Неврологические аспекты ведения пациенток с рассеянным склерозом при планировании и вынашивании беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Якушин Денис Михайлович

• Якушин Денис Михайлович
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Якушин Денис Михайлович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о влиянии беременности на дальнейшее течение рассеянного склероза

1.2 Исследование психосоциальных барьеров у пациенток с рассеянным склерозом

1.3 Наследование рассеянного склероза

1.4 Влияние рассеянного склероза и патогенетической терапии на здоровье детей, рожденных женщинами, страдающими рассеянным склерозом

1.5 Анализ влияния ПИТРС 1 линии терапии на развитие плода и состояние новорожденных

1.6 Анализ влияния ПИТРС 2 линии терапии на развитие плода и состояние новорожденных

Глава 2. Материал и методы

2.1 Материал и методы исследования течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с РС

2.1.1 Общая характеристика группы беременных пациенток с умеренным течением РС

2.1.2 Общая характеристика группы беременных пациенток с агрессивным течением РС

2.2 Сводные данные о детях, рожденных пациентками с РС

2.3 Общая характеристика группы пациенток, у которых проводилось исследование психосоциальных барьеров

2.4 Статистическая обработка материала

4-17

18-19

19-20

20-21

23-27

27-32

33-45

Глава 3. Результаты исследования

34-37

43-44

44-45

45

3.1 Сравнительный анализ активности заболевания до беременности, во время беременности и после родов

3.2 Анализ течения беременности, родов и послеродового периода с умеренным течением заболевания

3.3 Анализ течения беременности, родов и послеродового периода с агрессивным течением заболевания

3.4 Анализ показателей здоровья детей, рожденных женщинами с РС

3.4.1 Анализ развития и состояния здоровья детей, матери которых не получали патогенетическую терапию до беременности или принимали ПИТРС 1 линии терапии

3.4.2 Анализ развития и состояния здоровья детей, матери которых получали ПИТРС 2 линии терапии

3.4.3 Сравнительные результаты исследования здоровья новорожденных и детей, рожденных пациентками с РС

46-71

71-92

92

92-98

99-105

105-112

3.5 Результаты исследования психосоциальных барьеров у 112-115 пациенток с рассеянным склерозом в Московской области

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений и условных обозначений

Приложения

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы диссертационного исследования

Рассеянный склероз (РС) - это хроническое демиелинизирующее заболевание, в основе которого лежит комплекс аутоиммунных и нейродегенеративных процессов, приводящих к очаговому и диффузному поражению центральной нервной системы (ЦНС), следствием которого является инвалидизация и значительное снижение качества жизни пациентов [2]. По данным международного исследования Atlas-MS1 РС - это основная неврологическая причина стойкой утраты трудоспособности в дееспособном возрасте, что определяет значимость изучения данной проблемы [4, 7, 55, 83].

РС является гендерным заболеванием - женщины болеют в 2-3 раза чаще, чем мужчины; дебют в большинстве случаев приходится на молодой, детородный возраст от 20 до 40 лет (средний возраст установления диагноза 32 года). Поэтому планирование беременности является одним из ключевых аспектов при выборе лечебной тактики пациенткам репродуктивного возраста [66, 178, 187].

До конца ХХ века существовало мнение о несовместимости РС и беременности, пациенткам с этим диагнозом при наступлении беременности в большинстве случаев предлагалось искусственное прерывание [69, 100].

В 1990-х годах начали появляться первые препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС), благодаря которым появилась возможность замедлять прогрессирование болезни, добиваться стойкой ремиссии и снижать уровень инвалидизации. С начала XXI века взгляд мирового научного сообщества на проблему беременности и РС стал заметно меняться, появились данные, свидетельствующие, что беременность может благоприятно влиять на течение заболевания [10, 16, 75, 160].

Зарубежные исследования показывают недостаточную осведомленность пациенток, а часто и врачей, в вопросах фертильности и планировании детей при РС. Больше всего женщин настораживают риски, связанные с влиянием

1- Atlas of Multiple Sclerosis 3Г<1 edition,

заболевания на вынашивание беременности и течение послеродового периода, здоровье новорожденного, грудное вскармливание, возможность приема лекарств в перинатальном периоде [16 50, 106, 124]. На территории Российской Федерации подобных исследований не проводилось, что обуславливает необходимость дальнейшего изучения данного вопроса и внедрения результатов исследования в клиническую практику.

Многочисленные исследования посвящены изучению влияния беременности на исходы РС и самого заболевания (в том числе ПИТРС) на беременность; однако однозначных решений до сих пор не получено. Некоторые исследователи утверждают, что РС может снижать фертильность [59, 77]. Имеются сведения, что болезнь приводит к раннему наступлению менопаузы [36]. Более чем у трети (38,1-42,2%) пациенток после дебюта заболевания нарушается менструальный цикл [36, 59]. Не исследован вопрос влияния болезни на здоровье беременной пациентки, плода и новорожденного; есть данные, что РС создает угрозу нормальному течению беременности и родов [10, 77, 97, 157]. В ряде исследований показано, что рост и вес новорожденного от матерей с РС, статистически значимо меньше, чем в общей популяции, а показатель родоразрешения посредством кесарева сечения выше; другие пилотные наблюдения демонстрируют нормальные физические показатели детей, а также что частота младенческой смертности и аномалий у новорожденных от женщин с РС, не отличается от общей популяции [3, 70 79, 115, 135].

Вероятность наследования заболевания и риск рождения больного ребенка зачастую является причиной отказа женщин от планирования беременности. Получены данные о кратном (с 0,2 до 3-5%) увеличении риска развития РС у граждан, чьи матери страдают данным заболеванием [5, 46].

До сих пор остаются неясными вопросы, касающиеся влияния ПИТРС на течение послеродового периода и развитие плода. Постоянно уточняются сроки отмены терапии при планировании беременности, необходимость отмывочного периода для некоторых лекарств [88, 92, 101, 175, 183]. Отдельной проблемой является специфика дифференцированного ведения женщин с умеренным и

высокоактивным течением РС. Если пациенткам с умеренным течением заболевания можно отменить терапию ПИТРС на время беременности и периода лактации, то у пациенток с агрессивным течением подобная тактика не подходит из-за высокого риска обострения заболевания [42, 129].

Хотя ассортимент ПИТРС постоянно пополняется новыми препаратами, информация о возможности их применения во время беременности остается неоднозначной. Согласно инструкциям к применению глатирамера ацетата (ГА), интерферонов бета (ИНФ), натализумаба (НАТ), диметилфумарата (ДМФ) их использование во время беременности возможно, если риски для матери превосходят риски для плода [2, 108, 149]. На что должен опираться специалист, решая глобальный вопрос о прекращении или пролонгации терапии, остается неясным; однозначных критериев не выработано. Ошибок в этом вопросе допускать нельзя, неверное решение может привести к необратимым последствиям, касающимся как здоровья женщины, так и здоровья новорожденных, поэтому разработка методологического подхода является актуальной задачей.

Степень разработанности темы диссертационного исследования

В настоящее время сформирован международный консенсус, что РС не является противопоказанием для планирования беременности [10, 16, 38, 60, 115, 135, 184]. Более того, по данным различных пилотных исследований, наличие повторных беременностей и родов способствует более мягкому течению заболевания. Крупные исследования (PRIMS2) доказали, что частота обострений во время беременности снижается к III триместру и увеличивается на 70% после родов, при этом у трети пациентов рецидивы приходятся на I триместр после родов. Это связывают, в первую очередь, с иммунной и гормональной перестройкой в организме беременной женщины, что необходимо учитывать при планировании лекарственной терапии [38, 41, 60, 84].

2 - Pregnancy in multiple sclerosis

По данным регистра центра РС ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, на территории Московской области (ЦРС) с 2012 года наблюдалось 242 случая беременности у 187 пациенток с подтвержденным диагнозом РС. Большая часть закончилась успешными родами. Однако, до сих пор остаются нерешенными вопросы, касающиеся здоровья детей, рожденных данной когортой пациенток: возможные отклонения в их дальнейшем развитии, предрасположенность к аутоиммунной патологии, приверженность к более частым инфекциям и т. д. Получение ответов на эти вопросы является актуальной задачей, способствующей повышению рождаемости и улучшению качества жизни пациенток, страдающих РС, поскольку отказ от планирования беременности, связанной с необоснованными страхами, приводит к ощущению «неполноценности» и снижению фертильности у молодых женщин, страдающих данным заболеванием.

Цель: повысить эффективность специализированной медицинской помощи женщинам с рассеянным склерозом при планировании и вынашивании беременности.

Задачи:

1. Изучить особенности течения рассеянного склероза и факторы риска развития обострений в гравидарном и постгравидарном периодах.

2. Оценить влияние предшествующей ПИТРС терапии первой линии у пациенток с умеренной активностью заболевания на течение, исходы беременности, а также активность заболевания в постгравидарном периоде.

3. Исследовать влияние ПИТРС терапии второй линии у пациенток с агрессивными формами рассеянного склероза на течение, исходы беременности, а также активность заболевания в постгравидарном периоде.

4. Проанализировать состояние здоровья новорожденных от матерей с рассеянным склерозом, получавших различные виды патогенетической терапии в пред -и (или) гравидарном периоде.

5. Оценить состояние здоровья и физическое развитие детей, рожденных женщинами с рассеянным склерозом

6. Исследовать психологические и социальные барьеры, препятствующие деторождению у женщин с рассеянным склерозом.

Научная новизна полученных результатов

Впервые в Московской области проведен проспективный когортный (с элементами ретроспективного сбора данных за предшествующий период) анализ течения и исходов 242 случаев беременности у женщин, страдающих РС за 13-летний период (с 2012г. по 2025г.). В ходе исследования было выявлено, что предикторами рецидивов в гравидарном периоде является более высокий уровень инвалидизации до беременности, а в постгравидарном периоде - высокая активность заболевания до и во время беременности. Полученные данные соответсвуют общемировым тенденциям и свидетельствуют о том, что беременность не оказывает негативного влияния на дальнейшее течение заболевания.

Подтверждено, отсутствие отрицательного влияния предшествующей терапии ПИТРС, при соблюдении сроков отмены, на сроки вынашивания беременности, на развитие плода и физические параметры новорожденных.

Впервые в РФ на основании проспективного анализа 29 случаев беременности у женщин с агрессивным течением заболевания показано, что прекращение приема ПИТРС при планировании беременности чревато не только возобновлением обострений, но и развитием ребаунд-феномена. Препаратом выбора у данной когорты пациентов является натализумаб (НАТ), пролонгирование терапии которым до 32-34 недели беременности способствует стабилизации состояния во время гестации, не вызывая пороков и аномалий развития плода. Поздний рестарт терапии (более 3-х недель) является предиктором обострений после родов.

Впервые в РФ проведен анализ дальнейшего развития детей, рожденных женщинами с рассеянным склерозом. Показано, что ни РС, ни предшествующая терапия ПИТРС не влияют на состояние здоровья детей и не приводят к отставанию в психофизическом развитии.

Впервые в РФ систематизированы психологические барьеры, сдерживающие желание пациенток с РС планировать беременность; большинство из них вызваны опасением ухудшения собственного здоровья и возможности использования ПИТРС, аномальным течением беременности, а также вероятностью рождения больных детей и передачи болезни по наследству. Выявлена недостаточная информированность пациенток по этим вопросам.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в ходе исследования данные, касающиеся особенностей течения РС на фоне беременности, прогностических факторов, влияющих на активность и прогрессирование заболевания в перинатальном периоде, а также данные, демонстрирующие отсутствие отрицательного влияния как самого заболевания, так и предшествующей патогенетической терапии на развитие плода и здоровье новорожденных позволяют выработать персонализированный подход к ведению беременных пациенток с рассеянным склерозом и обосновывают специфику назначения ПИТРС при планировании деторождения.

Выявленные психосоциальные барьеры, недостаток знаний у пациентов с РС по вопросам, касающимся беременности при данном заболевании, определяют необходимость дополнительного информирования пациентов, разработки методических материалов, что позволит сократить случаи отказов от планирования беременности и существенно повысит уровень качества их жизни.

Полученные в ходе работы данные об отсутствии отрицательного влияния РС и ПИТРС на дальнейшее развитие и здоровье детей обосновывают дифференцированный подход к ведению пациенток с умеренным и

высокоактивным течением РС и способствуют сокращению случаев отказа от патогенетической терапии женщинами, планирующими беременность.

Методология и методы исследования

Методологическая основа диссертационной работы является системный подход к анализу взаимного влияния РС и беременности.

Объектом исследования выступила репрезентативная когорта женщин репродуктивного возраста с достоверным диагнозом РС, а также их дети, наблюдавшиеся в условиях Московского областного регистра РС.

Предмет исследования - клинико-неврологическое течение РС в перинатальном периоде, акушерские и перинатальные исходы, состояние здоровья детей, а также психосоциальные барьеры, влияющие на репродуктивные решения пациенток.

В соответствии с задачами работа построена как проспективно-ретроспективное когортное исследование, включающее три блока: анализ течения беременности и послеродового периода у пациенток с РС; оценка состояния здоровья детей, рожденных от матерей с РС; изучение психосоциальных барьеров планирования беременности.

В исследовании применялся комплекс методов: клинико-неврологичексий (с использованием шкал EDSS, FS), анализ данных нейровизуализации (МРТ), изучение медицинской документации, анкетирование и методы статистической обработки данных.

Результаты исследования систематизированы и изложены в главах собственных исследований. По результатам работы сформулированы выводы и практические рекомендации.

Статистическая обработка данных

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с применением пакета прикладных

программ STATPLUS (StatPlus build8.0.3/core v7.8.11(x86_64)) и Excel (Microsoft Office 365). Для статистической обработки данных применяли параметрические и непараметрические методы: t-критерий Стьюдента и однофакторных дисперсионный анализ (ANOVA) для сравнения показателей при нормальном распределении, критерии Манна-Уитни и Крускала-Уоллиса - при отсутствии нормальности. Точный тест Фишера и фи-коэффициент - для анализа категориальных признаков, а также поправку Бонферрони для учета множественных сравнений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Рассеянный склероз не является противопоказанием для планирования и ведения беременности. Установлено, что при адекватной терапии и динамическом наблюдении течение беременности и родов у женщин с рассеянным склерозом сопоставимо с таковым в общей популяции. Применение ПИТРС в прегравидарном периоде способствует стабилизации состояния и снижению частоты обострений во время беременности и после родов. У пациенток, не получавших патогенетическую терапию, активность заболевания сохраняется высокой в течение всего периода беременности.

2. Проведение терапии препаратами первой линии (интерферон (ИНФ) и глатирамера ацетат (ГА)) до наступления беременности, а в случае высокой активности процесса в предгравиарном периоде - в течение всей беременности, безопасно и не оказывает негативного влияния на исходы беременности и состояние здоровья новорождённых.

3. У пациенток с агрессивным течением рассеянного склероза при планировании беременности препаратом выбора является НАТ, поскольку

пролонгирование его введения до 32-34 недели беременности снижает риск обострений без увеличения числа неблагоприятных исходов для плода, а ранний рестарт терапии через 2-3 недели после родов способствует отсутствию экзацербаций в послеродовом периоде. Применение ФГЛ у женщин, планирующих деторождение, нежелательно в связи с необходимостью его длительной отмены перед зачатием и высоким риском возобновления активности заболевания, включая развития синдрома воспалительного восстановления иммунитета.

4. Установлено, что РС у матери и предшествующая ПИТРС терапия (ИНФ, ГА, НАТ) в рекомендуемых режимах не приводит увеличению частоты врожденных пороков развития, не оказывает негативного влияния на сроки родов, физические параметры новорожденных и последующее состояние здоровья детей в раннем и дошкольном возрасте.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа «Неврологические аспекты ведения пациенток с рассеянным склерозом при планировании и вынашивании беременности» соответствует формуле специальности 3.1.24. Неврология: пункт 4 «Демиелинизирующее заболевание нервной системы», так как исследование посвящено оценке динамики клинических показателей пациенток с рассеянным склерозом на этапе планирования беременности, во время беременности и после родов пункт, а также пункту 20 «Лечение неврологических больных и нейрореабилитация», так как в диссертационной работе изучается влияние патогенетической терапии ПИТРС на развитие плода и здоровье детей, рожденных женщинами страдающими рассеянным склерозом

Степень достоверности результатов работы

Достоверность результатов настоящего диссертационного исследования подтверждается репрезентативностью выборки пациентов, а также применением

анкет, созданных на базе апробированных и валидированных опросников, адаптированных к целям настоящего исследования. В процессе исследования были использованы методы статистической обработки данных, соответствующие целям и задачам работы, что обеспечило корректность и надежность полученных результатов. Выводы и положения, выносимые на защиту диссертационного исследования, а также практические рекомендации, сформулированные на основе анализа данных, обладают достаточной аргументацией и статистическим подтверждением.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Неврологические аспекты ведения пациенток с рассеянным склерозом при планировании и вынашивании беременности»

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 21.04.2025 на совместном заседании секции «Терапия» Ученого совета ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, неврологического отделения и кафедры неврологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (Протокол №4 от 28.04.2025).

Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований на базе неврологического отделения ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Протокол исследования был одобрен Независимым комитетом по этике ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (протокол №11 от 20.10.2022). Тема диссертационной работы была утверждена Учёным советом ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, протокол №8 от 31.10.2022.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую работу неврологического отделения ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (акт внедрения в практику от 24.02.2025г.), а также в педагогическую деятельность сотрудников кафедры неврологии и в учебные планы профессиональной образовательной программы по специальности «Неврология» (акт внедрения в учебный процесс от 24.02.2025г.), включены в учебные планы циклов для подготовки ординаторов, циклов профессиональной переподготовки специалистов

и циклов повышения квалификации врачей по направлению «Неврология» кафедры неврологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Связь работы с научными программами

Исследование выполнено в рамках НИР "Разработка методов дифференциальной диагностики и лечения нейродегенеративных и демиелинизирующих заболеваний" проводимого по гос. заданию МЗ МО в неврологическом отделении ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Личное участие автора

Автором, совместно с научным руководителем, были определены цель и задачи, разработан дизайн исследования. Проведен поиск и анализ литературы по теме исследования. Автором лично проведено анкетирование пациенток на темы: психологические барьеры планирования беременности, течение и исходы беременностей, состояние здоровья детей. Совместно с сотрудниками ЦРС автором заполнялся регистр беременных пациенток с рассеянным склерозом и регистр состояния здоровья новорожденных. Автором самостоятельно проанализированы истории болезни пациенток, находящихся в регистре, проведена обработка и анализ представленных некоторыми матерями медицинских документов (выписок из амбулаторной карты, лабораторных анализов) о состоянии здоровья их детей. Автор лично проводил неврологический осмотр, включая оценку по шкале Expanded disability status scale (EDSS) всем пациенткам, беременным на момент исследования: на момент обращения в первом триместре беременности, во втором и третьем триместре беременности и через 1,5-2 месяца после родов. Полученные данные автор систематизировал, провел статистическую обработку и представил в данном исследовании. Автор самостоятельно подготовил печатные публикации и сообщения по теме диссертационного исследования. Подготовка рукописи была осуществлена автором лично.

Публикации

Основные материалы работы изложены в 11 публикациях, из них 7 статей - в рецензируемых периодических изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства науки и высшего образования России. Публикации размещены в журналах, индексируемых в международных базах данных (Scopus, Web of Science), и относятся к квартилям Q1, Q3 и Q4 согласно актуальным рейтингам Scimago Journal Rank (SJR) или Journal Citation Reports (JCR).

Основные результаты диссертационного исследования были представлены на 11 российских и международных научных мероприятиях, включая:

Конгрессы и съезды: 5 Юбилейный конгресс РОКИРС с международным участием "Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболеванияю Вопросы патогенеза, диагностики и терапии" (Уфа,2023), XV Международный конгресс "Нейрореабилитация" (Москва 2023); Международный конгресс МАВРС "Рассеянный склероз и другие нейроиммунологические заболевания" СПб,2024); Всероссийская научно-практическая конференция по РС и ЗСНОМ (Москва, 2025).

Международные форумы: Конгресс Европейской академии неврологии (EAN, 2024) доклад: «The health status of newborns in patients with Multiple Sclerosis on the background of Natalizumab therapy»; Конгресс Европейской академии неврологии (EAN, 2025) доклад: «Assessment of the effect of DMT on the health status of newborns». Международная ассоциация врачей РС: «Анализ течения беременности на фоне ПИТРС 2 линии терапии. Опыт Московской области» (25.05.2024).

Тематические конференции и чтения: «Нейрофорум 2021» (Москва); XVI Всероссийская конференция «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2021); Межрегиональная конференция «Демиелинизирующие заболевания ЦНС» на базе ГБУЗ МО «МОНИКИ» им. М.Ф. Владимирского с докладом «Анализ фертильности в Московской области» (20.02.2024); 20-е юбилейные

Вейновские чтения: «В интересном положении. Рассеянный склероз и беременность» (19.02.2024).

Специализированные сессии: Выездная сессия МАВРС в

ЦФО: «Беременность при РС: дальнейшая тактика на фоне возникновения беременности на разных ПИТРС» (Москва, 2024).

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа изложена на 158 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 188 ссылок на работы отечественных и зарубежных авторов, содержит список сокращений и условных обозначений, включает 41 таблицу, 15 рисунков и 5 приложений.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Актуальные представления о влиянии беременности на дальнейшее

течение рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) - заболевание, характеризующееся хроническим аутоиммунным, демиелинизирующим и нейродегенеративным поражением головного и спинного мозга, развивающееся преимущественно у лиц молодого, фертильного возраста, поэтому вопросы, касающиеся планирования семьи и деторождения встречаются не только у большинства пациентов, но и врачей [ 11, 148].

В течение всего XX века не утихали споры о влиянии беременности на течение заболевания. Чаще всего среди специалистов превалировала точка зрения, что беременность усугубляет течение РС, приводит к увеличению количества обострений, росту инвалидизации. Пациенткам не рекомендовалось планировать деторождение, а в случаях наступления беременности, рекомендовалось ее прерывание [69, 99, 100, 168].

В настоящее время взгляды на эту проблему кардинально изменились благодаря ряду исследований, продемонстрировавших отсутствие негативного влияния беременности на активность заболевания [16, 51, 68, 85, 160]. В середине 1990-х годов стали появляться первые препараты, изменяющее течение РС (ПИТРС), благодаря которым стало возможным значительно снизить частоту обострений, а также замедлить или полностью остановить прогрессирование заболевания [1, 66, 120, 125, 160, 178, 188]. Стабилизация состояния пациентов и улучшение качества их жизни вновь сделало проблему деторождения актуальной и сподвигло ученых к новому витку ее изучения. Позиция относительно негативного влияния беременности на течение РС, которая господствовала на всем протяжении прошлого века, в стала постепенно меняться на противоположную в XXI веке.

Множество наблюдений свидетельствуют о том, что во время беременности заболевание «стабилизируется», за счет

механизмов естественной иммуносупрессией на фоне гормональной перестройки организма женщины. В некоторых случаях отмечается заметный регресс неврологической симптоматики [7, 72, 85, 120, 122, 153].

Однако в послеродовом периоде позитивное влияние беременности постепенно нивелируется; спустя 1-3 месяца резко возрастает вероятность возобновления активности заболевания. Состояние многих пациенток, почувствовавших во время беременности улучшение, вновь усугубляется [85, 151, 153, 182]. Кроме того, ряд исследователей выявил достаточно высокий риск возобновления активности заболевания если исходом беременности стал аборт [44, 126, 134]. Новые взгляды на патогенез РС дают ответы на ранее поставленные вопросы и одновременно порождают новые [73, 75, 78, 105, 177].

1.2 Исследование психологических барьеров пациенток с рассеянный

склерозом

Как отмечают многие исследователи РС чаще поражает женщин детородного возраста, поэтому изучение факторов, влияющих на желание женщины иметь детей в настоящий момент или в отдаленном будущем [128, 139, 141, 152, 166, 171].

Болезнь вносит коррективы в планирование беременности. В исследовании североамериканского комитета по изучению РС3, в котором приняло участие 459 пациенток с РС, две трети (75.2%) пациенток после установления диагноза утвердились во мнении не иметь детей; чаще всего (в 72.6% случаев) это решение было обусловлено наличием грубого неврологического дефицита. Почти половина (40.4%) пациенток из-за болезни и возникших финансовых проблем стали сомневаться в возможности и (или) целесообразности создания семьи [66, 68].

В Дании в 2018 году среди пациентов с РС проводился опрос об осведомленности в вопросах планирования семьи. Около 50% пациентов отметили недостаточную осведомленность о последствиях беременности при РС. Причем, половина бездетных респондентов обоих полов желали бы иметь детей, но опасались рисков, связанных с заболеванием [158]. По результатам опроса,

3 The North American Research Committee on Multiple Sclerosis (NARCOMS)

проводимого в США, из 5949 пациенток 79% после постановки диагноза РС не решались беременеть. У 34.5% из этого числа решение объяснялось опасениями, связанными возможным негативным влиянием РС [43, 50].

Основными вопросами, интересующими пациентов с РС и планирующих беременность: вероятности наследования заболевания, влияния РС на дальнейшие прогнозы течения болезни и рисков, связанных с беременностью и родами, необходимостью отмены ПИТРС. Многие пациентки выбирают отказ от приема патогенетической терапии до беременности, так как уверены в их негативном влиянии на развитие плода [50, 153].

Таким образом, врачу-неврологу на приеме приходится выступать «экспертом» по вопросам, выходящими за рамки сугубо неврологической сферы, такие как вопромы планирования и ведения беременности, вопросы, касающиеся развития и здоровья их детей [106, 124].

1.3 Наследование рассеянного склероза

При оценке вероятности развития заболевания у близнецов было выявлено, что для гомозиготных пар близнецов риск манифестации РС в 7 раз выше, чем у гетерозиготных и составляет 30.8%. При этом монозиготные близнецы женского пола имеют четырехкратный риск развития заболевания в сравнении с мужским [5]. Генеалогические исследования показали, что в случае, если заболеванием страдает только один родитель и более в семье не было случаев РС, вероятность манифестации заболевания у ребенка составляет от 3 до 5% в течение всей жизни. Если заболеванием страдают оба родителя, то риск развития РС составляет около 30% [5].

Таким образом, РС не рассматривается как генетически обусловленное, наследственное заболевание, однако ряд исследователей отмечает, что есть определённая предрасположенность к несостоятельности иммунной системы, которая под действием внешних факторов может способствовать развитию болезни [6, 37].

1.4 Влияние беременности на течение рассеянного склероза

В исследовании «Pregnancy in Multiple Sclerosis» показано, что вероятность обострения во время беременности начинает достоверно снижаться уже в первом триместре, достигая своих минимальных значений в третьем - на 70% ниже по сравнению с периодом до беременности [71]. После родов риск экзацербаций возвращается к догравидарным значениям уже в первые 3 месяца и составляет около 30% [60, 91, 114, 184]. В ряде исследований было продемонстрировано положительное влияние беременности на дальнейшее течение РС, показано, что доношенная берменность наполовину снижает риск достижения критического уровня неврологических расстройств - 6,0 баллов по расширенной шкале инвалидизации (EDSS) [66, 71].

По данным отечественных исследований РС, пациентки которые никогда не рожали имели в 3 раза более высокий риск перехода заболевавния в прогрессирующую форму [10, 16, 34].

С 2012 по 2014 годы в Московской области проведено исследование по изучению взаимного влияния РС на течение беременности и развитие плода. Полученные данные продемонстрировали, что частота обострений во время беременности достоверно снижалась на 48%; после родов этот показатель увеличился на 1 3% по сравнению с исходными данными. Количество рецидивов при этом превалировало в I триместре и уменьшлась к III триместру. Обострения в после родов чаще отмечались в первые 6 месяцев после родов (16 случаев), реже -во втором полугодии (5 случаев). Явным фактором риска экзацербаций был короткий период ремиссии (менее года) до наступления беременности [39].

С самого первого дня берменности под действием гормональых факторов в организме женщины запускается естественная иммуносупрессия - в периферической крови наблюдается снижение количества Т-лимфоцитов (CD4) и увеличение содержания В-лимфоцитов [40, 62, 144, 169, 185]. Подобное угнетиение функциональной активности иммунных клеток отмечается на протяжении всего гравидарного периода и объясняет снижение частоты рецидивов заболевания [ 15,

131, 137, 156, 162]. Многочисленные исследования показывают отсутсвие взаимосвязи наличия РС у матери с частотой преждевременных родов и патологией новорожденных. Искусственное прерывание беременности способствует увеличению содержания естественных киллеров (CD56+NK) и значительно повышает риск возобновления активности заболевания [60, 96, 113, 126, 134, 137, 162, 186].

Физиолгическая иммуносупрессия во время беременности, по данным многих авторов, оказывает благоприятное влияние на течение большинства аутоиммунных заболеваний [143, 154, 155, 185]. Это происходит потому что по отношению к организму матери плод является на половину чужеродной тканью, а чтобы предотвратить ее оттожение необходима соответствующая иммунная и гормональная перестройка в организме женщины [8, 15, 86]. В крови отмечается повышается содержание циркулирующих иммунных комплекосв (ЦИК), что приводит к снижению Т-лимфоцитов и повышению синтеза антител В-клетками, участвующими в иммунном ответе и обеспечивающие иммунологическую защиту плода [9, 86, 93, 186]. Беременность вызывает изменения и на гормональном уровне: повышается содержание эстриола, 17-бета-эстрадиола, прогестерона и пролактина, которые оказывают ингибирующее действие на синтез провоспалительных [62, 74, 119, 145, 147, 169, 176]. Увеличивается выработка кальцитриола, который угнетающет продукцию лимфоцитов и пролиферацию провоспалительных цитокинов [63, 74, 81, 95, 98, 179, 182]. При этом ряд исследователей отмечает, что данные пересройки сохраняются и после родов и в случае наступления повторной беременности следовая концетрация эстрагенов, прогестерона и пролактина находится на более высоком уровне, чем у нерожавших женщин [53, 85, 95, 98, 118, 182].

Таким образом, дальнейшие исследования данной проблемы повзолят уточнить факторы, способствующие возобновлению активности заболевания в гравидарный период.

1.5 Особенности течения беременности у пациентов с умеренным РС и влияние ПИТРС первой линии на развитие плода и здоровье

новорожденных

В настоящее время пациентам с рассеянным склерозом в превентивных целях назначаются ПИТРС, которые позволяют добиться стойкой ремиссии заболевания, отсутствия прогрессирования инвалидизации, улучшения качества жизни.

По данным ЦРС на 2023 год, у 8 из 10 пациентов с РС отмечается ремитирующее течение заболевания, при котором наблюдаются редкие обострения с полным восстановлением. Согласно клиническим рекомендациям, для пациентов с умеренной активностью заболевания предпочтение отдается первой линии ПИТРС, к которым относятся ГА, препараты ИНФ, в том числе пэгилированный (ПЭГ), ТФЛ, ДМФ. Управление по контролю за продуктами и лекарствами Министерства здравоохранения США (U. S. Food and Drug Administration; FDA) разработало и ввело с 1979 года шкалу возможных рисков для плода из-за применения лекарств беременными женщинами, включающую следующие категории [136, 142, 150]. (приложение 3)

Согласно данной системе, большинство ПИТРС относятся к категории С, за исключением ГА (категория В), ТФЛ (категория Х) и КЛАД (категория D) [79, 181]. В инструкциях к большинству иммуномодулирующих препаратов указано, что не рекомендуется их применение во время беременности, а терапия должна отменяться по факту ее констатации. При умеренном течении заболевания временная отмена патогенетической терапии, как правило не приводит к восстановлению активности РС в период беременности, из-за гормональных и иммунных перестроек [61, 64, 74, 81].

В работе, проведенной в МОНИКИ в 2013-2014 годах было показано, что применение ПИТРС существенно не влияло на состояние новорожденных. Проанализированные данные касались в основном патогенетической терапии первой линии (27 пациенток получало ГА, 17 - ИНФ). ПИТРС второй линии получали всего 4 пациентки (2- КЛАД в рамках КИ, и 2- митоксантрон). Таким

образом, исследование носило пилотный характер, данные, полученные по применению препаратов, были статистически недостоверны [12, 39].

В течение последних лет произошли существенные изменения по вопросам, касающимся ведения беременных пациенток, страдающих РС, в зависимости от типа течения заболевания и использования ПИТРС

Во первых, внесены существенные изменения в инструкции к ранее известным препаратам, касающиеся сроков отмены и времени отмывочного периода на этапе планирования беременности;

Во вторых, появилось много новых терапевтических опций;

В третьих, в результате накопленных данных, некоторые препараты стали возможны к применению во время беременности [51, 163, 172].

Данные, касающиеся влияния различных препаратов на развитие плода очень важны и накапливаются постепенно, на основании реальной клинической практики и описания отдельных клинических наблюдений. Особенно это касается новых, недавно зарегистрированных препаратов, опыт использования которых на этапе планирования или во время беременности невелик.

Наряду с этим, накоплен большой опыт ведения беременностей на терапии ГА и ИНФ. Показано, что ИНФ имеют высокую молекулярную массу (ИНФб1в-18,5 КДа, ИНФб1а - 20,5 КДа, ПЭГ > 30 КДа), не позволяющую молекулам препарата проникать через плацентарный барьер и в грудное молоко [26, 30, 31]. Кроме того, в литературе появилось много публикаций, проведен ряд проспективных исследований, касающихся наблюдений за беременными пациентками на фоне ПИТРС первой линии, и, зачастую, полученные данные противоречивы.

Так, в странах Европы терапию ГА во время беременности продолжили 28 женщин, в 26 случаев - исход благоприятный, а в двух случаях пришлось проводить искусственное прерывание беременности в связи с выявлением у плода трисомии 21 пары хромосом [65, 89, 164].

Ретроспективный анализ 44 случаев беременности на фоне терапии ИНФ бета-1а показал отсутсвие влияния на развитие плода в большинстве случаев

(76.2%), однако в ходе исследования было зафиксировано 11,5% самопроизвольных аборотов (11.5%) и 1,2% внематочных беременностей. Хотя исследователи пришли к выводу, что в целом течение беременности не отличалось от анологичных показателей среди населения в целом [165].

В связи с обновленными данными были внесены соответствующие правки в инструкции к препаратам, касающиеся сроков прекращения терапии и необходимости периода отмывки при планировании беременности (приложение 4)

Ранее в инструкциях к некоторым препаратам первой линии до 2018 года требовался отмывочный период при планировании беременности, даже на терапии первой линии ПИТРС. Согласно инструкции к препаратам: ГА, ИНФ, ДМФ, ФГЛ, НАТ - отмена за 3 месяца до планируемой беременности, Митоксантрон - за 6 месяцев до планируемой беременности, ТФЛ - за 8 месяцев ( пока концентрация препарата в плазме превышает 0,02 мг/л)9. По данным National MS Society recommendation в США (2018-2022гг.) : введение ГА и ИНФ -при планировании беременности необходимо прекратить за 1 полный менструальный цикл до планируемого зачатия, ФГЛ и НАТ - за 2 месяца до зачатия, цитостатики, например офатумумаб (ОФ), дивозилимаб (ДИВО) - за 6 месяцев до зачатия [23, 32]; алемтузумаб (АЗ) и КЛАД - через 4-6 месяцев после приема последней дозы [17, 18, 19, 21]. Однако, раняя отмена терапии зачастую приводила к реактивации заболевания до настуления беременности, и увеличению количества обострений в раннем послеродовом периоде [13, 17, 21].

По данным управления по контролю за продуктами и лекарствами Министерства здравоохранения США, ТФЛ относится к категории Х, то есть имеются доказательства отрицательного воздействия данного препарата на плод человека, а риски для плода от данного лекарства превышает возможную пользу для беременной женщины. Планирование беременности у пациенток, получавших терапию ТФЛ, допустимо лишь при концентрации препарата в плазме < 0,02 мкг/мл, что требует отмывочного периода длительностью около 2 лет, или проведения процедуры ускоренной элиминации. При незапланированной беременности так же рекомендовано проведение ускоренной элиминации с

помощью Колестирамина в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней. в РФ данный препарат не зарегистрирован. Альтернативный способ: использование активированного угля по 50 г. каждые 12 часов в течение 11 дней (400 таблеток в сутки) [20, 21]. Однако при использовании больших доз активированного угля возможны нежелательные эффект: запоры, диарея, нарушения всасывания кальция, витаминов, и других питательных веществ, что недопустимо для беременных женщин и может оказать негативное влияние на плод [29]. Поэтому случаи незапланированной беременности на фоне приема ТФЛ каждый раз вызывают у врача вопрос: что делать?

В настоящее время ранней отмены ПИТРС первой линии (кроме ТФЛ) и соблюдения отмывочного периода не требуется, терапию рекомендуют проводить непосредственно до факта регистрации беременности [17, 21, 123, 146]. Такая тактика позволяет контролировать активность РС до наступления беременности, т.е. до запуска естественных механизмов иммуносупрессии в организме беременной женщины, что существенно снижает риск возникновения обострений [20, 165].

ДМФ используется для лечения ремиттирующего РС и зарегистрирован в РФ с 2014 года [24]. В доклинических исследованиях на животных выявлено, что препарат проникает через плацентарный барьер, однако тератогенного эффекта не установлено. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использование надежной контрацепции во время терапии. На сегодняшний день опубликованы данные более чем о 300 беременностях на фоне приёма ДМФ. Большинство беременностей завершились рождением здоровых детей. Частота врожденных аномалий и неблагоприятных исходов не превышает популяционные значения [45, 110].

В инструкциях к препаратам (ПЭГ, ГА, ДМФ) указано, что их использование во время беременности допустимо, если возможная польза для матери превосходит риски для плода. Однако в реальной клинической практике у врачей остаются вопрсы: оставлять или отменять препарат на время беременности? Как оценить риски и не сделать фатальной ошибки с последствиями как для здоровья матери,

так и для здоровья ребенка? С данной проблемой врачи, консультирующие пациентов с РС сталкиваются практически ежедневно. Уточнение критериев отмены - остается актуальной задачей.

1.6 Особенности течения беременности у пациенток с агрессивным рассеянным склерозом и влияние ПИТРС второй линии на развитие

плода и здоровье новорожденных

При агрессивном течении РС, к которому относится быстропрогрессирующий РС (БПРС) и высокоактивный РС (ВАРС), рецидивы более частые и носят тяжелый, инвалидизирующий характер. При данном типе течения рекомендуется терапия ПИТРС второй линии.4 В РФ на сегодняшний день зарегистрированы следующие препараты данной категории: ФГЛ, НАТ, ОКР, АЗ, КЛАД, ОФ, ДИВО. Все эти препараты, кроме КЛАД, согласно системе ББЛ относятся к категории С (приложение 3) [18, 19, 22, 23, 25, 28, 32, 82]. Пациенткам, получающим данный вид терапии, рекомендуется применять эффективную контрацепцию. При планировании деторождения эти препараты должны отменяться, некоторые из них предусматривают отмывочный период в течение нескольких месяцев до планирования зачатия [42]. (приложение 5)

Как видно из приложения 5, практически все препараты требуют отмены при планировании беременности, так как в исследованиях было выявлено потенциально негативное влияние на развитие плода. Однако при агрессивном течении заболевания, иммунных и гормональных изменений, происходящих в организме беременной женщины, как правило, оказывается недостаточно для контроля над активностью заболевания в течение всей беременности, а отмена терапии может приводить к реактивации заболевания, но в ряде случаев к воспалительному синдрому восстановления иммунитета (ребаунд - феномену) [13].

4- Рассеянный склероз: клинические рекомендации / утверждены Минздравом РФ 2025. — https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/739 2 (дата обращения: 18.08.2025г)

На сегодняшний день, единственным ПИТРС второй линии, при котором не требуется отмывочный период и не противопоказанным к применению во время беременности при необходимости является НАТ [42]. Согласно инструкции к препарату, одобренной МЗРФ от 30.11.2022 и в пересмотре от 02.05.2023 «Если пациентка забеременеет во время лечения, следует рассмотреть необходимость отмены данного препарата. При оценке соотношения риска и пользы применения препарата во время беременности необходимо учитывать клиническое состояние пациентки, а также возможность реактивации заболевания после отмены терапии» [14, 28]. Согласно проспективному регистру применения НАТ при беременности, включавшему данные о 355 пациентках с доступной информацией об исходах. Большинство женщин (п=288; 76,6%) прекратили терапию НАТ в течение I триместра беременности. Частота самопроизвольных абортов - 9%, что даже ниже, чем в общей популяции (13-16%). Из 316 живорождённых младенцев пороки развития были выявлены у 29, при этом частота серьезных аномалий (5.05%) оставалась в пределах, сопоставимых с популяционными (2.67%) и аналогичных данных других регистров беременных пациенток с [28, 67, 90, 173]. До 2020 года использование препарата во время беременности не рекомендовалось. Однако данные национального французского исследования BABYZUMAB, включавшего 115 пациенток, у которых беременность наступила на фоне приема терапии НАТ, послужили основанием для внесения соответствующих изменений в инструкцию по применению препарата [51]. Основанием для проведения исследования послужили данные о том, что прекращение терапии НАТ нередко вызывает рецидивы РС как во время беременности, так и после родов. Анализ показал, что отмена препарата до зачатия увеличивает риск возобновления активности заболевания почти в два раза, а также риск развития ВСВИ. Продолжение терапии НАТ во время беременности ассоциировалось со снижением частоты рецидивов и положительной динамикой по данным МРТ. В 2020 год в инструкцию по применению НАТ были внесены изменения, допускающие его применение во время беременности после сопоставления факторов пользы и риска лечащим врачом [51, 111, 133]. Данные исследований свидетельствуют, что после 28 недели

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Якушин Денис Михайлович, 2026 год

Список литературы

1. Бахтиярова К. З., Бойко А. Н., Власов Я. В., Давыдвоская М. В., Захарова М. Н., Сивирцева С. А., Спирин Н. Н., Хабиров Ф. А. [и др.] / Рекомендации по использованию кладрибина в таблетках для патогенетического лечения пациентов с высокоактивным рассеянным склерозом // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2020. - Т. 12, № 3. - С. 93-99. - DOI 10.14412/2074-2711-2020-3-93-99.

2. Бойко А. Н., Давыдовская М. В., Хачанова Н. В., Захарова М. Н., Спирин Н. Н., Попова Е. В., Власов Я. В., Сивирцева С. А., Хабиров Ф. А., Шумилина М. В. [и др.] / Клинические рекомендации по применению препарата окрелизумаб у пациентов с рассеянным склерозом // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2019. - Т. 11, № 3. - С. 16-25. - DOI 10.14412/2074-2711-2019-3-16-25.

3. Виноградова Т. В., Касаткин Д. С. / Влияние рассеянного склероза матери на формирование психомоторных навыков у детей первого года // Российский педиатрический журнал. - 2022. - Т. 3, № 1. - С. 70.

4. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. Научно-практическое руководство в двух томах 2020 г. Т2, М.: РООИ «Здоровье человека», с128. ISBN 978-5-6044140-2-6

5. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. Научно-практическое руководство в двух томах 2020 г. Т1, М.: РООИ «Здоровье человека», с159-161. ISBN 978-5-6044140-2-6

6. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. Научно-практическое руководство в двух томах. Т. 1. М.: РООИ «Здоровье человека», 2020. 161с. ISBN 978-5-6044140-2-6

7. Гусев, Е.И. Рассеянный склероз. Клиническое руководство / Е.И. Гусев, И.А. Завалишин, А.Н. Бойко. — М.: Реал-тайм, 2011. — 528 с

8. Демина Т.Н., Майлян Э.Ф., Гюльмамедова И.Д., Гюльмамедов В.А. Современные взгляды на иммунологию гестационного процесса // Репродуктивное здоровье женщины. М., 2003. № 1. С. 18-22

9. Добродеев К.Т., Усынин М.В., Московская Н.Б. Иммунная система при физиологическом течении беременности // Иммунология. 2001. №1. С. 355

10. Карнаух В.Н., Барабаш И.А. Является ли беременность фактором риска рассеянного склероза? Влияние на прогноз // Дальневосточный медицинский журнал. 2010. № 1. С. 131-134

11. Клинические рекомендации. Рассеянный склероз. Утв. Минздравом РФ 2025г.

12. Котов С.В. Якушина Т.И. Якушин М.А. //Анализ течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с рассеянным склерозом /Альманах клинической медицины, № 39, 2015. С. 115-120

13. Котов С.В., Якушина Т.И., Лиждвой В.Ю. Ребаунд-феномен и восстановление активности рассеянного склероза при прекращении терапии финголимодом. Русский медицинский журнал № 22 Неврология и психиатрия. 2014. С. 1596-1608

14. Котов С.В., Якушина Т.И./ Рассеянный склероз и беременность. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин, страдающих рассеянным склерозом. Результаты наблюдений за пациентами данной группы в Московской области // «РМЖ» №12 от 01.07.2015 стр. 720

15. Метелин В.Б. Прижизненная морфофункциональная оценка лимфоцитов человека при различных иммунодефицитных состояниях: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.36. М., 2005. 107 с.

16. Муравин А.И., Бойко А.Н., Попова Е.В., Мурашко А.В. Влияние беременности на течение рассеянного склероза // Медицинский совет. 2015. № 7. С. 23-27.

17. Общая характеристика лекарственного препарата (Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата) Абаджио® ЛП-002520 от 19.02.2019г.

18. Общая характеристика лекарственного препарата (Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата) Лемтрада® ЛП-003714 от 14.02.2022г.

19. Общая характеристика лекарственного препарата (Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата) Мавенклад® ЛП-006137 от 07.07.2022г.

20. Общая характеристика лекарственного препарата (Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата) Терифлуномид -Химрар ЛП-006019 от 22.03.2021г.

21. Общая характеристика лекарственного препарата (Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата) Терифлуномид Биокад ЛП-005229 от 28.09.2019г.

22. Общая характеристика лекарственного препарата (Инструкция по медицинскому применению препарата) Гилениа® ЛП 008272/10 от 04.06.2021г.

23. Общая характеристика лекарственного препарата (Инструкция по медицинскому применению препарата) Дивозилимаб ЛП-№(002035)-(РГ-RU) от 24.03.2023г.

24. Общая характеристика лекарственного препарата (Инструкция по медицинскому применению препарата) Диметилфумарат ЛП-004089-(РГ-RU) от 20.12.2023г.

25. Общая характеристика лекарственного препарата (Инструкция по медицинскому применению препарата) Окревус® ЛП 004503 от 01.05.2023г.

26. Общая характеристика лекарственного препарата (Инструкция по медицинскому применению препарата) Плегриди (ЛП-003859) от 09.06.2021г.

27. Общая характеристика лекарственного препарата (Инструкция по медицинскому применению препарата) Полисорб МП ЛП-000308-(РГ-ЯИ) от 15.07.2021г.

28. Общая характеристика лекарственного препарата (Инструкция по медицинскому применению препарата) Тизабри ЛСР-008582/10 от 17.05.2022г.

29. Общая характеристика лекарственного препарата (Инструкция по медицинскому применению препарата)Уголь активированный (РУ № Р N002061/01), дата последнего изменения от 12.08.2021г.

30. Общая характеристика лекарственного препарата (Инструкция по медицинскому применению) препарата Инфибета® Изм. №1 ЛП-000869-170322

31. Общая характеристика лекарственного препарата (Инструкция по медицинскому применению) препарата Ребиф® Изм. №4 к П N014563/01 -210521

32. Общая характеристика лекарственного препарата Бонспри (Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата) ЛП - №(001332)-(РГ-Яи)-12.01.24

33. Общая характеристика лекарственного препарата Окрелизумаб®(Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата) ЛП - N° (003473) - (РГ-Ш)-20.10.23

34. Попова Е. В., Кукель Т. М., Муравин А. И., Бойко А. Н., Мурашко А. В., Гусев Е. И. // Ретроспективный анализ течения беременности и родов у женщин с рассеянным склерозом. /Журнал неврологии и психиатрии. 2013; 10(2): 52-56.

35. Попова Е. В., Шаранова С. Н., Бойко А. Н. Проблемы тактики ведения пациенток с рассеянным склерозом фертильного возраста // Медицинский совет. 2016. № 11. С. 62-66. DOI 10.21518/2079-701X-2016-11-62-66. EDN XDGGVP

36. Тихоновская Ольга Анатольевна, Пинчук А. Ю., Алифирова В. М., Мусина Н. Ф. Репродуктивное здоровье женщин, больных рассеянным склерозом // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2014. №2

37. Хамидулла А. А., Кабдрахманова Г. Б., Утепкалиева А. П., Алиева М. Б. Современные представления о значении генетических факторов в развитии рассеянного склероза // West Kazakhstan Medical Journal. 2018. №1 (57)

38. Хачанова Н. В. Терапия рассеянного склероза и желание иметь ребенка — есть ли проблема выбора? // ПМ. 2019. №7

39. Якушина Т.И. Оптимизация лечения больных рассеянным склерозом на основании комплексной оценки эффективности терапии : автореферат дис. ... доктора медицинских наук : 14.01.11 / Якушина Татьяна Игоревна; [Место защиты: Рос. мед. акад. последиплом. образования МЗ РФ]. — Москва, 2015. — 46с.

40. Al-Shammri S., Rawoot P., Azizieh F. Th1/Th2 cytokine patterns and clinical profiles during and after pregnancy in women with multiple sclerosis // Journal of Reproductive Immunology. 2004. Vol. 62, № 1-2. P. 45-55. doi:10.1016/j.jri.2003.09.001.

41. Alroughani R., Alowayesh M.S., Ahmed S.F., Behbehani R., Al-Hashel J. Relapses and disease-modifying drug treatment in pregnancy and postpartum in women with multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis // Ther. Adv. Neurol. Disord. 2020. Vol. 13. P. 1756286420936169

42. Alroughani R., Inshasi J., Al-Asmi A., Alkhabouri J., Alsaadi T., Alsalti A., Amir Boshra A., Canibano B., Ahmed S.F., Shatila A./ Disease-Modifying Drugs and Family Planning in People with Multiple Sclerosis: A Consensus Narrative Review from the Gulf Region // Neurol Ther. 2020 Dec;9(2):265-280. doi: 10.1007/s40120-020-00201 -8

43. Alwan S et al. / Reproductive decision making after the diagnosis of multiple sclerosis (MS). // Mult Scler. 2013;19:351-358.

44. Alwan S., Chambers C.D., Armenti V.T., Sadovnick A.D. The need for a disease-specific prospective pregnancy registry for multiple sclerosis (MS) //

*Mult Soler Relat Disord*. 2015 Jan;4(1):6-17. doi: 10.1016/j.msard.2014.10.001. Epub 2014 Oct 24. PMID: 25787048.

45. Andersen J.B., et al. Pregnancy outcomes after early fetal exposure to injectable first-line treatments, dimethyl fumarate, or natalizumab in Danish women with multiple sclerosis // European Journal of Neurology. 2023. Vol. 30, № 1. P. 162171. DOI: 10.1111/ene.15576

46. Barcellos L.F., Kamdar B.B., Ramsay P.P, DeLoa C., Lincoln R.R., Caillier S., Schmidt S., Haines J.L., Pericak-Vance M.A., Oksenberg J.R., Hauser S.L./ Clustering of autoimmune diseases in families with a high-risk for multiple sclerosis: a descriptive study // Lancet Neurol. 2006 Nov;5(11):924-31. doi: 10.1016/S1474-4422(06)70552-X

47. Barry B, Erwin AA, Stevens J, Tornatore C. // Fingolimod rebound: a review of the clinical experience and management considerations. / Neurol Ther. (2019) 8:241-50. doi: 10.1007/s40120-019-00160-9

48. Bast N, Dost-Kovalsky K, Haben S, et al. // Impact of disease-modifying therapies on pregnancy outcomes in multiple sclerosis: a prospective cohort study from the German multiple sclerosis and pregnancy registry. / Lancet Reg Health Eur. 2024 Dec 2;48:101137. doi: 10.1016/j.lanepe.2024.101137.

49. Bianco A. et al. Disease Reactivation after Fingolimod Discontinuation in Pregnant Multiple Sclerosis Patients. *Neurotherapeutics*. 2021 0ct;18(4):2598-260.

50. Bonavita S, Lavorgna L, Worton H, et al. // Family Planning Decision Making in People With Multiple Sclerosis. / Front Neurol. 2021 Apr 28;12:620772. doi: 10.3389/fneur.2021.620772

51. Bouchard M. et al. Exposure to Natalizumab during pregnancy: A French national retrospective study. 8th Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting. 2020

52. Bove R, Oreja-Guevara C, Hellwig K, et al. //B-cell levels and their transfer in breast milk to infants of breastfeeding women with multiple sclerosis treated with ocrelizumab: Primary results from a prospective, multicenter, open-label, phase IV SOPRANINO study. /Представлено на 40-м Конгрессе Европейского комитета по лечению и исследованию рассеянного склероза (ECTRIMS); 18-20 сентября 2024 г.; Копенгаген, Дания

53. Bove R., Alwan S., Friedman J.M., Hellwig K., Houtchens M., Hughes S.E., Roux T., Tremlett H., Voskuhl R., Thiel S., International Women's Health Initiative. Management of multiple sclerosis during pregnancy and the reproductive years: a systematic review // Obstetrics & Gynecology. 2014. Vol. 124, № 6. P. 1157-1168. doi:10.1097/AOG.0000000000000541

54. Bove R., Hellwig K., Pasquarelli N., Borriello F., Dobson R., Oreja-Guevara C., Lin C.J., Zecevic D., Craveiro L., McElrath T., Vukusic S. Ocrelizumab during

pregnancy and lactation: Rationale and design of the MINORE and SOPRANINO studies in women with MS and their infants. *Mult Scler Relat Disord*. 2022 Aug;64:103963. doi: 10.1016/j.msard.2022.103963. Epub 2022 Jun 11. PMID: 35753176

55. Browne P, Chandraratna D, Angood C, Tremlett H, Baker C, Taylor BV, Thompson AJ. Atlas of Multiple Sclerosis 2013: a growing global problem with widespread inequity. Neurology. 2014;83:1022-1024. doi: 10.1212/WNL.0000000000000768

56. C. Oreja-Guevara et al. Pregnancy outcomes in patients treated with ocrelizumab. Presented at the 35th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS); 11-13 September 2019; Stockholm, Sweden, Poster P780

57. Canibano B, Deleu D, Mesraoua B, yt al. // Pregnancy-related issues in women with multiple sclerosis: an evidence-based review with practical recommendations. / J Drug Assess. 2020 Jan 23;9(1):20-36. doi: 10.1080/21556660.2020.1721507

58. Canibano B./ Severe rebound disease activity after fingolimod withdrawal in a pregnant woman with multiple sclerosis managed with rituximab: A case study. *//Case Rep Womens Health*. 2019 Nov 20;25:e00162

59. Cavalla P, Rovei V, Masera S, et al. // Fertility in patients with multiple sclerosis: current knowledge and future perspectives. / Neurol Sci 2006; 27: 231-239.

60. Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM, Cortinovis-Tourniaire P, Moreau T. // Rate of pregnancy-related relapse in multiple sclerosis. Pregnancy in Multiple Sclerosis Group. N Engl / J Med. 1998 Jul 30;339(5):285-91. doi: 10.1056/NEJM199807303390501. PMID: 9682040

61. Confavreux C., Aimard G., Devic M. Course and prognosis of multiple sclerosis assessed by the computerized data processing of 349 patients. *Brain*. 1980 Jun;103(2):281-300. doi: 10.1093/brain/103.2.281. PMID: 7397479

62. Confavreux C., Vukusic S. Natural history of multiple sclerosis: pregnancy-related factors // Handbook of Clinical Neurology. 2014. Vol. 122. P. 317-339. doi:10.1016/B978-0-444-52001-2.00014-6

63. Correale J., Ysrraelit M.C., Gaitan M.I. Immunomodulatory effects of vitamin D in multiple sclerosis // Brain. 2009. Vol. 132, № 5. P. 1146-1160. doi: 10.1093/brain/awp033

64. Coyle P.K. // Multiple sclerosis and pregnancy prescriptions // Expert Opinion Drug Saf. - 2014. - V 13 (12). - P. 1565-1568.

65. Coyle P.K., Johnson K.P., Pardo L., Stark Y. Pregnancy outcomes in patients with multiple sclerosis treated with glatiramer acetate (Copaxone) // *Neurology*. 2003. V. 60 (S. 1). P. 60.

66. Coyle P.K., Oh J., Magyari M. et al. Management strategies for female patients of reproductive potential with multiple sclerosis: An evidence-based review // Mult. Scler. Relat. Disord. 2019. Vol. 32. P. 54-63

67. Coyle P.K., Oh J., Magyari M., Oreja-Guevara C., Houtchens M., Alvarez E. Treatment of women with multiple sclerosis planning pregnancy // Current Treatment Options in Neurology. 2021. Vol. 23. P. 11. DOI: 10.1007/s11940-021-00666-4

68. Coyle P.K. /NARCOMS, North American Research Committee on Multiple Sclerosis // Ther Adv Neurol Disord. 2016;9:198-210.

69. Currier R.D., Haerer A.F., Meydrech E.F. Pregnancy associated with multiple sclerosis: A report of three cases // Am. J. Obstet. Gynecol. 1953. Vol. 66, N 5. P.1082-1088.

70. Dahl J., Myhr K.-M., Daltveit A.K., Gilhus N.E. Pregnancy, delivery, and birth outcome in women with multiple sclerosis // Neurology. 2005. Vol. 65, N 12. P. 1961-1963.

71. Damek D.M., Shuster E.A. Pregnancy in multiple sclerosis // *Mayo Clinic Proceed*. 1997. V. 72. P. 977-989.

72. Damoiseaux J., Menheere P., Hupperts R. Vitamin D as an immune modulator in multiple sclerosis, a review // Journal of Neuroimmunology. 2008. Vol. 194, № 1-2. P. 7-17. doi: 10.1016/j.jneuroim.2007.11.014

73. Dendrou C.A., Fugger L., Friese M.A. Immunopathology of multiple sclerosis // Nature Reviews Immunology. 2015. Vol. 15, № 9. P. 545-558. doi:10.1038/nri3871

74. Devonshire V., Duguette H., Dwosh E. et al. The immune system and hormones: review and relevance to pregnancy and contraception in women with MS // *Int. MS J*. 2003. Vol. 10, №2. P. 45-50.

75. Dighriri I.M., Aldalbahi A.A., Albeladi F., et al. An overview of the history, pathophysiology, and pharmacological interventions of multiple sclerosis // Cureus. 2023. Vol. 15, № 1. P. e33242. doi:10.7759/cureus.33242.

76. Dobson R, Rog D, Ovadia C, et al. // Anti-CD20 therapies in pregnancy and breast feeding: a review and ABN guidelines. /Pract Neurol. 2023 Feb;23(1):6-14. doi: 10.1136/pn-2022-003426

77. Dobson R., Dassan P., Roberts M., Giovannoni G. 6, Nelson-Piercy C., Brex P.A. / UK consensus on pregnancy in multiple sclerosis: 'Association of British Neurologists' guidelines // Pract Neurol. 2019 Apr;19(2):106-114. doi: 10.1136/practneurol-2018-002060

78. Dobson R., Giovannoni G. Multiple sclerosis - a review // European Journal of Neurology. 2019. Vol. 26, № 1. P. 27-40. doi:10.1111/ene.13819

79. Dobson R., Bove R., Borriello F., Craveiro L., Ferreira G., Hellwig K., McElrath T., Pasquarelli N., Zecevic D., Vukusic S., Oreja-Guevara C. //Pregnancy and Infant Outcomes in Women Receiving Ocrelizumab for the Treatment of Multiple Sclerosis./ In: Proceedings of the Consortium of Multiple Sclerosis Centers Annual Meeting, National Harbor, MD,USA, 2021

80. Dobson R., Vukusic S., R Bove R., et al. // Представлено на 40-м Конгрессе Европейского комитета по лечению и исследованию рассеянного склероза (ECTRIMS); 18-20 сентября 2024 г.; Копенгаген, Дания Р085

81. Dwosh E., Guimond C., Duguette P., Sadovnick A. The interaction of MS and pregnancy: a critical review // *Int. MS J*. 2003. Vol. 10, №2. P. 39-42.

82. FDA pregnancy categories. Available at: http://safefetus.com/search.php/index/fda and at http://www.drugs.com/pregnancy-categories.html. Both accessed on 8 May 2013

83. Feigin V. L., Nichols E., Alam T. [et al.]. Global, regional, and national burden of neurological disorders, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 // The Lancet Neurology. — 2019. — Vol. 18, № 5. — P. 459-480.

84. Finkelsztejn A. Epidemiology and treatment of multiple sclerosis in women // Expert Rev. Neurother. 2014. Vol. 14, N 11. P. 1233-1246.

85. Finkelsztejn A., Brooks J.B., Paschoal F.M. Jr., Fragoso Y.D. What can we really tell women with multiple sclerosis regarding pregnancy? A systematic review and meta-analysis of the literature // *BJOG*. 2011. 118(7). P. 790-797.

86. Formby B. Immunologic response in pregnancy. Its role in endocrine disorders of pregnancy and influence on the course of maternal autoimmune diseases // *Endocrinol. Metab Clin B Am*. 1995. V. 24. P. 187-205.

87. Fragoso Y.D. et. al. /Severe Exacerbation of Multiple Sclerosis Following Withdrawal of Fingolimod. //Clin Drug investing. 2019; 39(9): 909-913

88. Fragoso Y.D., Capitao C.G., Finkelsztejn A., et al. Disease reactivation after fingolimod or natalizumab withdrawal in pregnant women with multiple sclerosis // JAMA Neurol. 2025. Vol. 82, N 3. P. 267-276. doi:10.1001/jamaneurol.2024.4732

89. Fragoso Y.D., Finkelsztejn A., Kaimen-Maciel D.R., Anderson K Grzesiuk, Gallina A.S., JLopes J., Morales N.M.O., Alves-Leon S.V., de Almeida S.M.G. | Long-term use of glatiramer acetate by 11 pregnant women with multiple

sclerosis: a retrospective, multicentre case series // CNS Drugs. 2010 Nov;24(11):969-76. doi: 10.2165/11538960-000000000-00000

90. Friend S., Richman S., Bloomgren G., Cristiano L.M., Wenten M. Evaluation of pregnancy outcomes from the Tysabri® (natalizumab) pregnancy exposure registry: a global, observational, follow-up study // BMC Neurology. 2016. Vol. 16. P. 150. DOI: 10.1186/s12883-016-0674-4

91. Galati A, McElrath T, Bove R.// Use of B-cell-depleting therapy in women of childbearing potential with multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorder. / Neurol Clin Pract. 2022;12(2):154-163. doi: 10.1212/CPJ.0000000000001147

92. Gallo M., Wesley S.R., Thornburg L.L. Multiple sclerosis — management and disease modulation in pregnancy // Curr. Obstet. Gynecol. Rep. 2025. Vol. 14. Article 28. doi: 10.1007/s13669-025-00435-z

93. Gilmore W., Arias M., Stroud N., Stek A., McCarthy K.A., Correale J. Preliminary studies of cytokine secretion patterns associated with pregnancy in MS patients // *J Neurol Sci*. 2004. V. 224. P. 69-76.

94. Giovannoni G., Galazka A., Schick R., Leist T., Comi G., Montalban X., Damian D., Dangond F., Cook S., et al. Pregnancy outcomes during the clinical development program of cladribine in multiple sclerosis: an integrated analysis of safety // Drug Safety. 2020. Vol. 43. P. 635-643. DOI: 10.1007/s40264-020-00948-x

95. Gold SM, Voskuhl RR. // Estrogen treatment in multiple sclerosis. / J Neurol Sci. 2009;286: 99-103.

96. Graham C, Chooniedass R, Stefura WP, et al. // In vivo immune signatures of healthy human pregnancy: Inherently inflammatory or anti-inflammatory? / PLoS ONE. (2017) 12:e0177813 10.1371/journal.pone.0177813

97. Graham E.L., Bove R., Costello K., Crayton H., Jacobs D.A., Shah S., ... Houtchens M.K. Practical considerations for managing pregnancy in patients with multiple sclerosis: dispelling the myths // Neurol. Clin. Pract. 2024. Vol. 14, N2. P. e200253. doi:10.1212/CPJ.0000000000200253

98. Graves JS, Henry RG, Cree BAC, et al. // Ovarian aging is associated with gray matter volume and disability in women with MS. /Neurology. 2018 Jan 16;90(3):e254-e260. doi: 10.1212/WNL.0000000000004843

99. Greenhill J.P. What is the status of therapeutic abortion in modern obstetrics? // Am. J. Obstet. Gynecol. 1953. Vol. 66, N 6. P. 1275-1282.

100. Greenhill J.P., Rosenthal H.M. Pregnancy and multiple sclerosis // Am. J. Obstet. Gynecol. 1953. Vol. 66, N 5. P. 1089-1095.

101. Guger C., Gredler V., Oberpenning F., et al. Pregnancy outcomes and natalizumab exposure in multiple sclerosis patients: data from the Austrian MS treatment registry // Front. Neurol. 2020. Vol. 11. Article 676. doi:10.3389/fneur.2020.00676

102. Haghikia A et al./ Natalizumab use during the third trimester of pregnancy// JAMA Neurol 2014; 71(7): 891-895. doi: 10.1001/jamaneurol.2014.209

103. Hale T. W., Siddiqui A. A., Baker T. E. /Transfer of interferon beta-1a into human breastmilk. // Breastfeed Med. 2012; 7(2): 123-5.

104. Hatcher S.E., Waubant E., Nourbakhsh B., CrabtreeHartman E., Graves J.S. Rebound syndrome in patients with multiple sclerosis after cessation of fingolimod treatment // JAMA Neurol. 2016. Vol. 73, № 7. P. 790-794. doi:10.1001/jamaneurol.2016.0826

105. Hauser S.L., Cree B.A.C. Treatment of multiple sclerosis: a review // American Journal of Medicine. 2020. Vol. 133, № 12. P. 1380-1390.e2. doi:10.1016/j.amjmed.2020.05.049

106. Heesen C., & Rahn, A. C. (2023). The challenge of pregnancy in women with multiple sclerosis. The Lancet Neurology, 22(4), 288-289.

107. Hellwig K, Correale J. // Artificial reproductive techniques in multiple sclerosis. / Clin Immunol. 2013; 149: 219-24. https://doi.org/10.1016/j.clim. 2013.02.001

108. Hellwig K, Geissbuehler Y, Sabido M, et al. // Pregnancy outcomes in interferonbeta-exposed patients with multiple sclerosis: results from the European Interferon-beta Pregnancy Registry. / J Neurol. (2020) 267:1715-23. doi: 10.1007/s00415-020-09762-y

109. Hellwig K. et al. / Presented at ECTRIMS; // October 10-12, 2018; Berlin, Germany. P1753.

110. Hellwig K., Rog D., McGuigan C., et al. Interim analysis of pregnancy outcomes after exposure to dimethyl fumarate in a prospective international registry // Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 2021. Article published online Nov 21, 2021. DOI: 10.1212/NXI.0000000000001114

111. Hellwig K., Tokic M., Thiel S., Esters N., Spicher C., Timmesfeld N., Ciplea A.I., Gold R., Langer-Gould A./ Multiple Sclerosis Disease Activity and Disability Following Discontinuation of Natalizumab for Pregnancy. //*JAMA Netw Open*. 2022 Jan 4;5(1):e2144750. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.44750. PMID: 35072719; PMCID: PMC8787598

112. Hellwig, K., Yamout, B., Bove, R., Gummuluri, K.S., Schulze-Topphoff, U., Fantaccini, S.,Zielman, R., Sullivan, R., Amato, M.P., Dobson, R. // Pregnancy outcomes in ofatumumab-treated patients with multiple sclerosis. / In:

Proceedings of the Consortium of Multiple Sclerosis Centers Annual Meeting, National Harbor, MD,USA, 2022 pp. 1-4. Jun 1

113. Hill J.A., Polgar K., Anderson D.J. T-helper 1-type immunity to trophoblast in women with recurrent spontaneous abortion // *JAMA*. 1995. V. 273. P. 19331936., Houtchens MK et al. / Pregnancy rates and outcomes in women with and without MS in the United States. // Neurology 2018;91(17):e1559-e1569.

114. Houtchens M.K., Edwards N.C., Phillips A.L. Relapse rates and disease-modifying drug treatment in pregnant women with multiple sclerosis // JAMA Neurology. 2018. Vol. 75, № 3. P. 327-334. doi:10.1001/jamaneurol.2017.4267

115. Houtchens M.K., Edwards N.C., Schneider G., Stern K., Phillips A.L. Pregnancy rates and outcomes in women with and without multiple sclerosis in the United States // Neurol. Ther. 2018. Vol. 7, N 2. P. 325-340.

116. Houtchens MK, Zapata LB, Curtis KM, Whiteman MK. // Contraception for women with multiple sclerosis: Guidance for healthcare providers. / Mult Scler. 2017 May;23(6):757-764. doi: 10.1177/1352458517701314

117. Houtchens, M. et al. / Interim analysis of peginterferon beta-1a in the breast milk of lactating patients with multiple sclerosis Mult Scler Relat Disord. 2022 Apr: 60:103700. doi: 10.1016/j.msard.2022.103700. Epub 2022 Feb 20

118. Hughes S.E., et al. Predictors and dynamics of postpartum relapses in women with multiple sclerosis // Multiple Sclerosis Journal. - 2014. - Vol. 20, № 6. - P. 739-746. DOI: 10.1177/1352458513507816

119. Hutchinson M. Pregnancy in MS // *Int. MSJ*. 1997. Vol. 3. №3. P. 81-84.

120. Jacobs L.D., Cookfair D.L., Rudick R.A., Herndon R.M., Richert J.R., Salazar A.M., Fischer J.S., Goodkin D.E., Granger C.V., Simon J.H., Alam J.J., Bartoszak D.M., Bourdette D.N., Braiman J., Brownscheidle C.M., Coats M.E., Cohan S.L., Dougherty D.S., Kinkel R.P., Mass M.K., Munschauer F.E., Priore R.L., Pullicino P.M., Scherokman B.J., Whitham R.H., et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis // Ann. Neurol. 1996. Vol. 39, N 3. P. 285-294.

121. Jeantin L., BensaKoscher C., Deschamps R., Maillart E., Papeix C., Boudot de la Motte M. Multiple sclerosis reactivations after fingolimod discontinuation for pregnancy planning // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2024. doi: 10.1136/jnnp-2024-334629

122. Jesus-Ribeiro J., Correia I., Martins A.I., Fonseca M., et al. Pregnancy in Multiple Sclerosis: A Portuguese cohort study // *Mult Scler Relat Disord*. 2017. 17. P. 63-68.

123. Joseph B Guarnaccia , Ann Cabot , Lore L Garten , Salvatore Napoli , Mayer J Hasbani // Teriflunomide levels in women whose male sexual partner is on

teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. /Abstract 2022 Jan:57:103347. doi: 10.1016/j.msard.2021.103347

124. Kamm CP, Muehl S, Mircsof D, Müller S, Czaplinski A, Achtnichts L, Stellmes P, Di Virgilio G. Role of Family Planning in Women With Multiple Sclerosis in Switzerland: Results of the Women With Multiple Sclerosis Patient Survey. Front Neurol. 2018 Oct 10;9:821. doi: 10.3389/fneur.2018.00821

125. Kaplan T.B. / Management of Demyelinating Disorders in Pregnancy // Neurol Clin. 2019 Feb;37(1):17-30. doi: 10.1016/j.ncl.2018.09.007

126. Kaplan T.B., Bove R., Galetta K., Healy B., Chitnis C., Houtchens M. Effect of pregnancy loss on MS disease activity // Journal of the Neurological Sciences. 2019. Vol. 397. P. 58-60. doi:10.1016/j.jns.2018.12.028

127. Karlsson G., Francis G., Heining P., Zhang X., Cohen J.A., Collins W., Koren G., Von Hehn C., Burcklen M., Bergamaschi R., Havrdova E., Wenten M., Chin P. Pregnancy outcomes in patients with multiple sclerosis treated with fingolimod: Interim results from the European Gilenya® pregnancy registry // Mult. Scler. 2018. Vol. 24, № 4. P. 491-501. DOI: 10.1177/1352458517694089

128. Kosmala-Anderson J., Wallace L.M. A qualitative study of the childbearing experience of women living with multiple sclerosis // Disability and Rehabilitation. 2013. Vol. 35, № 12. P. 976-981. doi:10.3109/09638288.2012.717581

129. Krysko K. M. et al. / Association Between Breastfeeding and Postpartum Multiple Sclerosis Relapses. A Systematic Review and Meta-analysis.// JAMA Neurology Published online December 9, 2019

130. Krysko KM, Graves JS, Dobson R et al. // Sex effects across the lifespan in women with multiple sclerosis./ Ther Adv Neurol Disord. 2020 Jul 1;13:1756286420936166. doi: 10.1177/1756286420936166

131. Kwak-Kim J.Y., Chung-Bang H.S., Ng S.C., Ntrivalas E.I., Mangubat C.P., Beaman K.D., Beer A.E., Gilman-Sachs A. Increased T helper l cytokine responses by circulation T cells are present in women with multiple implantation failures after IVF // *Hum Reprod*. 2003. V. 18(4). P. 767-773.

132. Kümpfel T, Thiel S, Meinl I, et al. // Anti-CD20 therapies and pregnancy in neuroimmunologic disorders: A cohort study from Germany. / Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Dec 17;8(1):e913. doi: 10.1212/NXI.0000000000000913

133. Landi D., Marfia G.A. / Exposure to natalizumab during pregnancy and lactation is safe - Yes // Mult Scler. 2020 Jul;26(8):887-889. doi: 10.1177/1352458520915814. Epub 2020 Jun 8

134. Landi D., Ragonese P., Prosperini L., Nociti V., Haggiag S., Cortese A., Fantozzi R., Pontecorvo S., Ferraro E., Buscarinu M.C., Mataluni G., Monteleone F., Salvetti M., Di Battista G., Francia A., Millefiorini E., Gasperini C., Mirabella M., Salemi G., Boffa L., Pozzilli C., Centonze D., Marfia G.A. Abortion induces reactivation of inflammation in relapsing-remitting multiple sclerosis // *J Neurol Neurosurg Psychiatry*. 2018 Dec;89(12):1272-1278. doi: 10.1136/jnnp-2018-318468. Epub 2018 Jul 3. PMID: 29970387

135. Lu E., Dahlgren L., Sadovnick A.D., Kingwell E., Tremlett H. Perinatal outcomes in women with multiple sclerosis: a population-based cohort study // BMC Neurology. 2012. Vol. 12. P. 30.

136. Lupattelli A, Spigset O, Twigg MJ et al. // Medication use in pregnancy: a cross-sectional, multinational web-based study. / BMJ Open 2014; 4: e004365

137. Mao L., Yang P. Changes of T lymphocyte and CD4 T helper subsets in peripheral blood from women with unexplained recurrent spontaneous abortion // *Zhongua Fu Chan Ke Za Zhi*. 2000. V. 35(12). P. 722-723.

138. Maunula A., Atula S., Laakso S.M., Tienari P.J. Frequency and risk factors of rebound after fingolimod discontinuation - a retrospective study // Mult. Scler. Relat. Disord. 2024. Vol. 81. Article 105134. doi:10.1016/j.msard.2023.105134

139. McCombe PA, Stenager E. // Female infertility and multiple sclerosis: is this an issue? / Mult Scler 2015; 21: 5-7.

140. Meinl I., Havla J., Hohlfeld R., Kümpfel T. Recurrence of disease activity during pregnancy after cessation of fingolimod in multiple sclerosis // Mult. Scler. J. 2017. Vol. 24, № 7. P. 992-994. doi:10.1177/1352458517731913

141. Minagar A., Jy W., Jimenez J.J., Alexander J.S. Multiple sclerosis as a vascular disease // *Neurol. Res*. 2006. Vol. 28, № 3. P. 230-235.

142. Mitchell AA, Gilboa SM, Werler MM, Kelley KE, Louik C, Hernández-Díaz S. // National Birth Defects Prevention Study. Medication use during pregnancy, with particular focus on prescription drugs: 1976-2008. / Am J Obstet Gynecol 2011; 205: 51.e1 - 8.

143. Mor G., Cardenas I., Abrahams V., Guller S. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site // Annals of the New York Academy of Sciences. 2011. Vol. 1221. P. 80-87. doi:10.1111/j.1749-6632.2010.05938

144. Munoz-Suano A, Hamilton AB, Betz AG. // Gimme shelter: the immune system during pregnancy. / Immunol Rev. (2011) 241:20-38. 10.1111/j.1600-065X.2011.01002

145. Niino M, Hirotani M, Fukazawa T, et al. // Estrogens as potential therapeutic agents in multiple sclerosis. / Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2009; 9:87-94.

146. Nybo Andersen AM, Wohlfahrt J, Christens P, et al. / Maternal age and fetal loss: population based register linkage study. // BMJ 2000; 320(7251): 17081712

147. Offner H., Polanczyk M. A potential role for estrogen in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis // Annals of the New York Academy of Sciences. 2006. Vol. 1089. P. 343-372. doi:10.1196/annals.1386.04

148. Oreja-Guevara, C., Gónzalez-Suárez, I., Bilbao, M. M., Gómez-Palomares, J. L., Rodríguez, C. H., Rabanal, A., & Benito, Y. A. (2024). Multiple sclerosis: Pregnancy, fertility, and assisted reproductive technology 2013; a review. *Multiple Sclerosis and Related Disorders, 92

149. Ornoy A., Huppke P. / European Interferon-beta Pregnancy Study Group. Pregnancy outcomes in interferon-beta-exposed patients with multiple sclerosis: results from the European Interferon-beta Pregnancy Registry// J Neurol. 2020 Jun; 267(6):1715-1723. doi: 10.1007/s00415-020-09762-y

150. Pariente G, Leibson T, Carls A et al. //Pregnancy-associated changes in pharmacokinetics: A systematic review. / PLoS Med 2016; 13: e1002160

151. Pasto L., Portaccio E., Ghezzi A., Hakiki B., Giannini M., et al. Epidural analgesia and cesarean delivery in multiple sclerosis post-partum relapses: the Italian cohort study. MS Study Group of the Italian Neurological Society // *BMC Neurol*. 2012. 12. P. 165.

152. Pourhaji F., Mahdizadeh Taraghdar M., Peyman N., Jamali J., Tehrani H. Explaining the burden of cultural factors on multiple sclerosis disease: a qualitative study of the experiences of women with multiple sclerosis // BMC Women's Health. 2024. Vol. 24. Article 477. doi:10.1186/s12905-024-03328-0

153. Pozzilli C, Pugliatti M, Paradig MSG. // An overview of pregnancy-related issues in patients with multiple sclerosis. / Eur J Neurol. (2015) 22(Suppl.2):34-9. doi: 10.1111/ene.12797

154. PrabhuDas M, Bonney E, Caron K, et al. // Immune mechanisms at the maternal-fetal interface: perspectives and challenges. / Nat Immunol. (2015) 16:328-34. 10.1038/ni.3131

155. Qiu K, He Q, Chen X, Liu H et al.// Pregnancy-Related Immune Changes and Demyelinating Diseases of the Central Nervous System. / Front Neurol. 2019 Oct 9;10:1070. doi: 10.3389/fneur.2019.01070

156. Raghupathy R, Kalinka J. // Cytokine imbalance in pregnancy complications and its modulation. / Front Biosci. (2008) 13:985-94. 10.2741/273

157. Rahmati S., Galavi Z., Kavyani B., Arshadi H., Geerts J. Maternal and neonatal outcomes in pregnant women with multiple sclerosis disease: a systematic review and meta-analysis // Midwifery. 2024. Vol. 134. Article 104004. doi: 10.1016/j.midw.2024.104004

158. Rasmussen P.V., Magyari M., Moberg J.Y., Bogelund M., Jensen U.F.A., Madsen K.G. Patient awareness about family planning represents a major knowledge gap in multiple sclerosis // *Mult Scler Relat Disord*. 2018 Aug;24:129-134. doi: 10.1016/j.msard.2018.06.006. Epub 2018 Jun 15. PMID: 30005355

159. Riley Bove and al. /Ocrelizumab during pregnancy and lactation: Rationale and design of the MINORE and SOPRANINO studies in women with MS and their infants, Multiple Sclerosis and Related Disorders // Presented at the 35th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS);11-13 September 2019; Stockholm, Sweden, Poster P780 Published:June 11, 2022 DOI:https://doi.org/10.1016/j.msard.2022.103963

160. Runmarker B., Andersen O. Pregnancy is associated with a lower risk of onset and a better prognosis in multiple sclerosis. *Brain*. 1995 Feb;118 (Pt 1):253-61. doi: 10.1093/brain/118.1.253. PMID: 7895009

161. S. Lopes Leon et al. / Effect of finfolimod on pregnancy outcomes in patients with multiple sclerosis. //Presented at the 35th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS); 1113 September 2019; Stockholm, Sweden, Poster P411

162. Sack s G.P., Redman C.W., Sargent I.L. Monocytes are primed to produce the Th 1 type cytokine IL-12 in normal human pregnancy: an intracellular flow cytometric analysis of peripheral blood mononuclear cells // *Clin. Exp. Immunology*. 2003. V. 131(3). P. 393-395.

163. Sahloul O, Louapre C, Beigneux Y, et al. // Evidence of disease activity during pregnancy and post-partum in MS patients treated with high-efficacy therapies. / Mult Scler Relat Disord. 2024 May;85:105557. doi: 10.1016/j.msard.2024.105557

164. Sandberg-Wollheim M, Neudorfer O, Grinspan A, et al./ Pregnancy outcomes from the branded glatiramer acetate // International Journal of MS Care. 2018. Vol. 20, № 1. P. 9-14. DOI: 10.7224/1537-2073.2016-079

165. Sandberg-Wollheim M. et al. Pregnancy outcomes in multiple sclerosis following subcutaneous interferon beta-1a therapy // *Mult. Scler*. 2011. V. 17. P. 423-430.

166. Sepulveda M, Ros C, Martinez-Lapiscina EH, et al. // Pituitary-ovary axis and ovarian reserve in fertile women with multiple sclerosis: a pilot study. / Mult Scler 2016; 22: 564-568.

167. Signoriello E., Foschi M., Lanzillo R., Frau J., Cocco E., Borriello G., Ianniello A., Trotta M., Landi D., Maniscalco G.T., Ruscica F., Toscano S., Patti F., Zanghi A., D'Amico E., Fantozzi R., Centonze D., Lus G., Bonavita S. Pregnancy effect on disease activity in women with multiple sclerosis treated with cladribine // Journal of Neurology. 2024. Vol. 271. P. 4039-4045. DOI: 10.1007/s00415-024-12291-7

168. Solari A., Giordano A., Confalonieri P. et al. A decision aid to support reproductive decision-making in multiple sclerosis: development and pilot test // Mult. Scler. 2010. Vol. 16, N 2. P. 234-237.

169. Soldan S.S., Alvarez Retuerto A.I., Sicotte N.L., Voskuhl R.R. Immune modulation in multiple sclerosis patients treated with the pregnancy hormone estriol // Journal of Immunology. 2003. Vol. 171, № 11. P. 6267-6274. doi:10.4049/jimmunol.171.11.6267

170. Sorensen P.S., Sellebjerg F./ Pulsed immune reconstitution therapy in multiple sclerosis. // her Adv Neurol Disord. 2019 Mar 28:12:1756286419836913. doi: 10.1177/1756286419836913

171. Sparaco M., Lavorgna L., Bonavita S., et al. Factors interfering with parenthood decision-making in an Italian sample of people with multiple sclerosis: an exploratory online survey // Journal of Neurology. 2019. Vol. 266. P. 701-708. doi:10.1007/s00415-018-9162-2

172. Sparaco, M., Carbone, L., Landi, D. et al. // Assisted Reproductive Technology and Disease Management in Infertile Women with Multiple Sclerosis. / CNS Drugs 37, 849-866 (2023)

173. Thiel S, Ciplea AI, Gold R, Hellwig K. // The German Multiple Sclerosis and Pregnancy Registry: rationale, objective, design, and first results. / Ther Adv Neurol Disord. 2021 Nov 22;14:17562864211054956. doi: 10.1177/17562864211054956

174. Thiel S., Langer-Gould A., Rockhoff M., Haghikia A., Queisser-Wahrendorf A., Gold R., Hellwig K./ Interferon-beta exposure during first trimester is safe in women with multiple sclerosis-A prospective cohort study from the German Multiple Sclerosis and Pregnancy Registry // Mult Scler. 2016 May;22(6):801-9. doi: 10.1177/1352458516634872. Epub 2016 Feb 26

175. Thompson A., Kermode A.G., MacManus D.G., et al. Shortening the washout when switching from natalizumab to fingolimod to reduce reactivation risk // Mult. Scler. Relat. Disord. 2018. Vol. 24. P. 148-154. doi:10.1016/j.msard.2018.06.015

176. Thöne J, Kollar S, Nousome D, et al. // Serum anti-Müllerian hormone levels in reproductive-age women with relapsing-remitting multiple sclerosis. / Mult Scler 2015; 21: 41-47.

177. Trofimenko V, Hotaling JM. // Fertility treatment in spinal cord injury and other neurologic disease. / Transl Androl Urol. 2016;5:102-16. https://doi.org/ 10.3978/j.issn.2223-4683.2015.12.10

178. Varyte G., Zakareviciene J., Ramasauskaite D., Lauzikiene D., Arlauskiene A. Pregnancy and multiple sclerosis: An update on the disease modifying treatment strategy and a review of pregnancy's impact on disease activity // Medicina. 2020. Vol. 56, N 2. P. 49.

179. Voskuhl R. Sex hormones and other pregnancy-related factors with therapeutic potential in multiple sclerosis. In: D. Cohen, R. Rudick, eds. *Multiple Sclerosis Therapeutics*. London: Martin Dunitz Ltd., 2003. V. 32. P. 535-549.

180. Vukusic S, Bove R, Dobson R, McElrath T, et al. Pregnancy and Infant Outcomes in Women With Multiple Sclerosis Treated With Ocrelizumab. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2025 Jan;12(1):e200349. doi: 10.1212/NXI.0000000000200349

181. Vukusic S, Coyle PK, Jurgensen S, Truffinet Ph, Benamor M. et al. // Pregnancy outcomes in patients with multiple sclerosis treated with teriflunomide: Clinical study data and 5 years of post-marketing experience. / Mult Scler. 2019 DOI : 10. 1177/1352458519843055

182. Vukusic S., Confavreux C. Pregnancy and multiple sclerosis: the immunological perspective // Journal of the Neurological Sciences. 2006. Vol. 233, № 1-2. P. 49-54. doi:10.1016/j.jns.2005.11.00

183. Vukusic S., Coyle P.K., Jurgensen S., Truffinet P., Benamor M., Wright A. Pregnancy outcomes in patients with multiple sclerosis treated with fingolimod and other disease-modifying therapies // Mult. Scler. Relat. Disord. 2019. Vol. 29. P. 146-152. doi:10.1016/j.msard.2019.01.00

184. Vukusic S., Hutchinson M., Hours M., Moreau T., Cortinovis-Tourniaire P., Adeleine P., Confavreux C. Pregnancy and multiple sclerosis (the PRIMS study): clinical predictors of post-partum relapse // Brain. 2004. Vol. 127, N 6. P. 13531360. doi:10.1093/brain/awh152

185. Whitacre C.C., Reingold S.C., O'Looney P.A. A gender gap in autoimmunity // Science. 1999. Vol. 283, № 5406. P. 1277-1278. doi: 10.1126/science.283.5406.1277

186. Yamada H., Shimada S., Kato E.H., Morikawa M., Iwabuchi K., Lishi R., Onoe K., Minakami H. Decrease in a specific killer cell immunoglobulin-like receptor on peripheral natural killer cells in women with recurrent spontaneous abortion of unexplained etiology // *Am J Reprod Immunol*. 2004. V. 51(3). P. 241-247.

187. Yeh WZ, Widyastuti PA, Van der Walt A et al. // MSBase Study Group. Natalizumab, Fingolimod and Dimethyl Fumarate Use and Pregnancy-Related

Relapse and Disability in Women With Multiple Sclerosis. / Neurology. 2021 Jun 15;96(24):e2989-e3002. doi: 10.1212/WNL.0000000000012084. PMID: 33879599

188. Yinxiang Wang, Jue Wang, Juan Feng. Multiple sclerosis and pregnancy: Pathogenesis, influencing factors, and treatment options. Autoimmunity Reviews, Volume 22, Issue 11,2023, 103449, ISSN 1568 9972

Список сокращений и условных обозначений

EDSS - Expanded disability status scale АГ - аргериальная гипертензия АЗ - алемтузумаб

ВАРС - высокоактивный рассеянный склероз

ВПРС - вторично-прогрессирующий рассеянный склероз

ВЭП - высокоэффективные препараты

ГА - глатирамера ацетат

ДЛ - дислипидемия

ДМФ - диметилфумарат

ИНФ - препараты группы интерферонов бета

ИНФб1а - высокодозный интерферон бета1а

ИНФб1в - высокодозный интерферон бета1б

КИ - клиническое исследование

КЛАД - кладрибин

МРТ - магнитно-резинансная томография МС - метаболический синдром НАТ - натализумаб

нИНФ - низкодозный интерферон бета1а ОКР - окрелизумаб

ОРВИ - острая респираторно-вирусная инфекция ОФ - офатумумаб

ПИТРС - препараты, изменияющие течение рассеянного склероза

ПМЛ - прогрессирующая мультфокальная лейкоэнцефалопатия

ПЭГ - пэгилированный интеферон бета1а

РИД - расширенный интервал дозирования

РРТ - ремиттирующий РС

РС - рассеянный склероз

СД - схараный диабет

СИД - стандартны интервал дозирования

ТИР - терапия иммунореконституции

ТФЛ - терифлуномид

ФГЛ - финголимод

ЦНС - центральная нервная система

ЦРС - центр рассеянного склероза и других нейроиммунологических заболеваний ГБУЗ МО «МОНИКИ» им. М.Ф. Владимирского ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

Приложения

Приложение 1

Анкета «Фертильность»

A. Возраст_

B. Стаж заболевания:

0- дебют

1- до года

2- более года

3- более трех лет

C. В каком возрасте был установлен диагноз?_

Б. Начало менструаций?_

Е. Регулярность менструаций: 0- регулярный цикл 1 - нерегулярный цикл

2- менопауза

3- беременность

Б. Характер менструального цикла 0- не изменился

1 - изменился после дебюта заболевания 2- изменился после начала терапии

0. Имеется ли постоянный половой партнер? 0- нет

1- Да

H. Семейное положение

0- не состою в официальном браке

1- состою в официальном браке

2- гражданский брак

1. Рассеянный склероз

1 - Никак не повлиял на мою половую жизнь

2- Привел к ограничениям половой жизни

3- При этом заболевании половая жизнь запрещена

4- При этом заболевании половая жизнь невозможна

I. Использование контрацепции

0- нет

1- Комбинированные оральные контрацептивы

2- Спираль

2- Иное_

К. Считаете ли Вы, что беременность при рассеянном склерозе 0- возможна 1 - невозможна

3- не знаю

Ь. Считаете ли Вы, что беременность при рассеянном склерозе

0- ухудшит дальнейшее течение Вашего заболевания

1- улучшит течение Вашего заболевания

2- Никак не повлияет на течение рассеянного склероза

3- Не знаю

М. Хотите ли вы (ещё) детей когда-нибудь?

0- нет (если вы выбрали этот вариант ответа, то в вопросах: К, Q, Т, и, X, У необходимо выбрать вариант «другое».)

1- Да

N. Я уже родила ребенка

0- до заболевания 1 2 3 4 5 детей

1- во время заболевания 1 2 3 4 5 детей

2- другое

О. Считаете ли Вы, что рассеянный склероз

0- окажет негативное влияние на течение беременности 1 - вызовет дополнительные осложнения в родах

2- никак не повлияет на течение беременности и родов

3- не знаю

Р. Я уже была беременна_раз. Исход (ы) предыдущей беременности:

0- Живой новорожденные

1- Мертвый (патология плода)

2- Мертвый (акушерская патология)

3- Самопроизвольный аборт

4- Аборт по медицинским показаниям

4- Аборт по желанию пациента

Q. Планируете ли Вы беременность в ближайшее время?

1- планирую (если да, то необходимо ответит на вопросы: )

2- не планирую (если не, то необходимо ответить на вопросы: )

3. другое

Я. Считаете ли Вы, что рассеянный склероз

0 окажет негативное влияние на развитие плода

1 вызовет врожденные аномалии у ребенка

2 вызовет преждевременные роды

3 никак не повлияет на развитие плода и рождение здорового ребенка.

4 Не знаю.

Б. Считаете ли Вы, что рассеянный склероз

0- передается по наследству

1- не передается по наследству

2- не знаю.

Т. При планировании беременности я В ПЕРВУЮ ОЧЕРЕДЬ буду советоваться:

0- с мужем

1- с родителями

2- с подругами

3- с врачом 4. Другое

и. С какими врачами Вы будете советоваться при планировании беременности?

0- с неврологом

1- с акушер-гинекологом

2- с терапевтом

3- не буду советовалась с врачами!

4- другое

V. Я уже говорила с врачом (каким?_) и мне сказали, что:

0- рассеянный склероз не влияет на беременность, роды, ребенка.

1- беременность недопустима при Рассеянном склерозе.

В случае наступления беременности

1- Я продолжу принимать терапию ПИТРС в том же режиме, как и раньше

2- Я самостоятельно сокращу дозу ПИТРС

3- Я полностью прекращу прием ПИТРС

4- Другое

X. Я боюсь, что:

0- не смогу забеременеть

1- лекарства, которые я принимаю(ла), негативно повлияют на развитие ребенка

2- если я отменю препараты ПИТРС, у меня возникнет обострение

3- не смогу самостоятельно родить ребенка

5- не смогу за ним ухаживать

6- Другое.

У. Я считаю, что смогу кормить ребенка грудью 0- до года

1- до шести месяцев

2- до трех месяцев

3- до одного месяца

4- лучше перевести ребенка на искусственное вскармливание

5- другое.

Приложение 2

Анкета «Беременность и роды»

1. Фио

2. Год рождения

3. Телефон

4. Дата начала заболевания Возраст

5. Последнее обострение до беременности 0-более года, 1- менее года,2- более 2 лет, 3 - не было (дебют)

6. Терапия до беременности 0- нет,1- название лекарства

7. Отмена препарата 0 - до беременности, 1 - сразу, 2 - поздняя

8. Беременность по счету Цифра

9. Эко 0 - нет, 1 - да

10. Роды по счету Цифра

11. Патология беременности 0 - нет, 1-ый триместр,(название), 2-ой триместр ,(название), 3-ий триместр,(название)

12. Обострения во время беременности 0 - нет, 1 - да (сколько раз)

13. Гормоны во время беременности 0 - нет, 1 - да

14. Роды 0 - в срок, 1 - раньше,2 - позже

15. Отклонения от срока Недели

16. Роды самостоятельные 0 - да, 1 - кесарево сечение по акушерским показаниям, 2 - кесарево сечение из-за патологии плода, 3 - другое вспоможение

17. Описание патологии плода Диагноз

18. Количество плодов Цифра

19. Количество новорожденных Цифра

20. Пол ребенка 0 - девочка, 1 - мальчик

21. Вес 0 - норма, 1 - меньше 2.800, 2 - больше 4.000

22. Патология новорожденного 0 - нет, 1 - диагноз

23. Шкала апгар Баллы

24. Кормление грудью 0 - нет, 1 - до 1мес, 2 - до 3 мес, 3 - до 6 мес, 4 - до года, 5 - более

25. Едбб на момент беременности Баллы

26. Едбб после родов Баллы

27. Обострения после родов по годам 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10

28. Аллергические осложнения у матери после родов по годам 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10

29. Аллергические осложнения у ребенка по годам 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10

Приложение 3

FDA. Шкала возможных рисков для плода из-за применения лекарств

беременными женщинами (https://www.fda.gov/)

Категория Исследования рисков для плода

категория А исследования не выявили риска неблагоприятного воздействия на плод в первом триместре беременности и нет данных о риске во втором и третьем последующих триместрах

категория В исследования на животных не выявили риски отрицательного воздействия на плод, надлежащих исследований у беременных женщин не было

категория С исследования на животных выявили отрицательное воздействие лекарства на плод, а надлежащих исследований у беременных женщин не было, однако потенциальная польза, связанная с применением данного лекарства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на имеющийся риск

категория D получены доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на риск

категория N данное лекарство ещё не классифицировано FDA

выявлены нарушения развития плода или имеются доказательства риска отрицательного воздействия данного лекарства средства на плод человека и, таким образом, риски для плода от данного лекарства превышает возможную пользу для беременной женщины

Приложение 4

Рекомендации по применению ПИТРС первой линии во время беременности

ПРЕПАРАТ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИИ ОТМЫВОЧНЫИ ПЕРИОД

Тебериф®5 Противопоказания: инициация во время беременности Не требуется

Инфибета®6 Может применяться в случае клинической необходимости после оценки врачом соотношения риск/польза Не требуется

СинноВекс7 Противопоказан Не требуется

Интерферон Р-1Ь8 Противопоказан Не требуется

Ребиф®9 После оценки лечащим врачом соотношения клинической необходимости и потенциального риска применения Не требуется

5- Инструкция по медицинскому применению препарата Тебериф® Изм. №1 к ЛП-004137-181219. Доступно на:http://grls.rosminzdrav.ru Дата обращения: 18.04.22.

6- Инструкция по медицинскому применению препарата Инфибета® Изм. №1 ЛП-000869-170322. Доступно на:http://grls.rosminzdrav.ru Дата обращения: 18.04.22

7 - Инструкция по медицинскому применению препарата СинноВекс Изм. №3 к ЛСР-009100/10-060420. Доступно на:http://grls.rosminzdrav.ru Дата обращения: 18.04.22

8 - Инструкция по медицинскому применению препарата Интерферон Р-1Ь Изм. №1 к ЛСР-007366/09-150420. Доступно на:http://grls.rosminzdrav.ru Дата обращения: 18.04.22

9- Инструкция по медицинскому применению препарата Ребиф® Изм. №4 к П N014563/01 -210521. Доступно на:http://grls.rosminzdrav.ru Дата обращения: 18.04.22

Плегриди10 Применение препарата Плегриди во время беременности может быть рассмотрено при клинической необходимости. Не требуется

Глатирамера ацетат Тимексон®11 Не рекомендуется применять препарат во время беременности за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Не требуется

Диметилфумарат12 Не рекомендуется, применение возможно только, если польза для матери превосходит риски для плода Не требуется

Терифлуномид13 Противопоказано - при наступлении беременности терапию прекратить и провести процедуру ускоренной элиминации После завершения лечения терифлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация терифлуномида остается выше 0,02 мкг/мл

Приложение 5

Рекомендации по применению ПИТРС второй линии во время

беременности14

ПИТРС Отмывочный период перед беременностью Использование во время беременности

Натализумаб15 Не требуется Использовать если польза превышает потенциальный риск для плода

Финголимод16 6-8 недель Противопоказано

Окрелизумаб17 12 месяцев Противопоказано

димаб18 12 месяцев Противопоказано

10- Инструкция по медицинскому применению препарата Плегриди (ЛП-003859) от 09.06.2021

11- Инструкция по медицинскому применению препарата Тимексон рег. №: ЛП-(003579)-(РГ^Ц) от 02.11.23

12 Инструкция по медицинскому применению препарата Диметилфумарат ЛП-006412. 31 августа 2020 г.

13 - Инструкция по медицинскому применению препарата Терифлуномид РУ № ЛП-006019 от 22.03.2021

14- Адаптировано для зарегистрированных в РФ препаратов и данным EU по Coyle P et al. Management strategies for female patients of reproductive potential with multiple sclerosis: An evidence-based review. Multiple Sclerosis and Related Disorders 2019; 32: p 54-63

15- Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Тизабри ЛСР-008582/10 от 17.05.2022

16- Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Гилениа® ЛП 008272/10 от 04.06.2021