Клинико-иммунологические особенности и характер микробной колонизации у детей с экстремально низкой массой тела при рождении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Чарипова, Бибигуль Толегеновна

• Чарипова, Бибигуль Толегеновна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чарипова, Бибигуль Толегеновна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ С ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА ПРИ РОЖДЕНИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Этиологические, патогенетические и клинические особенности новорожденных с экстремально низкой массой тела.

1.2. Исходы в отдаленные сроки у детей, родившихся с экстремально низкой массой тела.

1.3. Особенности функционирования иммунной системы у доношенных и недоношенных новорожденных.

1.3.1. Иммунная система плода и здоровых доношенных новорожденных.

1.3.2. Параметры клеточного и гуморального иммунитета, микробная колонизация у недоношенных детей.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объем и дизайн исследования.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. ТЕЧЕНИЕ ПОСТНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА У

ДЕТЕЙ, РОДИВШИХСЯ С ЭКСТРЕМАЛЬНО

НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА.

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика женщин, родивших детей с экстремально низкой массой тела.

3.2. Клиническая оценка новорожденных с экстремально низкой массой тела.

3.3. Динамика физического развития и заболеваемость у детей, родившихся с экстремально низкой массой тела в скорригированном возрасте 1 года жизни.

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ СОСТОЯНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ДЕТЕЙ, РОДИВШИХСЯ С

ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА.

4.1 Результаты лабораторного обследования детей в периоде новорожденности.

4.2. Показатели пуповинной крови детей, родившихся с экстремально низкой массой тела.

4.3. Гематологические и иммунологические показатели в возрасте 1 месяца жизни у детей, родившихся с экстремально низкой массой тела.

4.4. Результаты динамического обследования детей с экстремально низкой массой тела в 38-40 недель постконцептуального возраста.

4.5. Бактериологическое исследование фекалий детей с экстремально низкой массой тела и корреляционные взаимосвязи между иммунологическими параметрами и наличием микроорганизмов.

4.6. Результаты бактериологического исследования содержимого трахеобронхеального дерева и крови детей с экстремально низкой массой тела.

4.7. Клинико-лабораторная характеристика детей с экстремально низкой массой тела, умерших в стационаре.

4.8. Прогнозирование риска неблагоприятных исходов у новорожденных с экстремально низкой массой тела.

4.8.1. Способы оценки жизнеспособности, прогнозирования развития бронхолегочной дисплазии у детей, родившихся с экстремально низкой массой тела.

4.8.2. Алгоритм дополнительного обследования детей, родившихся с экстремально низкой массой тела.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические особенности и характер микробной колонизации у детей с экстремально низкой массой тела при рождении»

Внедрение в практику здравоохранения новых технологий выхаживания новорожденных, обеспечивающих повышение качества диагностики, прогноза и лечения патологических состояний плода и новорожденного, привело к существенному снижению смертности недоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении (ЭНМТ) и позволило перейти с 2012 года к новым критериям живорожденности, рекомендуемым Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) еще в 1975 году - оказание медицинской помощи в полном объеме всем младенцам с весом 500 грамм и гестационным возрастом 22 недели и более. Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации приняло решение о переходе отечественной статистики на эти критерии (приказ № 318 МЗ РФ от 4.12.1992), однако в связи с отсутствием реальных условий для такого перехода, решение Министерства здравоохранения до 2012 года носило рекомендательный характер, и спонтанное прерывание беременности при гестационном сроке от 22 до 27 недель 6 дней относилось к поздним выкидышам [8, 9, 77, 79, 84, 107,114].

Вместе с тем, снижение смертности детей с ЭНМТ привело к росту неонатальной заболеваемости и увеличению числа детей, имеющих тяжелые неврологические исходы. Именно дети с осложнениями периода новорожденности составляют основную группу риска для инвалидизации в детском возрасте, что определяет актуальность проблемы качества последующей жизни детей, потребовавших реанимационной помощи в период новорожденности [110, 114].

Этиологическими факторами высокой заболеваемости детей, родившихся раньше срока, является функциональная неполноценность таких жизненно важных систем, как, центральная нервная система (ЦНС), дыхательная, сердечно-сосудистая, иммунная, что обусловливает наибольшую подверженность глубоконедоношенных детей к развитию различных патологических состояний [48, 159].

С современных позиций для формирования иммунной системы в постнатальном периоде главенствующую роль среди прочих факторов играет микрофлора кишечника [12, 14, 43]. Становление микробиоценоза у недоношенных детей зависит от гестационного возраста, особенностей течения неонатального периода и характеризуется различным соотношением микроорганизмов [1, 102].

В связи с этим актуальным является изучение иммунологических параметров у новорожденных с ЭНМТ в условиях постнатальной колонизации условно-патогенной микрофлорой.

Все вышеизложенное и определило цель работы.

Цель исследования

На основании изучения клинических и иммунологических параметров, характера микробной колонизации определить прогностические критерии развития перинатальной патологии у детей, родившихся с экстремально низкой массой тела.

Задачи исследования

1. Изучить клинические особенности детей, родившихся с ЭНМТ, при рождении, в 38-40 недель постконцептуального возраста (ПКВ) и скорригированный один год жизни.

2. Оценить состояние местного и системного иммунитета у детей с ЭНМТ при рождении и в возрасте доношенного ребенка.

3. Выявить особенности структуры бактериальной колонизации различных локусов новорожденных с ЭНМТ при рождении и до 38-40 недель постконцептуального возраста.

4. Определить прогностические критерии формирования перинатальной патологии у детей с ЭНМТ, разработать алгоритм дополнительного обследования данной категории новорожденных с учетом иммунологических параметров.

Научная новизна

Определены общие признаки, характерные для всех детей с ЭНМТ -супрессия эритропоэза, лейкопения, нейтропения, относительный лимфоцитоз, сохраняющиеся с момента рождения и до 38-40 недель ПКВ, повышенный уровень рецепторов готовности клеток иммунной системы к апоптозу при рождении.

Выявлены особенности иммунной системы детей с ЭНМТ, родившихся в сроке 22-27 недель гестации: при рождении - снижение содержания 1Ь-4, по достижению 38-40 недель постконцептуального возраста - снижение концентрации неоптерина в периферической крови и секреторного ^А в копрофильтратах по сравнению с детьми контрольной группы. У детей с ЭНМТ, родившихся в сроке 28-31 неделя гестации - снижение абсолютного количества СБ4+-клеток, иммунорегуляторного индекса, содержания гаптоглобина, повышение соотношения ГКР-у и 1Ь-4 продуцирующих клеток в спонтанном и стимулированном тесте по достижению 38-40 недель постконцептуального возраста, по сравнению с доношенными детьми.

Установлено, что у всех детей с ЭНМТ на фоне системной антибактериальной терапии наблюдается общая тенденция колонизации кишечника: преобладание грамположительной кокковой микрофлоры на 5-7 сутки жизни, колонизация преимущественно грамотрицательными бактериями в 38-40 недель постконцептуального возраста.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования определены прогностические критерии формирования перинатальной патологии - масса тела ребенка при рождении, количество эритроцитов, уровень гемоглобина в венозной крови и концентрация гаптоглобина в пуповинной крови, гестационный возраст ребенка при рождении, концентрации №N-7, С-реактивного белка в пуповинной крови, на основании которых разработаны способ оценки жизнеспособности и способ прогнозирования развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении, а также алгоритм дополнительного обследования данной категории новорожденных.

Положения, выносимые на защиту

1. Состояние здоровья детей, родившихся с ЭНМТ, характеризуется высокой частотой формирования неврологической патологии, развития дыхательных нарушений, инфекционных осложнений, тяжесть которых в неонатальном периоде выше у недоношенных меньшего срока гестации.

2. Иммунная система детей с ЭНМТ при рождении и в 38-40 недель ПКВ характеризуется преимущественным снижением факторов неспецифической резистентности на фоне смены структуры микробной колонизации с грамположительной кокковой микрофлоры на грамотрицательную условно-патогенную микрофлору.

3. Оценка жизнеспособности и прогнозирование риска развития бронхолегочной дисплазии у новорожденных с ЭНМТ возможна в раннем неонатальном периоде на основании определения ряда показателей.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседаниях проблемной комиссии и Ученого Совета ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России, IV региональном научном форуме «Мать и дитя» (Екатеринбург, 2010), 4-й Всероссийской конференции «Иммунология репродукции» (Пермь, 2010), XIV Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе: «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (С-Петербург, 2011), II Конгрессе акушеров-гинекологов Урала «Служба охраны здоровья матери и ребенка на пути к модернизации здравоохранения» (Екатеринбург, 2011), IX Российской конференции иммунологов Урала, посвященной 90-летию профессора Л.Я. Эберта (Челябинск, 2011); II Конгрессе педиатров Урала с международным участием «Актуальные вопросы педиатрии» (Екатеринбург, 2012), Научно$ ' - - • практической конференции «Инновационные технологии в охране здоровья матери и ребенка» посвященной 135-летию ФГБУ «НИИ ОММ» (Екатеринбург, 2012).

Публикации и внедрения

По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 8 публикаций в печатных изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Результаты исследований, представленные в диссертации, внедрены в практику отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных и в учебный процесс ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России, а также в практику Областного перинатального центра ГБУЗ СО «ОДКБ №1» и МБУ «ГКБ №14» г. Екатеринбурга. Разработан «Способ оценки жизнеспособности новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении» (приоритетная справка № 2012106928/15 от 27 февраля 2012 года), а также «Способ прогнозирования развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении» (приоритетная справка № 2012126505/15 от 25 июня 2012 года).

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованных сокращений и библиографического указателя, включающего 163 источника, в том числе 46 иностранных. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 6 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Чарипова, Бибигуль Толегеновна

ВЫВОДЫ

1. Дети с ЭНМТ меньшего гестационного возраста (22-27 недель) характеризуются более высокой частотой развития в неонатальном периоде внутрижелудочковых кровоизлияний III степени (26,7%), церебральной ишемии III степени (100%), бронхолегочной дисплазии тяжелой степени (35%), пневмонии (65%), менингита (25%), гемодинамически значимого открытого артериального протока (23,3%), ретинопатии III степени (16,7%), высоким летальным исходом в течение первых 3-х месяцев жизни и сохранением тяжелых органических поражений головного мозга к возрасту 15 месяцев.

2. Недоношенные новорожденные с ЭНМТ при рождении характеризуются преимущественным снижением факторов неспецифической резистентности, проявившемся лейкопенией, нейтропенией, снижением содержания острофазных белков (лактоферрина, ферритина, гаптоглобина), уровня провоспалительного цитокина IFN-y на фоне повышенной экспрессии молекул готовности к апоптозу (CD95) и увеличения концентрации С-реактивного белка. Соотношение INF-y- и IL-4-продуцирующих Т-лимфоцитов смещено в сторону Th-1 пути.

3. По достижении возраста доношенного ребенка наряду с сохранением лейкопении и нейтропении, сниженным содержанием острофазных белков (лактоферрина, ферритина и СРБ), у всех детей с ЭНМТ отмечается увеличение количества B-лимфоцитов и NK-клеток. Особенностью детей с ЭНМТ являлось сохранение Thl-зависимого иммунного ответа. У детей, родившихся в сроке гестации 22-27 недель, на фоне выявленных признаков, имеет место снижение концентрации неоптерина, у детей, родившихся в сроке гестации 28-31 неделя - снижение уровня гаптоглобина.

4. У всех детей с ЭНМТ на 5-7 сутки жизни имеет место колонизация кишечника грамположительными кокками. В условиях антибиотикотерапии л I 1 I и пассивной иммунизации к возрасту доношенного ребенка наблюдается смена микрофлоры: кокковая микрофлора кишечника вытесняется условно-патогенными микроорганизмами, причем в большей степени у детей, родившихся с меньшим сроком гестации, что сопряжено со снижением б^А в копрофильтратах и неоптерина в крови.

5. Прогностическими критериями, отражающими жизнеспособность новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении, являются: масса ребенка при рождении, количество эритроцитов, уровень гемоглобина венозной крови и концентрация гаптоглобина в сыворотке крови из вены пуповины. Информативными признаками, позволяющими прогнозировать в раннем неонатальном периоде развитие бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей с ЭНМТ, являются: гестационный возраст ребенка при рождении, концентрации №N-7 и С-реактивного белка в пуповинной крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем детям, родившимся с экстремально низкой массой тела, рекомендуется дополнительное определение в венозной крови количества эритроцитов, уровня гемоглобина, в сыворотке пуповинной крови гаптоглобина, с целью вычисления прогностического индекса. При значении индекса более 0 прогнозируют низкий риск летального исхода, а при значении менее 0 риск летального исхода недоношенного с ЭНМТ оценивается как высокий.

2. Для оценки риска развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных с экстремально низкой массой тела при рождении, необходимо проводить определение в пуповинной крови концентрации интерферона-у, С-реактивного белка, с целью вычисления прогностического индекса. При значении индекса менее 0 - отсутствие прогностических признаков развития бронхолегочной дисплазии, при значении более О прогнозируют развитие бронхолегочной дисплазии у недоношенных с ЭНМТ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чарипова, Бибигуль Толегеновна, 2013 год

1. Акоев Ю.С. Функциональные особенности недоношенных детей в раннем онтогенезе : дис. . д-ра. мед. наук : 14.00.09 / Ю.С.Акоев М., 1999.- 220 с.

2. Аксенов Д.Б. Факторы риска развития и прогнозирование неврологической патологии у недоношенных детей с перивентрикулярными кровоизлияниями : дис. . канд. мед. наук : 14.00.09 / Д.Б.Аксенов-М., 2005 .- 125 с.

3. Александрова Ю.Н. О системе цитокинов / Ю.Н.Александрова // Педиатрия .- 2007,- № 3 .- С. 125 127.

4. Антипова И.П. Состояние микробного биоценоза кишечника недоношенных новорожденных детей при различных видах вскармливания : дис. . канд. мед. наук : 14.00.09 / И.П.Антипова -Ярославль, 2005 .- 119 с.

5. Аронскинд Е.В. Клинико-нейросонографические характеристики формирования перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных детей / Е.В.Аронскинд, О.П.Ковтун, В.Н.Шершнев // Российский вестник перинатологии и педиатрии .-2006 .-Т.51,№5 .- С. 22 24.

6. Артемьева С.Б. Детский церебральный паралич: подходы к реабилитации и лечению Электронный ресурс. / С.Б.Артемьева, О.Л.Лапочкин, М.А.Лобов .- Электрон. Дан.- М., 2009.- Режим доступа : http://www.consilium-medicum.com .-10.05.2012

7. Байбарина E.H. Дети с экстремально низкой массой тела: заблуждения, сомнения, перпективы / Е.Н.Байбарина // Материалы XI Всероссийского форума «Мать и дитя».- М., 2010 .- С. 609 610.

8. Байбарина E.H. Исходы беременности в сроки 22-27 недель в медицинских учреждениях Российской Федерации / Е.Н.Байбарина, З.Х.Сорока // Вопросы современной педиатрии .- №1 .- 2011 .-С. 17 20.

9. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология / Ю.И.Барашнев М.: Триада X, 2001.- 640 с.

10. Баьимакова М.А. Инфекция и бактериальная колонизация урогениталий у беременных, влияние на течение беременности, плод и новорожденного ребенка / М.А.Башмакова, Н.Г.Кошелева, Е.П.Калашникова // Акушерство и геникология .- 1995 .- № 1 .- С. 15 -18.

11. Бельмер C.B. Кишечная микрофлора и значение пребиотиков для ее функционирования / С.В.Бельмер, А.В.Малкоч // Лечащий врач .- 2004 .№9.- С. 49-52.

12. Брагина Н. К. Субпопуляции лимфоцитов пуповинной и периферической крови новорожденных: анализ с использованием моноклональных антител / Н.К.Брагина, В.М.Студеникин, Т.Ч.Нгуен // Педиатрия .- 1989 .- № 9 .- С. 96 100.

13. Ведение детей, рожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) : клинический обзор международных данных / Институт здоровья семьи США // Здоровье семьи : инф.-обр. вестник 2011 .- №2 .- С. 2 - 24.

14. Ветра Я.Я. Цитокины / Я.Я.Ветра, Л.В.Иванова, И.Э.Крейле // Гематология и трансфузиология .- 2000 .- Т.45,№ 4 С. 45 49.

15. Виноградова И.В. Катамнестическое наблюдение за детьми с экстремально низкой массой тела при рождении / И.В.Виноградова,

16. М.В.Краснов, Л.Г.Ногтева // Практическая медицина .- 2008 .-№31 .С. 67 69.

17. Виноградова И.В. Особенности состояния сердечно-сосудистой системы у новорожденных с экстремально низкой массой тела / И.В.Виноградова, М.В.Краснов, Н.Н.Иванова // Медицинский альманах .- 2009 .- № 4 .- С. 103 106.

18. Володин H.H. Иммунология интранатального периода: проблемы и перспективы / Н.Н.Володин, М.В.Дегтярева // Педиатрия .- 2001 .- № 4 .-С. 4-8.

19. Володин Н.Н.Принципы выхаживания детей с экстремально низкой массой тела / Н.Н.Володин, Д.Н.Дегтярева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии .- 2003 .- Т.2,№2 .- С.9 64.

20. Володин H. Н. Роль про- и противовоспалительных цитокинов в иммунной адаптации новорожденных детей / Н.Н.Володин, М.В.Дегтярева, А.С.Симбирцев // International Jornal on Immunorehabilitation -2000 .- Vol.2,№ 1 .-P. 175 185.

21. Гланц С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С.Гланц.- М.: Практика, 1999. 455 с.

22. Гублер Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии / Е.В.Гублер. JI. : Медицина, 1990 .- 176 с.

23. Дегтярев Д.Н. Современные представления о патогенезе и лечении анемии у недоношенных детей / Д.Н. Дегтярев, H.A. Курмашева, H.H. Володин // Лекции кафедры неонатологии ФУВ РГМУ. М.,1997 - С. 35 -44.

24. Дементьева Г.М. Выхаживание глубоконедоношенных детей: современное состояние проблемы / Г.М.Дементьева, И.И.Рюмина, М.И.Фролова // Педиатрия .- 2004 .- № 3 .- С. 60 66.

25. Демьянова Т.Г. Анализ смертности глубоко недоношенных детей на 1-м году жизни. / Т.Г.Демьянова, А.Г.Румянцев, Е.Г.Авдеева // Российскийпедиатрический журнал 2005 № 2 С. 22 - 26.

26. Диагностика и лечение респираторного дистресс-синдрома недоношенных / Е.Н.Байбарина, А.М.Верещинский, К.Д.Горелик и др. // Журнал интенсивная терапия .- № 2 .- 2007 .- С. 28.

27. Дисбактериоз у детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта / В.Г.Дорофейчук, А.И.Волков, Н.Б.Плетнева и др. // Педиатрия .-1991.-№9.- С. 73-77.

28. Дуда И.В. Клиническое акушерство / И.В.Дуда, В.И.Дуда .- МН.: Выш.шк., 1997 .- 604 с.

29. Дубровин М.М. Развитие иммунной системы плода / М.М.Дубровин, Е.С.Дубровина, А.Г.Румянцев // Педиатрия .- 2001 .- № 4 С. 67-71.

30. Задержка внутриутробного развития плода : руководство для врачей и студентов медицинских ВУЗов / Под ред. В.Г. Анастасьевой .Новосибирск, 1996 .- 162 с.

31. Иммунокоррекция в неонатальном периоде : метод, пособие для врачей / Л.А.Никулин, Д.А.Каюмова, М.Г.Кулагина и др. // Краснодар, 2005 .56 с.

32. Иммунокоррекция при бактериальных инфекциях у новорожденных детей: реальность и перспективы / В.А.Таболин, Н.Н.Володин, М.В.Дегтярева и др. // Int. J. Immunorehabil .- 1998 .- № 10 .- С. 174 -182.

33. Иммунофенотипические особенности лимфоцитов крови новорожденных детей и экспрессия цитокиновых рецепторов / Е.Л.Семикина, Е.А.Копыльцова, Т.В.Ходунова и др. // Вестник

34. Российской АМН .-2008 №12 .- С. 37-41.

35. Иммунофенотипическая характеристика клеток печени человеческих плодов гестационного возраста 15-22 недели / В.М.Студеникин, Г.В.Яцык, Е.А.Копыльцова и др. // Педиатрия .- 1996 .- № 1 .- С. 4 6.

36. Кишечная микробиота: современные представления / Е.М.Булатова, Н.М.Богданова, Е.А.Лобанова и др. // Педиатрия .- 2009 .- № 3 .- С. 104 110.

37. Клинико-метаболические особенности новорожденных с очень низкой массой тела / Е.В.Фарейтор, Г.А.Черданцева, А.М.Литвинова и др. // Уральский медицинский журнал .- 2008 .- № 12 .- С. 100 103.

38. Коваль Г.С. Клеточный и гуморальный иммунитет у детей очень низкой массы тела при рождении в первые три месяца жизни / Г.С.Коваль // Педиатрия 1995 .- № 1.- С. 85 88.

39. Коваль Г.С. Особенности иммунитета глубоконедоношенных новорожденных при инфекционно-воспалительных заболеваниях / Г.С.Коваль, С.А.Самсыгин, Л.К.Кузнецова // Российский вестник перинатологии и педиатрии .- № 2 .- 1999 .- С. 8 11.

40. Копанев Ю.А. / Дисбактериоз кишечника: микробиологические, иммунологические и клинические аспекты микроэкологическихнарушений у детей // Ю.А. Копанев, A.JL Соколов М.: Издательство Московского НИИ Педиатрии и Детской Хирургии, 2002 148 с.

41. Корниенко Е.А. Актуальные вопросы коррекции кишечной микрофлоры у детей : учебно-методическое пособие / Е.А.Корниенко .- М.: ГОУ ВУНМЦ МЗиСР РФ, 2006.- 48 с.

42. Косолапова О.И. Кислотно-основное состояние крови новорожденных детей с признаками гипоксии при рождении / О.И.Косолапова, Е.Н.Малыгина // Здоровье человека на Севере .- 2008 № 2 .- С. 38 40.

43. Костюкова H.H. Начальный этап инфекционного процесса -колонизация и пути ее предотвращения / Н.Н.Костюкова // ЖМЭИ .1989 .-№9.-С. 103-110.

44. Краснов М.В. Современные технологии в выхаживании детей с низкой и экстремально низкой массой / М.В.Краснов, И.В.Виноградова, А.В.Самойлова // Практическая медицина .- 2008 .- № 31 .- С. 22 26.

45. Кулаков В.И. Проблемы и перспективы выхаживания детей с экстремально низкой массой тела на современном этапе / В.И.Кулаков, А.Г.Антонов, Е.Н.Байбарина // Российский вестник перинатологии и педиатрии .- 2006 .- Т.51,№ 4 .- С. 8 -11.

46. Кулагина М.Г.Иммунопрофилактика и иммунокоррекция Ликопидом инфекционно-воспалительных осложнений у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом : дис. . канд. мед. наук. 14.00.09 / М.Н.Кулагина Краснодар,- 2004 .- 165 с.

47. Кушнарева М.В. Влияние экологии на состав грудного молока и здоровье новорожденных / М.В .Кушнарева, О.Н.Белова, Э.А.Юрьева .М., 2004 .- 61 с.

48. Лебедева О.В. Значение системы цитокинов в иммунопатогенезе перинатальных осложнений у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела / О.В.Лебедева, Н.С.Черкасов, О.С.Манжиева // Вопросы практической педиатрии .- Т.7,№ 2 .- С. 9 13.

49. Литвицкий П.Ф. Врожденный иммунитет : механизмы реализации и патологические синдромы / П.Ф.Литвицкий, Т.Г.Синельникова // Вопросы современной педиатрии .- 2009 .- Т.8,№ 1 .- С. 52 58.

50. Мазурин А. В. Пропедевтика детских болезней : учебник для студентов мед. ВУЗов / А.В.Мазурин, И.М.Воронцов .- СПб : Фолиант, 1999 .- 928 с.

51. Макаров О.В. Преэклампсия и хроническая артериальная гипертензия. Клинические аспекты / О.В.Макаров, О.Н.Ткачева, Е.В.Волкова .- М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010 136 с.

52. Мартыненко П.Г. Рождаемость и перинатальная смертность плодов с экстремально низкой массой тела / П.Г.Мартыненко, О.А.Речкина, Л.Метункам // Вестник новых медицинских технологий .- 2008 .-T.XV,№ 2 .- С. 35 36.

53. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. 10-й пересмотр-Женева : ВОЗ,1995.- T.l. 4.IL-584 с.

54. Морфофункциональные нарушения фето-плацентарного комплекса при плацентарной недостаточности : (современные методы диагностики и лечения) / В. Г. Анастасьева .- Новосибирск : Наука, 1997 .- 505 с.

55. Морщакова Е.Ф. Анемия недоношенных и эритропоэтин / Е.Ф.Морщакова // Педиатрия .- 1997 .- № 4 .- С. 49 54.

56. Муталов А.Г. Нейроиммунологические критерии диагностики и прогнозирования перинатальных поражений центральной нервной системы у новорожденных / А.Г.Муталов, А.А.Грешилов, В.Р.Амирова //

57. Медицинский вестник Башкортостана .-2010 Т.5,№ 1 .- С. 34 39.

58. Нгуен Т.Ч. Особенности лимфоцитарной и моноцитарно-макрофагальной системы у недоношенных детей : дис. . канд. мед. наук : 14.00.01 / Т.Ч.Нгуен. М.Д990 .- 147 с.

59. Недоношенные дети в детстве и отрочестве (медико-психосоциальное исследование) / А.А.Баранов, В.Ю.Альбицкий, СЛ.Волгина и др. .- М., 2001 .- 188 с.

60. Неонатология : национальное руководство / Под ред. Н.Н.Володина .М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007 .- 848 с.

61. Новые данные о механизме формирования и регулирующей роли нормальной микрофлоры кишечника / В.И.Никитенко, В.Б.Сапрыкин, О.И Матвеева и др. // Гастроэнтерология .- 2004 .- Т.2-3 .- С. 5 30.

62. Особенности гемопоэза во внутриутробном периоде и влияние на него внутриутробных инфекций / И.Б.Алакаева Н.В.Непокульчицкая, Г.А.Самсыгина, и др. // Педиатрия .- 2009 .- Т.87,№4 .- С. 122 125.

63. Основные показатели состояния здоровья населения и деятельности органов и учреждений здравоохранения Тульской области: статистический справочник / Под ред. Е.В.Юдина Тула, 2006 .- 320 с.

64. Острые респираторные вирусные инфекции у детей / В.В.Фомин, С.А.Царькова, Т.Л.Савинова и др..- Екатеринбург, 2004. 170 с.

65. Отчет о работе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГБУ «НИИ ОММ» Минздравсоцразвития России за 2011 год / С.Ю.Русанов .- Екатеринбург, 2011 .- 13 с.

66. Основы ухода за новорожденными и грудное вскармливание :руководство / Европейское региональное бюро ВОЗ .-Женева, 2002 .-325 с.

67. Первишко О.В. Нарушения врожденной иммунной системы у маловесных новорожденных детей и возможности их коррекции Ликопидом : дис. . канд. мед. наук : 14.00.09 У О.В.Первишко -Краснодар,2006 .- 182 с.

68. Перцева В.А.Характеристика гуморального иммунитета недоношенных новорожденных детей в зависимости от особенности течения неонатального периода / В.А.Перцева, Н.И.Захарова // РМЖ .-2011 .-№31 .-С. 11-15.

69. Перспективные стратегии интенсивной терапии новорожденных детей с низкой и экстремально низкой массой тела / Ю.С.Александрович, В.И.Горбачев, А.М.Пулин и др. // Сибирский медицинский журнал .2010 .-№6.- С. 12-16.

70. Праздникова Т.В. Течение и отдаленный прогноз респираторных расстройств неонатального периода у детей : дис. . канд. мед. наук : 14.00.09 / Т.В.Праздникова.-М., 2009 179 с.

71. Прахов A.B. Неонатальная кардиология / А.В.Прахов. Н.Новгород: Издательство Нижегородской госмедакадемии,2008 .- 388 с.

72. Преждевременные роды и перинатальные исходы / Р.И.Шалина, Е.Б.Херсонская, Е.М.Карачунская и др. // Акушерство и гинекология 2003.-№2. -С. 21 -25.

73. Принципы лечения новорожденных с респираторным дистресс-синдромом / Н.Н.Володин, М.С.Ефимов, Д.Н.Дегтярев и др. // Рос. педиатр, журн,- 1998.- №2.- С. 29 35.н <<\1. X ■ 'i

74. Пролонгированное катамнестическое наблюдение за глубоко недоношенным ребенком с экстремально низкой массой тела при рождении / М.Г.Дегтярева, О.А.Ворон, О.А.Бабак и др. // Вопросы практической педиатрии .- 2006 .-Т.1,№ 2 .-С. 78 82.

75. Прямкова Ю.В. Фетальный иммунный ответ на протяжении 22-40 недели / Ю.В.Прямкова, Г.А.Самсыгина // Педиатрия 2007 .- Т.86, № 1 .-С. 7- 14.

76. Рабсон А. Основы медицинской иммунологии : А.Рабсон, А.Ройт, П.Делвз М.: Мир, 2006. 320 с.

77. Рациональное вскармливание недоношенных / И.А.Беляева, Г.В.Яцык, Т.Э.Боровик и др. // Педиатрия .- 2010 Т.89,№ 3 .- С. 92 98.

78. Репродуктивное здоровье женщин Электронный ресурс. .- Режим доступа : http://clinlab.ni/txt/doc2/rpL4RU.html от 07.06.2012

79. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ БТАТШПСА .- М.: МедиаСфера,2002 .312 с.

80. Рекалова Е.М. Условно-патогенная микрофлора при неспецифических заболеваниях легких / Е.М.Рекалова // Украинский пульмонологический журнал .-2003 .-№3 .- С. 65 69.

81. Респираторный дистресс у новорожденных / Под ред. М.В.Фомичева .Екатеринбург :ИРА УТК, 2007. 481 с.

82. Роль цитокинов в развитии церебральных поражений у новорожденных от матерей с гестозами / Т.Е.Рогалева, П.П.Терешков, Т.А.Федосеева и др. // Забайкальский медицинский вестник .- 2007 .- № 2 .- С. 21 25.

83. Самохвалова A.B. Становление Т-лимфоидной системы у новорожденных в ранний неонатальный период : дис. канд. мед. наук : 14.00.09 / A.B.Самохвалова .- М.Д987 .- 139 с.

84. Самсыгина Г.А. Гнойно-воспалительные заболевания новорожденных (этиология, факторы риска, клиникоиммунологические критерии диагноза и тактика лечения) : дисс. . д-ра мед. наук : 14.00.09 / Г.А.Самсыгина М.,1988 .- 368 с.

85. Самсыгина Г.А. Сепсис и септический шок у новорожденных детей / Г.А.Самсыгина // Педиатрия .- 2009 .- Т.87,№ 1 .- С. 120 127.

86. Сахарова Е.С. Особенности психомоторного развития недоношенных детей, рожденных с массой тела менее 1000 г / Е.С.Сахарова, Е.С.Кешинян, Г.А.Алямовская // Российский вестник перинатологии и педиатрии .- 2002 .- №4 .- С. 4 20.

87. Серов В.Н. Практическое акушерство / В.Н.Серов, Ф.Н.Стрижаков, С.А.Маркин .- М.: Медицина, 1990 .- 486 с.

88. Сгшбирцев A.C. Цитокиновая система регуляции защитных реакций организма / А.С.Симбирцев // Цитокины и воспаление .- 2002 .- Т.1,№ 1 .- С. 9- 16.

89. Сорокина З.Х. Выживаемость, состояние здоровья и особенности развития детей с экстремально низкой массой тела при рождении / З.Х.Сорокина // Российский педиатрический журнал .- 2009 .- № 5 .- С. 12-16.

90. Сравнительные результаты катамнестического наблюдения детей,перенесших критические состояния неонатального периода / Е.В.Аронскинд, О.П.Ковтун, О.Т.Кабдрахманова и др. // Педиатрия .2010 .- Т.89,№ 1 С. 47-50.

91. Стоцкая Г.Е.Особенности гемопоэза в раннем неонатальном периоде у детей с экстремально низкой массой тела при рождении / Г.Е.Стоцкая,

92. A.М.Литвинова, Л.А.Пестряева//Педиатрия .-2010 .- Т.89,№ 1 .- С. 37 -40.

93. Толстопятова М.А. Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитие инфекционной патологии у новорожденных детей / М.А.Толстопятова, Г.А.Буслаева, И.Г.Козлов / Педиатрия .- 2009 .-Т.87,№ 1 .- С. 115-120.

94. Урсова Н.И. Формирование кишечного микробиоценоза: состояние проблемы / Н.И.Урсова // Вопросы современной педиатрии .- 2011 .-Т.10,№ 4 .- С. 62-69.

95. Урсова Н.И. Базовые функции кишечной микрофлоры и формирование микробиоценоза у детей / Н.И.Урсова // Практика педиатра .- 2006 .- № 3 .-С. 30-37.

96. Учайкин В.Ф. Применение рекомбинантного интерферона-2 в виде ректальных свечей удетей с хроническими гепатитами "В" и "С" /

97. B.Ф.Учайкин, Н.И.Нисевич, Т.В.Чередниченко // Педиатрия .- 1998 .- № 1 С. 13 20.

98. Фельдман Ю.М. Количественное определение бактерий в клинических материалах / Ю.М.Фельдман // Лабораторное дело .-1984 .- № 10 .- С. 616-619.

99. Феррокинетика и цитокины в раннем онтогенезе человека / Т.В.Казюкова., А.А.Левина, А.И.Сергеева и др. // Педиатрия .- 2008 .-Т.87,№ 1 С. 8-17.

100. Характеристика иммунного ответа плода в перинатальном периоде жизни в норме и при патологии / Г.А.Самсыгина, Г.М.Савельева,

101. А.Г.Коноплянников и др. // Материалы конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» .- М., 2002 .- С. 196.

102. Хазаное А.И. Клиническая неонатология / А.И.Хазанов СПб.: Гиппократ, 2009 .- 424 с.

103. Шабалов Н.П. Неонатология Руководство для врачей в 2-х тт. 3-е изд. М.: «МЕДпресс-информ» / Н.П.Шабалов 2004 .- Т.1 608 е., Т.2 640 с.

104. Шалина Р.И. Перинатальные исходы у недоношенных новорожденных с экстремально низкой и низкой массой тела при рождении / Р.И.Шалина, Ю.В.Выхристюк, С.В Кривоножко // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии .- 2004 .- № 4 .- С. 57-63.

105. Шендеров Б.А. Функциональное питание и пробиотики: микроэкологические аспекты / Б.А.Шендеров, М.А.Манвелова М.: Агар,1997 .- 24 с.

106. Ярилин A.A. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А.А.Ярилин // Цитокины и воспаление .- 1997 Т.3,№ 2 .- С. 7 14.

107. Яцык Г.В. Перспективы применения эритропоэтина в неонатологии / Г.В.Яцык, Н.Д.Одинаева // Вопросы современной педиатрии 2002 .Т. 1 ,№ 5 .- С. 32-36.

108. Яцык Г.В.Проблемы и перспективы выхаживания новорожденных с экстремально низкой массой тела / Г.В.Яцык, Е.П.Бомбардирова, Н.А.Харитонова // Вестник Российской АМН .- 2008 № 12 .- С. 41 44.

109. Яцык Г.В. Современные проблемы выхаживания маловесных детей / Г.В.Яцык, Г.М.Дементьева // Педиатрия .-1991 .- № 5 .- С. 5 9.

110. Яцык Г.В. Сепсис новорожденных. Современные проблемы диагностики и лечения / Г.В.Яцык, Е.П.Бомбардирова // «Практика педиатра» .- 20091. С. 6 9.

111. Яцык Г.В. Характеристика гуморального иммунитета у здоровых новорожденных детей / Г.В.Яцык, Э.Р. Хан, Т.Б.Сенцова // Педиатрия .1996 .-№ 1 .-С. 6-8.

112. A national two year follow up study of extremely low birthweight infants born in 1996-1997 / V.Tommiska, K.Heinonen, P.Kero et al. // Arch. Dis. Child Fetal Neonat. Ed.- 2003 .- Vol.88,№1 .- P. 29 35.

113. Annual Summary of Vital Statistics: 2008 / J.A.Martin, H.-C.Kung, T.J.Mathews et al. // Pediatrics .- 2008 .-Vol. 121 .-P. 788 801.

114. Arild R. Septicemia in the First Week of Life in a Norwegian National Cohort of Extremely Premature Infants / R. Arild // Pediatrics .- 2005 .- Vol.115 .- P. 262 268.

115. Arild R. Late-Onset Septicemia in a Norwegian National Cohort of Extremely Premature Infants Receiving Very Early Full Human Milk Feeding / R.Arild // Pediatrics .- 2005 .- Vol.115 .- P. 269 276.

116. Attention deficit hyperactivity disorders and other psychiatric outcomes in very low birth weight children at 12 years / N.Botting, A.Powls, R.W.Cooke et al. // J Child Psychol Psychiatry.- 1997 .-Vol. 38 .-P. 931 -941.

117. Ballow M. // Amer. J. Pediat. Hemat. Oncol.- 1989 .- Vol.11 .- P. 215 223.

118. Bellid L.L. Neonatal sepsis / L.L.Bellid, B.L.Ohning // Medicine. Neonatology. Com. Inc.- 2006 .-№ 7 .- P. 351 369.

119. Benno Y. The intestinal microflora of infants: Composition of flora in breastfed and bottlefed infants / Y.Benno, K.Sawada, T.Mitsuoka // Microbiol. Immunol.- 1984 .-Vol. 28 .-P. 975 986.

120. Bovine Lactoferrin Supplementation for Prevention of Late-Onset Sepsis in Very Low-Birth-Weight Neonates: A Randomized Trial / P.Manzoni, M.Rinaldi, S.Cattani et al. // JAMA.- 2009 .- Vol. 302,№13 .-P. 14211., V < ) <r

121. Burning T. Diagnostic value of CD45RO expression on circulating T-lymphocytes of fetuses and newborn infants with pre-, peri- or early post-natal infections / T.Burning, A.Daiminger, G.Enders // Clin. Exp. Immunol. -1997 .- Vol. 107,№2 .-P. 306-311.

122. Consensus conference definitions for sepsis, septic shock, acute lung ihjury, and acute respiratory distress syndrome: Time for a réévaluation / E.Abraham, M.A.Matthay, C.A.Dinarello et al. Crit. Care Med. 2000 .- №28 .- P. 232 -235.

123. David J.Field Survival of extremely premature babies in a geographically defined population: prospective cohort study of 1994-9 compared with 2000-5 / J.Field David// BMJ. 2008 .- Vol.336(7655) .- P. 1221 1223.

124. Deanne Wilson-Costello Improved Survival Rates With Increased Neurodevelopmental Disability for Extremely Low Birth Weight Infants in the 1990s. / Deanne Wilson-Costello // Pediatrics.- 2005 .- Vol.115 .- P. 997 -1003.

125. Doyle L.W. Health and hospitalisations after discharge in extremely low birth weight infants / L.W.Doyle, G.Ford, N.Davis // Semin Neonatol.- 2003 .-Vol. 8 .-P. 137 145.

126. Etiology and Clinical Signs of serious infections in young infants in developing countries: a WHO collaborative study // The Pediatric Infectious Disease Journal : 1999 .- Vol. 18,№10, Supp 1.- P. 8 16.

127. Franz A.R. Red blood cell transfusions in very and extremely low birthweight infants under restrictive transfusion guidelines: is exogenous erythropoietin necessary? / A.R.Franz, F.Pohlandt // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed2001 .-Vol.2 .-P. 96- 100.

128. Gill A.B. Pulmonary artery pressure changes in the very low birth weight infant developing chronic lung disease / A.B.Gill, A.M.Weindling // Arch Dis Child.- 1993 .- Vol. 68,№ 3.- P. 303 307.

129. Hagay Z.J.Congenital cytomegalovirus infection: a long-standing problem still seeking a solution / ZJ.Hagay, G.Biran, A.Ornoy // Am. J. Obstet Gynec.- 1996 .- Vol. 174,№1.- P. 241 245.

130. Hammerman C. «Bloodless» may not be «harmless» / C.Hammerman, M.Kaplan // J Perinatol.- 2000 .- Vol. 3 .- P. 206.

131. IL-2 receptor gene expression and EL-2 production by human preterm newborn cells / H.Bessler, L.Sirota, I.Notti et al. // Clin. Exp. Immunol.-1993 .- Vol.93,№3 .p. 479 483.

132. Intestinal microflora in early infancy: composition and development / Fanaro S., Chierici R., Guerrini P. et al. // Acta. Paediat.- 2003 .- Vol. 91,№441.- P. 48-55.

133. Jaideep Singh. Resuscitation in the "gray zone" of viability: determining physician preferences and predicting infant outcomes / S.Jaideep // Pediatrics -. 2007 .- Vol.120,№ 3 .- P. 519 526.

134. Juul S. E. Erythropoietin in the neonate / S.E.Juul // Curr Probl Pediatr.- 1999 .- Vol. 5 .- P. 129 149.

135. Long-term ophthalmic outcome of low birth weight children with and withoutretinopathy of prematurity / A.R.O'Connor, T.Stephenson, A.Johnson et al. //Pediatrics .- 2002 .-Vol. 109 .- P.12 18.

136. Matthew J. Changing patterns in neonatal Escherichia coli sepsis and ampicillin resistance in the era of intrapartum antibiotic prophylaxis / J.Matthew // Pediatrics .- 2008 .-Vol. 121,№4 .- P. 689 696.

137. Mazor M.Cytokines and preterm labour / M.Mazor, J.Cohen, R.Romero // Fetal and Maternal Medicine review.-1995 .-№7 .- P. 207 233.

138. Morehead R.S. Ventilator-associated pneumonia / R.S.Morehead, S.J.Pinto // Arch. Intern. Med.- 2000 .- Vol. 160,№13 .- P. 1926 1936.

139. Nosocomial infection in paediatrics (French) / Y.Aujard, A.Bedu, E.Bingen et al. // Med. Mai. Infect. 1995 .- Vol. 25 .- P. 36-43.

140. Patent ductus arteriosus in preterm neonates / R.Aggarwal, A.Bajpai, A.K.Deorari et al. // Indian J Pediatr .- 2001 .- Vol.68,№ 10 P. 981 984.

141. Prenatal diagnosis of severe combined immunodeficiency with defective synthesis of HLA molecules / A.Durandy, N.Cerf Bensussan, Y.Dumez et al. // Prenat Diagn.- 1987 .-Vol. 7 .-P . 27 31.

142. Sasidharan P. // Clin.Pediatr. (Philia) .- 1988 /- Vol.26, №5 .- P. 271 274.

143. Seidel H.M. Primary Care of the Newborn / H.M.Seidel, B.J.Rosenstein, A. Pathak .- USA : Mosby-Year Book, 1993 .- 412 p. •

144. Shulman I. The amemia of premature / I.Shulman // J Pediatr.- 1959 .- Vol. 54 .- P. 663 672.

145. Splawski J.B., Lipsky P.E. "Production of IgGl and 3, but not IgG2 and 4 by neonatal B-cells / J.B.Splawski, P.E. Lipsky // Pediatr. Res.- 1992 .-Vol. 31 .P. 269A.

146. Su B.H. Persistent pulmonary hypertension of the newborn: echocardiographic fssessment / B.H.Su, C.T.Peng, C.H.Tsai // Acta Pediatr Taiwan .- 2001 .Vol. 42,№4.-P. 218-223.

147. Teale C.J. Antimicrobial resistance and the food chain / C.J.Teale // J. Appl. Microbiol.-2002 .-Vol.92 .-85 p.

148. The role of Ureaplasma urealyticum in adverse pregnancy outcome / C.L.Knox, D.G.Cave, D.J.Farrell et al. // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynecol.-1997 .-Vol.37,№1 .-P. 45-51.

149. Tucker J. Epidemiology of preterm birth / J.Tucker, W.McGuire // BMJ-2004.- Vol.329.- P.675 678.

150. Verboove-Vanhorick S.P. Low birth-weight infants / S.P.Verboove-Vanhorick // Social Paediatrics / Ed. by B.Lindstrem, N.Spenier .- Oxford University Press, 1995.-P. 380-393.

151. Wedgwood J.F. Development of the Ability to make IgG and IgA in Newborns and Infants / J.F.Wedgwood, R.Palmer, B.Weinberger // The Mount Sinai Journal of Medicine .-1994 .- Vol. 61,№5 .-P. 409 415.

152. Wilson C.B. Immunologic basis for increased susceptibility of the neonate to infection / C.B Wilson I I J. Pediatr. 1986 .- Vol.l08,№l .p. 1-12.

153. Yeaney NK The extremely premature neonate: Anticipating andmanaging care / NK Yeaney, EM Murdoch, CC Lees // BMJ.- 2009 .- Vol. 338 .- b2325.

154. Yu N. Tumor necrosis factor-a and interleukin-la enhance glucose utilization by astrocytes: involvement of phospholipase A2 / N.Yu, D.Maciejewski-Lenoir, F.E.Bloom, P.J.Magistretti // Mol. Pharmacol.- 1995 Vol.48,№3 P. 550-558.