Клинико-морфологические и биологические факторы прогрессии меланомы кожи I стадии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сорокина Маргарита Викторовна

• Сорокина Маргарита Викторовна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Сорокина Маргарита Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология меланомы кожи

1.2. Факторы риска возникновения меланомы кожи

1.3. Прогрессия опухоли и частота летальных исходов у пациентов

с меланомой кожи I стадии после радикального хирургического лечения

1.4. Факторы прогноза заболевания при локализованной меланоме кожи

1.4.1. Клинико-морфологические факторы риска прогрессии

меланомы кожи

1.4.2. Молекулярно-генетические факторы риска прогрессии

меланомы кожи

1.5. Комплексные прогностические модели для оценки прогрессии меланомы кожи I стадии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика пациентов и дизайн исследования

2.2. Общая клиническая характеристика пациентов

2.3. Патоморфологическое исследование

2.3.1. Макроскопическое исследование

2.3.2. Иммуногистохимическое исследование

2.3.3. Электронно-микроскопическое исследование

2.3.4. Параметры меланомы, оцениваемые при микроскопическом исследовании

2.4. Общая патоморфологическая характеристика выборки пациентов

2.5. Молекулярно-генетическое исследование мутации BRAF V600E

2.6. Исходы пациентов с меланомой кожи I стадии после радикального хирургического лечения

2.7. Статистический анализ данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Анализ безрецидивной и общей выживаемости пациентов

с меланомой кожи I стадии

3.2. Клинические факторы риска прогрессии меланомы кожи I стадии

3.3. Факторы риска прогрессии меланомы кожи I стадии на основе расширенной панели морфологических параметров опухоли

3.4. Прогностическая значимость мутации в гене ВЯАБ У600Е

при меланоме кожи I стадии

3.5. Оценка взаимосвязи между ВЯЛЕ-статусом и клинико-морфологическими факторами прогрессии меланомы кожи I стадии

3.6. Разработка прогностической модели прогрессии меланомы кожи I стадии на основе комплекса клинико-морфологических

и молекулярно-генетических факторов

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕТАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические и биологические факторы прогрессии меланомы кожи I стадии»

Актуальность темы исследования

Меланома кожи представляет собой одну из наиболее агрессивных форм онкологических заболеваний и является ведущей причиной смертности среди пациентов со злокачественными новообразованиями кожи, в связи с ее высоким метастатическим потенциалом.

Распространенность меланомы кожи во всем мире начиная за последние более 30 лет увеличилась на 170%, в то время как смертность возросла на 90% [99]. Аналогичный неуклонный рост отмечается в ряде популяционных исследований [35, 67], в том числе в Российской Федерации [16], что связывают, в первую очередь с ультрафиолетовым излучением или при непосредственном воздействии солнечных лучей или в солярии [110]. Именно повышенная инсоляция сыграла основную роль в резком росте заболеваемости меланомой кожи. Также в патогенез меланомы кожи вовлечены нарушения иммунной регуляции [85], эпигенетические изменения [126] и мутации как врожденного, так и приобретенного характера [151]. В качестве факторов риска рассматриваются также клинические характеристики пациентов, такие как мужской пол, отягощенный наследственный анамнез, наличие веснушек, множественных диспластических невусов, светлые кожа и волосы.

В Российской Федерации 5-летняя и 10-летняя выживаемость пациентов с меланомой кожи 1Л и 1В варьирует от

97 до 92% и от 95 до 86% соответственно [9] и согласно действующим клиническим рекомендациям лечение пациентов с меланомой кожи 1-11 стадии заключается в радикальном иссечении первичной опухоли в пределах здоровых тканей, дополненной, при толщине опухоли по Бреслоу более 0,8 мм, биопсией сигнальных лимфоузлов с дальнейшей гистологической и ИГХ оценкой материала без молекулярно-генетических исследований при отсутствии регионарных и9или) отдаленных метастазов [13]. Однако прогрессирование у пациентов с 1-11 стадией заболевания после первичного радикального лечения

составляют 15-25% [125], достигая, по некоторым данным, 1/3 от всех локализованных меланом кожи [63]. Дополнительно показано, что до 40% пациентов с летальными исходами от метастатической меланомы кожи на момент постановки первичного диагноза имели стадию Т1-2 [54]. Согласно данным популяционного исследования, проведенного в Австралии, частота летальных исходов в период с 1990 до 1994 г. от первичной меланомы кожи с диагностированной толщиной 1 мм и менее составила 14,0% [155]. Аналогичная тенденция сохранялась на протяжении последних десятилетий и была подтверждена и в период с 2005 по 2009 г., однако уже с гораздо большей разницей: при первично диагностированной меланоме

с толщиной 1 мм и менее частота летальных исходов достигала 22,7%. Такие особенности связывали с отсутствием эффективного адъювантного лечения при локализованной меланоме кожи, которая чаще всего отличается меньшей толщиной, в результате чего у ряда пациентов возникала прогрессия заболевания с худшим прогнозом [155]. В качестве прогностических маркеров меланомы кожи рассматривается ряд клинико-морфологических факторов, таких как толщина опухоли по Бреслоу, уровень инвазии опухоли по Кларку, наличие изъязвлений, уровень митотической активности, генетические особенности и локализация опухоли [92]. Тем не менее подавляющее большинство исследований в данном направлении сосредоточено на распространенных формах заболевания. При этом, как было сказано выше, до 81% опухолей - это тонкая меланома кожи Т1 с толщиной опухоли по Бреслоу 1,0 мм и менее [130]. Согласно данным систематического обзора, опубликованного в сентябре 2023 г., с начала XXI в. было опубликовано только 5 исследований, сосредоточенных на разработке прогностических моделей рецидива, метастазирования и выживаемости пациентов с меланомой кожи I стадии, при этом только с толщиной опухоли по Бреслоу 1,0 мм и менее (тонкая меланома кожи). Однако качество представленных данных, по мнению авторов, остается низким, а рекомендации по наблюдению пациентов с ранней меланомой после хирургического лечения, учитывая высокий процент дальнейшей прогрессии,

вызывают сомнения и необходимость дальнейшей разработки прогностических моделей, включающих различные типы маркеров меланомы кожи [92]. Тем самым показано, что изучение наиболее распространенной меланомы кожи I стадии все чаще отходит на второй план, а прогностическая функция клинических, морфологических и молекулярно-генетических факторов у данной группы пациентов на сегодня все еще не определена, находится на стадии исследований и является не до конца изученной [118].

Таким образом, даже при I стадии меланома кожи может проявляться агрессивным течением, приводить к ранней прогрессии заболевания и дальнейшему неблагоприятному исходу. В связи с этим особенно актуальным представляется разработка инструментов, позволяющих лучше выявлять пациентов высокого риска прогрессии при первичной меланоме I стадии. Что и определяет своевременность и актуальность данного исследования [23].

Степень разработанности темы исследования

В последние время в онкологии особое место отводится точному и индивидуальному прогнозированию течения заболеваний после окончания лечения при многих злокачественных опухолях, в частности, при меланоме кожи. Но большинство научных работ посвящено прогнозу и ответу на противоопухолевое лечение при распространенных (Ш-1У) стадиях меланомы кожи или только, в основном, анализу ее патоморфологических параметров, без учета других факторов, например, генетических. За последние 25 лет было опубликовано всего лишь единичные научные исследования, посвященные разработке прогностических моделей прогрессии «тонкой» меланомы кожи, хотя во многих цивилизованных странах мира именно на I стадии данная опухоль выявляется наиболее часто.

Таким образом, вышеперечисленные нерешенные вопросы актуальной проблемы современной онкологии являются основанием для проведения настоящего диссертационного исследования.

Цель исследования: повысить точность прогноза заболевания у пациентов с меланомой кожи I стадии за счет комплексной оценки и выявления клинико-морфологических и биологических факторов риска прогрессии опухоли.

Задачи исследования:

1. Определить клинические факторы риска прогрессии меланомы кожи I стадии.

2. Провести анализ факторов риска прогрессии ранней меланомы кожи на основе расширенной панели патоморфологических параметров опухоли.

3. Выявить встречаемость и прогностическую значимость наличия в опухоли мутации в гене ВRAF V600E при меланоме кожи I стадии.

4. Оценить взаимосвязь между клиническими, патоморфологическими и молекулярно-генетическими факторами риска прогрессии ранней меланомы кожи.

5. Разработать модель оценки риска прогрессии меланомы кожи I стадии на основании комплекса клинико-морфологических и биологических факторов прогноза.

Объект и предмет исследования

Объектом исследования являются взрослые пациенты с меланомой кожи туловища и конечностей I стадии. Предмет исследования - клинические, патоморфологические и генетические данные о ранней меланоме кожи, повышающие риски ее прогрессии.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена на достаточном количестве материала (200 пациентов) с использованием всех современных диагностических и лечебных методик. Для достижения поставленной цели и задач диссертационного исследования на первом этапе был проведен ретроспективный анализ клинико-морфологических данных из электронных амбулаторных карт

ЕМИАС от 150 взрослых пациентов с меланомой кожи туловища и конечностей I стадии (рТ1а-ЬШМ0) за временной период с 2017 по 2023 г.г. На втором этапе исследования проведен дополнительный ретроспективный анализ амбулаторных карт, историй болезни с пересмотром готовых гистологических препаратов операционного материала от 50 пациентов, находившихся на обследовании, лечении и наблюдении в ГБУЗ ММНКЦ им. С.П. Боткина ДЗМ за тот же временной период. У них были изучены расширенные патоморфологических параметры «тонкой» меланомы кожи с проведением молекулярно-генетического исследования для выявления в опухоли мутации в гене ВЯЛБ (У600Е).

Научная новизна исследования:

1. Впервые определены наиболее значимые клинические и патоморфологические факторы риска прогрессии меланомы кожи I стадии.

2. Впервые определена встречаемость и прогностическая роль мутации в гене ВЯЛБ (У600Е) как фактора риска прогрессии меланомы кожи I стадии.

3. Впервые дана детальная оценка вероятности прогрессии меланомы кожи I стадии, построенная на прогностической модели на основе комплекса клинико-морфологических и биологических параметров опухоли.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая значимость исследования

обоснована расширением фундаментальных знаний о биологических особенностях течения «тонкой» меланомы кожи, выявления причин ее ранней прогрессии, а также персонализации прогноза заболевания на основе комплексного подхода.

Практическая значимость заключается в комплексной оценке клинико-морфологических и биологических факторов, предсказывающих риски прогрессии меланомы кожи I стадии, что позволяет более точно определить прогноз заболевания у конкретного пациента, а также частоту и объем

контрольного обследования с возможным изменением тактики противоопухолевого лечения на онкологическом консилиуме.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клиническими и патоморфологическими факторами, повышающими риск прогрессии меланомы кожи I стадии, являются: мужской пол, отягощенный семейный анамнез по меланоме, локализация опухоли на коже туловища, ее толщина по Бреслоу 0,8-1,0 мм, наличие лимфоцитарной инфильтрации, 3 и более митозов на 1 мм2, и вертикальная фаза роста меланомы.

2. При I стадии меланомы кожи мутация в гене BRAF V600E встречается в 28,4% случаев, что повышает риск прогрессии опухоли в 2,97 раза. Наиболее часто данная мутация выявляется у пациентов молодого возраста, а также при локализации опухоли на коже спины и ее толщине по Бреслоу 0,8-1,0 мм, что ассоциировано со снижением 3-летней безрецидивной выживаемости пациентов.

3. Комплексная оценка независимых клинических, патоморфологических и молекулярно-генетических факторов в 3-летний временной период обеспечивает более точный прогноз меланомы кожи I стадии: сочетание локализации меланомы на коже туловища с наличием лимфоцитарной инфильтрации и мутацией в гене BRAF V600E значимо повышают риски прогрессии опухолевого процесса.

Личный вклад автора

Автор лично участвовал на всех этапах научной работы: написание обзора литературы, формулирования цели и задач исследования, планирование дизайна исследования и формирование базы данных пациентов, а также проведение систематизации, анализа и оценки полученных данных. Также автором самостоятельно сформулированы положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов подтверждается репрезентативным количеством наблюдений (200 пациентов), включенных в данное ретроспективное исследование, а также использование современных методов инструментальной, патоморфологической диагностики (включая иммуногистохимическое исследование, а в отдельных случаях и электронную микроскопию), молекулярно-генетической диагностики, а также хирургических технологий лечения и корректной статистической обработкой данных. Выводы и практические рекомендации логично вытекают из поставленной цели и полученных результатов, хорошо иллюстрированных таблицами, фотографиями и рисунками.

По материалам диссертационного исследования опубликовано 6 печатных работ, в том числе 4 статьи в научных рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ. Основные положения диссертации изложены на 13 Всероссийском Форуме Национального альянса дерматовенерологов и косметологов «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики» (секция Онкодерматология, г. Москва, с заочным участием с докладом

18.03.2023); XVII Всероссийском Съезде Национального Альянса дерматовенерологов и косметологов XVII Всероссийский Съезд Национального Альянса дерматовенерологов и косметологов (Секция Онкодерматология, г. Москва, с очным участием с докладом 19.03.2024); II Научно-практической конференции «Меланома и рак кожи» (г. Москва, с заочным участием с докладом

01.06.2024); III Московском онкологическом форуме (Секция «Меланома», г. Москва, с очным участием и устным докладом 19.06.2025).

Диссертация апробирована 10 июня 2025 г. на совместном заседании с участием онкологических отделений ЦАОП, хирургического отделения общей онкологии, отделения противоопухолевой лекарственной терапии, отделения радиотерапии, отделения патологической анатомии ГБУЗ ММНКЦ им. С.П. Боткина ДЗМ, а также сотрудников кафедры онкологии и рентгенорадиологии им. академика В.П. Харченко Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский

университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы» и кафедры хирургии, трансплантологии и прикладной онкологии ФГАОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного дополнительного образования» Минздрава России.

Объем и структура диссертации

Диссертационное исследование представлено на 143 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результаты собственного исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений и списка используемой литературы. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 28 рисунками. Библиографический список включает 161 литературных источников, из них 20 российских и 141 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Эпидемиология меланомы кожи

Меланома кожи возникает в результате злокачественной трансформации меланоцитов, которые происходят из клеток нервного гребня и в процессе внутриутробного развития организма колонизируют кожу (главным образом базальный слой эпидермиса), волосяные фолликулы, структуры глаза и слизистые оболочки [134]. Меланома кожи представляет собой одну из наиболее агрессивных форм злокачественных опухолей [44, 115].

Распространенность меланомы кожи составляет около 1-2% от всех случаев онкологических заболеваний взрослого населения. Доля смертности от меланомы достигает 75-80% в структуре летальных исходов от злокачественных опухолей кожи [128, 153], еще раза подчеркивая высокий метастатический потенциал данного новообразования. Наибольшая распространенность меланомы кожи по данным Всемирной Организации Здравоохранения наблюдается в Австралии, Новой Зеландии и в странах Скандинавии - Дании, Норвегии и Швеции. При этом в пятерку стран с наибольшим уровнем смертности от меланомы кожи входят Новая Зеландия, Норвегия, Монтенегро, Хорватия, Океания [39]. За последние четыре десятилетия произошел резкий рост заболеваемости меланомой кожи, который, по мнению исследователей, достиг масштабов эпидемии. Согласно Shayan Waseh и Jason B. Lee (2023) в США с 1975 по 2020 г. отмечается 3-кратный рост распространенности меланомы кожи, в то время как смертность на протяжении данного периода остается на стабильном уровне [153]. Аналогичные тенденции заболеваемости и смертности от меланомы кожи наблюдаются и в странах Европы, Азии и Австралии [153]. При первичном выявлении около 84-85% меланом представляет собой локализованные формы заболевания, причем до 81% от всех меланом представлено ранней «тонкой» меланомой (рТ1) с толщиной опухоли Бреслоу 1 мм и менее и в 9-10% случаев отмечаются метастазы в регионарные

лимфатические узлы, а у 4-5% пациентов уже имеются отдаленные метастазы [11, 116, 130, 132]. По данным Всемирной Организации Здравоохранения во всем мире в 2022 году было выявлено более 330 тысяч случаев меланомы кожи с летальными исходами более чем у 58 тысяч пациентов. При оценке стандартизованных по возрасту коэффициентов во всем мире распространенность меланомы кожи составляет 3,2 на 100 тысяч населения (19-е место в структуре распространенности), а смертность - 0,53 на 100 тысяч населения (23-е место в структуре смертности от всех онкологических заболеваний) [39].

В Российской Федерации в 2024 г. было зарегистрировано почти 13 тысяч новых случаев меланомы кожи и почти 4 тысячи летальных исходов от меланомы кожи. Стандартизованные по возрасту коэффициенты распространенности и смертности от меланомы кожи составили 5,3 и 1,5 на 100 тысяч населения соответственно (14-е место в структуре распространенности и 19-е место в структуре смертности от онкологических заболеваний), что несколько превышало аналогичные мировые показатели, показывая тем самым особенную актуальность данного заболевания для нашей страны [39].

1.2. Факторы риска возникновения меланомы кожи

Как было сказано выше, основным фактором риска меланомы кожи является ультрафиолетовое излучение солнечного света, которое ассоциировано с возникновением 70% меланом кожи [2, 22, 55]. Рядом исследований, объединенных в метаанализ, было установлено, что характер и длительность пребывания на солнце связаны с повышенным риском развития меланомы [42]. Так, интенсивное и периодическое пребывание на солнце, типичное для случаев солнечных ожогов, ассоциировано с более высоким риском меланомы кожи по сравнению с хроническим пребыванием на солнце, которое чаще связано с возникновением кератоза и немеланомными злокачественными опухолями кожи (в частности с плоскоклеточным раком) [59, 74]. Солнечные ожоги кожи в

детском или подростковом возрасте в анамнезе также значительно повышают риск меланомы во взрослом возрасте [97]. Дополнительно показано, что меланомы кожи, локализованные в зонах, подверженных хроническому (лицо, тыльная сторона ладоней) или периодическому промежуточному воздействию ультрафиолетовому излучению (боковые стороны рук, голени, тыльная сторона стоп) ассоциированы с меньшим риском неблагоприятного прогноза по сравнению с участками, подверженными интенсивному и периодическому воздействию (грудь, спина, шея, плечи и бедра) [73].

Помимо солнечного ультрафиолетового излучения, повышенный риск развития меланомы кожи отмечается и у людей, использующих солярии, излучение от УФ-ламп которых может быть классифицировано как канцероген [52]. Согласно результатам метаанализа, Seokyung An и др., опубликованного в 2021 году, риски развития меланомы кожи при использовании соляриев увеличивались в 1,27 раза (95% ДИ = 1,16-1,39), причем первое использование в возрасте 20 лет и моложе, а также ежегодная частота 10 и более раз в год повышали риски меланомы в 1,47 раз (95% ДИ = 1,16-1,85). Полученные результаты свидетельствовали в пользу необходимости первичной профилактики и изменения поведения, направленного на снижение риска, поднимая тем самым серьезную проблему для общественного здравоохранения [24].

Среди индивидуальных факторов риска меланомы кожи выделяют врожденные гигантские или множественные диспластические меланоцитарные невусы, при оценке которых обращают внимание на их количество, размер, форму и тип [6, 9, 52]. Согласно метаанализу Clio Dessinioti и др. (2023), меланома чаще ассоциирована с диспластическими невусами, однако представленные на сегодняшний день данные отличаются разнятся [51].

Дополнительно в качестве факторов риска выступает генетическая предрасположенность и отягощенный по онкологическим заболеваниям кожи наследственный анамнез [4, 6]. Генетическая предрасположенность ассоциирована с различными полиморфизмами гена рецептора меланокортина 1, ответственного за фенотипические окраски кожи и волос [41, 148]. Люди

с рыжими и светлыми волосами, светлой кожей, светлыми глазами имеют низкую пигментацию, что приводит к повышению чувствительности к ультрафиолетовому излучению [41].

Около 10% меланом кожи могут быть обусловлены наследственными формами заболевания [117]. Так, меланомы чаще возникают в семьях, подверженных специфическим вариантам злокачественных новообразований, таким как FAMMM-синдром (синдром семейных атипичных невусов и меланомы), MAS-синдром или синдром меланомы-астроцитомы. У представителей таких семей наблюдаются структурно-функциональные перестройки в генах ингибитора циклин-зависимой киназы 2А (ген CDKN2A) или циклин-зависимой киназы 4 (CDK4) [47, 127]. Кроме того, повышенный риск развития меланомы встречается и при других наследственных заболеваниях, таких как пигментная ксеродерма, семейная ретинобластома, синдром Линча и синдром Ли-Фраумени [96].

1.3. Прогрессия опухоли и частота летальных исходов

у пациентов с меланомой кожи I стадии после радикального

хирургического лечения

Крупнейшая международная база данных меланомы кожи (IMDDP -International Melanoma Database and Discovery Platform), на основании которой была разработана классификация AJCC 8 пересмотра, включает более 46 тысяч человек, однако на сегодняшний день по результатам анализа данной базы представлены только данные по опухоль-специфической выживаемости пациентов с разными стадиями заболевания без оценки безрецидивной выживаемости. Так, для IA стадии 5-летняя и 10-летняя опухоль-специфическая выживаемость составляют 99 и 98% соответственно, в то время как для IB стадии - 97 и 94% соответственно [3, 70].

Тем не менее, 60-70% первичных меланом кожи диагностируются на I стадии заболевания при толщине опухоли 1 мм и менее [26, 94]. Учитывая

большую распространенность «тонкой» меланомы кожи, частота летальных исходов в абсолютных значениях гораздо выше, чем при более высоких стадиях опухолей и непосредственно зависит от регулярного динамического наблюдения [7, 8]. Claus Garbe и др. (2022) в рамках популяционного исследования немецкой когорты пациентов с меланомой I—II стадии оценили, действительно ли опухоль-специфическая выживаемость таких пациентов соответствует данным IMDDP [68, 70]. Для этого были оценены исходы меланомы кожи IA-IIC стадии в двух независимых когортах пациентов, включающих более 6 тысяч (исследовательская когорта) и более 10 тысяч (подтверждающая когорта) человек соответственно, не вошедших с мультицентровую базу IMDDP. 5-летняя опухоль-специфическая выживаемость пациентов при меланоме кожи IA стадии для данных когорт составила 98,4 и 98,5% соответственно, 10-летная опухоль-специфическая выживаемость - 95,1 и 95,6% соответственно. 5-летняя опухоль-специфическая выживаемость пациентов при меланоме кожи IB стадии для данных когорт составила 96,0 и 96,1% соответственно, 10-летная опухоль-специфическая выживаемость - 90,9 и 89,7% соответственно. Для обеих когорт 10-летняя кумулятивная распространенность летальных исходов, связанных с меланомой кожи IA и IB стадии, составила 5 и 10%, что значительно превышало аналогичный показатель по данным IMDDP (2 и 6% соответственно) [68, 70].

Частота рецидивов меланомы кожи I стадии, согласно Claus Garbe и др. (2022), была примерно в 2 раза выше, чем частота летальных исходов. Для обеих когорт 10-летняя кумулятивная частота рецидивов для IA и IB стадии составила 10 и 20%. Безрецидивная 5-летняя выживаемость пациентов при меланоме кожи IA стадии для данных когорт составила 94,5 и 93,3% соответственно, 10-летная безрецидивная выживаемость - 90,7 и 88,3% соответственно. Безрецидивная 10-летняя выживаемость пациентов при меланоме кожи IB стадии для данных когорт составила 87,9 и 87,6% соответственно, 10-летная безрецидивная выживаемость - 80,3 и 78,6% соответственно [68]. Более высокие показатели летального исхода, а также высокая частота рецидивирования, по мнению

исследователей, могут стать основанием для рассмотрения возможности назначения адъювантной терапии даже при ранних формах заболевания.

Похожее популяционное исследование по оценке частоты рецидивирования и летальных исходов меланомы кожи было проведено в Дании с привлечением более 25 тысяч пациентов, среди которых у 14,5 тысяч была выявлена меланоме IA стадии, а у 3 тысяч пациентов - меланома IB стадии [77]. В результате анализа безрецидивной выживаемости значения оказались несколько выше, чем для немецкой популяции. Так, 5-летняя и 10-летняя выживаемость пациентов при IA стадии составили 98,1 и 96,6% соответственно. 5-летняя и 10-летняя выживаемость пациентов при IB стадии составили 91,7 и 87,5% соответственно. Дополнительно было показано, что при рецидиве первичной меланоме IA стадии у 35,8% пациентов отмечаются отдаленные метастазы, у 38,7% - местное и регионарное метастазирование, а у 12,9% -несколько вариантов метастазирования. При рецидиве первичной меланоме кожи IB стадии отдаленные метастазы отмечаются у 43,7% пациентов, местные и регионарные - у 32,3% и несколько вариантов - у 14,1%. 10-летняя кумулятивная частота летальных исходов, связанных с меланомой кожи IA и IB стадии, составили 1,4 и 5,7% соответственно [77], что оказалось сопоставимо с данными IMDDP (2 и 6% соответственно), однако оказалось меньше, чем для немецкой популяции (5 и 10% соответственно). По данным В. А. Зверьковой и В. Н. Тараканова (2017), прогрессия меланомы кожи I стадии в течение 5 лет после первичного радикального лечения отмечалась у 14,9% пациентов (32 пациента из 215), в то время как частота летальных исходов из-за прогрессирования составила 7,6% [8]. Учитывая различные показатели в отношении частоты рецидивирования, прогрессии и летальных исходов меланомы кожи, некоторые исследователи приходят к выводу о необходимости индивидуального подхода в отношении дальнейших контрольных обследований и адъювантной терапии для пациентов с I стадией заболевания [28]. Так, R. Jake Thompson и др. (2022) предложили протокол поэтапного лечения пациентов с меланомой кожи 0-II стадии, направленный, в том числе на устранение страха

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сорокина Маргарита Викторовна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕТАТУРЫ

1. Абрамова, О. Э. Мутация гена ВЕЛБ У600 в опухолевых клетках — фактор неблагоприятного течения меланомы кожи? / О. Э. Абрамова, Д. В. Кудрявцев, А. П. Шинкаркина [и др.] // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. — 2019. — Т. 11, № 2. — С. 12—17.

2. Вахитова, И. И. Распространенность факторов риска развития меланомы кожи в популяции дерматологических пациентов / И. И. Вахитова,

A. В. Миченко, Н. Н. Потекаев [и др.] // Клиническая дерматология и венерология. — 2020. — Т. 19, № 5. — С. 630—636.

3. Гонтарь, В. В. Прогноз выживаемости при меланоме различной стадии /

B. В. Гонтарь, Е. А. Шмальц, Т. В. Косенкова, С. А. Ральченко // Академический журнал западной Сибири. — 2021. — Т. 17, № 3 (92). — С. 58—59.

4. Еремина, Е. Н. Молекулярно-генетические маркеры пигментной меланомы кожи (обзор литературы) / Е. Н. Еремина, А. Р. Караханян, Д. А. Вахрунин [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. — 2020. — № 3 (123). — С. 5.

5. Еремина, Е. Н. Морфологические факторы риска (лимфоидная инфильтрация) в прогнозе течения меланомы кожи / Е. Н. Еремина // Современные достижения онкологии в клинической практике : материалы Всероссийской научно-практической конференции. — Москва, 2022. — С. 106— 110.

6. Еремина, Е. Н. Морфологические и молекулярно-генетические факторы риска прогнозирования течения меланомы кожи / Е. Н. Еремина, Р. А. Зуков // Эффективная фармакотерапия. — 2022. — Т. 18, № 17. — С. 78.

7. Зверькова, В. А. Результаты лечения меланомы кожи на 1 стадии заболевания / В. А. Зверькова, В. Н. Тараканов // Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации : материалы 51-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых. — Тюмень, 2017. — С. 234.

8. Зверькова, В. А. Результаты лечения меланомы кожи на первой стадии заболевания / В. А. Зверькова, В. Н. Тараканов // Молодой ученый. - 2017. -T. 12, № 146. - C. 128-132.

9. Злокачественные новообразования в России в 2023 г. (заболеваемость и смертность) / под редакцией А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадова. - Москва : МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. - 276 с. - ISBN 978-5-8550

10. Зуков, Р. А. Влияние клинических факторов риска на прогноз течения меланомы кожи / Р. А. Зуков, Е. Н. Еремина // Актуальные вопросы дерматовенерологии, косметологии и репродуктивного здоровья : сборник статей междисциплинарной региональной научно-практической конференции дерматовенерологов и косметологов. - Челябинск, 2022. - C. 93-98.

11. Ламоткин, И. А. Частота встречаемости различных стадий меланомы кожи / И. А. Ламоткин, Е. В. Мухина, О. Г. Капустина [и др.] // Актуальные вопросы дерматовенерологии : сборник научных трудов по материалам Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 80-летию кафедры дерматовенерологии КГМУ и 100-летию со дня рождения профессора В. А. Леонова. - Курск, 2018. - C. 91-95.

12. Марочко, А. Ю. Меланома кожи 1 стадии: факторы прогноза и отдаленные результаты хирургического лечения / А. Ю. Марочко // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009. - № 1. - C. 49-51.

13. Меланома кожи и слизистых оболочек. Клинические рекомендации. -Москва, 2023. - 139 p.

14. Николаева, Е. А. Прогностические факторы метастазирования в сторожевые лимфатические узлы у больных меланомой различной толщины по классификатору Бреслоу / Е. А. Николаева, А. С. Крылов, А. Д. Рыжков [и др.] // Онкологический журнал: лучевая диагностика, лучевая терапия. -2021. - T. 4, № 3. - C. 18-25.

15. Николаева, Е. А. Прогностические факторы метастазирования меланомы кожи в сторожевые лимфатические узлы / Е. А. Николаева, А. С. Крылов, А. Д. Рыжков // Digital diagnostics. - 2021. - T. 2, № S1. - C. 34-35.

16. Потекаев, Н. Н. Эпидемиология меланомы кожи в Российской Федерации и в городе Москве за 10 лет (2008-2018 гг.) / Н. Н. Потекаев, К. С. Титов, А. А. Маркин, А. Ю. Кашурников // Клиническая дерматология и венерология. - 2020. - T. 19, № 6. - C. 810-816.

17. Франк, Г. А. Первое Всероссийское молекулярно-эпидемиологическое исследование меланомы: результаты анализа мутаций в гене BRAF / Г. А. Франк, Л. Э. Завалишина, Т. В. Кекеева // Архив патологии. - 2014. - T. 76, № 3. -C. 65-73.

18. Шах-пароньянц, Ю. С. Инфильтрация лимфоцитами опухоли как прогностический фактор у пациентов с меланомой кожи / Ю. С. Шах-пароньянц, С. В. Чепоров, В. Ф. Бугаев // Белые ночи : тезисы VI Петербургского международного онкологического форума. - Санкт-Петербург, 2020. - C. 119.

19. Яргунин, С. А. Выживаемость пациентов с первичной меланомой кожи 0-Па и IIb-IIc st., в зависимости от наличия в ткани опухоли мутации BRAF и способа хирургического лечения / С. А. Яргунин, И. В. Решетов, Я. Н. Шойхет [и др.] // Инновационная медицина Кубани. - 2024. - № 1. - C. 8-17.

20. Яргунин, С. А. Влияние пластических методов хирургии меланомы на выживаемость без прогрессирования у пациентов с меланомой кожи в зависимости от лимфоидной инфильтрации опухоли / С. А. Яргунин, Я. Н. Шойхет, А. Ф. Лазарев // Российский онкологический журнал. - 2020. -T. 25, № 4. - C. 122-126.

21. Abbas, O. Cutaneous malignant melanoma: update on diagnostic and prognostic biomarkers / O. Abbas, D. D. Miller, J. Bhawan // The American Journal of dermatopathology. - 2014. - Vol. 36, № 5. - P. 363-379.

22. Al-Sadek, T. Ultraviolet Radiation Biological and Medical Implications / T. Al-Sadek, N. Yusuf // Current issues in molecular biology. - 2024. - Vol. 46, № 3. - P. 1924-1942.

23. Amaral, T. Identification of stage I/II melanoma patients at high risk for recurrence using a model combining clinicopathologic factors with gene expression profiling (CP-GEP) / T. Amaral, T. Sinnberg, E. Chatziioannou [et al.] // European journal of cancer (Oxford, England: 1990). - 2023. - Vol. 182. - P. 155-162.

24. An, S. Indoor Tanning and the Risk of Overall and Early-Onset Melanoma and Non-Melanoma Skin Cancer: Systematic Review and Meta-Analysis / S. An, K. Kim, S. Moon [et al.] // Cancers. - 2021. - Vol. 13, № 23. - P. 5940.

25. Appleton, S. E. Vertical Growth Phase as a Prognostic Factor for Sentinel Lymph Node Positivity in Thin Melanomas: A Systematic Review and Meta-Analysis / S. E. Appleton, Z. Fadel, J. S. Williams, M. Bezuhly // Plastic and reconstructive surgery. - 2018. - Vol. 141, № 6. - P. 1529-1540.

26. Armstrong, A. Are we seeing the effects of public awareness campaigns? A 10-year analysis of Breslow thickness at presentation of malignant melanoma in the South West of England / A. Armstrong, C. Powell, R. Powell [et al.] // Journal of plastic, reconstructive & aesthetic surgery: JPRAS. - 2014. - Vol. 67, № 3. -P. 324-330.

27. Bagheri, M. S. Preoperative Plasma miRNA Levels Predict Prognosis in Early-stage Malignant Melanoma / M. S. Bagheri, J. Polivka, I. Treskova [et al.] // Anticancer research. - 2023. - Vol. 43, № 2. - P. 695-706.

28. Bartlett, E. K. Clinically Significant Risk Thresholds in the Management of Primary Cutaneous Melanoma: A Survey of Melanoma Experts / E. K. Bartlett, D. Grossman, S. M. Swetter [et al.] // Annals of surgical oncology. - 2022. - Vol. 29, № 9. - P. 5948-5956.

29. Bevilaqua, M. Tumoral inflammatory infiltrate does not predict metastases in thin primary cutaneous melanomas / M. Bevilaqua, M. C. W. Rey, G. C. A. Cappellini [et al.] // Anais brasileiros de dermatologia. - 2023. - Vol. 98, № 6. - P. 793-798.

30. Bgatova, N. P. Expression of Molecular Markers of Angiogenesis, Lymphangiogenesis, and Proliferation Depending on the Stage of Skin Melanoma /

N. P. Bgatova, A. I. Lomakin, S. A. Fursov [et al.] // Bulletin of experimental biology and medicine. - 2016. - Vol. 161, № 4. - P. 542-546.

31. Birkealv, S. Mutually exclusive genetic interactions and gene essentiality shape the genomic landscape of primary melanoma / S. Birkealv, M. Harland, L. S. A. S. Matsuyama [et al.] // The Journal of pathology. - 2023. - Vol. 259, № 1. -P. 56-68.

32. Bobos, M. Histopathologic classification and prognostic factors of melanoma: a 2021 update / M. Bobos // Italian journal of dermatology and venereology. - 2021. - Vol. 156, № 3. - P. 300-321.

33. Borges de Barros Primo, R. Impact of clinical and histopathological characteristics on the disease-free survival of stage I-II acral melanoma patients / R. Borges de Barros Primo, A. Brito Nobre, B. N. Santos [et al.] // International journal of dermatology. - 2023. - Vol. 62, № 10. - P. 1281-1288.

34. Borgognoni, L. The importance of mitosis >2 in selecting patients with T1 cutaneous melanomas for sentinel lymph node biopsy / L. Borgognoni, E. Crocetti, S. Sestini [et al.] // Melanoma research. - 2022. - Vol. 32, № 6. - P. 469-476.

35. Bucchi, L. Patient presentation, skin biopsy utilization and cutaneous malignant melanoma incidence and mortality in northern Italy: Trends and correlations / L. Bucchi, S. Mancini, F. Zamagni [et al.] // Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology: JEADV. - 2023. - Vol. 37, № 2. -P. 293-302.

36. Budden, T. Ultraviolet light-induced collagen degradation inhibits melanoma invasion / T. Budden, C. Gaudy-Marqueste, A. Porter [et al.] // Nature communications. - 2021. - Vol. 12, № 1. - P. 2742.

37. Buja, A. Differences in direct costs of patients with stage I cutaneous melanoma: A real-world data analysis / A. Buja, M. Rivera, A. De Polo [et al.] // European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology. - 2020. - Vol. 46, № 6. -P. 976-981.

38. Buja, A. Sex Differences in Cutaneous Melanoma: Incidence, Clinicopathological Profile, Survival, and Costs / A. Buja, M. Rugge, G. Damiani [et al.] // Journal of women's health. - 2022. - Vol. 31, № 7. - P. 1012-1019.

39. Cancer Taday. - Available at: https://gco.iarc.fr/today/home

40. Castellani, G. BRAF Mutations in Melanoma: Biological Aspects, Therapeutic Implications, and Circulating Biomarkers / G. Castellani, M. Buccarelli, M. B. Arasi [et al.] // Cancers. - 2023. - Vol. 15, № 16. - P. 4026.

41. Cerdido, S. A Side-by-Side Comparison of Wildtype and Variant Melanocortin 1 Receptor Signaling with Emphasis on Protection against Oxidative Damage to DNA / S. Cerdido, J. Sánchez-Beltrán, A. Lambertos [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2023. - Vol. 24, № 18. - P. 14381.

42. Chang, M. S. Cumulative Erythemal Ultraviolet Radiation and Risk of Cancer in 3 Large US Prospective Cohorts / M. S. Chang, R. I. Hartman, N. Trepanowski [et al.] // American journal of epidemiology. - 2022. - Vol. 191, № 10. - P. 1742-1752.

43. Chatziioannou, E. Deep learning-based scoring of tumour-infiltrating lymphocytes is prognostic in primary melanoma and predictive to PD-1 checkpoint inhibition in melanoma metastases / E. Chatziioannou, J. Roßner, T. N. Aung [et al.] // EBioMedicine. - 2023. - Vol. 93. - P. 104644.

44. Chen, J. Effects of tea polyphenols on UVA-induced melanogenesis via inhibition of a-MSH-MC1R signalling pathway / J. Chen, H. Li, B. Liang, H. Zhu // Postepy dermatologii i alergologii. - 2022. - Vol. 39, № 2. - P. 327-335.

45. Cheung, K. The Genetics of Early-Stage Melanoma in a Veteran Population / K. Cheung, A. D. Bossler, S. L. Mott [et al.] // Frontiers in oncology. -2022. - Vol. 12. - P. 887768.

46. Christensen, L. Use of gene expression profile testing as a prognostic tool in early-stage cutaneous melanoma - compelling but not ready for primetime / L. Christensen, J. Scott, J. Bordeaux // Melanoma research. - 2018. - Vol. 28, № 6. -P. 652-654.

47. Christodoulou, E. Loss of Wild-Type CDKN2A Is an Early Event in the Development of Melanoma in FAMMM Syndrome / E. Christodoulou, R. J. Nell, R. M. Verdijk [et al.] // J Invest Dermatol. - 2020. - Vol. 140, № 11. -P. 2298-2301.e3.

48. Clark, W. H. J. Model predicting survival in stage I melanoma based on tumor progression / W. H. J. Clark, D. E. Elder, D. Guerry [et al.] // Journal of the National Cancer Institute. - 1989. - Vol. 81, № 24. - P. 1893-1904.

49. Damsky, W. E. Melanocytic nevi and melanoma: unraveling a complex relationship / W. E. Damsky, M. Bosenberg // Oncogene. - 2017. - Vol. 36, № 42. -P. 5771-5792.

50. Dessinioti, C. Distinct Clinicopathological and Prognostic Features of Thin Nodular Primary Melanomas: An International Study from 17 Centers / C. Dessinioti, N. Dimou, A. C. Geller [et al.] // Journal of the National Cancer Institute. - 2019. -Vol. 111, № 12. - P. 1314-1322.

51. Dessinioti, C. The Association of Nevus-Associated Melanoma with Common or Dysplastic Melanocytic Nevus: A Systematic Review and Meta-Analysis / C. Dessinioti, A. Befon, A. J. Stratigos // Cancers. - 2023. - Vol. 15, № 3. - P. 856.

52. Dessinioti, C. An Epidemiological Update on Indoor Tanning and the Risk of Skin Cancers / C. Dessinioti, A. J. Stratigos // Current oncology (Toronto, Ont.). -2022. - Vol. 29, № 11. - P. 8886-8903.

53. Dey, R. Inference about time-dependent prognostic accuracy measures in the presence of competing risks / R. Dey, G. Sebastiani, P. Saha-Chaudhuri // BMC Medical Research Methodology. - 2020. - Vol. 20, № 1. - P. 219.

54. Dhillon, S. Routine imaging guided by a 31-gene expression profile assay results in earlier detection of melanoma with decreased metastatic tumor burden compared to patients without surveillance imaging studies / S. Dhillon, D. Duarte-Bateman, G. Fowler [et al.] // Archives of dermatological research. - 2023. - Vol. 315, № 8. - P. 2295-2302.

55. Dimitriou, F. The World of Melanoma: Epidemiologic, Genetic, and Anatomic Differences of Melanoma Across the Globe / F. Dimitriou, R. Krattinger, E. Ramelyte [et al.] // Current oncology reports. - 2018. - Vol. 20, № 11. - P. 87.

56. Ding, L. Prognostic biomarkers of cutaneous melanoma / L. Ding, A. Gosh, D. J. Lee [et al.] // Photodermatology, photoimmunology & photomedicine. - 2022. -Vol. 38, № 5. - P. 418-434.

57. Dobre, E.-G. Assessment of RAS-RAF -MAPK Pathway Mutation Status in Healthy Skin, Benign Nevi, and Cutaneous Melanomas: Pilot Study Using Droplet Digital PCR / E.-G. Dobre, L. Nichita, C. Popp [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2024. - Vol. 25, № 4. - P. 2308.

58. Donizy, P. Mitotic rate is a more reliable unfavorable prognosticator than ulceration for early cutaneous melanoma: a 5-year survival analysis / P. Donizy, M. Kaczorowski, M. Leskiewicz [et al.] // Oncology reports. - 2014. - Vol. 32, № 6. - P. 2735-2743.

59. Drexler, K. Degree of Actinic Elastosis Is a Surrogate of Exposure to Chronic Ultraviolet Radiation and Correlates More Strongly with Cutaneous Squamous Cell Carcinoma than Basal Cell Carcinoma / K. Drexler, H. Drexler, S. Karrer [et al.] // Life (Basel, Switzerland). - 2023. - Vol. 13, № 3. - P. 811.

60. Dudin, O. Incidence of BRAF mutations in cutaneous melanoma: histopathological and molecular analysis of a Ukrainian population / O. Dudin, O. Mintser, N. Kobyliak [et al.] // Melanoma management. - 2023. - Vol. 10, № 1. -P. MMT64.

61. Eggermont, A. M. M. Identification of stage I/IIA melanoma patients at high risk for disease relapse using a clinicopathologic and gene expression model / A. M. M. Eggermont, D. Bellomo, S. M. Arias-Mejias [et al.] // European journal of cancer (Oxford, England: 1990). - 2020. - Vol. 140. - P. 11-18.

62. Eguchi, M. M. Prognostic modeling of cutaneous melanoma stage I patients using cancer registry data identifies subsets with very-low melanoma mortality / M. M. Eguchi, D. E. Elder, R. L. Barnhill [et al.] // Cancer. - 2023. - Vol. 129, № 1. -P. 89-97.

63. Ertekin, S. S. Initial Stage of Cutaneous Primary Melanoma Plays a Key Role in the Pattern and Timing of Disease Recurrence / S. S. Ertekin, S. Podlipnik, C. Riquelme-Mc Loughlin [et al.] // Acta dermato-venereologica. - 2021. - Vol. 101, № 7. - P. adv00502.

64. Figueroa-Silva, O. Machine Learning Techniques in Predicting BRAF Mutation Status in Cutaneous Melanoma From Clinical and Histopathologic Features / O. Figueroa-Silva, L. A. Pastur Romay, R. D. Viruez Roca [et al.] // Applied immunohistochemistry & molecular morphology : AIMM. - 2022. - Vol. 30, № 10. -P. 674-680.

65. Fortes, C. High level of TILs is an independent predictor of negative sentinel lymph node in women but not in men / C. Fortes, S. Mastroeni, A. Caggiati [et al.] // Archives of dermatological research. - 2021. - Vol. 313, № 1. - P. 57-61.

66. Gambichler, T. Prognostic significance of an 11-gene RNA assay in archival tissue of cutaneous melanoma stage I-III patients / T. Gambichler, K. Tsagoudis, F. Kiecker [et al.] // European journal of cancer (Oxford, England : 1990). - 2021. -Vol. 143. - P. 11-18.

67. Garbe, C. Epidemiology of cutaneous melanoma and keratinocyte cancer in white populations 1943-2036 / C. Garbe, U. Keim, S. Gandini [et al.] // European journal of cancer (Oxford, England : 1990). - 2021. - Vol. 152. - P. 18-25.

68. Garbe, C. Prognosis of Patients With Primary Melanoma Stage I and II According to American Joint Committee on Cancer Version 8 Validated in Two Independent Cohorts: Implications for Adjuvant Treatment / C. Garbe, U. Keim, T. Amaral [et al.] // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2022. - Vol. 40, № 32. - P. 3741-3749.

69. Gazivoda, V. P. Factors Associated With Upstaging of Melanoma Thickness on Final Excision / V. P. Gazivoda, V. P. Koshenkov, A. W. Kangas-Dick [et al.] // The Journal of surgical research. - 2023. - Vol. 289. - P. 253-260.

70. Gershenwald, J. E. Melanoma staging: Evidence-based changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual /

J. E. Gershenwald, R. A. Scolyer, K. R. Hess [et al.] // CA: a cancer journal for clinicians. - 2017. - Vol. 67, № 6. - P. 472-492.

71. Gimotty, P. A. Thin primary cutaneous malignant melanoma: a prognostic tree for 10-year metastasis is more accurate than American Joint Committee on Cancer staging / P. A. Gimotty, D. Guerry, M. E. Ming [et al.] // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2004. - Vol. 22, № 18. - P. 3668-3676.

72. Gonzalez, M. L. Histopathologic features of melanoma in difficult-to-diagnose lesions: A case-control study / M. L. Gonzalez, E. D. Young, J. Bush [et al.] // Journal of the American Academy of Dermatology. - 2017. -Vol. 77, № 3. - P. 543-548.e1.

73. Gordon, D. Primary tumor sites in relation to ultraviolet radiation exposure and skin visibility correlate with survival in cutaneous melanoma / D. Gordon, J. Hansson, S. Eloranta [et al.] // International journal of cancer. - 2017. - Vol. 141, № 7. - P. 1345-1354.

74. Gordon, D. Time trends in incidence of cutaneous melanoma by detailed anatomical location and patterns of ultraviolet radiation exposure: a retrospective population-based study / D. Gordon, P. Gillgren, S. Eloranta [et al.] // Melanoma research. - 2015. - Vol. 25, № 4. - P. 348-356.

75. Gosman, L. M. Cutaneous Melanoma: A Review of Multifactorial Pathogenesis, Immunohistochemistry, and Emerging Biomarkers for Early Detection and Management / L. M. Gosman, D.-A. Tapoi, M. Costache // International journal of molecular sciences. - 2023. - Vol. 24, № 21. - P. 15881.

76. Hanrahan, A. J. BRAF Mutations: The Discovery of Allele- and Lineage-Specific Differences / A. J. Hanrahan, D. B. Solit // Cancer research. - 2022. -Vol. 82, № 1. - P. 12-14.

77. Helvind, N. M. Stage-Specific Risk of Recurrence and Death From Melanoma in Denmark, 2008-2021: A National Observational Cohort Study of25 720 Patients With Stage IA to IV Melanoma / N. M. Helvind, M. Brinch-M0ller

Weitemeyer, A. H. Chakera [et al.] // JAMA dermatology. - 2023. - Vol. 159, № 11. - P. 1213-1222.

78. Heppt, M. V. Prognostic significance of BRAF and NRAS mutations in melanoma: a German study from routine care / M. V. Heppt, T. Siepmann, J. Engel [et al.] // BMC cancer. - 2017. - Vol. 17, № 1. - P. 536.

79. Hossain, M. A. Screening out molecular pathways and prognostic biomarkers of ultraviolet-mediated melanoma through computational techniques / M. A. Hossain, A. Ahsan, M. I. Hasan [et al.] // The International journal of biological markers. - 2024. - Vol. 39, № 2. - P. 118-129.

80. Hsu, C.-C. Risk factors for lymphatic and hematogenous metastasis after diagnosis of cutaneous Melanoma in Taiwan / C.-C. Hsu, T.-L. Lee, M.-H. Lin [et al.] // Journal of the Formosan Medical Association = Taiwan yi zhi. -2022. - Vol. 121, № 9. - P. 1823-1831.

81. Huang, X. A BRAF mutation-associated gene risk model for predicting the prognosis of melanoma / X. Huang, W. Gou, Q. Song [et al.] // Heliyon. - 2023. -Vol. 9, № 5. - P. e15939.

82. Jakub, J. W. Association of tumor molecular factors with in-transit metastasis in primary cutaneous melanoma / J. W. Jakub, A. L. Weaver, A. Meves // International journal of dermatology. - 2022. - Vol. 61, № 9. - P. 1117-1123.

83. Jung, J. M. Lymphatic invasion in acral and non-acral melanoma: a comparative, clinicoprognostic study of primary cutaneous melanoma according to tumour site / J. M. Jung, C. H. Won, S. E. Chang [et al.] // Pathology. - 2020. -Vol. 52, № 6. - P. 670-675.

84. Jung, S. Clinical and genomic correlates of imatinib response in melanomas with KIT alterations / S. Jung, E. Armstrong, A. Z. Wei [et al.] // British journal of cancer. - 2022. - Vol. 127, № 9. - P. 1726-1732.

85. Kalaora, S. Mechanisms of immune activation and regulation: lessons from melanoma / S. Kalaora, A. Nagler, J. A. Wargo, Y. Samuels // Nature reviews. Cancer. - 2022. - Vol. 22, № 4. - P. 195-207.

86. Kamarudin, A. N. Time-dependent ROC curve analysis in medical research: current methods and applications / A. N. Kamarudin, T. Cox, R. Kolamunnage-Dona // BMC Medical Research Methodology. - 2017. - Vol. 17, № 1. - P. 53.

87. Kaufmann, C. The role of cyclin D1 and Ki-67 in the development and prognostication of thin melanoma / C. Kaufmann, W. Kempf, J. Mangana [et al.] // Histopathology. - 2020. - Vol. 77, № 3. - P. 460-470.

88. Khosrotehrani, K. Melanoma survival is superior in females across all tumour stages but is influenced by age / K. Khosrotehrani, P. Dasgupta, L. Byrom [et al.] // Archives of dermatological research. - 2015. - Vol. 307, № 8. - P. 731-740.

89. Kim, H. J. Molecular Frontiers in Melanoma: Pathogenesis, Diagnosis, and Therapeutic Advances / H. J. Kim, Y. H. Kim // International journal of molecular sciences. - 2024. - Vol. 25, № 5. - P. 2984.

90. Kim, S. Y. Metaanalysis of BRAF mutations and clinicopathologic characteristics in primary melanoma / S. Y. Kim, S. N. Kim, H. J. Hahn [et al.] // Journal of the American Academy of Dermatology. - 2015. - Vol. 72, № 6. -P. 1036-46.e2.

91. Klaveren, D. van Assessing discriminative ability of risk models in clustered data / D. van Klaveren, E. W. Steyerberg, P. Perel, Y. Vergouwe // BMC Medical Research Methodology. - 2014. - Vol. 14, № 1. - P. 5.

92. Kunonga, T. P. Predictive accuracy of risk prediction models for recurrence, metastasis and survival for early-stage cutaneous melanoma: a systematic review / T. P. Kunonga, R. P. W. Kenny, M. Astin [et al.] // BMJ open. - 2023. - Vol. 13, № 9. - P. e073306.

93. Lee, H. W. Frequency of BRAF Mutation and Clinical Relevance for Primary Melanomas / H. W. Lee, K. H. Song, J. W. Hong [et al.] // Korean J Pathol. -2012. - Vol. 46, № 3. - P. 246-252.

94. Leest, R. J. T. van der Increasing time trends of thin melanomas in The Netherlands: What are the explanations of recent accelerations? / R. J. T. van der Leest,

J. Zoutendijk, T. Nijsten [et al.] // European journal of cancer (Oxford, England: 1990). - 2015. - Vol. 51, № 18. - P. 2833-2841.

95. Lehrich, B. M. Mutational landscape and predictors of survival in head and neck mucosal melanoma / B. M. Lehrich, A. Abiri, T. V. Nguyen [et al.] // International forum of allergy & rhinology. - 2024. - Vol. 14, № 4. - P. 858-861.

96. Leonardi, G. C. Cutaneous melanoma: From pathogenesis to therapy (Review) / G. C. Leonardi, L. Falzone, R. Salemi [et al.] // International journal of oncology. - 2018. - Vol. 52, № 4. - P. 1071-1080.

97. Lergenmuller, S. Lifetime Sunburn Trajectories and Associated Risks of Cutaneous Melanoma and Squamous Cell Carcinoma Among a Cohort of Norwegian Women / S. Lergenmuller, C. S. Rueegg, F. Perrier [et al.] // JAMA dermatology. -

2022. - Vol. 158, № 12. - P. 1367-1377.

98. Li, W. A deep learning approach based on multi-omics data integration to construct a risk stratification prediction model for skin cutaneous melanoma / W. Li, Q. Huang, Y. Peng [et al.] // Journal of cancer research and clinical oncology. -

2023. - Vol. 149, № 17. - P. 15923-15938.

99. Li, Z. Spatiotemporal trends of the global burden of melanoma in 204 countries and territories from 1990 to 2019: Results from the 2019 global burden of disease study / Z. Li, Y. Fang, H. Chen [et al.] // Neoplasia (New York, N.Y.). -2022. - Vol. 24, № 1. - P. 12-21.

100. Liu, N. Chromosome instability-associated prognostic signature and cluster investigation for cutaneous melanoma cases / N. Liu, G. Liu, Q. Ma, X. Li // IET systems biology. - 2023. - Vol. 17, № 3. - P. 121-130.

101. Liu, Z. Machine learning algorithm-generated and multi-center validated melanoma prognostic signature with inspiration for treatment management / Z. Liu, H. Xu, S. Weng [et al.] // Cancer immunology, immunotherapy: CII. - 2023. -Vol. 72, № 3. - P. 599-615.

102. Lyth, J. Conditional recurrence-free survival in patients with primary stage I-II cutaneous malignant melanoma - a population-based study / J. Lyth // Melanoma research. - 2018. - Vol. 28, № 6. - P. 637-640.

103. Mandalà, M. Acral lentiginous melanoma histotype predicts outcome in clinical stage I-II melanoma patients: an International multicenter study / M. Mandalà, P. Rutkowski, F. Galli [et al.] // ESMO open. - 2022. - Vol. 7, № 3. - P. 100469.

104. Maurichi, A. Prediction of survival in patients with thin melanoma: results from a multi-institution study / A. Maurichi, R. Miceli, T. Camerini [et al.] // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. -2014. - Vol. 32, № 23. - P. 2479-2485.

105. Meevassana, J. BRAF V600E Immunohistochemistry Predicts Prognosis of Patients with Cutaneous Melanoma in Thai population / J. Meevassana, K. Anothaisatapon, S. Subbalekha [et al.] // Plastic and reconstructive surgery. Global open. - 2022. - Vol. 10, № 10. - P. e4605.

106. Meyer, S. Identification of high-risk patients with a seven-biomarker prognostic signature for adjuvant treatment trial recruitment in American Joint Committee on Cancer v8 stage I-IIA cutaneous melanoma / S. Meyer, L. Buser, S. Haferkamp [et al.] // European journal of cancer (Oxford, England : 1990). -2023. - Vol. 182. - P. 77-86.

107. Millán-Esteban, D. KIT mutational status does not constitute an independent prognostic marker in cutaneous melanoma. A study on 688 Spanish patients / D. Millán-Esteban, Z. García-Casado, E. Manrique-Silva [et al.] // Melanoma Res. - 2021. - Vol. 31, № 1. - P. 101-103.

108. Moglia, A. Machine learning for the identification of decision boundaries during the transition from radial to vertical growth phase superficial spreading melanomas / A. Moglia, A. Cerri, A. Moglia [et al.] // Melanoma research. - 2021. -Vol. 31, № 6. - P. 533-540.

109. Naimy, S. BRAFV600E Expression Is Homogenous and Associated with Nonrecurrent Disease and Better Survival in Primary Melanoma / S. Naimy, M. Bzorek, J. O. Eriksen [et al.] // Dermatology (Basel, Switzerland). - 2023. -Vol. 239, № 3. - P. 409-421.

110. Najafzadeh, M. Comparing P53 expression and genome-wide transcriptome profiling to Comet assay in lymphocytes from melanoma patients

and healthy controls / M. Najafzadeh, P. Naeem, N. Ghaderi [et al.] // Scientific reports. - 2023. - Vol. 13, № 1. - P. 18858.

111. Namikawa, K. Clinical impact of ulceration width, lymphovascular invasion, microscopic satellitosis, perineural invasion, and mitotic rate in patients undergoing sentinel lymph node biopsy for cutaneous melanoma: a retrospective observational study at a comprehensive / K. Namikawa, P. P. Aung, J. E. Gershenwald [et al.] // Cancer medicine. - 2018. - Vol. 7, № 3. - P. 583-593.

112. Neville, G. Low incidence of BRAF and NRAS mutations in a population with a high incidence of melanoma / G. Neville, B. Marzario, D. Shilling [et al.] // Virchows Archiv: an international journal of pathology. - 2024. - Vol. 484 (3). -P. 475-479.

113. Ospina Serrano, A. V. Clinical Outcomes and Prognostic Factors of Patients With Early Malignant Melanoma in One Latin American Country: Results of the Epidemiological Registry of Malignant Melanoma in Colombia Study / A. V. Ospina Serrano, F. Contreras, I. Triana [et al.] // JCO global oncology. - 2023. - Vol. 9. -P. e2200377.

114. Pandeya, N. Factors Related to Nevus-Associated Cutaneous Melanoma: A Case-Case Study / N. Pandeya, M. Kvaskoff, C. M. Olsen [et al.] // The Journal of investigative dermatology. - 2018. - Vol. 138, № 8. - P. 1816-1824.

115. Papaccio, F. Persistent ß-Hexachlorocyclohexane Exposure Impacts Cellular Metabolism with a Specific Signature in Normal Human Melanocytes / F. Papaccio, S. Caputo, A. Iorio [et al.] // Cells. - 2024. - Vol. 13, № 5. - P. 374.

116. Pathak, S. Clinical Guidelines for the Staging, Diagnosis, and Management of Cutaneous Malignant Melanoma / S. Pathak, P. M. Zito. - Treasure Island (FL), 2024.

117. Ribeiro Moura Brasil Arnaut, J. Molecular landscape of Hereditary Melanoma / J. Ribeiro Moura Brasil Arnaut, I. Santos Guimaraes Dos, A. C. Evangelista Dos Santos [et al.] // Critical reviews in oncology/hematology. -2021. - Vol. 164. - P. 103425.

118. Ribero, S. Predicting progression in very thin melanoma: the challenge of the next decade? / S. Ribero, P. Quaglino, G. Roccuzzo // Br J Dermatol. - 2023. -Vol. 189, № 4. - P. 362-363.

119. Ricci, C. Cutaneous Melanomas: A Single Center Experience on the Usage of Immunohistochemistry Applied for the Diagnosis / C. Ricci, E. Dika, F. Ambrosi [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2022. - Vol. 23, № 11. -P. 5911.

120. Richtig, G. Beyond the BRAF(V)(600E) hotspot: biology and clinical implications of rare BRAF gene mutations in melanoma patients / G. Richtig, C. Hoeller, K. Kashofer [et al.] // The British journal of dermatology. - 2017. -Vol. 177, № 4. - P. 936-944.

121. Rinonce, H. T. The frequency and clinicopathological significance of NRAS mutations in primary cutaneous nodular melanoma in Indonesia / H. T. Rinonce, D. J. Sastri, F. Trisnawati [et al.] // Cancer reports (Hoboken, N.J.). -2022. - Vol. 5, № 1. - P. e1454.

122. Rosenbaum, B. E. Computer-assisted measurement of primary tumor area is prognostic of recurrence-free survival in stage IB melanoma patients / B. E. Rosenbaum, C. N. Schafer, S. W. Han [et al.] // Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. - 2017. -Vol. 30, № 10. - P. 1402-1410.

123. Rubio-Casadevall, J. Population-based analysis of the prevalence of BRAF mutation in patients diagnosed with cutaneous melanoma and its significance as a prognostic factor / J. Rubio-Casadevall, A. Carbo-Bagué, M. Puigdemont [et al.] // European journal of dermatology : EJD. - 2021. - Vol. 31, № 5. - P. 616-622.

124. Sacchetto, L. Skin melanoma deaths within 1 or 3 years from diagnosis in Europe / L. Sacchetto, S. Rosso, H. Comber [et al.] // International journal of cancer. -2021. - Vol. 148, № 12. - P. 2898-2905.

125. Sanchez-Sendra, B. The Prognostic Value of miR-125b, miR-200c and miR-205 in Primary Cutaneous Malignant Melanoma Is Independent of BRAF

Mutational Status / B. Sánchez-Sendra, J. F. González-Muñoz, S. Pérez-Debén, C. Monteagudo // Cancers. - 2022. - Vol. 14, № 6. - P. 1532.

126. Santourlidis, S. Epigenetics in the Diagnosis and Therapy of Malignant Melanoma / S. Santourlidis, W. A. Schulz, M. J. Araúzo-Bravo [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2022. - Vol. 23, № 3. - P. 1531.

127. Sargen, M. R. Estimated Prevalence, Tumor Spectrum, and Neurofibromatosis Type 1-Like Phenotype of CDKN2A-Related Melanoma-Astrocytoma Syndrome / M. R. Sargen, J. Kim, T. P. Potjer [et al.] // JAMA dermatology. - 2023. - Vol. 159, № 10. - P. 1112-1118.

128. Schneider, L. Multimodal integration of image, epigenetic and clinical data to predict BRAF mutation status in melanoma / L. Schneider, C. Wies, E. I. Krieghoff-Henning [et al.] // European journal of cancer (Oxford, England : 1990). - 2023. - Vol. 183. - P. 131-138.

129. Sevilla, A. BRAF V600E mutational load as a prognosis biomarker in malignant melanoma / A. Sevilla, M. C. Morales, P. A. Ezkurra [et al.] // PloS one. -2020. - Vol. 15, № 3. - P. e0230136.

130. Sharouni, M.-A. El Development and Validation of Nomograms to Predict Local, Regional, and Distant Recurrence in Patients With Thin (T1) Melanomas / M.-A. El Sharouni, T. Ahmed, A. H. R. Varey [et al.] // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2021. - Vol. 39, № 11. - P. 1243-1252.

131. Sheen, Y.-S. Prevalence of BRAF and NRAS mutations in cutaneous melanoma patients in Taiwan / Y.-S. Sheen, Y.-H. Liao, J.-Y. Liau [et al.] // Journal of the Formosan Medical Association = Taiwan yi zhi. - 2016. - Vol. 115, № 2. -P. 121-127.

132. Siegel, R. L. Cancer statistics, 2023 / R. L. Siegel, K. D. Miller, N. S. Wagle, A. Jemal // CA: a cancer journal for clinicians. - 2023. - Vol. 73, № 1. -P. 17-48.

133. Sun, W. A real-world study of adjuvant anti-PD -1 immunotherapy on stage III melanoma with BRAF, NRAS, and KIT mutations / W. Sun, Y. Xu, W. Yan [et al.] // Cancer medicine. - 2023. - Vol. 12, № 15. - P. 15945-15954.

134. Szabó, I. Targeting the Melanocortin 1 Receptor in Melanoma: Biological Activity of a-MSH-Peptide Conjugates / I. Szabó, B. Biri-Kovács, B. Vári [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2024. - Vol. 25, № 2. - P. 1095.

135. Tas, F. BRAF V600E mutation as a prognostic factor in cutaneous melanoma patients / F. Tas, K. Erturk // Dermatologic therapy. - 2020. - Vol. 33, № 2. - P. e13270.

136. Tas, F. Clinical and prognostic significance of BRAF V600E mutation in non-metastatic cutaneous melanoma patients / F. Tas, K. Erturk // Neoplasma. -2019. - Vol. 66, № 4. - P. 631-636.

137. Tas, F. Major Histotypes in Skin Melanoma: Nodular and Acral Lentiginous Melanomas Are Poor Prognostic Factors for Relapse and Survival / F. Tas, K. Erturk // The American Journal of dermatopathology. - 2022. - Vol. 44, № 11. -P. 799-805.

138. Tas, F. Presence of histological regression as a prognostic factor in cutaneous melanoma patients / F. Tas, K. Erturk // Melanoma research. - 2016. -Vol. 26, № 5. - P. 492-496.

139. Tedman, A. J. Conditional survival in patients with stage IB-IIIA melanoma undergoing sentinel node biopsy in Queensland: A longitudinal study / A. J. Tedman, U. E. Liyanage, S. Chong [et al.] // The Australasian journal of dermatology. -2023. - Vol. 64, № 1. - P. e34-e40.

140. Tejera-Vaquerizo, A. Survival analysis and sentinel lymph node status in thin cutaneous melanoma: A multicenter observational study / A. Tejera-Vaquerizo, S. Ribero, S. Puig [et al.] // Cancer medicine. - 2019. - Vol. 8, № 9. - P. 4235-4244.

141. Thakur, R. Transcriptomic Analysis Reveals Prognostic Molecular Signatures of Stage I Melanoma / R. Thakur, J. P. Laye, M. Lauss [et al.] // Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2019. - Vol. 25, № 24. - P. 7424-7435.

142. Thomas, N. E. Association Between NRAS and BRAF Mutational Status and Melanoma-Specific Survival Among Patients With Higher-Risk Primary Melanoma / N. E. Thomas, S. N. Edmiston, A. Alexander [et al.] // JAMA oncology. - 2015. - Vol. 1, № 3. - P. 359-368.

143. Thompson, J. R. Protocol for the implementation of a stepped-care model to address fear of cancer recurrence in patients previously diagnosed with early-stage (0-II) melanoma / J. R. Thompson, A. L. Smith, S. N. Lo [et al.] // BMJ open. -2022. - Vol. 12, № 3. - P. e054337.

144. Thompson, L. J. Machine learning identification of patient clusters for cutaneous melanoma / L. J. Thompson, A. Furmanchuk, W. Liszewski [et al.] // Italian journal of dermatology and venereology. - 2023. - Vol. 158, № 5. - P. 388-394.

145. Timar, J. Molecular Pathology of Skin Melanoma: Epidemiology, Differential Diagnostics, Prognosis and Therapy Prediction / J. Timar, A. Ladanyi // International journal of molecular sciences. - 2022. - Vol. 23, № 10. - P. 5384.

146. Titus, L. The influence of tumor regression, solar elastosis, and patient age on pathologists' interpretation of melanocytic skin lesions / L. Titus, R. L. Barnhill, J. P. Lott [et al.] // Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology. - 2017. - Vol. 97, № 2. - P. 187-193.

147. Urvanegia, A. C. Reflectance confocal microscopy features of BRAF V600E mutated thin melanomas detected by immunohistochemistry / A. C. Urvanegia, J. C. Tavoloni Braga, D. Shitara [et al.] // PloS one. - 2017. - Vol. 12, № 6. -P. e0179745.

148. Virseda-Gonzalez, D. Melanocortin 1 receptor variants and their association with phenotypic characteristics and sporadic multiple primary melanomas in a cohort of402 Spanish subjects / D. Virseda-Gonzalez, P. Lazaro-Ochaita, G. Ribas Despuig, J. A. Aviles-Izquierdo // Experimental dermatology. - 2023. - Vol. 32, № 5. - P. 678-683.

149. Vita, O. Invasive Cutaneous Melanoma: Evaluating the Prognostic Significance of Some Parameters Associated with Lymph Node Metastases / O. Vita,

A. Jurescu, A. Vaduva [et al.] // Medicina (Kaunas, Lithuania). - 2023. - Vol. 59, № 7. - P. 1241.

150. Wagner, S. A. Clinical associations and genetic interactions of oncogenic BRAF alleles / S. A. Wagner // PeerJ. - 2022. - Vol. 10. - P. e14126.

151. Wang, B. Role of Single Nucleotide Polymorphism-Related Genes in Tumour Immune Cell Infiltration and Prognosis of Cutaneous Melanoma / B. Wang, F. Liu, Y. Li, N. Chen // BioMed research international. - 2023. - Vol. 2023. -P. 3754094.

152. Wanner, M. Time-trends and age and stage differences in 5-year relative survival for common cancer types by sex in the canton of Zurich, Switzerland / M. Wanner, M.-E. Syleouni, N. Karavasiloglou [et al.] // Cancer medicine. - 2023. -Vol. 12, № 17. - P. 18165-18175.

153. Waseh S., Lee J. B. Advances in melanoma: epidemiology, diagnosis, and prognosis / S. Waseh, J. B. Lee // Frontiers in Medicine. - 2023. - Vol. 10. -P. 1-14.

154. Wei, X. Prognostic value of ulceration varies across Breslow thicknesses and clinical stages in acral melanoma: a retrospective study / X. Wei, D. Wu, Y. Chen [et al.] // The British journal of dermatology. - 2022. - Vol. 186, № 6. -P. 977-987.

155. Whiteman, D. C. More people die from thin melanomas (<1 mm) than from thick melanomas (>4 mm) in Queensland, Australia / D. C. Whiteman, P. D. Baade, C. M. Olsen // J Invest Dermatol. - 2015. - Vol. 135, № 4 - P. 1190-1193.

156. Wilson, M. A. Impact of initial stage on metastatic melanoma survival / M. A.Wilson, J. Zhong, B. E. Rosenbaum [et al.] // Melanoma research. - 2019. -Vol. 29, № 3. - P. 281-288.

157. Wu, S. Association between BRAFV600E and NRASQ61R mutations and clinicopathologic characteristics, risk factors and clinical outcome of primary invasive cutaneous melanoma / S. Wu, H. Kuo, W.-Q. Li [et al.] // Cancer causes & control: CCC. - 2014. - Vol. 25, № 10. - P. 1379-1386.

158. Yeh, I. Clonal BRAF mutations in melanocytic nevi and initiating role of BRAF in melanocytic neoplasia / I. Yeh, A. von Deimling, B. C. Bastian // Journal of the National Cancer Institute. - 2013. - Vol. 105, № 12. - P. 917-919.

159. Yue, J. Understanding MAPK Signaling Pathways in Apoptosis / J. Yue, J. M. López // International journal of molecular sciences. - 2020. - Vol. 21, № 7. -P. 2346.

160. Zablocka, T. Addressing the importance of melanoma tumor-infiltrating lymphocytes in disease progression and clinicopathological characteristics / T. Zablocka, A. Nikolajeva, M. Kreismane [et al.] // Molecular and clinical oncology. - 2021. - Vol. 15, № 6. - P. 255.

161. Zablocka, T. Effects of BRAF V600E and NRAS mutational status on the progression-free survival and clinicopathological characteristics of patients with melanoma / T. Zablocka, M. Kreismane, D. Pjanova, S. Isajevs // Oncology letters. -2023. - Vol. 25, № 1. - P. 27.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Формула 1. Модель для прогнозирования BRAF-статуса меланомы кожи I стадии:

1

Р =--* 100%, где

1 + е z

z = 0,030 + 0,908 * Х1 + 1,016 * Х2 - 0,033 * Х3

где Х1 - толщина опухоли по Бреслоу как бинарная величина (0 - 0,7 мм и менее, 1 - более 0,7 мм), Х2 - локализация меланомы (0 - кожа конечностей, 1 - кожа туловища), Х3 - возраст пациента в годах.

Формула 2. Модель пропорциональных рисков прогрессии меланомы кожи I стадии при комплексном влиянии клинических факторов: ^¿(0 = ü0(t) * ел(0,796 * X5ender + 1,587 *

^Anamnesis + 1,002 * ^туловище)

где, hi(t) - прогнозируемый риск прогрессии для i-того пациента за определенный период времени в %; h0(t) - базовый риск прогрессии за определенный период t в %; e - экспонента 2,718; Xgender - пол (1 - женский, 2 - мужской); XAnamnesis -наличие отягощенного наследственного анамнеза (0 - нет, 1 - есть); Хтуловище -локализация меланомы на коже туловища (0 - конечности, 1 - туловище).

Значения базового риска прогрессии меланомы кожи I стадии для разных временных периодов наблюдения представлены в таблице 25.

Таблица 25 - Значения базового риска прогрессии меланомы кожи для разных временных периодов на основании комплексного влияния клинических факторов

Временные периоды, месяцы Значение базового риска ho(t), %

3 0%

6 0,1%

12 0,5%

18 0,6%

24 0,7%

36 1,1%

48 1,8%

60 2,3%

Формула 3. Модель пропорциональных рисков прогрессии меланомы кожи I стадии при комплексном влиянии морфологических факторов

МО = Ло(0 * ел(1,944 * ХТ1Ь + 1,141 * Митозы - 0,997 * ^а)

где, - прогнозируемый риск прогрессии для ¡-того пациента за определенный период времени в %; - базовый риск прогрессии за определенный период ? в %; е - экспонента 2,718; Хш - наличие лимфоцитарной инфильтрации (0 - нет, 1 - есть); Хш - количество митозов в 1 мм (0 - 2 и менее, 1 - 3 и более); Хфаза -фаза роста опухоли (1-вертикальная, 2 - горизонтальная).

Значения базового риска прогрессии меланомы кожи I стадии для разных временных периодов наблюдения представлены в таблице 26.

Таблица 26 - Значения базового риска прогрессии меланомы кожи для разных временных периодов на основании комплексного влияния морфологических факторов

Временные периоды, месяцы Значение базового риска ЫО), %

3 0%

6 0,8%

12 2,8%

18 4,4%

24 4,9%

36 6,6%

48 14,0%

60 18,6%

Формула 4. Модель пропорциональных рисков прогрессии меланомы кожи I стадии при влиянии наличия мутации ВЯАБ У600Е

М0 = Ло(0* ел(1,089**ВЛ№)

где, - прогнозируемый риск прогрессии для ¡-того пациента за определенный период времени в %; - базовый риск прогрессии за определенный период ? в %; е - экспонента 2,718; ХВЯЛЕ - наличие мутации ВЯЛЕ V600E (0 - нет, 1 - есть).

Значения базового риска прогрессии меланомы кожи I стадии для разных временных периодов наблюдения представлены в таблице 27.

Таблица 27 - Значения базового риска прогрессии меланомы кожи для разных временных периодов на основании влияния мутации ВКЛБ У600Е

Временные периоды, месяцы Значение базового риска ЫО), %

3 0%

6 1,5%

12 5,4%

18 8,8%

24 9,9%

36 14,0%

48 29,2%

60 35,3%

Формула 5. Модель пропорциональных рисков прогрессии меланомы кожи I стадии при комплексном влиянии клинических, патоморфологических и молекулярно-генетических факторов

МО = Ло(0 * еЛ(1,021 * + 1,309 * ^туловище + 2'693 * + 1,391

*

где, - прогнозируемый риск прогрессии для ¡-того пациента за определенный период времени в %; - базовый риск прогрессии за определенный период ? в %; е - экспонента 2,718; Х^ег - пол (1 - женский, 2 - мужской); Хтуловище -локализация меланомы на коже туловища (0 - конечности, 1 - туловище); Хщ -наличие лимфоцитарной инфильтрации (0 - нет, 1 - есть); ХВА - наличие мутации ВЯАЕ V600E (0 - нет, 1 - есть).

Значения базового риска прогрессии меланомы кожи I стадии для разных временных периодов наблюдения представлены в таблице 28.

Таблица 28 - Значения базового риска прогрессии меланомы кожи для разных временных периодов

Временные периоды, месяцы Значение базового риска ЫО), %

3 0%

6 0%

12 0,1%

18 0,1%

24 0,1%

36 0,2%

48 0,3%

60 0,4%