Особенности клеточного состава селезенки и их связь с метастазированием при карциномах различной нозологической принадлежности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Пудова Елена Сергеевна

• Пудова Елена Сергеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Пудова Елена Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Морфофункциональная характеристика селезенки

1.2 Экстрамедуллярный гемопоэз

1.3 Стволовые клетки гемопоэтического и ангиогенного континуумов

1.4 CD11b+ миелоидные клетки

1.5 Мезенхимальные стволовые клетки

1.6 Экстрамедуллярный гемопоэз при развитии карцином

1.7 Роль селезенки при развитии карцином. Эффекты спленэктомии

1.8 Особенности метастазирования карцином в селезенку

1.9 Клетки селезенки в микроокружении карцином

1.10 Заключение

ГЛАВА

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2.1. Морфологическое исследование первичной опухоли

2.2.2. Морфологическое исследование селезенки

2.2.3. Иммуногистохимическое исследование селезенки

2.2.4. Иммуногистохимическое исследование сосудов в строме аденокарциномы желудка

2.2.5. ТБА-модифицированное иммуногистохимическое исследование селезенки и микроокружения аденокарциномы желудка

2.2.6. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Морфологическая характеристика селезенки при карциномах

3.1.1 Характеристика белой пульпы. Ассоциация с параметрами с CD11b+ миелоидных, мезенхимальных стволовых клеткок, стволовых клеток гемопоэтического и гемопоэтического/ангиогенного континуумов

3.1.2 Характеристика красной пульпы. Ассоциация с незрелыми миелоидными клетками и параметрами CD11b+ миелоидных,

мезенхимальных стволовых клеткок, стволовых клеток гемопоэтического и гемопоэтического/ангиогенного континуумов

3.2 Морфологические особенности аденокарциномы желудка и их ассоциация с CD11b+ миелоидными, мезенхимальными стволовыми клетками, стволовыми клетками гемопоэтического и гемопоэтического/ангиогенного континуумов

3.3. Характеристика гемопоэтических стволовых клеток и стволовых клеток с ангиогенными потенциями в микроокружении аденокарциномы желудка

3.4 Характеристика сосудов в строме аденокарциномы желудка

3.5 Клетки с эпителиальным фенотипом в селезенке

3.5.1 Характеристика клеток с эпителиальным фенотипом в селезенке при развитии карцином разного нозологического профиля, аденокарциномы желудка и в группе контроля

3.5.2 Сравнительная характеристика клеток с эпителиальным фенотипом в селезенке с лимфогенным и гематогенным метастазированием карцином разного нозологического профиля и при аденокарциноме желудка

3.5.3 Ассоциация наличия в селезенке клеток с эпителиальным фенотипом с CD11b+ миелоидными, мезенхимальными стволовыми клетками, стволовыми гемопоэтическими и гемопоэтическими клетками с ангиогенными потенциями в группе с карциномами разного нозологического профиля и при аденокарциноме желудка

3.6 CD11b+ миелоидные клетки в разных морфофункциональных зонах селезенки

3.6.1. Сравнение частоты встречаемости и количества CD11b+ миелоидных клеток в разных морфофункциональных зонах селезенки при развитии карцином разного нозологического профиля, аденокарциномы желудка и в группе контроля

3.6.2 Ассоциация CD11b+ миелоидных клеток селезенки с гематогенным и лимфогенным метастазированием карцином разной нозологической принадлежности и аденокарциномы желудка

3.7 Мезенхимальные стволовые клетки в разных морфофункциональных зонах селезенки

3.7.1. Сравнение частоты и количества мезенхимальных стволовых клеток в разных морфофункциональных зонах селезенки при карциномах разной нозологической принадлежности, при аденокарциноме желудка и в контрольной группе

3.7.2 Ассоциация количества мезенхимальных стволовых клеток с гематогенным и лимфогенным метастазированием карцином разного нозологического профиля и аденокарциномы желудка

3.8 Клетки гемопоэтического континуума в разных морфофункциональных зонах селезенки

3.8.1 Сравнение частоты и количества клеток гемопоэтического континуума в разных морфофункциональных зонах селезенки при карциномах разной нозологической принадлежности, при аденокарциноме желудка и в контрольной группе

3.8.2 Стволовые клетки гемопоэтического континуума в селезенке в зависимости от параметра Т аденокарциномы желудка

3.8.3. Ассоциация клеток гемопоэтического континуума с гематогенным и лимфогенным метастазированием карцином разного нозологического профиля и аденокарциномы желудка

3.9 Клетки гемопоэтического/ангиогенного континуума в разных морфофункциональных зонах селезенки

3.9.1 Сравнение частоты и количества клеток гемопоэтического/ангиогенного континуума в разных морфофункциональных зонах селезенки при карциномах разной нозологической принадлежности, при аденокарциноме желудка и в контрольной группе

3.9.2 Стволовые клетки гемопоэтического/ангиогенного континуума в селезенке при разных значениях Т аденокарциномы желудка

3.9.3. Ассоциация клеток гемопоэтического/ангиогенного континуума с гематогенным и лимфогенным метастазированием карцином разного нозологического профиля и аденокарциномы желудка

3.9.3.1 Математическая модель, отражающая ассоциацию между клетками гемопоэтического и гемопоэтического/ангиогенного континуумов с ГМ аденокарциномы желудка

3.9.4. Ассоциация клеток гемопоэтического/ангиогенного континуума с лимфогенным метастазированием карцином разного нозологического профиля и аденокарциномы желудка

3.9.4.1 Математическая модель, отражающая ассоциацию между клетками гемопоэтического и гемопоэтического/ангиогенного континуумов с лимфогенным метастазированием аденокарциномы желудка

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клеточного состава селезенки и их связь с метастазированием при карциномах различной нозологической принадлежности»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Существует немало исследований, свидетельствующих о связи селезенки с проявлениями опухолевой болезни. Значение этого органа в развитии, прогрессии злокачественных новообразований изучается на клиническом материале, но преимущественно на экспериментальных моделях, которые в основном проводятся на модели спленэктомии. Исследователи пытаются выяснить роль селезенки в канцерогенезе и прогрессии уже возникших карцином. Значение селезенки при развитии опухолевой болезни интересно в связи с известным феноменом - редкости развития метастазов в самой селезенке. Существует большой разброс данных о частоте развития метастазов в селезенку. Имеются данные, что метастазы карцином в селезенку составляют 2,3-7,1% [73, 153]. Механизмы, обеспечивающие редкость метастазирования, неизвестны. Так или иначе, в их реализации должны принимать участие клеточные элементы микроокружения селезенки.

Селезенка выполняет две основные функции: первая - гемопоэтическая: экстрамедуллярный гемопоэз (ЭМГ), элиминация стареющих эритроцитов, рециркуляция железа [43]. Вторая - как крупнейший вторичный лимфоидный орган селезенка играет важную роль в регуляции врожденного и адаптивного иммунитета, обеспечивая удаление бактерий и развитие гуморального иммунного ответа [11, 15].

ЭМГ в селезенке у взрослых людей наблюдается при некоторых заболеваниях и состояниях, в числе которых миелофиброз, анемия, беременность, инфекционные заболевания, инфаркт миокарда, диабет, колит. ЭМГ связан с гемопоэтическими стволовыми и прогениторными клетками, функция которых осуществляется в нишах перифолликулярной области красной пульпы (КП) [100]. Онкологи отмечают развитие ЭМГ при карциномах в селезенке. Причем обнаружение повышенного количества гемопоэтических стволовых клеток (Ж^ и клеток-предшественников (ЖРС) сопряжено с ухудшением общей выживаемости [153]. Показано, что подавление ЭМГ

способствует повышению эффектов иммунотерапии ингибиторами лиганда рецептора программируемой клеточной гибели (PD-L) 1 [122].

Селезенка является резервуаром мезенхимальных стволовых клеток (MSC), которые играют важную роль в восстановлении поврежденных тканей. В норме они располагаются под капсулой селезенки и мигрируют в поврежденную ткань [114]. Селезенка содержит пул резидентных эндотелиальных клеток и костномозговых эндотелиальных клеток-предшественников (EPC) [114].

Миелоидные клетки в селезенке представлены CD11b+ миелоидными супрессорными клетками (MDSC), макрофагами и моноцитами (Jiang W. 2019). В селезенке происходит депонирование моноцитов [63, 91, 122]. Функция моноцитов селезеночного происхождения многообразна. Они участвуют в удалении стареющих эритроцитов, фагоцитозе бактерий, развитии иммуногенеза [32, 153]. Макрофаги селезенки гетерогенны по выполняемым функциям. Причем их функциональная способность зависит от расположения в разных морфологических зонах солезенки и характера физиологических и патологических состояний [32, 128]. В состав белой пульпы селезенки входят лимфоидные фолликулы (ЛФ) со светлыми центрами (СЦ) и периартериальные муфты. В этих морфологических структурах осуществляется иммуногенез [63, 153].

Результаты исследований, касающиеся роли селезенки в канцерогенезе и прогрессии, противоречивы. Влияние селезенки на канцерогенез было подтверждено увеличением частоты возникновения опухолей пищевода, толстого кишечника, печени, легких, поджелудочной железы, предстательной железы после спленэктомии [76, 125, 153]. Эти результаты интерпретируются авторами как аргумент в пользу роли селезенки в развитии противоопухолевого иммунитета. В отличие от роли селезенки в развитии карцином исследования не продемонстрировали заметной роли этого органа в изменении безрецидивной и общей выживаемости после спленэктомии при карциномах желудка, толстой кишки, печени и поджелудочной железы [16, 46].

Однако имеются наблюдения противоположного характера, которые свидетельствуют о том, что селезенка может, наоборот, тормозить развитие противоопухолевого иммунитета. Это было подтверждено тем, что спленэктомия способствует возникновению противоопухолевого иммунитета [65, 118]. Опухоль-ассоциированный ЭМГ в селезенке проявляется дифференцировкой ЖРС с преимущественной генерацией, наряду с эритроидными, иммуносупрессивных миелоидных клеток, которые способствуют развитию опухоли [126]. Миелоидные супрессорные клетки (MDSC) и моноциты селезенки - источники опухоль-ассоциированных макрофагов (ТАМ), становясь элементами микроокружения опухоли, также способствуют прогрессированию опухоли [22, 136, 152]. Были получены данные, свидетельствующие о том, что спленэктомия способствует уменьшению популяций миелоидных клеток, инфильтрирующих опухоль, и, таким образом, препятствует прогрессированию опухоли [103, 121, 123]. Несмотря на определенный интерес к исследованию роли стволовых гемопоэтических клеток селезенки в развитии и прогрессии карцином, этот вопрос остается мало изученным.

Степень разработанности темы

Анализ литературы свидетельствует, что большая часть исследований роли селезенки в развитии и прогрессии опухолей проводилась и проводится на экспериментальных животных. Во многом это связано с тем, что в существующих алгоритмах терапии карцином не предусматривается спленэктомия. Селезенка становится объектом исследования чаще, если интраоперационно возникает необходимость спленэктомии. Имеется много экспериментальных исследований, касающихся влияния спленэктомии на развитие и прогрессию карцином, но их результаты противоречивы. Существует много исследований, касающихся многообразия селезеночных моноцитов/макрофагов, роли селезенки как депо моноцитов, которые могут быть источником опухоль-ассоциированных макрофагов. Рассматривается иммуносупрессорная функция этих клеток. Подобные же исследования

имеются относительно MSC селезенки. Имеются результаты, свидетельствующие о развитии экстрамедуллярного гемопоэза при карциномах. При этом отмечается в первую очередь развитие экстрамедуллярного миелопоэза, который далее дополняется эритропоэзом. В связи с этим стволовые гемопоэтические и ангиогенные клетки рассматриваются, прежде всего, как участники экстрамедуллярного гемопоэза. Имеется крайне мало исследований, которые бы касались фенотипического и функционального спектра этих клеток, их связи с развитием опухоли и метастазированием, а также способности модулировать микроокружение карцином.

Цель исследования Изучить количественные параметры СБ11Ь+ миелоидных клеток, мезенхимальных стволовых клеток, гемопоэтических клеток и клеток с ангиогенными потенциями в селезенке у пациентов с карциномами и их связь с развитием гематогенных и лимфогенных метастазов.

Задачи исследования

1. Изучить особенности морфологического строения селезенки и сравнить частоту встречаемости и количество миелоидных CD11b+ клеток, мезенхимальных стволовых клеток, клеток гемопоэтического и гемопоэтического/ангиогенного континуумов в разных морфофункциональных зонах селезенки у пациентов с карциномами и в контрольной группе без злокачественных новообразований.

2. Исследовать частоту встречаемости в селезенке клеток с эпителиальным фенотипом и их ассоциацию с количеством CD11b+ миелоидных клеток, мезенхимальных стволовых клеток, гемопоэтического и гемопоэтического/ангиогенного континуума в случаях с карциномами и в контрольной группе без злокачественных новообразований.

3. Изучить ассоциацию количества миелоидных CD11b+ клеток, мезенхимальных стволовых клеток, клеток гемопоэтического и

гемопоэтического/ангиогенного континуумов в селезенке с клинико-морфологическими параметрами аденокарциномы желудка.

4. Исследовать ассоциацию количества миелоидных CD11b+ клеток, мезенхимальных стволовых клеток, клеток гемопоэтического и гемопоэтического/ангиогенного континуумов в селезенке с лимфогенным и гематогенным метастазированием у пациентов с карциномами независимо от нозологического профиля и с аденокарциномой желудка.

5. Изучить ассоциацию стволовых клеток с гемопоэтическими и ангиогенными потенциями в микроокружении опухоли с гематогенным метастазированием у пациентов с аденокарциномой желудка и количеством клеток гемопоэтического и гемопоэтического/ангиогенного континуумов в разных морфофункциональных зонах селезенки.

Научная новизна

Впервые на клиническом материале продемонстрировано, что стволовые клетки миелоидного, гемопоэтического и гемопоэтического/ангиогенного континуумов располагаются гетерогенно в различных МФЗ селезенки у пациентов с карциномами разной нозологической принадлежности.

Впервые показано, что у пациентов с карциномами разной нозологической принадлежности наличие в селезенке стволовых клеток миелоидного, гемопоэтического и гемопоэтического/ангиогенного континуумов может не сопровождаться развитием ЭМГ в этом органе.

Впервые обнаружено, что у пациентов с карциномами разной нозологической принадлежности наблюдаются гипоплазия светлых центров и маргинальной зоны и гиперплазия мантийной зоны ЛФ селезенки.

Впервые показано, что наличие карцином разного нозологического профиля у пациентов ассоциировано с изменением в селезенке количества части фенотипов стволовых клеток миелоидного, гемопоэтического и гемопоэтического/ангиогенного континуумов.

Впервые обнаружено, что наличие в селезенке клеток с эпителиальным фенотипом у пациентов с карциномами разной нозологической

принадлежности ассоциировано с количеством стволовых клеток миелоидного, гемопоэтического и гемопоэтического/ангиогенного континуумов в селезенке.

Впервые в составе иммуновоспалительного инфильтрата в микроокружении аденокарциномы желудка выявлены стволовые клетки с гемопоэтическими и ангиогенными потенциями, количество которых ассоциировано с клетками гемопоэтического и гемопоэтического/ангиогенного континуумов с экспрессией CD133 и отсутствием экспрессии CD34 в селезенке.

Впервые показано, что проявления инвазивного роста аденокарциномы желудка ассоциированы с количеством стволовых клеток миелоидного, гемопоэтического и гемопоэтического/ангиогенного континуумов в селезенке.

Впервые обнаружена ассоциация количества стволовых клеток селезенки гемопоэтического и гемопоэтического/ангиогенного континуумов с риском гематогенного и лимфогенного метастазирования у пациентов с карциномами разной локализации с аденокарциномой желудка.

Впервые продемонстрировано, что количество в микроокружении аденокарциномы желудка стволовых клеток с гемопоэтическими и ангиогенными потенциями ассоциировано с гематогенным метастазированием.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость проведенной работы обусловлена тем, что имеется ассоциация части фенотипов стволовых клеток миелоидного, гемопоэтического и гемопоэтического/ангиогенного континуумов в селезенке с инвазивным ростом, лимфогенным и гематогенным метастазированием у пациентов с карциномами разной нозологической принадлежности. Это подтверждает значение селезенки в развитии и прогрессии карцином.

Особая роль в ассоциации стволовых клеток селезенки с гематогенным метастазированием у пациентов с аденокарциномой желудка принадлежит вошедшим в ассоциативную с метастазированием модель фенотипам CD45-СБ34+СБ133-Т1Е2-УЕаЕК1- (№ 7), CD45+CD34-CD133+TIE2-VEGFR1- (№ 13) и CD45+CD34-CD133+TIE2+VEGFR1+ (№ 23). Исследование

функциональных потенций этих клеток является полезной моделью для изучения механизмов метастазирования.

Наличие в селезенке стволовых клеток миелоидного, гемопоэтического и гемопоэтического/ангиогенного континуумов без признаков

экстрамедуллярного кроветворения свидетельствует о наличии ниш, тормозящих дифференцировку стволовых клеток.

Впервые обнвружены стволовые гемопоэтические клетки и клетки с ангиогенными потенциями в микроокружении опухоли у пациентов с аденокарциномой желудка. Количество таких клеток имеет отрицательную корреляционную связь с количеством стволовых клеток в селезенке, что может свидетельствовать о том, что селезенка является источником стволовых гемопоэтических клеток в микроокружении аденокарциномы желудка. Обнаружены клетки с эпителиальным фенотипом как в селезенке пациентов контрольной группы, так и группы с карциномами, в которой наличие этих клеток сопряжено с увеличенным количеством стволовых клеток в селезенке.

Практическая значимость исследования определяется разработанной математической моделью, позволяющей оценить риск развития гематогенных метастазов у больных с аденокарциномой желудка.

Методология и методы исследования В основу методологии выполнения работы положены имеющиеся на сегодняшний день представления о роли селезенки в возникновении и прогрессировании карцином, о гемопоэзе как континууме промежуточных форм соответствующих ростков костного мозга, о супрессорной способности клеток гемопоэтического континуума. Ретроспективное исследование включало приготовление тонких срезов из фиксированных в формалине и заключенных в парафин образцов селезенки и опухолевой ткани. Срезы окрашивались гематоксилином и эозином. Проводились морфологический анализ срезов опухолевой ткани и нозологическая верификация карцином. В срезах аденокарциномы желудка определялась плотность сосудов. Иммуногистохимически выявлялись опухолевые клетки в срезах селезенки.

Методом тирамидной амплификации сигнала (ТБА)-модифицированного многоцветного иммунофлуоресцентного окрашивания выявлялись стволовые клетки исследуемых фенотипов.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Statistica 12.0 и GraphPad Prizm 9.0. Проверка нормальности распределения показателей осуществлялась с помощью критерия Шапиро -Вилка. Учитывая ненормальное распределение изучаемых количественных признаков, оценка различий параметров между двумя независимыми выборками осуществлялась при помощи критерия Манна-Уитни, а для оценки различий между двумя зависимыми группами был использован Т-критерий Уилкоксона. Сравнение частоты выявления признаков выполнялось при помощи критерия %2 и точного критерия Фишера. Связи между признаками и их значимость выполнялись по методу Спирмена. Для определения порогового количественного значения анализируемых параметров был использован ROC -анализ. Для построения математических моделей использовался метод логистической регрессии. Различия считали статистически значимыми при р<0,05, тенденциями при р<0,1.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Морфофункциональные зоны селезенки пациентов с карциномами разной нозологической принадлежности различаются по количеству миелоидных CD11b+ клеток, мезенхимальных стволовых клеток, клеток гемопоэтического и гемопоэтического/ангиогенного континуумов.

2. Количество миелоидных CD11b+ клеток, клеток гемопоэтического и гемопоэтического/ангиогенного континуумов в селезенке ассоциировано с количеством стволовых гемопоэтических клеток в микроокружении аденокарциномы желудка.

3. Количество стволовых клеток гемопоэтического и гемопоэтического/ангиогенного континуумов в селезенке и стволовых гемопоэтических клеток в микроокружении аденокарциномы желудка ассоциировано с лимфогенным и гематогенным метастазированием.

Степень достоверности результатов

Для получения достоверных результатов исследовано достаточное количество клинических случаев, применены современное оборудование и методы исследования. Результаты обработаны комплексом информативных статистических методов.

Апробация материалов диссертации

Результаты диссертационной работы представлены на XXVII Российском онкологическом конгрессе, г. Москва, 14-16 ноября 2023 года; на VIII Международной морфологической научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Морфологические науки - фундаментальная основа медицины», посвященной 100-летию со дня рождения профессора Н.В. Донских, г. Новосибирск, 7 декабря 2023 года; на XII Научно-практической конференции с международным участием «Путь в науку», г. Москва, 14 декабря 2023 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 5 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования используются в курсе лекций по патологической анатомии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личный вклад автора

Автор диссертационной работы самостоятельно провел анализ литературы по теме диссертации, подбор клинических случаев, осуществил морфологическое, иммуногистохимическое, мультиплексное исследования, статистическую обработку, анализ данных и подготовил текст диссертации.

Выбор методологии исследования и подготовка научных публикаций проводились совместно с научными руководителями.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 177 страницах машинописного текста и состоит из трех глав: обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение. Работа содержит 66 таблиц и 23 рисунка. Список литературы включает 156 источников, из них: 2 - отечественных и 154 - зарубежных.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Морфофункциональная характеристика селезенки

Гистологически селезенка состоит из белой и красной пульпы. Белая пульпа включает в себя периартериальные лимфоидные муфты и ЛФ, в которых различают СЦ, мантийную и маргинальную зоны (МЗ). Одной из функций селезенки является элиминация стареющих эритроцитов, рециркуляция железа, удаление антигенов, переносимых кровью. Селезенка является местом депонирования моноцитов, тромбоцитов и эритроцитов.

КП включает в себя богатые моноцитами селезеночные тяжи (тяжи Бильрота), расположенные между заполненными эритроцитами синусоидами [80]. Макрофаги КП фагоцитируют инфекционные агенты, стареющие эритроциты, когда они проходят через «фильтр» между тяжами Бильрота и просветом синусоидов [80, 102, 128].

МЗ содержит B-клетки, большое количество уникальных резидентных иммунных клеток, включая макрофаги и маргинальные металлофильные макрофаги, которые эффективно удаляют антигены [80, 102, 105, 128, 137].

Селезенка - крупнейший вторичный лимфоидный орган, важнейшее место врожденного и приобретенного иммунного ответа, с развитием антителогенеза против бактерий, проникающих в кровь. Селезенка содержит весь набор клеток, участвующих в иммунном ответе. К ним относятся макрофаги, дендритные клетки и различные популяции лимфоцитов [15]. Благодаря этому селезенка участвует в развитии приобретенного иммунитета [15]. Только в селезенке развивается иммуногенез по отношению к инкапсулированным бактериям. Благодаля замедленному кровотоку в селезенке осуществляется фагоцитоз бактерий без участия опсонинов [131]. Функциональная роль селезенки хорошо иллюстрируется последствиями спленэктомии. Одним из последствий спленэктомии является высокая вероятность возникновения OPSI-инфекций ^verwhelmmg postsplenectomy infection) [107].

Фолликулярные дендритные клетки продуцируют хемокиновый лиганд CXCL (chemokine (C-X-C motif) ligand) 13, который привлекает CXCR (chemokine (C-X-C motif) receptor) 5+ B-клетки МЗ, несущие антигены, полученные из артериальной крови. Попав в область белой пульпы, B -клетки МЗ доставляют эти антигены к резидентным фолликулярным дендритным клеткам, обеспечивая последующую презентацию антигена лимфоцитам, опосредованную фолликулярными дендритными клетками [48, 147]. Было установлено, что через селезенку проходит больше клеток, чем через все другие вторичные лимфоидные органы, вместе взятые [148].

Одной из функций селезенки считают воспрепятствование развитию аутоиммунных процессов. Этот эффект опосредован наличием в селезенке клеток, с которыми связывают развитие толерантности (T-регуляторных клеток, Б4/80+-макрофагов, CD68+F4/80+-макрофагов КП, CD169+-металлофильных макрофагов) [11, 66].

1.2 Экстрамедуллярный гемопоэз

ЭМГ стимулируется при некоторых приспособительных и патологических процессах. Такими процессами могут быть нарушение костномозгового кроветворения, воспаление, травма, регенерация, аномальная продукция цитокинов [37, 42].

В физиологических условиях HSC костного мозга являются основным источником кроветворения [57]. Однако селезенка играет решающую роль в «гемопоэзе в экстренных ситуациях» [44, 90]. Селезенка является главным местом ЭМГ постольку, поскольку обладает пулом резидентных HSC, которые способны к самообновлению, аналогичному своим костномозговым аналогам

[49].

В селезенке имеется особый тип стромальных клеток, которые секретируют цитокины, которые необходимы для формирования ниш для HSC [101, 130]. Циркулирующие костномозговые HSC могут быть захвачены СХ^12-позитивными эндотелиальными клетками синусов селезенки. Это приводит к инициации ЭМГ, который подобен костномозговому

кроветворению [43]. Рекрутирование ЖРС из костного мозга в селезенку происходит благодаря оси рецептора С-С-хемокинов 2 (ССК2)/лиганда 2 хемокина (мотив СС) (ССЬ2), при этом рецептор ССЯ2 экспрессируется на ЖРС, а ССЬ2 на эндотелиальных клетках селезенки [122].

Предпочтительное и преимущественное участие селезенки в ЭМГ связано с особенностями состояния селезеночных ЖС. Было обнаружено, что ЖС селезенки находится в преактивированном 01 состоянии. Этот признак отличает их от подобных клеток в костном мозге. Преактивированное состояние ЖС селезенки обеспечивает быстрое развитие в ней при неопходимости ЭМГ. Были получены доказательства, что преактивированное состояние в G1 фазе ШС могут преобретать благодаря особому микроокружению только в селезенке, но не в костном мозге [127]. Описанный феномен свидетельствует о том, что микроокружение селезенки не только способно обусловливать преактивированное состояние ЖС, но и являться нишей, ингибирующей пролиферацию и дифференцировку ЖС клеток. Не исключено, что такой механизм ингибиции лежит и в основе редкости пролиферации в селезенке метастатических клеток карцином.

Эритроидный ЭМГ возникает в КП селезенки [21], что подтверждается выявлением разных стадий дифференциации и митотических фигур эритробластов в КП [21]. Морфологически эритроидный ЭМГ представлен эритробластическими островками, в центре которых располагаются макрофаги, которые фагоцитируют удаленные из эритробластов ядра [113, 121].

1.3 Стволовые клетки гемопоэтического и ангиогенного континуумов Гемопоэз - непрерывный процесс, посредством которого кровь и иммунные клетки производятся из ЖС. Считается, что эти клетки могут самообновляться и дифференцироваться для производства зрелых дифференцированных клеток, включая эритроциты, моноциты и нейтрофилы, лимфоциты. Важнейшим компонентом гемопоэза является ниша, которая регулирует самообновление и дифференцировку ЖС, что имеет решающее значение для гемопоэза. ЖС - стволовые мультипотентные клетки -

источники всех типов клеток крови [115]. Гемопоэтические и эндотелиальные клетки происходят из мультипотентных клеток-предшественников на эмбриональной стадии [77]. ИБС находятся в эндостальной нише костного мозга в состоянии покоя [116]. Они превращаются в гемопоэтические клетки-предшественники (ИРС), которые далее дифференцируются в клетки крови [7].

Равновесие между клетками в состоянии покоя и активной фазой ЖС контролируется как внутренними, так и внешними механизмами. Для развития гемопоэза ниша должна быть активирована. В стимуляции играют роль гемопоэз-активные цитокины, патоген-ассоциированные молекулярные паттерны, включая комплексы гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), гранулоцитарномакрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), интерлейкин (ГЬ)-3 и ГЬ-6: sIL-6R, а также липополисахарид и Pam3CSK4 [55, 143].

Ангиогенные факторы, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и ангиопоэтин 1, стимулируют как васкулогенез, так и гемопоэз благодаря рекрутированию ИБС [145]. VEGF регулирует развитие кровеносных сосудов и кроветворения через внутреннюю аутокринную петлю [146] и является индуктором мобилизации ЕРС [18]. Селезенка содержит пул резидентных и костномозговых ЕРС [140]. Костномозговые ЕРС, экспрессирующие CD133, CD34 и VEGFR-2, дифференцируются в зрелую форму, которая теряет экспрессию CD133 [52].

Популяция ИБС и предшественников гемопоэза гетерогенна, что отражает сложность гемопоэтической дифференцировки [99]. Исследования последних лет позволили вместо классической модели последовательной линейной дифференцировки, согласно которой ШС дифференцируются в зрелую линию, благодаря ступенчатому процессу, отражающему древовидную иерархию олиго-, би- и унипотентных предшественников, другую модель непрерывной дифференциации, согласно которой в иерархии нет очевидных границ. Отдельные ЖС постепенно приобретают направление

дифференцировки во многих направлениях, не проходя через дискретные иерархически организованные популяции предшественников [59, 119].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пудова Елена Сергеевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гиперсегментация ядер нейтрофилов крови у больных с локализованным и распространенным раком гортани и гортаноглотки / Е. Н. Кологривова, Р. И. Плешко, О. В. Черемисина [и др.] // Медицинская иммунология. - 2023. - Том. 25, № 5. - С. 1111-1116.

2. Изолированное метастатическое поражение селезёнки при раке легкого / С. С. Герасимов, М. И. Давыдов, Б. Е. Полоцкий [и др.] // Вестн. РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2009. - Том. 20, № 1. - С. 7174.

3. A case of long-term survival after splenectomy for solitary splenic metastasis from gastric cancer / A. Obana, N. Komatsu, K. Aiba [et al.] // World J Surg Oncol. - 2020. - Vol. 18, N 1. - P. 250.

4. A meta-analysis of the relationship between lymphatic microvessel density and clinicopathological parameters in breast cancer / Y. Chen, J. Yan, Z. Yuan [et al.] // Bull Cancer. - 2013. - Vol. 100. - P. 1-10.

5. A perisinusoidal niche for extramedullary haematopoiesis in the spleen / C. N. Inra, B. O. Zhou, M. Acar [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 527, N 7579. - p. 466-471.

6. A subset of neutrophils in human systemic inflammation inhibits T cell responses through Mac-1 / J. Pillay, V. M. Kamp, E. van Hoffen [et al.] // J Clin Invest. - 2012. - Vol. 122, N 1. - P. 327-36.

7. Adams, G. B. The hematopoietic stem cell in its place / G.B. Adams, D.T. Scadden // Nat Immunol. - 2006. - Vol. 7, N 4. - P. 333-7.

8. Adult human hematopoietic cells provide functional hemangioblast activity / C. R. Cogle, D. A. Wainman, M. L. Jorgensen [et al.] // Blood. - 2004. -Vol. 103, N 1. - P. 133-135.

9. Aerobic Glycolysis Controls Myeloid-Derived Suppressor Cells and Tumor Immunity via a Specific CEBPB Isoform in Triple-Negative Breast Cancer / W. Li, T. Tanikawa, I. Kryczek [et al.] // Cell Metab. - 2018. - Vol. 28, N 1. - P. 87-103.e6.

10.Aguirre-Ghiso, J. A. Models, mechanisms and clinical evidence for cancer dormancy / J. A. Aguirre-Ghiso // Nat Rev Cancer. - 2007. - Vol. 7, N 11. - p. 834-46.

11.Aliyu, M. Spleen in innate and adaptive immunity regulation / M. Aliyu, F. Zohora, A. A. Saboor-Yaraghi // AIMS Allergy Immunol. - 2021. - Vol. 5, N 1. - P. 1-17.

12.Anti-inflammatory signaling by mammary tumor cells mediates prometastatic macrophage polarization in an innovative intraductal mouse model for triple-negative breast cancer / J. Steenbrugge, K. Breyne, K. Demeyere [et al.] // J Exp Clin Cancer Res. - 2018. - Vol. 37, N 1. - P. 191.

13.Barisas, D. A. G. Extramedullary hematopoiesis in cancer / D. A. G. Barisas, K. Choi // Exp Mol Med. - 2024. - Vol. 56. - P. 549-558.

14.Brandau, S. The kinship of neutrophils and granulocytic myeloid-derived suppressor cells in cancer: cousins, siblings or twins? / Brandau S., Moses K., Lang S. // Semin Cancer Biol. - 2013. - Vol. 23, N 3. - P. 171-82.

15.Bronte, V. The spleen in local and systemic regulation of immunity / V. Bronte, M. J. Pittet // Immunity. - 2013. - Vol. 39, N 5. - P. 806-818.

16.Cadili, A. Complications of splenectomy / A. Cadili, C. de Gara. // Am J Med. - 2008. - Vol. 121, N 5. - P. 371-5.

17.Cancer-Associated Fibroblasts Neutralize the Anti-tumor Effect of CSF1 Receptor Blockade by Inducing PMN-MDSC Infiltration of Tumors / V. Kumar, L. Donthireddy, D. Marvel [et al.] // Cancer Cell. - 2017. - Vol. 32, N 5. - P. 654-668.e5.

18.Carmeliet, P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis / P. Carmeliet, // Nat. Med. - 2000. - Vol. 6. - P. 389-395.

19.CD169+ Macrophages capture and dendritic cells instruct: The interplay of the gatekeeper and the general of the immune system / J. Grabowska, M. A. Lopez-Venegas, A. J. Affandi [et al.] // Front. Immunol. - 2018. - Vol. 9. P. 2472.

20.Cesta, M. F. Normal structure, function, and histology of the spleen / M. F. Cesta // Toxicol Pathol. - 2006. - Vol. 34, N 5. - P. 455-65.

21.Chasis, J. A. Erythroblastic islands: niches for erythropoiesis / J. A. Chasis, N. Mohandas // Blood. - 2008. - Vol. 112, N 3. - P. 470-8.

22.Chronic restraint stress promotes hepatocellular carcinoma growth by mobilizing splenic myeloid cells through activating ß-adrenergic signaling / W. Jiang, Y. Li, Z. Z. Li [et al.] // Brain Behav Immun. - 2019. - Vol. 80. -P. 825-838.

23.Chronic stress induces structural alterations in splenic lymphoid tissue that are associated with changes in corticosterone levels in wistar-kyoto rats / M. E. Hernandez, L. Martinez-Mota, C. Salinas [et al.] // Biomed Res Int. -2013. - Vol. 2013. - P. 868742.

24.Circulating progenitor epithelial cells traffic via CXCR4/CXCL12 in response to airway injury / B. N. Gomperts, J. A. Belperio, P. N. Rao [et al.] // J Immunol. - 2006. - Vol. 176, N 3. - P. 1916-27.

25.Commonly used mesenchymal stem cell markers and tracking labels: Limitations and challenges / C. S. Lin, Z. C. Xin, J. Dai [et al.] // Histol Histopathol. - 2013. - Vol. 28, N 9. - P. 1109-16.

26.Concentration-dependent inhibition of angiogenesis by mesenchymal stem cells / K. Otsu, S. Das, S. D. Houser [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 113, N 18. - P. 4197-205.

27.Corbeau, I. Neutrophil to Lymphocyte Ratio as Prognostic and Predictive Factor in Breast Cancer Patients: A Systematic Review / I. Corbeau, W. Jacot, S. Guiu // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 12, N 4. - P. 958.

28.Cytokeratin-immunoreactive cells of human lymph nodes and spleen in normal and pathological conditions. An immunocytochemical study / C. Doglioni, P. DelrOrto, G. Zanetti [et al.] // Virchows Archiv A Pathol Anat. - 1990. - Vol. 416. - P. 479-90.

29.De Becker, A. Homing and migration of mesenchymal stromal cells: How to improve the efficacy of cell therapy? / A. De Becker, I. V. Riet // World J Stem Cells. - 2016. - Vol. 8, N 3. - P. 73-87.

30.De Palma M., Venneri M.A., Galli R., [et al.] // Tie2 identifies a hematopoietic lineage of proangiogenic monocytes required for tumor vessel formation and a mesenchymal population of pericyte progenitors. Cancer Cell. - 2005. - Vol. 8, N 3. - P. 211-26.

31.DelaRosa O. Requirement of IFN-gamma-mediated indoleamine 2,3-dioxygenase expression in the modulation of lymphocyte proliferation by human adipose-derived stem cells / O. DelaRosa, E. Lombardo, A. Beraza, [et al.] // Tissue Eng Part A. - 2009. - Vol. 15, N 10. - P. 2795-806.

32.den Haan, J. M. Stromal cells of the mouse spleen / J. M. den Haan, R. E. Mebius, G. Kraal // Front. Immunol. - 2012. - Vol. 3, N 201.

33.Di Mitri, D. Molecular Pathways: Targeting Tumor-Infiltrating Myeloid-Derived Suppressor Cells for Cancer Therapy / D. Di Mitri, A. Toso, A. Alimonti // Clin Cancer Res. - 2015. - Vol. 21, N 14. - P. 3108-3112.

34.Díaz-Zaragoza, M. Natural and adaptive IgM antibodies in the recognition of tumor-associated antigens of breast cancer (Review) / M. Díaz-Zaragoza, R. Hernández-Ávila, R. Viedma-Rodríguez [et al.] // Oncol Rep. - 2015. -34, N 3. - P. 1106-14.

35.Differential effects of vascular growth factors on arterial and venous angiogenesis/ J. Blebea, J. H. Vu, S. Assadnia, [et al.] // J Vasc Surg. -2002. - Vol. 35, N 3. - P. 532-8.

36.Distinct Populations of Immune-Suppressive Macrophages Differentiate from Monocytic Myeloid-Derived Suppressor Cells in Cancer / T. Kwak, F. Wang, H. Deng [et al.] // Cell Rep. - 2020. - Vol. 33, N 13. - P. 108571.

37.Distinctive contact between CD34+ hematopoietic progenitors and CXCL12+ CD271+ mesenchymal stromal cells in benign and myelodysplastic bone marrow / E. Flores-Figueroa, S. Varma, K. Montgomery [et al.] // Lab Invest. - 2012. - Vol. 92, N 9. - P. 1330-41.

38.Dominici, M. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells / M. Dominici, K. Le Blanc, I. Mueller [et al.] //. The international society for cellular therapy position statement. Cytotherapy. -2006. - Vol. 8. - P. 315-317.

39.Donadieu, J. B cell-helper neutrophils stimulate the diversification and production of immunoglobulin in the marginal zone of the spleen / J. Donadieu, K. Chen, A. Cerutti // Nat Immunol. - 2011. - Vol. 13, N 2. - P. 170-80.

40.Dynamic encounters with red blood cells trigger splenic marginal zone B cell retention and function / D. Liu, B. Y. Winer, M. Y. Chou [et al.] // Nat Immunol. - 2024. - Vol. 25, N 1. - P. 142-154.

41.Effect of splenectomy on antitumor immune system in mice / Higashijima J., Shimada M., Chikakiyo M. [et al.] //. Anticancer Res. - 2009. - Vol. 29, N 1. - P. 385-93.

42.Extra-medullary haematopoiesis: a pictorial review of its typical and atypical locations / D. Sohawon, K. K. Lau, T. Lau [et al.] // J Med Imaging Radiat Oncol. - 2012. - Vol. 56, N 5. - P. 538-44.

43.Extramedullary hematopoiesis: Elucidating the function of the hematopoietic stem cell niche (Review) / K. Yamamoto, Y. Miwa, S. Abe-Suzuki [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2016. - Vol. 13, N 1. - P. 587-591.

44.Extramedullary hematopoiesis generates Ly-6C(high) monocytes that infiltrate atherosclerotic lesions / C. S. Robbins, A. Chudnovskiy, P. J. Rauch [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 125, N 2. - P. 364-74.

45.Extramedullary hematopoiesis in the absence of myeloproliferative neoplasm: Mayo Clinic case series of 309 patients / N. Fan, S. Lavu, C. A. Hanson [et al.] // Blood cancer journal. - 2018. - Vol. 8, N 12. - P. 119.

46.Extramedullary Hematopoiesis of the Liver and Spleen / D. Cenariu, S. Iluta, A. A. Zimta [et al.] // J Clin Med. - 2021. - Vol. 10, N 24. - P. 5831.

47.Extramedullary hematopoiesis secondary to malignant solid tumors: a case report and literature review / Y. Bao, Z. Liu, M. Guo, [et al.] // Cancer Manag Res. - 2018. - Vol. 10. - P. 1461-1470.

48.Follicular shuttling of marginal zone B cells facilitates antigen transport / G. Cinamon, M. A. Zachariah, O. M. Lam [et al.] // Nat Immunol. - 2008. -Vol. 9, N 1. - P. 54-62.

49.Functional characterization of hematopoietic stem cells in the spleen / Y. Morita, A. Iseki, S. Okamura [et al.] // Exp Hematol. - 2011. - Vol. 39, N 3. - P. 351-359.e3.

50.Galland, S. Mesenchymal stromal cells in cancer: a review of their immunomodulatory functions and dual effects on tumor progression / S. Galland, I. Stamenkovic // J Pathol. - 2020. - Vol. 250, N 5. - P. 555-572.

51.Gerber, H. P. The role of VEGF in normal and neoplastic hematopoiesis / H. P. Gerber, N. Ferrara // J Mol Med (Berl). - 2003. - Vol. 81, N 1. - P. 20-31.

52.Characterization of two types of endothelial progenitor cells (EPC) / C. H. Yoon, J. B. Seo, J. Hur [et al.] // Korean Circ. J. - 2004. - Vol. 34. - P. 304-313.

53.Circulating hematopoietic stem and progenitor cells are myeloid-biased in cancer patients / W. C. Wu, H. W. Sun, H. T. Chen [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2014. - Vol. 111, N 11. - P. 4221-6.

54.Glynn Mesenchymal stem cells: key players in cancer progression / S. M. Ridge, F. J. Sullivan, S. A. Glynn // Mol Cancer. - 2017. - Vol. 16, N 1. -P. 31.

55.GM-CSF drives dysregulated hematopoietic stem cell activity and pathogenic extramedullary myelopoiesis in experimental spondyloarthritis / D. Regan-Komito, J. W. Swann, P. Demetriou [et al.] // Nat Commun. -2020. - Vol. 11, N 1. - P. 155.

56.Hanahan, D. Accessories to the crime: functions of cells recruited to the tumor microenvironment / D. Hanahan, L. M. Coussens // Cancer Cell. -2012. - Vol. 21, N 3. - P. 309-22.

57.Hematopoietic Stem Cells Are the Major Source of Multilineage Hematopoiesis in Adult Animals / C. M. Sawai, S. Babovic, S. Upadhaya [et al.] // Immunity. - 2016. - Vol. 45, N 3. - P. 597-609.

58.Human innate B cells: a link between host defense and autoimmunity? / E. C. Milner, J. Anolik, A. Cappione [et al.] // Springer Semin Immunopathol.

- 2005. - Vol. 26, N 4. - P. 433-52.

59.Human haematopoietic stem cell lineage commitment is a continuous process / L. Velten, S. F. Haas, S. Raffel [et al.] // Nat Cell Biol. - 2017. -Vol. 19, N 4. - P. 271-281.

60.Human mesenchymal stem cells exert potent antitumorigenic effects in a model of Kaposi's sarcoma / A. Y. Khakoo, S. Pati, S. A. Anderson [et al.] // J Exp Med. - 2006. - Vol. 203, N 5. - P. 1235-47.

61.Human ovarian carcinoma-associated mesenchymal stem cells regulate cancer stem cells and tumorigenesis via altered BMP production / K. McLean, Y. Gong, Y. Choi [et al.] // J Clin Invest. - 2011. - Vol. 121, N 8.

- P. 3206-19.

62.Identification of proangiogenic TIE2-expressing monocytes (TEMs) in human peripheral blood and cancer / M. A. Venneri, M. De Palma, M. Ponzoni [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 109, N 12. - P. 5276-85. 63.Identification of splenic reservoir monocytes and their deployment to inflammatory sites / F. K. Swirski, M. Nahrendorf, M. Etzrodt [et al.] // Science. - 2009. - Vol. 325. - P. 612-616. 64.Immune suppression by neutrophils and granulocytic myeloid-derived suppressor cells: similarities and differences / J. Pillay, T. Tak, V. M. Kamp [et al.] // Cell Mol Life Sci. - 2013. - Vol. 70, N 20. - P. 3813-27.

65.Immune tolerance to tumor antigens occurs in a specialized environment of the spleen / S. Ugel, E. Peranzoni, G. Desantis [et al.] // Cell. Rep. - 2012. -Vol. 2, N 3. - P. 628-639.

66.Immune Tolerance to Apoptotic Self Is Mediated Primarily by Regulatory B1a Cells / K. Miles, J. Simpson, S. Brown [et al.] // Front. Immunol. -2018. - Vol. 8. - P. 1952.

67.Immunosuppressive immature myeloid cell generation is controlled by glutamine metabolism in human cancer / W. C. Wu, H. W. Sun, J. Chen [et al.] // Cancer Immunol Res. - 2019. - Vol. 7, N 10. - P. 1605-18.

68.Increased production of immature myeloid cells in cancer patients: A mechanism of immunosuppression in cancer / B. Almand, J. I. Clark, E. Nikitina [et al.] // J Immunol. -2001. - Vol. 166, N 1. - P. 678-89.

69.Integrin CD11b negatively regulates TLR-triggered inflammatory responses by activating Syk and promoting degradation of MyD88 and TRIF via Cbl-b / C. Han, J. Jin, S. Xu [et al.] // Nat Immunol. - 2010. - Vol. 11, N. 8. P. 734-742.

70.Intratumoral CD45+CD71+ erythroid cells induce immune tolerance and predict tumor recurrence in hepatocellular carcinoma / J. Chen, Y. D. Qiao, X. Li [et al.] // Cancer Lett. - 2021. - Vol. 499. - P. 85-98.

71.Isolated splenic metastasis from colon cancer: Case report / J. Abdou, Y. Omor, S. Boutayeb [et al.] // World J Gastroenterol. - 2016. - Vol. 22, N 18. - P. 4610-4.

72.Isolated splenic metastasis from colorectal carcinoma: a case report / J. C. Kim, C. S. Jeong, H. C. Kim [et al.] // J Korean Med Sci. - 2000. - Vol. 15, N 3. - P. 355-8.

73.Isolated splenic metastasis from lung cancer: ringleader of continuous fever / H. Tang, H. Huang, Q. Xiu [et al.] // Eur. Respir. Rev. - 2010. - Vol. 19, N 117. - P. 253-256.

74.Isolated Splenic Metastasis of Primary Lung Cancer Presented as Metachronous Oligometastatic Disease-A Case Report / M. Reljic, B.

Tadic, K. Stosic [et al.] // Diagnostics (Basel). - 2022. - Vol. 12, N 1. - P. 209.

75.Late-stage tumors induce anemia and immunosuppressive extramedullar erythroid progenitor cells / L. Zhao, R. He, H. Long [et al.] // Nat Med. -2018. - Vol. 24, N 10. - P. 1536-1544.

76.Long-term risks after splenectomy among 8,149 cancer-free American veterans: a cohort study with up to 27 years follow-up / S. Y. Kristinsson, G. Gridley, R. N. Hoover [et al.] // Haematologica. - 2014. - Vol. 99, N 2. - P. 392-8.

77.Lysophosphatidic acid acts as a nutrient-derived developmental cue to regulate early hematopoiesis / H. Li, R. Yue, B. Wei [et al.] // EMBO J. -2014. - Vol. 33, N 12. - P. 1383-96.

78.Markers for human haematopoietic stem cells: The disconnect between an identification marker and its function / B. Rix, A. H. Maduro, K. S. Bridge [et al.] // Front Physiol. - 2022. - Vol. 13. - P. 1009160.

79.Massarweh, S. Unusual sites of malignancy: case 3. Solitary splenic metastasis in lung cancer with spontaneous rupture / S. Massarweh, H. Dhingra // J Clin Oncol. - 2001. - Vol. 19, N 5. - P. 1574-5.

80.Mebius, R. E. Structure and function of the spleen / R. E. Mebius, G. Kraal // Nat Rev Immunol. - 2005. - Vol. 5, N 8. - P. 606-16.

81.Mesenchymal Stem Cell-Based Immunomodulation: Properties and Clinical Application / M. Wang, Q. Yuan, L. Xie [et al.] // Stem Cells Int. - 2018. -Vol. 2018. - P. 3057624.

82.Mesenchymal Stem Cells in Gastric Cancer: Vicious but Hopeful / Y. Li, X. Zhong, Y. Zhang [et al.] // Front Oncol. - 2021. - Vol. 11. - P. 617677.

83.Mesenchymal Stem Cells in the Tumor Microenvironment / H. Atiya, L. Frisbie, C. Pressimone, L. Coffman // Adv Exp Med Biol. - 2020. - Vol. 1234. - P. 31-42.

84.Mesenchymal stem cells protect breast cancer cells through regulatory T cells: role of mesenchymal stem cell-derived TGF-P / S. A. Patel, J. R.

Meyer, S. J. Greco [et al.] // Journal of Immunology. - 2010. - Vol. 184, N 10. - P. 5885-94.

85.Mesenchymal stem cells-regulated Treg cells suppress colitis-associated colorectal cancer / R. J. Tang, S. N. Shen, X. Y. Zhao [et al.] // Stem Cell Res Ther. - 2015. - Vol. 6, N 1. - P. 71.

86.Mesenchymal stem cells within tumour stroma promote breast cancer metastasis / A. E. Karnoub, A. B. Dash, A.P. Vo [et al.] // Nature. - 2007. -Vol. 449, N 7162. - P. 557-63.

87.Mesenchymal stromal cell therapies: immunomodulatory properties and clinical progress / X. Wu, J. Jiang, Z. Gu [et al.] // Stem Cell Res Ther. -2020. - Vol. 11, N 1. - P. 345.

88.Mesenchymal stromal cells as cancer promoters / R. Antoon, N. Overdevest, A.H. Saleh [et al.] // Oncogene. - 2024. - Vol. 43, N 49. - P. 3545-3555.

89.Mesenchymal stromal cells mediate a switch to alternatively activated monocytes/macrophages after acute myocardial infarction / V. Dayan, G. Yannarelli, F. Billia [et al.] //. Basic Res Cardiol. - 2011. - Vol. 106, N 6. -P. 1299-310.

90.Metabolic activity of the spleen and bone marrow in patients with acute myocardial infarction evaluated by 18f-fluorodeoxyglucose positron emission tomograpic imaging / E. J. Kim, S. Kim, D. O. Kang [et al.] // Circ Cardiovasc Imaging. - 2014. - Vol. 7, N 3. - P. 454-60.

91.Monocyte subset accumulation in the human heart following acute myocardial infarction and the role of the spleen as monocyte reservoir / A. M. van der Laan, E. N. Ter Horst, R. Delewi [et al.] // Eur Heart J. - 2014. - Vol. 35, N 6. - P. 376-85.

92.Monocytes and macrophages in flow: an ESCCA initiative on advanced analyses of monocyte lineage using flow cytometry / C. Lambert, F. W. M. B. Preijers, G. Yanikkaya Demirel [et al.] // Cytometry B Clin Cytom. -2017. - Vol. 92, N 3. - P. 180-188.

93.Multiorgan Signaling Mobilizes Tumor-Associated Erythroid Cells Expressing Immune Checkpoint Molecules / Y. Sano, T. Yoshida, M. K. Choo [et al.] // Mol Cancer Res. - 2021. - Vol. 19, N 3. - P. 507-515.

94.Multiple roles of CD90 in cancer / A. Kumar, A. Bhanja, J. Bhattacharyya [et al.] // Tumour Biol. - 2016. - Vol. 37, N 9. - P. 11611-11622.

95.Myeloid-derived suppressor cells: Important contributors to tumor progression and metastasis / E. Safarzadeh, M. Orangi, H. Mohammadi [et al.] // J Cell Physiol. - 2018. - Vol. 233, N 4. - P. 3024-36.

96.Myeloid-derived suppressor cells-new and exciting players in lung cancer / Z. Yang, J. Guo, L. Weng [et al.] // J Hematol Oncol. - 2020. - Vol. 13, N 1. - P. 10.

97.Neutrophil to lymphocyte ratio predicts prognosis in unresectable pancreatic cancer / N. Iwai, T. Okuda, J. Sakagami [et al.] // Sci Rep. -2020. - Vol. 10, N 1. - P. 18758.

98.New insights into the cell biology of hematopoietic progenitors by studying prominin-1 (CD133) / N. Bauer, A. V. Fonseca, M. Florek, [et al.] // Cells Tissues Organs. - 2008. - Vol. 188, N 1-2. - P. 127-138.

99.New paradigms on hematopoietic stem cell differentiation / H. Cheng, Z. Zheng, T. Cheng [et al.] // Protein Cell. - 2020. - Vol. 11, N 1. - P. 34-44.

100. Niche-induced extramedullary hematopoiesis in the spleen is regulated by the transcription factor Tlx1 / A. Oda, T. Tezuka, Y. Ueno [et al.] // Sci Rep. - 2018. - Vol. 8, N 1. - P. 8308.

101. O'Neill, H. C. Niches for extramedullary hematopoiesis in the spleen / H. C. O'Neill // Niche. - 2012. - Vol. 1. - P. 12-16.

102. Origin and Immunological Functions of Spleen Stromal Cells / R. Golub, J. Tan, T. Watanabe [et al.] // Trends Immunol. - 2018. - Vol. 39, N 6. - P. 503-514.

103. Origins of tumor-associated macrophages and neutrophils / V. Cortez-Retamozo, M. Etzrodt, A. Newton [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. -2012. - Vol. 109, N 7. - P. 2491-6.

104. Piera-Velazquez, S. Endothelial to mesenchymal transition: role in physiology and in the pathogenesis of human diseases / S. Piera-Velazquez, S.A. Jimenez // Physiol. Rev. - 2019. - Vol. 99, N 2. - P. 1281-1324.

105. Pillai, S. The follicular versus marginal zone B lymphocyte cell fate decision / S. Pillai, A. Cariappa // Nat Rev Immunol. - 2009. - Vol. 9, N

II. - P. 767-77.

106. Platelets guide the formation of early metastatic niches / M. Labelle, S. Begum, R. O. Hynes [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2014. - Vol.

III, N 30. - P. E3053-61.

107. Post-splenectomy sepsis: preventative strategies, challenges, and solutions / S. Luu, D. Spelman, I. J. Woolley [et al.] // Infect. Drug Resist. -2019. - Vol. 12. - P. 2839-2851.

108. Pre-metastatic niches: organ-specific homes for metastases / H. Peinado, H. Zhang, I. R. Matei [et al.] // Nat. Rev. Cancer. - 2017. - Vol. 17, N 5. -P. 302-317.

109. Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in solid tumors: a systematic review and meta-analysis / A. J. Templeton, M. G. McNamara, B. Seruga [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 2014. - Vol. 106, N 6. - P. dju124.

110. Prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio in gastric cancer / Y. Zhang, J. J. Lu, Y. P. Du [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2018. - Vol. 97, N 12. - P. e0144.

111. Role for interferon-gamma in the immunomodulatory activity of human bone marrow mesenchymal stem cells / M. Krampera, L. Cosmi, R. Angeli [et al.] // Stem Cells. - 2006. - Vol. 24, N 2. - P. 386-98.

112. Sadahira, Y. Role of the macrophage in erythropoiesis / Y. Sadahira, M. Mori // Pathol Int. - 1999. - Vol. 49, N 10. - P. 841-8.

113. Sai, B. Disseminated tumour cells in bone marrow are the source of cancer relapse after therapy / B. Sai, J. Xiang // J Cell Mol Med. - 2018. -Vol. 22, N 12. - P. 5776-5786.

114. Sakata, N. The Spleen as an Optimal Site for Islet Transplantation and a Source of Mesenchymal Stem Cells / N. Sakata, G. Yoshimatsu, S. Kodama // Int J Mol Sci. - 2018. - Vol. 19, N 5. - P. 1391.

115. Scadden, D. T. The stem-cell niche as an entity of action / D. T. Scadden // Nature. - 2006. - Vol. 441, N 7097. - P. 1075-9.

116. Scadden, D. T. Nice neighborhood: emerging concepts of the stem cell niche / D. T. Scadden // Cell. - 2014. - Vol. 157, N 1. - P. 41-50.

117. Schreier, S. The Blood Circulating Rare Cell Population. What is it and What is it Good For? / S. Schreier, W. Triampo // Cells. - 2020. - Vol. 9, N 4. - P. 790.

118. Siglec-F+ neutrophils in the spleen induce immunosuppression following acute infection / C. Liao, S. Luo, X. Liu [et al.] // Theranostics. -2024. - Vol. 14, N 6. - P. 2589-2604.

119. Single-cell analysis reveals the continuum of human lympho-myeloid progenitor cells / D. Karamitros, B. Stoilova, Z. Aboukhalil [et al.] // Nat Immunol. - 2018. - Vol. 19, N 1. - P. 85-97.

120. Sonoda, Y. Surface morphology of the central macrophages of erythroblastic islets in the spleen of aged and pregnant mice: an immunohistochemical light microscopic study / Y. Sonoda, K. Sasaki // Arch Histol Cytol. - 2008. - Vol. 71, N 3. - P. 155-61.

121. Spleen contributes to restraint stress induced hepatocellular carcinoma progression / W. Jiang, Y. Li, W. Wei [et al.] // Int Immunopharmacol. -2020. - Vol. 83. - P. 106420.

122. Spleen mediates a distinct hematopoietic progenitor response supporting tumor-promoting myelopoiesis / C. Wu, H. Ning, M. Liu [et al.] // J Clin Invest. - 2018. - Vol. 128, N 8. - P. 3425-3438.

123. Splenectomy inhibits non-small cell lung cancer growth by modulating anti-tumor adaptive and innate immune response / L. Levy, I. Mishalian, R. Bayuch [et al.] // Oncoimmunology. - 2015. - Vol. 4. - P. e998469.

124. Splenectomy promotes indirect elimination of intraocular tumors by CD8+ T cells that is associated with IFNy- and Fas/FasL-dependent activation of intratumoral macrophages / M. R. Miller, J. B. Mandell, K. M. Beatty [et al.] // Cancer Immunol Res. - 2014. - Vol. 2, N 12. - P. 1175-85.

125. Splenectomy and increased subsequent cancer risk: a nationwide population-based cohort study / L. M. Sun, H. J. Chen, L. B. Jeng [et al.] // Am J Surg. - 2015. - Vol. 210, N 2. - P. 243-51.

126. Splenic Hematopoietic and Stromal Cells in Cancer Progression / J. Steenbrugge, E. A. De Jaeghere, E. Meyer [et al.] // Cancer Res. - 2021. -Vol. 81, N 1. - P. 27-34.

127. Splenic hematopoietic stem cells display a pre-activated phenotype / E. Coppin, J. Florentin, S. B. Vasamsetti [et al.] // Immunol Cell Biol. - 2018. - Vol. 96, N 7. - P. 772-784.

128. Structure and function of the immune system in the spleen / S. M. Lewis, A. Williams, S. C. Eisenbarth // Sci Immunol. - 2019. - Vol. 4, N 33. - P. eaau6085.

129. T-cell-Secreted TNFa Induces Emergency Myelopoiesis and Myeloid -Derived Suppressor Cell Differentiation in Cancer / M. F. Al Sayed, M. A. Amrein, E. D. Bührer, [et al.] // Cancer Res. - 2019. - Vol. 79, N 2- P. 346359.

130. Tan, J. K. Investigation of murine spleen as a niche for hematopoiesis / J. K. Tan, H. C. O'Neill // Transplantation. - 2010. - Vol. 89, N 2. - P. 140145.

131. Taniguchi, L. U. Overwhelming post-splenectomy infection: narrative review of the literature / L. U. Taniguchi, M. D. Correia, F. G. Zampieri // Surg. Infect (Larchmt). - 2014. - Vol. 15, N 6. - P. 686-693.

132. Targeting Tie2 in the Tumor Microenvironment: From Angiogenesis to Dissemination / C. L. Duran, L. Borriello, G. S. Karagiannis [et al.] // Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 13, N 22. - P. 5730.

133. The contribution of the Tie2+ lineage to primitive and definitive hematopoietic cells / Y. Tang, A. Harrington, X. Yang [et al.] // Genesis. -2010. - Vol. 48, N 9. - P. 563-567.

134. The Emerging Role of GC-MSCs in the Gastric Cancer Microenvironment: From Tumor to Tumor Immunity / Z. Pan, Y. Tian, G. Niu [et al.] // Stem Cells Int. - 2019. - Vol. 2019. - P. 807-842.

135. The landscape of metastatic progression patterns across major human cancers / J. Budczies, M. von Winterfeld, F. Klauschen [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, N 1. - P. 570-83.

136. The Nature of Myeloid-Derived Suppressor Cells in the Tumor Microenvironment / V. Kumar, S. Patel, E. Tcyganov [et al.] // Trends Immunol. - 2016. - Vol. 37, N 3. - P. 208-220.

137. The nuclear receptor LXRa controls the functional specialization of splenic macrophages / N. A-Gonzalez, J. A. Guillen, G. Gallardo [et al.] // Nat Immunol. - 2013. - Vol. 14, N 8. - P. 831-9.

138. The role of erythrocytes and erythroid progenitor cells in tumors / H. Zhang, G. Z. Wan, Y. Y. Wang [et al.] // Open Life Sci. - 2022. - Vol. 17, N 1. - P. 1641-1656.

139. The secreted factors responsible for pre-metastatic niche formation: old sayings and new thoughts / I. Puga, M. Cols, C. M. Barra [et al.] // Semin Cancer Biol. - 2011. - Vol. 21, N 2. - P. 139-146.

140. The spleen recruits endothelial progenitor cell via SDF-1/CXCR4 axis in mice / X. Zhao, D. Qian, N. Wu [et al.] // J Recept Signal Transduct Res. -2010. - Vol. 30, N 4. - P. 246-54.

141. The WHO 2022 Classification of Renal Neoplasms (5th Edition): Salient Updates / P. R. Goswami, G. Singh, T. Patel [et al.] // Cureus. - 2024. -Vol. 16, N 4. - P. e58470.

142. TNM classification of malignant tumours / J. D. Brierley, M. K. Gospodarowicz, C. Wittekind [et al.] // John Wiley & Sons. - 2017.

143. Toll-like receptors on hematopoietic progenitor cells stimulate innate immune system replenishment / Y. Nagai, K. P. Garrett, S. Ohta [et al.] // Immunity. - 2006. - Vol. 24, N 6. - P. 801-812.

144. Use of Ly6G-specific monoclonal antibody to deplete neutrophils in mice/ J.M. Daley, A.A. Thomay, M.D. Connolly [et al.] // J Leukoc Biol. -2008. - Vol. 83, N 1. - P. 64-70.

145. Vascular endothelial growth factor and angiopoietin-1 stimulate postnatal hematopoiesis by recruitment of vasculogenic and hematopoietic stem cells / K. Hattori, S. Dias, B. Heissig [et al.] // J Exp Med. - 2001. -Vol. 193, N 9. - P. 1005-14.

146. VEGF regulates haematopoietic stem cell survival by an internal autocrine loop mechanism / H. P. Gerber, A. K. Malik, G. P. Solar [et al.] // Nature. - 2002. - Vol. 417, N 6892. - P. 954-8.

147. Visualization of splenic marginal zone B-cell shuttling and follicular B-cell egress / T. I. Arnon, R. M. Horton, I. L. Grigorova [et al.] // Nature. -2013. - Vol. 493, N 7434. - P. 684-8.

148. Visualization of T Cell Migration in the Spleen Reveals a Network of Perivascular Pathways that Guide Entry into T Zones / A. Chauveau, G. Pirgova, H.W. Cheng [et al.] // Immunity. - 2020. - Vol. 52, N 5. - P. 794-807.e7.

149. Weissman Identification of a hierarchy of multipotent hematopoietic progenitors in human cord blood / R. Majeti, C. Y. Park, I. L. Weissman // Cell Stem Cell. - 2007. - Vol. 1, N 6. - P. 635-645.

150. WHO Classification of Tumours Editorial Board. The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system / V. Paradis, M. Rugge, P. Schirmacher [et al.] // Histopathology. - 2020. - Vol. 76, N 2. - P. 182-188.

151. Wolf, B. C. Hypothesis: splenic filtration and the pathogenesis of extramedullary hematopoiesis in agnogenic myeloid metaplasia / B. C. Wolf, R. S. Neiman // Hematol Pathol. - 1987. - Vol. 1, N 1. - P. 77-80.

152. Wu, C. Generation of Myeloid Cells in Cancer: The Spleen Matters / C. Wu, Q. Hua, L. Zheng // Front. Immunol. - 2020. - Vol. 11. - P. 1126.

153. Yang, J. Spleen plays a two-way role in cancer incidence and cancer progression / J. Yang, Y. Li, Z. Li // Research Square. - 2022.

154. Zhao, X. Endothelial progenitor cells and spleen: new insights in regeneration medicine / X. Zhao, N. Wu, L. Huang // Cytotherapy. - 2010. -Vol. 12, N 1. - P. 7-16.

155. 2020 WHO Classification of Female Genital Tumors / A. K. Höhn, C. E. Brambs, G. G. R. Hiller [et al.] // Geburtshilfe Frauenheilkd. - 2021. - Vol. 81, N 10. - P. 1145-1153.

156. Cell Biologics, Inc.: [сайт]. - 2024. - URL: http:// cellbiologics.com/index.php?route=product/product&product_id=2368.html (дата обращения: 22.05.2024). - Текст: электронный.