Клинико-нейрофизиологические и нейровизуализационные особенности у больных с ранней стадией болезни Паркинсона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Мананникова, Елена Игоревна

  • Мананникова, Елена Игоревна
  • кандидат науккандидат наук
  • 2015, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.01.11
  • Количество страниц 145
Мананникова, Елена Игоревна. Клинико-нейрофизиологические и нейровизуализационные особенности у больных с ранней стадией болезни Паркинсона: дис. кандидат наук: 14.01.11 - Нервные болезни. Москва. 2015. 145 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Мананникова, Елена Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Этиология и патогенез БП

1.2 Клинические проявления БП

1.3 Диагностика БП

1.3.1 Критерии диагностики БП

1.3.2 Теория Heiko Braak стадийности БП

1.3.3 Биопсия тканей

1.3.4 Оценка обоняния

1.3.5 Вегетативные нарушения

1.3.5.1 Сердечно-сосудистая система

1.3.5.2 Желудочно-кишечный тракт

1.3.5.3 Мочеполовая сфера

1.3.5.4 Трофические нарушения

1.3.6 Транскраниальная сонография

1.3.7 Нейровизуализация при БП

1.3.8 Транскраниальная магнитная

32

стимуляция

1.3.9 Биохимические маркеры

1.3.10 Саккадические движения глаз

1.3.11 ЭЭГ

1.3.12 Вызванные потенциалы

1.3.13 ЭМГиЭНМГ

1.3.14 Оптическая когерентная томография

1.4 Лечение БП

1.4.1 Медикаментозное лечение БП

1.4.2 Хирургические методы лечения БП

ГЛАВА 2. 2.1 2

ГЛАВА 3.

3

3

3.2

3.2

3

ГЛАВА 4.

Заключение

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика

обследованных больных Методы исследования Статистическая обработка данных РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика

обследованных пациентов Суточное мониторирование

артериального давления

Суточное мониторирование

артериального давления у пациентов с ранней стадией БП

Суточное мониторирование

артериального давления у пациентов

с развернутой стадией БП

Нейровизуализация

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Резюме

Выводы

Практические рекомендации Список литературы

49

49 51 65

67

82

85

88 91 104

109

110

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АДР - агонист дофаминовых рецепторов

БП - болезнь Паркинсона

В — вариабельность

ГИ ДАД - гипертонический индекс площади ДАД

ГИ САД - гипертонический индекс площади САД

гипоИ ДАД - гипотонический индекс площади ДАД

гипоИ САД - гипотонический индекс площади САД

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДГИ ДАД - дневной гипертонический индекс площади ДАД

ДГИ САД - дневной гипертонический индекс площади САД

ДгипоИ ДАД - ндневной гипотонический индекс площади ДАД

ДгипоИ САД - дневной гипотонический индекс площади САД

ДЗН - диск зрительного нерва

Дси ДАД - дневное среднеинтегральное ДАД

Дси САД - дневное среднеинтегральное САД

ИВ - индекс времени гипертензии

К Я — красное ядро

МАО-Б - моноаминоксидаза Б

НГИ ДАД - ночной гипертонический индекс площади ДАД

НГИ САД - ночной гипертонический индекс площади САД

НгипоИ ДАД - ночной гипотонический индекс площади ДАД

НгипоИ САД - ночной гипотонический индекс площади САД

Ней ДАД - ночное среднеинтегральное ДАД

Ней САД - ночное среднеинтегральное САД

ОГ - ортостатическая гипотензия

ОКТ - оптическая когерентная томография

САД - систолическое артериальное давление

СИ - суточный индекс (СНС)

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СНС ДАД - степень ночного снижения ДАД

СНС САД - степень ночного снижения САД

ХМ - холтеровское мониторирование

ЧС - черная субстанция

ЭМГ - электромиография

ЭНМГ - электронейромиография ЭЭГ - электроэнцефалография

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Нервные болезни», 14.01.11 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-нейрофизиологические и нейровизуализационные особенности у больных с ранней стадией болезни Паркинсона»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга с дегенерацией нигростриарных нейронов и нарушением функции базальных ганглиев. Впервые описана Джеймсом Паркинсоном в 1817 г. под названием «дрожательный паралич».

По данным разных исследователей распространенность БП колеблется от 65,6 до 187 ив среднем составляет 100 случаев на 100 ООО человек. БП редко встречается в возрасте до 40 лет, ее распространенность существенно увеличивается после 50 лет и достигает наибольшей величины у лиц 70-79 лет (до 300-1800 на 100 000 населения) [86].

Проведено огромное количество исследований роли наследственности при БП [4, 34, 36, 53, 61, 83, 84, 85, 89, 94, 99, 103, 105, 106, 107, 117, 125, 145, 148, 151, 172, 176, 177, 187, 200, 203, 222, 236, 238, 250, 259, 273]. Хотя заболевание носит главным образом спорадический характер, изучение семейных случаев БП, обследование родственников больных БП привели к выводу о том, что существует наследственная предрасположенность к БП.

При обследовании клинически здоровых монозиготных близнецов больных БП с помощью ПЭТ у 50% выявлено снижение захвата аффинного к дофамину радиофармпрепарата [18Б]-флуородопы в стриатуме, что указывает на скрытый дефект нигростриарной системы. У дизиготных близнецов аналогичное снижение захвата [18Б]-флуородопы обнаружено лишь в 18% случаев. При генеалогических исследованиях отмечена высокая частота паркинсонизма у предков больных БП (до 25—30%). При наличии в семье больного с БП риск возникновения заболевания у членов этой семьи возрастает в 10—20 раз [86, 157].

Ядром клинической картины БП является триада симптомов — акинезия (гипокинезия), мышечная ригидность, тремор покоя. Заболевание может начаться с любого из этих симптомов. Четвертый признак БП — постуральная неустойчивость — обычно присоединяется на более поздней стадии заболевания [7, 8, 14, 15, 18, 24,25, 26, 29, 32, 39, 42, 45, 47, 50, 51, 57, 77].

В связи с большей продолжительностью жизни больных на фоне адекватной терапии увеличивается число выживших в общей когорте больных БП, что сказывается на показателе распространенности БП, инвалидизации и на затратах на лечение [21, 55].

В настоящее время во всем мире уделяется внимание выявлению ранних признаков БП. После того как Heiko Braak предложил теорию стадийности БП [111], во всем мире идет выявление клинических, генетических, биохимических, нейрофизиологических маркеров заболевания.

Представленная работа в основном посвящена выявлению ранних признаков БП, что позволит улучшить качество оказываемой помощи пациентам с БП.

Цель исследования

Совершенствование ведения больных БП на основании выявления клинико-нейрофизиологических, нейроавизуализационных признаков ранней стадии БП.

Задачи исследования

1. Выявить вегетативные расстройства на ранней стадии БП (I-II стадия по

шкале Hoehn-Yahr, 1967) и на развернутой.

2. Проанализировать частоту и спектр вегетативных расстройств на I, II, III

стадиях БП.

3. Проанализировать суточный ритм АД у пациентов на ранней стадии БП.

4. Проанализировать ХМ ЭКГ у пациентов на ранней стадии БП.

5. Оценить объем черной субстанции (ЧС) и красного ядра (КЯ) методом

морфометрии по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ)

головного мозга на ранней и развернутой стадиях БП.

Научная новизна работы

Вегетативные расстройства выявлены на ранней стадии БП, по мере прогрессирования заболевания частота встречаемости и спектр вегетативных расстройств увеличиваются. Нарушение суточного ритма АД при исследовании СМАД обнаруживается уже на ранней стадии БП, увеличивается по мере прогрессирования БП. При анализе ХМ ЭКГ у пациентов с ранней стадией БП изменений вариабельности сердечного ритма не выявлено. При проведении МРТ головного мозга пациентам с ранней стадией БП отмечено достоверно значимое уменьшение объема ЧС без изменения объема КЯ.

Практическая значимость

1. На ранней стадии БП пациенты предъявляют жалобы, свидетельствующие о наличии вегетативных расстройств. Коррекция выявленных вегетативных расстройств позволит улучшить качество жизни пациентов.

2. Нарушение суточного ритма АД выявлено уже на ранней стадии БП. Контроль и коррекция выявленных нарушений АД позволят снизить риск сердечно-сосудистых осложнений БП.

3. При БП происходит уменьшение объема ЧС, что можно выявить с использованием МРТ головного мозга. Данное исследование МРТ головного мозга может быть использовано для дифференциальной диагностики с другими экстрапирамидными заболеваниями.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Немоторные вегетативные расстройства выявляются у пациентов с БП на ранней стадии заболевания при объективном обследовании и тестировании по клиническим шкалам.

2. По мере прогрессирования заболевания частота встречаемости и разнообразие вегетативных расстройств увеличиваются, причем уже на ранних стадиях отмечается нарушение суточного ритма АД.

3. У пациентов с БП по мере нарастания тяжести заболевания уменьшается абсолютный объем ЧС, что можно зафиксировать с помощью МРТ головного мозга.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 11.06.2014 на совместной научно-практической конференции кафедры неврологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им.М.Ф.Владимирского. Результаты диссертации внедрены в практику в отделении неврологии и в КДО ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского. По теме диссертации опубликованы 7 печатных работ. Основные результаты исследований, представленных в диссертации, докладывались и обсуждались на зарубежных и отечественных научно-практических конференциях (научно-практическая конференция молодых ученых, посвященная 150-летию со дня рождения В.М.Бехтерева (в рамках цикла «Бехтеревские чтения») «Современный взгляд на проблемы психоневрологии XXI века», Санкт-Петербург, 30 марта, 2012; V Всероссийская конференция «Функциональная диагностика», Москва, 2931 марта,2013; The 11th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases, Florence, Italy, March 6-10, 2013; XXI World Congress of Neurology (WCN 2013), Vienna, Austria, 21-26 September 2013).

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав по материалам исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя работ (86 отечественных, 195 иностранных авторов). Содержит 31 таблицу.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиология и патогенез БП

Болезнь Паркинеона (БП) в настоящее время является одним из распространенных нейродегенеративных заболеваний. В отдельных регионах России распространенность БП составляет 40-140 случаев на 100 ООО населения, что существенно ниже, чем в Западной Европе и Северной Америке[34, 35, 86].

Причины БП неизвестны, но предполагается влияние генетических факторов, факторов внешней среды (в том числе и токсинов) и процесса старения [35, 208].

БП - преимущественно спорадическое заболевание, положительный семейный анамнез выявляется в 5-15%, менее 1% составляют семьи, в которых случаи заболевания БП прослеживаются в нескольких поколениях. При наличии одного близкого родственника, страдающего БП, риск заболевания увеличивается в 2-2,5 раза [35].

У больных БП обнаружены генетические мутации, вызывающие нарушение обмена ряда белков, что стимулировало поиск генетических маркеров заболевания. Молекулярно-генетические исследования выявили различные мутации гена, кодирующего белок паркин - PINK1, LRRK2, DJ1, HtrA2, UCHL1, АТР13А2, PLA2G6, GIGYF2. Однако они выявляются лишь у части пациентов с клиническим диагнозом БП. Маркер, который присутствовал бы у всей популяции пациентов с БП, в настоящее время не установлен [4, 34, 36, 53, 61, 83, 84, 85, 89, 94, 99, 103, 105, 106, 107, 117, 125, 145, 148, 151, 172, 176, 177, 187, 200, 203, 222, 236, 238, 250,259, 273].

Данным об определяющей роли генетического дефекта в развитии БП противоречат спорадические случаи заболевания БП, результаты большинства

близнецовых исследований, в которых не были выявлены различия в конкордантности по БП между однояйцовыми и двуяйцовыми близнецами. Возможно, генетические факторы играют большую роль при раннем дебюте заболевания, а внешние факторы - при более позднем [35].

К внешним факторам, влияющим на развитие БП, относятся в том числе гербициды, пестициды [35, 208]. Связи между ЧМТ и риском возникновения БП в когортных исследованиях выявлены не были. Согласно данным некоторых исследований, контакт с тяжелыми металлами (марганец, медь, железо) может повышать риск развития БП, так как в эксперименте данные вещества могут индуцировать окислительный стресс и/или агрегацию альфа-синуклеина в ЧС [15].

Однако существуют некоторые внешние факторы, обладающие и нейропротективным эффектом, в частности курение и употребление кофе, их защитный эффект выявлен главным образом у мужчин, но на доклинической стадии, на течение уже развившейся БП они не влияют либо усугубляют симптоматику [15].

В патогенезе БП большое значение имеет накопление внутриклеточных эозинофильных включений с периферическим ободком (телец Леви) в телах нейронов, расположенных в компактной части черной субстанции (ЧС), что вызывает прогрессирующую нейродегенерацию. Развивается дегенерация нейронов в голубом ядре, дорсальном ядре блуждающего нерва, гипоталамусе, базальном ядре Мейнерта, симпатических ганглиях и других структурах. В них тоже обнаруживаются тельца Леви, природа которых до конца не изучена, но предполагается, что они состоят из дегенерировавших нейрофибрилл, убиквитина, альфа-синуклеина. Тельца Леви не являются патогномоничными для БП, они обнаруживаются и при ряде других нейродегенеративных заболеваний. В

литературе описаны случаи, когда у пациентов с БП они не обнаруживались вообще [35].

Из всех нейронов ЦНС только около семи тысяч вырабатывают дофамин. В мозге расположено несколько дофаминовых ядер: дугообразное ядро (nucleus arcuatum, дает отростки в срединное возвышение гипоталамуса), чёрная субстанция ( посылает аксоны в стриатум: хвостатое и чечевицеобразное ядро). Нейроны в области вентральной покрышки образуют проекции к лимбическим структурам и коре [6].

Основные дофаминовые пути:

• мезокортикальный путь (процессы мотивации и эмоциональные реакции)

• мезолимбический путь (продуцирование чувств удовольствия, ощущения

награды и желания)

• нигростриарный путь (двигательная активность, экстрапирамидная система)

Нейроны нигростриатного, мезокортикального, мезолимбического трактов образуют чёрную субстанцию и вентральное поле покрышки. Их аксоны идут вначале в составе одного крупного тракта (медиального пучка переднего мозга), далее расходятся в различные мозговые структуры. Некоторые авторы объединяют мезокортикальную и мезолимбическую подсистемы в единую систему, однако более обоснованно выделение мезокортикальной и мезолимбической подсистем соответственно проекциям в лобную кору и лимбические структуры мозга [6].

В экстрапирамидной системе дофамин - стимулирующий" нейромедиатор, повышает двигательную активность, уменьшает двигательную заторможенность и скованность, снижает гипертонус мышц. Физиологические антагонисты дофамина в экстрапирамидной системе - ацетилхолин и ГАМК [6].

Выделяют также другие подсистемы: тубероинфундибулярный путь (лимбическая система — гипоталамус — гипофиз), инцертогипоталамический, диенцефалоспинальный и ретинальный (иногда, вдобавок к этому, перивентрикулярную и ольфакторную системы). Данная дифференциация не является абсолютной, поскольку проекции дофаминергических нейронов разных трактов «перекрываются»; в мозге отмечается диффузное распределение дофаминергических элементов (отдельных клеток с отростками) [6].

Дофаминергические подсистемы находятся под контролем или сами контролируют норадренергические, серотонинергические, ГАМК-ергические, холинергические, мелатонинергические, глутаматергические, пептидергические системы. ГАМК-ергические и серотонинергические системы находятся в антагонистических отношениях с дофаминергической системой, а норадренергическая и дофаминергическая системы в различных функциональных состояниях функционируют однонаправленно: как в период бодрствования, так и в период сна. Взаимодействия дофаминергической и холинергической системы сложны, в условиях патологических процессов активность этих систем неоднозначна [6].

1.2 Клинические проявления БП

В результате уменьшения числа нейронов ЧС снижается количество дофаминергических проекций на задние отделы скорлупы, что приводит к развитию триады характерных моторных симптомов БП - тремор покоя, брадикинезия и ригидность, к которым на развернутых стадиях болезни присоединяется постуральная неустойчивость (таблица 1).

Таблица 1. Основные клинические проявления БП (Левин О.С., 2012).

Моторные проявления Немоторные проявления

Двигательные нарушения: Вегетативные нарушения:

1. гипокинезия 1. дисфункция ЖКТ

2. ригидность 2. нейрогенные нарушения

3. тремор мочеиспускания

4. постуральные нарушения 3. нарушение половой функции

5. нарушения ходьбы 4. дисфункция сердечно-сосудистой

6. дистония системы

5. нарушение потоотделения

6. нарушение слюноотделения

7. себорея

Нарушение дыхания

Сенсорные нарушения

Психические нарушения:

1. нарушение когнитивных функций

2. аффективные нарушения

3. немоторный

гиподофаминергический синдром

4. соматоформные и конверсионные

расстройства

5. психотические нарушения

6. поведенческие нарушения как

осложнения дофаминергической

терапии

7. нарушение распознавания

эмоциональных состояний

Нарушение сна и бодрствования

Хроническая усталость

В данной таблице представлены наиболее часто встречающиеся моторные и немоторные проявления БП.

Моторные симптомы БП проявляются на этапе, когда погибает не менее 50% дофаминергических нейронов ЧС, а типичная картина заболевания полностью формируется на этапе гибели 80% клеток (Левин О.С., 2011, Braak Н. et al., 2003) [69, 93,96].

1.3 Диагностика БП

1.3.1 Критерии диагностики БП

На ранних стадиях БП не все характерные симптомы выражены одинаково, поэтому возникают сложности дифференциальной диагностики БП и эссенциального тремора, торсионной дистонии, симптоматического паркинсонизма, которые не связаны с дегенерацией нигральных нейронов и дефицитом дофамина в стриатуме, при этом в 15% всех случаев диагноз БП бывает неверным (Braak Н. et al., 2005, Schneider S.A. et al., 2007, Whone A.L. et al., 2003) [7, 8, 24, 25, 26, 32, 39, 51, 57, 77].

Данные критерии имеют очень высокую специфичность (около 98%), чувствительность их более низкая - около 90 %.

1.3.2 Теория Heiko Braak стадийности БП

После того как Heiko Braak (2003) предложил теорию стадийности БП [111], во всем мире идет выявление клинических, генетических, биохимических, нейрофизиологических маркеров, для чего используется работа как в открытых группах, так и в отобранных. Heiko Braak выделил следующие стадии БП:

1 стадия — поражение дорсального моторного ядра блуждающего нерва, обонятельной луковицы, прилегающей части переднего обонятельного ядра (аносмия, дисфункция желудочно-кишечного тракта);

2 стадия — нарастание дегенеративных изменений в дорсальном моторном ядре, распространение процесса на ядра шва, магноцеллюлярные части ретикулярной формации, появление телец Леви в области голубоватого пятна (сенсорные изменения, эмоциональные расстройства);

3 стадия - вовлечение компактной части ЧС без изменения числа нейронов, миндалины, педункулопонтинного ядра, орального ядра шва, холинергических магноцеллюлярных ядер базальных отделов переднего мозга, туберомаммилярного ядра гипоталамуса (нарушения сна, аффективные расстройства);

4 стадия - уменьшение числа нейронов в компактной части ЧС с развитием моторных проявлений БП, вовлечение височного мезокортекса, гиппокампа (так как через эту зону идут связи первичных зон коры и префронтальной коры, могут возникать когнитивные нарушения, апатия, вторичная лобная дисфункция);

5 стадия - критическая гибель нейронов в компактной части черной субстанции, вовлечение структур неокортекса (ассоциативные зоны в префронтальной, височной, теменной коре) (появление моторных флуктуаций, нарастание когнитивного дефицита, развитие психотических расстройств);

6 стадия - усугубление изменений с вовлечением первичных моторных и сенсорных зон коры.

В настоящее время исследователи активно изучают прогностическую ценность различных немоторных симптомов, возникающих на ранних стадиях БП, поскольку эти проявления нейродегенерации манифестируют задолго до развития классической триады моторных проявлений (Богданов P.P. и соавт., 2012). Известны ранние признаки нарушения обоняния, сдвиги в регуляции сердечной деятельности, ультразвуковые признаки ранней дегенерации ЧС и

другие изменения, которые на годы предшествуют манифестации моторных симптомов БП.

1.3.3 Биопсия тканей

По мнению H.Braak, дегенеративный процесс может начинаться с периферических (в первую очередь мезентериальных) сплетений и распространяться со временем к центру, вовлекая в итоге нейроны черной субстанции и вызывая симптоматику БП [111].

Было проведено несколько работ по взятию биопсии для исследования нервной ткани. Тельца Леви были обнаружены в вегетативных ядрах ствола и симпатических ганглиях (Wakabayashi et al., 1988, 1993; Wakabayashi and Takahashi, 1997; Braak et al., 2006, 2007; Braak and Del Tredici, 2008), в постганглионарных структурах при биопсии кожи с грудной клетки и предплечья (в симпатических нервных окончаниях в дерме и подкожных тканях) (Ikemura et al., 2008). Наличие телец Леви в гастроинтестинальном тракте было описано более 20 лет назад (Qualman et al., 1984; Kupsky et al., 1987). Более поздние работы по выявлению телец Леви в ЖКТ принадлежат Wakabayashi et al. (1988), Beach et al. (2010), Lebouvier et al., 2008, 2009, 2010 [226].

Были попытки биопсии поднижнечелюстной железы, но из-за технических сложностей, близкого расположения сосудов и нервов данный метод не нашел широкого применения (Beach et al.,2010; Del Tredici et al., 2010). Могут быть полезны при биопсий добавочные слюнные железы (Caporali et al., 2008, Cersosimo et al., 2010).

1.3.4 Оценка обоняния

Согласно концепции Н. Braak и соавт., нейродегенеративный процесс при БП первоначально захватывает обонятельную луковицу, переднее ольфакторное

ядро, поэтому обонятельная дисфункция (гипосмия, аносмия) является одним из первых признаков БП. Для диагностики снижения обоняния проводят оценку обонятельного порога и способности к различению и отождествлению запахов. При исследовании типа «случай — контроль» были выявлены изменения у 68% пациентов с начальными стадиями БП, тогда как в контроле потеря обоняния наблюдалась только у 3% [153], что подтверждает теорию Н. Braak.

1.3.5 Вегетативные нарушения

На доклинической стадии БП у пациентов появляются первые признаки вегетативной дисфункции, на ранних же стадиях БП из немоторных симптомов наиболее часто встречаются гиперсаливация, забывчивость, гиперактивный мочевой пузырь, гипосмия, запоры [69, 93, 96, 173].

Вегетативные нарушения могут быть ранним проявлением БП. Пациенты с идиопатическим нарушением фазы сна с БДГ входят в группу высокого риска по развитию БП. Среди таких людей было проведено проспективное исследование^ ежегодно оценивались функция мочеиспускания, ортостатическая гипотензия, эректильная дисфункция и запор. Из 91 наблюдаемого у 32 развилась БП. Вегетативная дисфункция появляется приблизительно за 11-20 лет до моторных симптомов, систолическая дисфункция (20,4 лет) и запор (15,3 лет) — наиболее ранние признаки. Систолическая, эректильная дисфункции, запор могут быть диагностированы за 5 лет до постановки диагноза с чувствительностью 50-90% [232].

1.3.5.1 Сердечно-сосудистая система

Согласно предложенной H.Braak теории стадийности БП [111] дегенеративный процесс в мозге начинается с вегетативных ядер ствола мозга, в частности с дорсального ядра блуждающего нерва. Так как блуждающий нерв участвует в формировании кардиальных сплетений, была оценена денервация

сердца путем неинвазивной процедуры КЛ-кардиоинтервалометрии. В литературе упоминаются следующие методы исследования денервации сердца: сцинтиграфия сердца с 1-метайодобензилгуанидином (МИБГ), определение вариабельности сердечного ритма в покое и при глубоком дыхании [2, 3, 146, 190].

Дисфункция сердечно-сосудистой системы может проявляться в виде развития ортостатической гипотензии (диагностируется при снижении систолического АД на 20 мм рт ст или диастолического АД на 10 мм рт ст через 3 минуты после принятия вертикального положения), снижения вариабельности сердечного ритма, что может приводить к обморокам, общей слабости, головокружениям, тяжести в голове, утомляемости. Снижение АД может происходить не только при вставании, но и при физической нагрузке, натуживании, принятии пищи [164, 183, 214, 266].

При БП происходит потеря норадренергической иннервации миокарда, что доказано при нейровизуализации кардиальной симпатической системы. Около 3040% пациентов с БП имеют ортостатическую гипотензию. Симпатическая денервация сердца встречается у всех пациентов с БП, имеющих ортостатическую гипотензию, у 50% пациентов с БП без ортостатической гипотензии обнаруживается диффузная симпатическая денервация миокарда левого желудочка, менее 50% имеют частичную денервацию, ограниченную нижнебоковой стенкой или верхушкой сердца, малый процент пациентов имеют нормальную иннервацию. Среди пациентов с частичной денервацией потеря нервных волокон неизменно прогрессирует со временем, а у пациентов, имевших ранее сохранную иннервацию, появляется денервация. Таким образом, симпатическая денервация сердца происходит вне зависимости от двигательных расстройств. При сочетании БП и ортостатической гипотензии имеется также внесердечная норадренергическая денервация, но она менее выражена, чем при изолированной автономной дисфункции. Больные БП в сочетании с ортостатической гипотензией имеют нарушение как симпатического, так и

парасимпатического компонентов артериального барорефлекса. В противоположность этому, у многих пациентов с МСА, которая клинически имеет сходство с БП, не доказана кардиальная и экстракардиальная норадренергическая денервация. Из-за недостаточности барорефлекса ортостатическая гипотензия может сочетаться с пародоксальной артериальной гипертензией в положении лежа, что затрудняет лечение постурального падения АД [119].

Проводились работы по исследованию корреляции между системным АД и кардиальным захватом МИБГ у пациентов БП. Было обследовано 37 пациентов БП, по результатам СМАД (ночное изменение АД) они были поделены на 4 группы: пациенты с выраженным снижением АД, с нормальным снижением АД, с недостаточным снижением АД, с инвертированным изменением АД. СМАД показало уменьшение вариабельности среди больных БП. Полученные результаты доказали, что симпатическая денервация и дегенерация в стволе мозга идут параллельно. При этом происходит нарушение вариабельности сердечного ритма [190].

Jain S. et al., 2010, проводили исследование спонтанного изменения диаметра зрачка в темноте и функцию сердечно-сосудистой системы. Реакция зрачка и ортостатическое снижение АД у больных БП значимо отличались от группы контроля. Дыхательная синусовая аритмия во время глубокого дыхания, вариабельность сердечного ритма во время отдыха были ниже при БП. Отмечена отрицательная корреляция между вариабельностью сердечного ритма и скорость расширения зрачка, и положительная - между ортостатическим изменением сердечного ритма и реакцией зрачка [161, 162, 163].

Ранее было проведено исследование, показавшее нарушение суточного ритма АД у пациентов с БП в виде недостаточного снижения ночью, что может указывать на развитие вегетативной дисфункции [251].

Изменения в кардиоваскулярной физиологии при БП распространены и появляются до моторных симптомов. Было исследовано сочетание изменений ЭКГ, наличия ортостатической гипотензии, вариабельности сердечного ритма и каротидных стенозов как основных предикторов БП. Среди 5888 наблюдаемых в 154 случаях в течение 14 лет было зарегистрировано развитие БП. После анализа результатов были сделаны выводы, что пациенты с изменениями на ЭКГ и каротидными стенозами имеют больший риск развития БП, ортостатическая гипотензия и вариабельность сердечного ритма не являются существенными предикторами [119,142, 185, 210, 223, 257, 258, 265].

Установлена симпатическая денервация юкстагломерулярного аппарата почек, которая влияет на объем циркулирующей крови и приспособленность больных к ортостатической гипотензии из-за недостаточного выброса ренина при вставании. Гипотензия после приема пище, вероятно, связана с выделением кишечных пептидов, на вскрытии у таких больных была обнаружена дегенерация боковых рогов серого вещества спинного мозга [37].

1.3.5.2 Желудочно-кишечный тракт

Дисфункция ЖКТ развивается вследствие поражения симпатических и парасимпатических путей [97].

Нарушение моторики ЖКТ отнесено к действию периферического нейротоксина, было предположено, что спорадические случаи БП имеют длинный продромальный период. Hawkes et al высказал мнение, что нейротропный вирусный патоген может проникать в мозг через нос посредством антероградного транспорта в височные доли или через ЖКТ при проглатывании носовых выделений, которые могут содержать нейротропный патоген, проникающий далее в эпителий и внедряющийся в аксоны Мейсснерова сплетения, откуда посредством транссинаптической трансмиссии он достигает парасимпатических

моторных нейронов блуждающего нерва, а далее через продолговатый мозг, мост и средний мозг в ЧС [37].

Похожие диссертационные работы по специальности «Нервные болезни», 14.01.11 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Мананникова, Елена Игоревна

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Болезнь Паркинеона (БП) - хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга с дегенерацией нигростриарных нейронов и нарушением функции базальных ганглиев. Heiko Braak предложил теорию стадийности БП, согласно которой первоначально происходит поражение дорсального моторного ядра блуждающего нерва, обонятельной луковицы (появление вегетативных расстройств), далее идет распространение дегенеративных процессов на область ЧС с проявлением моторной симптоматики. В соответствии с теорией Heiko Braak признаки вегетативных расстройств появляются уже на ранних стадиях БП.

В настоящее время исследователи активно изучают прогностическую ценность различных немоторных симптомов, возникающих на ранних стадиях БП, поскольку эти проявления нейродегенерации манифестируют задолго до развития классической триады моторных проявлений (Богданов P.P. и соавт., 2012). Известны ранние признаки нарушения обоняния, сдвига в регуляции сердечной деятельности, ультразвуковые признаки ранней дегенерации ЧС и другие изменения, которые на годы предшествуют манифестации моторных симптомов БП.

Нами были обследованы пациенты с ранней (1 и 2 стадии) стадией БП и развернутой (3 стадия).

При осмотре пациентов с 1 стадией БП были выявлены гипомимия, гипокинезия, тремор, изменение мышечного тонуса по пластическому типу со стороны дебюта заболевания, изменение почерка (микрография), ахейрокинез и подволакивание ноги со стороны дебюта. При тестировании пациентов по шкале UPDRS средний балл по 1 разделу составил 0,25±0,25, по 2 разделу 6,75±0,9, по 3 разделу 11,25±0,49, по 4 разделу 0,38±0,18, суммарно 18,63±1,18. Длительность заболевания составила 1,94±0,36 лет.

Основными жалобами были скованность, замедленность движений, тремор в конечностях со стороны дебюта заболевания, изменение походки, у 50% отмечались жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы (акрогипотермия), у 100% со стороны желудочно-кишечного тракта (запоры), у 25% со стороны мочевой системы (учащенное мочеиспускание, императивные позывы, никтурия), у 100% отмечалась плохая переносимость жары/холода.

При анализе жалоб со стороны висцеральных органов были выявлены признаки вегетативных расстройств, пациенты протестированы по вегетативным шкалам, по шкале Левина О.С. пациенты получили 1,63±0,18, по шкале Федоровой Н.В. 2,38±0,39, по вопроснику пациента 18,4±1,38, по схеме для врача 15,75±2,4 баллов.

При анализе результатов тестирования легкие вегетативные расстройства обнаружены у всех пациентов, наиболее часто встречались расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта и терморегуляционной системы.

При осмотре пациентов со 2 стадией БП были выявлены гипомимия, гипокинезия, тремор, изменение мышечного тонуса по пластическому типу больше со стороны дебюта заболевания, изменение почерка (микрография), ахейрокинез, паркинсоническая походка. При тестировании пациентов по шкале иРОЯБ средний балл по 1 разделу составил 1,72±0,21, по 2 разделу 8,59±0,53, по 3 разделу 24,14±1,59, по 4 разделу 0,55±0,14, суммарно 35,91±1,98. Длительность заболевания составила 4,71 ±0,57 лет.

Основными жалобами были скованность, замедленность движений, тремор больше в конечностях со стороны дебюта заболевания, изменение походки по типу паркинсонической, у 31% отмечались жалобы со стороны сердечнососудистой системы (акрогипотермия), у 86,2% со стороны желудочно-кишечного тракта (запоры, ощущение быстрого насыщения желудка, ощущение неполного опорожнения кишечника), у 72,4% со стороны мочевой системы (учащенное

мочеиспускание, императивные позывы, никтурия, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря), у 62,1% отмечалась плохая переносимость жары/холода, у 44,8% расстройства в половой сфере.

При анализе жалоб со стороны висцеральных органов были выявлены признаки вегетативных расстройств, пациенты протестированы по вегетативным шкалам, по шкале Левина О.С. пациенты получили 1,3±0,15, по шкале Федоровой Н.В. 3,25±0,27, по вопроснику пациента 31,7±0,75, по схеме для врача 38,2±1,58 баллов.

При анализе результатов тестирования легкие вегетативные расстройства обнаружены у всех пациентов, наиболее часто встречались расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, мочевой системы и терморегуляционной системы.

При осмотре пациентов с 3 стадией БП были выявлены гипомимия, гипокинезия, тремор, изменение мышечного тонуса по пластическому типу больше со стороны дебюта заболевания, изменение почерка (микрография), ахейрокинез, паркинсоническая походка, постуральные расстройства. При тестировании пациентов по шкале иРБКБ средний балл по 1 разделу составил 2,81 ±0,17, по 2 разделу 14,13±0,24, по 3 разделу 44,25±1,72, по 4 разделу 2,75±0,17, суммарно 64,06±1,63. Длительность заболевания составила8±1,59 лет.

Основными жалобами были скованность, замедленность движений, тремор больше в конечностях со стороны дебюта заболевания, изменение походки по типу паркинсонической, ощущение неустойчивости походки, эпизоды падений, пропульсии, у 100% отмечались жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы (акрогипотермия, предобморочные состояния, головокружение), со стороны желудочно-кишечного тракта (запоры, ощущение быстрого насыщения желудка, ощущение неполного опорожнения кишечника), мочевой системы (учащенное мочеиспускание, императивные позывы, никтурия, ощущение

неполного опорожнения мочевого пузыря), у 87,5% отмечалась плохая переносимость жары/холода, у 62,5% расстройства в половой сфере.

При анализе жалоб со стороны висцеральных органов были выявлены признаки вегетативных расстройств, пациенты протестированы по вегетативным шкалам, по шкале Левина О.С. пациенты получили 7,25±0,31, по шкале Федоровой Н.В. 12,88±1,01, по вопроснику пациента 28,75±2,12, по схеме для врача 35,56±2,42 баллов.

При анализе результатов тестирования легкие вегетативные расстройства обнаружены у всех пациентов, наиболее часто встречались расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, мочевой системы и терморегуляционной системы, более 50% имели расстройства в половой сфере.

Таким образом, вегетативные расстройства были выявлены как на 1 стадии БП, так и на 3 стадии БП. С продолжительностью заболевания и утяжелением стадии заболевания нарастали частота встречаемости и разнообразие вегетативных расстройств.

Моторные симптомы БП являются наиболее наглядными, тем не менее последнее время большое внимание уделяется немоторным проявлениям БП. Нейродегенеративный процесс при БП начинается с обонятельного анализатора и заднего моторного ядра блуждающего нерва (H.Braak et al., 2003), которое осуществляет парасимпатическую иннервацию органов грудной клетки и брюшной полости, также поражаются гастроинтестинальное субмукозное сплетение и постганглионарная симпатическая нервная система (Asahina et al., 2012). Поражение ядра блуждающего нерва приводит к дисфункции вегетативной нервной системы, что снижает качество жизни пациентов [96, 111].

Ранее было сообщено о появлении вегетативной дисфункции до развития моторных симптомов ( Abbott et al., 2001, Haensch et al., 2009, Hawkes et al., 2010,

Asahina et al., 2012) [146, 152]. Считалось, что вегетативная дисфункция имеется только на развернутых стадиях БП, сейчас же становится понятным, что она может быть обнаружена уже на ранних стадиях БП ( Muller et al., 2011).

Проявлениями дисфункции вегетативной нервной системы являются кардиоваскулярные симптомы, такие как ортостатическая гипотензия, постпрандиальная гипотензия и гипертензия в положении лежа ( de Visser et al., 2012, ). Кардиоваскулярные симптомы - одна из частых причин госпитализации пациентов с БП (Willis et al., 2012). Уменьшение постганглионарной симпатической иннервации и центральное поражение верхней части ствола мозга приводит к дисфункции барорефлекса и снижению контроля над АД ( Low et al. 2012, Haensch and Jorg, 2005) [146, 189].

Человеческий организм подчиняется циркадным ритмам. Циркадные ритмы у людей контролируются супрахиазмальным ядром гипоталамуса ( Buijs et al., 2003, Dibner et al., 2010, Golombek and Rosenstein, 2010). Для поддержания 24 ритма и синхронизации с окружающей средой необходимо получать информацию извне. Это достигается получением фотосигналов через сетчатку супрахиазмальным ядром. Супрахиазмальное ядро связано с

паравентрикулярным ядром гипоталамуса, играющим ключевую роль в координации автономных функций, в том числе стресса и метаболизма, кардиоваскулярной функции (Ferguson et al., 2008). Таким способом супрахиазмальное ядро влияет на циркадную физиологию (Dibner et al., 2010), предвосхищая начало дня и подготавливая тело к пробуждению, повышая уровень глюкозы, кортизола, изменяя ритм сердца (Buijs et al., 2003). АД и сердечный ритм в течение 24 часов зависят от цикла сон-бодрствование и от эндогенного циркадного ритма ( Fabbian et al., 2012). Среднее АД обычно снижается приблизительно на 10-20% во время сна (Snyder et al., 1964), при этом имеются два пика: в 8-10 часов утра после подъема из постели, другой вечером, примерно через 12 часов после первого пика ( Hermida et al., 2001). «Дипперы» -

люди, имеющие снижение ночного АД в пределах нормы, «нон-дипперы» не имеют достаточного снижения АД ночью. Обычно показатели АД и ЧСС коррелируют. Другим общепризнанным маркером циркадного ритма является изменение температуры тела (Waterhouse et al., 2005). Суточное мониторирование АД и ЧСС у пациентов с БП позволяет составить более полное представление о кардиоваскулярных проявлениях вегетативной дисфункции.

При 24 часовом мониторировании АД было обнаружено, что среднее АД чаще ниже у пациентов с БП по сравнению с группой контроля ( Brevetti et al., 1990), а больные БП, страдающие ОГ, имели более высокие значения АД, чем пациенты без ОГ ( Senard et al., 1992, Plaschke et al., 1998). Выявлено, что ночная регуляция АД у пациентов с БП имеет отклонения, так как АД не снижается или даже повышается ночью (Schmidt et al., 2009). В другом исследовании пациенты имели ночную гипертензию (Ejas et al., 2006). При СМАД больные БП с гипертензией были более склонны к отсутствию снижения АД ночью, чем участники исследования с нормальным АД (Oh et al., 2012). Даже антигипертензивная терапия может не влиять на суточный профиль АД у пациентов с БП; не обнаружено корреляции между антигипертензивной терапией и отсутствием снижения ночного АД (Sommer et al., 2011). Ранее было сообщено, что пациенты с БП, имеющие более низкие показатели АД ночью, дипперы, более склонны к психозам (Muhl et al., 1997).

АГ, возникающая в горизонтальном положении, регистрируется при показателях САД >150 мм рт. ст. и ДАД ^ 90 мм рт. ст. и является довольно распространенным вариантом вегетативной дисфункции (Goldstein et al., 2003). Эпизоды подъема показателей АД могут регистрироваться и во время дневного сна или отдыха в постели. Существует предположение, что основной причиной повышения АД в положении лежа является увеличение сосудистого тонуса (Jordan Biaggioni, 2002). Эпизоды АГ повышают риск возникновения цереброваскулярных расстройств у пациентов с БП ( Sharabi and Goldstein, 2011).

Проблемы со сном также могут приводить к повышенному ночному АД. Расстройства сна могут появляться за несколько лет до моторных симптомов (Chaudhuri et al., 2006, Videnovic and Golombek, 2012). Причиной высокой частоты расстройств сна может быть дофамин, играющий ключевую роль в регулировании сна и циркадного гомеостаза (Videnovic and Golombek, 2012). Уменьшение дофамина может приводить к нарушению цикла сон-бодрствование и выраженной дневной сонливости (Rye, 2004).

Нами было проведено СМАД пациентам с ранней и развернутой стадией

БП.

При анализе СМАД у пациентов с ранней стадией БП выявлены:

1. повышение АД (артериальная гипертензия систолическая/ диастолическая, лабильная/ стабильная, днем/ ночью) у 5 пациентов (31,25%);

2. повышение в течение суток вариабельности САД у 3 пациентов (18,75%), ДАД у 2 (12,5%);

3. повышение величины утреннего подъема САД у 3 пациентов (18,75%), ДАД у 6 (37,5%);

4. повышение скорости утреннего подъема САД у 4 пациентов (25%), ДАД у 10 (62,5%);

5. повышение в ночные часы гипертонического индекса времени (ИВ) САД у 8 пациентов (50%), ИВ ДАД у 6 пациентов (37,5%);

6. среднеинтегральные дневные значения САД и ДАД у обследованных пациентов находились в нормальных пределах, среднеинтегральные ночные значения САД и ДАД имели тенденцию к возможному повышению (25%, п=4);

7. нарушение суточного ритма АД обнаружено у 11 пациентов (68,75%) (50% пациентов имели нормальные показатели САД и 31,25% нормальные показатели ДАД и были расценены как дипперы);

8. эпизоды гипотензии в течение суток обнаружены у 4 пациентов (25%);

9. не имели артериальной гипертензии, нарушения суточного ритма АД и эпизодов гипотонии 2 пациента (12,5%), но только один из них при анализе СМАД не имел других отклонений (6,25%), другой (6,25%) имел повышенные величину утреннего подъема и скорость утреннего подъема

ДАД-

Таким образом, в результате проведенного исследования СМАД у пациентов с ранними стадиями БП выявлено, что нарушения зарегистрированы у 93,75% пациентов. Нарушения суточного ритма АД обнаружены у 68,75% обследованных пациентов. Нарушение циркадного ритма с недостаточным снижением АД ночью ассоциируется с большей частотой инсультов, ИБС, микроальбуминурией, синдромом апноэ во сне. Чрезмерное снижение ДАД ночью отмечено у 3 пациентов (18,75%). Отметим, что уже на ранних стадиях БП у части больных был выявлен феномен ночной гипертонии.

При анализе ХМ ЭКГ по методу Макарова изменения вариабельности сердечного ритма выявлено не было.

При анализе СМАД у пациентов с 3 стадией БП выявлены:

1. повышение АД (артериальная гипертензия систолическая/диастолическая, лабильная/стабильная) зафиксировано днем у 2 пациентов (50%), ночью у 4 пациентов (100%);

2. повышена в течение суток вариабельность САД у 1 пациента (25%), ДАД у 1 (25%). Повышена вариабельность в ночные часы САД у 2 пациентов (50%), ДАД у 1 (25%);

3. повышена величина утреннего подъема ДАД у 2 пациентов (50%);

4. повышена скорость утреннего подъема САД у 1 пациента (25%), ДАД у 2 пациентов (50%);

5. повышен в дневные часы гипертонический индекс времени (ИВ) САД и ДАД у 2 пациентов (50%), в ночные САД у 3 (75%), ДАД у 4 пациентов (100%);

6. среднеинтегральные суточные значения САД и ДАД у обследованных пациентов имели тенденцию к возможному повышению (50%);

7. нарушение суточного ритма АД было обнаружено у всех пациентов;

8. эпизоды гипотензии в течение суток обнаружены у 2 пациентов (50%).

Таким образом, в результате проведенного исследования СМАД у пациентов с развернутой стадией БП выявлено, что нарушения зарегистрированы у 100% пациентов. Нарушения суточного ритма АД обнаружены у 100% обследованных пациентов. Чрезмерное снижение ДАД ночью отмечено у 25% пациентов.

При сравнении полученных результатов пациентов с 1, 2, 3 стадиями БП достоверной разницы не получено.

У 3 пациентов провести исследование СМАД не удалось из-за наличия тремора.

ОГ регистрируется при снижении систолического АД на 20 мм рт. ст. и более или диастолического АД на 10 мм рт. ст. и более через 3 минуты после принятия вертикального положения тела или при подъеме головного конца кровати на 60° и более. В популяции распространенность ОГ среди лиц в возрасте 65 лет и более составляет по одним данным ориентировочно от 5 до 36,3% (Alli et al., 1992, Low et al., 2008), по другим до 50% (Lipsitz et al., 1983). Ее типичными проявлениями могут быть слабость, утомляемость, сонливость, внезапные падения, боли в спине и мышцах плечевого пояса (Mathias and Kimber, 1999). Такой разброс в показателях распространенности ОГ при БП может иметь различные причины. Не все пациенты страдают от симптомов ОГ, так как процесс развивается медленно и больные успевают адаптироваться, поэтому есть

асимптомные пациенты (Brooks et al., 1989, Iodice et al., 2010). Часто обнаруживается корреляция между тяжестью ОГ и отсутствием снижения АД ночью при БП (Senard et al., 1992). Недавнее исследование показало, что 95% пациентов с БП, у которых была диагностирована ОГ, были нон-дипперами по сравнению с пациентами без ОГ (79%) (Sommer et al., 2011). Ранее было обнаружено, что пациенты с ОГ имеют тенденцию к большей вариабельности АД, чем без ОГ (Senard et al., 1992). Нарушение суточного ритма АД при эссенциальной гипертонии отмечено в 15%, при БП в 48-93% (Ejaz et al., 2006, Schmidt et al., 2009).

У пожилых пациентов, страдающих центральным поражением нервной системы, имеющаяся ОГ может ухудшить прогноз заболевания и увеличить смертность (Low et al., 2008). Скорость изменения положения тела, время суток, длительное пребывание в лежачем положении, высокая температура окружающей среды, приводящие к кожной вазодилатации, повышенное внутригрудное давление, еда, прием алкоголя, приводящие к расширению сосудов внутренних органов, физическое напряжение, приводящее к расширению сосудов мышц, определенные положения тела, прием лекарственных препаратов с вазоактивными свойствами (включая дофаминергические средства, уменьшающие ударный объем, сердечный выброс, периферическое сосудистое сопротивление (Jamnadas-Khoda et al., 2009)) могут приводить к снижению АД или ОГ ( Jost et al., 1999 ). В отличие от общей популяции, в которой частота гипертонии увеличивается с возрастом, пациенты с БП реже страдают АГ и имеют тенденцию к более низким показателям АД ( Jost et al., 2012). Мета-анализ 25 исследований показал, что около 30% больных БП страдают от ОГ (Velseboer et al., 2011). Есть сообщение, что ОГ может встречаться и до моторных симптомов (Goldstein et al., 2000). При сравнении двух групп пациентов больные с ОГ были более старшего возраста (Lipsitz et al., 1983, Allcock et al., 2004). С данной информацией согласуется распространенность ОГ при БП, увеличивающаяся с

возрастом (Goldstein et al., 2003, Verbaan et al., 2007, Iodice et al., 2011). Исследование Oh et al. в 2012г не обнаружило корреляции с распространенностью моторной симптоматики.

СМАД не предназначено для фиксации ОГ, поэтому данный показатель нами не исследовался.

Постпрандиальная гипотония может быть обнаружена при СМАД (Mehagnoul-Schipper et al., 2001), тем не менее, это не самый эффективный метод для постановки данного диагноза (Iodice et al., 2010) [160]. Nozaki et al. в 1993r обнаружили среди 14 пациентов с БП постпрандиальную гипотензию в 61%. В другом более позднем исследовании получены данные о большей распространенности постпрандиальной гипотонии по сравнению с ОГ (постпрандиальная гипотония - 82%, ОГ - 13%) (Mehagnoul-Schipper et al., 2001). То же самое исследование показало, что левадопа не влияет на постпрандиальную гипотензию, имеет значение только тяжесть заболевания. Однако данные исследования проводились без записи СМАД. Ejas et al. в 2006г провели СМАД у 13пациентов, распространенность постпрандиальной гипотензии составила 100%.

Таким образом, симптомы кардиоваскулярной дисфункции зарегистрированы на начальных этапах БП у всех обследованных больных, когда моторные симптомы заболевания только начали проявляться.

Полученные данные соответствуют положениям теории стадийности БП H.Braak и соавт. (2003) и подтверждают важность раннего выявления немоторных симптомов болезни. Своевременное обнаружение таких феноменов позволяет оптимизировать симптоматическую дофаминергическую терапию, улучшить качество жизни пациентов и предупредить развитие цереброваскулярных осложнений.

В прошлые годы нейровизуализационное исследование при паркинсонизме выполнялось преимущественно с целью исключения симптоматических причин

его возникновения. Сейчас все шире нейровизуализация используется для изучения аспектов патогенеза.

Нами было проведено исследование головного мозга пациентов с ранней стадией БП, 3 стадией БП и головного мозга практически здоровых добровольцев. Оценивался абсолютный объем ЧС и КЯ (обе части суммарно) в режиме МРТ Т2-FLAIR. В результате были получены следующие цифры: объем ЧС на ранней стадии составил 1461,27±55,32 мм3 , КЯ 723±26,21мм3, на 3 стадии ЧС 1410,03±26,93 мм3, КЯ 707,51±28,7 мм3, у контрольной группы ЧС 1643,57±36,06 мм3, КЯ 708,29± 14,41 мм3. При анализе полученных данных выявлено уменьшение объема ЧС с увеличением стадии БП, статистически значимые результаты получены при сравнении ранней стадии БП и контрольной группы и при сравнении 3 стадии БП и контрольной группы. При сравнении результатов измерения объема красного ядра статистически достоверных результатов не получено.

В 2008г Tessa С. с соавт. провели анализ головного мозга у пациентов с БП, не получавших специфической терапии. Были обсчитаны объемы головного мозга целиком, серого вещества и белого вещества в режиме Т1. У пациентов с БП de novo отмечено увеличение объемов фракционной анизотропии, что возможно отражает потерю серого вещества [260].

В 2009г Menke R.A. et al. провели исследование ЧС в режиме MPT Т1. Волюметрическое сравнение ЧС выявило уменьшение объемов ЧС правой и левой частей ЧС по сравнению с группой контроля [196].

В 2009г Vaillancourt D.E. et al. при БП обнаружена селективная потеря дофаминергических нейронов в вентролатеральной и каудальной частях ЧС [264].

Ретикулярная часть ЧС содержит больше железа, что проявляется гипоинтенсивностью вследствие уменьшения времени релаксации Т2.

Компактная часть ЧС содержит большее количество нейромеланина [130, 281]. Ранее было выявлено, что Т2 и Т2* время релаксации в области ЧС при БП изменяется вследствие накопления железа (Ordidge R.J. et al., 1994, Gorell J.M. et al., 1995).

Были проведены исследования, посвященные оценке объема ЧС. В 2002г Oikawa Н. et al. [215] провели исследование, целью которого было определение точной локализации ЧС и ее количественного подсчета. Использовались Т2 режим и режим протонной плотности. Существенных изменений размеров и плотности ЧС обнаружено не было.

Minati L. et al. в 2007г исследовали ЧС у пациентов с БП в режиме Т1 ( с подавлением сигнала от белого и серого вещества) и обнаружили гипоинтенсивный сигнал от ее наружного отдела, при подсчете площадь ЧС у пациентов с БП выше перекреста верхних ножек мозжечка составила

л л

72,2±27,4мм , у здоровых сходного возраста 88,8±28,7мм , молодого возраста

л

91,8±29,4мм . Подсчет объема ЧС не проводился [198].

Kashihara К. et al. (2011) [171] ранее сообщали об уменьшении нейромеланин-позитивного объема ЧС (компактная часть ЧС) у пациентов с БП при исследовании на томографе с напряжением магнитного поля ЗТ.

Еареп М. et al. в 2011г на томографе с напряжением магнитного поля 7Т получили точные данные о строении среднего мозга с использованием режимов Т2*-ВИ GRASE и FFE. В режиме GRASE объем ЧС составил 725,7±98,37 мм3 , в последовательности FFE 753,1 ±106,5 мм3, объем красного ядра 215,6±43,23 мм3 и 213,0±40,16 мм соответственно [132].

Морфометрические исследования, в том числе с использованием вексельной морфометрии, полученные различными исследователями, носят

противоречивый характер, что вероятно, обусловлено трудностями трассирования границ компактной части ЧС.

Таким образом, нейровизуализация дофаминергических структур ствола головного мозга методом магнитно-резонансной томографии вполне осуществима, при этом могут быть обнаружены волюметрические изменения, отражающие нейродегенеративный процесс. Хотя метод позитронной эмиссионной томографии позволяет получить больше информации относительно функционального состояния дофаминергических структур при БП, однако этот метод остается малодоступным. Поэтому, очевидно, следует изучать дополнительные возможности МРТ при нейровизуализации структур экстрапирамидной системы, которые открывают новые технологии, что имеет как научное, так и практическое значение.

Резюме

Болезнь Паркинсона — идиопатическое медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание ЦНС, характеризующееся замедленностью движений, ригидностью мышц, тремором покоя, постуральными расстройствами.

В 2003 Heiko Braak была предложена теория стадийности БП. Всего им было выделено 6 стадий. Появление моторных проявлений он соотнес с развитием 4 стадии дегенерации, на которой происходит уменьшение числа дофаминергических нейронов компактной части ЧС. Развитие дисфункции желудочно-кишечного тракта, поражение дорсального моторного ядра, ядер шва соотнесено с 1 стадией БП, то есть еще до появления первых моторных симптомов заболевания, на доклинической стадии.

На ранних стадиях БП по данным некоторых авторов из немоторных симптомов наиболее часто встречаются гиперсаливация, забывчивость, гиперактивный мочевой пузырь, гипосмия, запоры. По другим данным вегетативная дисфункция появляется приблизительно за 11-20 лет до моторных

симптомов, систолическая дисфункция (20,4 лет) и запор (15,3 лет) — наиболее ранние признаки. По другим источникам информации систолическая, эректильная дисфункции, запор могут быть диагностированы за 5 лет до постановки диагноза с чувствительностью 50-90%.

При проведении нами исследований вегетативного статуса пациентов с БП вегетативные расстройства были выявлены как на 1 стадии БП, так и на 3 стадии БП. С продолжительностью заболевания и утяжелением стадии заболевания нарастали частота встречаемости и разнообразие вегетативных расстройств.

На 1 стадии БП чаще встречались расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (запоры) и терморегуляционной системы (плохая переносимость жары/холода), на 2 стадии БП расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (запоры, ощущение быстрого наполнения желудка, ощущение неполного опорожнения кишечника), мочевой системы (учащенное мочеиспускание, императивные позывы, никрурия) и терморегуляционной системы (плохая переносимость жары/холода), на 3 стадии БП расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы (акрогипотермия, предобморочные состояния, головокружение), желудочно-кишечного тракта (запоры, ощущение быстрого наполнения желудка, ощущение неполного опорожнения кишечника), мочевой системы (учащенное мочеиспускание, императивные позывы, никтурия, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря) и терморегуляционной системы (плохая переносимость жары/холода), более 50% имели расстройства в половой сфере.

Согласно предложенной Н.Вгаак теории стадийности БП дегенеративный процесс в мозге начинается с вегетативных ядер ствола мозга, в частности с дорсального ядра блуждающего нерва. Блуждающий нерв участвует в формировании кардиальных сплетений. Дисфункция сердечно-сосудистой системы может проявляться в виде развития ортостатической гипотензии,

снижения вариабельности сердечного ритма, что может приводить к обморокам, общей слабости, головокружениям, тяжести в голове, утомляемости.

В результате проведенного нами исследования СМАД у пациентов с ранними стадиями БП выявлено, что нарушения зарегистрированы у 93,75% пациентов. Нарушения суточного ритма АД обнаружены у 68,75% обследованных пациентов. Чрезмерное снижение ДАД ночью отмечено у 3 пациентов (18,75%). У 31,25% выявлена ночная гипертония, у 31,25% - дневная, у 18,75% - чрезмерное снижение ДАД в ночные часы.

В результате проведенного исследования СМАД у пациентов с 3 стадией БП выявлено, что нарушения зарегистрированы у 100% пациентов. Нарушения суточного ритма АД обнаружены у 100% обследованных пациентов. Чрезмерное снижение ДАД ночью отмечено у 25% пациентов.

Так как при БП происходит уменьшение нейронов ЧС нами было проведено МРТ головного мозга пациентам с БП и группе практически здоровых лиц с целью изучить абсолютный объем ЧС, в результате было получено, что объем ЧС у пациентов с БП был меньше по сравнению с группой контроля, что соотносится с данными других исследователей (Minati L. et al., Eapen M. et al.).

ВЫВОДЫ

1. Немоторные вегетативные расстройства выявляются у пациентов с болезнью Паркинсона на ранней стадии заболевания при объективном обследовании и тестировании по клиническим шкалам, при этом по мере прогрессирования заболевания частота встречаемости и разнообразие вегетативных расстройств увеличиваются.

2. На 1 стадии болезни Паркинсона чаще выявляются вегетативные расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, терморегуляционной системы. На 2 стадии болезни Паркинсона чаще выявляются вегетативные расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, мочевой и терморегуляционной систем. На 3 стадии болезни Паркинсона чаще выявляются вегетативные расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, мочевой системы и терморегуляционной системы.

3. При болезни Паркинсона уже на ранних стадиях отмечено нарушение суточного ритма артериального давления в виде повышения вариабельности систолического и диастолического артериального давления, лабильной артериальной гипертонии, изменения временных и скоростных параметров артериального давления, нарушения суточного ритма артериального давления в виде недостаточного или чрезмерного его снижения ночью, нарушения в виде эпизодов гипотензии в течение суток.

4. При 3 стадии болезни Паркинсона отмечено нарушение суточного ритма артериального давления в виде повышения вариабельности систолического и диастолического артериального давления, лабильной артериальной гипертонии, изменения временных и скоростных параметров, отсутствия физиологических суточных колебаний артериального давления, эпизодов гипотензии в течение суток. При анализе холтеровского мониторирования ЭКГ у пациентов с ранней

стадией болезни Паркинсона значимых изменений вариабельности сердечного ритма не обнаружено.

5. При магнитно-резонансном исследовании головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона значимых структурных изменений не обнаружено, однако зафиксированы асимметрия и уменьшение объема черной субстанции по мере нарастания тяжести заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с БП показано исследование состояния вегетативной нервной системы на всех стадия заболевания с целью выявления и возможной коррекции вегетативных расстройств.

2. Больным с БП показано исследование СМАД с целью возможной коррекции АД для снижения риска цереброваскулярных и кардиоваскулярных расстройств, поскольку у пациентов регистрируются ранонаправленные нарушения суточного ритма АД.

3. С целью дифференциальной диагностики с другими заболеваниями головного мозга, сопровождающимися синдромом паркинсонизма, пациентам показано проведение МРТ головного мозга с волюметрическим исследованием дофаминергических структур.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мананникова, Елена Игоревна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. «Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение» / Руководство для врачей под ред. Голубева В.Л. МИА, 2010. -640с.

2. Альбекова Ж.С. Распространенность диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа. Клинико-электрофизиологическое, генетическое исследование. - Диссертация ... кандидата медицинских наук. Москва, 2011.- 100с.

3. Альбицкая К.В., Кучинская Е.А., Хеймец Г.И., Лоладзе Н.В., Певзнер A.B., Рогоза А.Н., Самойленко Л.Г., Голицын С.П. Состояние симпатической иннервации миокарда по данным сцинтиграфии с 1231-метайодобензилгуанидином у пациентов с вазовагальными обмороками// Вестник аритмологии. - 2007. - №50. - с.11-16.

4. Багыева Г.Х. Клинико-генетический и биохимический анализ болезни Паркинсона: механизмы предрасположенности, экспериментальные модели, подходы к терапии. Автореферат. Москва, 2009. 51 с.

5. Базиян Б.Х., Чигалейчик Л.А., Дмитриев И.Э. Возможные механизмы нарушений саккадических движений глаз у пациентов с болезнью Паркинсона. Бюл экспер биол 1998. - Т. 125. - N 3. - с. 254—259.

6. Блинков И.Л., Хазина Л.В. «Биологические основы применения фармакотерапии в неврологической практике», справочное методическое пособие, Москва 2012. 177с.

7. Богданов P.P. Дифференциальная диагностика паркинсонизма// Журнал «Земский врач», 2011. N 3. с. 11-16.

8. Богданов P.P. Дифференциальная диагностика паркинсонизма// Журнал «Земский врач», 2011. N 4. с. 5-8.

9. Богданов P.P. Диагностика и терапия ранних проявлений болезни Паркинсона: Автореф. дис. ... канд. мед .наук. Москва, 2006. 159с.

Ю.Богданов P.P., Богданов A.P., Котов C.B. Тактика ведения пациентов с начальными проявлениями болезни Паркинсона// Доктор.Ру, 2012. Т. 5. — N.73.-с. 17-21.

П.Богданов P.P., Мананникова Е.И., Котов C.B., Богданов А.Р. Особенности немоторных проявлений на ранних стадиях болезни Паркинсона// Доктор.ру, 2013.-Т 83.-№5.-с. 24-28.

12.Богданов P.P., Мананникова Е.И., Абраменко A.C., Маратканова Т.В., Котов C.B. Визуализация дофаминергических структур среднего мозга при болезни Паркинсона// Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 2013. -Т.7. - N 3. - с. 31-37.

13.Богданов Р. Р., Мананникова Е. И., Абраменко А. С., Маратканова Т. В., Котов С. В. Морфометрические показатели нейродегенеративного процесса при болезни Паркинсона и хронической ишемии головного мозга// Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова, 2013.-N 10.-С.40-44.

Н.Быканова М.А., Ковальчук А.Ю., Пизова Н.В., Ефременко Н.Г., Костылев A.A. Индивидуальный профиль функциональной межполушарной асимметрии и клинико-нейрофизиологические особенности у пациентов с болезнью Паркинсона// Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2011.- N4.-с. 38-41.

15.Вереютина И.А., Иллариошкин С.Н., Журавлева Е.Ю., Шихкеримов Р.К. Нейропсихологические расстройства на ранней стадии болезни Паркинсона//Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 2012. -Т. 6.- N2.- с. 11-16.

16.Воронков Д.Н., Дикалова Ю.В., Худоерков P.M., Ямщикова Н.Г. Изменения в нигростриатных образованиях мозга при моделировании паркинсонизма, индуцированного ротеноном (количественное иммуноморфологическое исследование)// Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 2013.-Т. 7.- N2.-с. 34-39

17.Воскресенская О.Н., Юдина B.B, Юдина Г.К Диагностика и лечение сосудистого паркинсонизма //Саратовский научно-медицинский журнал, 2010.-Т. 6.-N 1.-е. 120-123

18.Гамалея A.A., Федорова Н.В., Томский A.A., Шабалов В.А., Бриль Е.В., Бельгушева М.Э., Орехова O.A. Камптокормия при болезни Паркинсона: клинические и патогенетические аспекты// Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 2012. - Т. 6. - N 4. - с. 10-18.

19.Герштейн JI. М., Татаринцева И. М., Рахманова В. И. Морфохимические перестройки в нейронах теменной коры в условиях гиперактивности дофаминергической системы// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2010. Т. 12. - с. 91-93.

20.Герштейн Л. М., Татаринцева И. М., Сергутина А. В., Рахманова В. И. Морфохимические особенности реакции нейронов гиппокампа на гипофункцию дофаминергической системы// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2012. - Т. 4. - с. 57-59.

21. Гусев Е. И., ГехтА. Б., Попов Г. Р., Павлов H.A., Додель Р., Винтер Я., Ортель В. Г. Качество жизни и экономические аспекты при болезни Паркинсона // Болезни движений: медицинские и социальные аспекты: материалы международной научной конференции — Москва: АПК и ППРО, 2010.-с. 37-41.

22.Датиева В. К., Росинская А. В., Левин О. С. Применение мелатонина для коррекции синдрома хронической усталости и нарушений циркадного ритма при болезни Паркинсона//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2013.-Т. 7.-е. 77-81.

23.3агоровская Т.Б. Ширшов A.B. Иллариошкин С.Н. Алгоритм отбора пациентов с болезнью Паркинсона для хирургического лечения с применением глубокой стимуляции мозга// Атмосфера. Нервные болезни. — 2010.-N3.-е. 8-12.

24.Иванова-Смоленская И.А., Кшошников С.А., Федотова Е.Ю., Сломинский П.А., Чечеткин А.О., Коновалов Р.Н., Кротенкова М.В., Шадрина М.И., Миклина Н.И., Алексеева Н.С., Лимборская С.А., Иллариошкин С.Н. Идентификация латентной стадии нейродегенерации при первичном паркинсонизме и превентивная терапия. В сб.: XV Российский ациональный конгресс "Человек и лекарство", 2008. - с. 498.

25.Иллариошкин С.Н. Течение болезни Паркинсона и подходы к ранней диагностике. В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей по материалам II Национального конгресса. Москва, 2011.-С.41-47.

26.Иллариошкин С.Н., Власенко А.Г., Федотова Е.Ю. Современные возможности идентификации латентной стадии нейродегенеративного процесса// Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 2013. -Т.7. -N2. - с. 39-51.

27.Камакинова А. Б., Голубев В. Л. Кинезиотерапия - базовый элемент нелекарственного лечения болезни Паркинсона// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2013. - Т. 10. - с. 69-73.

28.Катунина Е.А., асп. Титова Н.В., д.м.н. проф. Авакян Г.Н. Методы диагностики болезни Паркинсона на ранних стадиях // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2010. - Т. 12. - с. 112-118.

29.Коберская H.H. Клинико-электрофизиологические характеристики когнитивных нарушений при болезни Паркинсона и симптоматическом паркинсонизме: Автореф. дис.... канд. мед. наук. Москва, 2003. с. 26.

30.Коржевский Д. Э., Сухорукова Е. Г., Григорьев И. П. Распределение железа в структурах черного вещества головного мозга человека// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2013. - Т. 6. - с. 77-80.

31.Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева C.B. и др. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). М: Медицина, 2002. - с. 336.

32.Куницына А.Н., Турбина Л.Г., Богданов P.P., Евина Е.И., Литвинова A.C., Ратманова П.О., Напалков Д.А. Дифференциальная диагностика ранних проявлений заболеваний, сопровождающихся тремором, на основе анализа их клинико-нейрофизиологических характеристик// Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 2011. - Т. 5. - N 4. - с. 11-17.

33.Левин О.С., Смоленцева И.Г., Иванов А.К. Недвигательные флюктуации при болезни Паркинсона//Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова, 2010.- № 3. - с.90-96.

34.Левин О.С. Клиническая эпидемиология болезни Паркинсона. В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей по материалам II Нац. Конгресса. М, 2011, с. 5-9.

35.Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М.: МЕДпресс, 2012. -с.352.

36.Левин О. С., Лавров А. Ю., Шиндряева Н. Н., Докладина Л. В., Датиева В. К. Эпидемиология болезни Паркинсона // Болезни движений: медицинские и социальные аспекты: материалы международной научной конференции — Москва: АПК и ППРО, 2010. - с. 23-29.

37.Литвиненко И.В. Болезнь Паркинсона. М: Миклош 2006. - с. 216.

38.Лихачев С.А., Аленикова O.A. О взаимосвязи зрительной дисфункции с двигательными нарушениями при болезни Паркинсона // Бюллетень медицинских Интернет-конференций, 2012.- Т. 2.- N 9. - с. 650-650.

39.Лихачев С.А., Аленикова O.A. Оптокинетический нистагм, ассоциированный с болезнью Паркинсона// Вестник отоларингологии, 2013.-Т. 1. -с.41-45.

40.Ляшенко Е. А., Скрипкина Н. А., Левин О. С. Влияние препаратов леводопа и сталево на дискинезии при болезни Паркинсона: исследование STRIDE-PD// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2013. — Т. 7.- с. 62-68.

41.Макаров H. С., Спиридонова С. В., Никитина В. В., Воскресенская О. Н., Захарова Н. Б. Молекулярные маркеры повреждения эндотелия у пациентов с болезнью Паркинсона// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2013. - Т. 3. - с. 61-64.

42.Макаров Н.С., Спиридонова C.B., Воскресенская О.Н. Клинические аспекты и особенности течения болезни Паркинсона на фоне хронической ишемии головного мозга // Саратовский научно-медицинский журнал, 2012. - Т. 8. -N2.-с. 491-494.

43.Максимов M. J1. Дженерики и оригинальные препараты в лечении болезни Паркинсона// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2013. — Т. 9. - с. 94-98.

44.Мамалыга M. JI. Изменения вариабельности сердечного ритма при фармакологическом воздействии в досимптомной и симптомной стадиях болезни Паркинсона (экспериментальное исследование)// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2013. — Т. 8. - с. 57-60.

45.Махнев С. О., Левин О. С. Клинические варианты болевых синдромов при болезни Паркинсона// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2013. - Т. 7.- с.39-44.

46.Микадзе Ю.В., Титкова И.И., Ширшов A.B., Гуща А.О. Когнитивные функции у пациентов с болезнью Паркинсона: динамика изменений после глубокой электростимуляции структур паллидарного комплекса// Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 2013. -Т.7. -N 3. - с. 4-9.

47.Нодель М.Р., Яхно H.H. Нервно-психические нарушения при болезни Паркинсона// Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2009. — Т. 2. — с. 3-8.

48.Нодель М.Р. Оптимальные сроки начала терапии леводопой// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2010. — N 4. - с. 67-72.

49.0всепян Л. М., Казарян Г. С., Закарян А. В., Львов М. В., Мелконян М. М., Захарян Г.В., Акопджанян A.A. Окислительные процессы и обмен

липидов при экспериментальном паркинсоническом синдроме// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2010. — Т. 6. - с. 95-97.

50.0рехова О. А., Федорова Н. В., Гамалея А. А. Камптокормия при болезни Паркинсона// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2013. — Т. 7.-с. 13-17.

51.Пастухов Ю.Ф. Изменения характеристик парадоксального сна - ранний признак болезни Паркинсона// Журнал высшей нервной деятельности им. И. П. Павлова, 2013.-Т. 63.- N 1.-е. 75-85.

52.Похабов Д.В., Абрамов В.Г., Нестерова Ю.В. Модифицирующий эффект метода темпоритмовой коррекции ходьбы при болезни Паркинсона// Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 2012. — Т.6. - N 2. — с. 27-32.

53.Пчелина С. Н., Иванова О. Н., Емельянов А. К., Якимовский А. Ф. Клиническое течение ЫШК2-ассоциированной болезни Паркинсона// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2011. - N 12.-е. 5662.

54.Пчелина С.Н. Альфа-синуклеин как биомаркер болезни Паркинсона// Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 2011. - Т. 5. - N 4. — с. 46-52.

55.Раздорская В.В., Воскресенская О.Н., Юдина Г.К. Диагностическая надежность амбулаторного звена неврологической помощи пациентам с болезнью Паркинсона // Саратовский научно-медицинский журнал, 2012. -Т. 8.-N2.-C. 513-517.

56.Раздорская В.В., Юдина Г.К. Ассоциации болезни Паркинсона и эссенциалыюго тремора // Бюллетень медицинских Интернет-конференций, 2012.-Т. 2.-N11.-с. 892-892.

57.Раздорская В.В., Юдина Г.К. Трансформация во времени дебютных форм болезни Паркинсона // Бюллетень медицинских Интернет-конференций, 2012. -Т. 2. -N 11.-е. 893-893.

58.Сариев А.К., Рычихин В.М., Помыткин И. А., Воронина Т. А. Противопаркинсоническое действие дихолина сукцината на модели МФТП-индуцированного паркинсонизма// Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 2011.- Т. 5.-N 4.-с. 33-37.

59.Селихова М.В. Клинические особенности и патогенез раннего периода болезни Паркинсона. Дифференцированный подход к лечению: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М 2004. - с. 301.

60.Смоленцева И.Г. Депрессия при болезни Паркинсона//Пожилой пациент 2010. - Т. 2. - N 1. - с.15-18.

61.Смоленцева И.Г., Кривонос О.В., Амосова H.A., Чупина Л.П. Клинико-эпидемиологические исследование болезни Паркинсона в структуре ФМБА России// Приложение Вестника Российской военно-медицинской академии, 2010. - Т. 32. - №14. - с.81-83.

62.Стариков A.C. Нейрофизиологические аспекты акинетико-ригидной формы болезни Паркинсона// Вестник Рязанского государственного университета им. С.А.Есенина, 2011.-N32.-с. 1-14.

63.Стариков A.C. Нейрофизиологический и нейроморфологический анализ болезни Паркинсона и ее лечение стереотаксическим методом// Журн неврол и психиат, 2004. - Т. 104. - N 11. - с. 29—33.

64.Стариков A.C. Сопоставление клинических и нейрофизиологических данных при дрожательно-ригидной форме болезни Паркинсона с неблагоприятным течением// Вестник Рязанского государственного университета им. С.А. Есенина, 2012. - N 35. -с. 1-17.

65.Стариков A.C. Эффекты электрической стимуляции нервной и мышечной систем при болезни Паркинсона// Вестник Рязанского государственного университета им. С.А. Есенина, 2013.-N 1.-е. 1-15.

66.Страчунская Е. Я., Страчунская Е. Л. Подходы к оптимизации лечения депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2013. - N 4. - с. 75-79.

67.Титова Н.В., Катунина Е.А., Олейникова О.М., Лагутин Ю.В., Бездольный Ю.Н., Авакян Г.Н. Клинико-электроэнцефалографический анализ ранних стадий болезни Паркинсона// Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 2010. - Т. 4. - N 4. - с. 25-31.

68.Тишкова И.Г., Преображенская И.С. Анализ вариабельности сердечного ритма у пациентов с деменцией с тельцами Леви и болезнью Паркинсона// Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2011. - N 1.-е. 46-51.

69.Торган Т.П., Байдина Т.В. Немоторные симптомы болезни Паркинсона // Саратовский научно-медицинский журнал, 2012. - Т. 8. - N 2. - с. 535-538.

70.Третьякова H.A., Повереннова И.Е. Состояние постуральных функций при болезни Паркинсона по данным компьютерной стабилометрии // Саратовский научно-медицинский журнал, 2011. - Т.7. - N 4. - с. 874-879.

71.Федорова Н.В., Яблонская А.Ю., Бельгушева М.Э. Препараты леводопы в лечении болезни Паркинсона// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2011. - N 5. - с. 30-36.

72.Труфанов А.Г., Литвиненко И.В., Одинак М.М., Воронков Л.В., Хаимов Д.А., Ефимцев А.Ю., Фокин В.А. Кортикальная церебральная атрофия у пациентов с болезнью Паркинсона: новые возможности прижизненной диагностики// Анналы клинической и экспериментальной неврологии, 2013. -T.7.-N3.- с. 37-42.

73.Федорова Н.В., Яблонская АЛО. Шкала для оценки вегетативных нарушений пациентов с болезнью Паркинсона. Методическая разработка. Москва, 2011.-е. 32.

74.Федотова Е.Ю., Чечеткин А.О., Абрамычева Н.Ю., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н. Гиперэхогенность черной субстанции как биомаркер болезни Паркинсона. В сб.: III Украинский симпозиум с международным участием «Экстрапирамидные болезни и возраст», 2009. -с. 116-117.

75.Федотова Е.Ю., Чечеткин А.О., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н. Случай прогрессирующего надъядерного паралича с кортикобазальным синдромом// Атмосфера. Нервные болезни, 2009. - N 2. — с. 38-43.

76.Федотова Е.Ю., Чечеткин А.О., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н. Возможности транскраниалыюй сонографии в диагностике экстрапирамидных заболеваний// Анналы клинческой и экспериментальной неврологии, 2010. - N 4. - с. 45-50.

77.Хаиндрава В. Г., Е. А. Козина, В. Г. Кучеряну, Г. Н. Крыжановский, В. С. Кудрин, П. Д. Клодт, Е. В. Бочаров, К. С. Раевский, М. В. Угрюмов. Моделирование преклинической и ранней клинической стадий болезни Паркинсона// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2010. -Т. 7.-с. 41-47.

78.Чечёткин А.О., Федотова ЕЛО., Абрамычева Н.Ю., Сломинский П.А., Иллариошкин С.Н. Транскраниальная сонография в оценке предрасположенности к болезни Паркинсона. В сб.: Материалы симпозиума с международным участием «Современные методы инструментальной диагностики». 2010: 36.

79.Чечеткин А.О., Федотова ЕЛО., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н. Транскраниальная сонография в дифференциальной диагностике болезни Паркинсона. Медицинская визуализация. Специальный выпуск. Материалы IV всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2010», 2010. - с.494-495.

80.Чечеткин А.О., Федотова Е.Ю., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н. Болезнь Паркинсона и фенотип эссенциального тремора в одной семье: новые возможности нозологической верификации с использованием транскраниальной сонографии.// Неврол. журн., 2008. - N 5. - с. 10-15.

81.Чечеткин А.О., Федотова ЕЛО., Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А. Транскраниальная сонография при болезни Паркинсона. В сб.:

Ангиодоп-2008. Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине, 2008. - с. 100-102.

82.Чечеткин А.О., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А. Транскраниальная сонография в диагностике болезни Паркинсона. В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей (под ред. .Н.Иллариошкина, Н.Н. Яхно). М., 2008. - с. 142-146.

83.Шадрина М. И., Иллариошкин С. Н., Багыева Г. X., Беспалова Е. В., Загоровская Т. Б., Сломинский П. А., Маркова Е. Д., Клюшников С. А., Лимборская С. А., Иванова-Смоленская И. А. РАШС8-форма болезни Паркинсона: мутационный анализ гена LRRK2 в российской популяции// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2007. - Т. 3.

84.Шнайдер Н. А., Мельников Г. Я., Сапронова М. Р., Волков С. Н. Эпидемиология болезни Паркинсона и синдрома Паркинсонизма в зарубежных странах // Вестник НГУ, 2010. - Т. 8. - № 3. - с. 217-225.

85.Шнайдер Н. А., Сапронова М. Р. Современные представления о генетике болезни Паркинсона // Вестник Клинической больницы № 51, 2011. — Т.4. -№2-3.- с.39-46.

86.Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А., Левин О.С. Экстрапирамидные расстройства. М.: МЕДпресс-информ, 2002. - с.608.

87.Alberio Т, Pippione AC, Zibetti М, Olgiati S, Cecconi D, Comi С, Lopiano L, Fasano M. Discovery and verification of panels of T-lymphocyte proteins as biomarkers of Parkinson's disease.// Sci Rep., 2012. - Vol.2. - N 953. doi: 10.1038/srep00953.(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3518817/ pdf/srep00953.pdf)

88.A1-Bunyan M.A. Parkinson's disease. Clinical and electrophysiological evaluation. //Saudi Med J, 2000. - Vol. 21. - N 1. - p. 72—75.

89.Alcalay R. N., Caccappolo E., Mejia-Santana H., TangM. X., Rosado L., Ross В. M., Verbitsky M., Kisselev S., Louis E. D., Cornelia C., Colcher A., Jennings D., Nance M. A., Bressman S. В., Scott W. K., Tanner C., Mickel S.,

Andrews H., Waters C., Fahn S., Cote L., Frucht S., Ford B., Rezak M., Novak K., Friedman J. H., Pfeiffer R., Marsh L., Hiner B., Siderowf A., Ottman R., Marder K., Clark L. N. Frequency of known mutations in early-onset Parkinson disease: implication for genetic counseling: the consortium on risk for early onset Parkinson disease study // Arch Neurol. - 2010. — Vol. 67 . - N 9. — p. 11161122.

90.Altinta§ O, I§eri P, Ozkan B, Caglar Y. Correlation between retinal morphological and functional findings and clinical severity in Parkinson's disease.// Doc Ophthalmol., 2008. - Vol. 116. -N 2. - p. 137-146.

91.Anderson TJ, MacAskill MR. Eye movements in patients with neurodegenerative disorders. //Nat Rev Neurol., 2013. - Vol. 9. -N 2. -p.74-85.

92.Annerino DM, Arshad S, Taylor GM, Adler CH, Beach TG, Greene JG. Parkinson's disease is not associated with gastrointestinal myenteric ganglion neuron loss.// Acta Neuropathol., 2012. - Vol. 124. - N 5. - p.665-680.

93.Antonini A., Barone P., Marconi R. et al. The progression of non-motor symptoms in Parkinson's disease and their contribution to motor disability and: quality of life.//J. Neurol., 2012. - N 259. - p. 2621-2631.

94.Anvret A., Blackinton J. G., Westerlund M., Ran C., Sydow O., Willows T., Hekansson A., Nissbrandt H., Belin A. C. DJ-1 Mutations are Rare in a Swedish Parkinson Cohort // Open Neurol. - 2011. — Vol. 22. - P. 8-11.

95.Archibald NK, Clarke MP, Mosimann UP, Burn DJ. Retinal thickness in Parkinson's disease. //Parkinsonism Relat Disord., 2011.- Vol. 17. - N 6. - p.431 -436.

96.Asahina M., Vichayanrat E., Low D.A. et al. Autonomic dysfunction in parkinsonian disorders: assessment and pathophysiology.// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2013. - Vol. 84. - N 6. - p.674-680.

97.Awad RA. Neurogenic bowel dysfunction in patients with spinal cord injury, myelomeningocele, multiple sclerosis and Parkinson's disease.//World J Gastroenterol., 2011. - Vol.17. - N 46. - p.5035-5048.

98.Behnke S., Double K.L., Duma S. et al. Substantia nigra eehomorphology in the healthy very old: Correlation with motor slowing. //Neuroimage., 2007. - Vol. 34.-N3.-p. 1054-1059.

99.Bekris L. M., Mata I. F., Zabetian C. P. The genetics of Parkinson disease // J Geriatr Psychiatry Neurol. - 2010. - Vol. 23. - N 4. — P. 228-242.

100. Bendor JT, Logan TP, Edwards RH. The function of a-synuclein. //Neuron., 2013. - Vol.79. - N 6. - p. 1044-1066.

101.Berendse H.W., Stam C.J. Stage-dependent patterns of disturbed neural synchrony in Parkinson's disease. //Parkinsonism and Related Disorders, 2007. — Vol. 13.-p. 440—445.

102.Berg D. et al. Enlarged substantia nigra hyperechogenicity and risk for Parkinson disease: a 37-month 3-center study of 1847 older persons // Arch. Neurol., 2011. - Vol. 7.- p. 932-937.

103.Berwick DC, Harvey K. The regulation and deregulation of Wnt signalling by PARK genes in health and disease.// J Mol Cell Biol. 2013 Oct 9. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=17.+Berwick+DC%2C+Harvey+K. +The+regulation+and+deregulation+of+Wnt+signalling+by+PARK+genes+in+h ealth+and+disease.%2F%2F+J+Mol+Cell+Biol.+2013)/

104.Besong-Agbo D, Wolf E, Jessen F, Oechsner M, Hametner E, Poewe W, Reindl M, Oertel WH, Noelker C, Bacher M, Dodel R. Naturally occurring a-synuclein autoantibody levels are lower in patients with Parkinson disease. //Neurology., 2013.-Vol. 80.-N 2. — p.169-175.

105.Bilgic B. et al. Differentiating symptomatic Parkin mutations carriers from patients with idiopathic Parkinson's disease: contribution of automated segmentation neuroimaging method// Parkinsonism Relat. Disord., 2012. - V. 18. - P. 562-566.

106.Blanckenberg J, Bardien S, Glanzmann B, Okubadejo NU, Carr JA. The prevalence and genetics of Parkinson's disease in sub-Saharan Africans.// J Neurol Sci., 2013.-Vol. 335.-N 1-2.-p.22-25. doi: 10.1016/j.jns.2013.09.010.

107.Blanckenberg J, Ntsapi C, Carr JA, Bardien S. EIF4G1 R1205H and VPS35 D620N mutations are rare in Parkinson's disease from South Africa.// Neurobiol Aging., 2014. -Vol. 35. N 2. -445 -.el-3. doi: 10.1016/j .neurobiolaging.2013.08.023.

108.Bodis-Wollner I. Retinopathy in Parkinson Disease.// J Neural Transm., 2009. -Vol. 116. — N 11. — p. 1493-1501.

109.Bohnen N1, Albin RL. White matter lesions in Parkinson disease.// Nature reviews neruology., 2011. - Vol. 7. - p.229-236.

110.Bosboom J., Staffers D., Stam C. et al. Resting state oscillatory brain dynamics in Parkinson's disease: an MEG study.// Clin Neurophysiol, 2006. — Vol. — 117.-p. 2521—2531.

111.Braak H., Del Tredici K., Rub U. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease.// Neurobiol. Aging,. 2003. - Vol. 24. - N 2. - p. 197-211.

112.Braak H., Rub U., Jansen Steur E.N., et al. Cognitive status correlates with neuropathologic stage in Parkinson disease. //Neurology., 2005. - Vol. 64. - N 8. -p. 1404-1410.

113.Braun S, Beurskens A, Kleynen M, Schols J, Wade D. Rehabilitation with mental practice has similar effects on mobility as rehabilitation with relaxation in people with Parkinson's disease: a multicentre randomised trial.// J Physiother., 2011. - Vol. 57. - N 1. - p. 27-34.

1 H.Brooks D.J. Detection of preclinical Parkinson's disease with PET. //Neurology, 1991.-Vol. 41.-p. 24—27.

115.Brooks D.J. Imaging Approaches to Parkinson Disease. //J. Nucl. Med., 2010. -Vol. 51.-N4.-p. 596-609.

116.Brooks D.J. Morphological and functional imaging studies on the diagnosis and progression of Parkinson's disease.// J Neurol, 2000; 247: Suppl 2: IT/11—11/18.

117.Brüggemann N., Hagenah J., Stanley K. et al. Substantia nigra hyperechogenicity with LRRK2 G2019S mutations. //Mov Disord., 2011. - Vol. 26.-N5.-p. 885-888.

118.Bunzeck N, Singh-Curry V, Eckart C, Weiskopf N, Perry RJ, Bain PG, Düzel E, Husain M. Motor phenotype and magnetic resonance measures of basal ganglia iron levels in Parkinson's disease. //Parkinsonism Relat Disord., 2013. - Vol. 19. -N 12.-p.l 136-1142.. doi: 10.1016/j.parkreldis.2013.08.011.

119.Buob A, Winter H, Kindermann M, Becker G, Möller JC, Oertel WH, Böhm M. Parasympathetic but not sympathetic cardiac dysfunction at early stages of Parkinson's disease.// Clin Res Cardiol., 2010. - Vol. 99. - N 11. - p.701-706.

120.Büttner S, Habernig L, Broeskamp F, Ruli D, Vögtle FN, Vlachos M, Macchi F, Küttner V, Carmona-Gutierrez D, Eisenberg T, Ring J, Markaki M, Taskin AA, Benke S, Ruckenstuhl C, Braun R, Van den Haute C, Bammens T, van der Perren A, Fröhlich KU, Winderickx J, Kroemer G, Baekelandt V, Tavernarakis N, Kovacs GG, Dengjel J, Meisinger C, Sigrist SJ, Madeo F. Endonuclease G mediates a-synuclein cytotoxicity during Parkinson's disease.// EMBO J., 2013. -Vol. 32.-N23.-p.3041-3054.

121.Cardoso E.F. et al. Abnormal visual activation in Parkinson's disease patients. // Mov. Disord., 2010.-Vol. 11.-p. 1590-1596.

122.Cersosimo MG, Benarroch EE. Pathological correlates of gastrointestinal dysfunction in Parkinson's disease.// Neurobiol Dis., 2012. - Vol. 46. — N 3. — p.559-564.

123.Cho HJ, Liu G, Jin SM, Parisiadou L, Xie C, Yu J, Sun L, Ma B, Ding J, Vancraenenbroeck R, Lobbestael E, Baekelandt V, Taymans JM, He P, Troncoso JC, Shen Y, Cai H. MicroRNA-205 regulates the expression of Parkinson's disease-related leucine-rich repeat kinase 2 protein.// Hum Mol Genet., 2013. -Vol. 22.-N3.-p. 608-620.

124.Chung KA, Lobb BM, Nutt JG, Horak FB. Effects of a central Cholinesterase inhibitor on reducing falls in Parkinson disease. // Neurology, 2010. — Vol. 75. — p. 1263-1269.

125.Chung S.J. et al. Common variants in PARK loci and related genes// Mov. Disord., 2011. - V. 26. - p. 280-288.

126.Chung S.J. et al. Variants in estrogen-related genes and risk of Parkinson's disease// Mov. Disord., 2011. - V. 26. -p. 1234-1242.

127.Cubo E, Tedejo RP, Rodriguez Mendez V, López Peña MJ, Trejo Gabriel Y Galán JM. Retina thickness in Parkinson's disease and essential tremor.// Mov Disord., 2010. - Vol. 25. - N 14. - p.2461-2462.

128.Deng Q., Deng J., Zhao Y. et al. Analysis of brain-stem auditory evoked potential and visual evoked potential in patients with Parkinson disease. //Neural regeneration research, 2006. -Vol. 1. - N 5. - p. 74—96.

129.Diao H, Li X, Hu S, Liu Y. Gene expression profiling combined with bioinformatics analysis identify biomarkers for Parkinson disease. //PLoS One., 2012. - Vol. 7. - N 12:e52319. doi:10.1371/journal.pone.0052319 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3532340/pdf/pone.0052319.pdf).

130.Double K., Gerlach M., Schünemann V. et al. Iron-binding characteristics of neuromelanin of the human substantia nigra. // Biochem. Pharmacol., 2003. — Vol. 66.-N3.-p. 489^194.

131.Dutheil F. et al. Interaction between ABCB1 and professional exposure to organochlorine insecticides in Parkinson disease. //Arch. Neurol., 2010. - Vol. 67. - p. 739-745.

132.Eapen M., Zald D.H., Gatenby J.C. et al. Using High-Resolution MR Imaging at 7T to Evaluate the Anatomy of the Midbrain Dopaminergic System. //AJNR Am. J. Neuroradiol., 2011. - Vol.32. -N 4. - p. 688-694.

133.Ejaz A.A., Sekhon I.S., Munjal S. Characteristic findings on 24-h ambulatory blood pressure monitoring in a series of patients with Parkinson's disease. //Eur. J. Intern. Med., 2006. - Vol. 17. - p. 417-420.

134.Ellis GI, Zhi L, Akundi R, Bueler H, Marti F. Mitochondrial and cytosolic roles of PINK1 shape induced regulatory T-cell development and function. //Eur J Immunol., 2013 Aug 28. doi:10.1002/eji.201343571 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=46.%09Ellis+GI%2C+Zhi+L%2C+ Akundi+R%2C+B%C3%BCeler+H%2C+Marti+F.+Mitochondrial+and+cytosoli c+roles+of+PINKl+shape+induced+regulatory+Tcell+development+and+functio n.+%2F%2FEur+J+Immunol.%2C+2013+Aug+28.+doi%3 A+l 0.1002%2Feji.20 1343571).

135.Fahn S., Elton R. Unified parkinson's disease rating scale // in Fahn S., C.D. Marsden, Caine D.B., Goldstein M. (Eds). Recent Developments in Parkinson's Disease. //NJ: Macmillan Health Care Information, Florham Park., 1987. - Vol. 2.-p. 153-163.

136.Fedotova E. Y., Chechetkin A.O., Abramycheva N. Y., Slominsky P.A., Ivanova-Smolenskaya I. A., Illarioshkin S. N. Transcranial sonography in idiopathic Parkinson's disease, monogenic forms and asymptomatic mutation carriers (parkin, LRRK2 and GBA). //Mov. Disord., 2010. -Vol. 25 (Suppl.): p.377.

137.Frazzitta G, Bertotti G, Morelli M et al, Rehabilitation improves dyskinesias in Parkinsonian patients: a pilot study comparing two different rehabilitative treatments.//NeuroRehabilitation, 2012. - Vol. 30. - p. 295-301.

138.Funk N, Wieghofer P, Grimm S, Schaefer R, Buhring HJ, Gasser T, Biskup S. Characterization of peripheral hematopoietic stem cells and monocytes in Parkinson's disease.// Mov Disord., 2013. - Vol. 28. - N 3. - p.392-395.

139.Garcia-Martin E, Satue M, Fuertes I, Otin S, Alarcia R, Herrero R, Bambo MP, Fernandez J, Pablo LE. Ability and reproducibility of Fourier-domain optical coherence tomography to detect retinal nerve fiber layer atrophy in Parkinson's disease. //Ophthalmology., 2012. - Vol. 119. -N 10. -p.2161-2167.

140.Gartner M, Sahay A, Revilla FJ, Düker AP, Shukla R. Methylphenidate for gait impairment in Parkinson disease: a randomized clinical trial. //Neurology, 2011. — Vol. 76. - N 14. - p. 1256-1262.

141.Geng D.Y., Li Y.X., Zee C.S. Magnetic resonance imaging-based volumetric analysis of basal ganglia nuclei and substantia nigra in patients with Parkinson's disease.// Neurosurgery., 2006. - Vol.58. - N 2. - p. 256-262.

142.Goldstein D.S., Pechnik S., Holmes C. et al. Association between supine hypertension and orthostatic hypotension in autonomic failure.// Hypertension, 2003. - Vol. 42. - p. 136-142.

143.Gorell J.M., Ordidge R.J., Brown G.G. et al. Increased iron-related MRI contrast in the substantia nigra in Parkinson's disease. //Neurology., 1995. - Vol. 45. - N 6.-p. 1138-1143.

144.Gruenblatt E. et al. Pilot study: peripheral biomarkers for diagnosing sporadic Parkinson's disease // J. Neural. Transm., 2010.- Vol.7.- P. 1387-1393.

145.Häbig K, Gellhaar S, Heim B, Djuric V, Giesert F, Wurst W, Walter C, Hentrich T, Riess O, Bonin M. LRRK2 guides the actin cytoskeleton at growth cones together with ARHGEF7 and Tropomyosin 4.// Biochim Biophys Acta., 2013. -Vol. 1832.-N 12. -p.2352-2367.

146.Haensch CA, Lerch H, Jörg J, Isenmann S. Cardiac denervation occurs independent of orthostatic hypotension and impaired heart rate variability in Parkinson's disease.// Parkinsonism Relat Disord., 2009. - Vol.15. -N 2. - p. 134137.

147.Hajee ME, March WF, Lazzaro DR, Wolintz AH, Shrier EM, Glazman S, Bodis-Wollner IG. Inner retinal layer thinning in Parkinson disease. //Arch Ophthalmol., 2009. - Vol. 127. - N 6. - p.737-741.

148.Hall D.A. et al. FMR1 gene expansion and scans without evidence of dopaminergic deficits in parkinsonism patients // Parkinsonism and Related Disorders, 2010. - Vol. 16. - p. 608-611.

149.Hamada M, Ugawa Y, Tsuji S; Effectiveness of rTMS on Parkinson's Disease Study Group, Japan. High-frequency rTMS over the supplementary motor area for treatment of Parkinson's disease.// Mov Disord., 2008. - Vol. 23. — Vol. 11. -p. 1524-1531.

150.Hammond C., Bergman H., Brown P. Pathological synchronization in Parkinson's disease: networks, models and treatments. //Trends Neurosci, 2007. -Vol. 30.-p. 357—364.

151 .Hamza T. H., Zabetian C. P., Tenesa A., Laederach A., Montimurro J., Yearout D., KayD.M., DohenyK.F., Paschall J., Pugh E., Kusel V. I., Collura R., Roberts J., Griffith A., Samii A., Scott W. K., Nutt J., Factor S. A., Payami H. Common genetic variation in the HLA region is associated with late-onset sporadic Parkinson s disease // Nat Genet. — 2010. — Vol. 42. - N 9. - P. 781785.

152.Hawkes C.H., Del Tredici K., Braak H.A. A timeline for Parkinson's disease. //Parkinsonism Relat. Disord., 2010. - Vol. 16. - p. 79-84.

153.Henderson J.M., Lu Y., Wang S. et al. Olfactory deficits and sleep disturbances in Parkinson's disease: a case-control survey. //J Neurol Neurosurg. Psychiat, 2003. - Vol. 74. - p. 956—958.

154.Hermida R.C., Fernandez J.R., Ayala D.E. et al. Circadian rhythm of double (rate-pressure) product in healthy normotensive young subjects // Chronobiol. Int., 2001.-Vol. 18.-p. 475-489.

155.Hirschmann J, Ozkurt TE, Butz M, Homburger M, Elben S, Hartmann CJ, Vesper J, Wojtecki L, Schnitzler A. Distinct oscillatory STN-cortical loops revealed by simultaneous MEG and local field potential recordings in patients with Parkinson's disease. //Neuroimage., 2011. - Vol. 55. - N 3. - p. 1159-1168.

156.Hoehn M. M. and Yahr M.D. Parkinsonism: onset, progression, and mortality. //Neurology., 1967. - Vol.17. -N 5. -p.427- 442.

157.Huang C, Ravdin LD, Nirenberg MJ, Piboolnurak P, Severt L, Maniscalco JS, Solnes L, Dorfman BJ, Henchcliffe C. Neuroimaging markers of motor and

nonmotor features of Parkinson's disease: an 18f fluorodeoxyglucose positron emission computed tomography study. //Dement Geriatr Cogn Disord., 2013. — Vol. 35. -N 3-4. -p.183-196.

158.Hughes A.J., Daniel S.E., Blankson S., Lees A.J. et al. A clinicopathologic study of 100 cases of Parkinson's disease. //Arch Neurol. , 1993. - Vol. 50. - N 2. - p. 140-148.

159.1nzelberg R, Ramirez JA, Nisipeanu P, Ophir A. Retinal nerve fiber layer thinning in Parkinson disease. //Vision Res., 2004. - Vol.44. - N 24. - p.2793-2797.

160.1odice V., Low D.A., Vichayanrat E., Mathias C.J. Cardiovascular autonomic dysfunction in MSA and Parkinson's disease: similarities and differences. //J.Neurol.Sei. ,2011. - Vol. 310. - p. 133-138.

161.Jain S, Goldstein DS. Cardiovascular dysautonomia in Parkinson disease: from pathophysiology to pathogenesis. // Neurobiol Dis., 2012. - Vol.46. — N 3. -p.572-580.

162.Jain S, Ton TG, Perera S, Zheng Y, Stein PK, Thacker E, Strotmeyer ES, Newman AB, Longstreth WT Jr. Cardiovascular physiology in premotor Parkinson's disease: a neuroepidemiologic study. //Mov Disord. ,2012. - Vol. 27. -N 8. -p.988-995.

163 Jain S. Multi-organ autonomic dysfunction in Parkinson disease. //Parkinsonism and related disorders., 2011. - Vol. 17. - N 2. - p.77-83.

164.Jamnadas-Khoda J., Koshy S., Mathias C. J. et al. Are current recommendations to diagnose orthostatic hypotension in Parkinson's disease satisfactory?// Mov. Disord., 2009. - Vol. 24.-p. 1747-1751.

165.Janezic S, Threlfell S, Dodson PD, Dowie MJ, Taylor TN, Potgieter D, Parkkinen L, Senior SL, Anwar S, Ryan B, Deltheil T, Kosillo P, Cioroch M, Wagner K, Ansorge O, Bannerman DM, Bolam JP, Magill PJ, Cragg SJ, WadeMartins R. Deficits in dopaminergic transmission precede neuron loss and

dysfunction in a new Parkinson model. //Proc Natl Acad Sci U S A., 2013. -Vol. 110. - N 42. - p.4016-4025.

166.Jenner P. Beyond the decade of the brain. Neuroprotection in Parkinson's disease.// Kent: Wells Medical Limited, 1998. - Vol. 3. -p.37—41.

167.Jindahra P, Hedges TR, Mendoza-Santiesteban CE, Plant GT. Optical coherence tomography of the retina: applications in neurology.// Curr Opin Neurol.,2010. -Vol. 23.-N 1. -p. 16-23.

168.Jubault T., Brambati S.M., Degroot C. et al. Regional Brain Stem Atrophy in Idiopathic Parkinson's Disease Detected by Anatomical MRI.// PLoS ONE., 2009.-Vol.4.-N 12. - e8247.

169.Kamp F., Exner N., Lutz A. K., Wender N., Hegermann J., Brunner B., Nuscher B., Bartels T., Giese A., Beyer K., Eimer S., Winklhofer K. F., Haass C. Inhibition of mitochondrial fusion by a-synuclein is rescued by PINK1, Parkin and DJ-1// EMBO J. — 2010.- Vol. 29. - N 20.- P. 3571-3589.

170.Kara E, Xiromerisiou G, Spanaki C, Bozi M, Koutsis G, Panas M, Dardiotis E, Ralli S, Bras J, Letson C, Edsall C, Pliner H, Arepalli S, Kalinderi K, Fidani L, Bostantjopoulou S, Keller MF, Wood NW, Hardy J, Houlden H, Stefanis L, Plaitakis A, Hernandez D, Hadjigeorgiou GM, Nails MA, Singleton AB. Assessment of Parkinson's disease risk loci in Greece. //Neurobiol Aging. 2014. — Vol.35. - N 2. - 442.e9-442.e 16. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.07.011.

171.Kashihara K., Shinya T., Higaki F. Reduction of Neuromelanin-Positive Nigral Volume in Patients with MSA, PSP and CBD.// Intern. Med. , 2011. - Vol. 50. -N 16. -p.1683-1687.

172.Kay D. M., Stevens C. F., HamzaT. H., Montimurro J. S., Zabetian C. P., Factor S. A., Samii A., Griffith A., Roberts J. W., Molho E. S., Higgins D. S., Gancher S., Moses L., Zareparsi S., Poorkaj P., Bird T., Nutt J., Schellenberg G. D., Payami H. A comprehensive analysis of deletions, multiplications, and copy number variations in PARK2 // Neurology. — 2010. — Vol. 75(13). —P. 1189-1194

173.Khoo TK, Yarnall AJ, Duncan GW, Coleman S, O'Brien JT, Brooks DJ, Barker RA, Burn DJ. The spectrum of nonmotor symptoms in early Parkinson disease. //Neurology. ,2013. - Vol.80. -N 3. - p.276-281.

174.Kieburtz K; Parkinson Study Group PramiBID Investigators. Twice-daily, low-dose pramipexole in early Parkinson's disease: a randomized, placebo-controlled trial.// Mov Disord. 2011, - Vol. 26. - N 1. - p.37-44.

175.Kikuchi A., Takeda A., Onodera H. et al. Systemic increase of oxidative nucleic acid damage in Parkinson's disease and multiple system atrophy. //Neurobiol Dis, 2002. - Vol. 9. - p. 244—248.

176.Kim J. M., LeeJ.Y., KimH.J., Kim J. S., Shin E. S., ChoJ.H., Park S. S., Jeon B. S. The LRRK2 G2385R variant is a risk factor for sporadic Parkinson s disease in the Korean population // Parkinsonism Relat Disord. - 2010. — Vol. 16.-N2.-P. 85-88.

177.Kim J. M., Park S. K., Yang J. J., Shin E. S., LeeJ.Y., YunJ.Y., Kim J. S., Park S. S., Jeon B. S. SNPs in axon guidance pathway genes and susceptibility for Parkinson s disease in the Korean population // J Hum Genet. - 2011. — Vol. 56. -N 2. -p.125-129.

178.Kirbas S, Turkyilmaz K, Tufekci A, Durmus M. Retinal Nerve Fiber Layer Thickness in Parkinson Disease.// J Neuroophthalmol. 2013. - Vol.33. — N 1. — p.62-65.

179.Koeppe R.A., Frey K.A., Vander Borght T.M. et al. Kinetic evaluation of [C-l 1] dihydrotetrabenazine (DTBZ) by dynamic PET: a marker for the vesicular dopamine transporter.// J Cereb Blood Flow Metab, 1995. - Vol. 15: Suppl 1:651.

180.Kountouras J, Zavos C, Chatzopoulos D. Apoptosis and autoimmunity as proposed pathogenetic links between Helicobacter pylori infection and idiopathic achalasia. //Med Hypotheses., 2004. - Vol.63. - p.624-629.

181.Kushnir M., Klein C., Rabey J.M. H-reflex behavior in Parkinson's disease patients. Effect of stimulus duration. //Parkinsonism and related disorders, 2000. -Vol. 6.-p. 243—246.

182.La Morgia C, Barboni P, Rizzo G, Carbonelli M, Savini G, Scaglione C, Capellari S, Bonazza S, Giannoccaro MP, Calandra-Buonaura G, Liguori R, Cortelli P, Martineiii P, Baruzzi A, Carelli V. Loss of temporal retinal nerve fibers in Parkinson disease: a mitochondrial pattern? //Eur J Neurol. ,2013. -Vol.20.-N 1. — p.198-201.

183.Lahrmann H.,Cortelli P.,Hilz M. et al. EFNS guidelines on the diagnosis and management of orthostatic hypotension.// Eur.J. Neurol., 2006. - Vol. 13. - p. 930-936.

184.Laihinen A., Ruottinen H., Rinne J.O. et al. Risk for Parkinson' disease: twin studies for the detection of asymptomatic subjects using [18F]6-fluorodopa. PET.// J Neurol ,2000. - Vol. 247: Suppl 2: 11: 110—113.

185.Lee JM, Park KW, Seo WK, et al. Carotid intima-media thickness in Parkinson's disease.// Mov Disord., 2007. - Vol.22. - N 16. - p.2446-2449.

186.Lin X, Cook TJ, Zabetian CP, Leverenz JB, Peskind ER, Hu SC, Cain KC, Pan C, Edgar JS, Goodlett DR, Racette BA, Checkoway H, Montine TJ, Shi M, Zhang J. DJ-1 isoforms in whole blood as potential biomarkers of Parkinson disease. //Sei Rep. 2012;2:954. doi: 10.1038/srep00954 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3518819/pdf7srep00954.pdf)/

187.Lin M. T. et al. Somatic mtDNA mutations in early Parkinson's and incidental Lewy body disease// Ann. Neurol. 2012. doi: 10.1002/ana.23568

188.Loesch D. Z., GodlerD. E., Evans A., Bui Q. M., Gehling F., Kotschet K. E., Trost N., Storey E., Stimpson P., Kinsella G., Francis D., Thorburn D. R., Venn A., Slater H. R., Hörne M. Evidence for the toxicity of bidirectional transcripts and mitochondrial dysfunction in blood associated with small CGG expansions in the FMR1 gene in patients with parkinsonism // Genet Med. - 2011. — Vol. 13. -N 5. -p.392-399.

189-Low D.A., da Nobrega A.C., Mathias C.J. Exercise-induced hypotension in autonomic disorders. /Auton.Neurosci., 2012. - Vol. 171. - p. 66-78.

190.Manabe Y, Fujii D, Kono S, Sakai Y, Tanaka T, Narai H, Omori N, Imai Y, Abe K. Systemic blood pressure profile correlates with cardiac 123I-MIBG uptake in patients with Parkinson's disease. // J Neurol Sei. ,2011. - Vol.307. - N 1-2. -p. 153-156.

191.Manova E.S., Habib C.A., Boikov A.S. et al. Characterizing the mesencephalon using susceptibility-weighted imaging. //AJNR Am. J. Neuroradiol., 2009. -Vol.30.-N3.-p. 569-574

192.Maresca A, la Morgia C, Caporali L, Valentino ML, Carelli V. The optic nerve: A "mito-window" on mitochondrial neurodegeneration. // Mol Cell Neurosci., 2012.- Vol.55, -p.62-76

193.McGhee DJ, Royle PL, Thompson PA, Wright DE, Zajicek JP, Counsell CE. A systematic review of biomarkers for disease progression in Parkinson's disease.// BMC.Neurol.2013 .doi: 10.1186/1471 -2377-13-35.

(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3637496/pdf/1471-2377-13-35.pdf).

194.McKeown M.J., Uthama A., Abugharbieh R. et al. Shape (but not volume) changes in the thalami in Parkinson disease. //BMC Neurol. 2008; doi:10.1186/1471-2377-8-8.

(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2386499/pdf/1471-2377-8-8.pdf).

195.Meamar R, Maracy M, Chitsaz A, Ghazvini MR, Izadi M, Tanhaei AP. Association between serum biochemical levels, related to bone metabolism and Parkinson's disease. //J Res Med Sei., 2013. - Vol. 18(Suppl l):S39-42.

196.Menke R.A., Scholz J., Miller K.L. et al. MR1 characteristics of the substantia nigra in Parkinson's disease: a combined quantitative T1 and DTI study.// Neuroimage., 2009. - Vol. 47. - N 2/ - p. 435-441.

197.Milanov I. Clinical and electromyographic examination of Parkinsonian tremor. //Parcinsonism and Related Dis , 2000. - Vol. 6. - p. 229—235.

198.Minati L., Grisoli M., Carella F. et al. Imaging degeneration of the substantia nigra in Parkinson disease with inversion-recovery MR imaging.// AJNR Am. J. Neuroradiol., 2007. - Vol. 28. -N 2. - p.309-313.

199.Mizuno Y, et al; Pramipexole ER Study Group. Efficacy and safety of extendedversus immediate-release pramipexole in Japanese patients with advanced and (L)-dopa-undertreated Parkinson disease: a double-blind, randomized trial.// Clin Neuropharmacol., 2012. - Vol. 35. -N 4. - p. 174-181.

200.Moisoi N, Fedele V, Edwards J, Martins LM. Loss of PINK1 enhances neurodegeneration in a mouse model of Parkinson's disease triggered by mitochondrial stress. Neuropharmacology. 2014 Feb;77:350-7. doi: 10.1016/j .neuropharm.2013.10.009

(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Moisoi+N%2C+Fedele+V%2C+E dwards+J%2C+Martins+LM.+Loss+of+PINKl+enhances+neurodegeneration+in +a+mouse+model+of+Parkinson's+disease+triggered+by+mitochondrial+stress.+ Neuropharmacology .+2013).

201.Moreau C, Delval A, Defebvre L, et al. Methylphenidate for gait hypokinesia and freezing in patients with Parkinson's disease undergoing subthalamic stimulation: a multicentre, parallel, randomised, placebo-controlled trial. // Lancet Neurol., 2012. - Vol. 11. - N 7. - p. 589-596.

202.Morrish P.K., Sawle G.V., Brooks D.J. An 18F-dopa PET and clinical study of the rate of progression in Parkinson's disease. //Brain, 1996. - Vol. 119. - p. 585—591.

203.Mortiboys H., Johansen K. K., Aasly J. O., Bandmann O. Mitochondrial impairment in patients with Parkinson disease with the G2019S mutation in LRRK2 // Neurology. - 2010. — Vol. 75. -N 22.- P. 2017-2020

204.Moschos MM, Tagaris G, Markopoulos I, Margetis I, Tsapakis S, Kanakis M, Koutsandrea C. Morphologic changes and functional retinal impairment in patients with Parkinson disease without visual loss. //Eur J Ophthalmol. ,2011. -Vol. 21. — N 1. - p.24-29.

205.Mu L, Sobotka S, Chen J, Su H, Sanders I, Adler CH, Shill HA, Caviness JN, Samanta JE, Beach TG. Alpha-synuclein pathology and axonal degeneration of the peripheral motor nerves innervating pharyngeal muscles in Parkinson disease. //J Neuropathol Exp Neurol., 2013. - Vol.72. -N 2. -p. 119-129.

206.Nahmias C., Garnett E.S., Firnau G. et al. Striatal dopamine distribution in Parkinsonian patients during life. //Neurol Sci, 1985. - Vol. 69. - p. 223—230.

207.Naidich T.P., Duvernoy H.M., Delman B.N. et al. Duvernoy's Atlas of the Human Brain Stem and Cerebellum. //Wien: Springer-Verlag, 2009: p.53-116.

208.Narayan S, Liew Z, Paul K, Lee PC, Sinsheimer JS, Bronstein JM, Ritz B. Household organophosphorous pesticide use and Parkinson's disease.// Int J Epidemiol., 2013. - Vol.42. - N 5. - p. 1476-1485.

209.Nie K, Zhang Y, Huang B, Wang L, Zhao J, Huang Z, Gan R, Wang L. Marked N-acetylaspartate and choline metabolite changes in Parkinson's disease patients with mild cognitive impairment. //Parkinsonism Relat Disord., 2013. - Vol.19. -N 3. -p.329-334.

210.Niwa F., Kuriyama N., Nakagawa M., Imanishi J. Circadian rhythm of rest activity and autonomic nervous system activity at different stages in Parkinson's disease.// Auton.Neurosci., 2011. - Vol. 165. - p. 195-200.

211.Nowacka B, Lubiriski W, Karczewicz D. Ophthalmological and electrophysiological features of Parkinson's disease.// Klin Oczna., 2010. -Vol. 112. - N 7-9. - p.247-252.

212.Nutu M, Bourgeois P, Zetterberg H, Portelius E, Andreasson U, Parent S, Lipari F, Hall S, Constantinescu R, Hansson O, Blennow K. Ap 1-15/16 as a potential diagnostic marker in neurodegenerative diseases. //Neuromolecular Med., 2013. -Vol.15.-N l.-p.l69-179.

213.0dekerken, van Laar, Staal, et al Subthalamic nucleus versus globus pallidus bilateral deep brain stimulation for advanced Parkinson's disease (NSTAPS study): a randomised controlled trial. // Lancet Neurol., 2013. - Vol. 12. - N 1. — p. 37-44.

214.0h Y.S., Kim J.S., Chung Y.A. et al. Orthostatic hypotension, non-dipping and striatal dopamine in Parkinson disease.// Neurol. Sci., 2013. - Vol.34. - N 4. -p.557-560.

215.0ikawa H., Sasaki M., Tamakawa Y. et al. The substantia nigra in Parkinson disease: proton density-weighted spin-echo and fast short inversion time inversion-recovery MR findings.// AJNR Am. J. Neuroradiol., 2002. - Vol. 23. -N 10-p.l747-1756.

216.0kabe S, Ugawa Y, Kanazawa I. Effectiveness of rTMS on Parkinson's Disease Study Group. 0.2-Hz repetitive transcranial magnetic stimulation has no add-on effects as compared to a realistic sham stimulation in Parkinson's disease.// Mov Disord., 2003.-Vol. 18.-N 4.-p. 382-388.

217.0kun MS, Gallo BV, Mandybur G, et al. Subthalamic deep brain stimulation with a constant-current device in Parkinson's disease: an open-label randomized controlled trial.//Lancet Neurol., 2012. - Vol. 11.-N 2. - p. 140-149.

218.0rdidge R.J., Gorell J.M., Deniau J.C. et al. Assessment of relative brain iron concentrations using T2-weighted and T2*-weighted MRI at 3 Tesla. //Magn. Reson. Med., 1994. - Vol. 32. - N 3. - p.335-341.

219.0zden S.H., Akbostanci M.C., Yucesan C. et al. Visual evoked potentials in Parkinson's disease — correlation with clinical involvement. //Clin Neurol and Neurosurg, 2001. - Vol.103. - N 3. - p. 147—150.

220.Pan M, Gao H, Long L, Xu Y, Liu M, Zou J, Wu A, Wei X, Chen X, Tang B, Wang Q. Serum uric acid in patients with Parkinson's disease and vascular parkinsonism: a cross-sectional study. //Neuroimmunomodulation., 2013. -Vol.20.-N 1.-p. 19-28.

221.Parnetti L, Castrioto A, Chiasserini D, Persichetti E, Tambasco N, El-Agnaf O, Calabresi P. Cerebrospinal fluid biomarkers in Parkinson disease.// Nat Rev Neurol.,2013. - Vol.9. - N 3. - p. 131 -140.

222.Peng J., Oo M. L., Andersen J. K. Synergistic effects of environmental risk factors and gene mutations in Parkinson s disease accelerate age-related neurodegeneration // J Neurochem. — 2010. — Vol. 115. - N 6. -P. 1363-1373.

223.Pfeiffer R.F. Autonomic dysfunction in Parkinson's disease.// Expert Rev Neurother., 2012. - Vol.12. -N 6. -p.697-706.

224.Picelli Q, Melotti C, Origano F et al Does robotic gait training improve balance in Parkinson's disease? A randomized controlled trial. // Parkinsonism and Related Disorders, 2012.-Vol. 18.-p. 990-993.

225.Poewe W, et al; Pramipexole ER Studies Group. Extended-release pramipexole in early Parkinson disease: a 33-week randomized controlled trial.// Neurology. 2011, - Vol. 23. - N 77(8). - p. 759-766.

226.Poudet H. et al. A comparison between colonic submucosa and mucosa to detect Lewypathology in Parkinson's disease//Neurogastroenterol. Motil. 2012. V. 24. P. e202-e205.

227.Qiang JK, Wong YC, Siderowf A, Hurtig HI, Xie SX, Lee VM, Trojanowski JQ, Yearout D, B Leverenz J, Montine TJ, Stern M, Mendick S, Jennings D, Zabetian C, Marek K, Chen-Plotkin AS. Plasma apolipoprotein Al as a biomarker for Parkinson disease.// Ann Neurol. ,2013. - Vol.74. -N 1. —p. 119127.

228.Rascol O, Barone P, Behari M, Emre M, Giladi N, Olanow CW, Ruzicka E, Bibbiani F, Squillacote D, Patten A, Tolosa E. Perampanel in Parkinson disease fluctuations: a double-blind randomized trial with placebo and entacapone.// Clin Neuropharmacol., 2012.-Vol. 35.-N l.p. 15-20.

229.Rhodes SL, Buchanan DD, Ahmed I, Taylor KD, Loriot MA, Sinsheimer JS, Bronstein JM, Elbaz A, Mellick GD, Rotter JI, Ritz B. Pooled analysis of iron-related genes in Parkinson's disease: Association with transferrin. //Neurobiol Dis., 2013. - Vol.62. - p.172-178.

230.Roede JR, Uppal K, Park Y, Lee K, Tran V, Walker D, Strobel FH, Rhodes SL, Ritz B, Jones DP. Serum Metabolomics of Slow vs. Rapid Motor Progression Parkinson's Disease: a Pilot Study. //PLoS One., 2013. - Vol. 8. -N 10. - e77629.

231.Rohani M, Langroodi AS, Ghourchian S, Falavarjani KG, Soudi R, Shahidi G. Retinal nerve changes in patients with tremor dominant and akinetic rigid Parkinson's disease. //Neurol Sei. 2013. - Vol 34. -N 5. -p.689-693.

232.Ronald B. Postuma MD, MSc, Jean-Francois Gagnon PhD, Amélie Pelletier PhD, Jacques Montplaisir MD, PhD, CRCPC Prodromal autonomic symptoms and signs in Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies. // Movement Disorders., 2013. - Vol. 28. -N 5. -p. 597-604.

233.Ryan BJ, Lourenço-Venda L, Crabtree MJ, Hale AB, Channon KM, WadeMartins R. A-synuclein and mitochondrial bioenergetics regulate tetrahydrobiopterin levels in a human dopaminergic model of PD. //Free Radie Biol Med. 2013. - Vol.67, -p.58-68. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.10.008

234.Sakakibara R, Tateno F, Kishi M, Tsuyuzaki Y, Uchiyama T, Yamamoto T. Pathophysiology of bladder dysfunction in Parkinson's disease.// Neurobiol Dis., 2012. - Vol.46. - N 3. - p.565-571.

235.Sanchez-Guajardo V, Annibali A, Jensen PH, Romero-Ramos M. a-Synuclein vaccination prevents the accumulation of parkinson disease-like pathologic inclusions in striatum in association with regulatory T cell recruitment in a rat model. //J Neuropathol Exp Neurol. ,2013. - Vol.72. - N 7. - p.624-645.

236.Sanyal J., Sarkar B., Banerjee T. K., Mukherjee S. C., Ray B. C., Raghavendra Rao V. Evaluating intra-genetic variants of DJ-1 among Parkinson s disease patients of Eastern India // Neurol Res.- 2011. — Vol. 33. -N 4. -P. 349-353.

237.Sasaki M., Shibata E., Tohyama K. et al. Neuromelanin magnetic resonance imaging of locus ceruleus and substantia nigra in Parkinson's disease.// Neuroreport., 2006.-V. 17.-N 11.-p.1215-1218.

238.Saunders-Pullman R., Stanley K., Luciano M. S., Barrett M. J., Shanker V., Raymond D., Ozelius L. J., Bressman S. B. Gender differences in the risk of

familial parkinsonism: Beyond LRRK2?// Neurosci Lett. - 2011. — Vol. 496. -N2.-P. 125-128.

239.Schapira AH, et al ; Pramipexole ER Studies Group. Extended-release pramipexole in advanced Parkinson disease: a randomized controlled trial.// Neurology, 2011. - Vol.23. -N 77(8). - p. 767-774.

240.Schenkman M, Hall DA, Baron AE, Schwartz RS, Mettler P, Kohrt WM. Exercise for People in Early- or Mid-Stage Parkinson Disease: A 16-Month Randomized Controlled Trial.// Phys Ther., 2012. - Vol. 92. - N 11. - p. 13951410.

241.Schernhammer E, Hansen J, Rugbjerg K, Wermuth L, Ritz B. Diabetes and the risk of developing Parkinson's disease in Denmark. //Diabetes care., 2011. — Vol.34. - N 5. - p.l 102-1108.

242.Schneider S.A., Edwards M.J., Mir P. et al. Patients with adult-onset dystonic tremor resembling parkinsonian tremor have scans without evidence of dopaminergic deficit (SWEDDs). //Mov Disord., 2007. - Vol. 22. - N 15. - p. 2210-2215.

243.Shannon K.M. et al. Alpha-synuclein in colonic submucosa in early untreated Parkinson's disease // Mov. Disord. ,2012. - Vol.27. - N 6. - p.709-715.

244.Shi M. et al. Cerebrospinal fluid biomarkersfor Parkinson disease diagnosis and progression// Ann. Neurol., 2011.- V. 69. -P. 570-580.

245.Shiek A., Winkins S., Suresh K.. et al. Metabolic profiling of Parkinson's disease: evidence of biomarker from gene expression analysis and rapid neural network detection. //J Biomed Scie 2009;16:63. doi:10.1186/1423-0127-16-63. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2720938/pdf/1423-0127-16-63.pdf).

246.Shrier EM, Adam CR, Spund B, Glazman S, Bodis-Wollner I. Interocular asymmetry of foveal thickness in Parkinson disease.// J Ophthalmol. 2012;2012:728457.doi: 10.1155/2012/728457

(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3415246/pdf/JOP2012-728457.pdf).

247.Shulman LM, Katzel LI, Frederich M, Sorkin J et al Randomised Clinical Trial of 3 types of Physical Exercise for patients with Parkinson's disease.// JAMA Neurol., 2013. - Vol. 70. - N 2. - p. 183-190.

248.Shults CW, Oakes D, Kieburtz K, et al. Effects of coenzyme Q10 in early Parkinson disease: evidence of slowing of the functional decline.// Arch Neurol, 2002.-Vol. 59.-N 10.-p.1541-1550.

249.Sierra M, Sánchez-Juan P, Martínez-Rodríguez MI, González-Aramburu I, García-Gorostiaga I, Quirce MR, Palacio E, Carril JM, Berciano J, Combarros O, Infante J. Olfaction and imaging biomarkers in premotor LRRK2 G2019S-associated Parkinson disease. //Neurology. ,2013. - Vol. 80. - N 7. - p.621-626.

250.Sironi F, Primignani P, Ricca S, Tunesi S, Zini M, Tesei S, Cilia R, Pezzoli G, Seia M, Goldwurm S. DJ.l analysis in a large cohort of Italian early onset Parkinson Disease. //Neurosci Lett. 2013. - 557 Pt B:165-70. doi: 10.1016/j.neulet.2013.10.048.

251.Sita Sommer, Billur Aral-Becher, and Wolfgang Jost. Nondipping in Parkinson's Disease//Parkinson's Disease.-Volume 2011,

doi: 10.4061 /2011 /897586(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC317538 4/pdf/PD201 l-897586.pdf).

252.Spund B, Ding Y, Liu T, Selesnick I, Glazman S, Shrier EM, Bodis-Wollner I. Remodeling of the fovea in Parkinson disease.// J Neural Transm., 2013. — Vol.120.-N 5.-p.745-753.

253.Sriram K., Lin G. X., Jefferson A. M., Roberts. JR., Wirth O., Hayashi Y., Krajnak K. M., Soukup J. M., Ghio A. J., Reynolds S. H., Castranova V., Munson A. E., Antonini J. M. Mitochondrial dysfunction and loss of Parkinson s disease-linked proteins contribute to neurotoxicity of manganese-containing welding fumes // FASEB J. - 2010. — Vol. 24. - N 12. - p. 4989-5002.

254.Staffers D., Bosboom J.L., Deijen J.B. et al. Slowing of oscillatory brain activity is a stable characteristic of Parkinson's disease without dementia.// Brain, 2007. — Vol. 130. -p.1847—1860.

255.Stoessl A. J. Neuroimaging in Parkinson's Disease. //Neurotherapeutics., 2011. -V0I.8.-N l.-p. 72-81.

256.Storch A, Jost WH, Vieregge P, et al. Randomized, double-blind, placebocontrolled trial on symptomatic effects of coenzyme Q(10) in Parkinson disease.// Arch Neurol. 2007, - Vol.64. - N 7. - p. 938-944.

257.Stuebner E., Vichayanrat E., Low D.A. et al. Twenty-four hour non-invasive ambulatory blood pressure and heart rate monitoring in Parkinson's Disease. //Front Neurol. 2013. doi:10.3389/fneur.2013.00049

(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3654335/pdf/fneur-04-00049.pdf).

258.Sumi K, Katayama Y, Otaka T, Obuchi T, Kano T, Kobayashi K, Oshima H, Fukaya C, Yamamoto T, Ogawa Y, Iwasaki K. Effect of subthalamic nucleus deep brain stimulation on the autonomic nervous system in Parkinson's disease patients assessed by spectral analyses of R-R interval variability and blood pressure variability.// Stereotact Funct Neurosurg., 2012. - Vol. 90. — N 4. — p.248-254.

259.Tan E. K., Kwok H. H., Tan L. C., Zhao W. T., Prakash K. M., AuW.L., Pavanni R., Ng Y. Y., Satake W., Zhao Y., Toda T., Liu J. J. Analysis of GWAS-linked loci in Parkinson disease reaffirms PARK16 as a susceptibility locus // Neurology. - 2010. — Vol. 75. - N 6. - P. 508-512.

260.Tessa C., Giannelli M., Delia Nave R. et al. A Whole-Brain Analysis in De Novo Parkinson Disease. //AJNR Am. J. Neuroradiol., 2008. - Vol. 29. - N 4. -P. 674-680.

261.Ton TGJS, Boudreau B, Thacker EL, Strotmeyer ES, Newman AB, Longstreth WT, Checkoway H. Post-hoc Parkinson's: Identifying an uncommon disease in

the Cardiovascular Health Study. //Neuroepidemiology., 2010. - Vol. 35. -p.241-249.

262.Tropini G, Chiang J, Wang Z, McKeown MJ. Partial directed coherence-based information flow in Parkinson's disease patients performing a visually-guided motor task. //Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. ,2009. - Vol. 2009. - p. 18731878.

263.Ulla M, Bonny JM, Ouchchane L, Rieu I, Claise B, Durif F. Is R2* a new MRI biomarker for the progression of Parkinson's disease? A longitudinal follow-up. //PLoS One.2013.-Vol.8. -N 3:e57904. doi: 10.1371/journal.pone.0057904. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3585727/).

264.Vaillancourt D.E., Spraker M.B., Prodoehl J. et al. High-resolution diffusion tensor imaging in the substantia nigra of de novo Parkinson disease. //Neurology., 2009. -Vol. 72.-N 16.-p.1378-1384.

265.Valappil RA, Black JE, Broderick MJ, et al. Exploring the electrocardiogram as a potential tool to screen for premotor Parkinson's disease. /Mov Disord., 2010. — Vol.5. - N 14. - p.2296-2303.

266.Velseboer D.C., de Haan R.J., Wieling W. et al. Prevalence of orthostatic hypotension in Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis.// Parkinsonism Relat. Disord. ,2011. - Vol.17. - p. 724-729.

267.Vitte J., Traver S., Maufis De Paula A., Lesage S., Rovelli G., Corti O., Duyckaerts C., Brice A. Leucine-rich repeat kinase 2 is associated with the endoplasmic reticulum in dopaminergic neurons and accumulates in the core of Lewy bodies in Parkinson disease // J Neuropathol Exp Neurol. - 2010. — Vol. 69.-N9. -P. 959-972

268.Wang V, Chuang TC, Kao MC, Shan DE, Soong BW, Shieh TM. Polymorphic Ala-allele carriers at residue 1170 of HER2 associated with Parkinson's disease. //J Neurol Sei. ,2013. - Vol. 325. - N 1 -2. - p. 115-119.

269.Weaver FM, Follett KA, Stern M, et al. Randomized trial of deep brain stimulation for Parkinson disease: thirty-six-month outcomes. //Neurology, 2012.

- Vol. 79. - N 1. - p. 55-65. Stathis et al Levetiraeetam for the management of levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease.// Mov Disord., 2011. - Vol. 26.-N2.-p. 264-270.

270.Whone A.L., Watts R.L., Stoessl J. et al. Slower progression of PD with ropinirole versus L-dopa: the REAL-PET study. //Ann. Neurol. ,2003.- Vol. 54. -Nl.-p. 93-101.

271.Winslow A. R., ChenC. W., Corrochano S., Acevedo-Arozena A., Gordon D. E., Peden A. A., Lichtenberg M., Menzies F. M., Ravikumar B., Imarisio S., Brown S., O Kane C. J., Rubinsztein D. C. a-Synuclein impairs macroautophagy: implications for Parkinson s disease // J Cell Biol. - 2010. — Vol. 190.-N6.-P. 1023-1037.

272.Winter Y, von Campenhausen S, Popov G, Reese JP, Klotsche J, Bötzel K, Gusev E, Oertel WH, Dodel R, Guekht A. Costs of illness in a Russian cohort of patients with Parkinson's disease. //Pharmacoeconomics., 2009. - Vol.27. - N 7. -p.571-584.

273.Wissemann WT, Hill-Burns EM, Zabetian CP, Factor SA, Patsopoulos N, Hoglund B, Holcomb C, Donahue RJ, Thomson G, Erlich H, Payami H. Association of Parkinson Disease with Structural and Regulatory Variants in the HLA Region. //Am J Hum Genet. 2013. - Vol.93 -N 5. - p.984-993.

274.Wolz M, et al Levetiraeetam for levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. //J Neural Transm., 2010.-Vol. 117.-N 11.-p. 1279-1286.

275.Xu Q, Park Y, Huang X, et al. Physical activities and future risk of Parkinson disease. //Neurology., 2010. - Vol.75. -N 4. - p.341-348.

276.Yamada M., Kida K., Amutuhaire W., Ichinose F., Kaneki M. Gene disruption of caspase-3 prevents MPTP-induced Parkinson s disease in mice // Biochem Biophys Res Commun. - 2010. — Vol. 402. - N 2. - P. 312-318.

277.Yin F, Tian ZM, Liu S, Zhao QJ, Wang RM, Shen L, Wieman J, Yan Y. Transplantation of human retinal pigment epithelium cells in the treatment for

Parkinson disease. //CNS Neurosci Ther., 2012 . - Vol.18. - N 12. - p. 10121020.

278.Younes-Mhenni S., Frih-Ayed M., Kerkeni A. et al. Peripheral blood markers of oxidative stress in Parkinson's disease. //Eur Neurol ,2007. - Vol.58. - N 2. -p.78—83.

279.Yu X, Du T, Song N, He Q, Shen Y, Jiang H, Xie J. Decreased iron levels in the temporal cortex in postmortem human brains with Parkinson disease. //Neurology., 2013. - Vol.80. - N 5. - p.492-495.

280.Yylmaz S., Karaly E., Tokmak A. et al. Auditory evaluation in Parkinsonian patients. //Eur Arch of Oto-Rhino-Laryngol, 2009. - Vol. 266. - N 5. - p. 669— 671.

281.Zecca L., Gallorini M., Schuenemann V. et al. Iron, neuromelanin and ferritin content in the substantia nigra of normal subjects at different ages: consequences for iron storage and neurodegenerative processes. //J. Neurochem., 2001. - Vol. 76. -N 6. - p.1766-1773.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.