Клинико-иммунологические и морфологические изменения при терапии бронхиальной астмы иммунодепрессивными препаратами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, доктор медицинских наук Зыков, Кирилл Алексеевич

  • Зыков, Кирилл Алексеевич
  • доктор медицинских наукдоктор медицинских наук
  • 2009, МоскваМосква
  • Специальность ВАК РФ14.00.43
  • Количество страниц 248
Зыков, Кирилл Алексеевич. Клинико-иммунологические и морфологические изменения при терапии бронхиальной астмы иммунодепрессивными препаратами: дис. доктор медицинских наук: 14.00.43 - Пульмонология. Москва. 2009. 248 с.

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Зыков, Кирилл Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Эпидемиология бронхиальной астмы.

1.2 Патогенез бронхиальной астмы

1.3 Современные подходы к лекарственной терапии бронхиальной астмы

1.4 Применение иммунодепрессивных препаратов в лечении бронхиальной астмы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Материал и методы исследования эффективности и безопасности лечения пациентов с бронхиальной астмой ингаляциями ультра-низких доз Мелфалана и Циклоспорина А.

2.2 Материал и методы экспериментального исследования влияния ультра-низких концентраций Мелфалана на биохимические показатели крови in vitro.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ. 3.1 Результаты исследования эффективности и безопасности лечения пациентов с бронхиальной астмой ингаляциями ультра-низких доз Мелфалана.

3.2. Результаты исследования эффективности и безопасности лечения пациентов с бронхиальной астмой ингаляциями ультра-низких доз Циклоспорина А.

3.3 Результаты исследования влияния ультра-низких концентраций Мелфалана на биохимические показатели крови in vitro.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Пульмонология», 14.00.43 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические и морфологические изменения при терапии бронхиальной астмы иммунодепрессивными препаратами»

Хронические обструктивные заболевания легких и, особенно, хронический бронхит и бронхиальная астма являются частой патологией. Около 10% взрослого населения нашей планеты страдают бронхиальной астмой (БА), которая занимает чрезвычайно важное место, как в структуре пульмонологической патологии, так и в современной клинике внутренних болезней. Эпидемиологические исследования показали увеличение количества пациентов с тяжелыми формами заболевания - около 3% от всех больных бронхиальной астмой [25,66].

В США количество больных бронхиальной астмой возросло с 6 миллионов в 1960 году до 15 миллионов к настоящему времени, что составляет около* 5% населения. Уровень смертности от бронхиальной астмы в США составляет 2 на 100 тысяч, прежде всего за счет возрастной группы от 5 до 34 лет [35, 102].

В Европе уровень заболеваемости астмой является одним из самых высоких в мире [306]. Среди общего количества детей 13,0% страдают бронхиальной астмой, среди взрослых аналогичная цифра составляет 8,4%, прирост заболевших астмой составляет ежегодно 2-4% [257]. Согласно данным страховых компаний, в Германии около 6% населения страдают бронхиальной астмой [270].

Объективная оценка эпидемиологической ситуации с бронхиальной астмой в России представляет определенные трудности. Несмотря на высокие показатели инвалидизации, продолжительности госпитализации и нетрудоспособности по данным Министерства здравоохранения, предоставленным для Всемирной организации здравоохранения, распространенность бронхиальной астмы в России не превышает 2-3 промилле (самые низкие показатели в мире) [7]. Это связано с тем, что, как правило, учитываются только пациенты с тяжелой формой заболевания. Однако, исследования, проведенные в последние годы, показали, что в России около 7 миллионов больных бронхиальной астмой, из них около 1 миллиона имеют тяжелые формы болезни [26,57]. По оценкам экспертов наша страна имеет наиболее высокие показатели по инвалидности, потере дней трудоспособности и продолжительности госпитализации [53,7]. Бронхиальная астма- сокращает среднюю продолжительность жизни мужчин на 6,6 лет и женщин - на 13,5 лет, является причиной инвалидности в 1,5% от общего числа инвалидов по всем причинам и 1,4% всех госпитализаций [27].

Астма является также и серьезной экономической проблемой. Так, в 90-х годах ежегодные расходы на госпитальный уход за* астматиками в США составили более 2 миллиардов долларов, а всего на противоастматические мероприятия было потрачено 6,21 миллиарда' долларов. Расходы на лечение пациентов с бронхиальной астмой в 1999 году в Германии составили 2 миллиарда евро [270]. Экономические потери от бронхиальной астмы в европейских странах в целом в 2003 году составили около 18 миллиардов евро (при этом прямые медицинские расходы - 7,9 миллиардов, и около — 10 миллиардов - косвенные экономические затраты) [115]. При этом важно отметить, что на пациентов с тяжелыми формами заболевания, составляющих 20% от всех больных, тратится более 80% средств [262].

Все вышеизложенные данные свидетельствуют о нерешенности проблемы лечения астмы на настоящий момент и об актуальности поиска новых методов лечения данного заболевания (особенно ее тяжелых форм).

Для решения задач попечению бронхиальной астмы необходимо четкое представление о ее патогенезе, однако, до настоящего времени он остается до конца не выясненным [282,141], поэтому на современном этапе очень важным является; получение научных данных, которые позволят сформулировать адекватную- патогенетическую теорию развития заболевания и на этой основе разработать целостную концепцию его лечения.

Изучению иммунологических особенностей бронхиальной астмы посвящено большое количество исследований, как в нашей стране, так и за рубежом. Сейчас не вызывает сомнения, что именно иммунная? система играет ключевую роль, как в развитии, так и в поддержании» данной-патологии [22,46,282].

Исследователи сходятся, во мнении, что в бронхиальном дереве больного астмой постоянно' происходят два параллельных процесса:-повреждение тканей из-за выброса медиаторов воспаления, а также процесс регенерации, из-за активации ростовых факторов [32,48^50,74]. Эти два постоянно протекающих процесса' приводят к ремоделирова-нию легких, т.е. изменению их архитектоники, с которым связывают хронизацию и утяжеление астмы [52,44,122].

Исход тяжелой астмы зависит от степени ремоделирования легких, степени1 обратимости этого процесса, а также характеристик воспалительного процесса, вызвавшего эти изменения [260,173,69,85].

В то же время отмечается крайняя> необходимость более углубленного изучения коррелятивных связей между функциональными параметрами легких, морфологическими изменениями дыхательных путей и иммунологическими! механизмами воспаления, лежащими? в основе этих изменений. При лечении противоастматическими препаратами данные по динамике этих показателей не являются систематизированными, а учитывая гетерогенность заболевания и выраженные различия между ее фенотипическими формами (нейтрофильная, эозино-фильная и т.д.), не представляется возможным формировать выводы о патогенезе астмы на основании усредненных величин, полученных в ходе различных исследований.

Следует подчеркнуть, что' необходимы комплексные исследования, объединяющие как функциональные, иммунологические, так и морфологические исследования материалов от одного пациента. Только такая комплексная оценка позволит выявить взаимозависимости между исследуемыми-параметрами и разработать доказательную» теорию патогенеза астмы.

В" лечении астмы в настоящее время ведущим направлением является-противовоспалительная терапия^ [117]. Лишь препараты этого направления' (главными представителями которых являются глюкокор-тикоиды) могут остановить развитие ремоделирования легких. Основными лекарственными базисными препаратами, применяемыми для-лечения бронхиальной астмы, глюкокортикостероиды, SR-формы теофилина, недокромил и кромоглигат натрия, антагонисты лейкотриено-вых рецепторов [282]. Но, несмотря на большой арсенал лекарственных препаратов, вопрос адекватной патогенетической терапии тяжелой бронхиальной астмы, остается не решенным [247,275].

С разработкой воспалительной теории бронхиальной астмы, приведшей к созданию новых групп противовоспалительных препаратов, у пульмонологов было связано много надежд, однако, как видно по статистическим данным по заболеваемости № смертности, появление новых лекарственных средств и схем лечения не привело к кардинальному улучшению ситуации. Некоторые авторы даже полагают, что терапия ингаляционными кортикостероидами является паллиативом [10] и не приведет к изменению негативных тенденций в развитии бронхиальной астмы. В России серьезной проблемой на настоящий момент также является высокий процент больных, находящихся- на лечении системными глюкокортикоидами, что произошло из-за бесконтрольного их назначения в прошлом [56].

В этих условиях для лечения^ стероидзависимой, стероидрези-стентной, «трудной» астмы, или заболевания с нейтрофильным фенотипом актуальной является проблема поиска препаратов, являющихся альтернативой глюкокортикоидами [61,215,295,189,99]. Разработаны теоретические обоснования для применения иммунодепрессивных препаратов у пациентов1 с тяжелой формой заболевания, однакоприме-нение данных- препаратов в практике лечения бронхиальной астмы ограничено из-за большого количества^побочных эффектов [111,121,124]. Для снижения зависимости пациента от приема оральных кортикосте-роидов применяется ряд препаратов, в частности, тролеандомицин, препараты солей золота, циклоспорин А (ЦсА), метотрексат и некоторые другие. Эти препараты применялись только у небольшого количества пациентов при попытке снижения системной кортикостероидной зависимости. Хотя существует ряд данных о том, что некоторые соединения, такие как Циклоспорин А, метотрексат, ауранофин и некоторые другие позволяют снизить поддерживающую дозу кортикостероидов [116,64,76,166,108,128,196,222], их применение при БА остается сомнительным из-за большой вариабельности эффектов, большого количества побочных реакций и ограниченного клинического опыта [282].

Учитывая, что использование ингаляционных лекарственных форм является наиболее физиологичным способом введения препарата при патологии легких, а также то, что доставка препарата непосредственно к месту действия позволяет точно определять концентрацию лекарства in situ и уменьшить общерезорбтивную дозу, работа в данном направлении является целесообразной и представляет большой интерес.

Ранее, на кафедре внутренних болезней №3 Московского государственного медико-стоматологического университета нами была разработана методика лечения бронхиальной астмы ингаляциями ультра-низких доз алкилирующего препарата Мелфалан (Мф) [43,45,113,112,164,165]. На основании полученных клинических и лабораторных данных авторы сделали заключение о противовоспалительном эффекте предлагаемой терапии, приводящей к регенеративным изменениям бронхиального эпителия и клиническому улучшению (при отсутствии побочных эффектов), а также о перспективности дальнейших исследований в этом направлении.

Таким образом, дальнейшее комплексное исследование клинико-иммунологических и морфологических изменений при лечении астмы иммунодепрессивными препаратами даст возможность более полно определить основные звенья патогенеза заболевания, улучшить имеющиеся и разработать на этой основе новые методы его лечения.

Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изучить патогенетическую взаимосвязь клинических, иммунолоI гических и морфологических изменений бронхиального дерева на фоне терапии бронхиальной астмы ультра-низкими дозами иммунодепрессивных препаратов с различным механизмом действия (Мелфалан и

Циклоспорин А).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Оценить клиническую эффективность и безопасность применения ингаляций ультра-низких доз иммунодепрессивных препаратов с различным механизмом действия у пациентов с бронхиальной астмой.

2. Исследовать динамику механики внешнего дыхания у больных Б А при лечении низкими дозами иммунодепрессивных препаратов (Мф и ЦсА).

3. Оценить динамику эндоскопической картины в бронхиальном дереве при применении ингаляций ультра-низких доз Мф.

4. Исследовать гисто- и ультраструктурные изменения эпителия бронхов больных БА при лечении иммунодепрессивными*препаратами,

5. Осуществить сравнительный анализ динамики показателей клеточного (лимфоцитарного и фагоцитарного) и гуморального иммунитета (иммуноглобулинов и цитокинового спектра крови и бронхо-альвеолярного смыва) при лечении Мф и ЦсА.

6. Провести корреляционный анализ изменений функциональных, иммунологических и морфологических параметров у пациентов исследуемых и контрольной групп.

7. Исследовать in vitro дозозависимость действия алкилирующего препарата Мф на биохимические параметры крови.

8. Разработать патогенетическое обоснование применения иммунодепрессивных препаратов для лечения бронхиальной астмы.

9. Разработать метод лечения бронхиальной астмы низкими дозами ЦсА и рекомендации по применению иммунодепрессивных препаратов в составе комплексной терапии больных бронхиальной астмы.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Ингаляции ультра-низких доз алкилирующего препарата Мф у пациентов с обострением БА не проявляют иммунодепрессивного эффекта, обладают противовоспалительным и иммуномодулирую-щим действием, что приводит к положительному клиническому эффекту, выражающемуся в снижении тяжести обострений, потребности в короткодействующих /32-агонистах, повышении толерантности к физической нагрузке; уменьшении эндоскопических признаков воспаления в бронхах; нормализации гисто-ультраструктуры эпителиального пласта.

2. Ингаляции ультра-низких доз ЦсА у пациентов с контролируемой БА не проявляют иммунодепрессивного эффекта, обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, что приводит к положительному клиническому эффекту.

3. Иммуномодулирующее действие ингаляций Мф и ЦсА опосредуется системой цитокинов ИЛ-5, ИЛ-8, ИФН-у.

4. Лабораторным маркером противовоспалительной активности ингаляций ультра-низких доз Мф и ЦсА является экспрессия маркеров активации лимфоцитов периферической крови (CD25 и CD95).

5. Экспериментальное исследование in vitro продемонстрировало, что действие алкилирующего препарата Мф на эритроциты крови является дозозависимым и в ультра-низких концентрациях приводит к снижению оксидативного стресса.

6. Выявленная взаимосвязь клинико-иммунологических и морфологических изменений при лечении БА ингаляциями ультра-низких доз иммунодепрессивных препаратов отражает ведущую роль иммунологических механизмов в развитии БА и возможность использования выявленных изменений в иммунной системе как мишеней для терапевтического воздействия.

7. Разработан новый метод лечения бронхиальной астмы ЦсА, отличающийся от прототипов ингаляционным способом введения препарата, ультра-низкими разовыми и курсовыми дозировками. Уточнены разовые и курсовые дозировки и периодичность курсов ингаляций ультра-низких доз Мф.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые выявлена патогенетическая взаимосвязь клинико-иммунологических и морфологических изменений при лечении бронхиальной астмы ингаляциями ультра-низких доз иммунодепрессивных препаратов с различным механизмом действия, определены основные мишени иммунотропного воздействия предлагаемых методик.

Впервые показана эффективность и установлена безопасность применения ингаляций ультра-низких доз ЦсА у пациентов с средне-тяжелой и тяжелой персистирующей бронхиальной астмой; выявлен иммуномодулирующий эффект у данной группы больных.

Впервые показана взаимосвязь изменений клинико-функциональных, иммунологических параметров и показателей морфологического состояния бронхиального эпителия при применении ингаляций ультра-низких доз Мф.

Впервые проведено сравнение иммунотропного действия ультранизких доз иммунодепрессивных препаратов с различным механизмом действия (Мф и ЦсА), показано отличие механизмов иммунотропного действия.

Впервые выявлена взаимосвязь динамики клинических и иммунологических показателей при применении ингаляций ультранизких доз Мф и ЦсА.

Впервые разработаны показания/противопоказания для' лечения ингаляциями ультра-низких доз Мф и ЦсА.

Впервые в эксперименте in vitro показано противоположное дозо-зависимое действие на биохимические параметры эритроцитов различных концентраций (ультра-низких-и < терапевтических) алкилирующих препаратов; показано уменьшение оксидативного стресса при применении ультра-низких концентраций алкилирующих препаратов.

На основании проведенного исследования разработаны новые методы лечения БА ингаляциями ультра-низких доз Мф и ЦсА и определен комплекс наиболее информативных лабораторных маркеров для мониторинга эффективности лечения.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 250 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 44 таблицы и 31 рисунок. Библиография включает 317 источников из них 68 — отечественные и-249- зарубежные.

Похожие диссертационные работы по специальности «Пульмонология», 14.00.43 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Зыков, Кирилл Алексеевич

Выводы:

1. Ингаляции ультра-низких доз Мелфалана для лечения обострений, а Циклоспорина А — для лечения стабильной персистирующей бронхиальной астмы средне-тяжелого и тяжелого течения являются безопасными и клинически эффективными методами лечения, приводящими к снижению частоты и тяжести обострений, потребности в короткодействующих /32-агонистах, повышению толерантности к физической нагрузке.

Т. Показатели механики внешнего дыхания у больных с обострением бронхиальной астмы при лечении ультра-низкими дозами Мелфалана улучшаются после проведенного курса ингаляций.

3. Противовоспалительное действие ингаляций ультра-низких доз *. Мелфалана при эндоскопическом исследовании выражается в достоверном снижении гиперемии, отека и вязкости секрета.

4. Противовоспалительное действие Мелфалана приводит к регенераторным изменениям эпителия, вплоть до восстановления-, его структурной целостности как пласта, выявленным при гис-то- и ультраструктурном исследовании, что отражает взаимосвязь иммунологических и морфологических изменений при лечении пациентов с бронхиальной астмой ингаляциями Мелфалана.

5. Ингаляции ультра-низких доз Мелфалана и Циклоспорина А не оказывают иммунодепрессивного действия на лимфоцитарное и фагоцитарное звенья иммунитета, демонстрируя иммуно-тропную активность.

6. В алгоритме лабораторной диагностики эффективности ингаляций ультра-низких доз Мелфалана и Циклоспорина-А наиболее информативным маркером служит снижение экспрессии CD25 и CD95 лимфоцитов периферической крови.

7. Иммуномодулирующие эффекты ингаляций ультра-низких доз Мелфалана и Циклоспорина-А опосредуются через цитокины — ИЛ-5, ИЛ-8, растворимый рецептор ИЛ-2, ИФН-у.

8. Выявлена взаимосвязь клинических и иммунологических показателей, доказывающая ключевой характер иммунотропного действия ультра-низких доз иммунодепресивных препаратов. При лечении Мелфаланом интенсивность кашля, тяжесть приступов,, нарушение толерантности к физической нагрузке, вязкость и гнойность бронхиального секрета ассоциированы с активностью- лимфоцитов и фагоцитов периферической крови. При лечении Циклоспорином А частота приступов ассоциирована с количеством цитотоксических лимфоцитов периферической крови и с активностью фагоцитов; кашель, частота использования р2-агонистов, частота и тяжесть приступов - с фагоцитарным числом, а нарушение толерантности к физической нагрузке - с количеством В-лимфоцитов крови.

9. Выявлена дозозависимость эффекта Мелфалана на биохимические параметры эритроцитов, при ультра-низких концентрациях препарата в среде приводящего к улучшению оксидантно-антиоксидантного статуса, а при обычных терапевтических концентрациях - к усилению оксидантного стресса.

Практические рекомендации:

1. Учитывая доказанную в ходе исследования безопасность и клиническую эффективность, пациентам с обострением умеренной персистирующей и тяжелой- персистирующей бронхиальной астмы рекомендовано проведение курса ингаляций ультра-низкими дозами алкилирующего препарата Мелфалан (0,1 мг) в течение 5 дней ежедневно.

2. Учитывая доказанную в ходе исследования безопасность „и клиническую' эффективность, пациентам со стабильным течением умеренной персистирующей и тяжелой персистирующей*бронхиальной астмы рекомендовано проведение курса* ингаляций ультра-низкими. дозами иммунодепрессивного препарата Циклоспорин А.

3. При определении пациентов, для лечения которых могут применяться разработанные методики, необходимо использовать выработанные показания/противопоказания.

4. При применений ингаляций ультра-низких доз Мелфалана и Циклоспорина А необходимо проведение комплекса предварительных исследований (компьютерная спирометрия по стандартной методике с проведением бронхолитической пробы с 400 мкг сальбутамола; рентгенологическое исследование легких, электрокардиографическое исследование; лабораторные анализы: общий анализ крови с оценкой лейкоцитарной формулы; общий анализ мочи; биохимический анализ крови (общий белок, мочевина, креатинин, АсАТ, АлАТ, билирубин, глюкоза, Среактивный белок) с повторением функциональных и лабораторных исследований после проведения курса ингаляций.

5. Больным умеренной персистирующей и тяжелой персистирую-щей бронхиальной астмой в комплекс обследования рекомендовано включение иммунологических методов обследования с проведением фенотипирования лимфоцитов периферической крови с определением маркеров активации, показателей фагоцитоза и уровней цитокинов в сыворотке крови и жидкости бронхиального смыва для оценки эффективности проводимого лечения.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Зыков, Кирилл Алексеевич, 2009 год

1. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокисли-тельные вещества, Л-д, (1985) Наука.-226с

2. Архипенко Ю.В., Каган В.Е., Козлов Ю.П. Биохимия 1983 -т.48, № 3.-С.433-440

3. Банкова В.В. Роль малонового диальдегида в регуляции перекис-ного окисления липидов в норме и при патологии, Автореф. дисс. д.б.н., 1990, М.-38с.

4. Болдырев А.А. Na/K-АТФаза свойства и биологическая роль. Соросовский образовательный журнал №4, 1998, стр. 2-9.

5. Борель Дж.Ф. Циклоспорин./ Руководство по иммунофармаколо-гии. Пер. с англ. под. ред. Б.С.Утешева. М.: Медицина, 1998, с.269-279

6. Бронхиальная астма / под. ред. Г.Б. Федосеева. — СПб., 1996. — 463 с

7. Бронхиальная астма. Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997, с.3-9, с.400-419.

8. Варфоломеев С.Д., Гуревич К.Г. Биокинетика. Практический курс. М.: Фаир-пресс, 1999, с.720

9. Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСер-вис, 2005, с.1033.

10. Ю.Волков В.Т., Стрелис А.К. Бронхиальная астма (метаболическая концепция, новое в патогенезе и лечении).- Томск: Сиб. мед. ун-т, 1996.-с.9

11. Галактионов. B.F. Иммунология. М.: Издательство Московского Университета, 1998, с. 123'.

12. Геннис Р. Биомембраны. Молекулярная структура и функции //М.,Мир.-1997.-622с

13. Горбачев В.И., Введенская JI.C. Нитрооксидергическая и тиолди-сульфидная системы организма при лёгочной гипертензии у детей с врождёнными пороками сердца.//Тегга medica (лабораторная диагностика), 2004 № 1, с.22-24

14. Гуревич К.Г. Вероятностное описание системы «лиганд-рецептор». Биофизика, 1999, т.44, в.6, с.1022-1026.

15. Гущин И.С. Клеточно-молекулярная организация аллергического воспаления./ Бронхиальная астма. Под ред. акад. РАМН А.Г. Чу-чалина. М.: Агар, 1997, с.160-170.

16. Гущин И.С. Регуляторы и стабилизаторы клеточных функций:/ Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармарус Принт, 1998, с. 197-222.

17. Дубинина Е.Е., Шугай И.В. Окислительная модификация белков //Успехи совр. биол.- 1993.-t.113, № 1.- с.71-81

18. Дудник Л.В., Виксна Л.М., Мацоре А.Я. Перекисное окисление липидов и его связь с изменением составо и антиокислительных свойств липидов при коматогенных формах острого вирусного гепатита В // ж. Вопр. мед.хим.- 2000.-t.46, №6.-с.597-600

19. Емельянов А.В. Причины, вызывающие воспаление. Аллергены // Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия / под ред. Г. Б. Федосеева. СПб., Нордмед-Издат. -1998.-С. 94-103

20. Зыков К.А. Морфо-функциональная оценка эффективности лечения эндогенной бронхиальной астмы ингаляциями ультра-малых доз Мелфалана. Автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. М.:, 2000, с.13-19.

21. Зыков К.А., Аверьянов А.В. Кларитромицин в лечении обострений хронической обструктивной болезни легких//. Русский медицинский журнал. Март 2008, том 16, № 2. Стр.35-39.

22. Клиническая аллергология. Под ред. акад. РАМН, проф. P.M. Хаитова. М.: МЕДпресс-информ, 2002; с.234-240.

23. Клиническая иммунология и аллергология. Под. ред. Г. Лолора.-мл., Т. Фишера, Д. Адельмана. М.: Практика, 2000, с.174-178.

24. Клиническая иммунология. Руководство для врачей. Под: ред. акад. РАМН Е.И. Соколова. М-.: Медицина, 1998, с.27-42.

25. Княжеская Н.П. Тяжелая бронхиальная астма// Consilium medi-cum, 2002, т.4, №4, с. 189

26. Колганова Н.А. Интал и его аналоги в лечении бронхиальной астмы. // Бронхиальная астма. Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997, т.2, с.336

27. Лешукович Ю.В. Эпидемиология бронхиальной астмы./ Бронхиальная астма. Под ред. Г.Б. Федосеева. С-Петербург: Медицинское информационное агентство, 1996, с.5-12.

28. Лукомский Г.И., Шулутко М.Л., Виннер М.Г. Бронхопульмоно-логия. -М.: Медицина, 1982. с.399.

29. Маслова М.Н. Физиол. 1994 .-т.80, № 7.-С.76-8030: Меерсон Ф.З: Защитные; эффекты адаптации и некоторые перспективы развития адаптационной медицины // Усп. физиол. наук .-1991.-Т.22, № 2.-с.52-89

30. Методы биохимических исследований растений/ Под ред. А.И. Ермакова, В.В. Арасимовича, М.И. Смирнова-Иконникова и др. Л., 1972.

31. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. Под ред. Г.Б.Федосеева — Санкт-Петербург: «Нордмед-Издат», 1998 с. 335-354.

32. Нечаев В.И. О качественно-количественной оценке воспалительных изменений слизистой оболочки! бронхов у больных хроничет ским бронхитом.//Тер.архив: 1980: т.52:- №3: - с.52-541

33. Паттерсон Р., Греммер Л.К., Гринбергер П.А. Аллергические болезни. Диагностика и лечение. Пер. с англ. М: Геотар Медицина, 2000, с.489-491

34. Подколзин А.А., Гуревич К.Г. Действие биологически активных . веществ в малых дозах. М.: КМК, 2002, с. 17, с.95-96.

35. Пухальский А.Л., Межнева А.П. и др Чувствительность клеток селезенки мышей разных линий к антипролиферативному действию алкилирующих соединений.// Бюлл. Экспер. Биол., 1988, N2, с. 196-198

36. Райзинг Т.Дж., Норрис Д.Б. Золото./ Руководство по иммунофар-макологии. Пер. с англ. под. ред. Б.С.Утешева. М.: Медицина, 1998, с.322-325.

37. Регистр лекарственных средств России. М.: PJIC-Патент, 2005, с.542.

38. Ройт А., Бростоф Дж., Мейл Д. Иммунология. М.: Мир, 2000, с.173-174

39. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы. Волгоград: Семь ветров, 1999, с.637

40. Соколов А.С., Скачилова С .Я., Покудин Н.И., Павлов В.М., Кис-ляк Л.В. Селективные 13-2- агонисты адренергических рецепторов./ Бронхиальная астма. Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997, с.270.

41. Соколов Е.И., Зыков К.А. и др. Ингаляции ультрамалых доз алкилирующих препаратов в лечении бронхиальной астмы. // Пульмонология, №3, 2002, с.82-87.

42. Соколов Е.И., Зыков К.А., Цыпленкова В.Г. и др. Сравнительная морфологическая характеристика слизистой оболочки бронхов у больных хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой//. Архив патологии, 2000, №4, Том 62, с.31-37

43. Соколов Е.И., Пухальский А.Л., Зыков К.А.и др. Иммуномодули-рующие эффекты ингаляций ультранизких доз алкилирующегоцитостатика Мелфалана у больных бронхиальной астмой//. Пульмонология, 2002, №5, с.84-86.

44. Туев А.В., Мишланов В.Ю. Бронхиальная астма — иммунитет, гемостаз, лечение. Пермь: ИПК «Звезда», 2001, с.10-14, с.20-30.

45. Турк Дж.Л. Иммуносупрессивные препараты./ Руководство по иммунофармакологии. Пер. с англ. под. ред. Б.С.Утешева. М.: Медицина, 1998, с.322-325.

46. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов.- СПб: Мед. Информационное агенство, 1995.- 336с. с59-62, с308.49' Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Бронхиальная астма. СПб, 2006.

47. Федосеев Г.Б., Хлопотова Г.П. Бронхиальная астма. Л.-Медицина, 1988. С. 4-12.

48. Черняев А.Л., Гробова О.М. и др Морфология и цитология бронхиальной астмы.// Бронхиальная астма. Под ред А.Г.Чучалина -М.:Агар, 1997. Стр 10-51.

49. Чучалин А.Г. Белая книга. Пульмонология. Россия 2003 год Москва, 2003. - 68 с.

50. Чучалин А.Г. Тяжелые формы бронхиальной астмы//. Труды VII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». М.: 2000, с.446-449.

51. Чучалин А.Г., Калманова Е.Н. Теофиллины в лечении бронхиальной астмы и, хронической обструктивной болезни легких// Consilium medicum: журнал доказательной медицины для практикующих врачей. — 2001. Том 3,N 3 . С. 127-133.

52. Чучалин Г.А. Тяжелая бронхиальная астма/. РМЖ, 2000, т.8, №12 (113), с.484.

53. Чучалин Г.А. Мониторинг и лечение тяжелой бронхиальной астмы у взрослых: результаты национального многоцентрового исследования NABAT // Тег Arkh. 2005;77(3):36-42.

54. Ярилин А.А. Основы иммунологии: учебник. М.: Медицина, 1999. с.250-252.

55. Abdulamir AS, Hafidh RR, Abubakar F, Abbas KA.Changing survival, memory cell compartment, and T-helper balance of lymphocytes between severe and"mild asthma//. BMC Immunol. 2008 Dec 16;9:73.

56. Action against asthma. A strategic plan for the Department of Health, and Human Services. Washington, DC: Department of Health and Human Services; 2000.

57. Adcock IM, Barnes PJ. Molecular mechanisms of corticosteroid resistance//. Chest. 2008 Aug;134(2):394-401.

58. Akbari O, Faul JL, Hoyte EG, et al. CD4+ invariant T-cell-receptor+ natural killer T cells in bronchial asthma//. N Engl J Med. 2006;354:1117-1129.

59. Alexander A.G., Barnes N.S., Kay A.B., Corrigan С J. Clinical response to cyclosporine in chronic severe asthma is associated with reduction in serum soluble interleukin-2 receptor concentrations//. Eur Respir J, 1995, 8 (4), p.574-578.

60. Alexander S. Niven, Gregory Argyros. Alternate treatment in asthma//. Chest, 2003, 123, p.1254-1256

61. Annesi-Maesano I. Asthma epidemiology//. Rev Prat. 2005 Jun 30; 55 (12): 1295-8

62. Athlin L., Domellof L., Norberg B. Therapeutic concentrations of melphalan do not affect yeast cell phagocytosis by monocytes//. Int J Immunopharmacol, 1988, 10 (4).

63. Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases//. N Engl J Med 2002; 347: 911-920.

64. Bai TR, Knight DA. Structural changes in the airways in asthma: observations and consequences//. Clin Sci (Lond). 2005 Jun;108(6):463-77.i.

65. Barner M., Mohrs M., Brombacher F., Kopf M. Differences between IL-4Ro;-deficient and IL-4-deficient mice reveal a role for IL-13 in the regulation of Th2 responses//. Curr Biol, 1998, 8, p.669.

66. Barnes P.J. Molecular mechanism of antiasthma therapy//. Ann Med, 1995, 27 (5), p.531-535.

67. Barnes P.J., Adcock I.M. Steroid resistance in asthma//. QJM, 1995, 88 (7), p.455-468

68. Barnes PJ. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005//. Br J Pharmacol. 2006 Jun;148(3):245-54'.

69. Barnes PJ. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease//. J Clin Invest. 2008 Nov; 118(11):3546-56.

70. Belvisi M.G. Regulation-of inflammatory cell function by corticosteroids//. Proc Am Thorac Soc 2004; 1(3): 207-214.

71. Bernstein I.L., Bernstein,D.I., Dubb J.W., Faiferman I., Wallin В. A placebo-controlled multicenter study of auranofin in the treatment of patient with corticosteroid-dependent asthma. Auranofin Multisenter

72. Drug Trial//. J. Allergy Clin. Immunol, 1996, 98 (2), 317-324.

73. Blanco G., DeTomaso A.W., Koster J., Xie Z.Y., Merser R.W. The alfa-subunit of the Na,K-ATPase has catalytic activity independent of the beta-subunit //J. Biol.Chem.-1994.-v.269,m38:-pp.23420-23425

74. Bluestone JA, Abbas AK. Opinion-regulatory lymphocytes: natural versus adaptive regulatory T cells//. Nat Rev Immunol 2003; 3: 253257.

75. Borchers M.T., Carty M.P., Leikauf G.D. Regulation of human airway mucins by acrolein and inflammatory mediators//. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 1999, vol.276, p.549-555.

76. Boushey HA, Holtzman MJ, Sheller JR, Nadel JA. Bronchial hyperreactivity//. Am Rev Respir Dis 1980;121:389-413.

77. Boushey HA. Asthma mortality//. West J Med 147:314-320 (1987)

78. Bret Ratner, in: Treatment of Asthma. Edited by HAROLD A. AB-RAMSON, M.D. London: Bailliere, Tindall & Cox, Ltd. Pp. xiv+752. illustrated. Price 84s

79. Brodie MD, Dixon TG. The pathology of asthma. Transactions of the Pathological Soc of London 1903;liv:17.

80. Broide D.H., Negrao-Correa D., Teixeira M.M. Inhibition of eosinophil rolling and recruitment in P-selectin and intracellular adhesion molecule-deficient mice//. Blood, 1998, 91, p.2847-2856.

81. Bumbacea D, Campbell D, Nguyen L et al. Parameters associated with persistent airflow obstruction in chronic severe asthma//. Eur Respir J. 2004 Jul;24(l): 122-8.

82. Carroll N., Cooke C., James A. The distribution of eosinophils and lymphocytes in the large and small airways of asthmatics//. Eur Respir J, 1997,10 (2), p.292-300.

83. Cemek M, Caksen H et al. Oxidative stress and enzymic-non-enzymic antioxidant responses in children with acute pneumonia//. Cell Bio-chem Funct. 2006 May-Jun;24(3):269-73.

84. Chen W, Jin W, Hardegen N, et al. Conversion of peripheral CD4+CD25- naive T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF-b induction of transcription factor Foxp3//. J Exp Med 2003; 198: 1875-1886.

85. Chobot R, Uvitsky Ш, Dundy H. The relationship of the etiologic factors in asthma in infants and children//. J Allergy 1951;22:106-110.

86. Christensson C, Thoren A, Lindberg B. Safety of inhaled budesonide: clinical manifestations of systemic corticosteroid-related adverse effects//. Drug Saf. 2008;31(11):965~88.

87. Chung K.F., Mann B.S. Blood neutrophil activation markers in severe asthma: lack of inhibition by prednisolone therapy//. Respir Res 2006 Apr 6; 7(1): 59.

88. Coburn R.F. Na+,K+-ATPase inhibition stimulates prostaglandin synthesis and phosphatidylinositol metabolism in smooth muscle //in: Prostagl. memb.ion transp., ed: P.Braquet et al.-1984.-p.29-34

89. Cohen J, Burggraaf J, Schoemaker RC et al. Relationship between airway responsiveness to neurokinin A and methacholine in asthma//. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(3):171-6.

90. Cohen L, E X, Tarsi J, et al. Epithelial cell proliferation contributes to airway remodeling in severe asthma//. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:138-145

91. Cohn L., Homer R.J, MacLeod H., Mohrs M., Brombacher F., Bot-tomly K. Th2-induced airway mucus production is dependent on IL-4R, but not on eosiniphils//. J of Immunology, 1999, 162, p.6178-6183.

92. Cooke RA, Vander Veer A. Human sensitization// J Immunol 1916; 1: 201-305.

93. Corne JM, et al. Frequency, severity, and duration of rhinovirus infections in asthmatic and nonasthmatic individuals: A longitudinal cohort study//. 2002 Lancet 359:831-834.

94. Corradi M, Pignatti P, et al. Comparison between exhaled and sputum oxidative stress biomarkers in chronic airway inflammation//. Eur Respir J. 2004 Dec;24(6):1011-7

95. Corrigan CJ. Asthma refractory to glucocorticoids: the role of newer immunosuppressants//. Am J Respir Med. 2002;l(l):47-54.

96. Cosentini R, Tarsia P, Canetta С et al. Severe asthma exacerbation: role of acute Chlamydophila pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae infection//. Respir Res. 2008 May 30;9:48.

97. Crane J, Pearce N, Burgess C, Beasley R. Asthma and the beta agonist debate//. Thorax 1995;50(suppl 1): S5-10.

98. Current trends: asthma United States, 1982-1992. MMWR, 1995, Vol.43, p.952.

99. Custovic A, Simpson A. What are we learning from genetic cohort studies? // Paediatr Respir Rev. 2006;7 Suppl l:S90-2.

100. Dahl ME, Dabbagh K, Liggitt D, Kim S, Lewis DB. Viralinduced T helper type 1 responses enhance allergic disease by effects on lung dendritic cells.//Nat Immunol 2004; 5: 337-343.

101. Davies H., Olson L., Gibson P. Methotrexate as a steroid sparing agent for asthma in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2000; (2): CD000391.

102. Dennis SM, Sharp SJ, Vickers MR et al. Regular inhaled salbuta-mol and asthma control: the TRUST randomised trial. Therapy Working Group of the National Asthma Task Force and the MRC General Practice Research Framework.// Lancet 2000;355:1675-9.

103. Deveci F, ilhan N. Plasma malondialdehyde and serum trace element concentrations in patients with active pulmonary tuberculosis//. Biol Trace Elem Res. 2003 Oct;95(l):29-38.

104. Domingo С, Moreno A, Amengual MJ, Comet R, Lujan M. Twelve years' experience with methotrexate for GINA treatment step 5 asthma patients//. Curr Med Res Opin. 2009 Feb;25(2):367-74.

105. Dorscheid DR, Wojcik KR, Sun S, Marroquin B, White SR. Apop-tosis of airway epithelial cells induced by corticosteroids//. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:1939-1947.

106. Dor'sheid D.R., Wojcik K.R., Sun s., Marraquin В., v White S.R. Apoptos of airway epithelial cells induced by corticosteroids//. Am Respir J Crit Care Med, 2001,164 (10 Ptl), p.1939-1947.

107. Dykewicz M.S. Newer, and alternative non-steroid treatment for asthmatic inflammation//. Allergy Asthma Proc, 2001,22 (1), p. 11-15

108. E.I. Sokolov, K.A. Zykov, et al. Inhalations of ultra-low doses of alkylating drug for the treatment of steroid-dependant asthma: antiinflammatory effect of therapy//. European Respir Journal, 2001, Vol. 21', Suppl.41, PI798

109. E.I.Sokolov, K.A.Zykov et al: Therapy of asthma with melphalan: para-doxical effect of alkylating drug inhalation//. European Respir Journal, 1999, Vol. 14, Suppl.30, P2225

110. Evans D.J., Cullinan P., Geddes D.M. Gold as an oral corticosteroid sparing agent in stable asthma; Cochrane database Syst Rev, 2001, 2, CD 002985.

111. Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma Full Report; 2007 Originally Printed July 1997 Revised June 2002, August 2007 NIH Publication No. 07-4051 http://www.nhlbi.nih.gov

112. Fadden E.R., Warren E.L Observations on asthma mortality // Ann. Intern. Med. 1997. - V. 127, N 2. - P. 142-147.

113. Fattouh R, Jordana M. TGF-beta, eosinophils and IL-13 in allergic airway remodeling: a critical appraisal with therapeutic, considerations//. Inflamm Allergy Drug Targets. 2008 Dec;7(4):224-36.

114. Fehervari Z, Sakaguchi S. Development and function of CD25+CD4+ regulatory T cells. // Curr Opin Immunol 2004; 16: 203208.

115. Floreani A.A., Rennard S.I. Experimental" treatment for asth-ma.//Curr Opin Pulm Med, 1997, 3 (1), p.30-41.

116. Folli C, Descalzi D, Scordamaglia F et al. New insights into airway remodelling in asthma and its possible modulation. // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008 Oct;8(5):367-75.

117. Ford JG, Rennick D, Donaldson DD, et al. IL-13 and IFN-y interactions in lung inflammation.// J Immunol 2001; 167: 1769-1777.

118. Frew A.J:, Plummeridge MJ. Alternative agents in asthma//. J Allergy Clin Immunol, 2001, 108 (1), p.3-10.

119. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2002. Available from: http://www.ginasthma.org1

120. Fukaya H, Iimura A, Hoshiko К A cyclosporin, A/maltosyl-alpha-cyclodextrin complex for inhalation therapy of asthma//. Eur Respir J. 2003 Aug;22(2):213-9.

121. Garcia-Zepeda E.A., Rothenberg M.E., Ownbey R.T. Human eotax-in is a specific chemoattractant for eosinophil cells and provides a new mechanism to explain tissue eosinophilia//. Nat Med, 1996, 2 (4), p.449-456.

122. Geddes DM Methotrexate in asthma//. Clin Exp Allergy, 21 (5): 541 -3 1991' Sep

123. Gelfand E.W., Dakhama A. CD8+ T lymphocytes and leukotriene B4: novel interactions in the persistence and progression of asthma//. J Allergy Clin Immunol 2006 Mar; 117(3): 577-82

124. Gochuico BR, Miranda KM, Hessel EM Airway epithelial Fas li-gand expression: potential role in modulating bronchial inflammation//. Am J«Physiol. 1998 Mar;274(3 Pt l):L444-9.

125. Godfrey DI, Kronenberg M. Going both ways: immune regulation via CDld-dependent NKT cells//. J Clin Invest. 2004;114:1379-1388

126. Goleva E, Hauk PJ, Boguniewicz J, Martin RJ, Leung DY. Airway remodeling and lack of bronchodilator response in steroid-resistant asthma//. J Allergy Clin Immunol. 2007 Nov;120(5): 1065-72.

127. Gor DO, Rose NR, Greenspan NS. TH1-TH2: a Procrustean paradigm//. Nat Immunol 2003; 4: 503-505.

128. Gorelik L, Prokhorova A, Mokyr MB. Bow-dose melphalan-induced shift in the production of a Th2-type cytokine to шThl -type cytokine in mice bearing a large MOPC-315 tumor//. Gancer Immunol Immunother. 1994 Aug;39(2): 117-26.

129. Grcwe M, Bruijnzeel-Koomen CA, Schopf E, et al. A role for Thl and Th2 cells in the: immunopathogenesis of atopic: dermatitis//. Immunol Today 1998; 19: 359-361.

130. Hagimoto N, Kuwano K, Miyazaki H, et al. Induction.of apoptosis and pulmonary fibrosis in mice in.response to ligation of Fas antigenII Am J Respir Cell Mol Biol. 1997;17:272-278.

131. Hahn DL, Bukstein D, Luskin A, Zeitz H: Evidence for Chlamydia pneumoniae infection; in steroid-dependent asthma// Ann Allergy Asthma Immunol 1998, 80:45-49.

132. Haldar P, Pavord ID. Noneosinophilic asthma: a distinct clinical and pathologic phenotype// J Allergy Clin Immunol! 2007 May; 119(5): 1043-52; quiz 1053-4.

133. Hallstrand T.S., Ault K.A., Bates P., Mitchell J., Schoene R.B. Peripheral blood manifestations of Th2 lymphocyte activation in stable atopic asthmf and during exercise-induced bronchospasm// Ann Allergy Astma Immunol, 1998, 80 (5), p.424-432.

134. Hamzaoui A, Rouhou SC, Grairi H, et al. NKT cells in the induced sputum of severe asthmatics// Mediators Inflarran. 2006;2006:71214.

135. Hanania NA: Targeting airway inflammation in asthma: current andifuture therapies. Chest 2008,133:989-998.

136. Hansen G, Berry G, Dekruyff RH, Umetsu DT. Allergenspecific Thl cells fail to counterbalance Th2 cell-induced airway hyperreactivity but cause severe airway inflammation// J Clin Invest 1999; 103: 175-183.

137. Hashimoto S, Matsumoto K, Gon Y et al Viral infection in asthma// Allergol Int. 2008 Mar;57(l):21-31.

138. Hawkins GA, Weiss ST, Bleecker ER. Clinical consequences of ADRbeta2 polymorphisms// Pharmacogenomics. 2008 Mar;9(3):349-58.

139. Herrick CA, Bottomly K. To respond or not to respond: T cells in allergic asthma// Nat Rev Immunol 2003; 3: 405^112.

140. Hessel EM, Van Oosterhout AJM, Van Ark I, et al. Development of airway hyperresponsiveness is dependent on ИФН-у and independent of eosinophil infiltration// Am J Respir Cell Mol Biol 1997; 16: 325335.

141. Hew M^ Bhavsar P, Torrego A et al. Relative corticosteroid insensi-tivity of peripheral blood mononuclear cells in severe asthma// Am J Respir- Crit Care Med. 2006 Jul 15; 174(2): 134-41.

142. Holgate ST. Pathogenesis of asthma// Clin Exp Allergy. 2008 Jun;38(6):872-97.

143. Holgate ST. The airway epithelium is central to the pathogenesis of asthma// Allergol Int. 2008 Mar;57(l):l-10.

144. Holtzman-MJ, Sampath D, Castro M, Look DC, Jayaraman S. The one-two of T helper cells: does interferon-7 knock out the Th2 hypothesis for asthma? // Am J Respir Cell Mol Biol 1996; 14: 316-318.

145. Honma M., Tamura G., Shirato K., Takishima T. Effect of oral'gold compound, auranofm, on non-specific bronchial hyperresponsiveness in mild asthma. // Thorax, 1994,49 (7), p.649-651.

146. Hortelano S., Lopez-Collazo E., Bosca L. Protective effect of cyclosporin A and FK506 from nitric oxide-dependent apoptosis in activated macrophages. // Br J Pharmacol, 199,126, p.l 139-1146.

147. Huber HL, Koessler KK. The pathology of bronchial asthma. // Arch Intern Med 1922;30:689-760.

148. Huber S, Schramm C, Lehr HA, et al. Cutting edge: TGF-b signaling is required for the in vivo expansion and immunosuppressive capacity of regulatory CD4+CD25+ T cells//. J Immunol 2004; 173: 6526-6531.

149. Inman WHW, Adelstein AM. Rise and fall of asthma mortality in England and Wales in relation to use of pressurised aerosols// Lancet 1969;2: 279-83

150. Jacobson GA, Yee КС, Ng CH. Elevated plasma glutathione peroxidase concentration in acute severe asthma: comparison with plasma glutathione peroxidase activity, selenium and malondialdehyde// Scand J Clin Lab Invest. 2007;67(4):423-30.

151. Johnston SL, et al. (1995) Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in,9- to 11-year-old children. // Br Med J 310:1225-1229.

152. Johnston SL. Overview of virus-induced airway disease. // Proc Am Thorac Soc. 2005;2(2): 150-6.

153. Joos GF. The role of neuroeffector mechanisms in the pathogenesis of asthma. // Curr Allergy Asthma Rep. 2001 Mar; 1(2): 134-43.

154. K.A. Zykov, V. G. Tsyplenkova, A. L. Pukhalsky et al. New approach to treatment of steroid-dependent asthma: inhalation of very low doses of alkylat-ing drug. // European Respiratory Journal, 2000, Vol. 16, Suppl.31, P2460

155. K.A.Zykov, V.I.Shevelev, et al. New method of treatment of steroid-dependant asthma with inhalations of ultra-low doses of alkylating drug: clinical results. // European Respiratory Journal, 2001, Vol. 21, Suppl.4l; P424

156. Kaminuma О., Mori A., Ogawa K., Nakata A., Kikkawa H., Ikera-wa K., Okudaira H. Cloned Th cells confer eosinophilic inflammation and bronchial hyperresponsiveness// Int Arch Allergy Immunol, 1999, 118 (2-4), p. 136-139

157. Karagiannidis C, Akdis M, Holopainen P, et al. Glucocorticoids upregulate FOXP3 expression and regulatory T cells in asthma// J' Allergy Clin Immunol 2004; 114: 1425-1433.

158. Kluchova Z, Petrasova D, et al. The association between oxidative stress and obstructive lung impairment in patients with COPD// Phy-siol Res. 2007;56(l):51-6.

159. Krishnakumar S, Holmes EP, Moore RM, et al. Non-adrenergic non-cholinergic excitatory innervation in the airways: role of neurokinin^ receptors// Auton Autacoid Pharmacol. 2002 Aug;22(4):215-24.

160. KumarRK, Webb DC, Herbert C, Foster PS. Interferon-gamma as a possible target in chronic asthma// Inflamm Allergy Drug Targets. 2006 Dec;5(4):253-6.

161. Kuwano K. Epithelial cell' apoptosis and lung remodeling// Cell Mol Immunol. 2007 Dec;4(6):419-29.

162. Kuzuya T, Kobayashi T, Katayama A Evaluation of interleukin-2 mRNA in whole blood as a parameter for monitoring cyclosporine pharmacodynamics// Biol Pharm Bull. 2009 Apr;32(4):604-81

163. Lai C.K., Chan C.H., Ho S.S., Hui A.C., Lai K.N. Inhaled salmete-rol and albuterol in asthmatic patients receving high-dose inhaled corticosteroids//Chest, 1995,108 (1), p.36-40.

164. Lamsal M, Gautam N, et al. Evaluation of lipid peroxidation product, nitrite and antioxidant levels in newly diagnosed and two months follow-up patients with pulmonary tuberculosis// Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2007 Jul;38(4):695-703.

165. Lanone S., et al. Overlapping and enzyme-specific contributions of matrix metalloproteinases-9 and -12 in IL-13-induced inflammation and remodeling // J. Clin. Invest 2002 110:463-^74.

166. Lattime E. С. Mastrangelo. M. J. Bagasra. O., Li, W., and Berd. D. Expression of cytokine mRNA in human melanoma tissue// Cancer Immunol. Immunother. 41:151-156. 1995.

167. Laurien H. Ulfman, Dianne P.H. Joosten, Corneli W. van Aalst et al. Platelets promote eosinophil adhesion of patients with asthma to endothelium under flow conditions// Am J Respir Cell Mol Biol, 2003, vol.28, p.512-519.

168. Lee C.G., et al. Interleukin-13 induces tissue fibrosis by selectively stimulating and activating TGF-/31// J. Exp. Med. 2001 194:809-821.

169. Leem JH, Kim JH, et al. Asthma attack associated with oxidative stress by exposure to ETS and PAH // J Asthma. 2005 Jul-Aug;42(6):463-7.

170. Leguillette R, Laviolette M, Bergeron C, et al, Myosin, transgelin, and myosin light chain kinase: expression and function in asthma// Am J Respir Crit Care Med. 2009Feb 1;179(3): 194-204.

171. Leung D.Y., Martin R.J., Szefler S.J., Sher E.R., Ying S., Kay A.B., Hamid Q. Dysregulation of interleikin-4, interleikin-5, and interferon gamma gene expression in steroid-resistant asthma// J Exp Med, 1995, 181 (1), p.33-40.

172. Leung D.Y., Spahn J.D., Szefler S.J. Immunologic basis and management of steroid-resistant asthma// Allergy Asthma Proc, 1999, 20 (10),p.9-14.

173. Leung D.Y., Szefler S.J. Diagnosis and management of steroid-resistant asthma// Clin Chest Med, 1997,13 (6), p.611-625.

174. Leung D.Y., Szefler S J. New insights into steroid resistant asthma// Pediatr Allergy Immunol, 1998, 9 (1), p.3-12

175. Leung DY, Spahn JD, Szefler SJ. Steroid-unresponsive asthma// Semin RespbCrit Care Med. 2002 Aug;23(4):387-98.

176. Li GF, He YF, et al. Determination of serum superoxide dismutase, glutathione peroxidase, total antioxidative capacity, malondialdehyde in-patients with pneumonia. // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2003 Sep;23(9):961-2.

177. Lieberman D, Lieberman D, Printz S et al. Atypical pathogen infection in adults with acute exacerbation of bronchial' asthma// Am J* Respir Crit Care Med 2003,167:406-410:

178. Liu JY, Wu Y, Zhang XS et al. Single administration of low dose cyclophosphamide augments the antitumor effect of dendritic cell vaccine// Cancer ImmunoMmmunother. 2007 0ct;56(10): 1597-604.

179. Longphre M., Li D., Gallup M., Drori E., Ordonez C.L. et al. Allergen-induced IL-9 directly stimulates mucin transcription respiratory epithelial cells// J Clin Invest, 1999,104 (10), p.1375-1382.

180. Maggi CA, Giachetti A, Dey RD, Said SI. Neuropeptides as regulators of airway function: vasoactive intestinal peptide and the tachykinins//Physiol Rev 1995;75:277-322.

181. Majori M., Piccoli M.L., Bertacco S., Cuomo A., Cantini L., Pesci A. Inhaled beclomethasone dipropionate downregulates CD4 and CD8 T-lymphocyte activation in peripheral blood of patients with asthma// J Allergy Clin Immunol, 1997, 100 (3), p.379-382.

182. Marin MG. Low-dose methotrexate spares steroid usage in steroid-dependent asthmatic patients: a meta-analysis// Chest. 1997 Jul;112(l):29-33.

183. Martinez FD. The coming-of-age of the hygiene hypothesis// Respir Res. 2001;2:129-32.

184. Marwick JA, Ito K, Adcock IM, Kirkham PA. Oxidative stress and steroid resistance in asthma and COPD: pharmacological manipulation of HDAC-2 as a therapeutic strategy// Expert Opin Ther Targets. 2007 Jun;l l(6):745-55.

185. Mason D, Andre P, Bensussan A et al. CD antigens 2002// Blood. 2002 May 15;99(10):3877-80.

186. Matar P, Rozados VR, Gervasoni SI, Scharovsky GO Th2/Thl switch induced by a single low dose of cyclophosphamide in a rat metastatic lymphoma model// Cancer Immunol Immunother. 2002 Jan;50(ll):588-96.

187. Matar P, Rozados VR, Gonzalez AD et al. Mechanism of antimetas-tatic immunopotentiation by low-dose cyclophosphamide// Eur J Cancer. 2000 May;36(8): 1060-6.

188. Matsumano K., Taki F., Miura M, Matsuzaku M., Takagi K. Serum levels of soluble IL-2R, IL-4, and soluble Fc epsilon RII in adult bronchial asthma// Chest, 1994, 105 (3), p.681-686

189. Matute-Bello G, Liles WC, Frevert CW, et al. Recombinant human Fas ligand induces alveolar epithelial cell apoptosis and lung injury in rabbits// Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2001;281:328-335.

190. Matute-Bello G, Winn RK, Jonas M Fas (CD95) induces alveolar epithelial cell; apoptosis in vivo implications for acute pulmonary inflammation// Am J Pathol. 2001;158:153-161.

191. Message SD, Laza-Stanca V, Mallia P et- ali Rhinovirus-induced lower respiratory illness is increased in; asthma and related to virus load and Th 1/2 cytokine and IL-10 production// Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Sep 9; 105(36): 13562-7.

192. Metzger NL, Kockler DR, Gravatt LA. Confirmed beta 16 Arg/Arg polymorphism in a patient with uncontrolled" asthma// Ann Pharma-cother. 2008 Jun;42(6):874-81.

193. Meyer EH, DeBCruyff RH, Umetsu DT. T cells and NKT cells in the pathogenesis of asthma//Annu Rev Med. 2008;59:281-92; Review.

194. Mills KH. Regulatory T cells: friend or foe in immunity to infection?//2004; 4: 841-855

195. Mokyr MB, Brundrett RB, Colvin M, Dray S. Ability of cyclophosphamide in the absence of cross-linking activity to exert the immunomodulatory effect required for the cure of mice bearing a large MOPC-315 tumor// Cancer Res. 1986 Jul;46(7):3313-20.

196. Mori A., Kaminuma O., Suco M., Inoue S. et all. Two distinct pathways of interleikin-5 synthesis in allergen specific human T-cell clones are suppressed by glucocorticoids// Blood, 1997, 89 (8), p.2891-2900.

197. Morishita Y., Hirayma Y., Miyaysu K., Tabata K., Kawamura A., Ohkubo Y., Mutoh S. FK506 aerosol locally inhibits antigen-induced airway inflammation in Guinea pigs// Int Arch Allergy Immunol. 2005 Apr; 136 (4): 372-8.

198. Morrow T. Implications of pharmacogenomics in the current and future treatment of asthma// J Manag Care Pharm. 2007 Jul-Aug;13(6):497-505.

199. Mosmann TR, Cofftnan RL: TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties// Annu Rev Immunol 1989, 7:145-173.

200. Motoyoshi Y, Kaminoda K, Saitoh О et al. Different mechanisms for anti-tumor effects of low- and high-dose cyclophosphamide// Oncol Rep. 2006 Jul;16(l):141-6.

201. Murray CS Can inhaled corticosteroids influence the natural history of asthma? // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008 Feb;8(l):77-81.

202. Narula MK, Ahuja.GK, Whig J, Narang AP, Soni RK. Status of lipid peroxidation and plasma iron, level in bronchial asthmatic patients // Indian J Physiol Pharmacol. 2007 Jul-Sep;51(3):289-92.

203. Nevzorova V.V., Konovalova T.N., Pazych S.A., Kostiushko A.V. Content of antigenic determinants Cdl6, CD25, CD95, and HLA-DR in induced sputum of patients with bronchial asthma and chronic obstructive bronchitis// Ter Arkh, 2003,75 (11), p.61-64.

204. Ngoe P.L., Gold D.R., Tzianabos A.O., Weiss S.T., Celedon J.C. Cytocines, allergy, and asthma// Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005 Apr; 5(2): 161-6

205. Nierop G; Gijzel WP; Bel EH; Zwinderman AH; Dijkman JH Au-ranofm in the treatment of steroid dependent asthma: a double blind' study// Thorax, 47(5):349-54 1992

206. Nomura- S., Kanazawa H., Asai K., Nomura N., Hirata K., Yoshi-kawa J. Potential mechanisms of improvement of airway hyperrespon-siveness by inhaled corticosteroid therapy in asthmatic patients,// J Asthma, 2006 mar; 43 (2): 113-7

207. Omoto E, Deguchi S, Takaba S, Low-dose melphalan for treatment of high-risk mielodisplastic syndrome // Leukemia, 1996, 10 (4), p.609-614

208. Ozaras R, Tahan V et al. Changes in malondialdehyde levels in bronchoalveolar fluid and serum by the treatment of asthma with inhaled steroid and beta2-agonist// Respirology. 2000 Sep;5(3):289-92

209. Ozer H, Cowens JW, Colvin M et al. In vitro effects of 4-hydroperoxycyclophosphamide on.human immunoregulatory T subset function. I. Selective effects on lymphocyte function-in T-B cell collaboration// J Exp Med. 1982 Jan l;155(l):276-90.

210. Pattemore PK, Johnston SL, Bardin PG. Viruses as precipitatnts of asthma?symptoms//1. Epidemiology. Clin.Exp Allergy. 1992; 22:325326.

211. Paunio M, Peltola H, Virtanen M et al. Acute infections, infection pressure, and atopy// Clin Exp Allergy. 2006 May;36(5):634-9.

212. Peec E.J., Richards D.F., Faith A., Lavender P., Lee Т.Н., Corrigan C.J., Hawrylowicz C.M. Interleukin-10 secreting "regulatory" T cells induced by glucocorticoids and beta2-agonists// Am J Respir Cell Mol Biol 2005 Jul; 33(1): 105-11

213. Persson CG. On the medical history of xanthines and other remedies for asthma: a tribute to HH Salter// Thorax 1985;40:881-886.

214. Pham-Thi N, de Blic J, Le Bourgeois M, Dy M, Scheinmann P, Leite-de-Moraes MC. Enhanced frequency of immunoregulatory invariant natural killer T cells in the airways of children with asthma// J Allergy Clin Immunol. 2006;117:217-218.

215. Pitchford S.C., Momi S., Giannini S., Casali L., Spina D: et al. Platelet P-selectin is required for pulmonary eosinofil and lymphocyte recruitment in a murine model of allergic inflammation// Blood, 2005, 105 (5), p.2074-2081.

216. Pukhalsky A, Shmarina G, Alioshkin V, Sabelnikov A. Alkylating drugs applied in non-cytotoxic doses as a novel compounds targeting inflammatory signal pathway// Biochem Pharmacol. 2006 Nov 30;72(11): 1432-8.

217. Pukhalsky A., Toptygina A., Khaudukov S. Interleukin-2 receptor /3 chain as a possible target for low doses of mafosfamide// Mediators Inflam, 1995,4, p.175-180.

218. Pukhalsky A.L., Toptygina A.P. Do mafosfamide and cyclosporine A really effect of different chain of receptor to interleukin-2? // Int J Immunopharmac, 1991, vol.13, №6, p.787.

219. Pukhalsky AL, Shmarina GV. Stimulatory and protective effects of alkylating agents applied in ultra-low concentrations. // Pharmacology. 2001 ;62(3): 129-32.

220. Puthothu В., Krueger M., Heinze J., Forster J., Heinzmann A. Impact of EL-8 and IL-8-Receptor alpha polymorphisms on the genetics of bronchial asthma and severe RSV infections// Clin Mol Allergy. 2006 Feb 17; 4: 2

221. Rackemann FM. A clinical classification of asthma based upon a review of six hundred and forty-eight cases// Am J Med Sci 1921 ;clxii:802-811

222. Randhawa I, Klaustermeyer WB. Oral corticosteroid-dependent asthma: a 30-year review// Ann Allergy Asthma Immunol. 2007 Oct;99(4):291-302

223. Randolph DA, Carruthers CJL, Szabo SJ, Murphy KM, Chaplin DD. Modulation of airway inflammation by passive transfer of allergen-specific Thl and Th2 cells in a mouse model of asthma// J Immunol 1999;162:2375-83.

224. Rautava S, Ruuskanen O, Ouwehand A et al The hygiene hypothesis of atopic disease—an extended version// J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004 Apr;38(4):378-88.

225. Reed CE. The pathogenesis of asthma// Med Clin North Am 1974;58:

226. Restrepo RD, Peters J. Near-fatal asthma: recognition and management// Curr Opin Pulm Med. 2008 Jan; 14(1): 13-23.

227. Richeldi L, Ferrara G, Fabbri LM, Lasserson TJ,Gibson PG.Macrolides for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2005; Issue 3.

228. Romagnani S. Regulation of Th2 development in allergy// Curr Opin Immunol. 1994;6:838-46.

229. Rowe J, Heaton T, Kusel M, et al. High ИФН-с production by CD8+ T cells and early sensitization among infants, at high risk of atopy// J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 710-716:

230. Rubus L., Droszcz W. The role of methotrexate in the management of severe steroid-dependent asthma// Wiad Lek. 1999; 52 (7-8): 363-6.

231. Saavedra-Delgado AM, Cohen SG. Huang-Ti, the Yellow Emperor and the Nei Ching: antiquity's earliest reference to asthma// Allergy Proc 1991;12:197-198.

232. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Metaanalysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related' deaths// Ann Intern Med. 2006 Jun 20;144(12):904-12.

233. Sampath D., Castro M., Look D.C., Holtzman M.J. Constitutive activation of an epithelial signal transducer and activator of transcription (STAT) pathway in asthma// J. Clin. Invest. 1999 103:1353-1361

234. Sears MR. Epidemiology of asthma exacerbations// J Allergy Clin-Immunol. 2008 Oct;122(4):662-8

235. Sears MR. Epidemiology of childhood asthma// Lancet. 1997 Oct 4;350(9083): 1015-20.

236. Silva PL, Passaro CP, Cagido VR et al. Impact of lung remodelling on respiratory mechanics in a model of severe allergic inflammation// Respir Physiol Neurobiol. 2008 Feb 29;160(3):239-48.

237. Simonsson BG, Jacobs FM, Nadel JA. Role of autonomic nervous system and the cough reflex in the increased responsiveness of airways in patients with obstructive airway disease// J Clin Invest 1967;46:1812-1818.

238. Smith DH, Malone DC, Lawson KA et al. A national estimate of the economic costs of asthma// Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156:787-93.

239. Smith LJ, Shamsuddin M, Sporn PH, Denenberg M, Anderson J; Reduced superoxide dismutase in lung cells of patients with asthma// Free Radic Biol Med. 1997;22(7):1301-7.

240. Solway J, Fredberg JJ; Perhaps airway smooth muscle dysfunction contributes to asthmatic bronchial hyperresponsiveness after all// Am J Respir Се1ШоШоМ997; 17:144-146:

241. Sousa A.R., Lane S J., Cidlowski J.A., Staynov D.Z., Lee Т.Н. Glu-cocorticod resistance in asthma is associated with elevated in vivo expression of the glucocorticoid receptor beta-isoform// J Allergy Clin Immunol, 2000, 105 (5), p.943-950

242. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, Horwitz RI, Habbick B, Cockcroft D, et al. The use of beta-agonists and the risk of death and near death from asthma//N Engl J Med 1992;326: 501-6

243. Stanciu L.A., Roberts K., Papadopoulos N.G., Cho S.H., Holgate S.T., Coyle A.J., Johnston S.L. IL-4 increases type 2, but not type 1, cytokine production in CD8+ t cells from mild atopic asthmatics// Respir Res 2005 Jul7; 6: 67.

244. Standardisation of spirometry. Series "ATS/ERS task force: standardisation of lung function testing" Ed. V. Brusasco, R. Crapo, G. Viegi Eur Respir J 2005; 26: 319-338

245. Stock P, Akbari O. Recent advances in the role of NKT cells in allergic diseases and asthma// Curr Allergy Asthma Rep. 2008 Apr;8(2): 165-70.

246. Stock S., Redaelli M., Luengen M., Wendland G., Civello D., Lau-terbach K.W. Asthma: prevalence and cost of illness// Eur Respir J. 2005 Jan; 25 (1): 47-53.

247. Stolkind E. The history of bronchial asthma and allergy// Proc R SocMed 1933;26:1120-1126.

248. Strausz J. Pathomorphology of the airways in asthma// Act Microbiol Immunol, 1998,45 (1), 15-18

249. Sturm A, de Souza HS, Fiocchi C: Mucosal T cell proliferation and apoptosis in inflammatory bowel disease// Curr Drug Targets 2008, 9:381-7.

250. Sykes A, Johnston, SL. Etiology of astlima exacerbations// J Allergy Clin Immunol. 2008 Oct;122(4):685-8.

251. Szczepankiewicz А,- Breborowicz A, Sobkowiak P, Popiel A. No association of glucocorticoid receptor polymorphisms with asthma and response to glucocorticoids// Adv Med Sci. 2008;53(2):245-50.

252. Szentivanyi A. The beta adrenergic theory of the atopic abnormality in bronchial asthma// J Allergy 1968;42:203-232

253. Takafuji S., Ohtoshi Т., Takizawa H. et. al: Human airway epithelial tight junctions// Microc Res Tech; 1997, suppl. 1, p.488-499.

254. Taylor RC, Cullen SP,' Martin SJ: Apoptosis: controlled demolition-at the cellular level// Nat Rev Mol Cell Biol 2008, 9:231 -41.

255. Teixeira-L.K., Fonseca B.P., Barboza B.A., Viola,J.P. The role of interferon-gamma on immune and allergic responses// Mem Inst Os-waldo Cruz 2005 Mar; 100 Suppl 1: 137-44.

256. Temann U.A., Ray P., Flavell R.A. Pulmonary overexpression of IL-9 induces Th2 cytokine expression, leading to immune pathology// J. Clin. Invest 2002. 109:29-39.

257. The BAL Cooperative Group Steering Community. Bronchoalveo-lar lavage constituents in healthy individuals, idiopatic pulmonary fibrosis and selective comparison groups. Am Rev Respir Dis 1990: 141(5 Part 2:SI69-202).

258. The Global? Strategy for/ Asthma Management and" Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2007., Available from: http://www.ginasthma.org

259. Trautmann A, Schmid-Grendelmeier P, Krilger К T cclls and eosinophils cooperate in the induction of bronchial epithelial cell apopto-sis in asthma//J Allergy Clin Immunol; 2002 Feb; 109(2):329-37.

260. Truyen E., Coteur L., Dilissen E., Overbergh L., Dupont L.J., Ceuppens J.L., Bullens D.M. Evaluation of airway inflammation by quantitative Thl/Th2 cytokine mRNA measurement in sputum of asthma patients// Thorax 2006 Mar; 61(3): 2002-8.

261. Tsukadaira A, Okubo Y, Horie S, Koyama S. Theophylline inhibits ФНО-alpha-induced CD4 expression on human eosinophils and CD4+eosinophil migration// Int Arch Allergy Immunol. 2001 Aug;125(4):335-43.

262. Tutluoglu В., Gurel C.B., Osdas S.B., Muselim B. Erturan S. et al. Platelet function and fibrinolytic activity in patients with bronchial asthma// Clin Appl Thromb Hemost, 2005, 11 (1); p.77-81.

263. Umetsu DT. Revising the immunological theories of asthma and allergy// Lancet. 2005 Jan 8-14;365(9454):98-100.

264. Veith I. The yellow emperor's classic of internal'medicine// Cambridge, England: Cambridge University Press; 1966.

265. Vignola AM, Chiappara G, Siena L et al. Proliferation and activation of bronchial epithelial cells in corticosteroid-dependent asthma// J Allergy Clin Immunol 2001;108:738-746

266. Vrugt B:, Wilson S., Underwood J., Bron A., de Bruyn R., Bradding P., Holgate S.T., Djukanovich R. Mucosal inflammation in severeglucocrticoid-dependent asthma// Eur Respir J, 1999, 13 (6), p. 12451252.

267. Walter MJ, Holtzman MJ.A centennial history of research on asthma pathogenesis// Am J Respir Cell Mol Biol. 2005 Jun;32(6):483-9.

268. Weiss ST, Raby BA. Asthma genetics 2003// Hum Mol Genet 2004; 13: R83-R89

269. Whelan R., Kim C., Chen M., Leiter J., Grunstein M.M. Role and regulation of interleukin-1 molecules in pro-asthmatic sensitized airway smooth muscle// Eur Respir J. 2004 Oct; 24 (4): 559-67.

270. White A.A., Karr D.B., Patt C.S. Role of lipoxygenase in the O2-dependent activation of soluble guanilate cyclase from rat lung //Biochem.j.-1982.-v.204,n.2.-p.383-392

271. Wills-Karp M, Santeliz J, Karp CL. The germless theory of allergic disease: revisiting the hygiene hypothesis// Nature Rev Immunol 2001; 1:69-75.

272. Wilson J.W., Djucanovich R., Howarth P.H., Holgate S.T. Inhaled beclomethasone dipropionate downregulates airway lymphocyte activation in atopic asthma// Am J Respir Crit Care Med, 1994, 149 (1), p.86-90.

273. Wolff-Eisneer A. Das Heufieber: sein Wesen und seine Behan-dlung. Munchen: Lehmano; 1906.

274. Woltman G., Ward R.J., Symon F.A. Objective quantitative analysis of eosinophils and bronchial epithelial cells in induced sputum by laser scanning cytometry// Torax, 1999, 18 (6), p.124-130.

275. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma; allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Lancet. 1998 Apr 25;351(9111):1225-32.

276. Wu W.C., Kao Y.H., Hu D.N. A comparative study of effects ofantiproliferative drugs on human retinal pigment epithelial cells in vitro// J Ocul Pharmacol Ther, 2002, 18 (3), p.251-261

277. Xue J, Xu Y, Zhang Z: Lymphocyte apoptosis in asthmaticpatients and* its niolecular. mechanism// Zhonghua Jie He He Hu, Xi Za Zhi 1999,22(9):555-557.

278. Yew W.W., Lee J., Wong P.C., Wong C.F., Chau C.H. Low-dose methotrexat in the management of Chinese patients with steroid-dependent asthma//. Drugs Exp clin Res, 1996, 22 (6), p.317-321.

279. Ying S., Khan L.N., Meng Q., Barnes N.C., Kay A.B. Cyclosporin A, apoptosis of BAL T-cells and expression- of Bcl-2 in asthmatics//. Eur Respir J, 2003,22, p;207-212

280. Zacarias Fluck MF, Rico MJ, Gervasoni SI et al. Low-dose cyclophosphamide modulates galectin-1 expression and function in an experimental rat lymphoma model// Cancer Immunol Immunother. 2007 Feb;56(2):237-48.

281. Zhu Z., et al. IL-13-induced chemokine responses in the lung: role of CCR2 in the pathogenesis of IL-13-induced inflammation and remodeling//J. Immunol. 2002 168:2953-2962.

282. Zhu Z., et al. Pulmonary expression of interleukin-13 causes inflammation, mucus hypersecretion, subepithelial fibrosis, physiologic abnormalities and eotaxin production// J. Clin. Invest. 1999 103:779788.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.