Клинико-морфологические особенности немелкоклеточного рака легкого у больных с разным состоянием респираторного эпителия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Лоос Дмитрий Максимович

• Лоос Дмитрий Максимович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Лоос Дмитрий Максимович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Морфологическое строение первичного опухолевого узла при немелкоклеточном раке легкого, связь с прогнозом заболевания

1.2 Морфологические изменения респираторного эпителия у больных раком легкого, связь с прогнозом заболевания

1.3 Воспалительная инфильтрация стромы первичного опухолевого узла при немелкоклеточном раке легкого, связь с прогнозом заболевания

1.4 Воспалительная инфильтрация бронхов у больных раком легкого, связь с прогнозом заболевания

ГЛАВА

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.2 Методы исследования

ГЛАВА

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Морфологические особенности строения первичного опухолевого узла в группах больных немелкоклеточным раком легкого с разным состоянием респираторного эпителия

3.2 Особенности инфильтрации CD3+, CD4+, CD8+, CD20+ лимфоцитами и CD68+ макрофагами первичного опухолевого узла в группах больных немелкоклеточным раком легкого с разным состоянием респираторного эпителия

3.3 Особенности инфильтрации CD3+, CD4+, CD8+, CD20+ лимфоцитами и CD68+ макрофагами бронхов в группах больных немелкоклеточным раком легкого с разным состоянием респираторного эпителия

3.4 Ассоциация морфологических особенностей первичной опухоли с лимфогенным и гематогенным метастазированием в группах больных немелкоклеточным раком легкого с разным состоянием респираторного эпителия

3.5 Ассоциация инфильтрации CD3+, CD4+, CD8+, CD20+ лимфоцитами и CD68+ макрофагами первичного опухолевого узла и бронхов с лимфогенным и гематогенным метастазированием в группах больных немелкоклеточным раком легкого с разным состоянием респираторного

эпителия

3.6 Математические модели для прогнозирования гематогенного метастазирования у больных немелкоклеточным раком легкого в зависимости от морфологических особенностей первичной опухоли и состояния респираторного эпителия

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические особенности немелкоклеточного рака легкого у больных с разным состоянием респираторного эпителия»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Злокачественные новообразования прочно удерживают второе место в структуре смертности населения в России на протяжении многих лет. По данным Российского Центра информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии в 2023 году рак легкого был впервые установлен более чем 58 тысячам человек (44 тысяч мужчин и 14 тысяч женщин). Он занимал второе место по распространенности у мужчин (14,5 % от всех впервые диагностированных опухолей), уступая лишь раку предстательной железы и девятое место у женщин (3,9 %) (Каприн А. Д., 2023). Согласно последним оценкам Global cancer observatory (GLOBOCAN), в 2022 году в мире было диагностировано 2 480 675 новых случаев рака легких (Cancer Today [Электронный ресурс], 2025).

Основным фактором риска развития рака легкого является табакокурение. Помимо курения, признанными факторами риска являются атмосферные промышленные канцерогены, бытовой радон из почвы, который является вторым по распространенности фактором риска рака легких, по оценкам, 10 % случаев (Krewski D., 2005), а также профессиональные воздействие асбеста, которое коррелирует с 5-кратным увеличением риска рака легких (Alberg A. J., 2013). Однако, все чаще встречаются случаи рака легких у никогда некуривших пациентов (LCINS). Доля таких пациентов увеличилась в последние годы (Pelosof L, 2017).

Из-за разнородности причин и факторов развития рака легкого, в настоящее время морфологический диагноз остается основным условием в определении стратегии лечения больных раком легкого (Портал uMEDp [Электронный ресурс], 2025). Определение гистологических типов карцином легких имеет решающее значение в эпоху персонализированной медицины, поскольку каждый тип опухоли может быть связан с различными генетическими изменениями в самой опухоли. Эти генетические изменения, в

свою очередь, связаны с таргетной терапией, направленной на конкретные мутации, улучшая среднесрочный и долгосрочный прогноз (Rodak O., 2021).

Аденокарцинома является наиболее распространенным вариантом немелкоклеточного рака легких и чаще встречается у женщин и некурящих мужчин в возрасте 60-70 лет (Meza R., 2015). Неблагоприятными факторами прогноза аденокарциномы легких является размер опухоли, превышающий 2,5 см в диаметре, микропапиллярное или солидное гистологическое строение новообразования и инвазия опухоли в висцеральную плевру. Пятилетняя выживаемость зависит от стадии опухолевого процесса и составляет 49 % при IA стадии, 45 % при IB, 30 % при IIA, 31 % при IIB, 14 % при IIIA, 5 % при IIIB и 1 % при IV стадии (Agency for Healthcare Research and Quality (US), 2021).

Плоскоклеточная карцинома легких встречается в 40-50 % наблюдений. Морфологическим неблагоприятным фактором прогноза при плоскоклеточной карциноме считается ее базалоидное строение. Пятилетняя выживаемость при плоскоклеточной карциноме составляет 90 % и более, в случаях с наличием единственного опухолевого узла в легком.

В литературе имеются данные, характеризующие критерии злокачественности аденокарцином и плоскоклеточных карцином легкого. Обнаружение факторов высокой степени злокачественности достоверно ассоциировано с худшим прогнозом заболевания и уменьшением показателей выживаемости. Имеются немногочисленные исследования, уделяющих внимание морфологическому составу компонентов опухолевого узла. Однако изучение взаимосвязи гетерогенности морфологического строения первичного узла при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) с прогнозом заболевания остается малоизученным.

Придают значение возможным иммунным реакциям в строме первичного опухолевого узла при НМРЛ. С этой целью исследуют популяции CD4+ Т-лимфоцитов и CD8+ Т-лимфоцитов, а также их соотношения. Имеются данные о том, что увеличение инфильтрации стромы опухоли CD4+/CD8+ Т-

лимфоцитами ассоциируется с благоприятным прогнозом на ранних стадиях (НМРЛ) (Backman M., 2023).

В механизмах развития первичного узла имеют значение нейтрофильные лейкоциты стромы опухоли при НМРЛ. Показано, что нейтрофильные лейкоциты способны выступать индукторами отделения опухолевых клеток от основного узла и попадания их в просветы альвеол, тем самым способствуя возникновению феномена распространения через воздушные пространства альвеол (STAS), ассоциированному с сокращением сроков общей выживаемости аденокарциномы легкого.

Современные исследования указывают на потенциальную прогностическую значимость состояния эпителия мелких бронхов, прилегающих к опухоли, при НМРЛ. Доказано, что хронические воспалительные процессы в стенке бронха приводят к формированию микросреды, напоминающей опухолевую, которая создает условия для возникновения гиперпластических, метапластических и диспластических изменений, рассматриваемых как предраковые состояния. (Shirogane У, 2024). В работах О.В. Панковой было показано, что комбинация базальноклеточной гиперплазии (БКГ) и плоскоклеточной метаплазии (ПМ) коррелирует с увеличением частоты рецидивов НМРЛ (Pankova O. V. 2016). Кроме того, в дальнейших исследованиях, было показано, что неблагоприятный иммуновоспалительный ответ в бронхах способствует прогрессированию карцином легкого (Pankova O. V., 2020). При исследовании генетического профиля клеток респираторного эпителия было обнаружено, что в эпителии с диспластическими изменениями отмечалась повышенная экспрессия генов, регулирующих клеточное деление, и снижение экспрессии регулирующих генов, связанных с процессом воспаления (Denisov E. V., 2020). Кроме того, было обнаружено, что процесс метилирования геномной ДНК существенно трансформируется уже на начальных этапах предопухолевой трансформации, включая стадии гиперпластических и метапластических изменений (Ponomaroyva A. A., 2024). Учитывая эти данные, представляет интерес

исследование взаимосвязи между морфологической гетерогенностью немелкоклеточного рака легкого и частотой лимфогенного и гематогенного метастазирования у пациентов с различными изменениями бронхиального эпителия.

Все вышеизложенное свидетельствует о выраженной морфологической неоднородности как паренхиматозных, так и стромальных компонентов первичной опухоли при НМРЛ. Несмотря на это, многие детали, в частности, касающиеся взаимосвязи этих параметров, остаются не вполне ясными и нуждаются в более глубоком исследовании. Изучение взаимосвязи морфологической гетерогенности с параметрами прогрессии опухоли у пациентов с различными состояниями бронхиального эпителия поможет создать новые методы прогнозирования течения НМРЛ.

Степень разработанности темы

Изучением морфологического строения первичного узла при аденокарциномах и плоскоклеточных карциномах легкого в разное время занимались многие научные коллективы (Перельмутер В.М., 2015; Fick C.N., 2025; Jesinghaus M., 2019; Kadota K., 2014; Moreira A.L., 2020; Nicholson A.G., 2022; Niedermaier B., 2025; Fujikawa R., 2022; Travis W.D., 2011). С внедрением в рутинную практику молекулярно-генетических методов исследования, характеристикам морфологического строения первичного узла стали уделять меньше внимания. Несмотря на то, что морфологические критерии остаются основополагающими для постановки диагноза рака легкого, имеются лишь немногочисленные работы отечественных и зарубежных авторов, посвященные гетерогенности строения опухолевого узла и его связи с прогнозом заболевания.

Многочисленные коллективы ученых занимаются изучением опухолевого микроокружения и характеристик воспалительного инфильтрата при раке легкого. Зарубежные коллеги в своих работах показали динамику изменений состава опухолевого микроокружения и пространственного распределения компонентов воспалительного инфильтрата, а также фенотипические

характеристики иммунных клеток при НМРЛ (Backman M., 2023; Enfield K.S., 2024; Guo X., 2018; Han J., 2020; Jenkins L., 2022; Jin M.Z., 2020; Nelson B.H., 2010; Peng H., 2023; Sorin M., 2023; Zhang J., 2021; Zulfiqar B., 2022). Были проведены параллели с прогнозом заболевания и характеристиками выживаемости. Однако, взаимосвязи характеристик воспалительного инфильтрата и морфологической гетерогенности первичного узла изучены мало.

Изучением изменений респираторного эпителия занимаются немногочисленные отечественные коллективы (Броян С.А., 2022; Геращенко Т.С., 2024; Геренг Е.А., 2020; Денисов Е.В., 2020; Панкова О.В., 2020; Пономарева А.А., 2024). За рубежом изменения респираторного эпителия изучают менее активно (Davies D.E., 2003; Dupin I., 2019; Matsumoto R., 2023; Shirogane Y., 2024). Ученые исследуют механизмы взаимосвязи течения рака легкого и изменений респираторного эпителия, определяют прогностические потенциалы данных изменений и находятся в поисках генетических аномалий в эпителиоцитах крупных и мелких бронхов в разных патологических состояниях. Однако, взаимосвязь изменений респираторного эпителия с морфологической гетерогенностью и характеристиками воспалительного инфильтрата опухолевого узла остается неизученной.

Цель исследования

Изучить клинико-морфологические параметры немелкоклеточного рака легкого и особенности воспалительной инфильтрации слизистой оболочки бронхов у больных с разным состоянием респираторного эпителия и сопоставить их с частотой лимфогенного и гематогенного метастазирования.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические параметры и особенности морфологического строения первичного опухолевого узла при немелкоклеточном раке легкого с учетом гистотипа новообразования и состояния респираторного эпителия.

2. Исследовать CD3+, CD8+, CD4+, CD20+ лимфоциты и CD68+ макрофаги в воспалительном инфильтрате стромы и паренхимы первичного опухолевого узла при немелкоклеточном раке легкого с учетом гистотипа новообразования и состояния респираторного эпителия.

3. Изучить CD3+, CD8+, CD4+, CD20+ лимфоциты и CD68+ макрофаги в межэпителиальном воспалительном инфильтрате и в строме слизистой оболочки бронхов, смежных с опухолью, при немелкоклеточном раке легкого с учетом гистотипа новообразования и состояния респираторного эпителия.

4. Изучить ассоциацию состава и выраженности воспалительной инфильтрации в слизистой субсегментарных бронхов с подобными параметрами воспалительной инфильтрации стромы и паренхимы первичной опухоли с учетом гистотипа новообразования и состояния респираторного эпителия.

5. Сопоставить морфологические особенности первичной опухоли с лимфогенным и гематогенным метастазированием при немелкоклеточном раке легкого с учетом гистотипа новообразования и состояния респираторного эпителия.

6. Сопоставить клеточный состав воспалительного инфильтрата стромы и паренхимы первичного опухолевого узла, а также слизистой оболочки сегментарных бронхов с лимфогенным и гематогенным метастазированием при немелкоклеточном раке легкого с учетом гистотипа новообразования и состояния респираторного эпителия.

7. Построить математические модели для прогнозирования гематогенного метастазирования у больных немелкоклеточным раком легкого в зависимости от морфологических особенностей первичной опухоли и состояния респираторного эпителия с учетом гистотипа новообразования.

Научная новизна

Впервые показано, что количество CD4+ и CD8+ лимфоцитов в составе воспалительного инфильтрата стромального компонента первичного опухолевого узла при плоскоклеточной карциноме легкого больше в группе пациентов с изолированной базальноклеточной гиперплазией (иБКГ) в сравнении с группами пациентов с без изменений респираторного эпителия (БКГ-ПМ-) и с сочетанием изменений респираторного эпителия (БКГ+ПМ+) При исследовании групп пациентов с аденокарциномами подобных различий нет.

Впервые выявлено, что количество CD4+ и CD8+ лимфоцитов в стромальном компоненте слизистой оболочки субсегментарных бронхов при плоскоклеточной карциноме легкого больше у пациентов с иБКГ в сравнении с группами пациентов с БКГ-ПМ- и БКГ+ПМ+. При анализе групп с аденокарциномами легкого число таких клеток среди эпителиоцитов респираторного эпителия бронхов больше в группе БКГ+ПМ+.

Впервые показана прямая корреляционная связь количества CD4+, CD8+ лимфоцитов и CD68+ макрофагов в слизистой субсегментарных бронхов с подобными параметрами воспалительной инфильтрации стромы первичной опухоли при немелкоклеточном раке легкого.

Впервые обнаружено, что при плоскоклеточном раке легкого в группе пациентов с иБКГ развитие лимфогенных метастазов ассоциировано с большим количеством базалоидных опухолевых структур и повышенным количеством CD68+ макрофагов в строме первичной опухоли. Впервые показано, что риск гематогенного метастазирования немелкоклеточного рака ассоциирован с состоянием респираторного эпителия субсегментарных бронхов смежных с опухолью и степенью злокачественности.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования расширяют понимание особенностей течения немелкоклеточного рака легкого, учитывая влияние морфологической структуры и степени воспалительной инфильтрации первичной опухоли.

Фундаментальную значимость работы составляют данные о сопряженности параметров воспалительной инфильтрации в слизистой субсегментарных бронхов с одной стороны с разными состояниями респираторного эпителия, с другой - с воспалительной инфильтрацией микроокружения первичной опухоли рака легкого, а также полученные данные об ассоциации риска гематогенного метастазирования с вариантом состояния респираторного эпителия субсегментарных бронхов, смежных с опухолью у больных немелкоклеточным раком легкого.

Практическую значимость работы обусловливают данные о возможности предсказывать риск развития гематогенного метастазирования благодаря использованию математических моделей, включающих вариант состояния респираторного эпителия слизистой оболочки субсегментарных бронхов, результаты гистологической оценки степени дифференцировки первичной опухоли и выраженность инфильтрации CD68+ макрофагами паренхиматозного компонента новообразования в первичной опухоли, раздельно для больных с разными гистотипами рака легкого.

Методология и методы исследования

Методология диссертационного исследования основана на актуальных представлениях и тенденциях изучения онкологических заболеваний. Научные положения исследования основываются на достоверных данных о патогенезе молекулярных и морфологических изменений в эпителии бронхиального дерева, роли воспалительных процессов в опухолевой паренхиме и строме, механизмах гематогенного метастазирования. В ходе работы применялся современный молекулярно-биологический подход с использованием иммуногистохимического анализа. Для сбора исследовательских данных

проводился анализ медицинской документации. Работа включала последовательные этапы. На первом этапе проводилась морфологическая оценка опухолевых тканей, включающая в себя: верификацию гистологического типа опухоли; анализ структурной организации паренхиматозного компонента; определение степени дифференцировки; характеристику стромального компонента; оценку состояния эпителия субсегментарных бронхов. На следующем этапе проводился иммуногистохимический анализ экспрессии маркеров CD3, CD4, CD8, CD20, CD68 в опухолевой паренхиме, опухолевой строме, в бронхиальном эпителии и прилегающей к нему строме. Анализ полученных результатов осуществлялся с использованием статистической программы STATISTICA 10.0.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Воспалительная инфильтрация слизистой оболочки субсегментарных бронхов, смежных с опухолью, и первичного опухолевого узла различается в группах пациентов с разным состоянием бронхиального эпителия и гистотипом немелкоклеточного рака легкого.

2. Количество CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD68+ клеток воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке субсегментарных бронхов, смежных с опухолью, коррелирует с количеством одноименных клеток воспалительного инфильтрата в первичном опухолевом узле.

3. Лимфогенное метастазирование при плоскоклеточном раке легких сопряжено с состоянием бронхиального эпителия, морфологическим строением паренхиматозного компонента и воспалительной инфильтрацией стромы первичного опухолевого узла CD68+ макрофагами.

4. Гематогенное метастазирование при немелкоклеточном раке легкого ассоциировано с типом изменений респираторного эпителия и степенью дифференцировки опухоли, не зависимо от гистотипа новообразования.

Степень достоверности результатов

Достоверность представленных в исследовании данных обеспечивается значительным объемом проанализированного клинического материала, использованием высокотехнологичного оборудования и современных методик морфологического и иммунологического анализа, а также строгим соблюдением принципов статистической обработки результатов. Применение комплексного подхода, сочетающего передовые методы исследования с корректными математическими расчетами, позволяет считать полученные выводы научно обоснованными и достоверными.

Апробация материалов диссертации

Результаты диссертационного исследования изложены и обсуждены на международной научно-практической конференции «Корреляционное взаимодействие науки и практики в новом мире», г. Санкт-Петербург, 25-26 декабря 2020 года; на конгрессе молодых ученых «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины», г. Томск, 26-27 мая 2022 года; на III Международной научно-практической конференции, посвященной 90-летию академика РАН Юрия Ивановича Бородина, г. Новосибирск, 22 марта 2022 года; на XVI Российской (итоговой) научно-практической конкурс-конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Авиценна-2025», 17 апреля 2025 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации.

Внедрение результатов исследования

Основные положения работы внедрены в учебный процесс кафедры патологической анатомии Федерального государственного бюджетного

образовательного учреждения высшего образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в поиске и изучении имеющейся по теме диссертационного исследования литературы, самостоятельном выполнении морфологического и иммуногистохимического исследования, проведении статистической обработки и анализа данных, подготовка научных публикаций по материалам исследования.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 177 страницах машинописного текста и состоит из трех глав: обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение. Работа содержит 95 таблиц и 27 рисунков. Список литературы включает 112 источников, из них: 8 - отечественных и 104 - зарубежных.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Морфологическое строение первичного опухолевого узла при немелкоклеточном раке легкого, связь с прогнозом заболевания

Наиболее распространенным вариантом немелкоклеточного рака легких является аденокарцинома [1]. В инвазивной аденокарциноме легкого различают пять гистологических паттернов: стелящийся, ацинарный, папиллярный, микропапиллярный и солидный [54].

Стелящийся паттерн характеризуется пролиферацией пневмоцитов II типа и бронхиолярных экзокринных клеток до линии альвеолярных стенок. В гистологическом строении ткани образования отсутствует архитектурная сложность, лимфоваскулярная и периневральная инвазия [57].

Ацинарный (железистый) паттерн роста - является наиболее распространенным паттерном роста аденокарциномы легкого [29]. В гистологическом строении ацинарного паттерна определяются округлые или овальные железы, инвазирующие строму. Строма опухоли при этом может быть как фиброзной, так и десмоплазированной. В части случаев выявляется высокая степень ядерной и цитологической атипии, при сохранении железистой архитектуры опухоли [97].

Папиллярный паттерн характеризуется формированием сосочковых структур с фиброваскулряной ножкой, выстланных атипичными кубовидными или столбчатыми клетками. В структуре опухоли могут присутствовать псаммомные тельца.

Микропапиллярная инвазивная аденокарцинома является наиболее гистологически разнообразным подтипом аденокарциномы. В классическом варианте она представлена мелкими сосочками, в которых отсутствует фиброваскулярная ножка. В некоторых случаях опухолевые клетки формируют пальцевидные выступы, эмитируя железистоподобные структуры. Солидный паттерн состоит из крупных полей и гнезд опухолевых клеток [54].

В большинстве случаев инвазивная аденокарцинома легких одновременно включает в себя разные гистологические паттерны. В связи с чем, при микроскопическом исследовании, рекомендуют определять преобладающий паттерн морфологического строения инвазивной аденокарциномы. Причем каждый паттерн должен определяться и регистрироваться в патологоанатомическом заключении с шагом в 5 % [56].

Строение первичного узла опухоли определяет характер течения заболевания. Lepidic паттерн в аденокарциномах связан с лучшим прогнозом [50]. В исследовании J.Lee с соавторами показали, что пациенты с преобладанием lepidic-паттерна в сравнении с пациентам, у которых выявлялось преобладание других паттернов роста аденокарциномы, имели более высокие показатели 5-и летней выживаемости (94,9 % против 88,2 %) и общей безрецидивной выживаемости (91,9 % против 79,4 %) [71]. Часть исследователей предлагает внести в классификацию TNM дополнительного T-дискриптора, показывающего наличие или отсутствие lepidic компонента в опухолевом узле, как значимо благоприятного и понижающего стадию заболевания [47].

В исследовании прогностических маркеров при аденокарциномах легкого I стадии было показано, что более высокая степень злокачественности (HR, 5,32 для grade 2; HR, 7,93 для grade 3), наличие лимфоваскулярной инвазии (HR, 1,70), инвазии в листок висцеральной плевры (HR, 1,54) и размер опухоли (HR, 1,30) были независимо связаны с риском возникновения рецидива опухоли [45].

Ацинарный паттерн аденокарциномы (в том числе - специфические высоко злокачественные подтипы) связаны с большей митотической активностью, большей площадью некроза и более частым развитием лимфоваскулярный инвазии. Наличие высоко злокачественных ацинарных паттернов роста являются достоверных фактором прогноза безрецидивной (AUC = 0,765) и общей выживаемости (AUC = 0,760) при аденокарциноме легкого. Таким образом, низкодифференцированные ацинарные паттерны

имеют плохой прогноз, аналогичный прогнозу низкодифференцированных гистологических типов (солидных и микропапиллярных) [10].

Известно, что аденокарциномы с преобладанием микропапиллярных структур чаще демонстрируют явления сосудистой инвазии по сравнению с lepidic-аденокарциномами (66,7 % случаев, против 16,7 %). У пациентов с наличием в структуре опухолевого узла солидных и микропапиллярных компонентов чаще обнаруживались лимфогенные метастазы и канцероматоз плевры (66,7 % пациентов имели статус N1 или N2), что, по всей видимости, связано нарушением механизмов клеточной адгезии и повышению способности к отделению опухолевых клеток от основного опухолевого узла [76].

В ряде работ показано, что агрессивные паттерны роста аденокарцином чаще связаны с развитием ранних рецидивов, относительно поздних рецидивов (55 % случаев против 45 %). Также, у пациентов с выявленными поздними рецидивами опухоли чаще выявлялись более агрессивные патологические признаки (2 и 3 степень злокачественности, наличие лимфоваскулярной инвазии, наличие висцеральной плевральной инвазии) [55].

Таким образом, в литературе имеются данные, характеризующие критерии злокачественности аденокарцином легкого. Обнаружение факторов высокой степени злокачественности достоверно ассоциировано с плохим прогнозом течения болезни и снижением показателя общей выживаемости. Встречаются немногочисленные работы, посвященные морфологическому анализу компонентов опухоли. Поэтому, изучение связи гетерогенности строения первичного опухолевого узла при аденокарциноме легкого с параметрами прогноза заболевания является актуальным.

Плоскоклеточный рак легкого принято разделять на высоко-, умеренно- и низкодифференцированный. Для высокодифференцированного рака характерно образования кератина большинством опухолевых клеток и формирование роговых жемчужин. Для умерено дифференцированного рака характерно большее число митозов и умеренно выраженный полиморфизм клеток. Для

низкодифференцированного рака - еще больший полиморфизм клеток и ядер [8].

В то время как гистологическая классификация аденокарциномы, основанная на морфологических паттернах роста опухоли, показывает корреляцию с прогнозом заболевания, классификация плоскоклеточной карциномы, основанная на степени дифференцировки и кератинизации, не предсказывает отдаленные результаты лечения для пациентов [32].

Имеются многочисленные исследования, сравнивающие течение плоскоклеточного рака и аденокарциномы легких. В исследовании Kita N с соавторами было показано, что частота рецидивов заболевания была повышена у пациентов с плоскоклеточным раком, чем у больных с аденокарциномой, при этом взаимосвязи гистотипа опухоли и частоты лимфогенного метастазирования или гематогенного метастазирования не было выявлено [31].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лоос Дмитрий Максимович, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024.

2. Мутационный ландшафт немелкоклеточного рака легкого у больных с различным типом предопухолевых изменений в эпителии бронхов / А. А. Хозяинова, А. М. Киселёв, А. А. Щеголева [и др.] // Актуальные проблемы биомедицины - 2021 : материалы XXVII Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием, 25-26 марта 2021 года. - СПб. - 2021. - С. 293-294.

3. Некоторые морфологические факторы резистентности бронхиальной стенки к развитию хронической обструктивной болезни легких при курении / Е.А. Геренг, И.В. Суходоло, Р.И. Плешко [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2020. - Т. 40 №6. - С. 80-88. DOI 10.15372/Б8М120200608.

4. Особенности воспалительной реакции в слизистой бронха в участках базальноклеточной гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии на фоне плоскоклеточного рака легкого / О. В. Панкова, В. М. Перельмутер, О. В. Савенкова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - №5. - С. 28-33.

5. Панкова О. В. Морфофункциональные особенности респираторного эпителия при немелкоклеточном раке легкого и хроническом воспалении и их связь с прогрессией опухолевого и предопухолевых процессов. : Дис. ... докт.мед.наук: 14.01.12 / О.В. Панкова. - Спб., 2018. - 288 с.

6. Связь эффективности противореидивного лечения немелкоклеточного рака легкого с предопухолевыми изменениями в эпителии мелких бронхов / Е.О. Родионов, С.А. Тузиков, О.В. Панкова [и др.] // Злокачественные опухоли. -2021. - №3б1 - С.38-39.

7. Связь экспрессии матриксных металлопротеиназ с морфологической гетерогенностью, дифференцировкой опухоли и лимфогенным метастазированием плоскоклеточной карциномы гортани / О.В. Савенкова, М.В.

8. Струков А. И. Патологическая анатомия / А. И. Струков. - 6-е изд. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2021. - 880 с.

9. 2021 National Healthcare Quality and Disparities Report [Электронный ресурс] / Agency for Healthcare Research and Quality (US). - Rockville (MD), 2021. -Декабрь. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK578529/ (дата обращения: 10.03.2025).

10. A Grading System for Invasive Pulmonary Adenocarcinoma: A Proposal From the International Association for the Study of Lung Cancer Pathology Committee. / A.L. Moreira, P.S.S. Ocampo, Y Xia [et al.] // Journal of Thoracic Oncology. - 2020. - № 10 Vol.15. - P. 1599-1610. - DOI 10.1016/j.jtho.2020.06.001.

11. Age-associated decline in T cell repertoire diversity leads to holes in the repertoire and impaired immunity to influenza virus. / E. J. Yager, M. Ahmed, K. Lanzer [et al.] // The Journal of Experimental Medicine. - 2008. - № 3 Vol.205. - P. 711-723. - DOI 10.1084/jem.20071140.

12. Airway remodeling in asthma: new insights. / D. E. Davies, J. Wicks, R. Powell [et al.] // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2003. - №2 Vol.111. - P. 215-225. DOI 10.1067/mai.2003.128.

13. A narrative review of circulating tumor cells clusters: A key morphology of cancer cells in circulation promote hematogenous metastasis. / Q. Chen, J. Zou, Y. He [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2022. - Vol.12. - P. 944487. - DOI 10.3389/fonc.2022.944487.

14. Anti Inflammatory Action of Allium Sativum Ethanol Extract to Prevent Lung Damage in Smoker Rat Model. / M. Savira, D.K. Sari, Y Machrina, [et al.] // Medical Archives (Sarajevo, Bosnia and Herzegovina). - 2023. - № 3 Vol.77. - P. 178-182. -DOI 10.5455/medarh.2023.77.178-182.

15. Anti-VEGFR2 neutralising antibody slows the progression of multistep oral carcinogenesis. / Y. Shirogane, Y. Usami, M. Okumura [et al.] // The Journal of Pathology. - 2024. - № 4 Vol.264. - P. 423-433. - DOI 10.1002/path.6357.

16. A novel histopathological feature of spatial tumor-stroma distribution predicts lung squamous cell carcinoma prognosis. / T. Taki, Y. Koike, M. Adachi [et al.] // Cancer Science. - 2024. - №11 Vol.115. - P. 3804-3816. - DOI 10.1111/cas.16244.

17. Analysis of Methylome of Different Forms of Basal Cell Hyperplasia and Squamous Cell Metaplasia of Bronchial Epithelium. / A. A. Ponomaroyva, A. A. Schegoleva, P. A. Gervas [et al.] // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. -2024. - № 1 Vol.177. - P. 93-97. - DOI 10.1007/s10517-024-06138-4.

18. Assessing the role of tumour-associated macrophage subsets in breast cancer subtypes using digital image analysis. / M.C. Zwager, R. Bense, S. Waaijer [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2023. - № 1 Vol.198. - P. 11-22. - DOI 10.1007/s10549-022-06859-y.

19. B cell deficiency promotes the initiation and progression of lung cancer. / H. Wu, C. Chen, L. Gu [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2022. - Vol.12. - P. 1006477. - DOI 10.3389/fonc.2022.1006477.

20. B cells are required for optimal CD4+ and CD8+ T cell tumor immunity: therapeutic B cell depletion enhances B16 melanoma growth in mice. / D. J. DiLillo, K. Yanaba, T.F. Tedder [et al.] // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). -2010. - №7 Vol.184. - P. 4006-4016. - DOI 10.1038/s41467-025-56546-x.

21. Cancer-Associated Fibroblasts Suppress CD8+ T-cell Infiltration and Confer Resistance to Immune-Checkpoint Blockade. / L. Jenkins, U. Jungwirth, A. Avgustinova [et al.] // Cancer Research. - 2022. - №16 Vol.82. - P. 2904-2917. - DOI 10.1158/0008-5472.CAN-21-4141.

22. CD4 T-Cell Exhaustion: Does It Exist and What Are Its Roles in Cancer? / A.M. Miggelbrink, J.D. Jackson, S,J, Lorrey [et al.] // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research. - 2021. - № 21 Vol.27. - P. 5742-5752. - DOI 10.1158/1078-0432.CCR-21-0206.

23. CD8+ T cell states in human cancer: insights from single-cell analysis. / A. M. van der Leun, D. S. Thommen, T. N. Schumacher // Nature Reviews. Cancer. - 2020. - № 4 Vol.20. - P. 218-232. - DOI 10.1038/s41568-019-0235-4.

24. CD8+ T cell-based cancer immunotherapy. / Y. Chen, D. Yu, H. Qian, [et al.] // Journal of Translational Medicine. - 2024. - № 1 Vol.22. - P. 394. - DOI 10.1186/s12967-024-05134-6.

25. CD8+ T Cell Exhaustion in Cancer. / J. S Dolina, N. Van Braeckel-Budimir, G. D. Thomas [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2021. - Vol.12. - P.715234. - DOI 10.3389/fimmu.2021.715234.

26. CD20+ B Cells: The Other Tumor-Infiltrating Lymphocytes. / B.H. Nelson. // The Journal of Immunology. - 2010. - № 9 Vol.185. - P. 4977-4982. - DOI 10.4049/jimmunol.1001323.

27. CD68- and CD163-positive tumor-associated macrophages in triple negative cancer of the breast. / T. Jamiyan, H. Kuroda, R. Yamaguchi [et al.] // Virchows Archiv: An International Journal of Pathology. - 2020. - № 6 Vol.477. - P. 767-775. -DOI 10.1007/s00428-020-02855-z.

28. Cellular dynamics in tumour microenvironment along with lung cancer progression underscore spatial and evolutionary heterogeneity of neutrophil. / H. Peng, X. Wu, S. Liu [et al.] // Clinical and Translational Medicine. - 2023. - № 7 Vol.13. - P. e1340. - DOI 10.1002/ctm2.1340.

29. Clinicopathologic and Genotypic Features of Lung Adenocarcinoma Characterized by the International Association for the Study of Lung Cancer Grading System. / R. Fujikawa, Y. Muraoka, J. Kashima [et al.] // Journal of Thoracic Oncology. - 2022. - № 5 Vol.17. - P. 700-707. - DOI 10.1016/j.jtho.2022.02.005.

30. Clinical Relevance of CD4 Cytotoxic T Cells in High-Risk Neuroblastoma. / X.X. Tang, H. Shimada, N. Ikegaki // Frontiers in Immunology. - 2021. - Vol.12. - P. 650427. - DOI 10.3389/fimmu.2021.650427.

31. Comparison of Recurrence Patterns between Adenocarcinoma and Squamous Cell Carcinoma after Stereotactic Body Radiotherapy for Early-Stage Lung Cancer. / N. Kita, N. Tomita, T. Takaoka [et al.] // Cancers. - 2023. - № 3 Vol.15. - P. 887. - DOI 10.3390/cancers15030887.

32. Comprehensive pathological analyses in lung squamous cell carcinoma: single cell invasion, nuclear diameter, and tumor budding are independent prognostic factors

for worse outcomes. / K. Kadota, J. Nitadori, K.M. Woo [et al.] // Journal of Thoracic Oncology: Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. - 2014. - № 8 Vol.9. - P. 1126-1139. - DOI 10.1097/JTO.0000000000000253.

33. Comprehensive analyses for the coagulation and macrophage-related genes to reveal their joint roles in the prognosis and immunotherapy of lung adenocarcinoma patients. / Z. Li, Z. Yin, Z. Luan [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2023. - Vol.14. -P.1273422. - DOI 10.3389/fimmu.2023.1273422.

34. Current Landscape of Non-Small Cell Lung Cancer: Epidemiology, Histological Classification, Targeted Therapies, and Immunotherapy. / O. Rodak, M.D. Peris-Díaz, M. Olbromski [et al.] // Cancers. - 2021. - № 18 Vol.13. - P. 4705. - DOI 10.3390/cancers13184705.

35. Deciphering CD4+ T cell-mediated responses against cancer. / C. Kirkpatrick, Y-C. W. Lu // Molecular Carcinogenesis. - 2024. - № 7 Vol.63. - P. 1209-1220. - DOI 10.1002/mc.23730.

36. Differential effects of CD20+B cells and PD-L1+immune cells on pathologic complete response and outcome: comparison between inflammatory breast cancer and locally advanced breast cancer patients. / H. Arias-Pulido, A. Cimino-Mathews, N. Chaher [et al.] - Breast Cancer Research and Treatment. - 2021. - №3 Vol. 190. - P. 477-489. - DOI 10.1007/s10549-021-06391-5.

37. Distinct immune microenvironment of lung adenocarcinoma in never-smokers from smokers. / W. Luo, Z. Zeng, Y Jin [et al.] // Cell Reports. Medicine. - 2023. - № 6 Vol.4. - P. 101078. - DOI 10.1016/j.xcrm.2023.101078.

38. Differential expression of biomarkers in men and women. / D. Planchard, Y. Loriot, A. Goubar [et al.] // Seminars in Oncology. - 2009. - № 6 Vol.36. - P. 553565. - DOI 10.1053/j.seminoncol.2009.09.00.

39. Differential association of CD68+ and CD163+ macrophages with macrophage enzymes, whole tumour gene expression and overall survival in advanced melanoma. / L. F. Tremble, M. McCabe, S.P. Walker [et al.] // British Journal of Cancer. - 2020. -№ 10 Vol.123. - P. 1553-1561. - DOI 10.1038/s41416-020-01037-7.

40. Epidemiology of lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines / A. J. Alberg, M. V. Brock, J. G. Ford [et al.] // Chest. - 2013. - №5 - P.e1S-e29S. -DOI 10.1378/chest. 12-2345.

41. Evaluation of the Cellular Dissociation Grading, Based on Tumor Budding and Cell Nest Size, in Squamous Cell Carcinoma of the Penis. / H. Derani, A.S. Becker, O. Hakenberg [et al.] // Cancers. - 2022. - №19 Vol.14. - P 4949. - DOI 10.3390/cancers14194949.

42. Fibrocyte accumulation in the airway walls of COPD patients. / I. Dupin, M. Thumerel, E. Maurat [et al.] // The European Respiratory Journal. - 2019. - №3 Vol.54. - P. 1802173. - DOI 10.1183/13993003.02173-2018.

43. Gene Expression Profiling Revealed 2 Types of Bronchial Basal Cell Hyperplasia and Squamous Metaplasia With Different Progression Potentials. / E. V. Denisov, A. A. Schegoleva, T.S. Gerashchenko [et al.] // Applied immunohistochemistry & molecular morphology: AIMM. - 2020. - №6 Vol.28. - P. 477-483. - DOI 10.1097/PAI.0000000000000762.

44. Growth patterns of small peripheral squamous cell carcinoma of the lung and their impacts on pathological and biological characteristics of tumor cells. / T. Omori, K. Aokage, H. Nakamura [et al.] // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. - 2019. - № 7 Vol.145. - P. 1773-1783. - DOI 10.1007/s00432-019-02937-9.

45. High-risk features associated with recurrence in stage I lung adenocarcinoma. / C.N. Fick, E.G. Dunne, S. Vanstraelen [et al.] // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 2025. - № 2 Vol.169. - P. 436-444.e6. - DOI 10.1016/j.jtcvs.2024.05.009.

46. Immunotherapy and targeted therapy for lung cancer: Current status and future perspectives. / B. Zulfiqar, A. Farooq, S. Kanwal [et al.] // Frontiers in Pharmacology. - 2022. - Vol.13. - P. 1035171. - DOI 10.3389/fphar.2022.1035171.

47. Incorporation of the lepidic component as an additional pathological T descriptor for non-small cell lung cancer: Data from 3335 cases of lung adenocarcinoma. / S.

Huang, M. Zhao, S. Li [et al.] // Lung Cancer (Amsterdam, Netherlands). - 2024. -Vol.189. - P. 107472. - DOI 10.1016/j.lungcan.2024.107472.

48. Induction of bronchus-associated lymphoid tissue is an early life adaptation for promoting human B cell immunity. / R. Matsumoto, J. Gray, K. Rybkina [et al.] // Nature Immunology. - 2023. - № 8 Vol.24. - P. 1370-1381. - DOI 10.1038/s41590-023-01557-3.

49. International Collaboration on Cancer Reporting. Lung cancer histopathology reporting guide. / W. Cooper, A. Nicholson, F. Calabrese [et al.] // International Collaboration on Cancer Reporting. - Sydney. - 2023.

50. Intratumor Heterogeneity Predicts Prognosis in Lepidic Predominant Lung Adenocarcinoma. / B. Niedermaier, M. Allgäuer, T. Muley [et al.] // Thoracic Cancer. - 2025. - № 1 Vol.16. - P. e15536. - DOI 10.1111/1759-7714.15536.

51. Intratumoral CD4+ T Cells Mediate Anti-tumor Cytotoxicity in Human Bladder Cancer. / D. Y. Oh, S.S. Kwek, S.S. Raju [et al.] // Cell. - 2020. - № 7 Vol.181. - P. 1612-1625.e13. - DOI 10.1016/j.cell.2020.05.017

52. In Vivo CD4+ T Cell Differentiation and Function: Revisiting the Th1/Th2 Paradigm. / M. Ruterbusch, K.B. Pruner, L. Shehata [et al.] // Annual Review of Immunology. - 2020. - Vol.38. - P. 705-725. - DOI 10.1146/annurev-immunol-103019-085803.

53. Increased rejection of primary tumors in mice lacking B cells: inhibition of antitumor CTL and TH1 cytokine responses by B cells. / S. Shah, A.A. Divekar, S.P. Hilchey [et al.] // International Journal of Cancer. - 2005. - № 4 Vol.117. - P. 574586. - DOI 10.1002/ijc.21177.

54. International association for the study of lung cancer/american thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. / W. D. Travis, E. Brambilla, M. Noguchi [et al.] // Journal of Thoracic Oncology: Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. - 2011. - № 2 Vol.6. - P. 244-285. - DOI 10.1097/JTO.0b013e318206a221.

55. Late recurrence of completely resected stage I to IIIA lung adenocarcinoma. / C. N. Fick, E. G. Dunne, N. Toumbacaris [et al.] // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 2025. - № 2 Vol.169. - P. 445-453.e3. - DOI 10.1016/j.jtcvs.2024.06.026.

56. Lung adenocarcinomas: correlation of computed tomography and pathology findings. / J. G. Cohen, E. Reymond, A. Jankowski [et al.] // Diagnostic and Interventional Imaging. - 2016. - №10 Vol.97. - P. 955-963. - DOI 10.1016/j.diii.2016.06.021.

57. Lung adenocarcinoma: from molecular basis to genome-guided therapy and immunotherapy. / R. Chalela, V. Curull, C. Enriquez [et al.] // ournal of Thoracic Disease. - 2017. - № 7 Vol. 9. - P. 2142-2158. - DOI 10.21037/jtd.2017.06.20.

58. Lung cancer incidence trends by gender, race and histology in the United States, 1973-2010. / R. Meza, C. Meernik, J. Jeon [et al.] // PloS One. - 2015. - № 3 Vol.10. -P. e0121323. - DOI 10.1371/journal.pone.0121323.

59. Lung Adenocarcinoma in Never Smokers: Problems of Primary Prevention from Aspects of Susceptible Genes and Carcinogens. / I. Okazaki, S. Ishikawa, W. Ando [et al.] // Anticancer Research. - 2016. - № 12 Vol.36. - P. 6207-6224. - DOI 10.21873/anticanres.11215.

60. Macrophage numbers in the marginal area of sarcomas predict clinical prognosis. / M. Umakoshi, A. Nakamura, H. Tsuchie [et al.] // Scientific Reports. - 2023. - № 1 Vol.13. - P. 1290. - DOI 10.1038/s41598-023-28024-1.

61. Mature dendritic cells make clusters with T cells in the invasive margin of colorectal carcinoma. / A. Suzuki, A. Masuda, H. Nagata [et al.] // The Journal of Pathology. - 2002. - №1 Vol.196. - P. 37-43. - DOI 10.1002/path.1018.

62. Mechanistic Understanding of Lung Inflammation: Recent Advances and Emerging Techniques. / C. Keskinidou, A.G. Vassiliou, I. Dimopoulou [et al.] // Journal of Inflammation Research. - 2022. - Vol.15. - P. 3501-3546. - DOI 10.2147/JIR.S282695.

63. Memory CD8+ T cell responses to cancer. / J. Han, N. Khatwani, T.G. Searles [et al.] // Seminars in Immunology. - 2020. - Vol.49. - P. 101435. - DOI 10.1016/j.smim.2020.101435.

64. Multiplex immunofluorescence and single-cell transcriptomic profiling reveal the spatial cell interaction networks in the non-small cell lung cancer microenvironment. / H. Peng, X. Wu, S. Liu [et al.] // Clinical and Translational Medicine. - 2023. - №1 Vol.13. - P. e1155. - DOI 10.1002/ctm2.1155.

65. Naturally occurring B-cell responses to breast cancer. / J. A. Coronella-Wood, E. M. Hersh // Cancer immunology, immunotherapy: CII. - 2003. - №12 Vol.52. - P. 715-738. - DOI 10.1007/s00262-003-0409-4.

66. Neoadjuvant chemotherapy combined with intraoperative radiotherapy is effective to prevent recurrence in high-risk non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. / O.V. Pankova, E.O. Rodionov, S.V. Miller [et al.] // Translational Lung Cancer Research. - 2020. - № 4 Vol.9. - P. 988-999. - DOI 10.21037/tlcr-19-719.

67. Oxidative stress in the brain-lung crosstalk: cellular and molecular perspectives. / J. Kong, R. Fan, Y Zhang [et al.] // Frontiers in Aging Neuroscience. - 2024. - Vol.16. - P. 1389454. - DOI 10.3389/fnagi.2024.1389454.

68. p40 & thyroid transcription factor-1 immunohistochemistry: A useful panel to characterize non-small cell lung carcinoma-not otherwise specified (NSCLC-NOS) category. / R. Walia, D. Jain, K. Madan [et al.] // The Indian Journal of Medical Research. - 2017. - № 1 Vol.146. - P. 42-48. - DOI 10.4103/ijmr.IJMR_1221_15.

69. Pre-operative cellular dissociation grading in biopsies is highly predictive of postoperative tumour stage and patient outcome in head and neck squamous cell carcinoma. / M. Jesinghaus, K. Steiger, F. Stögbauer [et al.] // British Journal of Cancer. - 2020. - № 6 Vol.122. - P. 835-846. - DOI 10.1038/s41416-019-0719-8.

70. Post-neoadjuvant cellular dissociation grading based on tumour budding and cell nest size is associated with therapy response and survival in oesophageal squamous cell carcinoma. / M. Jesinghaus, M. Boxberg, D. Wilhelm [et al.] // British Journal of Cancer. - 2019. - №12 Vol.121. - P. 1050-1057. - DOI 10.1038/s41416-019-0623-2.

71. Prognostic Impact of Non-Predominant Lepidic Components in Pathologic Stage I Invasive Nonmucinous Adenocarcinoma. / J. Lee, J.H. Jeon, J.H. Chung [et al.] // Journal of Thoracic Oncology: Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. - 2025. - № 2 Vol.20. - P. 194-202. - DOI 10.1016/j.jtho.2024.09.1442.

72. Profiling the immune landscape in mucinous ovarian carcinoma. / N.S. Meagher, P. Hamilton, K. Milne [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2023. - Vol.168. - P. 23-31. - DOI 10.1016/j.ygyno.2022.10.022.

73. Proportion of Never-Smoker Non-Small Cell Lung Cancer Patients at Three Diverse Institutions. / L. Pelosof, C. Ahn, A. Gao [et al.]// Journal of the National Cancer Institute. - 2017. - № 7 Vol.109. - P. djw295. - DOI 10.1093/jnci/djw295.

74. Prognostic Value of Tumor Associated Macrophage Markers CD163 and CD68 Immunohistochemistry in Classical Hodgkin Lymphoma. / R. A. Rashed, M. A. M. Zaki, N. A. Mohamed [et al.] // Clinical Laboratory. - 2021. - № 5 Vol.67. - DOI 10.7754/Clin.Lab.2020.200920.

75. Prognostic Impact of Tumor-Associated Macrophage-Related Markers in Patients with Adenocarcinoma of the Lung. / S. Shikanai, N. Yamada, N. Yanagawa [et al.] // Annals of Surgical Oncology. - 2023. - № 12 Vol.30. - P. 7527-7537. - DOI 10.1245/s10434-023-13384-9.

76. Prognostic significance of predominant histologic pattern and nuclear grade in resected adenocarcinoma of the lung: potential parameters for a grading system. / J.H. von der Thusen, Y.S. Tham, H. Pattenden [et al.] // Journal of Thoracic Oncology: Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. -2013. - №1 Vol.8. - P. 37-44. - DOI 10.1097/JTO.0b013e318276274e.

77. Prognostic role of pretreatment blood lymphocyte count in patients with solid tumors: a systematic review and meta-analysis. / J. Zhao, W. Huang, Y Wu [et al.] // Cancer Cell International. - 2020. - Vol.20. - P. 15. - DOI 10.1186/s12935-020-1094-5.

78. Progression of Metastasis through Lymphatic System. / H. Zhou, P. Lei, T.P. Padera // Cells. - 2021. - № 3 Vol.10. - P. 627. - DOI 10.3390/cells10030627.

79. Prognostic effect of epithelial and stromal lymphocyte infiltration in non-small cell lung cancer / K. I. Al-Shibli, T. Donnem, S. Al-Saad [et al] // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research. -2008. - №16 - P. 5220-5227. - DOI 10.1158/1078-0432.CCR-08-0133.

80. Publisher Correction: Global characterization of T cells in non-small-cell lung cancer by single-cell sequencing. / X. Guo, Y. Zhang, L. Zheng [et al.] // Nature Medicine. - 2018. - №10 Vol.24. - P. 1628. - DOI 10.1038/s41591-018-0045-3.

81. Reactive changes in the bronch wall in chronic inflammatory and malignat processes at the light-optical level. / S.A. Broyan, P.V. Kosareva, L.V. Sivakova [et al.] // Modern Problems of Science and Education. - 2022. - №4. - P. 118 - DOI 10.17513/spno.31951.

82. Recurrence of squamous cell lung carcinoma is associated with the co-presence of reactive lesions in tumor-adjacent bronchial epithelium. / O.V. Pankova, E.V. Denisov, A.A. Ponomaryova [et al.] // Tumour Biology: The Journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine. - 2016. - № 3 Vol.37. - P. 3599-3607. - DOI 10.1007/s13277-015-4196-2.

83. Residential radon and risk of lung cancer: a combined analysis of 7 North American case-control studies. / D. Krewski, J.H. Lubin, J.M. Zielinski [et al.] // Epidemiology (Cambridge, Mass.). - 2005. - № 2 Vol.16. - P. 137-145. - DOI 10.1097/01 .ede.0000152522.80261.e3.

84. Role of tumor-associated Macrophages in Tumor Development. / L. Fang // International Journal of Biology and Life Sciences. - 2023. - № 2 Vol.3. - P. 60-62. -DOI 10.54097/ijbls.v3i2.11451.

85. Single-Cell RNA Sequencing in Lung Cancer: Revealing Phenotype Shaping of Stromal Cells in the Microenvironment. / J. Zhang, C. Song, Y Tian [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2021. Vol.12. - P. 802080. - DOI 10.3389/fimmu.2021.802080.

86. Single-cell spatial landscapes of the lung tumour immune microenvironment. / M. Sorin, M. Rezanejad, E. Karimi [et al.] // Nature. - 2023. - №7948 Vol.614. - P. 548554. - DOI 10.1038/s41586-022-05672-3.

87. Smoking increases the risk of infectious diseases: A narrative review. / C. Jiang, Q. Chen, M. Xie // Tobacco Induced Diseases. - 2020. - Vol.18. - P. 60. - DOI 10.18332/tid/123845.

88. Spatial immunophenotyping of the tumour microenvironment in non-small cell lung cancer. / M. Backman, C. Strell, A. Lindberg [et al.] // European Journal of Cancer (Oxford, England: 1990). - 2023. - Vol.185. - P. 40-52. - DOI 10.1016/j.ejca.2023.02.012.

89. Spatially mapping the tumour immune microenvironments of non-small cell lung cancer. / L. Desharnais, M. Sorin, M. Rezanejad [et al.] // Nature Communications. 2025. - №1 Vol.16. - P. 1345. - DOI 10.1038/s41467-025-56546-x.

90. Spatial Architecture of Myeloid and T Cells Orchestrates Immune Evasion and Clinical Outcome in Lung Cancer. / K.S.S. Enfield, E. Colliver, C. Lee [et al.] // Cancer Discovery. - 2024. - № 6 Vol.14. - P. 1018-1047. - DOI 10.1158/2159-8290.CD-23-1380.

91. Spatial interaction and functional status of CD68+SHP2+ macrophages in tumor microenvironment correlate with overall survival of NSCLC. / X. Liu, Z. Zhang, J. Yuan [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2024. - Vol.15. - P. 1396719. - DOI 10.3389/fimmu.2024.1396719.

92. Stage-dependent spatial distribution and prognostic value of CD8+ tissue-resident memory T cells in NSCLC. / L. Yang, H. Yang, M. Zhao [et al.] // npj Precision Oncology. - 2025. - № 1 Vol.9. - P. 1-10. - DOI 10.1038/s41698-025-00831-x.

93. Surmounting tumor-induced immune suppression by frequent vaccination or immunization in the absence of B cells. / S. Oizumi, V. Deyev, K. Yamazaki [et al.] // Journal of Immunotherapy (Hagerstown, Md.: 1997). - 2008. - № 4 Vol.31. -P. 394401. - DOI 10.1097/CJI.0b013e31816bc74d.

94. Survival comparison of Three histological subtypes of lung squamous cell carcinoma: A population-based propensity score matching analysis. / N. An, X. Leng, X. Wang [et al.] // Lung Cancer. - 2020. - Vol.142 - P. 13-19. - DOI 10.1016/j.lungcan.2020.01.020.

95. Targeting MARCO and IL37R on Immunosuppressive Macrophages in Lung Cancer Blocks Regulatory T Cells and Supports Cytotoxic Lymphocyte Function. / L. La Fleur, J. Botling, F. He [et al] // Cancer Research. - 2021. - № 4 Vol.81. -P. 956967. - DOI 10.1158/0008-5472.CAN-20-1885.

96. The role of miR-155 in cigarette smoke-induced pulmonary inflammation and COPD. / E. G. De Smet, H. P. Van Eeckhoutte, F. Avila Cobos [et al.] // Mucosal Immunology. - 2020. - №3 Vol.13. - P. 423-436. - DOI 10.1038/s41385-019-0241-6.

97. The 2021 WHO Classification of Lung Tumors: Impact of Advances Since 2015. / A.G. Nicholson, M.S. Tsao, M.D. Beasley [et al.] // Journal of Thoracic Oncology: Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. -2022. - № 3 Vol.17. - P. 362-387. - DOI 10.1016/j.jtho.2021.11.003.

98. The combined presence of CD20 + B cells and PD-L1 + tumor-infiltrating lymphocytes in inflammatory breast cancer is prognostic of improved patient outcome. / H. Arias-Pulido, A. Cimino-Mathews, N. Chaher [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2018. - №2 Vol. 171. - P. 273-282. - DOI 10.1007/s10549-018-4834-7.

99. The prognostic role of tumor associated macrophages in squamous cell carcinoma of the head and neck: A systematic review and meta-analysis. / S.K. Bisheshar, M.F. van der Kamp, E.J. de Ruiter [et al.] // Oral Oncology. - 2022. - Vol. 135. - P. 106227. - DOI 10.1016/j.oraloncology.2022. 106227.

100. The Era of Cytotoxic CD4 T Cells. / M. Cenerenti, M. Saillard, P. Romero [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2022. - Vol. 13. - P. 867189. - DOI 10.3389/fimmu.2022.867189.

101. The updated landscape of tumor microenvironment and drug repurposing. / M.-Z. Jin, W.-L. Jin // Signal Transduction and Targeted Therapy. - 2020. - № 1 Vol.5. -P. 166. - DOI 10.1038/s41392-020-00280-x.

102. The relationship of tumour-associated macrophages (CD68, CD163, CD 11c) and cancer stem cell (CD44) markers with prognostic parameters in breast carcinomas. / S. Sari, Q. Özdemir, M. Qilekar // Polish Journal of Pathology: Official Journal of the

Polish Society of Pathologists. - 2022. - № 4 Vol.73. - P. 299-309. - DOI 10.5114/pjp.2022.125424.

103. Transcriptional and epigenetic basis of Treg cell development and function: its genetic anomalies or variations in autoimmune diseases. / N. Ohkura, S. Sakaguchi // Cell Research. - 2020. - № 6 Vol.30. - P. 465-474. - DOI 10.1038/s41422-020-0324-7.

104. Tumor-infiltrating lymphocytes for treatment of solid tumors: It takes two to tango? / M.H. Kazemi, M. Sadri, A. Najafi [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2022. - Vol.13. - P.1018962. - DOI 10.3389/fimmu.2022.1018962.

105. Tumor-associated macrophage infiltration and prognosis in colorectal cancer: systematic review and meta-analysis. / J. Li, L. Li, Y. Li [et al] // International Journal of Colorectal Disease. - 2020. - № 7 Vol.35. - P. 1203-1210. - DOI 10.1007/s00384-020-03593-z.

106. Turning Cold into Hot: Firing up the Tumor Microenvironment. / Q. Duan, H. Zhang, J. Zheng [et al.] // Trends in Cancer. - 2020. - №7 Vol.6. - P.605-618. - DOI 10.1016/j.trecan.2020.02.022.

107. Whole-exome sequencing reveals an association of rs112065068 in TGOLN2 gene with distant metastasis of non-small cell lung cancer. / T. Gerashchenko, R. Skitchenko, A. Korobeynikova [et al.] // Gene. - 2024. - Vol.920. - P. 148507. - DOI 10.1016/j.gene.2024.148507.

108. Комплексная морфологическая диагностика аденокарциномы легкого. Наблюдение из практики // Портал uMEDp [Электронный ресурс]. URL: https://umedp.ru/articles/kompleksnaya_morfologicheskaya_diagnostika_adenokartsi nomy_legkogo_nablyudenie_iz_praktiki_.html (дата обращения: 10.03.2025).

109. Adenocarcinoma overview [Электронный ресурс]. URL: https://www.pathologyoutlines.com/topic/lungtumoradenocarcinoma.html (дата обращения: 11.03.2025).

110. Cancer Today [Электронный ресурс]. URL: https://gco.iarc.who.int/today/ (дата обращения: 10.03.2025).

111. OXTRHigh stroma fibroblasts control the invasion pattern of oral squamous cell carcinoma via ERK5 signaling | Nature Communications [Электронный ресурс]. URL: https://www.nature.com/articles/s41467-022-32787-y (дата обращения: 10.03.2025).

112. Squamous cell carcinoma [Электронный ресурс]. URL: https://www.pathologyoutlines.com/topic/lungtumorSCC.html (дата обращения: 11.03.2025).