Клинико-иммунологическая оценка эффективности местного лечения хронического тонзиллита рекомбинантным интерлейкином-1\Nb(беталейкином) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.04, кандидат медицинских наук Бродовская, Ольга Борисовна

• Бродовская, Ольга Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бродовская, Ольга Борисовна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современные представления об иммунологической роли нёбных миндалин.

1.2. Некоторые данные по патогенезу хронического тонзиллита.

1.3. Применение иммуномодуляторов при лечении хронического тонзиллита.

1.4 Иммунобиологические свойства интерлейкина 1.

1.5. Клиническое применение ИЛ 1.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Схема лечения больных.

2.3. Оценка клинических результатов.

2.4 Получение материала.

2.5. Лабораторные исследования.

Глава 3. Результаты клинических наблюдений.

3.1. Результаты клинического обследования больных хроническим тонзиллитом.

3.2. Результаты клинического обследования больных хроническим тонзиллитом, лечившихся диоксидином.

3.3. Результаты обследования больных хроническим тонзиллитом, получивших иммунотерапию беталейкином.

3.4. Сравнительная оценка эффективности различных схем лечения непосредственно после курса лечения и в отдалённые сроки.

Глава 4. Результаты иммунологическихисследований.

4.1. Динамика гематологических показателей.

4.2 Результаты бактериологических исследований нёбных миндалин обследованных больных.

4.2.1. Оценка динамики микрофлоры небных миндалин у больных, лечившихся диоксидином.

4.2.2. Оценка динамики микрофлоры небных миндалин у больных, лечившихся беталейкином.

4.3. Результаты цитологических исследований смывов из крипт нёбных миндалин обследованных больных.

4.3.1. Оценка динамики клеточного состава в очаге воспаления у больных, лечившихся диоксидином.

4.3.2. Оценка динамики клеточного состава в очаге воспаления у больных, лечившихся беталейкином.

4.3.3. Сравнение динамики клеточного состава в очаге воспаления у больных двух групп.

4.4. Результаты исследований бактерицидной активности нейтрофилов в очаге воспаления.

4.4.1. Оценка динамики показателей бактерицидной активности нейтрофилов в очаге воспаления у больных хроническим тонзиллитом, лечившихся диоксидином.

4.4.2. Оценка динамики показателей бактерицидной активности нейтрофилов в очаге воспаления у больных хроническим тонзиллитом, лечившихся беталейкином.

4.4.3. Сравнение динамики показателей бактерицидной активности нейтрофилов в очаге воспаления у больных двух групп.

4.4.4. Результаты исследований показателей бактерицидной активности нейтрофилов крови больных хроническим тонзиллитом, лечившихся диоксидином.

4.4.5. Результаты исследований показателей бактерицидной активности нейтрофилов крови больных хроническим тонзиллитом, лечившихся беталейкином.

4.5. Результаты исследования содержания цитокинов у больных хроническим тонзиллитом.

4.5.1. Динамика содержания цитокинов в очаге воспаления у больных, лечившихся диоксидином.

4.5.2. Динамика содержания цитокинов в очаге воспаления у больных, лечившихся беталейкином.

4.5.3. Сравнение динамики содержания цитокинов в очаге воспаления у больных двух групп.

4.5.4. Результаты исследования содержания цитокинов в сыворотке крови больных хроническим тонзиллитом.

4.5.5. Динамика содержания цитокинов в сыворотке крови больных, лечившихся диоксидином.

4.5.6. Динамика содержания цитокинов в сыворотке крови больных, лечившихся беталейкином.

4.5.7. Сравнение динамики содержания цитокинов в сыворотке крови у больных двух групп.

Глава 5. Обсуждение результатов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая оценка эффективности местного лечения хронического тонзиллита рекомбинантным интерлейкином-1\Nb(беталейкином)»

Хронический тонзиллит является наиболее распространенным заболеванием среди всей патологии JIOP-органов, частота которого особенно высока у детей и лиц молодого, трудоспособного возраста [13, 77].

Утверждение важности физиологической роли небных миндалин, привело к ограничению показаний к их удалению [7-9, 121]. Первостепенное значение приобрели органосохраняющие, консервативные, методы лечения, направленные на нормализацию функций миндалин, как иммунокомпетентного органа, обеспечивающего защитные реакции при внедрении инфекции через верхние дыхательные пути [26, 29]. Среди них иммунотерапия с применением различных иммунотропных препаратов занимает ведущие позиции [5, 29].

Особенностью применения иммунотропных препаратов при ЛОР патологии, а в частности, при хроническом тонзиллите, является целесообразность их местного использования, так как при данном заболевании нарушаются, прежде всего, механизмы местной защиты [5, 73].

Интенсивное развитие иммунологии и генной инженерии в последние годы позволило синтезировать рекомбинантные цитокины человека и использовать их в клинике. В настоящее время широкое применение в различных областях медицины нашёл препарат рекомбинантного интерлейкина-1 бета человека - «Беталейкин» (регистрационный N 97/51/6).

Как местное, так и системное лечение препаратом ИЛ-1 основано на принципе иммунозаместительной терапии, когда в организм больного вводится естественный защитный медиатор, обеспечивающий активацию противоинфекционного иммунитета. Иммунозаместительная терапия ИЛ-1 особенно эффективна при вторичных иммунодефицитных состояниях, которые сопровождают многие инфекционные заболевания, в том числе хронический тонзиллит. В этих случаях введение препарата ИЛ-1 эффективно восполняет дефицит собственных медиаторов иммунитета, в первую очередь самого ИЛ-1 и оказывает выраженное лечебное действие [95, 99].

На сегодняшний день накоплены данные об использовании беталейкина в клинической практике, в том числе и при JIOP патологии. Однако, отсутствует опыт его применения в лечении хронического тонзиллита.

Всё вышеизложенное предопределило актуальность настоящего исследования, цель и постановку задач данной работы.

Цель работы: повышение эффективности лечения больных хроническим тонзиллитом на основе оценки эффективности применения рекомбинантного ИЛ-1|3 (беталейкина) и изучения механизмов иммуностимулирующего действия ИЛ-ip при местном введении.

Задачи:

1. Исследовать состояние системы цитокинов у больных хроническим тонзиллитом.

2. Определить клиническую эффективность использования местной терапии рекомбинантным ИЛ-1 (беталейкином) у больных хроническим тонзиллитом.

3. Провести сравнительный анализ клинико-лабораторной эффективности местного лечения больных хроническим тонзиллитом рекомбинантным ИЛ-1 (беталейкином) и антисептиком диоксидином.

4. Изучить механизмы иммуностимулирующего действия рекомбинантного ИЛ-1 при местном применении.

Научная новизна:

Впервые, на основании определения содержания основных провоспалительных цитокинов (IL-1(3, IL-8, TNFa), дана оценка состояния местного иммунитета нёбных миндалин при хроническом тонзиллите в период ремиссии.

Оценено состояние местного иммунитета нёбных миндалин у больных хроническим тонзиллитом при местном лечении рекомбинантным интерлейкином 1(3.

Впервые предложена и осуществлена на практике патогенетически обоснованная схема консервативной терапии хронического тонзиллита путём местного введения рекомбинантного IL-1(3.

Научно-практическая ценность работы

Разработана схема местной патогенетической терапии больных хроническим тонзиллитом в период ремиссии с использованием рекомбинантного интерлейкина 1(3.

Определен клеточный состав, бактерицидная активность нейтрофилов, содержание провоспалительных цитокинов (IL-1(3, IL-8, TNFa) в смывах из крипт небных миндалин, а так же, бактерицидная активность нейтрофилов крови, сывороточные концентрации IL-4, IL-8, INFy у больных хроническим тонзиллитом в период ремиссии.

Произведена сравнительная оценка клинико-лабораторных показателей иммунитета больных хроническим тонзиллитом в динамике местного лечения рекомбинантным интерлейкином 1(3 (беталейкином) и антисептиком диоксидином.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практику в клинике оториноларингологии Уральской государственной медицинской академии, JIOP-отделения Свердловской областной клинической больницы №1.

Полученные данные включены в учебный процесс на кафедре оториноларингологии Уральской государственной медицинской академии.

Апробация.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании областного общества оториноларингологов Свердловской области (Екатеринбург, 2003); III конкурсе молодых ученых Свердловской ОКБ№1 (Екатеринбург, 2004); научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в оториноларингологии» (Москва, 2004).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Структура и объем работы.

Диссертация содержит 130 страниц машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав собственных наблюдений, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 181 источник литературы, в том числе - 51 источник иностранных авторов. Работа иллюстрирована 20 рисунками и 12 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Болезни уха, горла и носа», Бродовская, Ольга Борисовна

выводы

1. Неосложненное экстратонзиллярной патологией течение хронического тонзиллита в фазе ремиссии характеризуется изменениями клеточного состава лакунарного секрета миндалин с увеличением доли нейтрофильных гранулоцитов, снижением функциональной активности лейкоцитов, типичными для хронического воспаления.

2. Хроническая очаговая инфекция в небных миндалинах сопровождается разнонаправленными изменениями синтеза основных провоспалительных цитокинов. При оценке состояния системы цитокинов методом иммуноферментного анализа с использованием моноклональных антител выявлено отсутствие синтеза интерлейкина-1Р в очаге воспаления у 42,5% больных. Концентрации интерлейкина-8, рецепторного антагониста интерлейкина-1 в ткани миндалин зависят от уровня интерлейкина-1 р. Содержание фактора некроза опухолей альфа, напротив, не зависит от концентрации IL-ip.

3. Уровень содержания провоспалительных цитокинов в очаге воспаления взаимосвязан с их уровнями в циркулирующей крови. Установлено, что содержание интерлейкина-1 р в смывах из крипт миндалин находится в положительной корреляционной связи с уровнем интерлейкина-8 в сыворотке периферической крови.

4. Местное применение препарата Беталейкин (рекомбинантный интерлейкин-1 бета человека) существенно повышает эффективность лечения больных хроническим тонзиллитом, оказывая положительное влияние на клиническое течение заболевания. Отдаленные результаты лечения больных хроническим тонзиллитом с помощью беталейкина показали отсутствие обострений заболевания у 53,2% больных, эффективность лечения составила 91,5%.

5. Местное лечение хронического тонзиллита препаратом Беталейкин оказывает иммуностимулирующее действие, механизм которого связан с улучшением показателей местного иммунитета небных миндалин, что заключается в уменьшении доли нейтрофилов, показателей бактерицидных механизмов, сопровождается снижением концентраций интерлейкина-1 Р и фактора некроза опухолей, возрастанием содержания рецепторного антагониста интерлейкина-1 и интерлейкина-8 в очаге воспаления, интерферона у в сыворотке крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Всем больным хроническим тонзиллитом необходимо при клиническом обследования проводить оценку состояния иммунологической активности лимфоидной ткани небных миндалин для решения вопроса о целесообразности проведения иммунокоррекции.

2. Иммунокоррекция местным применением рекомбинантного интерлейкина 1|3 (беталейкина) показана больным хроническим тонзиллитом, неосложненным экстратонзиллярной патологией, паратонзиллярными абсцессами.

3. Для достижения наилучшего эффекта целесообразно проводить лечение беталейкином в комплексе с низкочастотной ультразвуковой терапией аппаратом «Тонзиллор». Курс лечения должен состоять из 5-8 процедур. Разовая доза препарата — 50 нг на каждую небную миндалину.

4. Не рекомендуется местное использование беталейкина для лечения ангин, а так же у больных с аллергическими заболеваниями.

5. Ввиду хорошей переносимости, редких осложнений при местном применении беталейкина, лечение можно проводить в амбулаторных условиях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бродовская, Ольга Борисовна, 2004 год

1. Азнабаева Л.Ф. Экология и иммунология слизистых оболочек верхних дыхательных путей / Л.Ф. Азнабаева, Н.А. Арефьева, Ф.А. Хафизова // Рос. ринол. 1996. - №2-3. - С.9-10.

2. Арефьева Н.А. Применение беталейкина в лечении больных риносинуситом / Н.А. Арефьева, Л.Ф. Азнабаева, С.А. Симбирцев // Нов. оторинолар. и логопатол. — 2001. №2. - С.175-178.

3. Арефьева Н.А. Иммунологические аспекты оториноларингологии / Н.А. Арефьева, Ю.А. Медведев // Там же 1997. - №4. - С.3-10.

4. Бактериальные иммунокорректоры в профилактике и лечении патологии ЛОР органов в группе часто болеющих детей / Т.И. Гаращенко, М.Р. Богомильский, Т.П. Маркова и др. // XVI съезд оториноларингологов РФ: Материалы съезда. Сочи, 2001. - С. 348-354.

5. Быкова В.П. Лимфоэпителиальные органы в системе местного иммунитета слизистой оболочки / В.П. Быкова //Арх. патол. — 1995. №1. - С. 11-16.

6. Быкова В.П. Современные аспекты проблемы тонзиллярной болезни / В.П. Быкова//Рос. ринол. 1996. -№2-3.-С. 13-15.

7. Быкова В.П. Миндалины лимфаденоидного глоточного кольца в системе мукозального иммунитета верхних дыхательных путей / В.П. Быкова //

8. Проблемы реабилитации в оториноларингологии: Тез. всеросс. конф. -Самара, 2003. С. 347-348.

9. Взаимосвязанные этапы транскрипции гена, трансляции мРНК и секреции биологически активного интерлейкина-1 бета моноцитами периферической крови человека / А.С. Симбирцев, В. Г. Конусова, Е.А. Варюшина и др. // Иммунол. 1995. - № 3. - С. 48-51.

10. Вершигора А.Е. Иммунобиология небных миндалин / А.Е. Вершигора. -Киев: Вища школа, 1978. 146с.

11. Влияние терапии рекомбинантным интерлейкином- 1 бета на продукцию цитокинов лейкоцитами крови у больных хроническим гнойным риносинуситом / Л.Ф. Азнабаева, А.С. Симбирцев, Н.А. Арефьева и др. // Нов. оторинолар. и логопатол. 2001. - №2. - С. 173-175.

12. Горбачевский В.Н. Диагностика и методы лечения хронического тонзиллита: Метод, рекомендации / В.Н. Горбачевский. Киев, 1978. - 24с.

13. Горбачевский В.Н. Клинико-экспериментальное изучение роли небных миндалин в защитных реакциях организма: Автореф. дис. . д-ра мед наук / В.Н. Горбачевский. Киев, 1979. - 42с.

14. Горлина А.А. О роли микробной флоры поверхности и крипт небных миндалин при хроническом тонзиллите / А.А. Горлина, К.М. Соколова // Вестн. оторинолар. 1969. - №1. - С. 57-64.

15. Гофман В.Р. Клиническая иммунология хронического тонзиллита / В.Р. Гофман, А.В. Черныш, Ю.Л. Шевченко. СПб.: Наука, 1998. - 133с.

16. Гофман В.Р. Состояние иммунной системы при острых и хронических заболеваниях ЛОР-органов / В.Р. Гофман, B.C. Смирнов // Иммунодефицитные состояния / Под ред. B.C. Смирнова и И.С. Фрейдлин. -СПб., 2000.-С. 163-187.

17. Гребенюк А.Н. перспективы применения рекомбинантных цитокинов в радиобиологии и токсикологии / А.Н. Гребенюк // «Цитокины, воспаление, иммунитет»: Материалы научно-практ. конф. / НИИ особо чистых препаратов. СПб., 2002. - С.86-87.

18. Гуломов З.С. Иммунотерапевтический подход к лечению хронических гнойных риносинуситов препаратом интерлейкина-1(3 (беталейкином): Автореф. дис. . канд. мед. наук / Гуломов З.С. СПб., 2002. - 20 е.

19. Гюллинг Э.В. Дискуссионные вопросы физиологии миндалин / Э.В. Гюллинг // Ж. ушн., горл, и нос. бол. 1972. - №5. - С.5-12.

20. Гюллинг Э.В. Синтез микроглобулинов в небных миндалинах больных хроническим тонзиллитом / Э.В. Гюллинг, О.Ф. Мельников, Н.П. Фейгин //Там же. 1974. - №4. - 1-4.

21. Гюллинг Э.В. Миндалины источник инфекции или иммунитета? / Э.В. Гюллинг, О.Ф. Мельников. - Киев, 1976. - 62с.

22. Демьянов А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А.В. Демьянов, А.Ю. Котов, А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2003. Т.2, №3.- С.20-36.

23. Долгушина А.И. Беталейкин в лечении язвенной болезни / А.И. Долгушина // Там же. С.34.

24. Драгомирецкий В.Д. Применение иммунологического обследования у больных хроническим тонзиллитом, подвергшихся консервативному лечению / В.Д. Драгомирецкий, Ю.И. Бажора // Ж. ушн., горл, и нос. бол. — 1986. -№6.-С.8-10.

25. Драгомирецкий В.Д. Дисбаланс бактерицидной системы полиморфноядерных лейкоцитов крови у больных хроническим тонзиллитом / В.Д. Драгомирецкий, Ю.И. Бажора // Там же. 1986. - №1. С.66-69.

26. Заболотный Д.И. Вопросы иммунодиагностики хронического тонзиллита / Д.И. Заболотный, О.Ф. Мельников, В.В. Кшцук // Вестн. оторинолар. — 1999. №5. -С. 17-20.

27. Жекова М.М. Выброс миелопероксидазы из нейтрофилов при сорбции бактерий / М.М. Жекова, С.А. Анатолий, И.П. Ашмарин // Журн. микробиол.- 1976.-№3.-С. 70-73.

28. Извин A.M. Новый иммуномодулятор растительного происхождения в лечении хронического тонзиллита / A.M. Извин // Нов. оторинолар. и логопатол. 1998. - №3. - С. 30-32.

29. Иммунодефицитные состояния / Под. ред. В.С.Смирнова, И.С. Фрейдлин.- СПб.: Фолиант, 2000. 257с.

30. Иммунологические аспекты хронического тонзиллита / E.JI. Попов, Г.С. Мальцева, В.В. Власова и др. // Рос. оторинолар. 2002. - №2(2). - С. 37-44.

31. Исследование клеток миндалин и аденоидных разрастаний у больных хроническим тонзиллитом с помощью лазерной проточной цитофлуометрии / А.В. Чернышев, Н.В. Калашников, Б.И. Калашников и др. // Ж. ушн., горл, и нос. бол. 1990. - №4. - С. 1-5.

32. Карноухова О.Г. Роль микробных ассоциаций, иммунологические механизмы и патогенетически обоснованные пути лечения тонзиллита у детей: Автореф. дис. канд. мед наук / О.Г. Карноухова. Иркутск, 1996. -22с.

33. Карсонова М.И. Лимфоидные образования слизистых оболочек: принципы топической иммунизации / М.И. Карсонова, Б.В. Пинегин // Иммунол. 2003. - №6. - С. 58-64.

34. Кетлинский С.А. Эндогенные иммуностимуляторы / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьев. СПб.: - 1992. - 256с.

35. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунол. -1995. -№3.~ С. 30-44.

36. Кетлинский С.А. Иммунология для врача / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина// СПб.: Гиппократ. 1998. - 156с.

37. Клиническая лабораторная аналитика. Частные аналитические технологии в клинической лаборатории: В 5 т. / Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Лабпресс, 2000. - Т.З. - 387 с.

38. Ковалева Л.М. Ангины у детей / Л.М. Ковалева, О.Ю. Лакоткина. -М.:Медицина, 1981.-58с.

39. Конусова В.Г. / В.Г. Конусова, А.С. Симбирцев, С.А. Кетлинский // Влияние рекомбинантного интерлейкина-1 бета на хемотаксическуюактивность нейтрофильных лейкоцитов // Вестн. РАМН. 1993. - № 2. - С. 27-29.

40. Конусова В.Г. Влияние беталейкина на функциональную активность нейтрофилов человека / В.Г. Конусова, А.С. Симбирцев, Н.Г. Соколова // Мед. иммунол. 2000. - № 2. - С. 21-22.

41. Коренченко С.В. Иммуномодулятор-рибомунил в лечении хронического тонзиллита / С.В. Коренченко, Е.А. Сухачев // IV Рос. нац. Конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. М., 1997. - С. 68.

42. Кочетков П.А. Лечение хронического тонзиллита с применением низкочастотного ультразвука / П.А. Кочетков, О.В. Андамова // Нов. оторинолар. и логопатол. 1998. - №1. - С.68-69.

43. Лебедев К.А. Иммунная недостаточность / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. -М.: Медицинская книга, 2003. 443с.

44. Лисовская Т.Л. Клинико-иммунологическое обоснование применения циклоферона в профилактике обострений хронического тонзиллита и рецидивирующего синусита: Автореф. дис. . канд. мед. наук / СПб., 2001. -23с.

45. Лопотко И.А. Острый и хронический тонзиллит / И.А. Лопотко, О.Ю. Лакоткина. Л., 1963.- 250с.

46. Луковский Л.А. Эпидемиология и патогенез хронического тонзиллита и его обострение (повторные ангины) / Л.А. Луковский // Вестн. оторинолар. -1955. №2. - С.3-10.

47. Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. 2-е изд. / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. Новосибирск: Наука, 1989. - 344с.

48. Маянский А.Н. Клинические аспекты фагоцитоза /А.Н. Маянский, О.И. Пикуза // Казань: Магариф, 1993. 192с.

49. Маянский А.Н. Часовые здоровья / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский //Новосибирск: Наука, 1987. — 175с.

50. Мезенцева Е.А. Беталейкин в лечении больных с переломами трубчатых костей / Е.А. Мезенцева // «Цитокины, воспаление, иммунитет»: Материалы научно-практ. конф. / НИИ особо чистых препаратов. СПб., 2002. - С.47.

51. Мельников О.Ф. Средства регуляции иммунного ответа в миндалинах при хроническом тонзиллите / О.Ф. Мельников //Ж. ушн., нос. и горл. бол. — 1980. №2. - С.80-86.

52. Мельников О.Ф. Иммунологические аспекты генеза хронического тонзиллита и регуляции функциональной активности небных миндалин: Автореф.д-ра мед. наук / О.Ф. Мельников. Киев, 1981. - 45с.

53. Мишенькин Н.В. Низкочастотная ультразвуковая терапия и хирургия в оториноларингологии / Н.В. Мишенькин, А.И. Драчук, В.Г. Папулов // Новосибирск, 1992.- 193с.

54. Михайлова Н.Б. Беталейкин как протектор гемопоэза при интенсивной полихимиотерапии / Н.Б. Михайлова, С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев // «Цитокины, воспаление, иммунитет»: Материалы научно-практ. конф. / НИИ особо чистых препаратов. — СПб., 2002. С.79.

55. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления / П.Г. Назаров. СПб.: Наука, 2001.-423с.

56. Назаров П.Г. Воспаление: локальные и системные механизмы защиты слизистых оболочек // Нов. оторинолар. и логопатол. 2001. - № 2. - С. 39-41.

57. Овчаренко В.И. анализ эффективности лечения хронического тонзиллита низкочастотным ультразвуком / В.И. Овчаренко // Там же. 1995. - №1. -С.40-43.

58. Опыт использования беталейкина у больных с деструктивными формами туберкулеза легких / Т.А. Цулукидзе, Э.Р. Сахаутдинова, Э.Ю. Каюмова и др. // Мед. иммунол. 2000. - № 2. - С. 238-239.

59. Особенности клинико-иммунологического действия ликопида при некоторых хронических заболеваниях JIOP органов / С.В. Филатова, А.В. Симонова, М.Е. Артемьев и др. // Иммунол. 2001. - №2. - С. 37-42.

60. Оценка клинической эффективности некоторых схем консервантивной терапии хронического тонзиллита / Г.С. Мальцева, Е.В. Тырнова, В.В. Власова и др. // Росс, оторинолар. 2003. - №2. - С. 170-173.

61. Пальцев М.А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях / М.А. Пальцев // Арх. патол. 1996. - №6. - С. 3-7.

62. Пальчун В.Т. Роль и место учения об очаговой инфекции в патогенезе и современных подходах к лечебной тактике при хроническом тонзиллите / В.Т. пальчун // Вестн. оторинолар. 1995. - №5. — С.5-13.

63. Папулов В.Г. лечение хронического тонзиллита низкочастотным ультразвуком: Автореф. дис. . канд. мед. наук / В.Г. Папулов. М., 1988. -22с.

64. Плужников М.С. Иммунотропная терапия в JIOP-практике / М.С. Плужников, Г.В. Лавренова, Н.Б. Катинас // Справочник по иммунотерапии; Под ред. А.С. Симбирцева. СПб: Диалог, 2002. - Гл. 18. - С. 392-401.

65. Плужников М.С. Ангина и хронический тонзиллит / М.С. Плужников, Г.В. Лавренова, К.А. Никитин. СПб: Диалог, 2002. - 151с.

66. Подопригора Г.И. Современные методы изучения фагоцитарной активности in vitro / Г.И. Подопригора, В.И. Андреев // Журн. микробиол. -1976. -№3.- С. 19-25.

67. Получение и свойства интерлейкина-1 из моноцитов крови человека / С.А. Кетлинский, В.Г. Конусова, А.С. Симбирцев и др. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1988. - № 11. - С. 581-583.

68. Попа В.А. Хронический тонзиллит / В.А. Попа. Кишинев: Штиинца, -225с.

69. Попа В.А. Содержание иммуноглобулинов А, М, G в сыворотке крови у больных хроническим тонзиллитом в зависимости от применяемого метода лечения / В.А. Попа // Ж. ушн., нос. и горл. бол. 1984. - №3. - С. 37-40.

70. Попа В.А. Влияние методов лечения больных хроническим тонзиллитом на механизмы защиты и их иммунокоррекция / В.А. Попа, А.С. Козлюк // Вестн. оторинолар. 1985. - №1. — С. 56-61.

71. Попов E.JI. Способ получения содержимого из лакун небных миндалин / E.JI. Попов, Н.П. Пущина // Ж. ушн., нос. и горл. бол. 1987. - №4. - С. 8485.

72. Попов E.J1. Особенности определения иммунологической активности небных миндалин / E.JI. Попов, Н.М. Хмельницкая, В.А. Косенко // Нов. оторинолар. и логопатол. 2000. - №4. - С.66-70.

73. Полевщиков А.В. Иммунная система слизистых оболочек: молекулы, клетки и основные кооперативные взаимодействия / А.В. Полевщиков / Рос. ринол. 2004. - №1. — С. 22-25.

74. Пономарев JI.E. Цитологическое исследование содержимого крипт миндалин при хроническом тонзиллите / JI.E. Пономарев, О.В. Боровиков, Р.А. Ханеферян // Нов. оторинолар. и логопатол. 2000. - №4. — С.63-66.

75. Потапнев М.П. Влияние цитокинов воспаления на фагоцитоз и бактерицидную активность нейтрофилов человека / М.П. Потапнев, Д.В. Печковский // Иммунол. 1992. - №3. - С. 34-36.

76. Применение иммуномодуляторов в комплексном лечении хронического тонзиллита: Метод, рекомендации. Спб., 1993. - 7с.

77. Преображенский Б.С. Ангина, хронический тонзиллит и сопряженные с ним заболевания / Б.С. Преображенский, Г.Н. Попова. — М., 1970. 383с.

78. Продукция интерлейкина-1 моноцитами периферической крови детей с респираторными заболеваниями / В.Г. Конусова, А.С. Симбирцев, С.А. Кетлинский и др. // Педиатрия. 1991. - № 3. - С. 52-55.

79. Прозоровская К.Н. Основные принципы иммунокоррекции в оториноларингологии / К.Н. Прозоровская // Вестн. оторинолар. — 1998. №1. - С. 48-50.

80. Результаты лечения больных гепатитами В и С рекомбинантным интерлейкином / Е.С. Романова, А.Г. Рахманова, А.С. Симбирцев и др. / Эпидемиол. и инфекц. бол. 2000. - №3. - С. 29-31.

81. Рязанцев С.В. Роль слизистой оболочки в защите ЛОР-органов от потенциально патогенных для организма антигенных факторов / С.В. Рязанцев, Н.М. Хмельницкая, Е.В. Тырнова // Вестн. оторинолар. — 2000. -№3. С.60-64.

82. Рязанцев С.В. Влияние рекомбинантного интерлейкина-ip (беталейкина) на микробную флору среднего уха у больных хроническим гнойным отитом /С.В. Рязанцев, И.И. Чернушевич // Там же. 2000. - №3. - С. 50-51.

83. Салтиков С. Патологическая анатомия тонзиллитов / С. Салтиков // Ж. ушн., горл, и нос. бол. 1932. - №5-8. - С. 71-72.

84. Симбирцев А.С. Интерлейкин-1. Биологические свойства и перспективы применения в клинике / А.С. Симбирцев // Нов. оторинолар. и логопатол. — 1997. №4. -С. 10-16.

85. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека / А.С. Симбирцев // Иммунол. 1998. - №3. - С. 9-17.

86. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2002. — №1. — С. 916.

87. Симбирцев А.С. Рекомбинантный интерлейкин- ip (беталейкин) в лечении хронического гнойного среднего отита / А.С. Симбирцев, И.И. Чернушевич // Нов. оторинолар. и логопатол. — 1999. №3. - С. 58-61.

88. Симбирцев А.С. Цитокины в диагностике и лечении заболеваний органов дыхания /А.С. Симбирцев // Росс, ринол. 2004. - №1. - С. 38-40.

89. Симбирцев А. С. Сфера применения рекомбинантного интерлейкина-1 бета при лечении больных с иммунодефицитными состояниями при травме и сепсисе / А.С. Симбирцев, А. М. Попович // Анестезиол. и реаниматол. -1996. -№ 4. -С. 76-78.

90. Слабкая Е.В. Иммунобиологические свойства и клиническая эффективность ФГА- и лазер-индуцированных цитокинов у больных с вторичной иммунной недостаточностью: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Смоленск, 1999.-21с.

91. Снимщикова И. А. Иммунопатогенетическая и клиническая характеристика эффективности локальной иммунокоррекции при некоторых гнойно-воспалительных заболеваниях: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук / Курск, 2001.-42с.

92. Солдатов И.Б. Руководство по оториноларингологии / И.Б. Солдатов. -М.: Медицина, 1997. 608с.

93. Солдатов И.Б. Классификация и принципы лечения хронического тонзиллита: Метод. Рекомендации // И.Б. Солдатов. М., 1975. — 10с.

94. Стимулирующее и протекторное влияние рекомбинантного интерлейкина-1 бета (Беталейкина) на лейкопоэз при химиотерапии злокачественных опухолей / M.J1. Гершанович С.А. Кетлинский, JI.B. Филатова и др. // Вопр. онкол. 1996. - № 6. - С. 13-18.

95. Тоталян А.А. Возможности иммунологической лабораторной диагностики / А.А. Тоталян, И.С. Фрейдлин // Клинич. лаб. диагност. — 1997. №2. - С. 16-23.

96. Трунов А.Н. К вопросу о диагностической значимости лактоферрина / А.Н. Трунов, И.В. Кудрявцева // Новости «Вектор-Бест». 2000. - №2. -Режим доступа: http://www.vector-best.ru.

97. Тырнова Е.В. Антимикробные белки нейтрофильных гранулоцитов при хронических воспалительных заболеваниях слизистых оболочек ЛОР органов: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.В. Тырнова. СПб., 1999. — 23с.

98. Физиология лейкоцитов человека / Под. ред. В. А. Алмазова. -Ленинград: Наука, 1979. -231с.

99. Филатова С.В. Динамика клинико-иммунологических показателей у больных хроническими заболеваниями ЛОР-органов после тонзилэктомии и иммунокорригирующей терапии: Автореф. дис. . канд. мед. наук / С.В. Филатова. М., 2001. - 29с.

100. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети / И.С. Фрейдлин // Иммунол. 1995. - №3. - С. 44-48.

101. Фрейдлин И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазовых белков / И.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров // Вестн. Росс. АМН. -1999. №5.-С. 28-32.

102. Фрейдлин И.С. Структура, функции и регуляции иммунной системы / И.С. Фрейдлин // Иммунодефицитные состояния /Под ред. B.C. Смирнова и И.С. Фрейдлин. 2000. - С. 17-89.

103. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты / И.С. Фрейдлин. — СПб., 1998.- 113с.

104. Фрейдлин И.С. Кинетика воспаления и иммунного ответа / И.С. Фрейдлин // Мед. иммунол. 1999. - Т.1, №3-4. с. 25-26.

105. Цитокины в иммунопатогенезе гнойного риносинусита с затяжным и хроническим течением / Л.Ф. Азнабаева, Н.А. Арефьева, П.Н. Машко и др. // Росс, ринол. -2004. №1. - С. 68-71.

106. Цитокиновая терапия при травме и посттравматических : гнойно-септических осложнениях / A.M. Попович, А.С. Симбирцев, А.Г. Соловьев и др. // Мед. иммунол. 2000. - Т. 2, № 2. - С. 231.

107. Хмельницкая Н.М. Оценка функционального состояния небных миндалин у больных хроническим тонзиллитом / Н.М. Хмельницкая, В.В. Власова, В.А. Косенко // Вестн. оторинолар. 2000. - №4. — С.35-39.

108. Хмельницкая Н.М. Клинико-морфологическая оценка функционального состояния небных миндалин при клинических проявлениях хронического тонзиллита / Н.М. Хмельницкая, А.А. Ланцов // Там же. 1998. - №5. - С.38-39.

109. Чернота Л.И. Небные миндалины и иммунитет. Сообщение VIII. Растворимые факторы, продуцируемые лимфоцитами небных миндалин и других лимфоидных образований кроликов / Л.И. Чернота, А.Е. Вершигора // Журн. микробиол. 1976. - №3. - С. 92-96.

110. Черныш А.В. Роль иммуногенетики в изучении тонзиллярной патологии / А.В. Черныш, В.Р. Гофман // Нов. оторинолар. и логопатол. 1995. - №1. -С. 96-98.

111. Черныш А.В. Влияние хронического тонзиллита на состояние сердечнососудистой системы / А.В. Черныш, В.Р. Гофман, Г.Г. Хабулаева // Ж. ушн. нос. и горл. бол. 1995. - №1. - С. 39-41.

112. Черныш А.В. О патогенезе хронического тонзиллита / А.В. Черныш, В.Р. Гофман, Э.Р. Мелконян // Рос. оторинолар. 2002. - №2(2). - С. 51-57.

113. Шварцман Я.С. Местный иммунитет / Я.С. Шварцман, Л.Б. Хазенсон. -М.: Медицина, 1978. 224с.

114. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии // Иммунол. — 1998. №2. — С. 9-12.

115. Юрковский О.И. Методы взятия крови для клинико-лабораторных исследований / О.И. Юрковский // Мед. помощь. 1998. - № 5. - С. 27-30.

116. Beuscker H.U. Macrophage membrane interleukin-1 regulated the expression of acute phsse proteins in human hepatoma / H.U. Beuscker, R.J. Fallon, H.R. Colten // J. Immunol. 1987. - Vol.139, №6. - P. 1896.

117. Brandtzaeg P. Immunopathological alterations in tonsillar disease / P. Brandtzaeg // Acta Otolar. (Stockh.) 1988. - Vol.45, №4. - P.64-69.

118. Butcher E. Leukocyte-endothelial cell recognition: three (or more) steps to specificity and diversity / E. Butcher // Cell. 1991. - Vol. 67, №3. - P. 1033-1036.

119. Cavailon J.-M. The role of serum in interleukin-1 production by human monocytes activaties by endotoxins and thei poly saccharide moieties / J.-M. Cavailon, N. Haeffber- Cavailon // Immunol. Lett. 1985. - Vol.10, №2. - P. 3541.

120. Cellular and genetic analyses of IL-2 production and IL-2 receptor expression in patient with familian T-cell-dominant immunodeficiency / S. Doi, O. Saiki, T. Tanaka et al.// Clin. Immunol. Immunopathol. 1988. - Vol. 46, №1. - P. 24-36.

121. Concomitent in vivo production of 19 different citocines in human tonsils / J.Anderson, J. Abrams, L Bjork et al. // J. Immunol. 1994. - Vol. 22, №1. - P. 1624.

122. Characterization of cytocines present in midle ear effusions / R.F. Yellon, G. Leonard, P.T. Marucha et al. // Laryngoscope. 1991. - Vol.101, №2. - P. 165169.

123. Detection of IL-la and IL-lb gene expression by in situ hybridization / L. Takacs, E.J. Kovacs, M.R. Smith et al. // J. Immunol. 1988. - Vol. 141, №9. - P. 3081-3095.

124. Dinarello C.A. Inflammatory cytokines: interleukin-1 and tumor necrosis factor as effector molecules in autoimmune diseases / C.A. Dinarello // Curr. Opin. Immunol. 1991. - Vol. 3, №6. - P. 941-948.

125. Dinarello C.A. The biological properties of interleukin-1 / C.A. Dinarello // Eur. Cytokine Netw. 1994. - Vol. 5, № 6. - P. 517-531.

126. Dinarello C.A. Biologic basis for interleukin-1 in disease / C.A. Dinarello // Blood. 1996. - Vol. 87, № 6. - P. 295-298.

127. Fioretti A. Die Gaumenmandel / A. Fioretti // Darstellung der Biologie und Rhysiopathogie. Stuttgart, 1961. - P. 205-312.

128. Forsgren J. The microbe-overall principles / J. Forsgren, B. Runell-Daggo, A. Samurlsson // J. Allergy Clin. Immunol. 1992. - Vol.90, №2. - P. 108-119.

129. Ganz T. Antimicrobial polypeptides of the respiratory tract / T. Ganz // J. Clin Invest. 2002. - Vol. 109, №6. - P. 693-697.

130. Grevers G. Significance of vascular endothrlium for specific functional behavior of nasal mucosa / G. Grevers // Laryngorhinootologie. — 1997. — Vol. 76, №7. P.398-404.

131. Hill A. The immunogenetics of human infections diseases / A. Hill // Ann. Rev. Immunol. 1998. - Vol. 19, №3. - P. 593-617.

132. Immunobiology and immunopathology of the upper airway mucosa / P. Brandtzaeg, F.L. Jahnsen, I.N. Farstad et al. // Folia Otorhinolaryng. (St. Petersburg). 1996. - Vol. 2, № 1-2. - P. 22-31.

133. Immunological and biochemical properties of tonsillar lymphocytes / M. Sigiyama, T. Sakashita, J.S. Cho et al. // Acta Otolaryngol. 1984. - Vol. 416, №1.-P. 45-55.

134. Interleukin-1 increases the binding of human В and T-lymphocytes to endothelial cell monolayers / D. Cavender, D. Haskard, B. Joseph, M. Ziff // J. Immunol. 1986. -Vol. 136, № 1. - P. 203-207.

135. Kelemen G. Histological test of tonsillar activity based on the reticuloepithelial interplay / G. Kelemen // Arch. Otolaringol. (Chicago). 1954. -Vol. 59, №3. — P.263-281.

136. Kerakawauchi H. Immune responses against streptococcus pyogenes in human palatine tonsils / H. Kerakawauchi, Y. Kurono, C. Mogi // Laryngoscope. -1997. -№5. — P.9.

137. Kruzel ML. Lactoferrin and immunologic dissonance: clinical implications / ML. Kruzel, M. Zimecki // Arch Immunol. Ther. Exp. (Warsz.) 2002. Vol.50, №6. -P.399-410.

138. Les cellules du cercle de Waldeyer: etudestructurale margueursde surface et responnses in vitro / J. Revillard, Brochler G. et al. // Scand. Pres. Med. 1979. -Vol. 8, №25. - P.2065-2069.

139. Masek K. Current status and problems in preklinikal assessement of immunomodulator / K. Masek // Stand, immunopharmacol. natur. and synth. immunomodul.: Proc. symp. Basel, 1992. - P. 103-109.

140. Mason J.C., The clinical importance of leucocyte and endothelial cell adhesio molecules in inflammation / J.C. Mason, D.O. Haskard // Vascular Med. Rev.1994. Vol. 5, №2. - P. 249-275.

141. Mieloperoxidase and interleukin-8 levels in chronic sinusitis / P. Demoly, L. crampette et al. // Clin Exp. Allergy. 1997. - №27. - P.672-675.

142. Minear M.Z. Prenatal and postnatal development and form of crypts of human palatine tonsill / M.Z. Minear, Z.B. Hey, I.T. Milton // Arch. Otolaryngol. (Chicago). 1937. - Vol. 25, №4. - P.485-519.

143. Mogi G. IgA immunocytes in tonsills / G. Mogi // Acta Otolaryngol. (Stockh.). 1977. - Vol.83, N5-6. - P. 505-513.

144. Mucosal immunology of the upper airways: an overviev / P. Brandtzaeg, F.L. Jahnsen, I.N. Farstad et al. // Annals NY Acad. Sci. 1997. - Vol. 830, №1. - P. 118.

145. Neta R., Role of cytokines (IL-1, TNF and TGFP) in natural and lipopolisaccharide-enchanced radioresistence / R. Neta, J.J. Oppenheim, R.D. Schreiber // J. Exp. Med. 1991. - Vol. 173, №5. - P. 1177-1182.

146. Neta R., Interleukin-1 is a radioprotector / R. Neta, S. Douches, J.J. Oppenheim // J. Immunol. 1986. - Vol. 136, № 7. - P. 2483-2485.

147. Ogra P.L., Mucosal defence system / P.L. Ogra, J.M. Bernstein // Immunobiology, autoimmunity and transplantation in otorhinolaryngology. -Amsterdam, 1985. P. 205-210.

148. Perry M. Immunology of the tonsils / M. Perry, A. Whyte // Rev. Immunol. Today. 1998. - Vol. 19, №9. - P.414-420.

149. Plum G. Analisis of lymphocites in tonsills and blood from patients with cronic tonsillitis / G. Plum, P. Van Gauweberge, M. Smedt // Acta Otolaryngol. (Belg.) 1984. - Vol. 38, № 2. - P. 632-637.

150. Recombinant interleukin-1 and tumor necrosis factor induce neutrophil migration «in vivo» / by indjrect mechanisms / L.H. Faccioli G. Souza, F.Q. Cunha et al. // Agents Action. 1990. - Vol. 30, № 3/4. - P. 344-349.

151. Revisednomenclature and helper factor / L.A. Aarden, Т.К. Brunner, J.-C. Cerottini et al. // J. Immunol. 1979. - Vol. 123, №5. - P.228-229.

152. Rivier C. Mechanisms mediating the effects of cytokines on neuroendocrine functions in the rat / C. Rivier, Riverst S. // Ciba Found. Symp. 1993. - Vol. 172, №1. - P. 172-204.

153. Ройт А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. М.: Мир, 2000.-581с.

154. Rol of gamma delta-T cells in the palatine tonsil / N. Ymanaka, M. Yokoyama, T. Kawaguchi et al. // Acta Otolaryngol. (Stockh.). 1996. - Suppl. 523.-P. 90-93.

155. Sloyer J. In vitro IgM antibody synthesis by hyman tonsilderi-ved Lymphocytes / J. Sloyer, R. Veltri, P. Sprinkle // Immmunol. 1975. - Vol. 1, №3.1. P.I 83-188.

156. Stohr P. Zur Physiologie der Tonsilliten / P. Storh // Biol. Zbl. 1882/Bd. 83. -№12. — S.368-370.

157. Superoxide dismutases in human palatine tonsils / M.T. Lai, T. Ohmichi, S. Miyahara et al. // Acta Otolaryngol. (Stockh.). 1996. - Suppl. 523. - P. 120-123.

158. Tatakis D.N. Interleucin-1 and bone metabolism / D.N. Tatakis // J. Periodont.- 1993. Vol. 64, №6. - P. 416-438.

159. The role interferon beta 1 and the 26 kDa protein (interferon beta 2) as mediators of the antiviral effect of interleukin-1 and tumor necrosis factor / J. Van Dame, M. De Ley, Van Snick et al. // J. Immunol. 1987. - Vol. 139, № 6. - P. 1867-1872.

160. Thomson A. The Cytokine Handbook / A Thomson London: Acad. Press, 1992.-418p.

161. Thornhill M.H. IL-4 regulates endothelial cell activation by И-1, tumor necrosis factor or IFN-y / M.H. Thornhill, D.O. Haskard // J. of Immunol. 1990. -Vol. 145, №3. - P. 865-872.

162. Tomasi T. The discovery of secretory IgA and the mucosal immune system / T. Tomasi // Immunol. Today. 1992. - Vol. 13, №5. - P. 416-421.

163. Tumor necrosis factor (cachectin) is an endogenous pyrogen and induces production of IL-1 / C.A. Dinarello, J.G Cannon, S.M. Wolff et al. // J. Exp. Med. -1986. Vol. 163, №1. - P. 1433-1450.

164. Van der Meer J. Interleukin-1 and related proinflammatory cytokines in the treatment of bacterial infections in neutropenic and non-neutropenic animals / J. Van der Meer, M. Vogels, В.-J. Kullberg // Biotherapy. 1994. - Vol. 7, № 3/4. -P. 161-167.