Клинико-морфологическая оценка прогноза течения и эффективности лечения рака простаты путем определения гликолитического фенотипа опухолевых клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Вовденко Станислав Викторович

• Вовденко Станислав Викторович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Вовденко Станислав Викторович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР И АНАЛИЗ ДАННЫХ МИРОВОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология рака простаты

1.2 Особенности энергетического обмена в здоровой ткани предстательной железы, а также в ткани аденокарциномы простаты различной степени злокачественности

1.2.1 Метаболизм глюкозы и ее производных в простатических клетках

1.2.2 Особенности метаболизма глюкозы и монокарбоксилатов в клетках рака простаты на разных стадиях заболевания

1.3 Роль переносчиков монокарбоксилатов (МС^) в метаболизме клеток рака простаты

1.4 Роль переносчиков глюкозы ^Ш^) в метаболизме клеток рака простаты

1.5 Роль глутамина и глутаминазы 1 типа (GLS1) в метаболизме клеток аденокарциномы простаты

1.6 Роль лактатдегидрогеназы 5 типа (LDH-5) в метаболизме клеток аденокарциномы простаты

1.7 Роль синтазы жирных кислот (FASN) в метаболизме аденокарциномы простаты

1.8 Роль карбоновой ангидразы 9 типа (СА1Х) в метаболизме аденокарциномы

простаты

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Вид, общая характеристика исследования

2.2 Клинические центры, участвующие в исследовании

2.3 Критерии включения/невключения/исключения

2.4 Отбор гистологических препаратов

2.5 Показатели, учитываемые в исследовании

2.6 Методика иммуногистохимического исследования

2.7 Интерпретация данных иммуногистохимического исследования

2.8 Методы статистической обработки полученных данных

2.9 Характеристика пациентов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Оценка связи уровня экспрессии оцениваемых маркеров с клинико-морфологическими параметрами

3.1.1 Оценка связи уровня экспрессии MCT1 с клинико-морфологическими параметрами

3.1.2 Оценка связи уровня экспрессии MCT4 с клинико-морфологическими параметрами

3.1.3 Оценка связи уровня экспрессии GLUTI с клинико-морфологическими параметрами

3.1.4 Оценка связи уровня экспрессии глутаминазы с клинико-морфологическими параметрами

3.1.5 Оценка связи уровня экспрессии CAIX с клинико-морфологическими параметрами

3.1.6 Оценка связи уровня экспрессии LDH5 с клинико-морфологическими параметрами

3.1.7 Оценка связи уровня экспрессии FASN с клинико-морфологическими параметрами

3.2 Анализ пятилетней выживаемости пациентов

3.3 Анализ безрецидивной выживаемости у исследуемых в зависимости от наличия преобладания стромальной экспрессии MCT4 над паренхиматозной

3.4 Интерпретация и обсуждение полученных данных

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологическая оценка прогноза течения и эффективности лечения рака простаты путем определения гликолитического фенотипа опухолевых клеток»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Рак простаты стоит на первом месте в списке наиболее частых онкологических заболеваний среди пожилых мужчин. Прогноз течения рака простаты зависит от таких показателей, как стадия заболевания, морфологические характеристики опухоли, в частности, степень ее дифференцировки, а также уровень простатспецифического антигена (ПСА) сыворотки крови. Сегодня, согласно имеющимся клиническим рекомендациям, активное лечение оправдано лишь при клинически значимом раке простаты (Loeb et al, 2014). Тем не менее, несмотря на развитие современных инструментальных и лабораторных методов диагностики, до сих пор повсеместно наблюдается как лечение больных клинически незначимым раком простаты, так и несвоевременное выявление потенциально неблагоприятных форм заболевания, требующих дополнительных методов лечения (Catalona et al, 2018). Поиск новых высокочувствительных методов диагностики клинически значимого рака простаты на данный момент актуален как никогда.

Для многих онкологических заболеваний характерны различные нарушения метаболизма. Одним из таких нарушений является эффект Варбурга, выражающийся в гиперпродукции клеткой лактата (анаэробном гликолизе) даже при адекватном снабжении кислородом. Однако, у рака простаты имеются свои особенности метаболизма. Нормальные клетки простаты имеют в основе своего метаболизма анаэробный гликолиз, при этом клетки рака простаты на ранних стадиях используют окислительное фосфорилирование. При более поздних стадиях, характерным для более агрессивного рака является преобладание зон гипоксии и анаэробного гликолиза. Существуют исследования, указывающие на зависимость прогноза течения заболевания от экспрессии переносчиков монокарбоксилазы (monocarboxylate transporters, MCT) MCT1 и MCT4, а также уровня лактата в клетках рака простаты. (Andersen et al, 2015; Pertega-Gomes et al,

2014). Определение гликолитического фенотипа клеток рака простаты может стать новым маркером для стратификации риска и определения дальнейшей тактики лечения.

Степень разработанности темы исследования

На сегодняшний день цели прогнозирования течения заболевания после радикальной простатэктомии служат определение группы риска по d'Amico (включающее клиническую стадию заболевания, уровень ПСА до операции, степень злокачественности по Глисону по данным биопсии простаты), а также данные гистологического исследования операционного материала, предоставляющие информацию о патологической стадии заболевания, финальной степени злокачественности по Глисону. Несмотря на широкий арсенал имеющихся диагностических методик, повсеместно наблюдаются случаи как гипердиагностики и лечения рака предстательной железы низкой степени злокачественности, так и пропуск «агрессивных» форм заболевания. В этой связи актуальным является поиск новых, дополнительных методов стратификации риска. Перспективной кандидатурой на место одного из таких методов является определение особенностей метаболизма в клетках опухоли, а также в окружающей их соединительнотканной строме. Тема научного исследования, посвященная изучению метаболического фенотипа опухолевых клеток различной степени злокачественности с определением его взаимосвязи с клиническими параметрами, а также фактом биохимического рецидива после операции актуальна и практически значима.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: улучшить результаты лечения больных раком простаты путем определения особенностей метаболизма лактата, экспрессии маркеров гликолиза, гипоксии, липолиза и глутаминолиза в клетках аденокарциномы простаты методом иммуногистохимии с последующей оценкой прогностической ценности полученных данных, определением взаимосвязи со стадией заболевания, степенью злокачественности опухоли и риском биохимического рецидива после радикальной простатэктомии.

Задачи исследования:

1. Определение особенностей экспрессии маркеров метаболизма ^СТ1, MCT4, GLUT1, CAIX, FASN, LDH5, GLS) в ткани аденокарциномы простаты различной степени злокачественности.

2. Оценка связи метаболического фенотипа аденокарциномы простаты со стадией заболевания, степенью злокачественности по КОТ и другими клинико-морфологическими характеристиками.

3. Определение прогностической ценности анализа метаболического фенотипа аденокарциномы простаты в предсказывании вероятности биохимического рецидива после радикальной простатэктомии

4. Оценка влияния экспрессии метаболических маркеров на безрецидивную, канцер-специфическую и общую выживаемость пациентов после радикальной простатэктомии

Научная новизна

1. Впервые проведено определение метаболического фенотипа аденокарциномы простаты с использованием следующей панели биомаркеров: MCT1, MCT4, GLUT1, CAIX, FASN, LDH5, GLS

2. Определена взаимосвязь между экспрессией вышеописанных биомаркеров и стадией заболевания, степенью злокачественности аденокарциномы простаты по ^ОТ, фактом наличия биохимического рецидива после радикальной простатэктомии и другими клинико-морфологическими параметрами

3. Исследование экспрессии метаболических маркеров позволило лучше понять изменения, происходящие в ткани аденокарциномы простаты при различной степени злокачественности

Теоретическая и практическая значимость работы

Была получена дополнительная информация о патофизиологии аденокарциномы простаты, взаимодействии опухолевых клеток с клетками прилегающей соединительнотканной стромы.

Были получены данные об ассоциации между экспрессией ряда метаболических маркеров и клиническими параметрами, а также фактом биохимического рецидива после радикальной простатэктомии.

Была разработана прогностическая модель вероятности развития биохимического рецидива после радикальной простатэктомии на основании уровня экспрессии маркеров метаболизма.

Методология и методы исследования

Проведено ретропроспективное исследование на базе Института урологии и репродуктивного здоровья человека, Института клинической морфологии и цифровой патологии в период с 2020 по 2023 г. Среди 90 пациентов со стадией заболевания не выше pT3bNoMo после радикальной простатэктомии, выполненной в 2015-2017 гг. был определен факт биохимического рецидива в течение 5 лет после операции. Критерием биохимического рецидива считалось повышение уровня общего ПСА >0.2 нг/мл. Было выполнено иммуногистохимическое (ИГХ)

исследование архивного гистологического материала со следующими антителами: ANTI-SLC16A1, ANTI-SLC16A3, кроличьи моноклональные антитела к GLUT 1, рекомбинантные моноклональные антитела к LDH5, кроличьи моноклональные антитела к CAIX, кроличьи моноклональные антитела к FASN.

Личный вклад автора

Ключевая роль в определении тематики и методологии исследования, формулировке его цели и задач, сборе и статистической обработке клинического материала, интерпретации полученных результатов. Осуществление наблюдения за включенными в исследование пациентами в течение всего срока проведения исследования. Подготовка публикаций по теме исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Определение метаболического фенотипа в ткани аденокарциномы простаты различной степени злокачественности позволяет получить дополнительную информацию о патофизиологии заболевания.

2. Экспрессия MCT1, MCT4, GLUT1, FASN, GLS в ткани аденокарциномы простаты коррелирует с рядом клинико-морфологических параметров (степень злокачественности заболевания, уровень ПСА, стадия заболевания, наличие экстракапсулярного распространения, лимфоваскулярной инвазии, биохимический рецидив в течение 5 лет после радикальной простатэктомии).

3. Показатель отношения экспрессии переносчика монокарбоксилатов 4 типа (МСТ4) в клетках паренхимы и стромы опухоли можно использовать с целью прогнозирования пятилетней безрецидивной выживаемости у больных с

верифицированной аденокарциномой простаты после радикальной простатэктомии.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

В соответствии с пунктом 2 паспорта научной специальности 3.1.13. Урология и андрология в диссертации разработаны прогностические модели развития биохимического рецидива в течение после радикальной простатэктомии. Использование данных моделей в клинической урологии может улучшить результаты лечения рака предстательной железы за счет более качественной стратификации риска. Область настоящего диссертационного исследования включает определение прогностически важных маркеров метаболизма аденокарциномы простаты с целью прогнозирования развития биохимического рецидива среди больных с раком предстательной железы (РПЖ) после выполнения радикальной простатэктомии. Суть метода заключается в оценке иммуногистохимической экспрессии маркеров метаболизма в ткани аденокарциномы простаты различной степени злокачественности, определении ассоциаций с клиническими параметрами, фактором развития биохимического рецидива с последующим построением прогностических моделей.

Степень достоверности и апробация результатов

Дизайн исследования, расчет размера выборки с использованием статистических критериев, применение высокотехнологичных диагностических методов и статистической обработки данных обуславливают высокую степень достоверности полученных результатов.

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на следующих научно-практических конференциях: XVI Международный конгресс Российского общества онкоурологов, Москва, 2021 г.; V юбилейный

международный форум онкологии и радиотерапии, Москва, 2022 г.; II Евразийский конгресс урологов, Уфа, 2023 г.

Публикации по теме диссертации

По результатам исследования автором опубликовано 3 работы, в том числе 3 статьи в изданиях, индексируемых в международных базах (Scopus, PubMed), из них 1 обзорная статья.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, перечня практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений и библиографического списка. Содержит 99 страниц, 39 таблиц, 33 диаграммы, 13 рисунков. Список литературы содержит 78 ссылок, из которых 4 отечественные и 74 зарубежные.

ГЛАВА 1. ОБЗОР И АНАЛИЗ ДАННЫХ МИРОВОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология рака простаты

Рак предстательной железы впервые был описан британским исследователем J. Adams в 1853 г. в ходе гистологического исследования предстательной железы [5]. Столь позднее, практически случайное открытие данной патологии обусловлено особенностями ее клинической картины - неспецифичностью и проявлением лишь на поздних стадиях заболевания. Именно поэтому автором публикации было ошибочно высказано предположение о редкости данного заболевания. Однако, на сегодняшний день, благодаря бурному развитию методов диагностики и внедрения скрининга онкологических заболеваний, известны истинные масштабы распространенности рака простаты как в России, так и в мире.

На 2020 г., по данным Globocan, рак простаты занимает 4 место по числу новых случаев в мире (1 414 259; 7,3% или 30,7 на 100 000 чел.), уступая лишь раку молочной железы (2 261 419; 11,7%), легких (2 206 771; 11,4%) и колоректальному раку (1 931 590; 10%). По смертности в мире, рак простаты занимает 8 место (375 304; 4,7% или 7,7 на 100 000 чел.). Наибольшая выявляемость характерна для стран Европы, Северной Америки, Австралии и Новой Зеландии, что связано с высоким общим уровнем медицины и существованием программ скрининга рака простаты. По аналогичной причине, из всех стран Азии, наибольшая заболеваемость раком простаты наблюдается в Японии. Наибольшая смертность при значительно меньшей заболеваемости регистрируется в странах Африки. Данный показатель может быть связан как с низким качеством диагностики онкологических заболеваний в данном регионе (что приводит к диагностике рака простаты на поздних стадиях, когда радикальное лечение не представляется возможным), так и с генетической предрасположенностью к развитию рака простаты у этноса, населяющего африканский континент [25,38,63].

В Российской Федерации рак простаты занимает пятое место в структуре общей онкологической заболеваемости среди обоих полов (6,8%). При этом, среди

мужского населения, рак простаты занимает второе место в структуре заболеваемости (14,9%), а среди мужчин старше шестидесяти лет занимает первое место (18.4). (Рисунок 1) [1]

Рисунок 1 - Структура заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России в 2018 г. (по Каприну и соавт,

2019 г.)

1.2 Особенности энергетического обмена в здоровой ткани предстательной железы, а также в ткани аденокарциномы простаты различной степени

злокачественности

В данном разделе будет сформулирована метаболическая функция белков-переносчиков глюкозы и монокарбоксилатов, а также ряда ферментов, отвечающих за поддержание гомеостаза в клетках в условиях гипоксии, участвующих в обмене глутамина, жирных кислот, лактата, как в здоровых клетках ткани простаты, так и при развитии аденокарциномы простаты различной степени злокачественности.

1.2.1 Метаболизм глюкозы и ее производных в простатических клетках

Предстательная железа человека представляет из себя орган, состоящий из различных по происхождению зон, отличающихся друг от друга как функционально, так и морфологически. К ним относятся: периферическая зона, занимающая около 70% объёма железы, центральная зона, представленная 25% ткани простаты, а также транзиторная зона, в норме занимающая около 5% органа. [47]

Метаболизм глюкозы в клетках предстательной железы имеет ряд особенностей, что позволяет выделить их на фоне большинства других типов клеток человеческого организма. Кратко клетки простаты можно охарактеризовать как «накапливающие цинк и продуцирующие цитрат». Периферическая зона простаты, а также секрет предстательной железы содержат крайне высокие концентрации цитрата и цинка по сравнению с другими тканями организма и плазмой крови. (Таблица 1) [16]

Таблица 1 - Концентрация цитрата и цинка в различных тканях [7]

Локализация Цитрат (нмоль/г) Цинк (нмоль/г)

Периферическая зона простаты 10000-13000 2000-4000

Центральная зона простаты 1000-3000 800-1000

Периферическая зона простаты при РПЖ 500-2000 500-900

Другие мягкие ткани 150-450 100-500

Секрет простаты в норме 40000-150000 7000-9000

Секрет простаты при РПЖ 6000-10000 800-1000

Плазма крови 90-110 13-17

В различных количествах цитрат синтезируется во всех клетках организма. Его образование происходит в митохондриях из оксалоацетата и ацетил-КоА при участии фермента цитратсинтазы. Далее, цитрат может либо либо перейти в цикл Кребса, претерпевая дальнейшие метаболические изменения, либо поступить в цитозоль клетке, впоследствии участвуя в липогенезе. В здоровых клетках простаты отмечается увеличение концентрации цинка и его выделение за пределы клетки при помощи белка-переносчика цитрата. Это происходит вследствие отсутствия функции фермента м-аконитазы, отвечающей за переход цитрата в изоцитрат, из-за высокой концентрации цинка. [16,9] (Рисунок 2) Вследствие данных особенностей, метаболизм является энергетически менее выгодным, поскольку, по сравнению с другими соматическими клетками организма, синтезируется на 24 молекулы АТФ меньше. Данная особенность может быть обусловлена физиологической функцией предстательной железы, за счет высокой концентрации цитрата в секрете, обеспечивающей оптимальный для функции сперматозоидов рН и вязкость. [9,14]

Глюкоза

Глюкоза

Глю-6-ф

Фру-6-ф

Фру-1,6-бф

| Митохондрия

Пируват---АцКоА

!> ОА-• |

Лактат Малат Цитрат

С"Р

М-аконитаза

Ишшшж Фумарат I

АКГ

+

Сукцинат

гп2+

Рисунок 2 - Схема метаболизма глюкозы в здоровых клетках простаты

1.2.2 Особенности метаболизма глюкозы и монокарбоксилатов в клетках рака простаты на разных стадиях заболевания

Ключевым свойством метаболизма рака простаты на ранних стадиях является снижение внутриклеточной и внутримитохондриальной концентрации цинка вследствие снижения функции его переносчика ZIP1. На фоне падения концентрации цинка, возобновляет свою работу фермент м-аконитаза, что позволяет клеткам метаболизировать цитрат в изоцитрат и восстановить полный цикл трикарбоновых кислот, переходя на более энергетически эффективный механизм метаболизма глюкозы, характерный для большинства соматических клеток человека. Это влечет за собой снижение внутриклеточной концентрации и, следовательно, выделения в межклеточное пространство простатическими клетками цитрата. [16,66,36] Цинк способствует апоптозу, активируя каспазы, высвобождая цитохром-с в митохондриальной системе и подавляя действие антиапоптотического фактора №-Ш. [12] Уменьшение уровня цинка приводит к ослаблению апоптоза в ткани простаты, что повышает риск образования злокачественных клеток. [2,18,70] Также имеются данные, что одним из факторов, способствующих переходу простатических клеток на окислительное фосфорилирование, является пониженная экспрессия микро-РНК-132 (miR-132). В исследовании Qu и соавторов было показано, что уровень экспрессии miR -132 в ткани рака простаты ниже, чем в здоровой ткани. :тК-132 играет ключевую роль в подавлении пролиферации раковых клеток простаты, воздействуя на GLUT-1 — белок, который участвует в транспортировке глюкозы через клеточную мембрану, снижая его экспрессию. Снижение уровня miR-132 в простатической ткани способствует переключению клеточного метаболизма с гликолиза на окислительное фосфорилирование. [4,2,50]

Интенсивность поглощения глюкозы клетками рака простаты варьируется в зависимости от степени злокачественности опухоли. При низкой степени злокачественности клетки практически не поглощают глюкозу, что

подтверждается низкой чувствительностью позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) с использованием глюкозы ((18)F-FDG-PET) при выявлении рака простаты с низким баллом по Глисону. В то же время поглощение глюкозы значительно возрастает у опухолей с высоким баллом по Глисону, что указывает на их усиленную гликолитическую активность. [62,3] Эти данные предполагают, что на ранних стадиях рака простаты глюкоза не является основным источником энергии для опухолевых клеток. Вместо этого, на начальных этапах заболевания, клетки могут использовать пируват или лактат в качестве основных источников энергии. [3,56]

Проблему недостатка питательных веществ в ткани рака простаты на ранних стадиях решает особый механизм взаимодействия между опухолевыми клетками и клетками стромы, находящимися с ними в непосредственной близости - канцер-ассоциированными фибробластами (cancer-associated fibroblasts, CAFs). Под воздействием различных веществ, секретируемых опухолью (таких как ИЛ-6, сиртулин-3, фактор, индуцируемый гипоксией-1 (HIF-1), и активные формы кислорода), CAFs испытывают оксидативный стресс, который приводит к изменению их метаболизма. В результате клетки начинают усиленно поглощать глюкозу и выделять значительные количества лактата в межклеточное пространство. У фибробластов увеличивается экспрессия белков GLUT1, отвечающего за транспорт глюкозы через мембрану, и MCT4, транспортирующего монокарбоксилаты за пределы клетки. [3,72,31,73,41] В это же время клетки опухоли активно поглощают выделяемый лактат, что подтверждается снижением его концентрации в межклеточном матриксе и повышенной экспрессией белка MCT1 в клетках рака простаты, расположенных рядом с CAFs. MCT1 отвечает за транспорт монокарбоксилатов внутрь клеток. Таким образом, стромальные клетки «подкармливают» опухолевые клетки основными метаболическими субстратами. Этот процесс, известный как «лактатный шаттл» или «обратный эффект Варбурга», играет важную роль в поддержании роста и развития опухоли. [3,64,75] Впервые обратный эффект Варбурга был описан Pavlides и соавторами на примере рака молочной железы. [3,71] (Рисунок 3, Рисунок 4)

Клетка опухоли

Рисунок 3 - Механизм обратного эффекта Варбурга

Исследования показывают, что наличие лактатного шаттла связано с неблагоприятным прогнозом у пациентов с раком простаты. Коэкспрессия белков MCT4 в CAFs и MCT1 в опухолевых клетках коррелировала с pT3 стадией заболевания. Кроме того, совместно с повышенной экспрессией CAIX в стромальных клетках, это ассоциировалось с повышенным риском биохимического рецидива. [3,6,55] Аналогичная картина наблюдалась в случае нейроэндокринного рака простаты. [2,68]

Рисунок 4 - Схема энергетического метаболизма клетки аденокарциномы простаты на ранних стадиях заболевания

С ростом злокачественности заболевания происходит дальнейшая дедифференцировка клеток рака простаты, при которой метаболизм опухолевых клеток меняется с активного поглощения лактата на поглощение глюкозы с последующим гликолизом и выделением больших объемов лактата в межклеточный матрикс, тем самым заменяя обратный эффект Варбурга на прямой. (Рисунок 5) Доказательством наличия прямого эффекта Варбурга в клетках РПЖ высокой степени злокачественности является повышенная экспрессия в них лактатдеидрогеназы (ЛДГ) [35,74] и GLUT-1 [7]. При этом, участки, в которых активно происходит гликолиз, становятся хорошо заметны при использовании 18F-FDG-PET [27].

Рисунок 5 - Схема энергетического метаболизма клеток аденокарциномы простаты на поздних стадиях заболевания

1.3 Роль переносчиков монокарбоксилатов (МСТэ) в метаболизме клеток

рака простаты

Семейство МСТб включает 14 различных типов, однако только MCT1-MCT4 были экспериментально подтверждены в качестве участников транспорта таких метаболически значимых веществ, как лактат, пируват и кетоновые тела через клеточную мембрану. [2,59] MCT1 является наиболее распространённым типом и играет ключевую роль в переносе монокарбоксилатов через клеточную мембрану, обладая наибольшей аффинностью к L-лактату. MCT2, хоть и встречается реже, демонстрирует схожие функции и даже более высокую аффинность к L-лактату и другим монокарбоксилатам, по сравнению с MCT1. Третий тип, MCT3, локализуется исключительно в пигменте сетчатки и сосудах глазного дна. [2,37,78]

MCT4 наиболее активен в тканях, где происходит интенсивный гликолиз, таких как белые волокна скелетных мышц, астроциты, лейкоциты и хондроциты. Этот тип переносчиков отвечает за экспорт монокарбоксилатов из клеток, что особенно важно для поддержания гомеостаза в условиях активного обмена веществ. [2,32].

Проведено множество исследований, посвященных анализу экспрессии переносчиков монокарбоксилатов в клетках рака простаты с различной степенью злокачественности. Эти исследования включают как клетки, полученные из ткани после радикальной простатэктомии, так и лабораторно культивируемые линии, такие как LNCaP и PC-3. Также, исследовались клетки с признаками простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН), клетки доброкачественной гиперплазии простаты и нормальные простатические клетки. Множество работ указывает на повышенную экспрессию MCT2 и MCT4 в клетках ПИН и рака простаты как в тканях, полученных после РПЭ, так и в клетках аденокарциномы, культивируемых в лабораторных условиях. Уровень экспрессии ряда метаболических маркеров прямо коррелировал со степенью злокачественности по шкале Глисона, а также с предоперационным уровнем ПСА среди пациентов, включенных в исследования. Например, в работе Hao et а1. отмечено увеличение экспрессии МСТ4 наряду с маркерами инвазии опухоли, такими как CD147 и CD44v3-10, в клетках рака простаты из первичного очага. При этом степень их экспрессии была связана с уровнем ПСА и прогрессированием заболевания, включая стадию по Глисону и местное распространение опухоли с вовлечением регионарных лимфатических узлов. [2,15,65] В исследовании, проведённом Përtega-Gomes et а!., было зафиксировано увеличение экспрессии МСТ2 и МСТ4 наряду с ростом злокачественности. Уровень экспрессии МСТ1 оказался выше в тканях с простатической интраэпителиальной неоплазией (ПИН) по сравнению со здоровыми клетками простаты. Кроме того, МСТ2 демонстрировал повышенную экспрессию в клетках ПИН, не отличающуюся от уровня в злокачественных клетках. Была установлена корреляция между повышением экспрессии МСТ4 + CD147 и возрастом пациентов, уровнем ПСА, более высокой патоморфологической стадией заболевания, высоким баллом по Глисону, а также

с наличием периневральной инвазии и биохимическим рецидивом. Эти данные подчеркивают важность MCT2 и MCT4 как потенциальных маркеров прогрессирования рака простаты и их связь с клиническими характеристиками заболевания. [2,52,65] Экспрессия MCT4 варьировалась в зависимости от фенотипа рака простаты. В частности, андроген-нечувствительная линия клеток рака простаты PC3 демонстрировала более высокий уровень MCT4 по сравнению с андроген-чувствительной линией LNCaP. Клетки PC3 имеют более выраженный гликолитический фенотип, что проявляется их способностью к высокой продукции лактата и его выведению через MCT4. В отличие от клеток LNCaP, которые имеют более низкий уровень экспрессии MCT4, клетки PC3 активно используют аэробный гликолиз, что способствует их выживанию и прогрессированию опухоли. Эти различия в экспрессии MCT4 также могут указывать на адаптацию клеток к условиям гипоксии и метаболическим требованиям опухоли, что делает MCT4 потенциальной мишенью для терапевтического вмешательства в лечении рака простаты.[2,7,65] Также, было доказано, что высокий уровень MCT4 в клетках рака простаты PC-3 увеличивал их способность к инвазии. [2,65,67] В клетках рака простаты наблюдается значительная экспрессия MCT2 в сочетании с AMACR (альфа-метилацил-КоА-рацемаза), ферментом, который играет важную роль в метаболизме жирных кислот. Это наблюдение актуально независимо от степени злокачественности по шкале Глисона. AMACR, являющийся онкомаркером, участвует в бета-окислении разветвленных жирных кислот и синтезе желчных кислот, а также способствует свободнорадикальным процессам и повреждению ДНК. Высокая экспрессия AMACR чаще всего фиксируется именно при раке предстательной железы, что делает его полезным для дифференциальной диагностики с другими заболеваниями предстательной железы. Таким образом, сочетание MCT2 и AMACR может служить важным диагностическим показателем, позволяющим более точно оценить состояние клеток рака простаты. [2,49,65] При более детальном анализе было установлено, что, помимо увеличения уровня экспрессии MCT2 в злокачественных клетках, изменяется и его внутриклеточное распределение. Исследования in vitro продемонстрировали, что в нормальных

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вовденко Станислав Викторович, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. -М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2019. - илл. - 250 с. ISBN 978-5-85502-251-3, 2019. - С. 4-9

2. Переносчики монокарбоксилатов и глюкозы как биомаркеры степени злокачественности рака предстательной железы / С. В. Вовденко, А. O. Морозов, С. T. Авраамова [и др.] // Вопросы урологии и андрологии. - 2020. - Vol. 8. - № 4.

- С. 5-11.

3. Роль экспрессии монокарбоксилатов первого и четвертого типов (MCT1, MCT4) опухолевыми и стромальными клетками рака простаты в определении прогноза заболевания и эффективности радикального лечения / С. В. Вовденко, А. O. Морозов, С. T. Авраамова [и др.] // Урология. - 2022. - Vol. 5. - С. 64-70.

4. Роль экспрессии переносчика глюкозы первого типа (GLUT1) и карбоновой ангидразы 9 типа (CAIX) тканью аденокарциномы простаты в определении прогноза заболевания и эффективности радикального лечения / С. В. Вовденко, А. O. Морозов, С. T. Авраамова [и др.] // Вестник урологии. - 2022. - Vol. 10. - №2 4.

- С. 13-20.

5. Adams, J. The case of scirrhous of the prostate gland with corresponding affliction of the lymphatic glands in the lumbar region and in the pelvis / J. Adams // Lancet. - 1853.

- Vol. 1. - № 1. - P. 393.

6. A lactate shuttle system between tumour and stromal cells is associated with poor prognosis in prostate cancer / N. Pertega-Gomes, J. R. Vizcaino, J. Attig [et al.] // BMC Cancer. - 2014. - Vol. 14. - № 1.

7. Androgen-responsive and nonresponsive prostate cancer cells present a distinct glycolytic metabolism profile / C. V. Vaz, M. G. Alves, R. Marques [et al.] // International Journal of Biochemistry and Cell Biology. - 2012. - Vol. 44. - № 11. - P. 2077-2084.

8. Androgens stimulate fatty acid synthase in the human prostate cancer cell line LNCaP. / J. V Swinnen, M. Esquenet, K. Goossens [et al.] // Cancer research. - 1997. - Vol. 57.

- № 6. - P. 1086-1090.

9. Carbonic anhydrase IX expression in prostate cancer / L. G. Smyth, G. O'Hurley, A. O'Grady [et al.] // Prostate cancer and prostatic diseases. - 2010. - Vol. 13. - № 2. -P. 178-181.

10. Carbonic anhydrase IX from cancer-associated fibroblasts drives epithelialmesenchymal transition in prostate carcinoma cells / T. Fiaschi, E. Giannoni, M. L. Taddei [et al.] // Cell cycle (Georgetown, Tex.). - 2013. - Vol. 12. - № 11. - P. 17911801.

11. Carbonic anhydrase IX is a marker of hypoxia and correlates with higher Gleason scores and ISUP grading in prostate cancer / M. R. Ambrosio, C. Di Serio, G. Danza [et al.] // Diagnostic pathology. - 2016. - Vol. 11. - № 1.

12. Carbohydrate restriction and lactate transporter inhibition in a mouse xenograft model of human prostate cancer / H. S. Kim, E. M. Masko, S. L. Poulton [et al.] // BJU International. - 2012. - Vol. 110. - № 7. - P. 1062-1069.

13. Cellular distribution of glut-1 and glut-5 in benign and malignant human prostate tissue / K. Reinicke, P. Sotomayor, P. Cisterna [et al.] // Journal of Cellular Biochemistry.

- 2012. - Vol. 113. - № 2. - P. 553-562.

14. Citrate transport and metabolism in mammalian cells: Prostate epithelial cells and prostate cancer. Vol. 31 / M. E. Mycielska, A. Patel, N. Rizaner [et al.]. - Bioessays. -2009. - Vol. 31. - №1. - P. 10-20.

15. Coexpression of CD147 (EMMPRIN), CD44v3-10, MDR1 and monocarboxylate transporters is associated with prostate cancer drug resistance and progression / J. Hao, H. Chen, M. C. Madigan [et al.] // British Journal of Cancer. - 2010. - Vol. 103. - № 7.

- P. 1008-1018.

16. Costello, L. C. A comprehensive review of the role of zinc in normal prostate function and metabolism; and its implications in prostate cancer / L. C. Costello, R. B. Franklin // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2016. - Vol. 611. - P. 100-112.

17. Differential Expression of Glucose Transporters and Hexokinases in Prostate Cancer with a Neuroendocrine Gene Signature: A Mechanistic Perspective for 18F-FDG Imaging of PSMA-Suppressed Tumors / M. K. Bakht, J. M. Lovnicki, J. Tubman [et al.] // Journal of Nuclear Medicine. - 2020. - Vol. 61. - № 6. - P. 904.

18. Diverse effects of zinc on NF-kB and AP-1 transcription factors: Implications for prostate cancer progression / R. G. Uzzo, P. L. Crispen, K. Golovine [et al.] // Carcinogenesis. - 2006. - Vol. 27. - № 10. - P. 1980-1990.

19. Elevated expression of glutaminase confers glucose utilization via glutaminolysis in prostate cancer / T. Pan, L. Gao, G. Wu [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. - 2015. - Vol. 456. - № 1. - P. 452-458.

20. Expression and localization of GLUT1 and GLUT12 in prostate carcinoma / J. D. Chandler, E. D. Williams, J. L. Slavin [et al.] // Cancer. - 2003. - Vol. 97. - № 8. -P. 2035-2042.

21. Expression of carbonic anhydrase IX in genitourinary and adrenal tumours / D. P. Donato, M. T. Johnson, X. J. Yang, D. L. Zynger // Histopathology. - 2011. - Vol. 59. -№ 6. - P. 1229-1239.

22. Fatty acid synthase as a potential therapeutic target in cancer / R. Flavin, S. Peluso, P. L. Nguyen, M. Loda // Future oncology (London, England). - 2010. - Vol. 6. - № 4. - P. 551-562.

23. Fatty acid synthase: a metabolic enzyme and candidate oncogene in prostate cancer / M. Loda, T. Migita, S. Ruiz [et al.] // Journal of the National Cancer Institute. - 2009. -Vol. 101. - № 7. - P. 519-532.

24. Fatty acid synthase gene is up-regulated by hypoxia via activation of Akt and sterol regulatory element binding protein-1 / E. Furuta, S. K. Pai, R. Zhan [et al.] // Cancer research. - 2008. - Vol. 68. - № 4. - P. 1003-1011.

25. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries / H. Sung, J. Ferlay, R. L. Siegel [et al.] // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2021. - Vol. 71. - № 3. - P. 209-249.

26. Glutamine Transporters are Targets of Multiple Oncogenic Signaling Pathways in Prostate Cancer / M. A. White, C. Lin, K. Rajapakshe [et al.] // Molecular cancer research: MCR. - 2017. - Vol. 15. - № 8. - P. 1017.

27. GLUT1 expression in high-risk prostate cancer: correlation with 18F-FDG-PET/CT and clinical outcome / S. Meziou, C. Ringuette Goulet, H. Hovington [et al.] // Prostate Cancer and Prostatic Diseases. - 2020. - Vol. 23. - № 3. - P. 441-448.

28. GLUT1 is an AR target contributing to tumor growth and glycolysis in castration-resistant and enzalutamide-resistant prostate cancers / J. Wang, W. Xu, B. Wang [et al.] // Cancer Letters. - 2020. - Vol. 485. - P. 45-55.

29. GLUT1 protects prostate cancer cells from glucose deprivation-induced oxidative stress / P. Gonzalez-Menendez, D. Hevia, R. Alonso-Arias [et al.] // Redox Biology. -2018. - Vol. 17. - P. 112-127.

30. GLUT1 regulates cell glycolysis and proliferation in prostate cancer / H. Xiao, J. Wang, W. Yan [et al.] // Prostate. - 2018. - Vol. 78. - № 2. - P. 86-94.

31. Glycolytic cancer associated fibroblasts promote breast cancer tumor growth, without a measurable increase in angiogenesis: Evidence for stromal-epithelial metabolic coupling / G. Migneco, D. Whitaker-Menezes, B. Chiavarina [et al.] // Cell Cycle. - 2010. - Vol. 9. - № 12. - P. 2412-2422.

32. Halestrap, A. P. The SLC16 gene family - From monocarboxylate transporters (MCTs) to aromatic amino acid transporters and beyond / A. P. Halestrap, D. Meredith. // Pflugers Arch. - 2004. - Vol. 447. - №5. - P. 619-628.

33. Harris, A. L. Hypoxia--a key regulatory factor in tumour growth / A. L. Harris // Nature reviews. Cancer. - 2002. - Vol. 2. - № 1. - P. 38-47.

34. High-level expression of fatty acid synthase in human prostate cancer tissues is linked to activation and nuclear localization of Akt/PKB / T. Van de Sande, T. Roskams, E. Lerut [et al.] // The Journal of pathology. - 2005. - Vol. 206. - № 2. - P. 214-219.

35. Hyperpolarized 13C-pyruvate MRI detects real-time metabolic flux in prostate cancer metastases to bone and liver: a clinical feasibility study / H.-Y. Chen, R. Aggarwal, R. A. Bok [et al.] // Prostate Cancer and Prostatic Diseases - 2019. - Vol. 23. - № 2. - P. 269276.

36. hZIPl zinc uptake transporter down regulation and zinc depletion in prostate cancer / R. B. Franklin, P. Feng, B. Milon [et al.] // Molecular Cancer. - 2005. - Vol. 4. - №32.

37. Identification of a unique monocarboxylate transporter (MCT3) in retinal pigment epithelium / H. Yoon, A. Fanelli, E. F. Grollman, N. J. Philp // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1997. - Vol. 234. - № 1. - P. 90-94.

38. Immune mechanisms behind prostate cancer in men of African ancestry: A review / D. Sentana-Lledo, O. Sartor, S. P. Balk, D. J. Einstein // The Prostate. - 2022. - Vol. 82. - № 8. - P. 883-893.

39. Increased fatty acid synthase expression in prostate biopsy cores predicts higher Gleason score in radical prostatectomy specimen / S. Hamada, A. Horiguchi, K. Kuroda [et al.] // BMC clinical pathology. - 2014. - Vol. 14. - № 1.

40. Inhibition of Carbonic Anhydrase IX by Ureidosulfonamide Inhibitor U104 Reduces Prostate Cancer Cell Growth, But Does Not Modulate Daunorubicin or Cisplatin Cytotoxicity / A. Riemann, A. Guttler, V. Haupt [et al.] // Oncology research. - 2018. -Vol. 26. - № 2. - P. 191-200.

41. Integrated gene and miRNA expression analysis of prostate cancer associated fibroblasts supports a prominent role for interleukin-6 in fibroblast activation / V. Doldi, M. Callari, E. Giannoni [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - № 31. - P. 31441-31460.

42. Koukourakis, M. I. Lactate dehydrogenase isoenzymes 1 and 5: differential expression by neoplastic and stromal cells in non-small cell lung cancer and other epithelial malignant tumors / M. I. Koukourakis, A. Giatromanolaki, E. Sivridis // Tumour biology : the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine. - 2003. - Vol. 24. - № 4. - P. 199-202.

43. Lactate dehydrogenase 5 expression in squamous cell head and neck cancer relates to prognosis following radical or postoperative radiotherapy / M. I. Koukourakis, A. Giatromanolaki, S. Winter [et al.] // Oncology. - 2009. - Vol. 77. - № 5. - P. 285-292.

44. Lactate dehydrogenase 5 isoenzyme overexpression defines resistance of prostate cancer to radiotherapy / M. I. Koukourakis, A. Giatromanolaki, M. Panteliadou [et al.] // British Journal of Cancer. - 2014. - Vol. 110. - № 9. - P. 2217.

45. Localization of MCT2 at peroxisomes is associated with malignant transformation in prostate cancer / I. Valença, N. Pértega-Gomes, J. R. Vizcaino [et al.] // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2015. - Vol. 19. - № 4. - P. 723-733.

46. Macheda, M. L. Molecular and cellular regulation of glucose transporter (GLUT) proteins in cancer / M. L. Macheda, S. Rogers, J. D. Best // Journal of Cellular Physiology. - 2005. - Vol. 202. - № 3. - P. 654-662.

47. McNeal, J. E. Normal histiology of the prostate / J. E. McNeal // American Journal of Surgical Pathology. - 1988. - Vol. 12. - № 8. - P. 619-633.

48. Menendez, J. A. Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis / J. A. Menendez, R. Lupu // Nature reviews. Cancer. - 2007. - Vol. 7. -№ 10. - P. 763-777.

49. Monocarboxylate transporter 2 (MCT2) as putative biomarker in prostate cancer / N. Pértega-Gomes, J. R. Vizcaino, C. Gouveia [et al.] // Prostate. - 2013. - Vol. 73. - № 7. - P. 763-769.

50. miR-132 mediates a metabolic shift in prostate cancer cells by targeting Glut1 / W. Qu, S. mei Ding, G. Cao [et al.] // FEBS Open Bio. - 2016. - Vol. 6. - № 7. - P. 735741.

51. MiR-378a inhibits glucose metabolism by suppressing GLUT 1 in prostate cancer / A. Cannistraci, P. Hascoet, A. Ali [et al.] // Oncogene. - 2022. - Vol. 41. - №10. - P. 14451455.

52. Monocarboxylate transporter 4 (MCT4) and CD147 overexpression is associated with poor prognosis in prostate cancer / N. Pértega-Gomes, J. R. Vizcaino, V. Miranda-Gonçalves [et al.] // BMC Cancer. - 2011. - Vol. 11.

53. Monoethanolamine-induced glucose deprivation promotes apoptosis through metabolic rewiring in prostate cancer / C. Garlapati, S. Joshi, R. C. Turaga [et al.] // Theranostics. - 2021. - Vol. 11. - № 18. - P. 9089.

54. Mukha, A. Targeting glutamine metabolism and autophagy: the combination for prostate cancer radiosensitization / A. Mukha, U. Kahya, A. Dubrovska // Autophagy. -2021. - Vol. 17. - № 11. - P. 3879.

55. Organized metabolic crime in prostate cancer: The coexpression of MCT1 in tumor and MCT4 in stroma is an independent prognosticator for biochemical failure / S. Andersen, 0. Solstad, L. Moi [et al.] // Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. - 2015. - Vol. 33. - № 8. - P. 338.e9-338.e17.

56. Organ-specific cancer metabolism and its potential for therapy / I. Elia, R. Schmieder, S. Christen, S. M. Fendt // Handbook of Experimental Pharmacology. - 2016. - Vol. 233.

- P. 321-353.

57. Overexpression of fatty acid synthase is an early and common event in the development of prostate cancer / J. V. Swinnen, T. Roskams, S. Joniau [et al.] // International journal of cancer. - 2002. - Vol. 98. - № 1. - P. 19-22.

58. Parkkila, S. Significance of pH regulation and carbonic anhydrases in tumour progression and implications for diagnostic and therapeutic approaches / S. Parkkila // BJU international. - 2008. - Vol. 101 Suppl. - № SUPPL.4. - P. 16-21.

59. Pertega-Gomes, N. Lactate transporters in the context of prostate cancer metabolism: What do we know? Vol. 15 / N. Pertega-Gomes, F. Baltazar// Int J Mol Sci. - 2014. - Vol. 15. - №10. - P. 18333-18348.

60. Potter, C. Hypoxia inducible carbonic anhydrase IX, marker of tumour hypoxia, survival pathway and therapy target / C. Potter, L. A. Harris // Cell Cycle. - 2004. -Vol. 2. - P. 164-7.

61. Prognostic Significance of Serum PSA Level and Telomerase, VEGF and GLUT-1 Protein Expression for the Biochemical Recurrence in Prostate Cancer Patients after Radical Prostatectomy / A. Gasinska, J. Jaszczynski, U. Rychlik [et al.] // Pathology oncology research: POR. - 2020. - Vol. 26. - № 2. - P. 1049-1056.

62. Prostate cancer PET tracers: Essentials for the urologist / T. J. Fraum, D. R. Ludwig, E. H. Kim [et al.] // Canadian Journal of Urology. - 2018. - Vol. 25. - № 4. - P. 93719383.

63. Rebbeck, T. R. Prostate Cancer Genetics: Variation by Race, Ethnicity, and Geography / T. R. Rebbeck // Seminars in radiation oncology. - 2017. - Vol. 27. - № 1.

- P. 3-10.

64. Reciprocal metabolic reprogramming through lactate shuttle coordinately influences tumor-stroma interplay / T. Fiaschi, A. Marini, E. Giannoni [et al.] // Cancer Research. -2012. - Vol. 72. - № 19. - P. 5130-5140.

65. Role of monocarboxylate transporters and glucose transporters in prostate cancer / S. Vovdenko, A. Morozov, S. Ali [et al.] // Urologia. - 2022. - Vol. 90. - №3. - P. 491-498

66. Role of zinc in the pathogenesis and treatment of prostate cancer: Critical issues to resolve / L. C. Costello, P. Feng, B. Milon [et al.] // Prostate Cancer and Prostatic Diseases. - 2004. - Vol. 7. - № 2. - P. 111-117.

67. Sun, Q. MCT4 promotes cell proliferation and invasion of castration-resistant prostate cancer PC-3 cell line / Q. Sun, L. L. Hu, Q. Fu // EXCLI Journal. - 2019. - Vol. 18. -P. 187-194.

68. Targeting MCT4 to reduce lactic acid secretion and glycolysis for treatment of neuroendocrine prostate cancer / S. Y. C. Choi, S. L. Ettinger, D. Lin [et al.] // Cancer Medicine. - 2018. - Vol. 7. - № 7. - P. 3385-3392.

69. The AlkB Family of Fe(II)/a-Ketoglutarate-dependent Dioxygenases: Repairing Nucleic Acid Alkylation Damage and Beyond / B. I. Fedeles, V. Singh, J. C. Delaney [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2015. - Vol. 290. - № 34. - P. 20734.

70. The involvement of Bax in zinc-induced mitochondrial apoptogenesis in malignant prostate cells / P. Feng, T. Li, Z. Guan [et al.] // Molecular Cancer. - 2008. - Vol. 7. -№25.

71. The MCT4 gene: A novel, potential target for therapy of advanced prostate cancer / S. Y. C. Choi, H. Xue, R. Wu [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2016. - Vol. 22. -№ 11. - P. 2721-2733.

72. The reverse Warburg effect: Aerobic glycolysis in cancer associated fibroblasts and the tumor stroma / S. Pavlides, D. Whitaker-Menezes, R. Castello-Cros [et al.] // Cell Cycle. - 2009. - Vol. 8. - № 23. - P. 3984-4001.

73. The reverse Warburg effect: Glycolysis inhibitors prevent the tumor promoting effects of caveolin-1 deficient cancer associated fibroblasts / G. Bonuccelli, D. Whitaker-Menezes, R. Castello-Cros [et al.] // Cell Cycle. - 2010. - Vol. 9. - № 10. - P. 19601971.

74. The Role of Lactate Metabolism in Prostate Cancer Progression and Metastases Revealed by Dual-Agent Hyperpolarized 13C MRSI / R. Bok, J. Lee, R. Sriram [et al.] // Cancers. - 2019. - Vol. 11. - № 2. - P. 257.

75. Tumor-stroma metabolic relationship based on lactate shuttle can sustain prostate cancer progression / P. Sanità, M. Capulli, A. Teti [et al.] // BMC Cancer. - 2014. -Vol. 14. - № 1.

76. Upregulation of glucocorticoid receptor-mediated glucose transporter 4 in enzalutamide-resistant prostate cancer / S. Hoshi, S. Meguro, H. Imai [et al.] // Cancer Science. - 2021. - Vol. 112. - № 5. - P. 1899.

77. Wong, S. S. Lactate Dehydrogenase and its Isoenzymes / S. S. Wong; -Totowa, NJ: Humana Press, 1998. - P. 171-190.; ISBN 978-1-4612-1806-7.

78. Yoon, H. Genomic structure and developmental expression of the chicken nonocarboxylate transporter MCT3 gene / H. Yoon, N. J. Philp // Experimental Eye Research. - 1998. - Vol. 67. - № 4. - P. 417-424.