Клинико-патогенетические особенности и значение микрокристаллизации суставного хряща при остеоартрозе и асептическом некрозе головки бедренной кости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Кабалык, Максим Александрович

• Кабалык, Максим Александрович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Кабалык, Максим Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Список сокращений 1

Введение 1

1 ; ч

Глава 1. Обзор литературы 11

1.1. Современные представления об остеоартрозе

1.1.1. Распространённость остеоартроза

1.1.2. Факторы риска остеоартроза

1.1.3. Патогенез остеоартроза

1.1.3.1. Биомеханические факторы в патогенезе остеоартроза

1.1.3.2. Роль субхондральной кости в патогенезе остеоартроза

1.1.3.3. Роль протеинов в патогенезе остеоартроза

1.1.3.4. Роль ферментов и цитокинов в патогенезе остеоартроза

1.2. Современные представления о кальцификации хряща

1.2.1. Распространенность кальцификации хряща в популяции

1.2.2.Факторы риска кальцификации суставного хряща

1.2.3.Патогенез кальцификации хряща

1.3.Современные представления о патогенезе асептического некроза головки бедренной кости

1.3.1.Распространённость асептического некроза

головки бедренной кости '

1 3.2.Факторы риска развития асептического некроза

головки бедренной кости 43 асептического некроза головки бедренной кости

1.3.4.Роль суставного хряща в'патогенезе

асептического некроза головки бедренной кости

1.4.Методы обнаружения микрокристаллов в суставном

1

I

хряще и параартикулярных тканях ! 1

I

1. Методы визуализации ■

1.4.1.1. Световая микроскопия 1 >

1.4.1.2. Микроскопия Raman ' >

1.4.1.3. Электронная микроскопия '

1.4.2. Спектроскопические методы

1.4.3. Рентгеновский структурный анализ

1.4.4. Люминесценция ' 55 Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Структура и объём исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1. Обследование пациентов

2.2.2. Рентгенструктурный анализ

2.2.3. Электронно-зондовое исследование

2.2.4. Статистические методы анализа

2.3. Характеристика групп обследованных пациентов

2.3.1. Характеристика группы пациентов с остеоартрозом

2.3.2. Характеристика группы пациентов с асептическим некрозом головки бедренной кости

2.3.3. Характеристика контрольной группы пациентов

2.4. Оценка однородности групп пациентов 76 Глава 3. Оценка диагностической значимости методов

рентгенструктурного анализа для идентификации микрокристаллов в 78 суставном хряще

3.1. Методологические основы анализа диагностической

значимости методов исследования

Г

3.2 Диагностическая значимость методов! >

рентгенструктурного анализа для обнаружения

< [

( ^

микрокристаллических депозитов в суставном хряще при

1

остеоартрозе

3.2.1. Рентгеновская дифракция

3.2.2. Электронно-зондовый анализ !

3.3 Диагностическая значимость методов рентгенструктурного анализа для обнаружения микрокристаллических депозитов в суставном хряще при асептическом некрозе головки бедренной кости

3.3.1. Рентгеновская дифракция

3.3.2 Электронно-зондовый анализ

Глава 4. Клинико-патогенетические особенности и значение микрокристаллизации суставного хряща при остеоартрозе

4.1. Общие закономерности кальцификации хряща при остеоартрозе

4.2 Типы кристаллов в суставном хряще при

остеоартрозе

4.3. Особенности микрокристаллического депонирования

в суставном хряще при остеоартрозе

4.4. Клинические особенности и факторы кальцификации суставного хряща при остеоартрозе

Глава 5. Клинико-патогенетические особенности и значение микрокристаллизации суставного хряща при асептическом некрозе

головки бедренной кости ' { ' ' •

5.1. Общие закономерности кальцификации хряща при

Р! ^

асептическом некрозе головки бедренной кости

I

5 2 Типы кристаллов в суставном хряще при

асептическом некрозе головки бедренной кости

I

5 ■ (

II

I I

5.3. Особенности микрокристаллического депонирования

!

в суставном хряще при асептическом некрозе головки

I ' ' [; ' , ;

бедренной

кости

1 ' ^ ' { '

5.4. Клинические особенности и фактЬры калыдификации

' 1 <,! ■

суставного хряща при асептическом некрозе головки

бедренной кости 1 1 !

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АМК - белок анкилоза

АиС - площадь под кривой

АУС - пузырьки суставного хряща

ВМР-2 - морфогенетический протеин -

М8и - моноурат натрия

АНГБК - асептический некроз головки бедренной кости

АТФ - аденозинтрифосфат

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ВМК - внеклеточный матрикс

ГА - гидроксиапатит (гидроксилапатит)

ГАЧ - ген анкилоза человека

ДИ - доверительный интервал

ИЛ - интерлейкин

ИМТ - индекс массы тела

ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста -

КСК - кальцийсодержащий кристалл

Ме - медиана

ММП - матриксная маталлопротеиназа

НПФ - неорганический пирофосфат

НТЩФ - неспецифическая тканевая фосфатаза

НФ - неорганический фосфат

ОА - остеоартроз

ОР - отношение рисков

ОФК - основной фосфат кальция

ПДК (СРРО) -пирофосфат дигидрат кальция

РЭМ - растровый электронный микроскоп

СЖ - синовиальная жидкость

СКХ - субхондральная кость

ТФР-Ь - трансформирующий фактор роста ФНО-а - фактор некроза опухли альфа ЭРС - энергетический рентгеновский спектр

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетические особенности и значение микрокристаллизации суставного хряща при остеоартрозе и асептическом некрозе головки бедренной кости»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Заболевания опорно-двигательного аппарата в последние десятилетия привлекают все большее внимание ученых в силу своей высокой распространенности и социальной значимости. Поражая преимущественно лиц трудоспособного возраста, они приводят к ранней инвалидизации, имеют тенденцию к прогрессированию, значительно укорачивают продолжительность жизни. Среди болезней костно-мышечной системы, включенных в XIII класс МКБ, особое фундаментальное и медико-социальное значение имею! остеоартроз (ОА) и асептический некроз головки бедренной кости (АНГБК) - классические примеры хронических дегенеративных заболеваний человека [401, 115]. Ежегодно в Российской Федерации регистрируется около 600 тысяч вновь выявленных больных ОА, а заболеваемость по этому заболеванию по данным статистики составляе1 5,2 на 1000 лиц [18].

Высокая социально-экономическая значимость ОА и АНГБК связана с тем, что на лечение больных расходуются огромные средства, накладывая существенные экономические санкции на большинство экономик мира [295, 126]. Прямые медицинские затраты на лечение больных ОА в США оцениваются, согласно различным источникам, 01 42,3 до 68,6 млрд. долларов в год [295]. Единственным способом лечения ОА и АНГБК является эндопротезирование. Так, в 2009 году в больницах

I,

США по причине ОА произведено 905000 тотальных"эндопротезирований коленных и тазобедренных суставов, на которые было затрачено 42,3 миллиарда долларов [86, 295]. В Российской Федерации по данным на 2002 год оплата листков нетрудоспособности по ОА обходилась в среднем 2,51 миллионов рублей в год, а общая сумма расходов составляла десять лет назад по разным источникам от 13,9 до 25,5 миллионов рублей'в год

[9]. Очевидно, что сокращение экономического бремени, которое

накладывает ОА и АНГБК зависит 01 совершенствования ключевых

; I ^ Щ

звеньев противостояния этими заболеваниям.

Очевидно, что составляющими элементами'борьбы с; О А и АН1 Б К являются их своевременная диагностика, выяснение этиологии и патогенеза, профилактика и лечение. Многие аспекты этих вопросов при ОА и АНГБК остаются неясными и, как следст вие этого, сохраняется и по сей день запоздалая диагностика, хронизация . течения, отсутствие надежной этиопатогенетической терапии, позволяющей В' ранние сроки прервать прогрессирование патологического' процесса; й, тем более, привести к регрессу наступивших патологических : органических изменений. Исследования в этом направлении не потерял и актуал ьноети. ' Фундаментальная значимость изучения вопросов патогенеза продиктована ещё и тем, что ни один из известных механизмов5 развития ОА и АНГБК не способен выступить в качестве и н и ц и ал ь н о го фактора, который является источником патофизиологической лавины, приводящей к изменениям в СКХ [86, 38] и суставном хряще [417, 39], выработке и реализации патогенетического действия цитокинов и ферментов [240, 2701.

Активизация изучения процессов патологической: минералиЗаЦйй, наблюдаемая в последнее десятилетие, связана с одной -стороны • с очевидной необходимостью поиска ключа к патогенезу ОА и АНГБК!, невозможностью объяснить всех патологических изменений в' суставном хряще с помощью описанных ранее окислительной и; цйтоКино'вой' теорий, с другой инициирована появлением • . высокотехнолбгичеекого оборудования, позволяющего взглянуть на:глубинные процессы ййтогёнёза этих заболеваний с позиций биоминерализации "" ■

Раскрытие патофизиологических механизмов:-.плежащи-х !|в' Основе клинических проявлений ОА и АНГБК, которые в:кконечнбМ :;и"тоге ограничивают трудоспособность и жизнедейтёльностьлГболвдьЙх- 'будет

способствовать в перспективе созданию новых диагностических и

< { 1 г • , ' I

терапевтических стратегий 1 , 1 >'« '

' 1' '' > , !' • ' ! ,

I [ ' 1 '

. • ; ' -

Цель работы. Изучение феномена ' микрокристаэтлизации

I •

' 1 51 суставного хряща, его клинического и патогенетического значения при ОА

и АНГБК. ' " "<

I

Задачи исследования:

1 Изучить частоту встречаемости феномена микрокристаллизации суставного хряща при ОА и АНГБК.

2 Определить типовую принадлежность микрокристаллических депозитов, типы импрегнации суставного хряща при ОА и АНГБК

3 Изучить взаимосвязь феномена микрокристаллизации суставного

!

хряща с возрастом, полом, клиническими проявлениями заболевания 1

4 Изучить диагностическую ценность методов рентгенструктурного анализа для идентификации микрокристаллических депозитов в суставном хряще при ОА и АНГБК.

Научная новизна работы. Разработаны методы идентификации

I

микрокристаллических депозитов, определения типовой принадлежности микрокристаллов на основании анализа кристаллических решеток с использованием метода рентгеновской дифракгометрии5 (Патент РФ

I

1

№2510504, 27.03.2014) Разработаны методы определения способов импрегнации суставного хряща методами электронно-зондового анализа Продемонстрирована высокая диагностическая значимость разрабошнных методов

Изучена частота микрокристаллизации суставного хряща при коксартрозе и асептическом некрозе золовки бедренной кости на

основании методов рентгеноструктурного анализа послеоперационного

1 I

материала ' , 1

Установлена типовая принадлежность микрокристаллов, входящих

I, 1 11

в состав монодепозитов и поликристаллических отложений в^ составном хряще у больных ОА и АНГБК. Установлены и изучены 1типы

I (

I 11

импрегнации суставного хряща микрокристаллами при ОА и- АНГБК, а

[ ' <

также их особенности в зависимости от стадий заболевания.'' (

■ 1

В настоящей работе проведено комплексное ¡.исследование влияния

; • £ 'ч

микрокристаллизации хряща на клиническую картину ОА и АНГБК. м

I

I I

Практическая и теоретическая значимость. Предлагаемые методы идентификации микрокристаллических депозитов, типов кристаллов и видов импрегнации суставного хряща обладают высокой диагностической значимостью, превосходят по чувствительности и специфичности методы микроскопии и стандартную рентгенографию,' что позволяет их использовать для решения научных и практических задач.

Доказана патогенетическая роль микрокристаллизации суставного

хряща при ОА и АНГБК, что позволяет рассматривать данную концепцию

1

в качестве ведущей при разработке стратегий диагностики'и лечения этих заболеваний.

Продемонстрирована клиническая значимость' " особенностей микрокристаллизации суставного хряща на разных стадиях'ОА и АНГБК, что даёт основания для разработки терапевтических методов локальной и

системной терапии ингибиторами кальцификации.

* 1 1

Положения, выносимые на защиту: ] ! ¡' | " 1

5 1- 1 ' ' | г л '

1. Феномен микрокристаллизации 1 суставного1 хряща является неотъемлемой частью патогенеза ОА и АНГБК.'

2. Основные типы микрокристаллического депонирования при ОА и АНГБК характеризуются различными сочетаниями типов и форм импрегнации.

3. Депонирование микрокристаллов связано с прогрессированием

1 1 I ,

заболевания, увеличивается с возрастом, влияет на характер (болевого синдрома и степень функциональной недостаточности. г - ;

I

4. Методы рентгенструктурного анализа являются достоверными

1 1 > ' ,

\

в идентификации микрокристаллических депозитов в суставном хряще при ОА и АНГБК.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации изложены на городском обществе ревматологов города Владивостока, Евроазиатской международном конгрессе по

биоревматологии (ВШС-ОАШ\Г, Москва, 2014), IX и X Дальневосточном

!

медицинском конгрессе «Человек и лекарство» с международным участием (Владивосток, 2012, 2013), VI Национальном съезде терапевтов (Новосибирск, 2012), XII, XIII, XIV и XV Тихоокеанской международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины'» (ВладивостЬк, 2011; 2012; 2013, 2014). Результаты работы в рамках данного исследования удостоены диплома первой степени, на конкурсе «Молодых учёных» '(Владивосток, 2012, 2013) в рамках Конгресса «Человек и лекарство» работа получила высокую оценку и стала лауреатом первой степени.

Внедрение результатов исследования. ' "Результаты

I {

диссертационной работы внедрены в преподавание 'ревматических болезней на кафедре факультетской тера'пии ГБОУ ВГТО ТЕМУ Минздравсоцразвития России. 11

. .1 I

Результаты работы внедрены в практику ГБУЗ «Краевая

1

клиническая больница №2». 1

I '

Получен Патент Российской Федерации, на изобретение/ По', теме

1 ! Т

М 1 I ,

диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 6 - в изданиях,

]

13 . И ■■').;■ W Г h-- -.'■! - :

рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией; 2 - в зарубежных изданиях. . ' \

'!' ! П ', 1 ' > и' ■! ' И • 'tj : Hl ' . j

i г : ; • .l' ',. . ' ' :"'¡I ; **' ' ; i '• ' i

Личный вклад автора. Автором выполнен основной ¡объем работ'по

';'.'] ' '¡'; ' Л ' • " I Vй ':« '.'■■*' 'Л Г' ;

обобщению литературных данных по теме диссертации, разработан дизайн

' -ГV;' ] ' f • 'И '' 1 У ''' ''■ i

исследования, проведено всестороннее -обследование' 1п'ациёнтов,

'' 's Ii • • ' 4 ■ ; . if. !-•! ' • '*■£ J

• -: '1 '■!:•.■ Ч.

разработан способ подготовки послеоперационного материала и ею анализ с помощью рентгеновской дифракции и электронного зонда. Основная часть лабораторных работ проведена автором в лаборатории рентгеновских методов исследования СО РАН совместно с заведующим лабораторией, к.г.-м.н., страшим научным сотрудником A.A. Корабцовым.;

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на: 221 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования,; трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка ' литературы. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 60 рисунками. Библиографический указатель включает 461 источник, из них 441 - зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ . '

{

1.1. Современные представления об остеоартрозе

í

, i

1Л.1. Распространённость остеоартроза

(

i

О А - наиболее распространённая патология косгно-мышечной системы из включенных в XIII класс МКБ [401, 71]. Распространённость ОА прямо коррелирует с возрастом, достигая 35- 45% у женщин в возрасте 45 лет [28, 165]. Пик заболеваемости приходится на лиц старше 55 лет, у которых в 80% наблюдений имеются клинико-рентгенологические проявления заболевания [54, 253].

Первичная заболеваемость всеми болезнями XIII класса МКБ в РФ занимает четвёртое место, уступая лишь заболеваниям сердечнососудистой, дыхательной систем и онкологическим болезням. Среди всех болезней костно-суставной системы первое место занимает ОА. Так, заболеваемость в РФ в 2005 году составила 5,2%о, а в Дальневосточном федеральном округе 4,3%о [18].

i *

По распространённости ОА также занимает первое место. В 2005 году в РФ насчитывалось 20,4%о больных ОА, а в ДВФО - 16,7%о [17]. В большинстве регионов РФ из всех ревматологических заболеваний 55% занимает ОА [19].

Большой вклад в рост заболеваемости и распространённости вносит демографическая ситуация, складывающаяся в п<рследние десятилетия нашей стране. В России контингент лиц 65 лет и старше составил 13,7% от всех жителей страны [17]. Таким образом, группа 'риска развития ОА, обусловленного возрастным фактором, весьма велика.'Однако, .несмотря на то, что количество зарегистрированных в стране больныхг ОА уже превысило 2 657 тыс. человек и каждый годsвпервые'ставится более 600 тыс. «новых» диагнозов [10] можно предположить, что в реальности

больных с различными формами ОА в популяции гораздо бочыпс, чем

• ■ ¡,У "'Iii НУ. '■ /«■ У. ,5- i '¡i i*'i

обращающихся за медицинской помощью Об пом свидетельс1вую1, например, данные проведенного более 25 лет назад поголовною эпидемиологического обследования жителей бывшего СССР старше 15 лет, среди которых распространенность ОА составила 6,5%'^ что'почти в! 3 раза выше показателя регистрируемой. в : настоящее время распространенности данной патологии среди значительно постаревшего за этот период населения [Беневоленская Л.И. и соавт., 1988].; Не лишне добавить, что в течение последних 15-20 лет заболевание нередко регистрируется у лиц моложе 50 лет [19]. : ;; !;.

ОА является самой частой патологией опорншдвигательного

t : : _

аппарата среди взрослого населения во многих развитых ^странах '[295]. Так, в США, где уже сейчас 27 миллионов человек старШе 25 лет имеют ОА [244], по прогнозам Центра Борьбы с Болезнями США, к 2030 году эта цифра достигнет 67 миллионов человек и составит .[четверть всего населения страны [198].

Следует отметить, что в период с 1993 но 2006 ; годы распространённость ОА в США выросла на 76% [248]. В РФ наблюдается подобная ситуация. Так, в 2001 году по официальным данным ОА болели 1759,8 тысяч человек, а в 2005 году • 2330,0 тысяч граждан РФ. [14]. Продолжает стремительно расти и первичная заболеваемость с 496,9 тысяч человек в 2001 до 540,0 - в 2005 году [15]. \ у - ; ■•>:"К fi ' V} ^ ■

Рост заболеваемости вносит существенный вклад в экономические потери, связанные с социальным и медицинским обеспечение населения [86]. В 2009 году в больницах США по причине ОА произведено 905000 тотальных эндопротезирований коленных и ■ тазобедрённ:ых суставов, на которые было потрачено 42,3 миллиарда долларов' [295]. Ё> год на одного работника с лёгким ОА предприятие тратитг9Ю8 $, со средним14761; $, с тяжелым - 22111 $, по сравнению с работниками ';бёз; &А, которых тратят около 7901 $ (р<0.001) [353, 126]. :'":Чу :уГ : ТИй И < --^И:

' I

В Российской Федерации, где социальные выплаты существенно

скромнее, по данным на 2002 год оплата листков1 нетрудоспособности'по

* ' -1! .

ОА обходилась в среднем 2,51 миллионов рублей в год, а\ общая сумма расходов составляла по разным источникам от1 13,9 до 25,5'миллионов

' ' I I1

1 ' 1 I

рублей в год [9]. - I 1,1

" ■ > и » I ' 1 , < ' I >' "ЧI 1

'! „ ' к I 1 •

г - ; ч

41 I * *

1.1.2. Факторы риска остеоартроза

[

Факторы риска развития ОА можно разделить на две основные группы: системные (первичные) и биомеханические (вторичные). К

I

системным факторам относятся генетические, этнические, возрастные, тендерные, гормональные. К биомеханическим принадлежит ожирёние, травмы, иммобилизация, низкая физическая активность ' и мышечная слабость [71,312, 175, 427, 52].

" /-1

Остеоартроз по праву относится к полигенным заболеваниям. Генетические факторы вносят существенный вклад в развитие ОА [443, 379]. К детерминантам ОА относятся гены, контролирующие различные компоненты хряща путём кодирования различных структурных белков.

I

Однако влияние генов на развитие ОА отдельных суставов неодинаково. Имеются данные, что влияние наследственности в большей степени

I

характерно для женщин (60% для верхних конечностей и тазобедренных суставов, 10-39% для коленных суставов), нежели для1 мужчин [444]. Несмотря на большое число исследований, ■ посвященных генетическим

I

аспектам развития ОА прогностических генов развития заболевания до настоящего времени не найдено. ' [

Пол имеет большое значение в развитии ОА. Тендерные раз'личия наилучшим образом демонстрируются на примере ОА. Многочисленными исследованиями доказано, что женщины старше 5;0 лет более склонные к ОА, чем мужчины [250, 161]. Как показало многоцептровое эпидемиологическое исследование М08Т, (мужчины имеют меньше

шансов заболеть ОА, чем женщины (01 ношение шансов 1,9, р=95%, ДИ 1,5-2,4) [294]. ч' . ,, '

:!••'•; г; 1. |<" • ■ :;; ! ¡'^ ;•..; [ ■. • ¡¡'.,(¡1 • ; '

Ожирение является одним из главных факюров риска развигиягОА

В популяционных исследованиях установлена прямая связь избыточной

массы тела с развитием ОА [71, 398]. Авторы по-разному трактуют роль

ожирения при ОА [222]. Хотя патогенез ОА, связанного с ожирением, не

совсем понятен. Исследования последних лет доказывают,' что

п ро вое п ал и те. п> н ы е метаболические факторы способствуют увеличению

риска ОА. Жировая ткань и, в частности инфралателлярный жир, является

локальным источником провоспалительных медиатбров [ 162]. ^ ] | |

Биомеханические факторы также могут повышать риск ОА путем

активации клеточного воспаления и развития окислитейьно'го стресса [87,

42]. Тем не менее, некоторые виды биомеханической стимуляции,

например, систематические физиологические : нагрузки, подавляют

воспаление и защищают хрящ от деградации. Высокйй процент тучных

людей с ОА коленных ведут малоактивный образ жизни [222). Считается,

что отсутствие физической активности может увеличить Восприимчивость

к воспалению [254, 255]. ■'¡: ; :•

Наличие тех или иных факторов риска1 ОА являются важными

прогностическими признаками, которые необходимо учитывать в работе с

пациентами. Следует также учитывать, что кромё изменения образа жизни,

сегодня не существует достаточно изученных и доказанных мерцервичной

профилактики ОА 1161]. I ;•"•: Г !! : '

1 1 ' ■ !

1.1.3. Патогенез остеоар| роза 1 ч

■■■ ■! г.

г ■"! ".'(•: ■ .. V- :":.> -'! ; •,

За последние десятилетия доституг значительный 1 п^оГрёсс;, в изучении этиологии и патогенеза ОА, однако многие вопросьг]до ;еи'х|гюр остаются спорными [375]. В частности, продолжаёт 'обсуждаться5 вопрос 6

том, какие изменения в кости или хряще следует считать первйчными и

что является пусковым фактором ремоделирования суставно'го хряща]

11 >11 ' Долгое время считалось, что ,"„ суставной ! хрящ '"является

\ ' ' . ' Г ' I

метаболически неактивной тканью, поскольку он лишен "сосудов ¡¡и нервов.

< ' 1 ? | I 1

Однако позднее было показано, что хондроциты1,, продуцирует протеогликаны, повышение концентрации которых, наблюдаемое на

, • , , ( I

ранних стадиях в экспериментальных моделях ОА, свидетельствует о повышении функциональной активности клеток хряща [313, 1]. В настоящее время известно более полусотни маркеров и факторов повреждения хряща, сформированы теории и концепции патогенеза ОА.

I |

1.1.3.1. Биомеханические факторы в патогенезе остеоаргроза

I ;

Ключевым фактором биомеханической теории патогенеза' О А

! I

является нагрузка, которая способна вызвать , шир'окий спектр

метаболических реакций в суставном хряще [88]. С одной стороны таки'е

реакции проявляются изменениями состава внеклеточного матрикса, с

другой изменением синтетических процессов в хондроцигах |86].

Механизмы, с помощью которых хондроциты' влияют на состав

внеклеточного матрикса, через изменения ! биосинтеза в ответ на

механические раздражители вызывают большой интерес у исследователей

и продолжают активно обсуждаться [86, 87, 38].

Существует несколько путей регуляции, с помощью * которых

1 *

хондроциты получают информацию и реагируют на ( механические

/

раздражители, которые в свою очередь приводят к изменениям на уровне транскрипции, трансляции, посттрансляционной модификации,' клеточной и внеклеточной сборки функциональных белков, чтр в итоге приводит к ремоделированию внеклеточного матрикса [86,' 105, 439]. 1 ! '

Кроме того, существует несколько путей, с помощью которых

* г

механические раздражители могут влиять не только 'на темпы

производства внеклеточного матрикса, но и качество, и функциональнрстъ вновь синтезированных протеогликанов, коллагена, и других молекул- [86, 189]. Одним из таких путей является разрыв боковых пенен одного из структурных белков хрящевого матрикса - агрекана [184]. Такого рода повреждение происходит под действием давления,: а образующиеся при этом продукты деградация по принципу обратной ¡.связи сигнализирую т хондроцитам о поломке [130, 302, 332]. Ответной ¿реакцией на!'сигналь! является синтез новых белков и компенсаторная гипертрофия хондроцитов, которая при затяжном воздействии механических факторов становится патологической и приводит в конечном итоге к инициации апоптоза [242]. !

Другим потенциальным путём ■ регуляции Г является непосредственное повреждение хондроцитов под дейст вием механических сил, сопровождающееся выбросом во внеклеточный матрикс лизосомальных ферментов, обладающих известной : протеолитичёской активностью, а также матриксных металлопроТеаз ,[43];: 11 рот сазы в конечном итоге приводят к деградации белков внеклеточного матрикса'-глюкозаминогликанов и коллагенов, что инициирует ¡в кбнечнЪм ; итоге процессы дистрофии и апоптоза хондроцитов'[274]. ; ■ "V¡||:: fr " :

В норме синовиальные суставы способны в течение всей жизни выдерживать повторные нагрузки, связанные -;-с ' обычной жизнедеятельностью, без развития ОА. [87, 122}; Тем не менее, даже сверхсильные механические нагрузки •предполагают1 возможность регенерации суставного хряща. Нарушение^ .ЗтЬй^функцйй; игр|ё;г: важную роль в развитии и прогрессировании дегенерации Хркiixa: и развитей^ ОА [86,87,106]. ' i ; :: :

Под воздействием чрезмерного механическогоi; воз-действия-способного напрямую нарушить структуру хряща и субхонд'ральной кости, неизбежно изменяется функция хондроцитов. [99, .- 1 ()()].: В экспериментальных условиях, было показано, что хрящ не может

выдержать давление более 25 мПа [7К 3981. В. еегественных .условия* устойчивость суставного хряща к давлению не изучена-Я ||1!| |||

Вместе с тем описаны морфологические: ¡изменения 'сус гав11отЬ хряща, возникающие под воздействием механических:фйкгоров-(]^^ микротрещины, трещины, гибель хондроцитов и др.), ;к9тфрые!|яйля1отся результатом воздействия давления намного ниже уровня,необходимого для возникновения макроскопических трещин : [286, 316]. Важными составляющими данного процесса являются продолжительность [417] и перераспределение [65, 66] механического воздействия. Существуют разные условия формирования избыточного. :мёханическЬго воздействия [40]. К ним относится ожирение, когда нагрузка формируется Постепенно. Во время занятий спортом возникают переменный' интенсивные воздействиями на хрящ. После менискэктомии возникает

противоестественное неравномерное перераспределение;:, нагрузки на

: '■- Щ ■• .l.•

paзныe отделы хряща [39, 417]. ' I!; '''

Вследствие действия описанных выше причин, а также; в' ответ на локальный стресс, возникающий при измёнении синтеза ;ЙротерглиКанов, происходит локальная потеря хряща' в' отделах, подверженных наибольшим нагрузкам [26, 117, 305].;':,Разрушёнйё 'п|отёоНиканов, обладающих антигенными свойствами, , запускает иммунолоГическ^ё воспалительную реакцию и приводит: к айтиёаййи лизосомальных ферментов, вызывающих дальнейшую дегеНёрацйю хряща [41, 317]. Кроме этого, наблюдается повышение активности ' металлопротеиназ ' (ММГ1) [292], особенно ММП-13 (коллагеназы-3), выс.бкоспедифичной ; для коллагена 2 типа, но также имеющей тропноеть к протеоглйканам. -Именно этим ферментам отводится основная роль в ремодел ировании хряща [159].

Перечисленные факторы, по мнению -авгуров, : являются потенциальными механизмами повреждения хрящй- и|'развирия ОА:Однако очень трудно определить долю механического фактора в й^гогенезёрА, а также степень влияния возраста, генетических, ^ор:мЬнаЙьнь№

факторов, которые могут способствовать ' j возникновению и

i i i

прогрессированию заболевания. í! ' i ' ' !

! ''

« , I 1 ' ■ ¡

1.1.3.2. Роль субхондральной косги в патогенезе остеоартроза

> ' i i i J

1 ' м i, !l ' 1 i

В последнее время все большее внимание ¡уделяется'измёнения^« в СХК в качестве основной причины ОА [175, 262, 312, 427]. Считается, чю первоначальные изменения при ОА происходят не в суставном1 хряще, а в СХК [86, 253]. Изменения микроархигекюники СХК проявляются формированием микропереломов трабекул, чго в свою очередь приводи i к

повышению жесткости и снижению её амортизирующей функции [346]

1

По мнению ряда авторов, данный фактор является пусковым в

i

повреждении суставного хряща при ОА [1]. 1 1

i

Маркером ремоделирования СХК по праву можно, счить накопление в процессе сцинтиграфии технеция-99 в подхрящевой зоне кости [79, 330]. Данный факт убедительно доказан в ряде исследований, в которых изучалась связь скорости прогрессирования ОА по признаку

сужения суставной щели со степенью накопления технеция-99 В

i

результате была продемонстрирована прямая корреляционная связь [77, 78] Кроме этого, прямая связь была получена при сопоставлении

интенсивности накопления технеция-99 и уровнями акшвности'маркеров

i

метаболизма костной и хрящевой ткани у больных с гонартрозом [324]

1 -

Ремоделированию СХК при ОА присуща двухэтапность развития Как показали исследования, проведённые на эксперементальных моделях животных, на ранних стадиях ОА процесс изменения микроархитектоники характеризуется истончением костной пластинки, повышением ее прозрачности [33, 342, 421] На поздних С1адиях наоборот происходи i утолщение СХК [29, 108] При этом оба процесса неизменно сопро'вождае1 редукция костных балок, как проявление остеопороза СХК [29, 108]

Ш-'ШЗ

Г-!

^¡■■Х^ V

.......... "!

л

¡181Ч

Начальные этапы ремоделирования СХК 11рй ОА, к|к показал'. ряд экспериментов [339, 371, 416], сопровож^Ш^ процессами с преобладанием костной резорбции • Напротив, на поздних стадиях преобладают катаболические процессы с кч>с геобразованием; 129. 140,276]. '''' М

Изменения в суставном хряще и СХК происходят не.од!повременно и не обладают свойством синергизма. Для изменений при ©А:характерно более быстрое развитие изменений в СХК, чем в суставной хряще [ 1, 343]. Значительное увеличение нагрузки на СХК- . вследствие: развития нестабильности сустава имеет большее значение в прогресф-фовании ОД, чем дефекты суставного хряща. Этим же, вероятно, можно объяснить; и более быстрый рост остеофитов в животной модели О А с искусственной дестабилизацией связочного аппарата тазобедренного сустава [343], что

1 ) г ' ■ '

можно рассматривать в качестве компенсаторного механизма для коррекции нестабильности сустава. ; - 'У ! у !

Изменение минеральной плотности СХК м етодам и де н си том етр и и под рентгенологическим контролем позволили с высокой • степенью вероятности прогнозировать развитие ОА у лиц с исходно более высокой минеральной плотностью, в то время как у;л-иц:с мииералыгои плотностью менее 0,73 г/смЗ ОА развивался достоверно медленнее [ 137, 396). ^ ч -

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кабалык, Максим Александрович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ |

! I

I |

1. Алексеева, Л.И. Роль субхондральной кости при остеоартрозе. / Л.И.

I

Алексеева, Е.М. Зайцева // Научно-практическая ревматология.- 2009. -

!

№4. - С.41-48.

I

2. Барскова, В.Г. Перспективы улучшения диагностики и лечения

I

микрокристаллических артритов (интервью) / В.Г. | Барскова // Современная ревматология. -2011. - №1. - С.86-88.

I

3. Барскова, В.Г. Рекомендации Европейской ангиревматической лиги по терминологии и диагностике болезни депонирования кристаллов пирофосфата кальция (комментарии эксперта) / В.Г. Барскова // Современная ревматология. -2011. - №2/- С.6-8.

4. Беневоленская, Л.И., Бржезовский, М.М. Эпидемиология ревматических болезней / Л.И. Беневоленская, М.М. Бржезовский // Медицина. - М., 1988. - С.235.

5. Голованова, O.A. Паиогенное минепаллообразование i в организме человека / O.A. Голованова // Известия Томского политехнического университета. - Т- 315., 2009.-№3.-С 51-56. 1 '

6. ГОСТ Р 53022.3-2008. Технологии лабораторные клинические. Требования к качеству клинических лабораторных исследований. 4acib

I

3. Правила оценки клинической информативности лабораторных

I

тестов.

7. Данильченко, С.Н. Структура и свойства апатитов кальция с точки зрения биоминералогии и биоматериалловедения / С.Н. Данильченко // Вюник СумДУ. Сер1я Ф1зика, математика, мехашка. - 2007. - №2. -С.33-59.

I

8. Лебедева, К.А. Клинико эпидемиологическая характеристика заболеваний суставов у городского населения / К.А. Лебедева //

I 1

1 |

Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Иваново - 2007 - С.22. 1

9 Лила, A.M. Остеоартроз: социально - экономическое значение и фармакоэкономические аспекты патогенетической терапии / А'.М.! .¡Пила,

О.И. Карпов//Русс. мед. жур.-2003 - №11. - С. 1558-1562. ,

1 í : i

Ю.Маколкин, В И. Коксартроз - вопросы этиологии, эпидемиологии,

J j I ' 1 t

клинических проявлений и новых подходов к лечению / В! И. Маколкин,

Ю.В. Пак, И.В.Меньшикова//Тер. архив - 2007. - №1.- С 81-85. ,

i ! и

11.Насонов, Е.Л. Клинические рекомендации. Ревматология / E.JI! Насонов

i 1

//ГЭОТ АР-Медиа -М., 2008,-С.99-110. . j

12 Насонов, Е JI Ревматология. Национальное руководство / Е Jl' Насонов

//ГЭОТАР-Медиа. - М., 2011. - С. 100-108 ' ' j

11 |

1 З.Насонова, В.А Остеонекроз тазобедренного сустава / В А. Ндсонова //

Cons-Med -2003 -№8.-С.1-11. . j

i i

М.Петрачкова, ТН Клинико-эпидемиОлогическая харак|ери<лика

заболеваний суставов в популяции города Иркутска / Т.Н Пеграчкова //

' |

Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Иркутск, 2006. - №24. - 'С. 18.1

i ^

^.Распространённость ревматических заболеваний ' 'по 1 данным

эпидемиологического исследования / Е А Галушко, Ш Ф Эрдес, Т К)

' !

Большакова [и др ] // Научно-практическая ревматология. - 2008 - №2 -С.7-10.

I

16.Сатыбалдыев, A.M. Остонекроз головки бедра: эгиопатог^енез с учётом

I I ;

факторов риска, особенности при ревматоидном артрите / AM

j i

Сатыбалдыев // Практикующий врач сегодня - 2012. - № l(2j) - С 25' . i ,

31. 1 I '

Г I

17 Статистические материалы Министерства здравоохранения и

i

социального развития РФ. Заболеваемость населения России (в 20002006 гг). -М -2007 !

i

18 Фоломеева, ОМ Распространенность ревматических заболрваний в популяциях взрослого населения России и США / О.М | Фоломеева II Научно-практическая ревматология -2008 - №4 -С.4-13.

19.Юдина, Н.В. Болезни коетно-мышечной системы и соединительной

V Vi

ткани среди взрослого населения и ревматологическая, служба Республики Тыва / Н.В. Юдина // Научно-практическая ревматология. -

2007. -№4.-С.97-100. , V , Г

i f| , 1 i II

20."Pseudoseptic" pseudogout associated with Hypomagnesemia; s ins liver

i'ii j i ! i

transplant patients / F. Perez-Ruiz, M. Testillano, M.A. Gastaca! [et al.] //

Herrero-Beites Transplantation. - 2001. - № 71. - P. 696-8. * ¡ '

i 1 j

21."OARSI recommendations for the management of hip ' and1 knee osteoarthritis. Part III: changes in evidence following systematic dumulative

' u J '

update of research published through January 2009," / W. Zhangj G. Nuki, R.W. Moskowitz [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. - 20 ю'. - Vol. 18. - №

4. - P. 476-499. ' ! I1 ;i

i

22. lH-nuclear magnetic resonance studies of human synovial fluid in arthritic

i i

disease states as an aid to confirming metabolic activity in the ¡synovial' cavity

'I

/ J.M. Duffy, J. Grimshaw, A. Kane [et al.] // Anal. Proc. - (1?94 ¡N° 3,1. - P. 257-259.

23. Loeser, R.F. Aging and the etiopathogenesis and1 osteoarthritis / R.F. Loeser // Rheum Dis Clin North Am. - 2000. - № 26. - P. 547-567. <¡'

24.Lubicky, J.P. Chondrolysis and avascular necrosis: complicat

, t

capital femoral epiphysis / J.P. Lubicky // J Pediatr Orthop B. - 1996. - № 5

(3). - P. 162-167. 1 '

i __ i

25.Elevated parathyroid hormone 44-68 and bsteoarticular charigesTn patients

with genetic hemochromatosis / Y. Pawlotsky, P. Le Dantec, R.'Moirand |et

¡ ■ ¡ í

al.] // Arthritis Rheum. - 1999. - № 42: - P. 799-806: , ¡

_ L , 1

26.AGEing and osteoarthritis: a different'perspective

7N. Verz'ijl,'!K.A. Bank,

j

J.M. TeKoppele, J. DeGroot // Curr Opin Rheumatol. - 2003. - Jf« 15. - P.

616-622. ' 1

i

27.Inorganic pyrophosphate generation by transforming growth factor-,l ^is

! i

mainly dependent on ANK induction by Ras/Ráf-1/extracellular signal-

treatment ' of

ions of slipped

i j i

regulated kinase pathways in chondrocytes / F. Cailotto^'A. Bianchi, S.

Sebillaud [et al.] // Arthritis Res Ther. - 2007. - № 9. - P. 1221 , «

! i ' ' i if ' 1 ' i |i ' f

28 A comparison of strength training, self-management, ahdithe combination for

1 , 11 i i ; s i i 1 . , > • r

early osteoarthritis of the knee / P.E. McKnight, S. Kasle,- S.'Going ,[et al ] //

'»I 1 ' 1 i J' i \

Arthritis Care Res (Hoboken). - 2010. - № 62 (1). - P. 45-53;,! 1 , >

29 A longitudinal study of subchondral plate and trabecular b'qne* in cruciate-

deficient dogs with osteoarthritis followed up for 54 months / D K1 Dedrick,

I I

S.A. Goldstein, K.D. Brandt [et al.] // Arthritis Rheum. - 1993. - № 36. - P 1460-1467.

i i

30.A meta-analysis of sex differences prevalence, incidence and severity of

j 1

osteoarthritis / V.K. Srikanth, J.L. Fryer, G. Zhai [et al.] // Osteoarthritis

I 1

Cartilage. - 2005.-№ 13 (9). - P. 769-781

31.A novel semisynthesized small molecule icaritin reduces incidence of

i

steroid-associated osteonecrosis with inhibition of both thrombosis, and lipid-

1 I

deposition in a dose-dependent manner / Z Ge, Q. Ling, S.J Hui1 [et al.] // Bone.-2008.-№21.-P. 261-269. j

32. A review of the morphology of Perthes' disease / A. Catterall, 'J. Pringle! P D Byers [et al.]// J Bone Joint Surg Br - 1982 - № 64. - P. 269-275

33.A role for subchondral bone changes in the process of osteoar-thritis; a micro-CT study of two canine models / Y.H Sniekers, F. Interna; F. Lafeber

[et al ] // BMC Musculoskelet Disord. - 2008. - № 9. - P 20 ! ! ' , ,1

i

34 A type I collagen defect leads to rapidly progressive osteoarthritis' in a mouse

j i

model / J.M. Blair-Levy, C.E. Watts, NM. Fiorientino [et 'al]1// Arthnt'is

, I |

Rheum. - 2008. - № 58 (4). - P 96-106. 1 " 1

' , 1

35 ABCB1 C3435T and G2677T/A polymorphism decreased the1 risk of steroid-

!

induced osteonecrosis of the femoral head after kidney "'transplantation / 1

Asano, K.A. Tkakhashi, M. Fujioka et al // Pharmacogenetics. - 2003. - №

! i

13 -P. 75-82.

36.Abnormal modulation of insulin-like growth fae-tor 1 levels in human

• i i >i ] L! 1

osteoarthritic bone osteoblasts / F. Massicotte, J. Martel-Pelletier, J.P.

"I ! i

Pelletier [et all // Arthritis Rheum. - 2000. - № 43. . p. 206j ' ' 1 '

37.Abu-Shakra, M. Osteonecrosis in patients with SLE / M! '^bh-Shakra, D. Buskila, Y. // Shoenfeld Clin Rev Allergy Immunol. - 2003i 4 № 25. - P.13-24.

38.Adams, C.S. Chondrocyte apoptosis increases with age in the articular

! 1 I

cartilage of adult animals / C.S. Adams, W.E. Horton // Jr An'at Rejc. - 1998.

j !

-№ 250.-P. 418-425. j 1

1

39.Age-related changes in the composition, the molecular stoichi'ometry and the

! I

stability of proteoglycan aggregates extracted from human articular cartilage / T. Wells, C. Davidson, M. Morgelin [et al.] // Biochem J. - 2b03. - № 370 -

P. 69-79. ! ! |

! 1 ! 1

40. Age-related changes in the content of the C-terminal region of aggrecan in

" 1 ! i

human articular cartilage / J. Dudhia, C.M. Davidson, 1 .M. Wells [et al ] // Biochem J. - 1996. - № 313 (Pt 3). - P. 933-940

41.Age-related decrease in proteoglycan synthesis of human articular

1 1

chondrocytes: the role of nonenzymatic glycation / J. DeGroot, N. Ver/ijl,

, 1

R.A. Bank [et al ] // Arthritis Rheum. - 1999 - № 42 - P. 1003 ^ 1,009

42.Aging theories of primary osteoarthritis: from epidemiology to ,molecular biology / T. Aigner, J. Rose, J. Martin, J. Buckwalter // Rejuvenation Res. -2004. -№ 7. - P. 134-145.

43.Aktas, E. Mechanically induced experimental knee osteoarthritis benefits

i 1 i " - i '

from anti-inflammatory and immunomodulatory properties of simvastatin vi'a inhibition of matrix metalloproteinase-3 / E. Aktas, E. Sener, P.U Gocun // J OrthopTraumatol.-2011.-№ 12(3).-P. 45-51. • ■ ''

1 1

44.Alcoholinduced adipogenesis in bone and marrow: a possible mechanism for

1

osteonecrosis / Y. Wang, Y. Li, K. Mao [et al.] // Clin Orthop Relat Res. -2003.-№410. -P. 213-214. !

i

1

1

iii' •; J '

45.Ali, S.Y. Apatite-type crystal deposition in arthritic cartilage / S.Y.' Ali //

Scan Electron Microsc. - 1985.-№ 4.-P. 55-66. ,< i

' ' '! ' ' 11 I

46.Ali, S.Y. Formation of calcium phosphate crystals in normal tand

. 1 1 "

osteoarthritic cartilage / S.Y. Ali, S. Griffiths // Ann RheumlDis. - ¡1983. - №

1 ! 1 !'' >

42.-P. 5-8. ,

.! i ' •

47.An intraarticular hip process with chondrolysis simulating Perthes disease: a

1 ] f

report of five cases / J.C. Abril, A. Ferrer, F. Castillo, M. Ferrer-Torrelles // J

i

Pediatr Orthop. - 2000. - № 20 (6). - P. 29-35. '

i

48.Analysis biological fluid by spectoscpy / D.A. Smith, S.D. Connell, C

i !i|

Robinson [et al.] // Anal. Chim. Acta. - 2003. - № 479. - P. 39^57. j

49. Analysis for crystals in synovial fluid: training of the analysts results in high

i

consistency / B. Lumbreras, E. Pascual, J. Frasquet [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2005.-№ 64. - P. 612-615.

! !

50.Anderson, H.C. Electron microscopic studies of induced1 cartilage

I ! '

development and calcification / H.C. Anderson // J Cell Biol. - 1967. -

i

№35(1).-P. 81-101. |

1 i

51. Anderson, H.C. Molecular biology of matrix vesicles / H.C.Anderson // Clin

Orthop Relat Res. - 1995.-№266.-P.80 ' 1

„i.i

52.Antonelli, M.C., Starz T.W. Assessing for risk and progression of

osteoarthritis: the nurse's role: understanding pathophysiology,

, i

epidemiology, and risk will aid nurses who are seeking to expand their role in

management / M C. Antonelli, T.W. // Star? Orthop Nurs. - 2012 - № 3 1 (2)

1 i

-P. 98-102. ! '

53.Araon, R.K. The natural history of osteonecrosis of the femoral head and risk

I

factors for rapid progression. In: Urbaniak JR, Jones JP Jr, eds.Osteonecrosis - Etiology, Diagnosis, and Treatment / R.K. Araon, D. Lennox, G.B. Stlilberg

// American Academy of Orthopaedic Surgeons. - 1997 - №>261. - P 5.

I I

54.Arden, N. Osteoarthritis: epidemiology / N. Arden, M.C. NevittVV Best Pract Res Clin Rheumatol. - 2006. -№20. -P. 3-25. ' 'I ' " r-

178 I 1 '

i

1 M 1 :■

55.Arlet, J. Nontraumatic avascular necrosis of the femoral head. Pasjt, Present, and Future / J. Arlet // Clin Orthop Relat Res. - 1992. - № 27j! - P.«'l2-21'.

ai Vj' '>.\ i

56.Arsenault, A.L. Electron microscopic analysis of mineral deposits 1 imf the

[ > | j ! , ! | calcifying epiphyseal growth plate / A.L. Arsenault, E.B. HUnzikfci//'Oalci'f

, 'k1 ;

Tissue Int. - 1988. -№42(2). -P. 19-26. , ,, J | r "

I i I

57.Arthritis diagnosis based upon the near-infrared spectrum of synovial ifluid /

R.A. Shaw, S. Kotowich, H.H. Eysel [et al.] // Rheumatol. Int.! - 1995.^ №15.

' I

- P.159-165. | ; i

58.Articular cartilage calcification in osteoarthritis: insights into crystal-induced

| i

stress / H.K. Ea, C. Nguyen, D. Bazin [et al.| // Arthritis Rheum. - 20l'l". - №

1 i i

63(1).-P. 10-18. \ ; I,

59.Articular cartilage mineralization in osteoarthritis of the hip,/ M.Fuerst, O

i

I | J ; 1

Niggemeyer, L. Lammers [et al.]// BMC Musculoskeletal Disorders. -2009. -

i 1 j I 1

№10.-P. 166. !

I i i i i

60.Aspden, R.M. Osteoarthritis as a systemic disorder including str'om'-al cell

i i i ,

differentiation and lipid metabolism / R.M. Aspden, B.A. ^ Scheven, J.D. Hutchison//Lancet. - 2001.-№ 357. - P. 18-20. , ,

61 .Assessment of early osteoarthritis in hip dysplasia with delayed gadolirlium-

enhanced magnetic resonance imaging of cartilage / Y.J. Kim, D. ¡Jaramillo;

i i'

M.B. Millis [et al.] // JBone Joint Surg Am. - 2003. - № 85(10). - P. 1987-92.

62.Association between crystals and cartilage degeneration in |the ankle; / C

Muehleman, J. Li, T. Aigner et al. // J Rheumatol. - 2008. - № 35. j P. l'l08-

i ; '

1117. , ■ '

' I

63. Association of a polymorphism in the intron 7 of the SREBF1 gene'with

1 i I 1

osteonecrosis of the femoral head in Koreans / H.J. Lee, S.J. Choi, J.M.1 Hong [et al.]// Ann Hum Genet. - 2009. - № 73 (1). - P. 34-41. 64 Association of sporadic chondrocalcinosis with a -4-basepaijr G-^to-A

transition in the 5'-untranslated region of ANKH that pro-motes, enhanced

] ' i1

expression of ANKH protein and excess generation of extracellular] inorganic

!

pyrophosphate / Y. Zhang, K. Johnson, R.G. Russell [et'al.]'// Arthritis

; 1 iii.

Rheum. - 2005.-№52.-P. 1110-1117. !»: i 1

i <„ ' i ' (

65.Atkinson, T.S. An investigation of biphasic failure criteria for impact-induced Assuring of articular cartilage / T.S. Atkinson, Rj.C. I Haut,|lN.J.

Altiero//JBiomech Eng. - 1995.-№120.-P. 536-537. m1 i1 '

1 t 1 '

66.Atkinson, T.S. Impact-induced fis-suring of articular • cartilag'e: an

1 i till 1 i! i

investigation of failure criteria / T.S. Atkinson, R.C. Haut,' TsT.J. .Altiero // J

Biomech Eng. - 1998.-№ 120.-P. 181-187. ¡'I ''

!

67. Autopsy study correlating degree of osteoarthritis, synovitis and evidence of

articular calcification / G.V. Gordon, T. Villanueva, H.R. Schumacher, V.

7 'ill'

Gohel// J Rheumatol. - 1984. -№ 11. -P. 681-686. j |

l 1

68.Autosomal dominant avascular necrosis of femoral head in two Taiwanese

' !

pedigrees and linkage to chromosome 12q 13 / W.M. Chen, iY.F. Liu, M.W.

i 1 , ,

Lin [et al.]//Am J Genet.-2004. -№75.-P. 310-317. , | M

i

1 t

69.Bailey, A.J. Phenotypic expression of osteoblast collagen in osteoarthritic bone: pro-duction of type I homotrimer / A J. Bailey, T.J. Sims, L. Knott //

Int. J. Biochem Cell Biol.-2002.-№34.-P. 176-182. 1 '

i

70.Bendele, A.M. Early histopathologic and ultrastructural alteration's in

.... . . . 1 ,'l

femorotibial joints of partial medial meniscectomized guinea pigs / A.M.

Bendele, S.L. White // Vet Pathol. - 1987. - № 24. - P 36-43. ' 1

' 1 i

!

^ i

71.Biomechanical considerations in the pathogenesis of osteoarthritis Of the

f t

knee / A. Heijink, A.H. Gomoll, H. Madry // Knee Surg Sports Traumatol

! ' I

Arthrosc. - 2012.-№20(3).-P. 423-435. ' i

i j j1

72.Biomechanical factors influencing the beginning 5 and development of

1 1 1 I 1 1

osteoarthritis in the hip joint / Z. Horak, P. Kubovy, M. Stupka, J.jHorakova

1 1

//Wien Med Wochenschr.-2011 .-№ 161.-P.'19-21. ! I

1 s /

73.Biospectroscopy / H.H. Eysel, M. Jackson, A. Nikulin [et al|.J // Spectroscopy. - 1997.-№3.-P. 161-167 1 ''

!

74.Blanco, F.J. Mitochondrial dysfunction in osteoarthritis / F.J. Blanco, M J. Lopez-Armada, E. Maneiro // Mitochondrion. - 2004, - № 4(5-6). - P. 15-28.

1 1' !

75.Blanquaert, F. Cortisol inhibits hepatocyte growth factor/scatter1 factor

I I,; f | i! V

expression and induces c-met transcripts in osteoblasts / F.jBlanquaert, R.C.

Pereira, E. Canalis // Am J Physiol. Endocrinol. Metab. - 2000.'№ 278. - P.

i , i 1 ' ■ j | i"

509-515. i! , i ' ,

76.Bonavita, J.A. Hydroxyapatite deposition disease / J.A. Bonavita,1 M.K.

' t i '

Dalinka, H.R. Schumacher // Radiology. - 1980. - № 134. -P. 621-625., , (

' ' 1 !

77.Bone marrow edema and its relation to progression of knee | osteoarthritis /

D.T. Felson, S. McLaughlin, J. Goggins [et al.] // Ann. Intern.1 Med. - 2003. -

i

№ 139.-P. 330-336.

! 1 ;

78.Bone scintigraphy in chronic knee pain: comparison with MRI / X- Bocgard,

; i i

O. Rudling, J. Dahlstrom [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 1999.'- № 58: - P. 620. '

79.Bone scintigraphy in the canine cruciate deficiency model of osteoarthritis.

i

Comparison of the unstable and contralateral knee / K.D'. Brandt, D.S

! 1

Schauwecker, S. Dansereau [et al.] // Rheumatology Division,! Indiana

i

University School of Medicine, Indianapolis. - 1997. - № 24 (1). -(P. 1445

i j r

80.Bonen, D.K. Elevated extracellular calcium concentrations ,induce type X collagen synthesis in chondrocyte cultures / D.K. Bonen, T.M. Schmid // J

Cell Biol. - 1991.-№ 115.-P. 17-18.; ' ! r

1 > i ■ i ,

81.Bonewald, L.F. Role of activated and latent transforming growth factor in

j |

bone formation / L.F. Bonewald, S.L. Dalls // J. Cell Biochem. - 1994,|- № 55.-P.35.

I

82.Bonnet, C.S. Osteoarthritis, angiogenesis and inflammation / C.S. Bonnet '//

Walsh Rheumatology. - 2005. - № 44. - P. 7-16. ' ;

i

83.Boskey, A.L. Variations in bone mineral properties with 'age 'and disease / A.L. Boskey // J.Musculoskel Neuron Interact.1- 2002. - Vol. 2 (6) -P. 532-534. ' / ' ' | t

f t; ' 1 i V

84.Boskey, A L. Bone mineralcrystal size / A.L. Boskey // Osteoporos Int -

2003.-Vol. 14(5).-P.16-21.

') I

181 11 i I'I

\ ! . i! 1 ' (

85.Buckwalter, J.A. Age-related changes in cartilage proteoglycans:1 ¡quantitative

•h.

electron microscopic studies / J.A. Buckwalter, P.J. ■ Roughle^, Rosenberg // Microsc Res Tech. - 1994. - № 28. - P.. 398-4081 '

i 1 'iii

i i '

86.Buckwalter, J.A. Articular cartilage and osteoarthritis / J.A. B,ucKwalter,jH.J.

. il ' ! "(, I, 11

Mankin, A.J. Grodzinsky // Instr Course Lect. - 2005. - № 54.1 P.¡465-480.

87.Buckwalter, J.A. Perspectives on chondrocyte mechariobiology ¡'arid

f. ,

osteoarthritis / J.A. Buckwalter, J.A. Martin, T.D. Brown //'Biorheology. -2006.-№43.-P. 603-609.

! i il

88.Bullough, P.G. Joints. In: Mills SE (ed) Histology for pathologists / P.G.

I i i

Bullough // 3rd edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philapelphia. - -2007. -P. 97-121. - ' V ,

89.Burr, D.B. The importance of subchondral bone in osteoarthrosis.'Curr/ D.B.

i 1

Burr//Opin Rheumatol. - 1998.-№ 10.-P. 256-262. ! ;

s,

90.Burr, D.B. The involvement of subchondral mineralized ' tissues in

! i

osteoarthrosis: quan-titative microscopic evidence / D.B. Burr, ' lyi.B. Schaffler // Microsc. Res. Tech. - 1997. - № 37. - P. 343-367.

91.Calcification in calcium pyrophosphate dihydrate (CPPD) cristalline deposits

i

5

in the knee: anatomic, radiographic, MR imaging, and histologic study in

i

cadavers / M. Abreu, K. Johnson, C.B. Chung [et al.] // Skeletal Radiol. -2004.-№33(7).-P. 2-8.

92.Calcification of articular cartilage in human osteoarthritis »/ M.'- Fuerst^ J. Bertrand, L. Lammers [et al.] // Arthritis Rheum. - 2009. f № 60(9) - P.

2694-2703. 'I

i

93.Calcification of human articular knee cartilage is primarily an! effect of aging

i i