Клинико-морфологические аспекты прогнозирования рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, Ганношенко, Елена Михайловна

• Ганношенко, Елена Михайловна
• 2005

Оглавление диссертации Ганношенко, Елена Михайловна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика клинического материала.

2.2. Методы исследований.

ГЛАВА III. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 Характеристика гормонального статуса и уровня экспрессии тканевых онкомаркеров в зависимости от клинико-морфологических параметров опухоли молочной железы.

3.2 Сравнительный анализ отдаленного метастазирования и медианы выживаемости в зависимости от клинико-морфологических и иммуногистохимических параметров опухоли молочной железы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические аспекты прогнозирования рака молочной железы»

Актуальность проблемы. Рак молочной железы занимает лидирующее положение среди злокачественных опухолей у женщин (18,3%) и 3 место среди всех злокачественных новообразований (10%). Показатель заболеваемости в России в 1990 году составил 39,6 человек на 100 тысяч населения, в 2000 - 55,3 человека. Средний возраст больных в 1999 году составил 58 лет. Темп прироста возрастных показателей в возрасте 50-59 лет составил 40,3%, 70 лет и старше 59,4%. Активный рост заболеваемости раком молочной железы отмечается как в целом по России, так и в отдельных регионах (прирост за последние 10 лет составил 26,3 %). Всего по России в 1999 г. на учет с данной патологией было взято 43586 человек, из них морфологически верифицирован диагноз у 92,9%. Среди больных с впервые в жизни установленным диагнозом на долю I-П стадии приходилось 59,9%, III стадии-26,6% и IV стадии -12,2%. В 1999 году (по сравнению с 1990г) повысилась запущенность заболевания: III и IV стадии - до 38,8%, летальность на первом году с момента установления диагноза - до 12,6 %, снизилась доля больных, закончивших специальное лечение, до 72,3%. К 1999 г. специальное лечение закончили 31217 человек, что составило 71,6 на 100 тысяч вновь выявленных, из них с I-II стадией-82,8%. Основными методами лечения больных раком молочной железы являются комбинированный, комплексный (71,6%) и хирургический (24,2%). В 1996 году число умерших от рака молочной железы в России увеличилось (по сравнению с 1980г) на 72% и достигло 19,6 тысяч человек. Средний возраст умерших 61-70 лет. В возрасте 15-57 лет рак молочной железы как причина смерти стоит на II месте после рака легкого, а в 75 лет и старше - на III месте после рака легкого, ободочной и прямой кишки (Н.Н.Трапезников, 1998г).

Общая пятилетняя выживаемость больных с данной патологией (после радикального лечения) составляет - от 41 до 65%. В 1999г.в России на учете с данной патологией пять и более лет состояло 4323 человек, что составляет 52,6% от общего количества находящихся под наблюдением. Пятилетняя относительная выживаемость больных за период с 1960 по 1963 гг. и с 1986 по 1992 гг. увеличилась в США с 63 до 85%, а при локализованных процессах, этот показатель достиг 97%. В результате смертности от рака молочной железы женское население России в 1996 году потеряло 367 тысяч человеко-лет жизни (17% от всех потерь), в том числе 53,1 тысяч - в трудоспособном возрасте, что соответствует условным экономическим потерям в размере 308,1 млн руб. (в ценах 1990г).

Рак молочной железы - одно из самых частых онкологических заболеваний среди женщин, клиническое течение которого трудно предсказать, что нередко приводит к необоснованно агрессивному лечению. Современные концепции развития рака молочной железы не полностью отражают механизмы развития и течения ракового процесса у каждого конкретного больного. В этой связи непросто обосновать долгосрочный прогноз и на основании этого планировать наиболее эффективное лечение у каждого индивидуального больного.

В последнее время в клинической онкологии различают прогностические и предсказывающие факторы. К прогностическим факторам относятся основополагающие признаки, определяющие особенности течения и исхода заболевания. При операбельных формах рака молочной железы основными признаками, характеризующими последующую «естественную историю» заболевания, являются размер и морфологическое строение опухоли, состояние регионарных лимфатических узлов. Иными словами, прогностические факторы характеризуют хронологию заболевания. К факторам, предсказывающим ответ на лечение (precediv factors), относятся те, которые помогают идентифицировать подгруппу больных с более или менее значимым ответом на данное лечебное воздействие (например, уровень рецепторов стероидных гормонов и эффективность гормонотерапии).

Благодаря успехам биохимии и молекулярной биологии, в настоящее время в арсенале исследователей и клиницистов имеется огромное количество биологических значимых показателей, которые могут помочь в прогнозе раннего рака молочной железы и выборе адъювантной терапии при распространенном процессе.

По данным современной литературы основным принципом лечения больных раком молочной железы, является надежный отбор кандидатов для определенных видов терапии. Рак молочной железы представляет собой патогенетически полиморфное заболевание, и едва ли можно допустить, что все подгруппы больных получают одинаковый выигрыш от определенной терапии.

В связи с этим, наличие или отсутствие стероидных рецепторов стало не только фактом, определяющим показания для эндокринной терапии больным раком молочной железы, но и фактором прогноза в отношении жизни больных операбельным раком молочной железы, наряду с констатацией регионарных метастазов в лимфатические узлы. Методики количественного и качественного определения рецепторов сделали эту процедуру вполне приемлемой и стандартной для широкого применения. Назначать гормоны всем без определения рецепторов («вслепую») достаточно дорого для онкологических учреждений и вредно больным с отрицательной и низкой гормональной чувствительностью опухолей. Корреляция между традиционными биохимическими и иммуногистохимическими анализами достаточно высокая, составляет 85-95%, что позволяет использовать данные иммуногистохимических исследований в клинической практике с большой достоверностью.

В настоящее время при I линии химиотерапии рака молочной железы наиболее часто применяются антрациклин-содержащие комбинации цитостатических препаратов. Поиск новых режимов лечения, включающих недавно введенные в онкологическую практику препараты, является актуальным. Не менее важно расширение исследований по прогнозированию лечебного результата с использованием различных молекулярно-биологических маркеров. Определение любого молекулярного маркера при раке молочной железы может, в принципе, иметь два практических результата: либо выявление группы риска, требующей дополнительного лечения или более тщательного наблюдения, среди больных ранними стадиями, не подлежащих адьювантной терапии по другим клиническим и лабораторным показателям, либо оценка чувствительности к определенным видам терапии и индивидуализация схем адьювантного лечения больных с распространенным процессом.

У больных распространенным раком молочной железы особо актуальным является определение гормональной и лекарственной чувствительности опухоли для индивидуального подбора схем. С этой целью используется идентификация молекулярно-биологических тканевых маркеров в опухолях. Большинство из них характеризуют определенные биологические особенности опухоли, специфику ее «поведения» - например, гормональная зависимость или способность к метастазированию. (В.Ф.Семиглазов, 2000г).

Таким образом, весьма актуальным является определение того набора наиболее значимых дополняющих друг друга показателей, которые позволили бы при минимально возможной стоимости обследования, обеспечить максимальную эффективность лечения каждого больного. Спектр исследования в каждом конкретном случае может зависеть от стадии заболевания, возраста больной, планируемой терапии и материально-технической базы учреждения.

Цель исследования: Прогнозирование отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы и уточнение показаний к химио-гормонотерапии с помощью исследования тканевых биомаркеров опухоли.

Задачи исследования:

1. Оценить иммуногистохимические особенности рецепторной дифференцировки злокачественных опухолей молочной железы.

2. Изучить биомаркеры опухолевых клеток в зависимости от различных параметров опухолевого роста

3. Оценить отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы в зависимости от показателей активности гормональных рецепторов и тканевых биомаркеров опухоли.

4. На основе комплексного анализа экспрессии тканевых биомаркеров опухолевого роста детализировать показания к химио-гормонотерапии больных раком молочной железы.

Научная новизна.

1. Впервые установлено, что независимо от изменения стадии заболевания и прогрессии злокачественная опухоль молочной железы сохраняет свой основной биологический признак-наличие или отсутствие рецепторов эстрогена и прогестерона.

2. Впервые установлены дифференциально-диагностические иммуногистохимические критерии степени повреждения молочной железы при различных стадиях опухоли.

3. Впервые детализированы показания к проведению химио-гормонотерапии при раке молочной железы I-ПА стадии.

Практическая значимость.

1. Представленные данные о морфологической структуре опухоли, стадии опухолевого процесса, экспрессии Ki-67, HER-2/neu, р53 определяют прогноз заболевания.

2. Исследование экспрессии маркеров Ki-67, HER-2/neu, р53, в дополнение к стадии заболевания, морфологическим критериям, возрасту, состоянию гормонального статуса, определяет показания к выбору оптимального метода лечения.

3. Предложен иммуноморфологический алгоритм детализации показаний к химио-гормонотерапии больных I-IIA стадиями рака молочной железы.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Ганношенко, Елена Михайловна

ВЫВОДЫ.

1. При изучении гормонального статуса опухоли в зависимости от размеров первичной опухоли и регионарного метастазирования доказано, что рецепторный статус по эстрогенам и прогестерону не меняется, т.е. независимо от изменения стадии заболевания и прогрессии опухоль сохраняет свой основной биологический признак- наличие или отсутствие рецепторов эстрогена и прогестерона.

2. По мере увеличения размеров опухоли (Т) и ее локорегионарного распространения (N) число HER-2/пеи-положительных опухолей нарастает, а уровень пролиферации клеток (Ki-67) снижается.

3. Прогрессирование опухолевого процесса отмечалось реже в группе больных с эстроген-позитивными опухолями и в группе больных негативных по онкогену HER-2/neu.

4. Длительность безрецидивного периода и среднего времени от прогрессии до смерти уменьшается с увеличением размеров первичной опухоли, при прогрессировании регионарного метастазирования, в группе больных с HER-2/пеи-позитивным статусом, в группе больных с негативным статусом по мутантному белку гена р53.

5. Медиана 3-летней выживаемости достоверно увеличилась в группе больных, которым лечение проводилось с учетом иммуногистохимических характеристик опухоли при всех стадиях рака молочной железы.

6. Наличие гормональных рецепторов в опухоли служит показанием к проведении! гормонотерапии при всех стадиях заболевания.

Выявленная сверхэкспрессия онкогена HER-2/neu является показанием к применению в качестве I линии химиотерапии антрациклинов или таксанов, а также герцептина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для оценки биологического потенциала злокачественных опухолей молочной железы помимо стандартных характеристик-размер первичной опухоли, состояния регионарных лимфатических узлов, гистологического варианта- необходимо использование иммуногистохимического метода для определения экспрессии тканевых маркеров- рецепторов эстрогенов и прогестерона, белка онкогена HER-2/neu и маркера пролиферации Ki-67.

2. Определение у пациентки позитивного статуса по эстрогенам требует проведения гормональной терапии вне зависимости от стадии заболевания.

3. Определение онкогена HER-2/neu играет особую роль в выборе адекватного режима системной терапии. Больные с HER-2/neu позитивным статусом требуют применения более агрессивной, вне зависимости от стадии, терапии антрациклинами и таксанами, а также герцептином.

Список литературы диссертационного исследования Ганношенко, Елена Михайловна, 2005 год

1. Агеенко А. И. Онкогены и канцерогенез. // М.: Медицина, 1986 -256 с.

2. Агеенко А. И., Ерхов В. С. Онкогены и канцерогенез //Вопр. Онкол. 1982.-№ 10. - с. 114-120.

3. Алыптейн А Д. Онкогены опухолеродных вирусов. // М., 1973. -№ 6. с.630-635.

4. Аничков Н. М., Зиновьев А. С. Морфологические маркеры в диагностике опухолей // Новосибирск: Изд-во Новосиб. ун-та, 1993. с.5,16-17.

5. Аничков Н М., Мамаев Н. Н., Мамаева С. Е., Скрипник С. В. Специфические хромосомные изменения (аберрации) дополнительный маркер малигнизации при онкоморфологических исследованиях // Арх. патологии. 1986. -Вып. 6. - с.87-91.

6. Барри Р., Касселс. Руководство по раку молочной железы. // М., 1995.-с. 18-20

7. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Программированная клеточноя смерть (апоптоз). // Росс. Онкол. Журнал.-1996.- №1.-С.-58-61.

8. Берзкин Д.П., Семиглазов В.Ф., Филатов В.Н., Екимов Е.И. Выживаемость больных раком молочной железы (по материалам ВЦИЭЛ). // Вопросы онкологии,-1986.-32.-№9.-С. 17-24.

9. Блинов Н. Н. Прогностические факторы в онкологии // Вопросы онкологии. 2001. - т. 47. - N 3.- С.-369-371.

10. Ю.Вахтин Ю. Б., Пинчук В. Г., Швембергер И. Н., Бутенко 3. А. Клонально селекционная концепция опухолевого роста. // Киев: Наук, думка, 1987

11. П.Вишнякова В.В., Ермилова В.Д., Муравьева Н.И., Бассалык Л.С. О связи между рецепторами эстрогена и клинико-морфологической характеристикой первичного рака молочной железы // Арх. Пат.-1981.-Вып.7.-С.20-23.

12. Волченко Н.н. Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы. // Материалы международного форума «Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы.».-1999.- С.76-77.

13. И.Волченко Н.Н. Морфологические факторы риска метастазирования рака молочной железы. // Материалы V Всероссийского съезда онкологов.- Казань. 2000.- Т.З.- С. 19-20.

14. И.Волченко Н.Н. Морфологические факторы, влияющие на частоту отдаленного метастазирования рака молочной железы. // Материалы IX Всероссийской конференции онкологов / Под ред. КЛХХансона, В.И.Чиссова.- СПб. 2002.- С.106-109.

15. Гарин AM. Сложные ситуации, трудные и спорные вопросы ведения и лечения больных раком молочной железы. // В кн.: Новое в терапии рака молочной железы-(под ред. Н.И.Переводчиковой).-1998.-С.67-76.

16. Герпггейн Е.С., Бассалык JI.C., Летягин В.П. Клиническое значение исследования рацепторов эпидермального фактора роста при раке молочной железы // Вопр. Онкол.-1994> С:266

17. Герпггейн Е.С., Кушлинский RE. Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы. // Практическая онкология.-2002.- Т.З.- №1.- С .38-44.

18. Герпггейн Е.С., Муавия М.А., Летягин В.П., Кушлинский Н.Е. Прогностическое значение определения рецепторов эпидермального фактора роста у больных раком молочной железы I-П стадии: результаты шестилетнего наблюдения // Вопр. онкол.- Т. 44(4)- С.383-389.

19. Демидов В.П. и др. Лечение больных раком молочной железы. // Метод, рекомендации.- М.,,1992.

20. Демидов В.П. Рак молочной железы. // Избранные лекции по клинической онкологии/ Под ред. В.И.Чиссова, С.Л.Дарьяловой.-М.2000.- С.361-389.

21. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. 2-е изд. // Л.: Медицина,1983.

22. Дымарский Л.Ю. Рак молочной железы.// М.,1980.

23. Ермилова В.Д. Международная гистологическая классификация рака молочной железы ВОЗ (1968) и ее прогностическое значение //Арх.пат.-1980.- Вып.4.- С.13-19.

24. Ермилова В.Д. Опухоли и опухолеподобные процессы молочной железы //Руководство по патологоанатомической диагностике опухолей человека.-М.,1993.-Т.11.-С.162-198.

25. Ермилова В.Д. Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы. // Практическая онкология.-2002.- Т.З.- №1,- С. 15-20.

26. Ермилова В.Д., Литвинова Л.В., Бассалык Л.С., Кузьмина З.В

27. Сравнительное иммуногистохимическое и биохимическое изучение рецепторов эстрогена в раке молочной железы //Арх. пат.-1989.- Вып.2.- С.60-63.

28. Ковалев Б.Н., Старинский В.В. Эпидемиология рака молочной железы в России (2000). // Материалы IX Всероссийской конференции онкологов / Под ред. К.П.Хансона, В.ИЧиссова.-СПб. 2002.- С.40-42.

29. Копнин Б.П. Канцерогенез. / Под ред. Д.Г. Заридзе. // М.,2000.-С.75-92.

30. Кушлинский Н.Е., Герпггейн Е.С. Современные возможности молекулярно- биохимических методов оценки биологического «поведения» рака молочной железы // Вестн. РАМН.-2001.- №9.-С.65-70.

31. Ларионов А А., Упоров А.В., Семиглазов В.Ф., Берштейн Л.М. Корреляция активности ароматазы с морфологическими особенностями опухоли и репродуктивным статусом больных раком молочной железы //Вопр. онкол.-1998.-Т.44.-С.37-42.

32. Летягин В. П., Локтионов К. П., Ермилова В. Д. и др. Редкие формы рака молочной железы. // М., 1995.-527 с.

33. Летягин В.П. Актуальные вопросы лечения первичного рака молочной железы // Маммология.-1992.- №1.- С.52-56.

34. Летягин В.П. Лечение первичного рака молочной железы. // Новое в терапии рака молочной железы.- М.,1998.- С32-35.

35. Летягин В.П. Современные подходы к лечению первичного рака молочной железы // Маммология.-1998.- №1.- С.31-33.

36. Летягин В.П. Современные подходы к лечению рака молочной железы. //Вопр. онк.- 1985.-Т.31.-№8.- С. 108-110.

37. Личиницер М.Р., Степанова Е.В. Новые противоопухолевые препараты на основе моноклональных антител // Российский медицинский журнал, 2002.- Т. 10.- №14.-С.137-145

38. Моисеенко В.М, Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местнораспространенного метастатического рака молочной железы.- СПб.:Грифон, 1997 -254 с.

39. Моисеенко В.М. «Естественная история» роста рака молочнойжелезы. // Практическая онкология.-2002.- Т.З.- №1.- С.6-14.

40. Моисееико В.М. Возможности моноклональных антител в лечении злокачественных опухолей. // Практич. Онкология.-2002.- Т.З.- №4.- С.253-261.

41. Моисеенко В.М. Кинетические особенности роста рака молочной железы и их значение для обоснования раннего выявления и лечения: Автореф.дис. д-ра мед.наук,- СПб,1994.-48с.

42. Моисеенко В.М., Семиглазов В.В., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местнораспространенного и метастатического рака молочной железы. // СПб.: Грифон, 1997.254 с.

43. Огнев Б.В. О некоторых закономерностях метастазирования эмбриональных опухолей // Сб. Тр. Ивановск. Мед. Инс-та, посвящен. 25-летию ин-та.-1955.-С.10-15.

44. Переводчикова Н.И. Новое в терапии рака молочной железы. // М.:Медицина, 1998.-91 с.

45. Переводчикова Н.И. Терапия метастатических (диссеминированных) форм рака молочной железы. // Новое в терапии рака молочной железы.- М,1998.- С.57-66.

46. Портной СМ. Лечение местнораспространенного рака молочной железы. // Новое в терапии рака молочной железы.- М.,1998.-С.36-42.

47. Семиглазов В.Ф. Адъювантное лечение рака молочной железы. // Новое в терапии рака молочной железы.- М.,1998.- С.48-56.

48. Семиглазов В.Ф. Адъювантное лечение рака молочной железы: перспективы на ближайшие годы. // Материалы II Российской конференции онкологов «Современные тенденции развитиялекарственной терапии опухолей».- 1998.- С.35-38.

49. Семиглазов В.Ф. Системная адъювантная терапия рака молочной железы. // Материалы международного форума «Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы.».- 1999.- С.338-341.

50. Семиглазов В.Ф. Современные подходы к гормонотерапии рака молочной железы как отражение патогенеза заболевания // Вопр. онкол.-1998.-Т.47.- С.195-199.

51. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. минимальный рак молочной железы (профилактика, выявление, лечение). // СПб.: Гиппократ, 1992.-240 с.

52. Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М., Черномордикова М.Ф., Меркулов Э.В. Темп роста первичного рака молочной железы // Вопр. Онкол.-1988.-№2.-С. 166-170.

53. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика) Л Алматы, 2001.

54. Сигал М.З., Хайрутдинова Г.Н. Новый способ окраски цитологических препаратов для срочных исследований. // Лабораторное дело.- 1991.- №1.- С.40-42.

55. Стенина М.Б. Перспективные направления развития лекарственной терапии рака молочной железы. // Практич. Онкология.- 2002.- Т.З.- №4.- С.262-272.

56. Теплоухова ИМ., Ермилова В.Д. Возможные подходы к прогнозированию при раке молочной железы // Вестн. ВОНЦ АМН СССР.-1991 .-Вып. 1 .-С.53-57.

57. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Онкоген ERB-B2/HER2: от молекулярной к клинической онкологии // Вопросы онкологии,

58. Хасанов Р.Ш., Петров С.В. Мухаметшина Г.З., Минуллина Р.И. Опыт применения герцептина у больной с метастатическим раком молочной железы. // Материалы IX Республиканской онкологической конференции / Казань., 2002 г.- С.256-257.

59. Цырлина Е.В., Берпггейн J1.M. Рецепторы гормонов как основное звено гормонотерапии опухолей. // Материалы IX Всероссийской конференции онкологов / Под ред. КЛХХансона, В.И.Чиссова.-СПб. 2002.- С.82-88

60. Эмануэль Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов.// М. Наука, 1977.-419 с.

61. Alexieva-Figusch J., van Putten WLJ., Blankenstein MA., et al The prognostic value relationships of patient characteristics, estrogen and progestin receptors, and site of relapse in primary breast cancer. // Cancer 1988;61:758-68.

62. Alpert LI., Chao D. Detection of HER-2 overexpression. A new laboratory challenge. // MLO June 1999;28-37.

63. Andersen J., Nielsen M., Jensen J. Essential histological findings in the female breast at autopsy//Early breast cancer/Ed/ by J.Zander and J.Baltzer.-Berlin et c.: Springer-Verlag, 1985.-P.52-63.

64. Ashton-Key M., Campbell J., Rew D. et al. The histochemical evaluation of proliferation in breast carcinomas labbeled in vivo with bromdioxyuridine // The breast.-1993.-Vol.2.

65. Badve S.A.,Hern R.P., Ward A.M. et al. Prediction of local reccurence of ductal carcinoma in situ of the breast using five histological classifications, a comperative study with long follow-up. // Human. Pathol.-1998.-Vol.29.-P.915-923.

66. Berry N.F., Martin L.J., Noffel M. Brit. J. Cancer.-1993.- Vol.90.-P.1431-1439.

67. Bloom H., Richardson W., Harries E. Natural history of untreated breast cancer ( 1805-1933) // Brit. Med. J.- 1962. -Vol.2.

68. Bloom H.J.G/. Richardson W.W. Histologocal grading and prognosis in breast cancer. // Brit.J.Cancer.-1957.-Vol.l l-P.359-377.

69. Bonadonna G., Brussamolino E., Valagussa P. et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. // N. Engl. J. Med.-1976.- Vol.294.-P.405-410.

70. Bonomi P., Gale M:, von Roenn J., et at Quantitative estrogen endprogesterone receptor levels related to progression-free interval in advanced breast cancer patients treated with megestrol acetate or tamoxifen. // Semin Oncol 1988;15:26-33.

71. Brinkley D., Haybittle J. The curability of breast cancer. // Lancet.-1975.-N7925.-P.95-97.

72. Burke H.B. Histological grade as a prognostic factor in breast carcinoma. // Cancer (Philad).-1997.-Vol.80.-P. 1703-1707.

73. Buzdar A.U. Endocrine therapy for metastatc breast cancer. // FSCO-1999 Educational book.-Atlanta.-1999.-P.522-525.

74. Carter P., Presta L., Gorman СМ., et al. Humanization of anti-pi 85HER2 antibody for human cancer therapy. // Proc Nalt Acad Sci USA 1992;89:4285-9.

75. Chevallier В., Heintzmann F., Mosseri V., et al Prognostic value of estrgen and progesterone receptors in operable breast cancer. Resalts of unvariate and multivariate analysis. // Cancer 1988;62:2517-24.

76. Clark GM., Wergen CR., Beardslee S., et al. How to integrete steroid hormone receptor, flow cytometric, and othe prognostic information in regard to primary breast cancer. // Cancer 1993;71:2157-62.

77. Daniel F. Hayes., Hideko Yamauchi, Vered Stearns et al. Should all breast cancer be tested for c-erbB-2? // 2000 by American Society of Clinical Oncology.- 1092-9118/00/257-265.

78. De Lellis R. A. Diagnostic immunohistochemistry. // New York: Raven Press. 1988. - p.285-318.

79. Delozier Т., Switsers O., Genot J.Y. et al. Delayed adjuvant tamoxifen: Ten-years results of a collaborative randomized controlled trial in early breast cancer (TAM-02 trial). // Ann. Oncol. 2000.-Vol.ll.- P.515-519.

80. Duffy M.J. Biochemical markers in breast cancer: which ones are clinically ueful. // Clin. Biochem.- 2001.-Vol. 34(5)- P347-352.

81. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomized trials. // Lancet. 1998.-Vol. 352.-P.930-942.

82. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomized trials. // Lancet. 1998.-Vol. 351.-P.1451-1467

83. Elston C.W., Ellis J.O. Goulding H., Pinder S.E. Role of pathology in the prognosis and managment of breast cancer. // Systemic Pathology / C.W. Elston, J.O.Ellis., eds. The breast.3-ed.- London: Churchill Livingstone, 1998.-P.385-433.

84. Ewing J. Neoplastic Diseases. Ed.6.- Philadelphia: WB Sanders, 1928.

85. Fidler I., Kripke M. Metastasis results from preexisting variant cellswithin a malignant tumor // Science: -1977- Vol.197. P.893-895.

86. Fisher В., Carborne P., Economou S.G. et al. L-phenylalamine mustard (L-PAM) in management of primary breast cancer: a report of early findings. // N.Engl. J. Med.-1975.-Vol.292.-P.l 17-122.

87. Fisher В., Fisher E. Biologic aspekts of cancer-cell spread. // Proceeding of the Fifth National Cancer Conference.-Philadelphia, Pensylvania: Lippincott,1965.-P.105-122.

88. Fisher CJ., Gillet CE., Vojtesek В., et al. Problems with p53 immunohistochemical staining: the effect of fixation and variation in the methods of evaluation. // Br J Cancer 1994;69:26-31.

89. Foekens J A., Peters H.A., Portengen H. et al. Cell biological prognostic factors in breast cancer: a review. // J. Clin. Immunoassay.-1991.-VoL 14.-P.l 84-196.

90. Fournier D. Growth rate of tumors and life expectancy // Clinical trials in early breast cancer / Ed.H. Scheurlen et al.- Berlin etc.: Springer-Verlag, 1979.- P.20-27.

91. Fournier D., Hoeffken W., Junkermann H. et al. Growth rate of primary mammary carcinoma and its metastases // Early breast cancer /Eds. J.Zander and J.Baltzer.- Berlin etc.: Springer-Verlag, 1985.1. Р.73-86.

92. Frindel Е., Malaise Е., Alpen Е., Tubiana М. Kinetics of cell population of an experimental tumors // Cancer Res.- 1967.- Vol.27.-P.l 122-1131.

93. Galante E., Gallus G., Gusson A. et al. Growth rate of primary breast cancer and prognosis: observations on a 3- to 7-years follow-up in 180 breast cancers. // Brit. J. Cancer.-1986.-Vol.54,-N5.-P.833-836.

94. Goldhirsch A., Gelber R.D., Yothers F. et al. Adjuvant treatment of very young women with breast cancer: Need for tailored treatments. // J. Nat. Cancer Inst, (in press.).

95. Goldie J., Goldman A. A mathematic model for relating the drug sensitivity of tumors to the spontaneous mutation rate // Cancer Treat. Rep.- 1979. Vol.63.,- P.1727-1733.

96. Goodson W., Ljung В., Waldman F. et al. In vivo measurement of breast cancer growth rate. // Arch. Surg.-1991.- Vol.126.- P.1220-1224.

97. Grabau Daa, thorpe S.M., Knoop A. Immunohistochemical assessment of oestrogen and progesterone receptors: correlation with the DCC method and clinical outcome in primary breast cancer patients. The Breast 2000;9:208-217.

98. Guerst-Moespot J., Leake R., Benroad Th.J., Sweep С J. Twenty years of experiece with the steroid receptor. External Quality Assessment Program // Int. J. 0ncol.-2000. Vol.17.- P. 13-22.

99. Gullick WJ, Love SB, Wright C., et al. C-erbB-2 protein over-expression in breast cancer is a risk factor in patients with involved and uninvolved lymph nodes. // Br J Cancer 1991 ;63:434-8.

100. Hamilton A. Introduction to molecular patterns in breast cancerbiology. // 2nd European breast cancer conference, 2000. / EJC.-Vol.39.- Supp.5.- E9.

101. Hamilton A., Piccart M. The contribution of molecular marcerrs to the prediction of response in the treatment of breast cancer: a review of the literature on HER-2, p53 and BCL-2. // Ann. Oncol.-2000.- Vol.l 1(6).- P.647-663.

102. Henderson C., Harris J. Integration of local and systemic therapies. // Breast Diseases/ Eds. J. Harris et al. 2nd edit.-N.Y.: Lippincot Company, 1991.-P.547-558.

103. Henry JA, Piggot NH, Mallick UK, et al. PNR-2/pS2 immunohistochemical staining in breast cancer: correlation with prognostoc factors and endocrine response. // Br J Cancer 1991;63:615-22.

104. Histological Typing of Breast Tumors WHO.l-ed.-Geneva, 1968.

105. Histological Typing of Breast Tumors WH0.2-ed.-Geneva, 1981.

106. Hortobagyi G.N. Options for treatment of metastatc breast cancer. // ASCO-1999 Educational book.-Atlanta.-1999.-P.515-521.

107. Jacobs TW., Gown AM., Yaziji H., et al. Comparison of fluorescence in situ hidridization and immunohistochemistry for the evaluation of" HER-2/neu in breast cancer. // J Clin Oncol1999;17:1974-82.

108. Jacobs TW., Gown AM., Yaziji H., et al. Specificity of HerceptTest indetennining HER-2/neu status of breast cancers using the United States Food and Drug Administration-approved scoring system. // J Clin Oncol 1999;17:1983-7.

109. Jansen RLH., Hupperets PSGJ., Arends JW., et al. MID-1 labelling index is an independend prognostic marker in primary breast cancer. // Br J Cancer 1998;78:460-465.

110. Johnston S.R.D., Saccani-Jotti G., Smith I.E., et al. Changes in Estroge receptor, Progesteron Receptor, and pS2 Expression in Tamoxefen-resistant Human Breast Cancer. // Cancer Research 55, 3331-3338, August, 1, 1995.

111. Kaptain S., Tan.L.K., Chen B. Her-2/neu and breast cancer. // Diagn. Mol. Patol.- 2001.- Vol.l0(3).-P.139-152.

112. Kay E.W., CJ.Barry Walsh, M. Cassady et al. C-erbB-2 immunostaining: problems with interpretation. // J. Clin. Pathol. 1994;47:816-822.

113. Leake R., Barnes D., Pinder S. et al. Immunohistochemical detection of steroid receptors in breast cancer // J. Clin. Pathol.-2000.-Vol.53.- P.634-635.

114. Leake R, Barnes D., Pinder S., et al. Immunohistochemical detection of steroid receptors in breast cancer: a working protocol. J

115. Clin Pathol 2000;53:634-635.

116. Linderholm В., Lindh B.Javelin B. Et al. p53 and vascular-endothelial-growth-factor (VEGF) expression predicts outcome in 833 patients with primary breast carcinoma. // Int. J. Cancer.-2000.-VoI.89(l).- P.51-62.

117. Liotta L., Stetler-Stevenson W. Principles of molecular cell biology of cancer: cancer metastasis // Cancer principles and practice of oncology / Eds. V. DeVita, et al.- 3d ed.- Philadelphia: J.Lippincott company, 1989.- P.98-115.

118. Martinazzi M., Crivelli F., Zampatti C., et al. Relationship between p53 expression and othe prognostic factors in human breast carcinoma. An immunohistochtmical study. // Am J Clin Pathol 1993;100:213-7.

119. Masood S., Bui MM. Assessment of HER-2/neu overexpression in primary breast cancer and their metastatic lesions: an immunohistochemical study. // Ann Clin Lab Sci 2000;30:259-65.

120. Mathiesen O., Bonderup O., Carl J., et al. The prognostic value of estrgen and progesteron receptors in female breast cancer. A single centre study. // Acta Oncol 1991;30:691-5.

121. McClelland R.A., Wilson D., Leake R., et al. A multicentre study into the reliability of steroid receptor immunocytochemical assay guantiflcation. Eur. J. Cancer 1991^27:711-5.

122. McGuire W.L. Hormone receptors: their role in predicting prognosis and re-sponse to endocrine therapy. // Semin. Oncol.-1978.-Vol.5.- P .428-433.

123. McNeil C. Using HER2 to choose chemotherapy in breast cancer: is it ready for the clinic? // J Natl Can Inst 1999;91:110-2:

124. Meyer J., Friedman E., McCrate M., Bauer W. Prediction of early course of breast carcinomas and its possible implications for lead time // Cancer (Philad.).- 1977.- Vol.40, N4.- P.1722-1725.

125. Nime F.A., Rosen P.P., Thalor H. et al. Prognostic significance of tumor emboli in intramammary lymfatics in patients with mammary carcinoma. // Amer. J. Surg. Pathol.-1977.- Vol.l.-p.25-30.

126. Paget S. The distribution of secondary growth in cancer of the breast // Lancet.- 1889.- Vol.1.- P.571-573.

127. Pauletti G., Godolphin W., Press MF., et al. Detection and guantitation of HER-3/neu gene amplification in human breast cancer archival material using fluorescence in situ hybridization. // Oncogene 1996;13:63-72.

128. Piccart M.J., Awada A., Hamilton A. Integration of new therapies into management of metastatic breast cancer. // ASCO-1999 Educational book.-Atlanta.-1999.-P.526-539.

129. Press MF., Cordon-Cardo C., Salmon DJ. Expression of the HER-2/neu proto-oncogene in normal human adult and fetal tissues. // Oncogene 1990;5:953-62.

130. Press MF., Hung G., Godolphin W., et al. Sensitivity of HER-2/neu antibodies in archival tissue samples: potential source of error in immunohistochemical studies of oncogene expression. // Cancer Res 1994;54:2771-7:

131. Radinsky R., Aukerman S., Fidler I. The pathogenesis of cancer metastasis: relevance to bioterapy // Principles of Cancer Biotherapy. 3d Edition. Ed. R.K.01dham.- N.Y.: Kluwer Academic Publishers, 1998.-P.l 6-38.

132. Railo M., Nordling S., von Boguslawsky K., et al. Hrognostic value of ki-67 immunolabelling in primary operable breast cancer. // Br J Cancer 1993;68:579-83.

133. Reiner A., Neumeister В., Spona J., et al. Immunohistochemical localization of estrogen and progesterone receptor and prognosis in human primary breast cancer. // Cancer Res 1990;50:7057-61.

134. Revillion F., Bonnetere J., Peyrat J.P. C-erb-B2 oncogene in human breast cancer and its significance // Europ. J. Cancer.-1998.-Vol.34.-P.808.

135. Rosen P.P. Rosens Breast Patology. // Philadelphia: Lippincot-Raven, 1997.

136. Rosen P.P., Oberman H.A. Tumors of the mammary gland. // Atlas of Tumor PathoL-Bethesda: AFIP,1993.

137. Schnitt S.J. Dreast cancer in the 21st century: neu opportunities and chal-lenges. // Mod. PatoL-2001. -Vol. 14(3).- P.213-218.

138. Shochat E., Aguz Z., Kovner F., Chaitchik S. A mathematical model of growth and probability of metastatic dissemination of breast cancer. // Europ. J. Cancer.-1993.- Vol. 29A(suppl.6).-P.60.

139. Silvestrini R., Diadone MG., Mastore M., et al. Cell kinetics as a predictive factor in node-positive breast cancer treated with adjuvant hormone therapy. //J Clin Oncol 1993;11:1150-5.

140. Speer J., Petsky V., Retsky M., Wardwell R. A stochastic numeral model of breast cancer growth that simulstes clinical data. // Cancer Res.- 1984.- Vol.44,-N9.- P.4124-4130.

141. Tannok J. Principles of cell proliferation: cell kinetics // Cancer. Principles and practice of oncology / Eds. V.DeVita et al.-N.Y.: JXippincott company, 1989.- P3-13.

142. Thorpe SM., Rose C. Oestrogen and progesterone receptor determination in breast cancer: technology and biology. // Cancer Surv 1986;5:505-25.

143. Tubiana M. The scientific bases of cancer management: at theinterfase between fundamental research and clinical practice // J.Cancer Res.Clin.Oncol.-1991.- Vol.l 17.- P.275.

144. Tubiana M., Koscielny S. The natural history of human breast cancer: implication for patient management // Fundamental problems in breast cancer / Eds. A Paterson and A.Lees.- Boston: Martinus Nijhoff Publ., 1986.- P.333-348.

145. Tudiana M., Pejovic M., Renand A. et al. Kinetics parameters and the course of the disease in breast cancer // Cancer (Philad.).-1981.- Vol.47.-N5.- P.937-943.

146. Walker RA. The significance of histological determination of HER-2 status in breast cancer. // The Breast 2000;9:130-133.

147. Wisecarver JL. HER-2/neu testing comes of age. // Am J Clin Pathol 1999;111:299-301.

148. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ РЕСУРСОВ INTERNET Серверы1 .Клиническая иммунология и аллергология (www.Igg.ru/~bnmksw/).

149. Biomednet (www.biomednet.com.).

150. Frontiers in Bioscience (www.biosciense.org).

151. Medicine on Line (www.meds.com).

152. Medsite (www.medsite.com).

153. MedsiteNavigator( www.medsitenavigator.com или www.mednav.com ). 7.0ncoweb (www.oncoweb.com.).1. Журналы

154. Газета- (www.gazeta.ru/health/)

155. Русский медицинский журнал (www.rmj.net).

156. Blood (www.bloodjournal.org).1 l.CA-A: Cancer Journal for Clinicians (www.ca-journal.org).

157. Cancer (http://canceronline.wiley.com/).

158. Cancer Control (www.hlmcc.org/pubs/ccj).

159. European Jornal of Cancer (http://oxford.elsevier.com/cgi-bin/JAO/C-/pass?EJCA/).

160. British Journal of Oncology (www.bmj.com).

161. Journal of Clinical Oncology (www.jco.org).17.Medscape Oncologywww.medscape.com/home/topics/oncology/oncology.html).

162. New England Journal of Medicine (www.nejm.org).

163. The Lancet (www.thelancet.com).

164. Reviews on Cancer Online (www.elsevier.nl/journals/roco).

165. Journal of National Cancer Institute (www.cancernet/nci.nih.gov/jnci). Институты, центры, организации

166. ГЦМБ (www.scsml.rssi.ru)- домашняя страница Государственной Центральной медицинской библиотеки, Москва.

167. ASCO (www.asco.org)- домашняя страница Американского общества клинической онкологии.

168. EORTC (www.eortc.be)- домашняя страница Европейской организации по изучению и лечению рака.

169. ESMO (www.esmo.org)- домашняя страница Европейского общества медицинской онкологии.

170. FECS (www.fecs.be)- сайт федерации онкологических обществ Европы (Federation of European Cancer Surgical Oncnlogy).

171. ESSO (www.esso-surgeonline.be)- сайт Европейского общества хирургов-онкологов (European Society of Surgical Oncnlogy).