Клинико-иммунологическое обоснование местного применения рекомбинантных интерлейкина-1'бета' и интерлейкина-2 в лечении острых гнойных синуситов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.04, кандидат медицинских наук Катинас, Елена Борисовна

• Катинас, Елена Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Катинас, Елена Борисовна

Оглавление.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Распространенность и этиологические аспекты острого гнойного синусита.

1.2. Иммунологические аспекты острого гнойного синусита.

1.2.1. Слизистая оболочка полости носа и околоносовых пазух как часть иммунной системы.

1.2.2. Цитокины - медиаторы защитных реакций.

1.2.3.Цитокины при воспалительных заболеваниях носа и околоносовых пазух.

1.2.4.Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови и секрете слизистой оболочки полости носа и пазух при риносинусите.

1.3. Современные методы консервативного лечения острого гнойного синусита.

1.3.1 Цитокины в терапии воспалительных заболеваний слизистой оболочки носа и пазух.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика обследованных пациентов.

2.1.1. Характеристика группы здоровых лиц.

2.1.2. Характеристика группы больных острыми гнойными синуситами.

2.2. Методы обследования пациентов.

2.2.1. Получение сыворотки крови.

2.2.2. Получение назального смыва.

2.2.3. Получение смыва из пазухи.

2.2.4. Обработка и хранение материалов.

2.2.5. Исследование клеточного состава носового секрета.

2.2.6. Определение скорости мукоцилиарноготранспорта.

2.2.7. Исследование обонятельной функции носа.

2.2.В. Микробиологическое исследование отделяемого из пазух.

2.3. Иммунологические методы исследования.

2.3.1. Определение иммуноглобулинов классов А, М, в, Е.

2.3.2. Определение секреторного иммуноглобулина А.

2.3.3. Определение цитокинов в биологических жидкостях.

2.3.4. Определение содержания альбумина.

2.3.5. Определение состояния проницаемости гистогематического барьера.

2.4. Описание схемы лечения больных острыми гнойными синуситами.

2.5. Обработка полученных результатов.

Глава 3. Результаты обследования пациентов до лечения.

3.1. Результаты клинического обследования.

3.2. Результаты микробиологического обследования.

3.3. Результаты иммунологического обследования.

3.3.1. Конценграция иммуноглобулинов в сыворотке крови и смывах из полости носа и пазух больных острыми гнойными синуситами до лечения.

3.3.2. Концентрации 1Ь-8 и ЮТ-а в смывах из полости носа и пазух больных острыми гнойными синуситами до лечения.

Глава 4. Результаты обследования пациентов после курса терапии Ронколейкином.

4.1. Результаты клинического обследования пациентов после терапии Ронколейкином.

4.2. Результаты иммунологического обследования пациентов после терапии Ронколейкином.

4.2.1. Динамика концентраций иммуноглобулинов в сыворотке крови больных острыми гнойными синуситами при терапии Ронколейкином.

4.2.2. Динамика концентраций иммуноглобулинов в смывах из полости носа больных острыми гнойными синуситами при терапии Ронколейкином.

4.2.3. Динамика концентраций иммуноглобулинов в смьюах из пазух больных острыми гнойными синуситами при терапии Ронколейкином.

4.2.4. Динамика концентраций 1Ь-8 и ЮТ-а в смывах из полости носа и пазух больных острыми гнойными синуситами при терапии Ронколейкином.

Глава 5. Результаты обследования пациентов после курса терапии беталейкином.

5.1. Результаты клинического обследования пациентов после терапии беталейкином.

5.2. Результаты иммунологического обследования пациентов после терапии беталейкином.

5.2.1 Динамика концентраций иммуноглобулинов в сыворотке крови больных острыми гнойными синуситами при терапии беталейкином.

5.2.2. Динамика концентраций иммуноглобулинов в смывах из полости носа больных острыми гнойными синуситами при терапии беталейкином.

5.2.3. Динамика концентраций иммуноглобулинов в смывах из пазух больных острыми гнойными синуситами при терапии беталейкином.

5.2.4. Динамика концентраций ГЬ-8 и ЮТ-а в смывах из полости носа и пазух больных острыми гнойными синуситами при терапии беталейкином.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическое обоснование местного применения рекомбинантных интерлейкина-1'бета' и интерлейкина-2 в лечении острых гнойных синуситов»

Актуальность проблемы

Воспалительные заболевания околоносовых пазух занимают одно из ведущих мест в структуре ЛОР-заболеваний. Так по данным отечественных авторов, среди больных ЛОР стационаров крупных клиник удельный вес больных риносинуситами достигает 29 - 46% (Дайняк Л.Б., 1983; Шантуров, 1994). Сведения, имеющиеся в довольно обширной литературе по острым синуситам, свидетельствуют о том, что расширились знания об этиологии и патогененезе, клинических проявлениях этого заболевания (Владимиров И.С., 1982; Единак Е.И., 1987; Плужников М.С., Лавренова Г.В., 1990). Тем не менее, нельзя признать, что наметилась тенденция к уменьшению числа больных страдающих воспалительными заболеваниями околоносовых пазух. Более того, отмечено увеличение числа лиц, у которых острый синусит рецидивирует за сравнительно короткий промежуток времени. Исследованиями ряда авторов установлено, что у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями околоносовых пазух имеется снижение активности некоторых местных факторов специфической и неспецифической резистентности, в результате чего не происходит полной элиминации патогена (Коршиков В.Н., 1999, Азнабаева Л.Ф., 2002)

Медикаментозному лечению острых гнойных синуситов посвящено много работ (Пальчун В.Т. и соавт., 1982; Пискунов С.З., 1993). Главным в лечении острых синуситов является дренирование пазух и местная антимикробная терапия. Основным недостатком такого лечения является однонаправленность действия (уничтожение инфекции). При этом используемые местно антибиотики и антисептики часто оказываются неэффективными вследствие антибиотикорезистентности микроорганизмов, оказывают иммуносупрессивное действие на местном и системном уровне, вызывают аллергизацию (Цвелев Ю.В., 1995). Учитывая вышесказанное, можно предположить, что в курс лечения острых гнойных синуситов целесообразно включать иммунотропные препараты. Преимуществом использования иммунотропных препаратов при JlOP-патологии является возможность их местного применения, что обусловлено наличием активно функционирующей системы местного иммунитета слизистых оболочек. Поиск эффективных иммуномодулирующих препаратов для местной терапии ЛОР-патологии ведется давно. Были использованы такие препараты, как левамизол, диуцифон, Т-активин, стафилококковый анатоксин, лейкомасса, аутосыворотка и сыворотка доноров (Прозаровская К.Н., 1990; Антонив В.Ф., Кравченко Д.В., 1997; Лазарев В.Н., Скрябин A.C., 1998).

Одним из перспективных направлений иммунотерапии является применение медиаторов, регулирующих активность клеток иммунной системы и процессов иммуногенеза (Шичкин В.П., 1998). Изменения и нарушения в продукции этих цитокинов, по современным представлениям, составляют важное звено патогенеза инфекционно-воспалительной патологии верхних дыхательных путей (Арефьева H.A. и соавт., 1997). Одним из существенных моментов является то, что эндогенные цитокины действуют чаще всего местно, там, где формируется иммунный ответ или где проникает патоген (Кетлинский С. А. и соавт. 1992).

Интенсивное развитие иммунологии и генной инженерии в последние годы позволило синтезировать рекомбинантные интерлейкины человека и использовать эти иммуномодуляторы в клинике.

Рекомбинантные IL-lß и IL-2 человека продемонстрировали свою высокую эффективность при лечении больных с посттравматическими иммунодефицитами, перитонитами и сепсисом (Симбирцев A.C., Попович A.M., 1996; Галкина О.В., Петров C.B., Тотолян A.A., 1997). IL-1 местно применялся при лечении абсцессов легких, флегмон, гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области (Варюшина Е.А., 1998; Петропавловская О.Ю., 1999).

Вышеизложенное определило актуальность настоящего исследования, выбор цели и постановку задач данной работы.

Цель исследования

Разработать и внедрить в практику дифференцированный подход к местной иммунотерапии острых гнойных риносинуситов препаратами рекомбинантных интерлейкина — 1 (3 и интерлейкина-2 и исследовать механизмы их действия.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности состояния местной иммунной системы слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух у больных с острыми гнойными риносинуситами при различных вариантах клинического течения заболевания.

2. Разработать методику местного использования препаратов рекомбинантных интерлейкина-1 (3 и интерлейкина-2 при лечении острых гнойных синуситов.

3. Изучить механизмы действия рекомбинантных интерлейкина-1 (3 и интерлейкина-2 у больных острыми гнойными синуситами при местном применении.

4. Оценить эффективность местного применения препаратов рекомбинантных интерлейкина -1(3 и интерлейкина -2 и их влияние на течение воспалительного процесса у больных острыми гнойным синуситами при различных вариантах клинического течения заболевания.

Научная новизна

Впервые для лечения воспалительных заболеваний полости носа и пазух был использован препарат рекомбинантного интерлейкина-2 человека (Ронколейкин). Новизна подтверждена патентом "Способ лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей" (положительное решение о выдаче патента на заявку №20221223/63 приоритет от 08.08.2002).

Впервые применен способ местного введения рекомбинантных интерлейкина — 1 [3 и интерлейкина -2 в полости околоносовых пазух при остром гнойном синусите.

В работе впервые реализована монотерапия острых гнойных синуситов иммуномодуляторами (без использования антибиотиков и антисептиков).

Практическая значимость работы.

Предложен новый способ консервативного лечения острых гнойных синуситов, заключающийся в местном применении рекомбинантного интерлейкина-1р (Беталейкина) и рекомбинантного интерлейкина-2 (Ронколейкина) в качестве монотерапии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Установлены различия в реагировании местной иммунной системы у больных острыми гнойными риносинуситами соответствующие выраженности клинических проявлений заболевания, позволяющие выделить два варианта течения острого гнойного риносинусита: «активное» и «торпидное».

2. Местное применение препарата рекомбинантного интерлейкина-2 (Ронколейкин) и препарата рекомбинантного интерлейкина-1бета (Беталейкин) при острых гнойных риносинуситах способствует активации функционального состояния иммунной системы непосредственно в очаге воспаления и завершению воспалительного процесса.

Внедрение результатов работы в практику.

Разработанный способ лечения острого гнойного риносинусита внедрен в практическую работу клиники оториноларингологии Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П.Павлова.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Современные вопросы аудиологии и ринологии», Курск, 15-18 октября 2000 года, а также, на Пятой научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», Санкт-Петербург, 21-24 мая 2001г

Реализация работы.

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, 1 патент, 1 рационализаторское предложение.

Получен патент «Способ лечения воспалительных заболеваний верхний дыхательных путей» (положительное решение о выдаче патента на заявку №20221223/63, приоритет от 08.08.2002).

Объем и структура диссертации.

Диссертация представлена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав с описанием результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего отечественных и

Заключение диссертации по теме «Болезни уха, горла и носа», Катинас, Елена Борисовна

ВЫВОДЫ

1. Состояние местного иммунитета в очаге воспаления у больных острыми гнойными синуситами зависит от клинического течения заболевания: для «активного» течения характерно резкое увеличение концентраций иммуноглобулинов, поступающих из сыворотки крови (^М и 1§С) на фоне увеличения проницаемости гистогематического барьера и продукции провоспалительных цитокинов в очаге воспаления; для затяжного, «торпидного» течения характерно повышение местного синтеза ^А, секреторного 1§А и местный синтез ^Е в сочетании с незначительно повышенной или неизмененной проницаемостью гистогематического барьера и продукцией провоспалительных цитокинов.

2. Разработанные методики местного применения препарата рекомбинантного интерлейкина-1 (Беталейкин) и препарата рекомбинантного интерлейкина-2 (Ронколейкин) в качестве монотерапии, являются эффективными способами лечения острых гнойных риносинуситов.

3. Показатели концентрации иммуноглобулинов сыворотки крови у больных острыми гнойными риносинуситами в ходе местной терапии препаратами рекомбинантных интерлейкина-1 и интерлейкина-2 не претерпевают существенных изменений, вне зависимости от характера клинического течения заболевания.

4. Местное введение препарата рекомбинантного 1Ь-1р (Беталейкин) активизирует двигательную активность мерцательного эпителия слизистой оболочки полости носа и пазух, оказывает стимулирующее воздействие на местный иммунитет в очаге воспаления в виде кратковременного обострения воспалительной реакции, проявляющегося активизацией местного синтеза провоспалительных цитокинов (1Ь-8 и ШЕа), повышением проницаемости гистогематического барьера и увеличением поступления 1§А ^М, и ^О из сосудистого русла, что является эффективным (93,1%) способом лечения затяжных форм острого гнойного синусита.

5. Введение препарата рекомбинантного 11,-2 (Ронколейкин) в полость пазухи при остром гнойном синусите активизирует местный иммунитет в очаге воспаления путем стимуляции местного синтеза ^А, э^А, иммунокомпетентными клетками слизистой оболочки, а также стимулирует местный синтез 1Ь-8, повышение проницаемости гистогематического барьера и поступление \фА из сыворотки крови, вследствие чего местное применение Ронколейкина является эффективным (95,2%) способом лечения пациентов с острыми гнойными синуситами не зависимо от характера клинического течения заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Местное применение Ронколейкина для лечения острых гнойных синуситов показано у пациентов с любыми формами заболевания, при неэффективности традиционной терапии, а также при непереносимости антибиотиков и/или антисептиков, в качестве альтернативы.

2. Показаниями к местному использованию Беталейкина для лечения острых гнойных синуситов являются неосложненные формы заболевания, характеризующиеся затяжным и торпидным течением, а также резистентность к традиционной терапии.

3. Применение Беталейкина не показано при осложненных острых гнойных синуситах, а также в случаях, когда заболевание протекает с выраженной острой воспалительной реакцией (лихорадка, выраженный болевой синдром, блок соустий пазух).

4. С целью повышения эффективности проводимой местной иммунотерапии гнойных синуситов лечение целесообразно проводить под контролем иммунологических показателей смывов из пазух. В качестве раннего маркера воспаления в слизистой оболочке целесообразно использовать локальную концентрацию 1Ь-8.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Катинас, Елена Борисовна, 2003 год

1. Азнабаева Л.Ф. Иммунный статус человека и его изменения при паратонзиллите: Дис. канд. мед. наук. Уфа, 1996.-126 с.

2. Азнабаева Л.Ф., Арефьева H.A., КоваленкоА. Циклоферон в терапии ринита и синусита.- СПб., 2000.- 40 с.

3. Азнабаева Л.Ф. Провоспалительные цитокины в иммунопатогенезе илечении хронических гнойных риносинуситов: Дис.докт. мед. наук. 1. Уфа, 2002.-272 с.

4. Арефьева H.A., Медведев Ю.А. Иммунологические аспекты оториноларингологии // Новости оторинолар. и логопатол.- 1997.- №4,-С.3-9.

5. Арефьева H.A., Медведев Ю.А., Фазлыева P.M. Иммунология, иммунопатология и проблемы иммунотерапии в ринологии. Уфа, 1997. -120 с.

6. Бажора Ю.И., Драгомирецкий В.Д. Местный иммунитет слизистой оболочки и его нарушения при хроническом тонзиллите. Одесса, 1988.-31 с.

7. Беляков И.М. Иммунная система слизистых // Иммунология.- 1997.- №4.-С.7-12.

8. Белякова Л.В. Иммунная система слизистых// Тер.архив.-1998.- Т.60, №10.- С.60-63.

9. Быкова В.П. Слизистая оболочка носа и околоносовых пазух как иммунный барьер верхних дыхательных путей. //Российская ринология.-1993,- №1.- С.40-46.

10. Ю.Быкова В.П. Роль ллмфоглоточного кольца в создании иммунного барьера слизистых оболочек. //Новости оториноларингологии и логопатологии.-1995.-№3(4).-С.144-145.

11. П.Быкова В.П. Лимфоэпителиальные органы в системе местного иммунитета слизистых оболочек // Арх.патол.- 1995.- №1.- С. 11-16.

12. Варюшина Е.А. Анализ иммуностимулирующего действия интерлейкина1 бета при местном применении у человека: Автореферат дис. канд.биол. наук. СПб., 1998.-19 с.

13. Васильев A.A., Симбирцев A.C., Соколова Н.Г. Изучение применения препарата «беталейкин» для комплексного лечения онкологических больных//Медицинская иммунология.-1999.- Т.1, №3-4. С.117.

14. Войно-Ясенецкий М.В. Биология и патология инфекционных процессов. -Л., 1981.-208 с.

15. Галкина О.В., Катинас Е.Б, Лавренова Г.В, Буравцова H.A., Симбирцев

16. A.C., Тотолян A.A. Местная цитокиновая терапия при гнойных синуситах// Медицинская иммунология.- 2001 .-№ 3 -С.311-312.

17. Галкина О.В. Иммуноглобулиновые профили биологических жидкостейорганизма в норме и при патологии: Автореферат дис.канд. биол. наук.-СПб., 2002.-21 с.

18. Гершанович М.Л., Кетлинский С.А., Филатова Л.В. и др. Стимулирующее и протекторное влияние рекомбинантного интерлейкина-1 бета (Беталейкина) на лейкопоэз при химиотерапии злокачественных опухолей // Вопр.онкол,- 1996,- Т.42,№6,- С.13-18.

19. Говорун М.И., Горохов A.A. Особенности иммунитета при синуситах в сочетании с искривлением перегородки носа//Проблемы иммунологии в оториноларингологии: Мат Всерос. симп.-СПб.,1994.- С.32-33.

20. Гофман В.Р., Смирнов B.C. Состояния иммунной системы при острых и хронических заболеваниях ЛОР-органов // Иммунодефицитные состояния / Под ред. В.С.Смирнова и И.С.Фрейдлин,- СПб, 2000.- С. 163-187.

21. Громов М.И. Реаниматологические проблемы хирургического сепсиса: Автореферат дис.докт. мед. наук. СПб., 1998,- 46с.

22. Гуломов С.З. Новое в лечении хронических гнойных риносинуситов//Новости оториноларингологии и логопатологии,- 2000.-№1(21).-С.37-39.

23. Гуломов З.С., Симбирцев A.C., Ланцов A.A., Науменко H.H. Состояние местного иммунитета больных хроническим гнойным риносинуситом после местной монотерапии "Беталейкином" // Новости оториноларингологии и логопатологии. 2001. - № 4 (28). - С. 17-23.

24. Давлетов Р.Г. Особенности генерации активных форм кислорода клетками промывных вод верхнечелюстных пазух при различном характере течениявоспалительного процесса: Автореферат дис. канд. мед. наук. 1. Челябинск., 1998.-19 с.

25. Касимов К.К. Распространенность синусита среди населения Узб.ССР //Вестник оториноларингологии.-1989.-№4.-С.42-45.

26. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность // Клин. лаб. диагностика.-1998.- №11-С.21-32.

27. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб.: Гиппократ, 1992. -256 с.

28. Кетлинский С.А., Калинина Н.М Иммунология для врача. СПб.: Гиппократ, 1998. 156 с.

29. Кноринг Б.Е., Елькин A.B., Смирнов М.Н. и соавт. Иммунокоррекция Ронколейкином при туберкулезе легких. // Проблемы туберкулеза, 1998, -N5 с. 26 - 29.

30. Ковалева Л.М., Дроздова М.В., Полевщиков А.В.Сравнение показателей общего и секреторного гуморального иммунитета у детей с риносинуситами //Российская ринология .-1997. -№2. -С.24-25.

31. Козлов В.К. Современная иммунотерапия при инфекционной патологии. Опыт клинического применения препарата Ронколейкин.// Пособие для врачей, издательство СПбГУ, СПб, 2002, 24 с.

32. Конусова В.Г., Симбирцев A.C. Влияние беталейкина на на функциональную активность нейтрофилов человека//медицинская иммунология ,-2000.-Т.2,№2.-С.221-222.

33. Корнева Е.А., Рыбакина Е.Г., Фомичева Е.Е. Иммуномодулирующие эффекты интерлейкина-1 и глюкокортикоидных гормонов как взаимодействующих звеньев в нейроиммунорегуляторной цепи // International Journal Of Immunorehabilitation.- 1998,- №10 C.38-47.

34. Коршиков B.H., Юдина C.M., Пискунов С.З. Клиническая эффективность препаратов цитокинов в комплексном лечении больных с воспалительными заболеваниями верхнечелюстных пазух.//Российская ринология,- 1999.-№1.- С.52-53.

35. Лавренова Г.В., Плужников М.С. Воспалительные и аллергические заболевания носа и околоносовых пазух. Киев: Здоров'я 1990.

36. Лазарев В.Н., Скрябин A.C. Использование естественных гуморальных и клеточных факторов неспецифической защиты при лечении хронических синуситов у детей// Вестн.оторинолар.-1998.-№1.-С.39-40.

37. Ланцов A.A., Полевщиков A.B. Переключение классов синтезируемых антител при риносинусопатиях//Российская ринология.-1999.-№1.-С.124-131.

38. Лопатин A.C., Пискунов Г.З. Катетеризация и принудительное дренирование околоносовых пазух // Российская ринология.-1995.-№1.-С.34-52.

39. Мазур З.М., Гофман B P. Иммунологические и дерматоглифические показатели при остром и хроническом синусите// Журнал ушных, носовых и горловых болезней.- 1995.-№1.-с.12-15.

40. Мартынов Б.В., Руденко В.В., Чернов В.Е.Профилактика и лечение гнойных огнестрельных менингитов и менингоэнцефалитов// Актуальные вопросы военной нейрохирургии: Тематический сборник научных работ. Под ред. Б.В.Гайдара. 1996.-С.151-152.

41. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х т.- М.: Медицина, 1993.-Т.2.-С. 192-204.

42. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск: Наука 1983; 2-е изд.

43. Маянский А.Н., Пикуза О.И. Клинические аспекты фагоцитоза. Казань: Магариф 1993.

44. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление -М:Медицина, 1991.-272 с.

45. Москалев A.B., Осипова О.Н., Панова Т.Ф. и др. Эффективность применения Беталейкина у больных с хроническими эрозиями желудка в периоде динамического наблюдения // Медицинская иммунология,- 2000. -Т. 2, №2. -. 227-228.

46. Никонова H.H. Озонотерапия гнойных гайморитов //Российская ринология.-1997.-№2.-С.44.

47. Пауков B.C. Острый разлитой перитонит, как проблема воспаления// Архив патологии.-1983.-Вып.11.-С. 66-74.

48. Пауков B.C., Цинзерлинг A.B. Биологические агенты // Воспаление: Руководство для врачей / Под ред. В.В.Серова, B.C. Паукова. М.: Медицина, 1995. - С. 326 - 432.

49. Петров C.B. ,Галкина О.В., Смолина E.H., Ягунова А.Я. применение Ронколейкина в комплексном лечении перитонита.// Актуальные проблемы лечебной практики.- 1995.-С.26.

50. Петропавловская О.Ю. Применение рекомбинантного интерлейкина-1 бета человека при лечении гнойно-воспалительных заболеванийчелюстно-лицевой локализации: Автореферат дис. канд. мед. наук. 1. СПб., 1999.-16 с

51. Пискунов С.З., Пискунов Г.З. Диагностика и лечение воспалительных процессов слизистой оболочки носа и околоносовых пазух. Воронеж: Изд-во Воронеж, гос. ун-та, 1991. - 184 с.

52. Пискунов Г.З., Пискунов С.З., Ельков И.В. и др. Проблемы общего и местного консервативного лечения острого и хронического гайморита III Российская ринология.- 1994.- № 1. С. 5 - 15.

53. Полевщиков A.B., Рязанцев С.В Пути развития гуморальных иммунных реакций слизистых оболочек при различных патологиях ЛОР-органов // Медицинская иммунология.-2000.-Т.2, №2.-С.190.

54. Попович A.M., Симбирцев A.C. Применение беталейкина для лечения иммунодефицита при травме и сепсисе// Медицинская иммунология.-1999.-Т.1, №3.-С.129.

55. Пухальский A.JI. Основы общей иммунологии // Клиническая иммунология: Руководство для врачей / Под ред. Е.И.Соколова .-М.:Медицина,1998,- С. 5 56.

56. Рязанцев C.B., Применение ингаляционного антибиотика Биопарокс в ринологии // Российская ринология.-1996.-№2-3.-С.38-39.

57. Сватко Л.Г. Определение проходимости естественного соустья верхнечелюстной пазухи в процессе лечения больных гайморитом локальной оксигенацией // Вестник оториноларингологии. 1993. - № 3,-С.-39.

58. Симбирцев A.C. Биология интерлейкина-1 в норме и патологии: Автореф. .д-ра мед. наук. СПб., 1993.- 58 с.

59. Симбирцев A.C. Интерлейкин-1. Биологические свойства и перспективы применения в клинике // Новости оториноларингологии и логопатологии. 1997.-№4(12).-С.10-16.

60. Симбирцев A.C. Интерлейкин-1. Биологические свойства и перспективы применения в клинике // Вестн.оторинолар.- 1997.- №4,- С.10-16.

61. Симбирцев A.C. Интерлейкин-8 и другие хемокины // Иммунология.-1999.-№4.-С. 9-14.

62. Симбирцев A.C. Новые подходы к клиническому применению рекомбинантного интерлейкина 1 бета // Медицинская иммунология.-1999.-Т. 1, № 1-2.-С. 141 -146.

63. Симбирцев A.C. Новые подходы к клиническому применению рекомбинантного интерлейкина-1 бета человека.// Медицинская иммунология, 1999. т. 1. -N 1-2. - с. 141-146.

64. Симбирцев А.С, Чернушевич И.И. Рекомбинантный интерлейкин 1бета (беталейкин) в лечении хронического гнойного среднего отита // Новости оториноларингологии и логопатологии.- 1999. - № 3(19). - С. 58 - 61.

65. Скрябин А.С, Лазарев В.Н, Ивойлов А.Ю. Использование иммунологических факторов крови в лечении хронических гнойных заболеваний ЛОР органов у детей // Проблемы иммунологии в оториноларингологии: Мат. Всерос. симп. СПб., 1994. - С. 44 - 45.

66. Стефани Д. В. Гуморальные факторы иммунитета П Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста: Руководство для врачей / Под ред. Д.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищева. М.: Медицина, 1996. -С. 11 -41.

67. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста./ Руководство для врачей. М.: Медицина, 1996. - 384 с.

68. Тотолян A.A., Смирнов А.Ю., Дидковский В.А. Микрометоды определения иммуноглобулинов и компонентов комплемента в биологических жидкостях человека (адаптация к фотометрам планшетного типа): Метод.рек.- Л, 1990.- 25 с.

69. Тотолян А. А. Современные подходы к диагностике иммунопатологических состояний // Медицинская иммунология. 1999. -Т. 1, № 1 -2.-С. 75-108.

70. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей /И.С. Фрейдлин. СПб., 1998. - 113 с.

71. Фрейдлин И.С. Цитокины в клинике / И.С. Фрейдлин // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Сборник трудов 2-го Нац. Конгресса РААКИ. М„ 1998.-С. 104-112.

72. Фрейдлин И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова // Медиципская иммунология.- 1999. Т. 1, № 1 - 2. - С. 27 - 36.

73. Фрейдлин И.С. Кинетика воспаления и иммунного ответа / И.С. Фрейдлин // Медицинская иммунология.- 1999. Т. 1, № 3 - 4. - С. 25 - 26. /

74. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения.// Клиническая медицина, 1996. -N 8. с. 7-12.

75. Чернушевич И.И. Опыт применения препарата "Беталейкин" при лечении иронических гнойных средних отитов // Новости оториноларингологии и логопатологии. 1999. - № 1 (17). - С. 37 - 39.'

76. Шабашова Н.В. Лекции по клинической иммунологии. СПб, 1998. - 113 с.

77. Шац И.Н. Синуситы у детей при стрептококковой инфекции и острых респираторных заболеваниях.//Л.:Медицина,1972.- 271с.

78. Шварцман Я.С., Хазенсон Л.Б. Местный иммунитет. Л.:Медицина, 1978.224 с.

79. Шеврыгин Б.В. Синуит у детей и взрослых М.: Медицина, 1998. - 256с.

80. Эткина Э. И . Состояние здоровья детей дошкольного возраста в районеатсмосферного загрязнения выбросами переработки нефти: Автореф. дис. д -ра мед. наук. М., 1992. - 36 с.

81. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология 1997.- №5.- С.7-14.

82. Ярилин А. А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе.// Медицинская иммунология. 1999. - т. 1. -N 1-2. - с. 37-46.

83. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. - 608 с.

84. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999.- 608с.

85. Ahlstedt S., Andersson В., Carlsson В. Mucosal immunity // Ann.NY Acad.Sci.- 1988.- Vol.409,N1.- P.l-21.

86. Andersson M., Greiff L., Svensson C. et al. Mechanisms of nasal hyperreactivity. Eur Arch Otorhinolaryng 1995; 252: Suppl 1: 22-26.

87. Arend W.R. Interleukin-1 receptor antagonist // Adv. Immunol.- 1993.- Vol.54, N1,- P. 167-204.

88. Baraniuk J.N., Lundgren J.D., Goff J. et al. Gastrin-releasing peptide in human nasal mucosa. J Clin Invest 1990; 85: 4: 998-1005.

89. Baraniuk J.N., Silver P.B., Kaliner M.A. et al. Perennial rhinitis subjects have altered vascular, glandular, and neural responses to bradykinin nasal provocation. Int Arch Allergy Immunol 1994; 103: 2: 202-208.

90. Besedovsky H.O., del Ray A., Sorkin E. et al. Immunoregulatory freedback between interleukin-1 and glucocortikoid hormones // Science.- 1986.-Vol.233,N4764.- P.652-654.

91. Boman H.G. Antibacterial peptides: Key components needed in immunity. Cell 1991;65:205-207.

92. Boman H.G. Peptide antibiotics and their role in innate immunity. Annu Rev.1.munol 1995; 13:61-92.

93. Brandtzaeg P. Two types of IgA immunocytes in man // Nature New Biol.-1973,- Vol.243,N126,- P.142-143.

94. Brandtzaeg P. Immunocompetent cells of the upper airway: functions in normal and diseased mucosa. Eur Arch Otorhinolaryng 1995; 252: Suppl 1: 8-21.

95. Brandtzaeg P. Immunocompetent cells of the upper airways: functions in normal and diseased mucosa // Eur.Arch.Otorhinolaryng.- 1995.- Suppl.50.-P.98-121.

96. Brandtzaeg P., Jahnsen F.L., Farstad I.N., Haraldsen G. Immunobiology and immunopathology of the upper airway mucosa // Folia Otorhinolaryngologiae et Pathologiae Respiratorae.- 1996.- Vol.2,N1-2.- P.22-31.

97. Brandtzaeg P., Jahnsen F.L., Farstad I.N. et al. Immunobiology and immunopathology of the upper airway mucosa. Folia Otorhinolaryng et Pathol Respiratoriae 1998; 4: 1-2: 74-83.

98. Brandtzaeg P., Inger N. Farstad et al Regional specialization in the mucosal immune system: primed cells do not always home along the same track. Immunology Today 1999, 20:267-277.

99. Chatila T.A., Schartz D.H., Miller R., Reha R.S. Requirement for mitogen, T-cell-accessory cell contact and interleukin-1 in the iduction of resting T-cell proliferation // Clin. Immunol. Immunopathol. 1987. - Vol. 44,- № 2,- P. 235 -247.

100. ClamanN.H., Deborah M.D., Merril A. Salivary immunoglobulins: normal adult values and dissociation between serum and salivary levels // J.Allergy.-1967,-Vol.40,N1.-P.151-159.

101. Coffman R.L. Mosmann TR. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. J Immunol.- 1987.-№136.-P.2348-57

102. Cooper M.D., Webb C.F., Borzillo G.V. et al. Ontogeny of IgA B-cells. Mucosal immunity IgA and polymorphonuclear neutrophils. Paris 1985; 50-60.

103. Cripps A.W., Clancy R.L., Gleeson M. et al. The development of the mucosal immune response in man. Mucosal immunity IgA and polymorphonuclear neutrophils. Paris 1985; 275-276.

104. Daniele R.P. Immunoglobulin secretion in the airways. Annu Rev Physiol 1990; 52: 177-195.

105. Del Prete G., Maggi E., Romagnani S. Human Thl and Th2 cells: functional properties, mechanismus of regulation end role in desease// Lab.invest. 1992. Vol 70. p.299-306.

106. Demoly P. Myeloperoxidase and interleukin-8 levels in chronic sinusitis. // Clin. Exp. Allergy. 1997. - Vol. 27. - № 6. - P. 72 - 675.

107. Dinarello С., WolfiS. The role ofinterleukin-1 in disease / C. Dinarello, S.Wolff; //N.Engl. J. Med., 1993.- Vol. 328.- P. 106 -115.

108. Dinarello C.A. Biologic basis for interleukin-l in disease // Blood.- 1996.-Vol.87, N6,- P .2095-2140.

109. Eccles R. Rhinitis as a mechanism of respiratory defence. Eur Arch Otorhinolaryng 1995; 252: Suppl 1:2-7.

110. Fantuzzi G., Ghezzi P. Glucocorticoides as cytokine inhibitors: role inineuro-endocrine therapy of inflammatory disease // Media-tor.Inflamm.- 1993.-Vol.2,N2.- P.263-270. '

111. Fatt-Hi A. A recent immunological concept of some nasal disease / A. Fatt-Hi, S. I Ashawi // J. Laryngol. and otol. 1980. - Vol. 94. - V 3. - P. 291 - 299.

112. Friemel H., Brock J. Основы иммунологии: Пер. с нем. М.: Мир, 1986.254 с.

113. Frode L. Jahnsen, Inger N. Farstad, Jens P. Aanesen and Per Brandtzaeg Phenotvpic Distribution of T Cells in Human Nasal Mucosa Differs from That in the Gut. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., Volume 18, Number 3, March 1998 392-401.

114. Fukami M., Stierna P., Veress B. et al. Lysozyme and lactoferrin in human maxillary sinus mucosa during chronic sinusitis. An Immunohistochemical study. Eur Arch Otorhinolaryng 1993; 250: 3: 133- 139.

115. Galkina O.V., Petrov S.V., Smirnov M.N. et al. Immunological effects following interleukin-2 therapy in patient with sepsis and peritonitis. In: The Immune Consequences of Trauma, Shock and Sepsis, Monduzzi Editore, 879883, 1997.

116. Girardin E., Grau G.E., Dayer J.-M. et al. Tumor necrosis factor and interleukin-l in the serum of children with severe infectious purpura // New Engl.J.Med.- 1988.- Vol.319,N7.-P.397-400.

117. Hanamure Y., Lim D.J. Normal distribution of lysozyme- and lactoferrin-secreting cells in the chinchilla tubotympanum. Am J Otol 1986; 7: 6: 410-425.

118. Hanson L.A., Soderstrom R., Nilssen D.E. et al. IgG subclass deficiency with or without Ig A deficiency. Clin Immunol Immunopathol 1991; 61: 2: 2: 970-977.

119. Henkin R.I. Why we breathe through our nose and our mouth: it's biochemistry, not only anatomy. Folia Otorhinolaryng et Pathol Respiratoriae 1997; 3: 3-4: 7-24.

120. Hotchkiss J.A. Endotoxin or cytokines attenuate ozone-induced DNA synthesis in rat nasal transitional epithelium / J.A. Hotchkiss, J.R. Harkema // Toxicol.Appl.Pharmacol. 1992. - Vol.114.- № 2. - P. 182- 187.

121. Igarashi Y., Skoner D.P., Doyle W.J. et al. Analysis of nasal secretions during experimental rhinovirus upper respiratory infections. J Allergy Clin Immunol 1993; 92: 5: 722-731.

122. Iton Y., Kobayashi R., Suzuki M. A comparative analysis of nasal secretions from subjects with and without acute rhinitis and its application to forensic medicine. Ni ppon Hoigaku Zasshi 1993; 47: 2: 85-92.

123. Jacquot J., Spilmont C„ de Bentzmann S. et al. Structure et functions secretoires de 1'epithelium respiratoire. Arch Int Physiol. Biochim et Biophys 1992; 100:4:41-46.

124. Janeway C.A. Travers P. Immunobiology. The Immune system in Health and Disease (3 d ed.) Current biology Limited / Carland Publishing I nc. 1997.

125. Kaliner M.A. Human nasal host defense and sinusitis / M.A. Kaliner // J. Allergy Clin. Immunol.- 1992. Vol. 90. - № 3, Pt 2. - P. 424 - 430.

126. Klebanoff S.J., Clark P.A. The Neutrophil: function and clinical disorders. Amsterdam: North-Holland 1978; 810.

127. Kowalski M.L., Sliwinska-Kowalska M., Igarashi Y. et al. Nasal secretions in response to acetylsalicylic acid. J Allergy Clin Immunol 1993; 91: 2: 580598.

128. Kronheim S.R., March C.J., Erb S.K. et al. Human interleukin-1. Purification to homogeneity J. Exp. Med. 1985. - Vol. 161. - № 3. - P. 490 -502.

129. Levy O. Antibiotic proteins of polymorphonuclear leukocytes. Eur J Haematol 1996; 56: 263-277.

130. Linden M., Greiff L., SJidersson M. et al. Nasal cytokines in common cold and allergic rhinitis Clin.Exp.Allergy.- 1995. Vol. 25. - №2,- P. 166 - 172.

131. Lundberg J.O., Farkas-Szallasi T., Weitzberg E. et al. High nitric oxide production in human paranasal sinuses. Nature Medicine 1995; 1: 370-373.

132. Lundberg J.O.N. Airborne nitric oxide: Inflammatory marker and aerocrine in man. Acta Physiol Scand 1995; 157: Suppl 633.

133. Lung V., Gwaltney J., Baguero F. Et al. Infeknious rhinosinusitis in aduls: classifications, eniology and management// J.Ear, Nose and Thoat.-1997.-Vol.76,suppl.-P.22.

134. McHugh S., Ewan P. Reduction in increased serum neutrophil chemotactic activity following effective hyposensitisation in house dust mite allergy. Clin Exp Allergy 1989; 19: 327-340.

135. Mellert T.K., Gatchell M.L., Sparks L. et al. Characterization of the immune barrier in human olfactory mucosa. Otolaryng Head Neck Surg 1992; 106: 2: 181-188.

136. Mossman T. Cytokine secretion phenotypes of TH cells: how many subsets, how much regulation? // Res. Immunol. 1991. Vol. 142. p. 9 -15

137. Mygind N„ Winter B. Immunological barriers in the nose and paranasal sinuses. Acta Otolaryng (Stockh) 1987; 103: 363-368.

138. Mygind N. Progress in the drug management of allergic rhinitis. Eur Arch Otorhinolaryng 1995; 252: Suppl 1: 68-72.

139. Mogi G. Secretory immunoglobulin A in oral and respiratory passages in man//Ann.Otol. (St.Louis).- 1975,- Vol.84,Suppl.20.- P.3-22.

140. Ogra P.L., Bernstein J.M. Mucosal defence system. Immunobiology, autoimmunity and transplantation in otorhinolaryngology. Amsterdam 1985; 205-210.

141. Piedra P.A., Bernstein J.M., Ogra P.L. The muconasal defence system with emphasis on the middle ear. Oto-Immunology. Amsterdam; Berkeley: Kugler Publ. 1987; 35-40.

142. Pickup D.J., Ray C.A., Black R.A. et al. Suppression of inflammatory responses to viral infection: viral ingibition of IL-1 convertase J. Cell Biochem. 1992.-S.16b.-P.285.

143. Pipkorn U., Karlsson G., Enerback L. The cellular response of the human allergic mucosa to allergen exposure. J Allergy Clin Immunol 1988; 81: 172178.

144. Rivier C., Riverst S. Mechanisms mediating the effects of cytokines on neuroen-docrine functions in the rat // Ciba Found.Symp.- 1993.- Vol.172.-P. 172-204.

145. Rhee C.S. h Hong S.K Effects of IL-1 beta, TNF-alpha, and TGF-beta on ciliary beat frequency of human nasal ciliated epithelial cells in vitro.// Am J Rhinol.- 1999,-№13(1).-P.27-30

146. Roseler S., Holtappels G., Wagenmann M., Bachert C. Elevated levels of interleukins IL-1 beta, IL-6 and IL-8 in naturally acquired viral nitis // Eur. Arch, arhinolaryngol. Suppl. 1995. - Vol. 1. - P. 61 - 63.

147. Rudack C. Cytokines in nasal polyposis, acute and chronic sinusitis / C.Rudack, N. Stoll, C. Bachert // Am. J. Rhinol. 1998,- Vol. 12. - № 6. - P. 383 - 388.

148. Spinozzi F., Cimignoli E., Gerh R. ct al. IgG subclass deficiency and sinopulmonary bacterial infections in patients with alcoholic liver disease Arch.Intern.Med.- 1992. Vol. 152. - № 1. - P. 99 - 104.

149. Sorensen M., Sorensen J.P.L. The proteins in whey. C.R. Trav Lab Carlsberg 1939; 23: 1: 55-99.

150. Sorensen C.H., Killian M. Bacterium-induced cleavage of IgA in nasopharyngeal secretions from atopic children. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand 1984; Suppl 92: 85-87.

151. Strober W, James SP. The interleukins. //Pediatr Res 1997.-№24,- P.549-57.

152. A. Suzuki, T. Suko, N. Sakamoto, G. Mogi Clinical features and characteristics ofparanasal sinus effusion in allergic sinusitis // Nippon Jibinkoka Gakkai Kaiho.-1999.-Vol. 101.-№ 6.-P. 821 -828.

153. Takacs L., Kovacs E.J., Smith M.R. et al. Detection of IL-la and IL-lb gene expression by in situ hybridization // J.Immunol.- 1988.- Vol.141,N9.- P.3081-3095.

154. Tenovuo J. Nonimmunoglobulin defense factors in human saliva. Human Saliva: Clinical Chemistry and Microbiology. Boca Raton, CRC Press Inc 1998; 2: 55-78.

155. Thomson A. (Ed.) The Cytokine Handbook. London: Acad. Press., 1992, P.418

156. Tos M., Mogensen C. Mucus production in chronic maxillary sinusitis. A quantitative histopathological study. Acta Otolaryng (Stockh) 1984; Suppl 97: 151-159.

157. Van Asperen P.P., Gleeson M„ Kemp A.S. et al. The relationship between atopy and salivaty IgA deficiency in infancy. Clin Exp Immunol 1985; 62: 753757.

158. Vorland L.H. Antimicrobial peptides as part of the innate immune defense system. Folia Otorhinolaryng et Pathol Respiratoriae 1996; 2: 1-2: 13-21.

159. Wainberg M.A., Vydelingum S., Boushira M. et al. Reversible interference with TCGF activity by virus particles Clin. Exp. Immunol. 1984. - Vol. 57.-№3. - P. .663 -670.

160. Wald E.R. Microbiology of acute and chronic sinusitis in children and adults //Am. J. Med. Sei. 1998. - Vol.316.- № l.-P. 13-20.

161. Waldmann T.A. The IL-2/IL-2 receptor system: a target for rational immune intervention. Immunol Today, 14:264-270, 1993

162. Wang J.N., Devalia J.L., Duddle J.M. et al. Effect of six-hour exposure to nitrogen dioxide on early-phase nasal response to allergen challenge in patients with a history of seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1995; 96: 5: 1: 669-676.

163. Webb A.C., Collins K.L., Auron P.E. et al. Interleukin-1 gene assigned to long arm of human chromosome 2 Lymfhokine Res. 1986.- Vol. 5 .- № 1. - P. 77 -83.

164. Widdicombe J. Relationshi ps among the composition of mucus, epithelial lining liquid, and adhesion of microorganisms. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:6:2088-2092.

165. Zeitoun H., Husseiny W., Sawi M. et al. Broncho-alveolar lavage in chronic upper respiratory tract infections. J Laryngol Otol 1995; 109: 9: 859-862.