Клинико-морфологическая оценка эффективности препарата Глутоксим в комплексной терапии больных псориазом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Правдина, Ольга Валерьевна

• Правдина, Ольга Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Правдина, Ольга Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Морфофункциональная характеристика кожи в норме и при псориатической болезни.

1.2. Клеточное обновление эпидермиса и запрограммированная клеточная гибель.

ГЛАВА И. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Клинико-гистологическая характеристика псориатической бляшки в различные стадии патологического процесса.

3.1. Клиническая картина больных псориазом в прогрессивную и стационарную стадии.

3.2. Морфологическая характеристика псориатической бляшки в различные стадии патологического процесса.

3.3. Особенности клеточного обновления эпидермиса в псориатической бляшке.

ГЛАВА IV. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА ГЛУТОКСИМ

В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ.

4.1. Патогенетическое обоснование применения препарата Глутоксим в комплексном лечении больных псориатической болезнью.

4.2. Результаты лечения больных псориазом традиционными методами.

4.3. Результаты лечения больных псориазом с применением в комплексном лечении препарата Глутоксим.

4.4. Изучение косвенного показателя апоптотической активности клеток (CD95) на фоне стандартного лечения и с применением Глутоксима.

4.5. Гистологическое и иммуногистохимическое исследования у больных на фоне стандартной терапии и комплексной терапии с применением Глутоксима.

ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

5.1. Анализ морфологической картины в различные стадии псориатической болезни.

5.2. Характеристика эффектов препарата Глутоксим, влияющих на эволюцию псориатической бляшки.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологическая оценка эффективности препарата Глутоксим в комплексной терапии больных псориазом»

Актуальность проблемы.

Псориаз (чешуйчатый лишай) — один из наиболее распространенных хронических дерматозов, составляющий от 12 до 15% всех кожных заболеваний (Хобейш М.М. и др., 1999). Им страдает до 3 % всего населения земного шара (Скрипкин Ю.К., 1999). В течение последних 10-15 лет наблюдается рост заболеваемости этим дерматозом, «омоложение» контингента больных, учащение случаев тяжелых форм, нередко приводящих к инвалидизации, в частности, - псориатического полиартрита, псориатической эритродермии, экссудативного и пустулезного псориаза (Хобейш М.М., Соколовский Е.В. и др., 1999). Обусловлено это, в первую очередь, отсутствием эффективных методов лечения, так как до сих пор нет единой концепции этиологии и патогенеза псориаза (Махновец Е.Н., 1999; Федоров С.М., 2001; Qin J.Z., Chaturvedi V., Denning M.F. et al., 2002).

В основе патогенеза псориатической болезни лежит генетически детерминированное нарушение главной функции кожи — кератинизацни, которое обусловлено изменением динамического равновесия структурных процессов в эпидермисе — пролиферации, дифференцировки и программируемой клеточной гибели кератиноцитов (Довжанский С.И., 1992; Шилов В.Н., 2001; Grousson J. et all., 2000). Как показали исследования последних лет, у больных псориазом наиболее существенные нарушения отмечаются на клеточном уровне. В последние годы появились исследования, посвященные изучению апоптоза при псориазе. Известно, что в коже больных этим дерматозом повышается пролиферация эпидермальных клеток, а уровень их апоптотической активности снижается (Wrone-Smith Т., Johnson Т., et al., 1995; Raskin С.А., 1997). Эти процессы приводят к нарушению дифференцировки кератиноцитов, накоплению их в верхних слоях эпидермиса с формированием эпидермо-дермальных папул, составляющих клиническую картину псориаза. Это подтверждается иммуногистохимическими исследованиями биопсийного материала кожи с псориатического очага, где выявлен высокий уровень белков Fas и р53, а также рост антиапоптотической формы белка Вс1-Х1 с одновременным увеличением маркера пролиферации Ki67 (Новиков А.И., Кононов А.В., Охлопков В.А. и др., 2003; Soini Y., Kamel D., et al., 1994; Thompson G.B., 1995; Stoll S.W. et all., 1998; Ozava B.M., et all., 1999).

В настоящее время не существует единого универсального подхода к лечению псориаза. Методы терапии отличаются значительным разнообразием и характеризуются различными по силе и направленности воздействиями на локальные проявления дерматоза и организм в целом (Владимиров В.В., Меньшикова JI.B. и др., 1998; Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н., 1999; Кунгуров Н.В., Филимонкова Н.Н., 2002). Широко используются препараты, обладающие противовоспалительным и антипролиферативным действиями: кортикостероиды, цитостатики.

В связи с этим остается актуальным изучение показателей апоптотической активности кератиноцитов: bcl-2 и р53, а также маркера клеточной пролиферации Ki67 в псориатической бляшке, что способствует поиску веществ, воздействующих на механизмы апоптоза, а, следовательно, разработке новых патогенетически обоснованных методов лечения псориаза.

Цель исследования. На основании клинико-морфологического анализа клеточного обновления эпидермиса в псориатической бляшке обосновать целесообразность применения Глутоксима как препарата сопровождения в терапии больных псориазом. Задачи исследования:

1. Оценить апоптотическую активность эпителия и гистологические стигмы псориаза с клиническими проявлениями заболевания (стадия прогрессирования, стационарная и регрессивная стадии).

2. Определить состояние клеточного обновления эпидермиса в псориатическом очаге под влиянием стандартных терапевтических воздействий.

3. Разработать показания к применению препарата Глутоксим как препарата сопровождения к комплексной терапии больных псориазом с помощью клинических и иммуногистохимических методов исследования. Научная новизна.

Впервые обнаружено достоверное изменение уровня экспрессии белков клеточного обновления эпидермиса в псориатической бляшке (увеличение Ki67 и bcl-2 на фоне снижения р53 в стадию прогрессирования и снижение Ki67 и bcl-2 с усилением р53 в период стабилизации процесса).

Впервые выявлено расхождение клинического и гистологического диагнозов в стационарную и регрессивную стадии, что может использоваться для оценки эффективности терапии.

Впервые доказано нормализующее влияние на клеточное обновление эпидермиса в псориатической бляшке лекарственного препарата Глутоксим, который снижает пролиферацию и усиливает апоптоз кератиноцитов.

Впервые доказана клиническая эффективность метода лечения псориаза с применением препарата Глутоксим как препарата сопровождения к стандартной терапии псориатической болезни, что позволило широко использовать его для лечения данного дерматоза. Практическая значимость.

Изменение параметров клеточного обновления в псориатической бляшке является показателем интенсивности патологического процесса и терапевтической мишенью при данном дерматозе.

Выявленное несоответствие клинической и гистологической картин в стационарной и регрессивной стадиях заболевания позволяет дополнительно оценить эффективность лечения.

Результаты проведенной работы свидетельствуют, что высокая клиническая эффективность комплекса лечебных мероприятий, включающих применение препарата Глутоксим к стандартной терапии отмечается у больных вульгарной и каплевидной формами псориаза в возрасте до 39 лет с длительностью заболевания до 10 лет, что позволяет рекомендовать его для широкого использования в практическом здравоохранении для данной категории пациентов.

Внедрение результатов исследования.

Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре дерматовенерологии и кафедре патологической анатомии Омской государственной медицинской академии, а также в лечебной работе поликлинического и кожного отделений Омского областного клинического кожно-венерологического диспансера.

Положения, выносимые на защиту.

1. Включение Глутоксима в качестве препарата сопровождения к стандартной схеме лечения больных псориазом в стадию прогрессирования повышает эффективность терапии: позволяет достичь более быстрого регресса патологического процесса, проявляющегося в уменьшении площади высыпаний, снижении шелушения и разрешении элементов.

2. Молекулярно-клеточной основой действия Глутоксима в прогрессивную стадию псориаза является модулирование процессов клеточного обновления в псориатической бляшке: снижение темпов пролиферации (маркер Ki67) при усилении апоптотической активности (уменьшение bcl-2 на фоне увеличения р53) кератиноцитов. Апробация работы.

Основные положения работы доложены:

1. VIII Всероссийский съезд дерматовенерологов (Москва, 2001);

2. Заседания областного научно-практического общества дерматовенерологов (Омск, 2001, 2003);

3. Юбилейная научно-практическая конференция, посвященная 80-летию кафедры дерматовенерологии Омской государственной медицинской академии «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Омск, 2001);

4. Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы терапии инфекций, передаваемых половым путем, и хронических дерматозов» (Екатеринбург, 2002);

5. Научно-практическая конференция, посвященная 110-летию кафедры дерматовенерологии Сибирского государственного медицинского университета «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Томск, 2002);

6. X Юбилейный Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2003);

7. Первый Российский конгресс дерматовенерологов (Санкт-Петербург, 2003);

8. Выездное заседание проблемной комиссии 53.03 «Морфология» Межведомственного научного совета №53 РАМН и Минздрава РФ по медицинском проблемам Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера (Омск, 2003);

9. Объединенное заседание сотрудников кафедр патологической анатомии и дерматовенерологии Омской государственной медицинской академии и патоморфологического отдела Омского диагностического центра (Омск, 2003).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ. Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, посвященных материалам и методам исследования, результатам исследования и обсуждению результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа напечатана на 126 листах, иллюстрирована 22 таблицами, 35 рисунками. Библиографический указатель содержит 189 источников (75 на русском языке и 114 на иностранном языке).

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Правдина, Ольга Валерьевна

выводы.

1. На основании комплексного (клинического, гистологического и иммуногистохимического) исследования отмечается усиление апоптотической активности кератиноцитов на фоне угнетения темпов пролиферации в стационарную и регрессивную стадии псориаза. При этом у 41% больных выявлено расхождение клинического и гистологического диагнозов.

2. Нормализация процессов клеточного обновления в псориатической бляшке (снижение экспрессии маркера пролиферации Ki67 и антиапоптотического белка bcl-2 при увеличении индуктора апоптоза р53) является дополнительным критерием эффективности проводимой терапии.

3. На основании клинических, гистологических и иммуногистохимических методов исследования доказано, что применение препарата Глутоксим, снижающего пролиферацию и усиливающего апоптоз кератиноцитов, в комплексном лечении псориаза дает выраженный клинический эффект, особенно у пациентов каплевидной и вульгарной формами псориаза в возрасте до 39 лет с длительностью заболевания до 10 лет по сравнению с традиционными методами лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Больным псориазом с обострениями более 2 раз в год, поступающим на лечение, должно быть рекомендовано проведение гистологического исследования на фоне терапии в динамике.

2. Комбинированное лечение с применением препарата Глутоксим является патогенетически обоснованным, высокоэффективным и безопасным методом лечения больных псориазом, который может быть рекомендован для широкого применения в практическом здравоохранении.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Правдина, Ольга Валерьевна, 2004 год

1. Аббасова С.Г. Система Fas-FasL в норме и при патологии / С.Г. Аббасова, В.М. Липкин, Н.Н. Трапезник // Вопросы биол. мед. и фарм. химии. 1999. - №3. - С. 3-16.

2. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии. Уч. пособие д/слушат последипломного образования / Г.Г.Автандилов // М.: Медицина, 2002. 238 с.

3. Адаскевич В.П. Актуальная дерматология / В.П. Адаскевич // М.: Медицинская книга, Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2000. 306 с.

4. Аникин И.В. Играют ли нарушения клеточного деления решающую роль в онкогенезе? / И.В. Аникин, Г.Б. Плис, А.Ю. Лимаренко // Вопр. Онкологии.- 1998. Т. 44. - №1. - С. 126-130.

5. Аруин Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А. Исаков. М.: Триада - X,1998.- 496 с.

6. Барышников А.Ю. Программированная клеточная смерть (апоптоз) / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин // Рос. онкол. журн. 1996. - №1. - С. 58-61.

7. Белецкий И.П. Апоптоз / И.П. Белецкий, О.В. Сорокина, Л.В. Никонова // Вопросы биол. мед. и фарм. химии. 1999. - №4. - С. 40-49.

8. Белушкина Н.Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н.Н. Белушкина, С.Е. Северин // Архив патологии. 2001. - № 1. - С. 51 -60.

9. Бережков Н.В. Апоптоз управляемая смерть клетки / Н.В. Бережков // Арх патологии.-1990. - Т. 99. - №12.-С. 69-77.

10. Ю.Быков В.Л. Цитология и общая гистология / В.Л. Быков. СПб.: Сотис,1999.-520 с.

11. П.Вавилов A.M. Иммуноморфологические исследования Т-лимфоцитов в коже больных псориазом / A.M. Вавилов, В.А. Самсонов, Л.Е. Димант // Вестн дерматол. 2000. - № 4. - С. 4-5.

12. Владимиров В.В. Современные представления о псориазе и методы его лечения / В.В. Владимиров, J1.B. Меньшикова // Русский медицинский журнал. 1998. - Т. 6. - № 20 (80).-С. 1318-1323.

13. Владимирская Е.Б. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста / Е.Б. Владимирская, А.А. Масчан, А.Г. Румянцев // Гематология и трансфузиология. 1997. - Т. 4. - №5.- С. 4-9.

14. Волянский Ю.А. Молекулярные механизмы программируемой клеточной гибели / Ю.А. Волянский, Т.Ю. Колотова, Н.В. Васильев // Успехи совр. биологии. 1994. - Т. 114. - №6. - С. 679-692.

15. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1998.-459 с.

16. Гублер Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, А.А. Генкин. JL: Медицина, 1973. - 144 с.

17. Довжанский С.И. Псориаз или псориатическая болезнь / С.И. Довжанский, С.Р. Утц. Саратов, 1992. - 175 с.

18. Евстафьев В.В. Прогностическое значение иммунопатологических показателей при псориазе / В.В. Евстафьев, В.В. Шейнлман // Российский журнал кож. и вен. болезней. — 2000. №1. - С. 28-30.

19. Йегер JT. Клиническая иммунология и аллергология / JT. Йегер. М.: Медицина, 1999.-560 с.

20. Казанцева И.А. Апоптоз и его роль в патологии кожи / И.А. Казанцева //Российский журнал кожных и венерических болезней. 2000. - №4. - С. 22-28.

21. Казначеев К.К. Механизмы развития цитокининдуцированного апоптоза / К.К.Казначеев // Гематол. и трансфузиол. 1999. - Т. 44. - №1. - С. 4043.

22. Кетлинская О.С. Динамика показателей в результате исследования / О.С. Кетлинская, С.Ю. Романова, J1.A. Кожемякин // Лечащий врач.-2001. -№1.-С. 9-13.

23. Коган Е. Патология митоза и апоптоза при опухолевом росте / Е. Коган, С. Демура, М. Пальцев // Врач. 2001. - №9. - С. 35-37.

24. Козин В.М. Дерматология: Учеб. пособие / В.М. Козин. Мн.: Высш. шк, 1999. -304 с.

25. Короткий Н.Г. Терапевтические возможности тимодепрессина у больных псориазом и механизмы его лечебного действия / Н.Г. Короткий, В.Ю. Уджуху, А.Э. Абдуллаева // Вест. дерм, и венер. 2002. - №4. - С. 58-60.

26. Корсун В.Ф., Станевич А.В., Яговдик Н.З., Левин М.М. О вирусной этиологии псориаза // Вест. дерм, и венер. 1999. - №4. - С. 9-11.

27. Кунгуров Н.В. Псориатическая болезнь / Н.В. Кунгуров, Н.Н. Филимонкова, И.А. Тузанкина. Екатеринбург: Изд-во Урал ун-та, 2002. - 200 с.

28. Левер У.Ф. Гистопатология кожи / У.Ф. Левер. М.: Медгиз, 1958.- 530с.

29. Лилли Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия / Р. Лилли. М.: Мир, 1969. - 645 с.

30. Лукьянова Н.Ю. Роль генов р53 и bcl-2 в апоптозе и лекарственной резистентности опухолей / Н.Ю. Лукьянова, Г.И. Кулик, В.Ф. Чехун // Вопр. онкол. 2000. - Т. 46. - №2. - С. 121-128.

31. Лушников Е.Ф. Апоптоз клеток: морфология, биологическая роль, механизмы развития / Е.Ф. Лушников, В.М. Загребин // Архив патологии. 1987. - Т. 49. - С. 82-89.

32. Махновец Е.Н. Современные методы лечения псориаза / Е.Н. Махновец // Консилиум. 1999. - №3 (6). - С. 5-7.

33. Апоптоз: начало будущего / А.Н. Маянский, Н.А. Маянский, М.А. Абаджиди, М.И. Заславская // Журн. микробиологии.- 1997.- №2. С. 88-94.

34. Результаты сравнительных гистологических и иммуноморфологических изменений кожи при болезни Рейтера и псориазе / В.А. Молочков, В.И. Альбанова, М.С. Петрова, JI.B. Белецкая // Рос. журнал кож. и вен. болезней. 2001.-№3.-С. 13-21.

35. Мордовцев В.Н. Патология кожи / В.Н. Мордовцев, Г.М. Цветкова. -М.: Медицина, 1993.- Т. 1.-336 с.

36. Мяделец О.Д. Функциональная морфология и общая патология кожи / О.Д. Мяделец, В.П. Адаскевич. Витебск: Изд-во Витебск, мед. ин-та, 1997.-271 с.

37. Мяделец О.Д. Пролиферация, дифференцировка и апоптоз кератиноцитов эпидермиса при посттравматической регенерации кожи у крыс с различной реактивностью / О.Д. Мяделец // Онтогенез. -1995. -№ 1. С. 54-61.

38. Непомнящих Г.И. Псориаз и описторхоз: Морфогенез гастроинтестинопатии / Г.И. Непомнящих, С.А. Хардикова, С.В. Айдагулова, Г.А. Лапий. М.: Издательство РАМН, 2003. - 175 с.

39. Новиков А.И. Инфекции, передаваемые половым путем, и экзоцервикс / А.И. Новиков, А.В. Кононов, И.Г. Ваганова. М.: Медицина, 2002.-176 с.

40. Иммунохимические исследования при псориазе / А.И. Новиков, А.В. Кононов, ВА.Охлопков, Г.Д. Братухина и др. // Вест. дерм, и венер. -2003. -№3.~ С. 26-28.

41. Эффективность Глутоксима в комплексной терапии больных каплевидной формой псориаз / А.И. Новиков, А.В. Кононов, В.А. Охлопков и др. // Рос. журнал кож. и вен. болезней. 2003. - №1. - С. 3841.

42. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель / B.C. Новиков. -СПб.: Наука, 1996.- 175 с.

43. Новиков B.C. Апоптоз клеток иммунной системы / B.C. Новиков, Д.В. Булавин, В.В. Малинин // Программированная клеточная гибель. СПб.: Наука. - 1996.-С. 104-119.

44. Новиков B.C. Молекулярные механизмы инициации клеточной гибели / B.C. Новиков, Д.В. Булавин, В.Н. Цыган // Программированная клеточная гибель. СПб.: Наука. - 1996. — С. 30-50.

45. Новожилова А.П. Механизмы клеточной смерти: проблемы и перспективы / А.П. Новожилова, Н.Н. Плужников, B.C. Новиков // Программированная клеточная гибель СПб.: Наука. - 1996. - С. 9-29.

46. Пальцев М.А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях / М.А. Пальцев // Арх. патологии. 1996. - №6. - С. 3-7.

47. Певницкий JI.A. Программированная гибель клеток и апоптоз / JI.A. Певницкий // Вестник РАМН. 1996. - №6. - С. 43-50.

48. Пирс Э. Гистохимия теоретическая и прикладная / Э. Пирс. М.: Иностранная литература, 1962.-963 с.

49. Прохоренков В.И. Липидный обмен при псориазе и методы его коррекции / В.И. Прохоренков, Т.М. Вандышева // Вест. дерм, и венер. -2002.-№3.-С. 17-24.

50. Родин А.Ю. Патогенетическое обоснование и клиническая эффективность применения ингибиторов протеаз в терапии псориаза /А.Ю. Родин // Вест. дерм, и венер. 1996. - №4. - С. 36-38.

51. Родионов А.Н. Кальцииотриол новое патогенетическое направление в терапии псориаза / А.Н. Родионов // Вестн. дерматологии и венерологии. - 1998. - №5.-С. 14-22.

52. Рыжов С.В. Молекулярные механизмы апоптотических процессов / С.В. Рыжов, В.В. Новиков // Российский биотерапевтический журнал,- 2002. -Т. 1. №3. - С. 27-33.

53. Самуилов В.Д. Программируемая клеточная смерть / В.Д. Самуилов, А.В. Олескин, Е.М. Лагунова // Биохимия. 2000. - Т. 65. - №8. - С. 1029-1046.

54. Саркисов Д.С. Общая патология человека / Д.С. Саркисов, М.А. Пальцев, Н.К. Хитров. -М.: Медицина, 1995. 272 с.

55. Саркисов Д.С. Микроскопическая техника: Руководство / Д.С. Саркисов, IO.JI. Перов. М.: Медицина, 1996. - 544 с.

56. Симбирцев А.С. Интерлейкин-8 и другие хемокины / А.С. Симбирцев // Иммунол. 1999. - №4.-С. 9-14.

57. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей / Ю.К. Скрипкин, В.Н. Мордовцев. М.: Медицина, 1999. - Т.1.-880 с.

58. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей / Ю.К. Скрипкин, В.Н. Мордовцев. М.: Медицина, 1999. - Т.2.-880 с.

59. Тронов В.А. Репарация ДНК и апоптоз / В.А. Тронов // Цитология. -1999. Т. 41. - №5. - С. 405-410.

60. Уманский С.Р. Апоптоз:молекулярные клеточные механизмы / С.Р. Уманский //Молекулярная биология. 1996. - Т. 1. - №30. - С. 487-502.

61. Федоров С.М. Псориаз: Клинические и терапевтические аспекты / С.М. Федоров // Рус. мед. журнал. 2001. - Т. 9. - № 11. - С. 447-450.

62. Хобейш М.М. Псориаз. Современные методы лечения / М.М. Хобейш, И.А. Мошкалова, Е.В. Соколовский // Пузырные дерматозы. Псориаз. -СПб.: Сотис, 1999.-С. 70-136.

63. Хэм А. Гистология / А. Хэм, Д. Кормак. М.: Мир, 1983. - Т. 4. - 245 с.

64. Цыпленкова В.Г. Апоптоз / В.Г. Цыпленкова, Н. II. Бескровнова // Арх. патологии.- 1996. № 5. - С. 71-74.

65. Чернух A.M. Воспаление / A.M. Чернух. М.: Медицина, 1979. - 457 с. 69.Чумаков П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью / П.М. Чумаков // Биохимия. - 2000. - Т. 65. - №1. - С. 34-47.

66. Шарапова Г.Я. Псориаз / Г.Я. Шарапова, Н.Г. Короткий, М.Н. Молоденков. М.: Медицина, 1993. - 223 с.

67. Шилов В.Н. Псориаз / В.Н. Шилов. М.: Медицина, 2001. - 303 с.

68. Шилов В.Н. Новые подходы к изучению патогенеза и лечению псориаза / В.Н. Шилов, В.И. Сергиенко // Вест, дермат. и венер. 1998. - №3. - С. 49-52.

69. Эллиниди В.Н. Практическая иммуногистоцитохимия / В.Н. Эллиниди, Н.В. Аникеева, Н.А. Максимова. СПб.: ВЦЭРМ МЧС России, 2002,36 с.

70. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах. Апоптоз и его место в развитии псориаза / А.А. Ярилин // Иммунология. 1996.- №3. -С. 3-9.

71. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А.А. Ярилин // Иммунология. 1997.- №5. -С. 7-14.

72. Adams J.M. / J.M. Adams, S. Cory // Science. 1998. - V. 281. - P. 13221326.

73. Alderson M.R. Fas transduces activation signals in normal human T-lymphocytes / M.R. Alderson, R.J. Armitage, E. Maraskovsky // J.Exp.Med. -1993.-V. 178.-P. 2231-2235.

74. Asadullah K. Cytokine therapy in dermatology / K. Asadullah, W. Sterry, U. Trefzer U. // Exp. Dermatol. 2002. - V. 11. - №2. - P. 97-106.

75. Asadullah K. Cytokines: interleukin and interferon therapy in dermatology / K. Asadullah, W. Sterry, U. Trefzer U. // Clin. Exp. Dermatol. 2002. - V. 27.-№7.-P. 578-584.

76. Baker B.S. The immunology of psoriasis / B.S. Baker, L. Fry // Br. J. Dermatol. 1992. - V. 126. - P. 1-9.

77. Behrendt H. Up-regulated perforin expression of CD8+ blood lymphocytes in generalized non-anaphylactic drug eruptions and exacerbated psoriasis / H. Behrendt, B. Gollnick, A. Bonnekoh // Europ J Dermatol. 2000. - V. 10. -№5.-P. 365-369.

78. Bonifati C. Cytokine in psoriasis / C. Bonifati, F. Ameglio // Int. J. Dermatol. 1999.-V. 38.-P. 241-251.

79. Simultaneous detection of DNA fragmentation (apoptosis), cell proliferation (MIB-1), and phenotype markers in routinely processed tissbt sections / H. Bonkhoff, T. Fixemer, I. Hunsicer, K. Remberger// Virchovs. Arch. 1999. -V. 434. -№1.- P. 71-73.

80. Bos J. The pathogenesis of psoriasis: immunological facts and speculations / J. Bos, A. Menno // Immunology Today. 1999. -V. 20. - №1. - P. 40-46.

81. Brown D. Monoclonal antibody Ki67: its use in histopathology / D. Brown, K. Gatter // Histopathology. 1990. - V. 17. - P. 486-501.

82. Bruch-Gerharz D. A proinflammatory activity of interleukin-8 in human skin: expression of the inducible nitric oxide synthetase / D. Bruch-Gerharz // Europ. J. Dermatol. 2000. - V. 8. - №5. - P. 362-364.

83. Bruno S. Cell cycle dependent expression and stability of the nuclear protein detected by Ki67 antibody in HL-60 cells / S. Bruno, Z. Darzynkiewicz // Cell. Prolif. 1992. - V. 25. - P. 31-40.

84. Budtz P.E. Epidermal tissue homeostasis: Apoptosis and cell emigration as mechanism of control cell deletion in the epidermis of the toad Bufo bufo / P.E. Budtz, J. Spies // Cell and Research. 1989. - V. 256. - №3. - P. 475486.

85. Cohen J.J. Apoptosis / J.J. Cohen // Immunol. Today. 1993. - V. 14. - P. 126-130.

86. Coven T.R. Trimethylpsoralen bath PUVA is a remittive treatment for psoriasis vulgaris. Evidence that epidermal immunocytes are direct therapeutic targets / T.R. Coven, F.P. Murphy, P. Gilleaudeau // Arch. Dermatol.- 1998.-V. 134.-№10.-P. 1263-1268.

87. Christofers E. Psoriasis / E. Christofers, W. Sierry // Dermatology in general medicine. 4-th ed. New York: Mc Graw Hill Inc, 1993. P. 489-514.

88. Creamer D. Angiogenesis in psoriasis / D. Creamer, D. Sullivan, R. Bicknell // Angiogenesis. 2002. - V. 5. - №4. - P. 231-236.

89. Cryns V. Genes Dev / V. Cryns, J. Yuan // Genes Dev. 1998. - V. 12. - P. 1551-1556.

90. Eckert R.L. Keratinocyte survival, differentiation, and death: many roads lead to mitogen-activated protein kinase / R.L. Eckert, T. Efimova, S.R. Dashti // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 2002. - V. 7. - P. 36-40.

91. Ettehadi, P. Elevated tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) biological activity in psoriatic skin lesions / P. Ettehadi, M.W. Greaves, D. Wallach // J. Clin. Exp. Immunol. 1994.-V. 96.-P. 146-151.

92. Evidence-Based Medicine и ACP Club. 1998. - №1. - P. 7-8.

93. Fantini F. Neuropeptide-like immunoreactivity in skin lesions of atopic dermatitis and psoriasis / F. Fantini, C. Pincelli, P. Massimi // Br. J. Dermatol. 1990.-V. 122.-P. 838-839.

94. Fisher D. Apoptosis in cancer therapy: crossing the threshold / D. Fisher // Cell. 1994. - V. 78. - №4. - P. 539-542.

95. Fukuya Y. Effect of vitamin D3 on the increased expression of Bcl-xL in psoriasis / Y. Fukuya, Y. Higaki, M. Kawashima // Arch. Dermatol. Res. -2002. V. 293. - P. 620-625.

96. Geyer R.K. Regulation of p53 during an Ultraviolet Radiation-induced G1 Cell Cycle Arrest / R.K. Geyer, H. Nagasawa, B.J. Little // Cell Growth & Differentiation. 2000. - V. 11. - P. 149-156.

97. Ghoreschi K. A molecule solves psoriasis? Systemic therapies for psoriasis inducing interleukin 4 and Th2 responses / K. Ghoreschi, U. Mrowietz, M. Rocken// J. Mol. Med.-2003.-V. 18.-P. 159-167.

98. Gilhar A. Psoriasis is Mediated by a Cutaneous Defect Triggered by Activated Immunocytes: Induction of Psoriasis by Cells with Natural Killer Receptors / A. Gilhar, Y. Ullmann, H. Kerner // J. Invest. Dermatol. 2002. -V. 119.-P. 384-391.

99. Grousson J. CD40 Ligation Alters the Cell Cycle of Differentiating Keratinocytes / J. Grousson, M. Ffrench, M. Concha // J. of Investig. Dermatol. 2000. - V. 114. - P. 581-586.

100. Hathaway T.R. Apoptosis and cutaneous biology / T.R. Hathaway, M.K. Kuechle // Adv. Dermatol. 2002. - V. 18. - P. 287-311.

101. Hickman J.A. Apoptosis an overview / J.A. Hickman // Hum and Exp. Toxicol. - 1995.-V. 14. - №9. -P. 751.

102. Hokenbery D. Defining apoptosis. Review / D. Hokenbery // Amer J. Pathol. 1995.-V. 146.-№1.-P. 16-19.

103. Holt P.R. Is Ki67 a better proliferative marker in colon then proliferating cell nuclear antigen? / P.R. Holt, S.F. Moss, A.M. Kapetanakis // Cancer. Epidemiol. Biomarers. Prev. 1997. - V. 6. - P. 131 -136.

104. Hwang S.T. Mechanisms of T-cell homing to skin / S.T. Hwang // Adv. Dermatol.-2001.-V. 17. P. 211-41.114.1mamura J. P53 in hematological malignancies / J. Imamura, I. Miyoshi,

105. H.P. Koeffler // Blood. 1994. - V. 84. - №8. - P. 2412 - 2421. 115.1nachi S. Epidermal apoptotic cell death in erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome / S. Inachi, H. Mizutani, M. Shimizu M. // Arch. Dermatol. - 1997. - V. 133. - P. 845-849.

106. Jacobson M.D. / M.D. Jacobson // Curr. Biol. 1996. - V. 7. - P. R277-R281.

107. Jang H.S. Detection of telomerase activity in psoriasis lesional skin and correlation with Ki-67 expression and suppression by retinoic acid / H.S. Jang, C.K. Oh, J.H. Jo // J. Korean. Med. Sci. 2001. - V. 16. - №5. - P. 623-629.

108. Jansen-Durr P. Cell death and ageing: a question of cell type / P. Jansen-Durr, S. Trompezinski, A. Denis // Scientific World Journal. 2002. - V. 4. -P. 944-948.

109. Jost M. A Central Role of Bcl-XL in the Regulation of Keratinocyte Survival by Autocrine EGFR Ligands / M. Jost, R. Class, C. Kari // J. Investig. Dermatol. 1999. - V.l 12. - P. 443-449.

110. Kerkhof P.C.M. An update on vitamin D3 analogues in the treatment of psoriasis / P.C.M. Kerkhof, K. Kragballe, I.L. Wildfang // Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 1998. - V. 11. - P. 2-10.

111. Kerr J.F. Apoptosis. A basic biological phenemenon with wideranging implications in tissue kinetics / J.F. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Currie // Br. J. Cancer. 1972. - V. 26. - P. 239-257.

112. Kid V.J. / V.J. Kid // Annu. Rev. Physiol. 1998. - V. 60. - P. 533-573.

113. Kim A.L. Ultraviolet-B-Induced G1 Arrest is Mediated by Downregulation of Cyclin-Dependent Kinase 4 in Transformed Keratinocytes Lacking Functional p53 / A.L. Kim, M. Athar, D.R. Bickers // J. Invest. Dermatol. -2001.-V. 118. P. 818-824.

114. Koga T. In situ localization of IFN-gamma-positive cells in psoriatic lesional epidermis / T. Koga, H. Duan, K. Urabe // Eur. J. Dermatol. 2002. - V. 12. -№1. - P. 20-23.

115. Korsmeyer S.J. Bcl-2 initiates a new category of oncogenes: regulators of cell death / S.J. Korsmeyer // Blood. 1992. - V. 80. - P. 879-886.

116. Kulms D. Molecular Mechanisms Involved in UV-Induced Apoptotic Cell Death / D. Kulms, T. Schwarz // Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 2002. -V. 15.-№5.-P. 342-347.

117. Lane D.P. P53 guardian of the genome / D.P. Lane // Nature. 1992. - V. 358.-P. 15-16.

118. Apoptosis in established and healing psoriasis / M. Laporte, P. Galand, D. Fokan, C. de Graef, M. Heenen // Dermatol. 2000. - V. 200. - №4. - P. 314-316.

119. Leigh I.M. Keratins (K16 and K17) as markers of keratinocyte hyperproliferation in psoriasis in vivo and in vitro / I.M. Leigh // Br. J. Dermatol. 1995. - V. 133. - P. 501-511.

120. Leung D.Y. Evidence for a streptococcal superantigen-driven process in acute guttate psoriasis / D.Y. Leung, J.B. Travers, R. Giorno, D.A. Norris // J. Clin. Invest. 1995. -V. 96. - №5. - P. 2106-2112.

121. Lever"s Histopathology of the Skin/, eighth edition, edited by David Elder et al. Lippincou-Raven Publishers Philadelphia, 1997.

122. Lippens S. Epidermal differentiation does not involve the pro-apoptotic executioner caspases, but is associated with caspase-14 induction and processing / S. Lippens, M. Kockx, M. Knaapen // Cell Death Differ. 2000. -V. 12.-P. 1218-1224.

123. Liu X. Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for a ATP and cytochrome С / X. Liu, C. Kim, J. Yang // Cell. 1996. - V. 86. -№ 1. - P. 147-157.

124. Lobb R.R. Intergrin immunoglobulin superfamily in endothelial-leukocyte adhesion. Adhesion: Its Role in Inflammatory Disease. /Eds. J.M Harlan. D.Y.Lin - W.H.Freeman. New.York, 1992p.

125. Lopez-Jimenez F. La interpretacion de los ensayos clinicos negatovos / F. Lopez-Jimenez, D. Pniagua, G.A. Lamas // Rev. Invest. Clin. 1998. - V. 50. - P. 435-440.

126. Lord S.J. Granzyme B: a natural born killer / S.J. Lord, R.V. Rajotte, G.S. Korbutt // Immunol. Rev. 2003. - V. 193. - №1. - P. 31-38.

127. Lowe S.W. P53 is reguired for radiation-induced apoptosis in mouse thymocytes / S.W. Lowe, E.M. Schmitt, S.W. Smith // Nature. 1993. - V. 74. - P. 957-967.

128. MacCall C.A. Programmed cell Death in Terminelly Diferentiating keratinocytes: Role of Endogenous endonuclease / C.A. MacCall, J.J. Cohen // J. Invest. Dermatol. 1991. -V. 97. -№1.-P. 111-114.

129. Majno G. Apoptosis, oncosis and necrosis. An overview of cell death. / G. Majno, I. Joris // Amer.J.Pathol. 1995. -V. 146. -№1.- P. 3-15.

130. Nagata S. The Fas death factor / S. Nagata, P. Golstein // Science. 1995. -V. 267.-P. 1449-1455.

131. Nickoloff J. B. Skin innate immune system in psoriasis: friend or foe? / J. Nickoloff // J. Clin. Invest. 1999. - V. 104.-№9. —P. 1161-1164.

132. Nijsten Т.Е. The Increased Risk of Skin Cancer Is Persistent After Discontinuation of Psoralen+Ultraviolet A: A Cohort Study / Т.Е. Nijsten, R.S. Stern // J. Invest. Dermatol. 2003. - V. 121. - №2. - P. 252-258.

133. Pelegata N.S. The significance of p53 mutations in human cancer / N.S. Pelegata, G.N. Ranzani // Eur. J. Histochem. 1996. - V. 40. - №4. - P. 273282.

134. Piazza C. CD4+ T cells kill CD8+ T cells via Fas/ Fas ligand- mediated apoptosis / C. Piazza, M. Saveria, G. Montani // J. Immunol. 1997. - V. 158. - №4. - P. 1503-1506.

135. Prokosimer M. Structure and function of p53 in normal cell and their abberation in cancer cells: projection on the hematologic cell lineages / M. Prokosimer, V. Rotter // Blood. 1994. - V. 84. - №8. - P. 231 -241.

136. Puppo F. Soluble HLA Class II Molecules/CD8 Ligation Trigger Apoptosis of CD8+ Cells by Fas/Fas-Ligand Interaction / F. Puppo, P. Contini, M. Ghio // Scient. World J. 2002. - V. 2. - №2. - P. 421-423.

137. Qin J.Z. Regulation of apoptosis by p53 in UV-irradiated human epidermis, psoriatic plaques and senescent keratinocytes / J.Z. Qin, V. Chaturvedi, M.F. Denning // Oncogene. 2002. -V. 21. - №19. - P. 2991-3002.

138. Raskin C.A. Apoptosis and cutaneous biology / C.A. Raskin // J. Am. Acad. Dermatol. 1997. - V. 36. - P. 885-896.

139. Reed J.C. Bcl-2 and the regulation of programmed cell death / J.C. Reed // J. Cell. Biol.- 1994.-V. 124. -№1.~P. 1-6.

140. Rodeck U. Regulation of Bcl-xL expression in human keratinocytes by cell-substratum adhesion and the epidermal growth factor receptor / U. Rodeck, M. Jost, J. Du Hadaway // Pro. Nat. Acad. Sci. 1997. - V. 94. - P. 50675072.

141. Ruckert R. Inhibition of keratinocyte apoptosis by IL-15: a new parameter in the pathogenesis of psoriasis? / R. Ruckert, K. Asadullah, M. Seifert // J. Immunol. 2000. - V. 165. ~ P. 2240-2250.

142. Scaro-Milic A. Apoptosis and malignity / A. Scaro-Milic, G. Brajuskovic, M. Hristic //Acta Biol. Iugosl. C. 1997. - V. 33. - №1. - P. 1-31.

143. Ultraviolet Exposure as the Main Initiator of p53 Mutations in Basal Cell Carcinomas from Psoralen and Ultraviolet A- Treated Patients with Psoriasis / H. Seidl, H. Kreimer-Erlacher, B. Back, H.P. Soyer // J. Invest. Dermatol. -2001.-VI17.-P. 365-370.

144. Shimamura A. P53 in life and death / A. Shimamura, D.E. Fisher // Clin. Cancer Res. 1996. - V. 2. - №3. - P. 435-440.

145. Shimizu M. The role of granzyme B-expressing CD8-positive T cells in apoptosis of keratinocytes in lichen planus / M. Shimizu, Y. Higaki, M. Higaki // Arch. Dermatol. Res. 1997. - V. 289. - P. 527-532.

146. Shirin H. Helicobacter pylori induced apoptosis / II. Shirin, S. Moss // Gut. -1998.-V. 43.-P. 592-594.

147. Soini Y. Aberrant accumulation of p53 associates with ki67 and mitotic count in benign skin lesion / Y. Soini, D. Kamel, P. Paakko // Br. J. Dermatol. 1994. - V. 131. - №4. - P. 514-520.

148. Steller H. Mechanisms and genes of Cellular suicide / H. Steller // Science. -1995.-V. 267.-P. 1445-1450.

149. Stoll S.W. EGF receptor signaling inhibits keratinocyte apoptosis: evidence for mediation by Bcl-Xl / S.W. Stoll, M. Benedict, R. Mitra // Oncogene. -1998.-V. 16.-P. 1493-1499.

150. Takahashi H. Aberrant expression of apoptosis-related molecules in psoriatic epidermis / H. Takahashi, A. Manabe, A. Ishida-Yamamoto // J. Dermatol. Sci. 2002. - V. 28. - №3. - P. 187-197.

151. Teraki.Y, Apoptosis and the Skin / Y. Teraki, T. Shihara // Eur. J. Dermatol. 1999. - V. 9. - №5. - P. 413-426.

152. Thompson G.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease / G.B. Thompson//Science. 1995.-V. 267.-P. 1456-1462.

153. Thornberry N.A. / N.A. Thornberry, Y. Lazebnik // Science. 1998. - V. 281.-P. 1312-1316.

154. Timmers H. Apoptosis in neurodegenerative diseases: to be or not to be? Absence of proof is not of absence / H. Timmers, B. Kremer // Biomed. Rev. -1995. №4. - P. 103-108.

155. Superantigens: The Good, the Bad / B.A. Torres, S. Kominsky, G.Q. Perrin, A.C. Hobeika // Ugly Experimental Biology and Medicine. 2001. - V. 226. -P. 164-176.

156. Trepicchio W.L. Interleukin-11 therapy selectively downregulates type I cytokine proinflammatory pathways in psoriasis lesions / W.L. Trepicchio, M. Ozawa // J. Clin. Invest. 1999. - V. 104.-№11.-P. 1527-1537.

157. Tsujimoto Y. Analisis of the structure, transcripts, and protein products of Bcl-2, the gene involved in human follicular lymphoma / Y. Tsujimoto, C.M. Croce // Proc. Natl. Acad Sci. USA. 1986. - V. 83. - P. 5214-5218.

158. In vivo cooperation between Bcl-xL and the phosphoinositide 3-kinase-Akt signaling pathway for the protection of epidermal keratinocytes from apoptosis / J. Umeda, S. Sano, K. Kogawa, N. Motoyama // FASEB J. -2003. -V. 17.-P. 610-620.

159. Victor F.C. TNF-alpha and apoptosis: implications for the pathogenesis and treatment of psoriasis / F.C. Victor, A.B. Gottlieb // J. Drugs Dermatol. -2002.-V. l.-№3. P. 264-275.

160. Vollmer S. Dominant Lesional T Cell Receptor Rearrangements Persist in Relapsing Psoriasis but are Absent from Nonlesional Skin: Evidence for a

161. Stable Antigen-Specific Pathogenic T Cell Response in Psoriasis Vulgaris / S. Vollmer, A. Menssen, J.C. Prinz // J. Investig. Dermatol. 2001. - V. 117.-P. 1296-1301.

162. Death Receptors in Cutaneous Biology and Disease / P. Wehrli, I. Viard, R. Bullani, J. Tschopp // J. Invest. Dermatol. 2000. - V. 115.-P. 141-148.

163. Weisfelner M.E. The role of apoptosis in human epidermal keratinocytes / M.E. Weisfelner, A.B. Gottlieb // J. Drugs Dermatol. 2003. - V. 2. - №4. -P. 385-391.

164. Wolf B.B. Suicidal tendencies: apoptotic cell death by caspase family proteinases / B.B. Wolf, D.R. Green // J. Biol. Chem. 1999. - V. 274. P. 20049- 20052.

165. Wrone-Smith T. Discordant txpression of Bcl-x and Bcl-2 by keratinocytes in vivo / T. Wrone-Smith, T. Johnson, B. Nelson // Am. J. Pathol. 1995. - V. 146. - №5. -P. 1079-1088.

166. Wrone-Smith T. Keratinocytes derived from psoriatic plaques are resistant to apoptosis compared with normal skin / T. Wrone-Smith, R.S. Mitra, C.B. Thompson //Am. J. Pathol. 1997. - V. 111. - P. 255.

167. Yang E. Molecular thanatoptosis: a discourse on the BCL2 family and cell death / E.Yang, S.J. Korsmeyer // Blood. 1996. - V. 88. - P. 386-401.

168. Yawalkar N. Perforin and grafrzyfne В may contribute to skin inflammation in atopic dermatitis and psoriasis / N. Yawalkar, S. Schmid, L.R. Braathen // Br. J. Dermatol.-2001.-V. 144. -№6.-P.1133-1139.

169. Yonish-Rouach E. A question of life or death: the p53 tumor supressor gene / E.Yonish-Rouach // Pathol. Biol. 1997. - V. 45. - №10. - P. 815-823.

170. Zamazami N. Mitochondrial control of apoptosis / N. Zamazami // South. West. Cancer News. 1997.-V. 10.-P. 4-5.