Эффективность препаратов второй линии, изменяющих течение заболевания, у пациентов с агрессивным рассеянным склерозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Пешкин Александр Николаевич

• Пешкин Александр Николаевич
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Пешкин Александр Николаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика рассеянного склероза

1.2. Характеристика основных ПИТРС

1.2.1. Характеристика анти-СД20-моноклональных антител

1.2.2. Характеристика терапии иммунной реконституции

1.3. Стратегии лечения РС и оценка эффективности проводимой терапии 24 ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Использованные в исследовании критерии отбора

2.2. Общая характеристика пациентов

2.3. Методы обследования пациентов

2.4. Методы лечения пациентов

2.5. Методы математической статистики 39 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Общая характеристика больных на момент включение в исследование

3.2. Динамика пациентов 1 группы на терапии кладрибином

3.3. Динамика пациентов 2 группы на терапии окрелизумабом

3.4. Результаты диффузионно-тензорной МРТ с трактографией 56 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 67 ВЫВОДЫ 74 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 75 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 76 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 78 ПРИЛОЖЕНИЕ А. Бланк оценки неврологического статуса 91 ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Монреальская шкала оценки когнитивных функций

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Рассеянный склероз (РС) — это хроническое иммуноопосредованное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся демиелинизацией, потерей аксонов и нейровоспалением, что в конечном итоге приводит к прогрессирующим физическим и когнитивным нарушениям. РС - наиболее распространенное неврологическое заболевание у молодых людей, значительно снижающее социальное, экономическое и индивидуальное благополучие [1].

Течение и активность РС могут различаться. Приблизительно у 4-14% больных РС наблюдается агрессивное течение болезни, характеризующееся двумя или более обострениями в течение одного года, несмотря на проводимую терапию [2]. Этот «агрессивный» тип течения указывает на необходимость перехода ко второй линии препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС).

Целью терапии РС является сохранение качества жизни пациентов и предотвращение ранней инвалидизации, однако переход к препаратам второй линии зачастую оказывается несвоевременным ввиду терапевтической инертности, когда у больных уже сформировался стойкий неврологический дефицит.

ПИТРС второй линии показали более высокую эффективность в сравнении с препаратами первой линии, однако их применение связано с более сложным спектром побочных эффектов, но грамотная лечебная стратегия помогает с их помощью повысить качество жизни пациентов. Выбор оптимального препарата является непростой задачей, но правильный подход к терапии даст возможность пациентам с агрессивным РС прожить дольше, избежав физической недееспособности [3].

В настоящее время ведущими препаратами второй линии ПИТРС являются препараты класса анти-В-клеточной терапии и иммунной реконституции. Оценка их эффективности может проводиться на основании физикального осмотра, количества обострений РС, тестирования по функциональным системам.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) является ключевым инструментом неинвазивной диагностики, позволяющим визуализировать очаги поражения белого вещества (БВ) и оценить степень повреждения головного и спинного мозга

[4].

Количественная оценка повреждений БВ при РС имеет первостепенное значение для определения распространённости и тяжести мозга, а также для мониторинга прогрессирования заболевания и эффективности терапевтических вмешательств.

Традиционные режимы МРТ, такие как Т2-взвешенные изображения (Т2-ВИ) и FLAIR, продемонстрировали ограниченную чувствительность и специфичность в оценке нейровоспалительных процессов, демиелинизации и степени повреждения аксонов, что ограничивает их применение в клинической практике. В качестве альтернативы, для преодоления этих ограничений, все шире применяется диффузионно-тензорная МРТ с трактографией, представляющая количественные данные о микроструктуре ткани мозга и позволяющая оценивать процессы демиелинизации

[5].

В связи с вышеизложенным, представляется целесообразным проведение МРТ с трактографией у больных РС для выявления продолжающихся «скрытых» патологических процессов, в том числе, у клинически стабильных пациентов. Дополнительно, полученные при проведении МРТ с трактографией данные, помогут лучше определить эффективность торможения нейродегенерации, не полагаясь исключительно на наличие обострений и объективный неврологический статус.

Степень разработанности темы исследования

За последние 25 лет было разработано около 23 препаратов из класса ПИТРС. Для лечения РС были предложены две конкурирующие стратегии, а именно эскалация (старт терапии с ПИТРС низкой или умеренной эффективности) и индукция - старт с ПИТРС высокой эффективности. Этот подход в основном был обусловлен высокой частотой побочных эффектов на фоне ПИТРС второй линии. Однако с появлением ПИТРС второй линии с лучшими профилями безопасности и разработкой

плана управления рисками появился потенциал использования высокоэффективных препаратов для раннего лечения пациентов с РС. Ряд авторов приводит доказательства в поддержку перехода в парадигме лечения от эскалации к индукции. Основанием для этого являются 2 крупных текущих клинических исследования с общим количеством участников 1700 человек.

Развитие высокоэффективных методов лечения привело к почти полному контролю над обострениями. Тем не менее, лечение прогрессирования РС остаётся нерешённой задачей, поскольку современные методы терапии обеспечивают лишь частичную защиту от нейродегенеративного компонента. Актуальным остается поиск доказательств о влиянии различных ПИТРС на торможение нейродегенерации, в том числе с применения методов нейровизуализации.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных с агрессивным рассеянным склерозом за счет дифференцированного применения препаратов анти-В-клеточной терапии и иммунной реконституции.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность терапии у пациентов с агрессивным рассеянным склерозом, получающих кладрибин в сравнении с предшествующей терапией.

2. Оценить эффективность терапии у пациентов с агрессивным рассеянным склерозом, получающих окрелизумаб в сравнении с предшествующей терапией.

3. Провести сравнительную оценку эффективности проводимой терапии у пациентов, получающих лечение кладрибином и окрелизумабом.

4. Изучить влияние кладрибина и окрелизумаба на процессы воспаления и нейродегенерации по данным диффузионно-взвешенной МРТ с трактографией.

5. Выявить клинические и нейровизуализационные предикторы назначения кладрибина и окрелизумаба пациентам с агрессивным рассеянным склерозом в зависимости от исходных характеристик пациентов.

Научная новизна работы

Впервые в условиях реальной клинической практики проведено лечение пациентов с агрессивным рассеянным склерозом препаратами анти-В-клеточной терапии и иммунной реконституции с проведением прямой оценки эффективности лечения с использованием диффузионно-тензорной МРТ с трактографией и критериев NEDA-3.

Выявлено, что терапия кладрибином привела к снижению показателя среднего числа обострений (СЧО) на 78% и снижению активности заболевания по данным МРТ на 83% по окончании первого курса лечения и на 97,6% по окончании второго.

Обнаружено, что приём окрелизумаба привёл к снижению показателя СЧО на 92,7% и снижению активности заболевания по данным МРТ на 88,5% по окончании первого года лечения и на 99% по окончании второго.

В результате проведённого исследования было установлено, что применение обоих ПИТРС позволило достичь эффективного подавления активности РС. Наиболее выраженное улучшение состояния отмечено у «наивных» пациентов, имеющих быстропрогрессирующий РС (БПРС).

Впервые с использованием диффузионно-тензорной МРТ с трактографией проведена оценка эффективности подавления нейродегенеративного компонента РС у пациентов, получавших кладрибин и окрелизумаб. При этом, полученные данные свидетельствуют о подавлении нейродегенеративного процесса на фоне терапии кладрибином в виде отсутствия динамики показателей объёма и длины пирамидного тракта, фракционной анизотропии и измеряемого коэффициента диффузии, в то время как у пациентов, получавших терапию окрелизумабом, отмечено увеличение показателя измеряемого коэффициента диффузии, что косвенно может указывать на течение нейродегенеративного процесса.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Применение высокоэффективных ПИТРС показало свою эффективность у пациентов с РС, имеющих агрессивное или вторично-прогрессирующее (ВПРС) течение заболевания с продолжающейся активностью.

В ходе исследования выявлено превосходство раннего назначения высокоэффективных ПИТРС пациентам с агрессивным РС по сравнению с исходной терапией. Применение обоих ПИТРС способствовало более эффективному снижению активности течения РС в виде снижения СЧО и активности по МРТ. Кроме того, были получены сведения о разном влиянии оцениваемых препаратов на торможение процессов нейродегенерации: на фоне приема кладрибина, по данным диффузионно-тензорной МРТ с трактографией, нейродегенерация замедлялась, на фоне окрели-зумаба - продолжала протекать.

При сравнении двух методов терапии в ходе исследования было выявлено, что раннее назначение кладрибина неинвалидизированным пациентам способствовало пролонгации периода стабильного течения РС без нарастания оценки по NEDA-3, в то время как назначение окрелизумаба было более целесообразно у пациентов с баллом инвалидизации выше 3 по EDSS и активным течением РС для подавления продолжающейся активности заболевания.

Полученные данные по эффективности терапии кладрибином и окрелизумабом позволяют дифференцировать терапевтические подходы к терапии РС, что позволит сохранить качество жизни, работоспособность и социально-бытовую активность у пациентов с агрессивным РС.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение в реальной клинической практике высокоэффективных ПИТРС (кладрибин и окрелизумаб) у пациентов с агрессивным РС и ВПРС с обострениями показало свою эффективность. В течение 2 лет наблюдения терапия как кладриби-ном, так и окрелизумабом привела к статистически значимому снижению СЧО, отсутствию нарастания оценки EDSS, снижению активности по данным МРТ и оценки по NEDA-3, при этом у пациентов с агрессивным РС достигнуты лучшие, по сравнению с ВПРС, результаты.

2. Диффузионно-тензорная МРТ с трактографией может использоваться у пациентов с рассеянным склерозом для объективизации процесса нейродегенерации

и субклинических структурных нарушений пирамидного тракта, что подтверждается выявленным статистически значимым снижением показателей длины пирамидного тракта и фракционной анизотропии, а также увеличением показателей измеряемого коэффициента диффузии.

3. Терапия кладрибином у пациентов с агрессивным рассеянным склерозом позволяет замедлить прогрессирование нейродегенеративного процесса, что подтверждается отсутствием значимых изменений по данным диффузионно-тензорной МРТ с трактографией в динамике до и через 12 месяцев после начала терапии, в то время как у пациентов, получавших терапию окрелизумабом, отмечено статистически значимое нарастание показателя измеряемого коэффициента диффузии, что может косвенно указывать на менее эффективное воздействие препарата на процесс нейродегенерации.

Методология и методы исследования

Исследование проводилось на базе Центра рассеянного склероза ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского в 2023-2025 гг. и носило открытый наблюдательный проспективно-ретроспективный характер. Предмет исследования - клинические и нейровизуализационные изменения у пациентов с агрессивным рассеянным склерозом на фоне терапии препаратами второй линии, изменяющими течение . Объект исследования - пациенты с агрессивным рассеянным склерозом.

Методы исследования - оценка неврологического статуса, шкала оценки неврологического дефицита по Kurtzke, расширенная шкала статуса инвалидизации по Kurtzke, данные диффузионно-тензорной МРТ с трактографией.

Материалы статистической обработки

Для статистического анализа данных использовался программный комплекс StatPlus Pro версии 7.6.5.0. Числовые данные представлены как среднее арифметическое со стандартным отклонением (M±SD), а категориальные - как медиана с ин-терквартильным размахом (Me[Q1, Q3]).

Для сопоставления трех независимых групп по численным параметрам был применен однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) с последующей коррекцией Бонферрони для контроля над ошибкой первого рода (уровень значимости p<0,0167). Для анализа различий в бинарных признаках использовался критерий хи-квадрат (%2). Оценка взаимосвязи между количественными переменными осуществлялась посредством вычисления коэффициента корреляции Пирсона (R). Взаимосвязь между качественными переменными оценивалась с использованием коэффициентов ранговой корреляции Спирмена (Rho) и Кендалла (Tau) для определения силы и направления связи.

Степень достоверности результатов

Обоснованность результатов обеспечивается достаточным объёмом и репрезентативностью выборок, а также применением широкого набора современных методов исследования и соответствующей статистической обработкой. Выбранные методы математического анализа соответствуют целям и задачам исследования.

Личное участие соискателя в исследовании

Соискателем был выполнен анализ актуальной отечественной и зарубежной литературы по исследуемой теме, а также разработана схема исследования. Лично проводился отбор пациентов, сбор информации о жалобах, анамнезе, неврологическое обследование с использованием специализированных шкал и тестов, а также динамическое наблюдение за пациентами с РС. Автор лично анализировал данные клинико-инструментальных исследований, обрабатывал материалы, включая статистический анализ. Автором самостоятельно выполнен анализ и интерпретация результатов, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Соответствие диссертации паспорту специальности

В диссертационном исследовании, в рамках научной специальности 3.1.24 «Неврология», а именно пункта 4 «Демиелинизирующие заболевания нервной си-

стемы», рассматриваются клинические особенности пациентов с агрессивным рассеянным склерозом. Работа, соответствующая проблемам изучения причин и механизмов развития, а также разработке методов диагностики, терапии и профилактики демиелинизирующих болезней нервной системы, представляет анализ выраженности функциональных расстройств. Особое внимание уделено детальному исследованию состояния пирамидного пути с помощью диффузионно-тензорной трактографии, с представлением динамических изменений соответствующих показателей.

Кроме того, в соответствии с пунктом 20 «Лечение неврологических больных и нейрореабилитация» той же научной специальности, диссертация демонстрирует результаты использования ПИТРС второй линии с различными механизмами действия (окрелизумаб и кладрибин) в терапии демиелинизирующих заболеваний. Оценка эффективности проводилась на основе клинических наблюдений, анализа функционального состояния и данных МРТ с применением диффузионно-тензорной трактографии, с акцентом на влияние препаратов на воспалительные и нейро-дегенеративные процессы.

Внедрение результатов исследования в практику

Ключевые научные результаты диссертационного исследования и предложенные практические методы нашли применение в терапевтической и диагностической деятельности Центра рассеянного склероза и неврологического отделения МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, а также в специализированных центрах РС, расположенных в городах Одинцово и Ногинск.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность препаратов второй линии, изменяющих течение заболевания, у пациентов с агрессивным рассеянным склерозом»

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 24 июня 2025 года на совместном заседании секции «Терапии» Учёного совета, неврологического отделения и кафедры неврологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (протокол №6).

Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований на базе неврологического отделения ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Протокол исследования был одобрен Независимым комитетом по этике ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (протокол №12 от 25 сентября 2023 года). Тема диссертационной работы была утверждена Ученым советом ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, протокол №9 от 25 сентября 2023 года, в окончательной редакции после корректировки темы от 24 июня 2025 года (протокол №6).

Результаты работы были доложены автором на всероссийских и интернациональных конференциях:

1. VII Всероссийская (с международным участием) научная конференция молодых учёных - «Будущее Нейронаук», 14-17 февраля 2023, Казань;

2. V Конгресс российского комитета исследователей рассеянного склероза с международным участием, 28-30 сентября 2023, Уфа;

3. 7-й Российский конгресс с международным участием «Физическая и реабилитационная медицина», 11-12 декабря 2023, Москва;

4. Конференция «Демиелинизирующие заболевания», 20 февраля 2024, Москва;

5. XXVIII World Congress on Parkinson's Disease and Related Disorder, 19-22 мая 2024, Лиссабон;

6. 10th Congress of the European Academy of Neurology, 29 июня-2 июля 2024 (virtual);

7. Научно-практическая конференция «Функциональная неврология», 15 октября 2024, Москва;

8. Научно-практическая конференция «Расстройства движений», 17 декабря, Москва;

9. Конгресс неврологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа РФ с международным участием, 20-21 декабря 2024, Санкт-Петербург;

10. Научно-практическая конференция «Демиелинизирующие заболевания», 18 февраля 2025, Москва;

11. 14th Congress of the European Pain Federation EFIC, 24-26 апреля 2025, Лион;

12. Международный конгресс «Рассеянный склероз и другие нейроиммунологи-ческие заболевания - 2025», Санкт-Петербург.

Соответствие диссертации требованиям, установленным п. 14 «Положения о присуждении учёных степеней»

В соответствии со справкой об оригинальности, выполненной в ФГБУ «РГБ», установлено, что уникальный (не совпадающий ни с одним источником) текст в проверенном документе составляет 73,07%. После исключения корректных совпадений (7,15%) и правомерных заимствований (19,78%, в том числе 12,30% - самоцитирование) иных совпадений или неправомерных заимствований не обнаружено. Результат проверки позволяет считать текст оригинальным по отношению к документам полнотекстовых коллекций.

Публикации

В рамках диссертационного исследования было представлено 13 научных публикаций, включая 5 статей в журналах, прошедших рецензирование и рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Российской Федерации для обнародования ключевых результатов диссертационных работ (журналы квартиля К1 - 4, журналы квартиля К2 - 1).

Структура и объем диссертации

Диссертация имеет следующую структуру: введение, три раздела (анализ литературных источников, описание характеристик пациентов и применяемых исследовательских методов, изложение и анализ полученных результатов), заключительная часть, выводы, практические рекомендации, перечень используемых сокращений и список цитируемой литературы. Общий объем работы составляет 102 страницы печатного текста и включает в себя 22 таблицы, а также 11 иллюстраций.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Общая характеристика рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) - аутоиммунное заболевание, являющееся ведущей причиной нетравматической неврологической инвалидизации у лиц молодого возраста [1]. РС характеризуется 2 патологическими процессами: воспалением с деми-елинизацией и нейродегенерацией [2]. Повреждение тканей при РС ограничивается центральной нервной системой (ЦНС), не затрагивая периферическую. Клинически РС может протекать по двум путям: ремитирующему или прогрессирующему. Чаще всего наблюдается дебют с ремитирующей формы (РРС), проявляющейся эпизодами обострений (рецидивов), за которыми следует частичное или полное восстановление. Со временем, частота рецидивов обычно уменьшается, переходя в постепенное прогрессирование - развивается вторично-прогрессирующий РС (ВПРС) [3,4].

Менее, чем у 10% пациентов наблюдается прогрессирование с самого начала -в таком случае диагностируют первично-прогрессирующий РС (ППРС) [5]. Несмотря на эти отличия, все 3 типа РС, по-видимому, отражают один и тот же процесс, лежащий в основе болезни. И хотя воспаление обычно ассоциируется с обострениями, а нейродегенерация - с прогрессированием, в современной концепции признано, что оба патологических процесса присутствуют у всех пациентов на протяжении всего течения заболевания.

РС является глобальной проблемой, и заболеваемость им растёт. Наиболее распространён РС в Северной Америке и Западной Европе (>100 случаев на 100 000 населения); наименьшая встречаемость - в странах, расположенных вокруг экватора (<30 случаев на 100 000 населения) [6]. При РРС женщины заболевают почти в три раза чаще, чем мужчины, средний возраст дебюта заболевания составляет ~ 30 лет, тогда как при ППРС гендерных различий в показателях заболеваемости нет, а средний возраст начала заболевания составляет ~ 40 лет [7].

В большинстве регионов Российской Федерации распространённость РС составляет от 30 до 70 случаев на 100 000 населения. В регионах, где эпидемиологию РС оценивали в динамике, со временем было сообщено о росте данного показателя [8].

В качестве возможных факторов, способствующих росту заболеваемости, рассматривалось общее улучшение медицинского обслуживания, более тщательная диагностика и миграция здоровых людей [у славяноязычных европеоидов РС встречается чаще, чем у неевропеоидных этнических групп (турок, ярутов и т. д.)].

В 1997 году в Московской области распространённость РС достигала 18,9 случаев на 100 000 человек. Впоследствии, наблюдалась чёткая тенденция к увеличению числа заболевших РС среди населения Подмосковья. В период с 2006 по 2010 год средний показатель распространённости РС в регионе составил 37,8±2,6 случаев на 100 000 населения, что позволил классифицировать Московскую область как регион со средним риском по РС.

У женщин частота заболеваемости статистически значимо (р<0,001) превышала аналогичный показатель у мужчин и составляла 46,6±3,1 и 25,5±2,3 на 100 000 человек, соответственно. За период с 2001 по 2006 год средний уровень заболеваемости РС в популяции жителей Подмосковья был равен 2,6±0,2 случая на 100 000 населения. Наибольший уровень заболеваемости наблюдался у жителей Подмосковья в возрасте от 20 до 29 лет (8,9±0,3 на 100 000 населения), с последующим постепенным снижением в следующие десятилетия.

При этом, средний индекс заболеваемости среди женщин, проживающих в Московской области, за период с 2001 по 2006 год составил 3,04±0,95, а у мужчин -1,54±0,93. Анализ заболеваемости по возрастным группам показал не только более высокие показатели у женщин, но и их значительное преобладание в старших возрастных группах (40-59 лет).

У большинства лиц, страдающих РС, продолжительность заболевания превышала три года. В соответствии с классификацией McDonald, пациенты были дифференцированы по формам течения заболевания: ремитирующее течение диагностировано у 71,8% обследуемых, вторично-прогрессирующая форма - у 20,6% пациентов, первично-прогрессирующая форма - у 7,6%. Гендерное соотношение

мужчин и женщин при каждой форме заболевания оставалось постоянным и составляло 1:2 [9].

Разработка различных методов лечения РС представляет собой успех, который значительно улучшил качество жизни пациентов. У пациентов с РРС среднее время до транзита во ВПРС - примерно 19 лет от дебюта заболевания, но приём препаратов значительно удлиняет этот период. При высокоэффективной терапии обострения заметно сокращаются или отсутствуют полностью. Однако исследования выявили независимое от обострений "тихое" прогрессирование [10]. В связи с этим, всё чаще стал применяться метод индукции - назначение высокоэффективных препаратов уже в дебюте заболевания, чтобы оказать максимальное влияние как на воспалительный, так и на дегенеративный компоненты РС.

Симптомы РС различаются в зависимости от локализации и тяжести поражений в ЦНС [11]. Клинически РС может проявляться остро или подостро, иногда за обострением следует постепенная ремиссия в течение недель или месяцев. И наоборот, ППРС характеризуется затяжными прогрессирующими симптомами с самого начала. В таблице 1 приведены общие клинические и лабораторно-инстру-ментальные признаки РС.

Таблица 1. - Клинико-лабораторно-инструментальные проявления РС

Симптомы Магнитно-резонансная томография (МРТ)

• Нарушения чувствительности • Одностороннее болезненное нарушение зрения (неврит зрительного нерва) • Слабость в конечностях • Паралич Белла • Нечёткость зрения, диплопия • Атаксия • Головокружение • Симптом Лермитта (ощущения, подобные удару электрическим током, вызываемые сгибанием шеи) • Невралгия тройничного нерва • Дисфункция мочевого пузыря • Когнитивные нарушения, обычно умеренные • Сексуальная дисфункция • Повышенная утомляемость • Множественные очаги в белом веществе мозга • Вовлечение полушарий головного мозга, ствола головного мозга, спинного мозга • Очаги, копящие контрастное вещество • Очаги, перпендикулярные поверхности желудочков и прилегающие к коре

Спинномозговая жидкость

• Олигоклональный иммуноглобулин G

Вызванные потенциалы

• Выявление задержки проводимости в зрительных, слуховых и сенсорных путях

Диагностика требует объективных подтверждений поражения ЦНС и сведений о распространении процесса "в пространстве и во времени", т.е. очаги поражений должны быть в более чем в одной локализации ЦНС с диссеминацией во времени. Обострения должны длиться более 24 часов и проявляться отдельными эпизодами, разделёнными как минимум 1 месяцем.

У большинства пациентов наблюдается специфическая МРТ-картина. Накопление контрастного вещества (КВ) при внутривенном введении вызвано нарушением гематоэнцефалического барьера, которое происходит на ранних стадиях развития РС и является маркером острого воспаления. Накопление КВ, как правило, сохраняется до 1 месяца. Характерно перивентрикулярное (прилегающее к желудочкам) распределение очагов, указывающее на перивенулярное воспаление. Поражения в юкстакортикальном (прилегающем к коре головного мозга) белом веществе, инфратенториальном белом веществе и в спинном мозге также указывают на РС и способствуют "распространению в пространстве". Хотя очаги при РС могут встречаться в подкорковой области, поражения в этой локализации не учитываются при диагностике, поскольку они также характерны и для других заболеваний.

Изменения ликвора включают мононуклеарный плеоцитоз и выявление повышенного синтеза олигоклонального IgG. Олигоклональные полосы отражают продукты иммунного ответа активированных В-лимфоцитов в ЦНС. Аномальный интратекальный синтез гамма-глобулинов, измеряемый повышенным индексом IgG или двумя или более дискретными олигоклональными полосами, отсутствующими в парном образце сыворотки, присутствует у >90% пациентов с РС.

Повышенный синтез интратекальных антител также может быть использован для достижения критериев "диссеминации во времени" у пациентов с первым клиническим проявлением РС. Несмотря на чувствительность, повышенный синтез антител в ликворе специфичен не только для РС, но также встречается и при ряде других заболеваний. Выявление плеоцитоза не характерно для РС, классическим результатом анализа ликвора считается белково-клеточная диссоциация.

Другие диагностические методики включают вызванные потенциалы для оценки нервной проводимости в ЦНС и оценку состояния сетчатки с помощью оптической когерентной томографии [12].

1.2 Характеристика основных ПИТРС

Современные стратегии терапии РС сосредоточены на купировании обострений, симптоматической терапии и снижении активности заболевания с помощью ПИТРС.

ПИТРС изменяют течение РС путём подавления или модуляции иммунной активности. Они проявляют противововоспалительную активность, снижают частоту обострений, уменьшают количество новых и/или «активных» очагов и замедляют прогрессирование инвалидизации.

Первые утверждённые ПИТРС - интерфероны и глатирамера ацетат - были открыты случайно. Эти препараты, снижающие частоту обострений, в скором времени стали широко применяться [13]. Доклинические исследования животной модели РС продвинули понимание важнейших этапов патогенеза аутоиммунных заболеваний ЦНС, в частности роли ранней активации аутореактивных иммунных клеток во вторичных лимфоидных органах с дальнейшей инфильтрацией активированных лимфоцитов в ЦНС и образованием поражений в белом веществе мозга [14,15]. Эти исследования показали, что Т-клетки играют ключевую роль в экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите. Но лечение, основанное исключительно на деплеции Т-клеток, было неэффективным при РС [16,17].

Напротив, стратегии, которые подавляли миграцию лимфоцитов в ЦНС путём блокирования адгезии (натализумаб) или секвестрирования лимфоцитов в первичных лимфоидных органах (модуляторы сфингозин-1-фосфатных рецепторов ^1Р] финголимод, сипонимод), оказались эффективными как при РС, так и при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите.

Важным достижением стала разработка моделей заболевания, которые более точно воспроизводят характер повреждения тканей при РС, что привело к пониманию

важности гуморального иммунитета в патогенезе РС [18]. Это проложило путь к клиническим испытаниям методов лечения, вызывающих деплецию В-клеток, вначале с использованием моноклональных антител против CD20 (ритуксимаб), за которыми последовала более успешная разработка окрелизумаба и офатумумаба [19,20]. Анти-CD20-опосредованное истощение В-клеток продемонстрировало высокий уровень успеха в снижении СЧО, прогрессирования РС [21,22] и в снижении прогрессирования инвалидизации при ППРС [23].

Таким образом, за последнее десятилетие произошёл сдвиг в концептуальных рамках патофизиологии РС от более ранней модели, согласно которой РС является аутоиммунным заболеванием, опосредованным Т-клетками, к пониманию центральной роли В-клеток [24]. Но несмотря на значительный прогресс в борьбе с РС, остаётся открытой проблема излечения прогрессирующего РС.

1.2.1 Характеристика анти-СД20-моноклональных антител

Исследования неизменно показывают, что В-клетки вносят значительный вклад в развитие РС в ЦНС. При РС В-клеточные инфильтраты встречаются значительно чаще, чем при других воспалительных заболеваниях нервной системы, особенно у пациентов на ранних стадиях РС и с активными очагами поражения.

При ранних и активных демиелинизирующих поражениях CD20+ В-клетки в основном локализуются в периваскулярном пространстве и выполняют провоспалительные функции. Напротив, у пациентов с прогрессирующим РС в периваскулярном пространстве и в мозговых оболочках можно обнаружить более обильный инфильтрат из плазматических клеток. Эти данные свидетельствуют о постепенной дифференциации инфильтрирующих В-клеток в стабильную популяцию плазматических клеток, экспрессирующих маркеры, участвующие в выживании В-клеток и дифференцировке плазмобластов (CD27 и CD38).

Помимо периферических клеточных иммунных взаимодействий, способствующих развитию обострений, важную роль играет компартментализированное в ЦНС

воспаление, которое поддерживает хроническое воспаление, демиелинизацию и нейродегенерацию и может сохраняться даже при отсутствии рецидивов.

Это компартментализированное в ЦНС воспаление характеризуется наличием крупных воспалительных скоплений, богатых В-клетками, напоминающих третичные лимфатические фолликулы, которые можно обнаружить в мозговых оболочках пациентов с РС, в основном в глубоких отделах коры головного мозга, а также в периваскулярных пространствах. Эти воспалительные скопления в ЦНС могут создавать среду, способствующую притоку, выживанию и функциональной активности В-клеток, и, в свою очередь, способствовать развитиюдегенерации.

Например, степень менингеального воспаления и уровни провоспалительных цитокинов (например, гамма-интерферона [ШК-у]) в ликворе пациентов с РС были связаны с тяжестью субпиальной демиелинизации коры, способствуя также постепенной потере нейронов и активации микроглии.

Анти-CD20 моноклональные антитела нацелены на белок клеточной мембраны, «кластер дифференцировки», CD20, который имеет четыре трансмембранные спирали с двумя внеклеточными петлями. Существует несколько гипотез относительно функции CD20 - некоторые авторы предполагают, что он функционирует как ионный канал, другие - что он косвенно регулирует высвобождение кальция из рецептора В-клеток. Молекулярная структура и эпитопное связывание моноклональных антител против СД20 определяют, по крайней мере, 3 различных механизма истощения В-клеток. Связывание анти-CD20 антител может вызвать прямую гибель клеток, комплемент-зависимую цитотоксичность и антителозависимую клеточную цитотоксичность.

Введение моноклональных антител против CD20 способствует истощению популяции CD20+ В-клеток в течение нескольких часов, в основном в печени. Такое истощение обычно достигает минимума через 8 недель и может сохраняться от нескольких недель до нескольких месяцев в зависимости от дозировки и особенностей конкретного моноклонального антитела против CD20.

После терапии анти-CD20-препаратами репопуляция В-клеток начинается в костном мозге и селезёнке, а затем распространяется в кровь, при этом скорость репопуляции В-клеток памяти и CD19+ клеток различается.

Следует отметить, что количество В-клеток обычно определяют с помощью CD19, который во многом совпадает с CD20 во время дифференцировки В-клеток, поскольку он менее подвержен потенциальному влиянию моноклональных антител против CD20.

Восстановление В-клеток можно считать завершённым, когда количество CD19+ В-клеток достигает 1 % от общего числа лимфоцитов.

Окрелизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое нацелено на CD20, антиген, присутствующий на поверхности зрелых B-лимфоцитов [25]. Полное понимание механизмов, посредством которых окрелизумаб оказывает терапевтическое воздействие при РС, ещё не достигнуто; выдвигается гипотеза, что его действие основано на иммуномодулирующем эффекте, возникающем в результате связывания окрелизумаба с CD20, что приводит к уменьшению количества и активности CD20-позитивных B-клеток [26].

Элиминация CD20+ B-клеток происходит избирательно посредством нескольких механизмов, включая антителозависимую клеточную цитотоксичность, комплемент-зависимую цитотоксичность, антителозависимый клеточный фагоцитоз и апоптоз. Важно отметить, что при этом сохраняется способность к восстановлению иммунной системы. Средняя продолжительность восстановления пула В-клеток составляет 72 недели (диапазон 27-175 недель) после прекращения терапии у пациентов с РРС [27]

Окрелизумаб вводят в виде внутривенной инфузии каждые 24 недели. Стоит отметить, что в настоящее время окрелизумаб является единственным ПИТРС, одобренным для лечения ППРС [28].

Рекомендации Европейских сообществ 2018 года гласят, что у пациентов с активным РС выбор ПИТРС зависит от таких факторов, как индивидуальные характеристики пациента, сопутствующие заболевания, тяжесть и активность заболевания, профиль безопасности и доступность ПИТРС [28]. Американское сообщество аналогичным образом рекомендует клиницистам выбирать ПИТРС с учётом предпочтений пациента

и с учётом таких моментов, как способ введения, образ жизни, эффективность и безопасность/переносимость [29].

В основных исследованиях OPERA окрелизумаб был более эффективен, чем интерферон в-1а, в снижении СЧО, прогрессирования инвалидизации и показателей МРТ активности. Результаты OPERA подтверждаются результатами открытых исследований фазы IIIb и IV (в том числе у пациентов с резистентностью к предшествующему ПИТРС). В отличие от других ПИТРС на сегодняшний день, окрелизумаб также продемонстрировал эффективность при лечении ППРС, значительно замедляя прогрессирование заболевания по сравнению с плацебо в ключевом исследовании ORATORIO. В исследовании ORATORIO-HAND ведётся дальнейшее изучение влияния окрелизумаба на функцию верхних конечностей у пациентов с ППРС [30,31].

Что важно для хронического заболевания, клинические преимущества окрелизумаба сохранялись на протяжении долгого периода времени (>7,5 лет в основных исследованиях) с частичным подавлением активности заболевания и низкими показателями прогрессирования.

В отсутствие прямых сравнений между окрелизумабом и другими одобренными ПИТРС (помимо интерферона в-1а), относительно недавние метаанализы указывают на то, что окрелизумаб превосходит или сопоставим с другими ПИТРС по эффективности при схожем профиле безопасности [30,32].

Прямые сравнения были бы полезны для определения положения окрелизумаба среди других ПИТРС в лечении РС. Реальные данные свидетельствуют о том, что при применении окрелизумаба показатели приверженности к лечению могут быть выше, а частота прекращения приёма - ниже, чем при применении других внутривенных, инъекционных или пероральных ПИТРС [33].

Основываясь на опубликованных клинических исследованиях и рутинной практике, окрелизумаб представляет собой в целом хорошо переносимый, высокоэффективный ПИТРС при активном течение РС и ценную фармакотерапию для замедления прогрессирования у пациентов с ППРС [34].

1.2.2 Характеристика терапии иммунной реконституции

Терапия иммунной реконституции (ТИР) (кладрибин и алемтузумаб) назначается с перерывами в течение коротких периодов приёма (до 10 дней в году) для оказания последующего долгосрочного воздействия на иммунную систему [35]. Риск побочных реакций, связанных с ТИР, наиболее высок в начальный период лечения и со временем снижается [36]. Напротив, риск развития побочных реакций при хронической иммунносупрессии повышается пропорционально кумулятивному воздействию. ТИР начинается с фазы истощения лимфоцитов, за которой следует фаза репопуляции, а затем фаза восстановления, в течение которой иммунная система восстанавливает нормальную эффекторную функцию.

Однако вновь созданная иммунная система как качественно, так и количественно отличается от той, что была до лечения, что объясняет устойчивую эффективность и длительную ремиссию. Пероральная ТИР связана с упрощённым планом управления рисками (ПУР).

Кладрибин и алемтузумаб истощают как общее количество В-клеток (по меньшей мере на 90%), так и В-клетки памяти до аналогичного уровня [37]. Однако со временем при применении алемтузумаба В-клетки начинают восстанавливаться примерно на 50% выше исходного уровня из-за гиперпролиферации наивных В-клеток, что увеличивает риск вторичного аутоиммунитета [38], в то время как при применении кладрибина В-клетки восстанавливаются более длительно (в течение 6 месяцев) и гиперпролиферации или превышения исходного уровня не отслеживается [39]. Кроме того, популяция В-клеток памяти остаётся истощённой как при приёме алемтузумаба, так и при приёме кладрибина, что может объяснить длительную эффективность обоих методов лечения [40].

Алемтузумаб может снижать количество Т-лимфоцитов более чем на 95%, тогда как кладрибин в одобренной дозе 3,5 мг/кг приводит к понижению количества Т-лимфоцитов примерно на 50% [39]. Следует подчеркнуть, что в процессе терапии кладрибином сохраняется достаточное количество Т-лимфоцитов, что обеспечивает поддержание общего иммунного ответа, опосредованного Т-клетками. Вероятно,

именно этот факт объясняет отсутствие оппортунистических инфекций при применении кладрибина. В отличие от этого, при использовании алемтузумаба отмечались случаи листериоза, реактивации цитомегаловирусной инфекции и других инфекционных осложнений [41].

Высокая селективность кладрибина к лимфоцитам приводит к его накоплению в этих клетках. Он воздействует как на делящиеся, так и на покоящиеся лимфоциты, что приводит к временному уменьшению их общего количества. В покоящихся клетках кладрибин индуцирует одноцепочечные разрывы ДНК, которые приводят к апоптозу, в то время как в делящихся клетках кладрибин нарушает синтез ДНК посредством клеточной цитотоксичности. Важно отметить, что кладрибин в терапевтической дозе незначительно влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровни гемоглобина и гематокрита [42].

Патогенез РС опосредован несколькими типами иммунных клеток, включая Т-клетки, В-клетки и клетки миелоидного ряда, а также клетки ЦНС, такие как микроглия и астроциты [43,44]. Считается, что В-клетки являются одной из движущих сил иммунных реакций в ЦНС, при этом патогенные В-клетки обладают способностью действовать как центрально, так и на периферии [45]. Результаты научных изысканий демонстрируют способность кладрибина к проникновению через гематоэнцефалический барьер и достижению спинномозговой жидкости. Концентрация кладрибина в ликворе может составлять до четверти от его концентрации в плазме крови [46]. Это свойство препарата потенциально способствует уменьшению популяции лимфоцитов как в ЦНС, так и в периферическом кровотоке [47].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пешкин Александр Николаевич, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Boutitah-Benyaich I. Multiple sclerosis: molecular pathogenesis and therapeutic intervention / Boutitah-Benyaich I, Eixarch H, Villacieros-Alvarez J, [et al.] // Signal Transduct Target Ther. - 2025. - Vol. 10 - №1. - P.324.

2. Попова Е.В. Атипичный рассеянный склероз, вариант Марбурга: клинический случай и обзор / Попова Е.В., Брюхов В.В., Бойко А.Н., Кротенкова М.В. // Международный неврологический журнал. - 2018. - №2(96). - С. 76-81.

3. Хачанова Н.В. Высокоактивный рассеянный склероз — возможности выбора терапии моноклональными антителами / Хачанова Н.В. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2019. - Т. 119 - №10-2. - С. 49-57.

4. Хабиров Ф.А. Прогрессирующие формы рассеянного склероза / Хабиров Ф.А., Хайбуллин Т.И., Гранатов Е.В. [и др.] // Практическая медицина. - 2018. - Т. 16 - №10. -C. 39-42.

5. Власов Я.В. Сравнение медико-социальных характеристик и качества жизни больных с первично- и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом / Власов Я.В. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2021. - Т. 13 - №1. - С. 39-44.

6. Correale J. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: global health considerations / Correale J, Solomon AJ, Cohen JA, [et al.] // Lancet Neurol. - 2024. - Vol. 10. - P. 1035-1049.

7. Hauser SL. Treatment of Multiple Sclerosis: A Review / Hauser SL // Am J Med. - 2020. - Vol. 12. - P. 1380-1390.

8. Boyko, A. Epidemiology of MS in Russia, a historical review / Boyko, A., Smirnova, N., Petrov, S. [et al.] // Mult Scler Demyelinating Disord. - 2016. - Vol. 16.

9. Котов С.В. Клинико-эпидемиологические аспекты рассеянного склероза в Московской области / Котов С.В. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - Т. 112 - №3. - С. 60-62.

10. Касаткин Д.С. Новые возможности терапии у пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом препаратом сипонимод / Касаткин Д.С., Хачанова Н.В., Алифирова В.М. [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия,

психосоматика. - 2021. - Т. 13 - №1. - С. 138-144.

11. Кротенкова И.А. Магнитно-резонансная томография в диагностике рассеянного склероза / Кротенкова И.А., Морозова С. Н., Брюхов В.В. [и др.] // Академия медицины и спорта. - 2021. - Т. 2 - №3. - С. 17-24.

12. Тотолян Н.А. Рекомендации по переключению пациентов с высокоактивным рассеянным склерозом с других препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, на кладрибин в таблетках / Тотолян Н.А., Алифирова В.М., Бахтиярова К.З. [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2020. - Т. 12 - №5. - С. 138145.

13. Баранова Н.С. Терапия рассеянного склероза препаратами первой линии: уровень цитокинов и влияние герпетической инфекции / Баранова Н.С., Грись М.С., Баранов А.А. [и др.] // Вестник РГМУ. - 2024. - №3. - С.27-36.

14. Makshakov G. Leptomeningeal Contrast Enhancement Is Associated with Disability Progression and Grey Matter Atrophy in Multiple Sclerosis / Makshakov G, Magonov E, Totolyan N, [et al.] // Neurol Res Int. - 2017.

15. Бойко А.Н. Эпидемиология и этиология рассеянного склероза / Бойко А.Н., Смирнова Н.Ф., Золотова С.Н., Гусев Е.И. // Consilium Medicum. - 2008. - Т. 10 - №7. -С. 5-8.

16. Бойко А.Н. Результаты заседания Совета экспертов по современным принципам оптимизации терапии пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом с применением анти-CD20 моноклонального антитела / Бойко А.Н., Хачанова Н.В., Коробко Д.С. и др. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2021. - Т. 13 -№3. - С. 131-136.

17. Гусев Е.В. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания: [рук. для врачей] / Е. И. Гусев // - Москва: Миклош, 2004. - 528 с.

18. Evdoshenko E. Dynamics of B-Cell Populations in CSF and Blood in Patients Treated with a Combination of Rituximab and Mitoxantrone / Evdoshenko E, Maslyanskiy A, Lapin S, [et al.] // ISRN Neurol. - 2013.

19. Бойко А.Н. Новые препараты для анти-В-клеточной терапии рассеянного склероза / Бойко А.Н. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2018. - Т. 10 - №1. -

С. 70-73.

20. Бойко О.В. Опыт применения анти-В-клеточной терапии в патогенетическом лечении рассеянного склероза / Бойко О.В., Петров С.В., Лащ Н.Ю., Гусева М.Р., Бойко А.Н. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2019. - Т. 11 - №1. - С. 59-65.

21. Евдошенко Е.П. Возможности анти-В-клеточной терапии при рассеянном склерозе / Евдошенко Е.П., Маслянский А.Л., Заславский Л.Г. [и др.] // Медицинская иммунология. - 2009. - Т. 11 - №1. - С. 63-70.

22. Бойко А.Н. Современные алгоритмы диагностики и лечения рассеянного склероза, основанные на индивидуальной оценке состояния пациента / Бойко А.Н. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2017. - Т. 117 - №2-2. - С. 92-106.

23. Попова Е.В. Первично-прогрессирующий рассеянный склероз: современное состояние проблемы своевременной постановки диагноза / Попова Е.В., Бойко А.Н., Барабанова М.А., [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2017. - Т. 117 - №10-2. - С. 35-40.

24. Бойко А.Н. Клинические рекомендации по применению препарата окрелизумаб у пациентов с рассеянным склерозом / Бойко А.Н., Давыдовская М.В., Хачанова Н.В. и др. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2019. - Т. 11 - №3. - С. 16-25.

25. Lamb YN. Ocrelizumab: A Review in Multiple Sclerosis / Lamb YN. // Drugs. - 2022.

- Vol. 82 - №3. - Р. 323-334.

26. Graf J. Ocrelizumab zur Behandlung der Multiplen Sklerose [Ocrelizumab for treatment of multiple sclerosis] / Graf J, Albrecht P, Goebels N, [et al.] // Nervenarzt. - 2020. - Vol. 91 - №8. - P. 722-734.

27. Mathias A. Increased ex vivo antigen presentation profile of B cells in multiple sclerosis / Mathias A, Perriard G, Canales M, et al. // Mult Scler. - 2017. - Vol. 23. - P. 802-809.

28. Montalban X. ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis / Montalban X, Gold R, Thompson AJ, [et al.] // Mult Scler J. - 2018.

- Vol. 24 - №2. - P. 96-120.

29. Rae-Grant A. Practice guideline recommendations summary: disease-modifying

therapies for adults with multiple sclerosis / Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, [et al.] // Neurology. - 2018. - Vol. 90 - №17. - P. 777-788.

30. Hauser SL. Ocrelizumab versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis / Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, [et al.] // N Eng J Med. - 2017. - Vol. 376 - №3. - P .221234.

31. Giovannoni G. Ocrelizumab treatment effect on upper limb function in PPMS patients with disability: subgroup results of the ORATORIO study to inform the ORATORIO-HAND study design [abstract no. P3.2-091] / Giovannoni G, Airas L, Bove R, [et al.] // Neurology. - 2019. - Vol. 92 - №15.

32. Hauser SL. Five years of ocrelizumab in relapsing multiple sclerosis: OPERA studies open-label extension / Hauser SL, Kappos L, Arnold DL, [et al.] // Neurology. - 2020. - Vol. 95 - №13.

33. Engmann NJ. Persistence and adherence to ocrelizumab compared with other disease-modifying therapies for multiple sclerosis in U.S. commercial claims data/Engmann NJ, Sheinson D, Bawa K, [et al.]//J Manag Care Spec Pharm. - 2021. - Vol. 27 - №5. - P. 639649.

34. Menge T. Ocrelizumab for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis / Menge T, Dubey D, Warnke C, Hartung HP, Stüve O. //Expert Rev Neurother. - 2016. -Vol. 16 - №10. - P.1131-1139.

35. Giovannoni G. Cladribine Tablets for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: A Clinician's Review / Giovannoni G. // Neurol Ther. - 2022. - Vol. 11 - №22. - P. 571-595.

36. Boyko A. Cladribine tablets' potential role as a key example of selective immune reconstitution therapy in multiple sclerosis / Boyko A. // Degener Neurol Neuromuscul Dis.

- 2018. - Vol.8. - P. 35-44.

37. Baker D. Both cladribine and alemtuzumab may effect MS via B-cell depletion / Baker D, Herrod SS, Alvarez-Gonzalez C, [et al.] // Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. - 2017.

- Vol.4 - №4.

38. Baker D. Interpreting lymphocyte reconstitution data from the pivotal phase 3 trials of alemtuzumab / Baker D, Herrod SS, Alvarez-Gonzalez C, [et al.] // JAMA Neurol. - 2017.

- Vol. 74 - №8. - P. 961-969.

39. Comi G. Effect of cladribine tablets on lymphocyte reduction and reconstitution dynamics in patients with relapsing multiple sclerosis / Comi G, Cook S, Giovannoni G, [et al.] // Mult Scler Relat Disord. - 2019. - Vol. 29. - P. 168-174.

40. Stuve O. Effects of cladribine tablets on lymphocyte subsets in patients with multiple sclerosis: an extended analysis of surface markers / Stuve O, Soelberg Soerensen P, Leist T, [et al.] // Ther Adv Neurol Disord. - 2019.

41. Buonomo AR. Risk of opportunistic infections in patients treated with alemtuzumab for multiple sclerosis / Buonomo AR, Zappulo E, Viceconte G, [et al.] // Expert Opin Drug Saf.

- 2018. - Vol. 17 - №7. - P. 709-717.

42. Nabizadeh F. Safety and efficacy of cladribine in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis / Nabizadeh F, Mohamadi M, Rahmani S, [et al.] // Neurol Sci. - 2023. -Vol. 44 - №9. - P. 3045-3057.

43. Filippi M. Multiple sclerosis / Filippi M, Bar-Or A, Piehl F, [et al.] // Nat Rev Dis Primers. - 2018. - Vol.4 - №1. - P. 43.

44. Baecher-Allan C. Multiple sclerosis: mechanisms and immunotherapy / Baecher-Allan C. // Neuron. - 2018. - Vol.97 - №4. - P. 742-768.

45. Von Büdingen HC. B cell exchange across the blood-brain barrier in multiple sclerosis / Von Büdingen HC, Kuo TC, Sirota M, [et al.] // J Clin Investig. - 2012. - Vol. 22 - №12. -P. 4533-4543.

46. Liliemark J. The clinical pharmacokinetics of cladribine / Liliemark J. // Clin Pharmacokinet. - 1997. - Vol. 32 - №2. - P. 120-131.

47. Ruggieri M. Effect of cladribine on neuronal apoptosis: new insight of in vitro study in multiple sclerosis therapy / Ruggieri M, Gargano CD, Ferretta A, [et al.] // Brain Sci. - 2020.

- Vol. 10 - №8. - P. 548.

48. Stuve O. Effects of cladribine tablets on lymphocyte subsets in patients with multiple sclerosis: an extended analysis of surface markers / Stuve O, Soelberg Soerensen P, Leist T, [et al.] // Ther Adv Neurol Disord. - 2019. - Vol. 12.

49. Jameson SC. Innate memory T cells / Jameson SC. // Adv Immunol. - 2015. - Vol. 126.

- P. 173-213.

50. Bartosik-Psujek H. Cladribine tablets versus other disease-modifying oral drugs in

achieving no evidence of disease activity (NEDA) in multiple sclerosis-A systematic review and network meta-analysis / Bartosik-Psujek H, Kaczynski L, Gorecka M, [et al.] // Mult Scler Relat Disord. - 2021. - Vol. 49.

51. Piasecka-Stryczynska K. Cladribine tablets versus other DMT in achieving disability improvement in relapsing remitting multiple sclerosis patients-network meta-analysis / Piasecka-Stryczynska K, Rolka M, Kaczynski L, [et al.] // Mult Scler. - 2020. - Vol. 26.

52. Котов С.В. Изучение эффективности лекарственного препарата инфибета у пациентов с рассеянным склерозом на основании критериев NEDA-3 / Котов С.В., Кудлай Д.А., Лиждвой В.Ю. [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2019. - Т. 119 - №2. - С. 107-115.

53. Журавлева М.В. Сравнение клинических преимуществ препаратов второй линии, изменяющих течение рассеянного склероза / Журавлева М.В., Давыдовская М.В., Лучинина Е.В., Шелехова Т.В., Кургузова Д.О., Сереброва С.Ю. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2020. - Т. 120 - №8. - С. 148-153.

54. Boyko A. Epidemiology of MS in Russia, a historical review / Boyko A, Smirnova N, Petrov S, Gusev E. // Multiple Sclerosis and Demyelinating Disorders. - 2016. - Vol. 1.

55. Бойко А.Н. Современные требования к исследованиям лекарственных средств для патогенетического лечения рассеянного склероза / Бойко А.Н., Спирин Н.Н., Власов Я.В. [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2019. - Т. 11 - №4. - С. 166-171.

56. Scalfari A. The natural history of multiple sclerosis, a geographically based study 10: relapses and long-term disability / Scalfari A, Neuhaus A, Degenhardt A [et al.] // Brain. -2010. - Vol. 133 - №7. - P. 1914-1929.

57. Confavreux C. Course and prognosis of multiple sclerosis assessed by the computerized data processing of 349 patients / Confavreux C. // Brain. - 1980. - Vol. 103. - P. 281-300.

58. Menon S. Characterising aggressive multiple sclerosis / Menon S, Shirani A, Zhao Y [et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2013. - Vol. 84. - P. 1192-1198.

59. Rush CA. Aggressive multiple sclerosis: proposed definition and treatment algorithm / Rush CA. // Nat Rev Neurol. - 2015. - Vol. 11. - P. 379-389.

60. Freedman M. Highly active or aggressive multiple sclerosis / Freedman M. //

Continuum: Lifelong Learning in Neurology. - 2016. - Vol. 22 - №3. - P. 761-784.

61. Devonshire V. FREEDOMS study group. Relapse and disability outcomes in patients with multiple sclerosis treated with fingolimod: subgroup analyses of the double-blind, randomized, placebocontrolled FREEDOMS study / Devonshire V, Havrdova E, Radue EW [et al.] // Lancet Neurol. - 2012. - Vol. 11. - P. 420-428.

62. Hutchinson M. AFFIRM and SENTINEL investigators. The efficacy of natalizumab in patients with relapsing multiple sclerosis: subgroup analyses of AFFIRM and SENTINEL / Hutchinson M, Kappos L, Calabresi P [et al.] // J Neurol. - 2009. - Vol. 256 - №3. - P. 405415.

63. Riera R. Alemtuzumab for multiple sclerosis / Riera R, Torloni MR, Martimbianco ALC, Pacheco RL. // Cochrane Database Syst Rev. - 2023. - Vol. 6 - №6.

64. Krieger S. Treatment-naive patients with highly active RRMS demonstrated durable efficacy with alemtuzumab over 5 years / Krieger S, Singer B, Freedman MS [et al.] // Neurology. - 2016. - Vol. 86.

65. Давыдовская М.В. Рекомендации по алгоритму выбора препарата и плану управления рисками терапии натализумабом у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом / Давыдовская М.В., Хачанова Н.В., Евдошенко Е.П. [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2016. - Т. 116 - №10-2. - С. 79-97.

66. Бойко А.Н. Вопросы современной терминологии при рассеянном склерозе / Бойко А.Н., Гусева М.Р., Хачанова Н.В., Гусев Е.И. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2018. - Т. 118 - №8-2. - С. 121-127.

67. Критерии неэффективности терапии и отмены ПИТРС первой линии и замены на препараты второй линии. - Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2015. - Т. 115 - №8-2. - С. 44.

68. Котов С.В. Длительное сравнительное исследование эффективности препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза/Котов С.В.//Альманах клинической медицины. - 2011. - Т. 25. - С. 37-40.

69. Newsome SD. No Evidence of Disease Activity (NEDA) as a Clinical Assessment Tool for Multiple Sclerosis: Clinician and Patient Perspectives [Narrative Review] / Newsome

SD, Binns C, Kaunzner UW [et al.] // Neurol Ther. - 2023. - Vol. 12 - №6. - P. 1909-1935.

70. Signoriello E. ON focus study group. NEDA-3 achievement in early highly active relapsing remitting multiple sclerosis patients treated with Ocrelizumab or Natalizumab / Signoriello E, Signori A, Lus G [et al.] // Mult Scler Relat Disord. - 2024. - Vol. 87.

71. Bazzurri V. Prevalence of 2-year "No evidence of disease activity" (NEDA-3 and NEDA-4) in relapsing-remitting multiple sclerosis. A real-world study / Bazzurri V, Fiore

A, Curti E [et al.] // Mult Scler Relat Disord. - 2023. - Vol. 79.

72. Prosperini L. Prognostic Accuracy of NEDA-3 in Long-term Outcomes of Multiple Sclerosis / Prosperini L, Ruggieri S, Haggiag S [et al.] // Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. - 2021. - Vol. 8 - №6.

73. Куликова С.Н. Диффузионная тензорная магнитно-резонансная томография и трактография при рассеянном склерозе: обзор литературы / Куликова С.Н., Брюхов

B.В., Переседова А.В. [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - Т. 112 - №2-2. - С. 52-59.

74. Fink F. Comparison of Diffusion Tensor-Based Tractography and Quantified Brain Atrophy for Analyzing Demyelination and Axonal Loss in MS / Fink F., Klein J., Lanz M. [et al.] // J Neuroimaging. - 2009. - Vol. 20 - №1. - P. 11.

75. McFarland H.F. The role of MRI as a surrogate outcome measure in multiple sclerosis / McFarland H.F., Barkhof F., Antel J. [et al.] // Mult Scler. - 2002. - Vol. 8. - P. 40-51.

76. Barkhof F. MRI in multiple sclerosis: correlation with expanded disability status scale (EDSS) / Barkhof F. // Mult Scler. - 1999. - Vol. 5. - P. 283-286.

77. Barkhof F. The clinico-radiological paradox in multiple sclerosis revisited / Barkhof F. // Curr Opin Neurol. - 2002. - Vol. 15 - №3. - P. 239-245.

78. Ciccarelli O. Diffusion-based tractography in neurological disorders: concepts, applications, and future developments / Ciccarelli O., Catani M., Johansen-Berg H. [et al.] // Lancet Neurol. - 2008. - Vol. 7. - P. 715-727.

79. Caranova M. A systematic review of microstructural abnormalities in multiple sclerosis detected with NODDI and DTI models of diffusion-weighted magnetic resonance imaging / Caranova M, Soares JF, Batista S [et al.] // Magn Reson Imaging. - 2023. - Vol. 104. - P. 61-71.

80. Chen X. Comparison of diffusion tensor imaging (DTI) tissue characterization parameters in white matter tracts of patients with multiple sclerosis (MS) and neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) / Chen X, Roberts N, Zheng Q, [et al.] // Eur Radiol. -2024. - Vol. 34 - №8. - P. 5263-5275.

81. Hori M. Advanced Diffusion MR Imaging for Multiple Sclerosis in the Brain and Spinal Cord / Hori M, Maekawa T, Kamiya K, [et al.] // Magn Reson Med Sci. - 2022. - Vol. 21 -№1. - P. 58-70.

82. Alghamdi AJ. The Value of Various Post-Processing Modalities of Diffusion Weighted Imaging in the Detection of Multiple Sclerosis / Alghamdi AJ. // Brain Sci. - 2023. - Vol. 13 - №4. - P. 622.

83. Valdes Cabrera D. Diffusion tensor imaging tractography reveals altered fornix in all diagnostic subtypes of multiple sclerosis / Valdes Cabrera D, Stobbe R, Smyth P, Giuliani F, Emery D, Beaulieu C // Brain Behav. - 2020. - Vol. 10 - №1.

84. Cordani C. MRI correlates of clinical disability and hand-motor performance in multiple sclerosis phenotypes / Cordani C, Hidalgo de la Cruz M, Meani A, [et al.] // Mult Scler. -2021. - Vol. 27 - №8. - P. 1205-1221.

85. Peterson DS. How changes in brain activity and connectivity are associated with motor performance in people with MS/Peterson DS.//Neuroimage Clin. - 2018. - Vol. 17. - P. 153162.

86. Larsson H.B. In vivo magnetic resonance diffusion measurement in the brain of patients with multiple sclerosis / Larsson H.B., Thomsen C., Frederiksen J. [et al.] // Magn Reson Imaging. - 1992. - Vol. 10. - P. 7-12.

87. Werring D.J. Diffusion tensor imaging of lesions and normal-appearing white matter in multiple sclerosis / Werring D.J., Clark C.A., Barker G.J., Thompson A.J., Miller D.H // Neurology. - 1999. - Vol. 52. - P. 1626-1632.

88. Filippi M. Diffusion tensor magnetic resonance imaging in multiple sclerosis / Filippi M., Cercignani M., Inglese M., Horsfield M.A., Comi G. // Neurology. -2001. - Vol. 56. -P. 304-311.

89. Geurts J.J. Altered expression patterns of group I and II metabotropic glutamate receptors in multiple sclerosis / Geurts J.J., Wolswijk G., Bo L. [et al.] // Brain. - 2003. -

Vol. 126. - P. 1755-1766.

90. Katz D. Correlation between magnetic resonance imaging findings and lesion development in chronic, active multiple sclerosis / Katz D., Taubenberger J.K., Cannella B., McFarlin D.E., Raine C.S., McFarland H.F. // Ann Neurol. - 1993. - Vol. 34. - P. 661-669.

91. Henry R.G. Directional diffusion in relapsing-remitting multiple sclerosis: a possible in vivo signature of wallerian degeneration / Henry R.G., Oh J., Nelson S.J. [et al.] // J Magn Reson Imaging. - 2003. - Vol. 18. - P. 420-426.

92. Pierpaoli C. Water diffusion changes in Wallerian degeneration and their dependence on white matter architecture / Pierpaoli C., Barnett A., Pajevic S. [et al.] // Neurolmage. -2001. - Vol. 13. - P. 1174-1185.

93. Lassmann H. Progressive multiple sclerosis: pathology and pathogenesis / Lassmann H. // Nat Rev Neurol. - 2012. - Vol. 8 - №11. - P. 647-656.

94. Lublin FD. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions / Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, [et al.] // Neurology. - 2014. - Vol. 83 - №3. - P. 278-286.

95. Confavreux C. Relapses and progression of disability in multiple sclerosis / Confavreux C, Vukusic S, Moreau T, Adeleine P // N Engl J Med. - 2000. - Vol. 343 - №20. - P. 14301438.

96. Harding KE. Modelling the natural history of primary progressive multiple sclerosis / Harding KE, Wardle M, Moore P, [et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2015. - Vol. 86 - №1. - P. 13-19.

97. Rosso M. Association between cigarette smoking and multiple sclerosis: a review / Rosso M. // JAMA Neurol. - 2020. - Vol. 77 - №2. - P. 245-253.

98. Sintzel MB. Vitamin D and multiple sclerosis: a comprehensive review / Sintzel MB // Neurol Ther. - 2018. - Vol. 7 - №1. - P. 59-85.

99. Mahad DH. Pathological mechanisms in progressive multiple sclerosis / Mahad DH. // Lancet Neurol. - 2015. - Vol. 14 - №2. - P. 183-193.

100. Sellner J. EFNS guidelines on diagnosis and management of neuromyelitis optica / Sellner J, Boggild M, Clanet M, [et al.] // Eur J Neurol. - 2010. - Vol. 17 - №8. - P. 10191032.

101. Jurynczyk M. Distinct brain imaging characteristics of autoantibody-mediated

CNS conditions and multiple sclerosis / Jurynczyk M, Geraldes R, Probert F, [et al.] // Brain.

- 2017. - Vol. 140 - №3. - P. 617-627.

102. Schumacher A-M. Pathology and pathogenesis of progressive multiple sclerosis: concepts and controversies / Schumacher A-M. // Neurol Int Open. - 2017. - Vol. 1 - №3.

103. Schoonheim MM. The limits of functional reorganization in multiple sclerosis / Schoonheim MM. // Neurology. - 2010. - Vol. 74 - №16. - P. 1246-1247.

104. Frischer JM. The relation between inflammation and neurodegeneration in multiple sclerosis brains / Frischer JM, Bramow S, Dal-Bianco A, [et al.] // Brain. - 2009. - Vol. 132

- №5. - P. 1175-1189.

105. Elliott C. Slowly expanding/evolving lesions as a magnetic resonance imaging marker of chronic active multiple sclerosis lesions / Elliott C, Wolinsky JS, Hauser SL, [et al.] // Mult Scler. - 2019. - Vol. 25 - №14. - P. 1915-1925.

106. Jäckle K. Molecular signature of slowly expanding lesions in progressive multiple sclerosis / Jäckle K, Zeis T, Schaeren-Wiemers N, [et al.] // Brain. - 2020. - Vol. 143 - №7.

- P. 2073-2088.

107. Airas L. Evaluation of microglial activation in multiple sclerosis patients using positron emission tomography / Airas L. // Front Neurol. - 2018. - Vol. 9. - P. 181.

108. Airas L. Microglia in multiple sclerosis—pathogenesis and imaging / Airas L. // Curr Opin Neurol. - 2022. - Vol. 35 - №3. - P. 299-306.

109. Magliozzi R. Meningeal B-cell follicles in secondary progressive multiple sclerosis associate with early onset of disease and severe cortical pathology / Magliozzi R, Howell O, Vora A, [et al.] // Brain. - 2007. - Vol. 130 - №4. - P. 1089-1104.

110. Howell OW. Meningeal inflammation is widespread and linked to cortical pathology in multiple sclerosis / Howell OW, Reeves CA, Nicholas R, [et al.] // Brain. -2011. - Vol. 134 - №9. - P. 2755-2771.

111. Kutzelnigg A. Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis / Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, [et al.] // Brain. - 2005. - Vol. 128

- №11. - P. 2705-2712.

112. Haider L. Multiple sclerosis deep grey matter: the relation between demyelination, neurodegeneration, inflammation and iron / Haider L, Simeonidou C, Steinberger G, [et al.]

// J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2014. - Vol. 85 - №12. - P. 1386-1395.

113. Patrikios P. Remyelination is extensive in a subset of multiple sclerosis patients / Patrikios P, Stadelmann C, Kutzelnigg A, [et al.] // Brain. - 2006. - Vol. 129 - №12. - P. 3165-3172.

114. Chang A. Cortical remyelination: a new target for repair therapies in multiple sclerosis / Chang A, Staugaitis SM, Dutta R, [et al.] // Ann Neurol. - 2012. - Vol. 72 - №6.

- P. 918-926.

115. McGinley M. Diagnosis and treatment of multiple sclerosis. A review / McGinley M. // JAMA. - 2021. - Vol. 325. - P. 765-779.

116. Пешкин А.Н. Эффективность и безопасность кладрибина в таблетках при рассеянном склерозе в реальной клинической практике / Пешкин А.Н., Котов С.В., Тония Г.Т., [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2024. - Т.16 -№5. - С. 54-59.

117. Пешкин А.Н. Применение диффузионно-тензорной томографии с трактографией для оценки пирамидной системы у пациентов с высокоактивным рассеянным склерозом / Пешкин А.Н., Тония Г.Т., Степанова Е.А., [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2024. - Т.16 - №3. - С. 31-37.

118. Пешкин А.Н. Оценка влияния высокоэффективных препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, на прогрессирование заболевания при помощи диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии с трактографией / Пешкин А.Н., Котов С.В., Тония Г.Т., [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2025. - Т.125 - №7-2. - С. 73-78.

119. Пешкин А.Н. Влияние кладрибина на нейродегенеративный компонент рассеянного склероза / А.Н. Пешкин // Тез. докл. Международного конгресса «Рассеянный склероз и другие нейроиммунологические заболевания». - СПб., 2025.

- С. 4.

120. Comi G. Evolving concepts in the treatment of relapsing multiple sclerosis / Comi G, Radaelli M, Soelberg P, [et al.] // Lancet. - 2017. - Vol. 389. - P. 1347-1356.

121. Tintore M. Treatment of multiple sclerosis—success from bench to bedside / Tintore M. // Nat Rev Neurol. - 2019. - Vol. 15. - P. 53-58.

122. Cree BAC. Current therapeutic landscape in multiple sclerosis: an evolving treatment paradigm / Cree BAC. // Curr Opin Neurol. - 2019. - Vol. 32. - P. 365-377.

123. Haki M, Al-Biati HA, Al-Tameemi ZS, Ali IS, Al-Hussaniy HA. Review of multiple sclerosis: Epidemiology, etiology, pathophysiology, and treatment / Haki M, Al-Biati HA, Al-Tameemi ZS, Ali IS, Al-Hussaniy HA. // Medicine (Baltimore). - 2024. - Vol. 103 - №8.

124. Rae-Grant A. Practice guideline recommendations summary: disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis: report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology / Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, [et al.] // Neurology. - 2018. - Vol. 90. - P. 777-788.

125. Förster M. Drug treatment of clinically isolated syndrome / Förster M, Graf J, Mares J, [et al.] // CNS Drugs. - 2019. - Vol. 33. - P. 659-676.

126. Trojano M. Assessing long-term effectiveness of MS treatment—a matter of debate / Trojano M. // Nat Rev Neurol. - 2021. - Vol. 17. - P. 197-198.

127. Kavaliunas A. Importance of early treatment initiation in the clinical course of multiple sclerosis / Kavaliunas A, Manouchehrinia A, Stawiarz L, [et al.] // Mult Scler. -2017. - Vol. 23. - P. 1233-1240.

128. Iaffaldano P. Early treatment delays long-term disability accrual in RRMS: results from the BMSD network / Iaffaldano P, Lucisano G, Butzkueven H, [et al.] // Mult Scler. -2021. - Vol. 27. - P. 1543-1555.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Бланк оценки неврологического статуса

Бланк оценки неврологического статуса Визит №_

Пациент №_ Дата __/__/_

Поставьте в графах справа цифру, соответствующую степени выраженности симптомов по шкалам функционального состояния Курцке. По каждой функциональной системе выставите итоговый балл. В конце оцените двигательные способности пациента, и поставьте балл по шкале ЕОБЗ.

1. Зрительные функции

Острота зрения Оценка остроты зрения в баллах основана на чтении строки в таблице Снеллена с расстояния 20 шагов (5 м), при адекватной коррекции зрения. Пациент может сделать не более 1 ошибки. О

Поля зрения 0 = норма 1 = только признаки нарушений, выявляются только при обследовании 2 = умерен! [ые нарушения, пациент замечает нарушения, но гемианопсия неполная 3 = значительные нарушения, полная гемианопсия

Скотома 0 = отсутствует 1 = небольшая, выявляется только при обследовании 2 = обширная, выявляется со слов пациента и при обследовании

Бледность диска 0=отсутствует 1 = имеется

Итоговый баи: 0 = норма 1 = бледность диска и/или небольшая скотома, и/или острота зрения на худшем глазу менее чем 30/30 (1,0), но более 20/30(0,67) 2 = худший глаз с обширной скотомой 1Йти максималы ая острота зрения от 20/30 до 20/59 (0,67-0,34) 3 = худший глаз с обширной скотомой и/или умеренное сужение полей зрения, и/или максималы вя острота зрения от 20/60 до 20/99 (0,33-0,2) 4=худший глаз со значительным сужением полей зрения и'или максимальная острога зрения от 20/100 до 20/200 (0,1-ОД; нарушения га пункта 3 + максимальная острота зрения на лучшем глазу 20/60 (0,3) или менее 5 = худший глаз с максимальной остротой зрения менее 20/200 (0,1): нарушения ю пункта 4 + максимальная острота зрения на лучшем глазу 20/60 (03) или менее 6 = нарушения из пункта 5 + максимальная острота зрения на лучшем глазу 20/60(03) или менее

1

2. Функции ствола головного мозга и черепно-мозговых нервов

Оценка выраженности нарушений 0=нет нарушений 1 = только признаки, пациент не замечает нарушений 2=легкие: онемение, слабость лицевой мускулатуры, дизартрия и прочие дисфункции ЧМН, которые пациент замечает 3 = умеренные: диплопия, неполный паралич глазодвигательных мыши, невралгия тройничного нерва (минимум 1 приступ за последние сутки), нарушение д ифференциации остропсЛупого предмета в 1-2 ветвях тройничного нерва, неполное смыкание век, пациент не ошушает прикосновение пальца и/или пропускает несколько произнесенных шепотом цифр, явная дизартрия при обычной беседе, затрудняющая общение 4 - значительные: выраженное нарушение движения глаза в одном направлении, дифференциации острого/тупого пред мета или полная потеря чувствительности по всему вегвям од ного или обоих тройничных нервов, парез липа с лагофтальмом или затрудненным глотанием жидкости, стойкая дисфагия, нечленораздельная речь Глазодвигательные нарушения Дисфункции тройничного нерва Слабос1ъ лицевой мускулатуры Снижение слуха Дизартрия Дисфагия Прочие бульбарные нарушения (кроме нистагма)

Нистагм 0=норма 1 = только признаки 2=слабый нистагм появляется при д лительной фокусировке 3 = умеренный: стойкий нистагм при смещении взгляда на 30° в горизонтальной или вертикальной плоскости, но в исходном положении отсутствует 4= тяжелый: стойкий нистагм в исходном положении глаз или выраженный стойкий нистагм при смещешш взгляда в любом направлении, нарушающий остроту зрения, полная внутриядерная офтальмоплегия со стойким нистагмом при отведении глаза, осциллопсия

Итоговый балл: 0 = норма 1 = только признаки 2=умеренный нистагм и/или другие легкие нарушения 3 = тяжелый нистагм и'или значительная слабость глазодвигательных мышц, и'или умеренные нарушения других ЧМН 4=значительная дизартрия и/или прочие значительные дисфункции 5 = неспособность глотать и говорить

3. Функции пирамидной системы

3.1. Сила мышц конечностей (баллы по шкале ВМЛС)5>0

Оцените силу мышц конечностей, используя шкалу ВМЯС: 0 = Отсутствие активности 1 = Видимое сокращение без винимого движения сустава 2 = Видимые движения при отсутствии равновесия 3 = Движения при смещении центра тяжести возможны, но затруднены 4 = Движения против сопротивления возможны, но затруднены 5 = Нормальная сила Дельтовидная мышца

Бмиепс

Трицепс

Сгибатели пальцев/запястья

Разгибатели пальцев/запястья

Сгибатели бедра

Сгибатели колена

Разгибатели колена

Сгибатели подошвы стопы/пальцев ног

3.2. Рефлексы

Б X

0 = отсутствуют 1 = слабые 2 = нормальные 3 = гиперактивные 4 = клониморфные 5 = непрерывный ответ С бицепсов

С трицепсов

Лучезапястные

С колена

С ахиллова сухожилия

0 = сгибание 1 = нейтральный 2 ~ разгибание Подошвенный ответ

0 = нормальные 1 = слабые 2 = отсутствуют Кожные

Патологические рефлексы:

3.3. Спастичпость мышц конечностей

О

0 = норма В руках

з

1 = легкая, повышение мышечного тонуса после быстрого сгибания конечности

2 = умеренная

3 = тяжелая, с трудом преодолимое повышение мышечного тонуса после быстрого сгибания конечности

4 = контрактуры

В ногах

Итоговый багии

0 = норма

1 = только патологические пирамидные рефлексы

2 = небольшое нарушение, ВМЯС=4 в 1-2 мышечных группах, пациент сообщает о повышенной утомляемости

3 = слабый или умеренный геми- или парапарез (ВМЯС=4 более чем в 2 мышечных группах, или ВМЯСКЗ в 1-2 группах), тяжелый монопарез (ВМКС=2 в 1 мышечной группе)

4 = значительный геми- или парапарез (обычно ВМЯС=2 в 2 конечностях), умеренный тетрапарез (ВМШ>3 в 3 или 4 конечностях), моноплегая (ВМЯС = 0 или 1 в 1 конечности)

5 = параплегия (ВМЯС = 0 или 1 во всех мышечных группах нижних конечностей), гемиплегия, или значигельныйгетрапарез (ВМЯС=2 или менее в 3-4 конечностях)

6 = тетраплегия (ВМЛС = 0 или 1 во всех мышечных группах верхних и нижних конечностей)

4. Функции мозжечка

Тремор готовы О = отсугствуег 1=легкий 2=умеренный 3 = тяжелый

Атаксия туловища 0 = отсутствует 1 = только признаки 2 = легкая: шатание при закрытых глазах 3 = умеренная: шатание при открытых глазах 4 = тяжелая: пациент не может сесть без посторонней помощи

Атаксия конечностей 0 = отсутствует 1 = только признаки 2 = легкая, заметный тремор и/или дисметрия при незначительном нарушении функции 3 = умеренная, тремор и/или дисметрия, нарушающие функцию во всех сферах 4 - тяжелая, выполнение большинства функции серьезно затруднено Трсмор/дисметрия рук О

Тремор/дисмегрия ног

Затруднены быстрые перекрестные движения рук

Затруднены быстрые перекрестные движения ног

Атаксия походки 0 = отсутствует 1 = только признаки 2 - легкая, нарушение равновесия при ходьбе на или пальцах, или при движении по прямой линии

3=умеренная, нарушение равновесия при ходьбе или в положении сидя 4 = способность сделать лишь несколько шагов, связанная с атаксией потребность в помощнике или в использовании костылей

ТеетРомберга 0 = норма 1 = легкая нестабильность при закрьпых глазах 2 = умеренные нарушения, нестабильность при закрьпых глазах 3= тяжелые нарушения, нестабильность при открытых глазах

Тандемная ходьба 0=норма 1 = нарушена 2 = невозможна

Итоговый балл: 0= норма 1 = только признаки 2 = слабая атаксия 3 = умеренная атаксия туловиша, конечностей 4=тяжелая атаксия всех конечностей, туловиша 5 = координированные д вижения невыполнимы вследствие атаксии X = определение дисфункции мгажечка зшруднено, т.к. степень нарушений по пирамидной системе составляет 3 иди более баллов --

5. Сенсорные функции

Тактильная чувапвшпельноапь: прикосновение, боль 0 = норма 1 = только признаки, слабые нарушения восприятия температуры, касаний 2 = легкие нарушения, пациент осведомлен о трудностях в восприятии касаний и'или болевых раздражений, но способен дифференцировать прикосновения тупого/острого предметов 3 = умеренные нарушения, затруднена дифференциация прикосновения тупого/острого предметов 4 - неспособность различать прикосновение острого или тупого предмета и/или неспособность ощущать легкое прикосновение 5 = анестезия Э

в руках

на туловищ е

в ногах

Вибрационная чувствительность 0 = норма 1 = легкие нарушения: при использовании ступенчатого камертона в 5 -7 из 8 случаев выявляется больше 10 секунд, но меньше, чем у оценивающего врача 2 = умеренные нарушения: при использовании ступенчатого камертона в 14 из 8 случаев выявляется больше 2 секунд, но меньше 11 секунд 3 = значительные нарушения, вибрационная чувствительность отсутствует в руках

в ногах

Пронриоцештвная чувствительность 0 = норма 1 = легкие нарушения, 1 -2 неправильные ответные реакции при тестировании, нарушения восприятия положения только дистальных суставов в руках

2 = умеренные нарушения, не воспринимаются многие движения пальцев рук или ног, имеются нарушения восприятия положения проксимальных суставов 3 = выраженные нарушения, астазия, проприоцегтгивная чувствительность отсутствует в ногах

Парестезии О=отсутствуют 1 = присутствуют в руках

в ногах

Итоговый балл: _

О=норма -

1 - снижение вибрационной и проприоцептивной чувствительности на 1 или 2 конечностях

2=легкое снижение тактильной, болевой чувствительности или чувства давления, и/или умеренное снижение вибра! тонной чувствительности на 1 или 2 конечностях, или только снижение проприоцептивной чувствительности на 3 или 4 конечностях 3=умеренное снижение тактильной, болевой чувствительности или чувства давления, и'или потеря вибрационной на 1 или 2 конечностях или легкое снижение тактильной, болевой и'или умеренное снижение проприоцептивной чувствительности на 3 или 4 конечностях

4 = значительное снижение тактильной, болевой чувствительности или потеря проприорецепции (или в комбинации) на 1 или

2 конечностях, или умеренное снижение тактильной, болевой чувствительности и/или выраженные нарушения проприорецепции на более чем 2 конечностях

5 = потеря чувствительности на одной или д вух конечностях, или умеренное снижение тактильной или болевой и'или потеря проприорецепции на всем теле ниже головы

б=потеря всех видов чувствительности в областях ниже головы

6. Функции тазовых органов

Задержка мочи 0=отсутствует 1 = легкая, незначительно влияет на повседневную жизнь 2=умеренная, частые инфекции мочевыводящих путей 3 = тяжелая, необходима катетеризация 4 = недержание при переполнении мочевого пузыря

Недержание мочи 0= отсутствует 1 = легкое, незначительно влияет на повседневную жизнь 2 = умеренное, не чаше 1 раза в неделю, потребность в использовании прокладок 3 = тяжелое, от нескольких раз в неделю до одного раза в сутки, потребность в использовании мочеприемника 4 = моча не накапливается, полная утрата функции мочевого пузыря

Катетеризация 0 = нет 1 = периодическая 2 = постоянная

Функции кишечника 0 = норма 1 = легкие нарушения, запор, нарушения существенно не влияют на повседневную жизнь, 2 = умеренные нарушения, потребность в использовании прокладок или изменении повседневного образа жизни, чтобы всегда находиться 1 кдалеко от туалета

3 = тяжелые нарушения, потребность в периодических клюмах

4 - полная утрата функций_

Сексуальные нарушения

О=норма

1 = легкие

2 = умеренные 3=тяжелые

4=отсутствие сексуальной функции Итоговый балл: О=норма

1 = незначительные нарушения мочеиспускания (задержки или императивные позывы) 2=умеренно выраженные задержки, императивные позывы или ред кие эпюоды недержания

3 = частые эпизоды недержания мочи, необходимы дополнительных мероприятий для опорожнения кишечшжа

4 = необход имость в постоянной катетеризации и постоянных дополнительных мероприятий для опорожнения кишечника

5 = полное недержание мочи

6 = полное недержание мочи и кала

7. Церебральные функции

ДепрессияАйфория

0 = отсутствует

1 = присутствует Нарушения мышления

0 = отсутствует

1 - только признаки, не влияют на повседневную жизнь

2=легкие, о больном можно сказать, что он "сильно изменился", например, нарушилась способность следить за быстрой сменой ассоциаций и воспринимать сложные веши, нарушилось суждение в отношении определенных ситуаций, пациент способен выполнять повседневную работу, но не в состоянии справиться с дополнительными нагрузками, периодически возникают патологические реакции даже на обычные стрессорные воздействия, снижена активность, имеется тенденция к небрежности вследствие забывчивости или усталости. Однако в анамнезе или при проведении стандартного неврологического обследования отсутствуют явные нарушения

3 = умеренные психические нарушения, но ориентация во времени, пространстве и собственной личности сохраняется

4=значительные, пациент не ориентируется в 1 или 2 сферах (во времени, в пространстве или личности), нарушения психики сильно влияют на повседневную жизнь 5 = деменция, полная дезориентация Усталость

0 = нет

1 = легкая, не влияет на повседневную активность

2 = умеренная, ограничивает повседневную активность, но не более чем наполовину

3 = тяжелая, более чем наполовину снижает повседневную активность

7

Итоговый балл: 0=норки

1 = только колебания настроения (не учитывать при определении балла по шкале КРЯЧ' ) или легкая усталость 2=легкие нарушения мышления, умеренная или тяжелая усталость 3=умеренные нарушения мышления

4 ■= значительные нарушения мышления

5 = деменция_

Шкалы функционального состояния, кратко

ВНИМАНИЕ! Для дальнейшего определения балла по шкале ЕОББ оценку функциональных систем, отмеченных знаком *, следует скорректировать следующим образом:

• зрительная система 6=4, 5=3, 4=3, 3=2, 2=2, 1=1

• тазовые органы 6=5, 5=4, 4=3, 3=3, 2=2, 1=1

Для этих систем в таблицу внесите, пожалуйста, результаты как до, так и после коррекции.

Система Нарушения, в баллах

Зрительная *

Ствол мозга

Пирамидная

Мозжечок

Чувствительность

Тазовые органы *

Психика

8

Расширенная шкала инвалидизации (Е088)

Общее количество баллов по шкале ЕБББ составляет от 0,0 (норма) до 10,0 (смерть)

Степень нарушений по функциональной системе - синоним количества баллов по данной системе

Баллы Пояснение

0,0 Нормальные результаты неврологического обследования (т.е. 0-ая степень нарушений для всех

функциональных систем [ФС]) 1,0 Отсутствие недееспособности, минимальные признаки нарушений (т.е. 1 -ая степень) в 1 ФС 1,5 Отсутствие недееспособности, минимальные признаки нарушений (т.е. 1-ая степень) в > 1 ФС 2,0 Минимальная недееспособность (т.е. 2-ая степень) в 1 ФС, а во всех других ФС нарушения < 1 степени 2,5 Минимальная недееспособность (т.е. 2-ая степень) в 2 ФС, а во всех других ФС нарушения < 1 степени 3,0 Умеренная недееспособность (т.е. 3-я степень) в 1 ФС, а во всех других ФС нарушения < 1 степени и полностью сохранена способность передвигаться или

Слабая недееспособность (т.е. 2-я степень) в 34 ФС, а во всех других ФС нарушения < 1 степени и полностью сохранена способность передвигаться 3,5 Полностью сохранена способность передвигаться, но имеется умеренная недееспособность (т.е. 3-я степень) в 1 ФС и слабая недееспособность (т.е. 2-ая степень) в 1 или 2 ФС, а во всех других ФС нарушения < 1 степени

или

Полностью сохранена способность передвигаться, но имеется слабая недееспособность (т.е. 2-ая степень) в 5 ФС, а во всех других ФС нарушения < 1 степени 4,0 Способность передвигаться без посторонней помощи и без отдыха на расстояние > 500 м, активность в течение 12 часов в сутки и более, несмотря на относительно выраженную недееспособность, проявляющуюся в нарушении 4-ой степени для 1 ФС (во всех других ФС нарушения < 1 степени) или сочетании нарушений меньшей степени, которое превышает предельный уровень предыдущих этапов 4,5 Способность передвигаться без посторонней помощи и без отдыха на расстояние > 300 м, активность в течение большей части суток, относительно выраженная недееспособность, обычно проявляющаяся в нарушении 4-ой степени для 1 ФС или сочетании нарушений меньшей степени, которое превышает предельный уровень предыдущих этапов 5,0 Способность передвигаться без посторонней помощи и без отдыха на расстояние > 200 м (обычно нарушение 5-ой степени для 1 ФС, во всех других ФС нарушен™ < 1 степени или сочетание нарушений меньшей степени, которое превышает уровень этапа 4,5) 5,5 Способность передвигаться без посторонней помощи и без отдыха на расстояние > 100 м 6,0 Для передвижения на расстояние не менее 100 м с отдыхом или без него необходима поддержка с одной

стороны (трость или костыль) 6,5 Для передвижения на расстояние не менее 20 м без отдыха необходима постоянная поддержка с двух стороны (трости или костыли)

7,0 Неспособность пройти более 20 м даже при поддержке, по существу, пациент передвигается только в инвалидном кресле, колеса вращает сам и передвигается самостоятельно, в инвалидном кресле находится около 12 часов в сутки

7,5 Способность сделать лишь несколько шагов, пациент передвигается только в инвалидном кресле, для

передвижения и вращения колес может нуждаться в некоторой помощи 8,0 Пациент практически прикован к постели или креслу, передвигается в инвалидном кресле, хотя большую часть дня не лежит в кровати, многие функции по уходу за собой выполняет самостоятельно, в основном, эффективно использует руки

8,5 Пациент практически прикован к постели в течение большей часта дня, достаточно эффективно использует

одну или обе руки, способен выполнять некоторые функции по уходу за собой 9,0 Беспомощный пациент, прикованный к постели, способен общаться и есть

9,5 Полностью беспомощный паштет, прикованный к постели, неспособен эффективно общаться или есть / глотать

10,0 Смерть вследствие рассеянного склероза

9

Отметьте дистанцию, которую пациент способен пройти без отдыха: □< 100 метров

□ > 100 метров и < 200 метров

□ > 200 метров и < 300 метров

□ > 300 метров и < 500 метров

□ > 500 метров

Общий балл EDSS:

Примечания

Прим. 1: Количество баллов меньше 4 по шкале ЕОББ соответствует состоянию

пациентов, которые полностью способны передвигаться, а точное количество баллов определяется выраженностью нарушений со стороны функциональных систем.

Количество баллов от 4,0 до 5,0 по шкале Е055 определяется как выраженностью нарушений функциональных систем, так и способностью

передвигаться. В основном, количество баллов определяется наибольшим нарушением как для функциональных систем, так и для способности передвигаться.

Количество баллов от 5,5 до 8,0 по шкале ЕОБв определяется исключительно нарушением способности передвигаться. Прим. 2: Оценка по шкале ЕЭББ не должна изменяться на 1,0 балл, если отсутствует

изменение в том же направлении хотя бы для 1 функциональной системы и хотя бы на 1 балл.

ПримЗ: Фраза "Только признаки" указывается тогда, когда при обследовании

выявляются симптомы, которые пациент не замечает. Прим.4: При оценке функциональных систем нарушения 1-й степени означают, что

пациент не замечает изменений, и эти нарушения или их признаки не влияют на повседневную деятельность пациента (за исключением нарушений зрительных, вегетативных или церебральных функций). Прим.5: Количество баллов 6,0 и 6,5 по шкале ЕОБЗ определяется на основании описания

необходимой помощи и расстояния, которое способен пройти пациент. В основном, различие в потребности при ходьбе в помощи с одной стороны или с

обеих сторон важнее, чем расстояние, которое способен пройти пациент. Однако существуют следующие исключения:

-Если пациент способен пройти значительно больше 100 м с двумя тростями

или костылями, то ему ставится балл 6,0.

-Если пациент способен пройти больше 10 м и меньше 100 м с двумя

тростями или костылями, то ему ставится балл 6,5.

-Если пациент нуждается в помощи другого человека (с одной стороны -

трость или костыль, а с другой стороны - человек) и/или не способен

пройти

более 50 м с одной тростью или костылем, то ему ставится балл 6,5. Прим.6: При оценке не должны учитываться симптомы, не связанные с рассеянным склерозом.

10

Краткая взаимосвязь шкал ЕП88 и функционального состояния (ФС)

ЕЭвв, баллы ФС, баллы

1 одна из шкал Р8=1

1,5 более чем одна шкала Р8=1

2 одна шкала Р8=2, по другим 0 или 1

2,5 две шкалы Р8=2, по другим 0 или 1

3 одна шкала Р8=3 или по 3-4 шкалам Р8=2

3,5 одна Р5=3 и одна-две Р8=2, или две шкалы Р8=3, или пять Р8=2

4 одна Р8=4 остальные 0 или 1, или менее тяжелые комбинации

4,5 одна Р8=4 остальные 0 или 1, или менее тяжелые комбинации

5 одна Р8=5 остальные 0 или 1, или другие комбинации тяжелее, чем при ЕОБ8=4

5,5 одна Р8=5 остальные 0 или 1, или другие комбинации тяжелее, чем при Е088=4

6 по нескольким шкалам Р8=3

6,5 по нескольким шкалам Р8=3 и более

7 по нескольким шкапам Р8=4 или только по шкале пирамидной системы 5 и более

7,5 по нескольким шкалам Р8=4 или только по шкале пирамидной системы 5 и более

8 комбинация Р8=4 по нескольким шкалам

8,5 комбинация Р8=4 по нескольким шкалам

9 в большинстве шкал Р8=4 или более

9,5 в большинстве шкал Р8=4 или более

10 в большинстве шкал Р8=4 или более

ПРИЛОЖЕНИЕ Б