

149. Mierzejewska, K. Hematopoietic stem/progenitor cells express several functional sex hormone receptors-novel evidence for a potential developmental link between hematopoiesis and primordial germ cells / K. Mierzejewska, S. Borkowska, E. Suszynska [et al.] // Stem Cells Dev. - 2015. - Vol. 24, N 8. - P. 927-937.

150. Mikaeloff, Y. KIDMUS Study Group. First episode of acute CNS inflammatory demyelination in childhood: prognostic factors for multiple sclerosis and disability / Y. Mikaeloff, S. Suissa, L.Vallee [et al.] // J Pediatr. - 2004 - Vol.144, N 2 -P. 246-252.

151. Moriguchi, K. The importance of CCR4 and CCR6 in experimental autoimmune encephalomyelitis / K. Moriguchi, K. Miyamoto, N. Tanaka [et al.] // J Neuroimmunol. - 2013. - Vol. 257, N 1-2. - P. 53-58.

152. Moser, T. The role of TH17 cells in multiple sclerosis: Therapeutic implications / T. Moser, K. Akgün, U. Proschmann [et al.] // Autoimmun Rev. - 2020. -Vol. 19, N 10. - P. 102647.

153. Mosmann, T.R. Th1 and Th2 cells: Different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties / T.R. Mosmann, R.L. Coffman // Annu. Rev. Immunol. - 1989. - Vol. 7. - P. 145-173.

154. Muls, N. IL-22, GM-CSF and IL-17 In peripheral CD4+ T cell subpopulations during multiple sclerosis relapses and remission. Impact of corticosteroid therapy / N. Muls, Z. Nasr, H.A. Dang [et al.] // PLoS ONE. - 2017. -Vol. 12, N 3. - P. 0173780.

155. Murgia, F. Sex Hormones as Key Modulators of the Immune Response in Multiple Sclerosis: A Review / F. Murgia, F. Giagnoni, L. Lorefice [et al.] // Biomedicines. - 2022. - Vol. 10, N 12. - P. 3107.

156. Murphy, A.C. Infiltration of Th1 and Th17 cells and activation of microglia in the cns during the course of experimental autoimmune encephalomyelitis / A.C.

Murphy, S.J. Lalor, M.A. Lynch [et al.] // Brain Behav. Immun. - 2010. - Vol. 24. - P. 641-651.

157. Nagy, E. Immunomodulation by bromocriptine / E. Nagy, I. Berczi, G.E. Wren [et al.] // Immunopharmacology. - 1983. - Vol. 6, N 3. - P. 231-43.

158. Nielsen, B.R. Characterization of naïve, memory and effector T cells in progressive multiple sclerosis / B.R. Nielsen, R. Ratzer, L. Börnsen [et al.] // J Neuroimmunol. - 2017. - Vol. 310. - P. 17-25.

159. Nociti, V. Multiple sclerosis attacks triggered by hyperprolactinemia / V. Nociti, G. Frisullo, T. Tartaglione [et al.] // J Neurooncol. - 2010. - Vol. 98, N 3. - P. 407-409.

160. O'Mahony, J. Recovery from central nervous system acute demyelination in children / J. O'Mahony, R.A. Marrie, A. Laporte [et al.] // Pediatrics. - 2015. - Vol. 136. - P. 115-123.

161. Onland-Moret, N.C. Age at menarche in relation to adult height: the EPIC study / N.C. Onland-Moret, P.H.M. Peeters, C.H. van Gils [et al.] // Am J Epidemiol. -2005. - Vol. 162. - P. 623-632.

162. Orbach, H. Novel biomarkers in autoimmune diseases: Prolactin, ferritin, vitamin D, and TPA levels in autoimmune diseases / H. Orbach, G. Zandman-Goddard, H. Amital [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2007. - Vol. 1109. - P. 385-400.

163. Ortona, E. Sex-based diferences in autoimmune diseases / E. Ortona, M. Pierdominici, S. Maselli [et al.] // A. Annali dell Istituto Superiore di Sanita. - 2016. -Vol. 52, N 2. - P. 205-212.

164. Panitch, H.S. Treatment of multiple sclerosis with gamma interferon: Exacerbations associated with activation of the immune system / H.S. Panitch, R.L. Hirsch, J. Schindler [et al.] // Neurology. - 1987. - Vol. 37. - P. 1097-1102.

165. Paroni, M. Recognition of viral and self-antigens by Th1 and Th1/Th17 central memory cells in patients with multiple sclerosis reveals distinct roles in immune surveillance and relapses / M. Paroni, V. Maltese, M. De Simone [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2017. - Vol. 140. - P. 797-808.

166. Pereira Suarez, A. L. Prolactin in infammatory response / A.L. Pereira Suarez, G. Lopez-Rincon, P.A. Martinez Neri [et al.] // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2015. - Vol. 846. - P. 243-264.

167. Perriard, G. Interleukin-22 is increased in multiple sclerosis patients and targets astrocytes / G. Perriard, A. Mathias, L. Enz [et al.] // J. Neuroinflammation. -2015. - Vol. 12. - P. 119.

168. Piccinni, MP. Progesterone favors the development of human T helper cells producing Th2-type cytokines and promotes both IL-4 production and membrane CD30 expression in established Th1 cell clones / M.P. Piccinni, M.G. Giudizi, R. Biagiotti [et al.] // J Immunol. - 1995. - Vol. 155, N 1. - P. 128-133.

169. Poser, C.M. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocol / C.M. Poser, D.W. Paty, L. Scheinberg [et al.] // Ann Neurol -1983. -Vol. 13 - P. 227-231.

170. Pozzilli, C. 'Gender gap' in multiple sclerosis: magnetic resonance imaging evidence / C. Pozzilli, V. Tomassini, F. Marinelli [et al.] // Eur J Neurol. - 2003. - Vol. 10, N 1. - P. 95-97.

171. Prajeeth, C.K. Ifn-gamma producing Th1 cells induce different transcriptional profiles in microglia and astrocytes / C.K. Prajeeth, O. Dittrich-Breiholz, S.R. Talbot [et al.] // Front. Cell Neurosci. - 2018. - Vol. 12. - P. 352.

172. Prineas, J.W. Multiple sclerosis: serum anti-CNS autoantibodies / J.W. Prineas, J.D.E. Parratt // Mult Scler. - 2018. - Vol. 24. - P. 610-622.

173. Reboldi, A. C-C chemokine receptor 6-regulated entry of TH-17 cells into the CNS through the choroid plexus is required for the initiation of EAE / A. Reboldi, C. Coisne, D. Baumjohann [et al.] // Nat. Immunol. - 2009. - Vol. 10. - P. 514-523.

174. Reder, A.T. Adrenal size is increased in multiple sclerosis / A.T. Reder, R.L. Makowiec, M.T. Lowy // Arch Neurol. - 1994. - Vol. 51, N 2. - P. 151-154.

175. Reindl, M. International multicenter examination of MOG antibody assays / M. Reindl, K. Schanda, M. Woodhall [et al.] // Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. - 2020. - Vol. 7. - P. 674.

176. Ren, Y. Thyroid function and multiple sclerosis: a two-sample mendelian randomization study and mediation analysis / Y. Ren, X. Wang, W. Wang [et al.] // Sci Rep. - 2025. - Vol. 15, N 1. - P. 9022.

177. Renoux, C. Adult Neurology Departments KIDMUS Study Group. Natural history of multiple sclerosis with childhood onset / C. Renoux, S. Vukusic, C. Confavreux [et al.] // N Engl J Med. - 2007 - Vol. 356, N 25. - P. 2603-2613.

178. Rocca, M.A. Is a preserved functional reserve a mechanism limiting clinical impairment in pediatric MS patients? / M.A. Rocca, M. Absinta, A. Ghezzi [et al.] // Hum Brain Mapp. - 2009. - Vol. 30. - P. 2844-2851.

179. Rocca, M.A. Posterior brain damage and cognitive impairment in pediatric multiple sclerosis / M.A. Rocca, M. Absinta, M.P. Amato [et al.] // Neurology. - 2014. -Vol. 82. - P. 1314-1321.

180. Rocca, M.A. Regional hippocampal involvement and cognitive impairment in pediatric multiple sclerosis / M.A. Rocca, M.E. Morelli, M.P. Amato [et al.] // Mult Scler. - 2016. - Vol. 22. - P. 628-640.

181. Rolla, S. Th22 cells are expanded in multiple sclerosis and are resistant to IFN-beta / S. Rolla, V. Bardina, S. De Mercanti [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2014. - Vol. 96. - P. 1155-1164.

182. Ruggieri, M. Italian Society of Paediatric Neurology Study Group on Childhood Multiple Sclerosis. Multiple sclerosis in children under 10 years of age / M. Ruggieri, P. Iannetti, A. Polizzi [et al.] // Neurol Sci. - 2004. - Vol. 25, N 4 - P. 326335.

183. Ruocco, G. T helper 9 cells induced by plasmacytoid dendritic cells regulate interleukin-17 in multiple sclerosis / G. Ruocco, S. Rossi, C. Motta [et al.] // Clin. Sci. - 2015. - Vol. 129. - P. 291-303.

184. Sakaguchi, S. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases / S. Sakaguchi, N. Sakaguchi, M. Asano [et al.] // J. Immunol. - 1995. - Vol. 155. - P. 1151-1164.

185. Saligrama, N. Opposing T cell responses in experimental autoimmune encephalomyelitis / N. Saligrama, F. Zhao, M. J. Sikora [et al.] // Nature. - 2019. - Vol. 572. - P. 481-487.

186. Sallusto, F. Heterogeneity of human CD4(+) T cells against microbes / F. Sallusto // Annu. Rev. Immunol. - 2016. - Vol. 34. - P. 317-334.

187. Sambucci, M. One, no one, and one hundred thousand: T regulatory cells' multiple identities in neuroimmunity / M. Sambucci, F. Gargano, G. Guerrera [et al.] // Front. Immunol. - 2019. - Vol. 10. - P. 2947.

188. Savettieri, G. Gender-related effect of clinical and genetic variables on the cognitive impairment in multiple sclerosis / G. Savettieri, D. Messina, V. Andreoli [et al.] // J Neurol. - 2004. - Vol. 251, N 10. - P. 1208-1214.

189. Schoonheim, M.M. Gender-related differences in functional connectivity in multiple sclerosis / M.M. Schoonheim, H.E. Hulst, D. Landi [et al.] // Mult Scler. -2012. - Vol. 18, N 2. - P. 164-173.

190. Segal, B. M. Repeated subcutaneous injections of IL12/23 p40 neutralising antibody, ustekinumab, in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase II, double-blind, placebo-controlled, randomised, dose-ranging study / B.M. Segal, C. S. Constantinescu, A. Raychaudhuri [et al.] // Lancet Neurol. - 2008. - Vol. 7. - P. 796804.

191. Sepulveda, M. Pituitary-ovary axis and ovarian reserve in fertile women with multiple sclerosis: A pilot study / M. Sepulveda, C. Ros, E.H. Martinez-Lapiscina [et al.] // Mult Scler. - 2016. - Vol. 22, N 4. - P. 564-568.

192. Shi, Z. Granzyme B + CD8 + T cells with terminal differentiated effector signature determine multiple sclerosis progression / Z. Shi, X. Wang, J. Wang [et al.] // J Neuroinflammation. - 2023. - Vol. 20, N 1. - P. 138.

193. Sicotte, N.L. Testosterone treatment in multiple sclerosis: a pilot study / N.L. Sicotte, B.S. Giesser, V. Tandon [et al.] // Arch Neurol. - 2007. - Vol. 64, N 5. - P. 683-688.

194. Simone, I.L. Course and prognosis in early-onset MS: comparison with adult-onset forms. / I.L. Simone, D. Carrara, C. Tortorella [et al.] // Neurology. - 2002. - Vol. 59, N 12. - P. 1922-1928.

195. Singh, M. Progesterone and neuroprotection / M. Singh, C. Su // Horm Behav. - 2013. - Vol. 63, N 2. - P. 284-290.

196. Sloka, J.S. The relation between menarche and the age of first symptoms in a multiple sclerosis cohort / J.S. Sloka, W.E.M. Pryse-Phillips, M. Stefanelli // Mult Scler. - 2006. - Vol. 12. - P. 333-339.

197. Smolders, J. Tissue-resident memory T cells populate the human brain / J. Smolders, K.M. Heutinck, N.L. Fransen [et al.] // Nat Commun. - 2018. - Vol. 9. - P. 4593.

198. Sternberg, E.M. A central nervous system defect in biosynthesis of corticotropin-releasing hormone is associated with susceptibility to streptococcal cell wall-induced arthritis in Lewis rats / E.M. Sternberg, W.S. Young 3rd, R. Bernardini [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1989. - Vol. 86, N 12. - P. 4771-4775.

199. Stockinger, B. Differentiation and function of Th17 T cells / B. Stockinger, M. Veldhoen // Curr. Opin. Immunol. - 2007. - Vol. 19. - P. 281-286.

200. Suppiej, A. Cognitive dysfunction in pediatric multiple sclerosis / A. Suppiej, E. Cainelli // Neuropsychiatr Dis Treat. - 2014. - Vol. 10. - P. 1385-1392.

201. Tahmasebinia, F. The role of Th17 cells in auto-inflammatory neurological disorders / F. Tahmasebinia, A. Pourgholaminejad // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 2017. - Vol. 79. - P. 408-416.

202. Taimur, M. Factors associated with recovery from acute optic neuritis in patients with multiple sclerosis/ M. Taimur, B.C. Healy, L.A. Benson [et al.] // Neurology. - 2014. - Vol. 82. - P. 2173-2179.

203. Then Bergh, F. Dysregulation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis is related to the clinical course of MS / F. Then Bergh, T. Kümpfel, C. Trenkwalder [et al.] // Neurology. - 1999. - Vol. 53 - P. 772-777.

204. Thompson, A.J. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria / A.J. Thompson, B.L. Banwell, F. Barkhof [et al.] // Lancet Neurol. - 2018. - Vol. 17, N 2. - P. 162-173.

205. Tomassini, V. Sex hormones modulate brain damage in multiple sclerosis: MRI evidence / V. Tomassini, E. Onesti, C. Mainero [et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2005. - Vol. 76, N 2. - P. 272-275.

206. Tremlett H. Relapses in multiple sclerosis are age - and time-dependent / H. Tremlett, Y. Zhao, J. Joseph [et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2008. - Vol. 79, N 12. - P. 1368-1374.

207. Tun5, A. Pediatric, adult, and late-onset multiple sclerosis patients: A unified analysis of clinical profiles and treatment responses. / A. Tun5, M. Seferoglu, AÖ Sivaci [et al.] // Mult Scler Relat Disord. - 2025. - Vol. 93. - P. 106-184.

208. Turkoglu, R. Serum prolactin levels in multiple sclerosis, neuromyelitis optica, and clinically isolated syndrome patients / R. Turkoglu, M. Giris, M. Gencer [et al.] // Noro Psikiyatr Ars. - 2016. - Vol. 53. - P. 353-356.

209. Tzartos, J.S. Interleukin-17 production in central nervous system-infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis / J.S. Tzartos, M.A. Friese, M.J. Craner [et al.] // Am. J. Pathol. - 2008. - Vol. 172. - P. 146-155.

210. van Langelaar, J. B and T Cells Driving Multiple Sclerosis: Identity, Mechanisms and Potential Triggers / J. van Langelaar, L. Rijvers, J. Smolders [et al.] // Front Immunol. - 2020. - Vol. 11. - P. 760.

211. van Langelaar, J. T helper 17.1 cells associate with multiple sclerosis disease activity: Perspectives for early intervention / J. van Langelaar, R.M. van der Vuurst de Vries, M. Janssen [et al.] // Brain. - 2018. - Vol. 141. - P. 1334-1349.

212. van Nierop, G. P. Phenotypic and functional characterization of T cells in white matter lesions of multiple sclerosis patients / G.P. van Nierop, M.M. van Luijn, S.S. Michels [et al.] // Acta Neuropathol. - 2017. - Vol. 134. - P. 383-401.

213. van Noort, J.M. The pathogenesis of multiple sclerosis: a series of unfortunate events / J.M. van Noort, D. Baker, M. Kipp et al. // Clin Exp Immunol. -2023. - Vol. 214, N 1. - P. 1-17.

214. van Oosten, B. W. Treatment of multiple sclerosis with the monoclonal anti-CD4 antibody cM-T412: results of a randomized, double -blind, placebo-controlled, MRmonitored phase II trial / B.W. van Oosten, M. Lai, S. Hodgkinson [et al.] // Neurology. - 1997. - Vol. 49. - P. 351-357.

215. Vargas-Lowy, D. Increased Th17 response to myelin peptides in pediatric MS / D. Vargas-Lowy, P. Kivisakk, R. Gandhi [et al.] // Clin Immunol. - 2013. - Vol. 146. - P. 176-184.

216. Vargas-Lowy, D. Pathogenesis of pediatric multiple sclerosis / D. Vargas -Lowy, T. Chitnis // J Child Neurol. - 2012. - Vol. 27, N 11. - P. 1394-1407.

217. Volpe, E. Advances in T helper 17 cell biology: Pathogenic role and potential therapy in multiple sclerosis / E. Volpe, L. Battistini, G. Borsellino // Mediators Inflamm. - 2015. - Vol. 2015. - P. 475158.

218. Waldman, A. Pediatric multiple sclerosis: Clinical features and outcome. / A. Waldman, J. Ness, D. Pohl // Neurology. - 2016. - Vol. 87, N 9 - P. 74-81.

219. Wang, C.X. Pediatric Multiple Sclerosis: From Recognition to Practical Clinical Management / C.X. Wang, B.M. Greenberg // Neurol Clin. - 2018. - Vol. 36, N 1. - P. 135-149.

220. Wei, W. Increased plasma/serum levels of prolactin in multiple sclerosis: a meta-analysis / W. Wei, L. Liu, Z.L. Cheng [et al.] // Postgrad Med. - 2017. - Vol. 129. - P. 605-610.

221. Weier, K. Contribution of the cerebellum to cognitive performance in children and adolescents with multiple sclerosis / K. Weier, C. Till, Fonov [et al.] // Mult Scler. - 2016. - Vol. 22. - P. 599-607.

222. Wing, A.C. Interleukin-17- and interleukin-22-secreting myelin-specific CD4(+) T cells resistant to corticoids are related with active brain lesions in multiple sclerosis patients / A.C. Wing, J. Hygino, T.B. Ferreira [et al.] // Immunology. - 2016. -Vol. 147. - P. 212-220.

223. Yearwood, C. Trends in the Epidemiology and Treatment of Pediatric -Onset Multiple Sclerosis in Alberta, Canada / C. Yearwood, C. Wilbur // J Child Neurol.

- 2023. - Vol. 38, N 5. - P. 321-328.

224. Ysrraelit, M. Impaired hypothalamic-pituitaryadrenal axis activity in patients with multiple sclerosis / M. Ysrraelit, M. Gaitan, A. Lopez [et al.] // Neurology.

- 2008. - Vol.71. - P. 1948-1954.

225. Ysrraelit, M.C. Impact of sex hormones on immune function and multiple sclerosis development / M.C. Ysrraelit, J. Correale // Immunology. - 2019. - Vol. 156, N 1. - P. 9-22.

226. Zhen, J. Il-22 promotes fas expression in oligodendrocytes and inhibits FOXP3 expression in T cells by activating the NF-kappaB pathway in multiple sclerosis / J. Zhen, J. Yuan, Y. Fu [et al.] // Mol. Immunol. - 2017. - Vol. 82. - P. 84-93.

227. Zhornitsky, S. Prolactin in multiple sclerosis / S. Zhornitsky, V.W. Yong, S. Weiss [et al.] // Multiple Sclerosis Journal. - 2012 - Vol. 19, N 1. - P. 15-23.

228. Zych-Twardowska, E. Blood levels of selected hormones in patients with multiple sclerosis / E. Zych-Twardowska, A. Wajgt // Med Sci Monit. - 2001. - Vol. 7, N 5. - P. 1005-1012.

119

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Расширенная шкала статуса инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS) со шкалой повреждения функциональных систем (ФС) [5].

ФС 1. Поражение зрительного нерва:

0 баллов - нет изменений.

1 балл:

□ бледность диска ЗН;

□ "маленькая" скотома (о ней пациент не знает = отрицательная);

□ острота зрения (с коррекцией) худшего глаза меньше 1,0, но лучше, чем 0,67.

2 балла:

худший глаз с "большой" скотомой (пациент жалуется на наличие скотомы);

□ острота зрения (с коррекцией) худшего глаза 0,67 - 0,34.

3 балла (для расчета EDSS конвертируется в 2 балла):

□ худший глаз с "большой" скотомой;

□ умеренное сужение полей зрения (= пациент замечает сужение полей зрения, но гемианопсия неполная);

□ острота зрения худшего глаза (с коррекцией) 0,33 - 0,2.

4 балла (для расчета EDSS конвертируется в 3 балла):

□ худший глаз с выраженным сужением полей зрения (= полная гомонимная гемианопсия);

□ острота зрения худшего глаза (с коррекцией) 0,2 - 0,1;

□ изменения, соответствующие 3 баллам, но острота зрения лучшего глаза 0,3 и меньше.

5 баллов (для расчета EDSS конвертируется в 3 балла):

□ острота зрения худшего глаза (с коррекцией) меньше 0,1;

изменения, соответствующие 4 баллам, но острота зрения лучшего глаза 0,3 и меньше.

6 баллов (для расчета EDSS конвертируется в 4 балла):

□ изменения, соответствующие 5 баллам, но острота зрения лучшего глаза 0,3 и меньше.

ФС 2. Нарушение функции других черепных нервов (функция глазодвигателей, жевательная и мимическая мускулатура лица, бульбарная группа нервов):

0 баллов - нет изменений.

1 балл - симптомы без нарушений функций:

легкие нарушения, выявляемые при неврологическом осмотре, у пациента жалоб нет;

□ нистагм в крайних отведениях;

□ симптомы нарушения функции со стороны тройничного, лицевого нервов.

2 балла - легкие нарушения - у пациента есть жалобы на нарушение функции, есть изменения легкой степени выраженности (в некоторых случаях умеренной степени)

при неврологическом осмотре:

□ умеренно выраженный нистагм (=постоянный нистагм при отведении глаз по горизонтали или вертикали на 30 градусов, отсутствие нистагма при взгляде прямо);

легкое нарушение движений глаз, пациент жалуется на двоение; парез какой-либо одной наружной мышцы глаза, у пациента жалоб нет; снижение чувствительности на лице, пациент жалуется на онемение; пациент жалуется на асимметрию лица, она заметна при осмотре; пациент жалуется на нечеткость речи, дизартрия заметна при беседе;

□ трудности при проглатывании жидкости.

3 балла - умеренные нарушения: выраженный нистагм:

- постоянный нистагм при взгляде прямо;

- крупноразмашистый нистагм в любом направлении, снижающий остроту зрения;

- полная межъядерная офтальмоплегия с постоянным нистагмом при отведении глаза;

- осциллопсия (ощущение покачивания перед глазами окружающего пространства).

□ умеренное нарушение движений глаз:

- парез какой-либо одной наружной мышцы глаза, у пациента есть жалобы на двоение;

- паралич взора в одном направлении;

- снижена поверхностная чувствительность на лице с одной стороны;

- тригеминальная невралгия (хотя бы один приступ за последние 24 часа).

□ парез половины лица (слабость круговой мышцы глаза, на ночь требуется повязка на глаз; слабость круговой мышцы рта со слюнотечением);

снижение слуха (не слышит несколько слов при проверке различения шепотной речи);

дизартрия заметна при беседе, речь пациента трудно понять;

□ трудности при глотании жидкой и твердой пищи.

4 балла - выраженные нарушения:

□ паралич взора в одном или более направлениях;

□ полная потеря чувствительности на лице с одной или обеих сторон;

□ паралич мышц лица с одной или обеих сторон (есть лагофтальм, вытекание жидкой пищи изо рта);

не слышит шепотную речь;

□ речь пациента неразборчива из-за дизартрии;

□ постоянные трудности при глотании, может глотать только кашицеобразную пищу.

5 баллов - невозможность глотать или говорить.

ФС 3. Симптомы поражения пирамидного пути:

0 баллов - нет изменений.

1 балл - патологические пирамидные рефлексы без снижения силы.

2 балла - легкие нарушения:

□ пациент жалуется на утомляемость;

□ нарушение выполнения функциональных проб (проба Барре для рук и для ног, 10 прыжков на одной ноге);

□ снижение силы до 4 баллов в одной-двух мышечных группах.

3 балла:

□ легкий или умеренный пара- или гемипарез:

□ снижение силы до 4 баллов в трех мышечных группах и более

□ снижение силы в одной-двух группах до 3 баллов

□ глубокий монопарез (снижение силы в одной группе мышц до 2 баллов)

4 балла:

□ глубокий пара- или гемипарез (снижение силы до 2 баллов в двух конечностях);

□ умеренный тетрапарез (снижение силы до 3 баллов в трех или четырех конечностях);

□ моноплегия (снижение силы до 0 - 1 баллов в одной конечности).

5 баллов: параплегия; гемиплегия;

□ глубокий тетрапарез (сила 2 балла и меньше в трех или четырех конечностях).

6 баллов:

тетраплегия (сила 0 - 1 балл в руках и ногах).

ФС 4. Симптомы нарушения координаторной сферы (дополнительно отмечается, если у пациента есть снижение силы до 3 баллов, влияющее на выполнение координаторных проб):

0 баллов - нет изменений.

1 балл - неврологические симптомы без нарушения функции.

2 балла - легкая атаксия:

□ пошатывание в позе Ромберга и в положении сидя при закрытых глазах;

□ тремор и неловкость заметны, немного затрудняют движения;

□ ходьба по одной линии затруднена.

3 балла - умеренная атаксия:

□ неустойчив в позе Ромберга при закрытых глазах;

□ покачивание сидя при открытых глазах;

□ тремор и неловкость значительно затрудняют движения;

□ атаксия при обычной ходьбе;

□ требуется поддержка при ходьбе.

4 балла - выраженная атаксия:

□ не может сидеть без поддержки;

□ выполнение координаторных проб затруднено в трех-четырех конечностях;

□ неустойчив в позе Ромберга при открытых глазах.

5 баллов - координированные движения невозможны из-за атаксии.

ФС 5. Симптомы нарушения чувствительности:

0 баллов - нет изменений.

1 балл - легкие нарушения - в одной или двух конечностях следующие изменения;

□ вибрационная чувствительность - ощущает вибрацию больше 10 секунд, но хуже, чем врач (снижение до 5/8 - 7/8 по градуированному камертону);

снижение температурной чувствительности; снижение двумерно-пространственного чувства;

легкое снижение мышечно-суставного чувства (1 - 2 неверных ответа при проверке в дистальных суставах).

2 балла -

□ в одной или двух конечностях отмечаются следующие изменения:

легкое нарушение поверхностной чувствительности (пациент ощущает снижение чувствительности, но различает "острое-тупое");

□ умеренное нарушение вибрационной (ощущает вибрацию 2 - 10 секунд; 1/8 -4/8 по градуированному камертону);

□ в трех-четырех конечностях отмечаются следующие изменения:

□ легкое снижение вибрационной или двумерно-пространственного чувства, или температурной чувствительности.

3 балла -

□ в одной или двух конечностях отмечаются следующие изменения:

- плохо различает "острое-тупое";

- много неверных ответов при проверке мышечно-суставного чувства, есть нарушения в проксимальных суставах;

- потеря вибрационной чувствительности.

□ в трех-четырех конечностях отмечаются следующие изменения:

- легкое нарушение поверхностной чувствительности (пациент ощущает снижение чувствительности, но различает "острое-тупое");

- много неверных ответов при проверке мышечно-суставного чувства, есть нарушения в проксимальных суставах;

- умеренное нарушение вибрационной (ощущает вибрацию 2 - 10 секунд; 1/8 - 4/8 по градуированному камертону).

4 балла -

□ в одной-двух конечностях отмечаются следующие изменения:

- не различает "острое-тупое";

- потеря мышечно-суставного чувства.

□ в трех-четырех конечностях отмечаются следующие изменения:

- плохо различает "острое-тупое";

- потеря мышечно-суставного чувства.

5 баллов -

□ в одной-двух конечностях утрата всех видов чувствительности;

□ в трех-четырех конечностях:

- плохо различает "острое-тупое";

- потеря мышечно-суставного чувства.

6 баллов - утрата всех видов чувствительности во всех конечностях и на туловище.

ФС 6. Симптомы нарушения функций тазовых органов: 0 баллов - нет изменений.

1 балл - незначительные нарушения мочеиспускания: императивные позывы, задержки мочеиспускания, запоры, не влияющие на повседневный распорядок жизни.

2 балла -

умеренно выраженные задержки; частые инфекции мочевых путей; частые императивные позывы;

□ эпизоды недержания не более 1 раза в неделю, необходимы прокладки.

3 балла -

□ частые эпизоды недержания мочи (от нескольких раз в неделю до одного и более в день);

пользуется памперсами или мочеприемником;

□ иногда требуется самокатетеризация;

□ для опорожнения кишечника требуется клизма.

4 балла - необходимость в постоянной катетеризации и постоянных дополнительных мероприятий для опорожнения кишечника (для расчета EDSS конвертируется в 3)

5 баллов - потеря контроля за функцией мочевого пузыря или кишечника, требуется постоянный катетер (для расчета EDSS конвертируется в 4).

6 баллов - полное недержание мочи и кала (для расчета EDSS конвертируется в 5).

ФС 7. Изменения интеллекта:

0 баллов - нет изменений.

1 балл -

изменения настроения (только депрессия или только эйфория, не влияет на EDSS):

легкая утомляемость (не влияет на работоспособность) (учитывается при подсчете EDSS);

минимальное снижение когнитивных функций (незаметны для пациента и окружающих, выявляются только при тестах) (учитывается при подсчете EDSS).

2 - легкое снижение когнитивных функций:

пациент или окружающие замечают наличие расстройств; снижение скорости принятия решений; легкие ошибки при решении сложных задач;

справляется с повседневными делами, но возникают трудности в стрессовых ситуациях;

снижение производительности;

небрежность в делах, объясняемая усталостью или забывчивостью; умеренная утомляемость (снижает повседневную активность не более чем на 50%);

выраженная утомляемость (снижает повседневную активность более чем на 50%).

3 - умеренное снижение когнитивных функций:

ориентирован в месте, времени, собственной личности, имеются явные нарушения при скрининговом тестировании.

4 - выраженное снижение когнитивных функций:

потеря ориентации по одному или двум параметрам (место, время, собственная личность);