Клинико–генетические характеристики наследственных заболеваний и синдромов, сопровождающихся микроцефалией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Гусева Дарья Михайловна

• Гусева Дарья Михайловна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Гусева Дарья Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи, решаемые в ходе исследования:

Научная новизна результатов исследования

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности результатов

Апробация работы

Личный вклад автора в проведение исследования

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Публикации

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Определение, классификация и диагностика микроцефалии

1.2 Этиология микроцефалии

1.3 Генетические причины микроцефалии

1.3.1 Моногенные формы микроцефалии

1.3.2 Синдромальные формы микроцефалии

1.3.2.1 Хромосомные синдромы

1.3.2.2 Моногенные заболевания и синдромы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования

2.3. Формирование выборки пациентов с подтвержденным молекулярно-

генетически или молекулярно-цитогенетическими методами диагнозом

2.4. Анализ медицинской документации, разработка и заполнение фенотипических карт

2.5. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Общая характеристика выборка

3.2. Группа пациентов с микроцефалией со специфическими фенотипическими проявлениями, диагностированных таргетными исследованиями

3.3. Группа пациентов с моногенной формой микроцефалии, диагностированных с помощью геномных технологий

3.3.1 Моногенные формы микроцефалии, с аутосомно - доминантным типом наследования

3.3.2 Моногенные формы микроцефалии, с аутосомно - рецессивным типом наследования

3.3.3 Моногенные формы микроцефалии с X - сцепленным типом наследования

3.4. Микроцефалия, обусловленная хромосомной патологией

3.3.1 Синдром делеции хромосомы 14q11-q22 (ОМ1М: 613457)

3.3.2 Другие хромосомные синдромы

3.5. Группа пациентов с неуточненной этиологией микроцефалии

3.6 Выявление фенотипических признаков, позволяющих проводить дифференциальную диагностику наследственных форм микроцефалии

3.7 Стратегия диагностики наследственных форм микроцефалия

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико–генетические характеристики наследственных заболеваний и синдромов, сопровождающихся микроцефалией»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Микроцефалия — это клинический признак порока головного мозга, характеризующийся уменьшением окружности головы (лобно-затылочного размера) на -2 и менее стандартных отклонения (SD), которое сопровождается уменьшением размеров головного мозга и черепа. Диапазон нормальных значений окружности головы (ОГ) зависит от возраста и пола. Распространенность микроцефалии по разным данным в мире варьирует от 1,3 до 150 на 100 000 рождений. [1] Этиологическими факторами развития микроцефалии могут быть как генетические, так и не генетические причины. Наследственные формы микроцефалии могут сопровождаться как неврологическими нарушениями, такими как эпилепсия, задержка психомоторного и речевого развития, а также нарушением интеллектуального развития. Изучение этиологии и патогенеза микроцефалии помогает в оказании медицинской помощи пациентам, а также необходимо для медико-генетического консультирования и проведения преконцепционной профилактики в отягощенных семьях. В настоящее время увеличилось количество работ, посвященных изучению этиопатогенетических и патофизиологических механизмов развития микроцефалии. Понимание генетической природы микроцефалии способствует разработке методов ранней диагностики, профилактики и лечения. Это особенно важно для своевременного вмешательства и улучшения качества жизни пациентов.

В России систематического анализа разнообразия генетически-обусловленных форм микроцефалии не проводилось. Есть лишь единичные наблюдения очень редких форм микроцефалии или систематизация клинических проявлений и способов визуализации данного порока головного мозга. [2], [3], [4], [5]

Однако, накопление спектров различных генетических вариантов в разных популяциях и территориях, обуславливает необходимость изучения генетического

спектра микроцефалии в когорте российских пациентов для повышения качества медико-генетического консультирования и эффективности преконцепционной профилактики в отягощенных семьях.

Таким образом, исследование наследственных форм микроцефалии является ключевым для улучшения диагностики, разработки эффективных методов лечения и повышения качества жизни пациентов с микроцефалией.

Степень разработанности темы

Стремительное внедрение в клиническую практику новых высокоразрешающих методов молекулярно-генетической диагностики привело к увеличению количества работ по изучению этиологии и патогенеза развития микроцефалии. Увеличивается число новых генов-кандидатов, ассоциированных наследственными заболеваниями и синдромами с микроцефалией. [6] Однако, в России подобные исследования по изучению наследственных форм микроцефалии в настоящее время не проводились. Кроме того, нет четких алгоритмов использования современных методов исследования, таких как хромосомный микроматричный анализ, секвенирование экзома и/или генома в клинической практике при консультировании пациентов с микроцефалией.

Характеристика клинического и молекулярно-генетического разнообразия наследственных форм микроцефалии поможет оптимизировать подходы к применению высокотехнологичных методов исследования в клинической практике, а также снизить экономические затраты на них.

Цель исследования

Изучить клинико-генетические характеристики наследственных заболеваний и синдромов, сопровождающихся микроцефалией и сформировать стратегию медико-генетического консультирования пациентов с микроцефалиями.

Задачи, решаемые в ходе исследования:

1. Сформировать когорту российских пациентов для изучения генетической гетерогенности и вклада микроцефалии как единственного или одного из симптомов заболевания в структуру обращений к врачам-генетикам.

2. Охарактеризовать спектр нозологических форм в выборке российских пациентов с микроцефалией. Описать клинико-генетические характеристики редких и ультраредких вариантов наследственных форм микроцефалий.

3. Провести подробную клиническую характеристику пациентов с различными моногенными формами микроцефалий.

4. Оценить диагностическую значимость клинических признаков, позволяющих дифференцировать микроцефалию с различной генетической этиологией на основании анализа частот встречаемости отдельных симптомов.

5. Сформулировать оптимальную диагностическую стратегию наследственных заболеваний и синдромов, сопровождающихся микроцефалией.

Научная новизна результатов исследования

Впервые, с помощью современных высокотехнологичных молекулярно-генетических методов диагностики, изучена репрезентативная выборка пациентов с микроцефалией из Российской Федерации. Определен вклад наследственных форм микроцефалии и их генетический спектр. Изучены спектр и особенности клинических проявлений моногенных и хромосомных синдромов, сопровождающихся микроцефалией. Проведен сравнительный анализ частот встречаемости клинических симптомов в группах больных с моногенными заболеваниями и хромосомными синдромами, сопровождающихся микроцефалией. Разработана стратегия диагностики моногенных заболеваний и хромосомных синдромов, сопровождающихся микроцефалией на основе использования молекулярно-генетических методов исследования.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основании данных, полученных в диссертационной работе, предложена оптимальная последовательность диагностики наследственных форм микроцефалия. Внедрение стратегии в клиническую практику поможет врачу своевременно установить точный диагноз, определить прогноз для здоровья и жизни пациента, генетические риски повторного рождения больного ребенка в отягощенных семьях, а также предложить эффективные методы пренатальной диагностики и предимплантационного тестирования.

Полученные данные по генетическому и клиническому разнообразию микроцефалии могут быть использованы в курсе лекционных и практических занятий для студентов ВУЗов, в курсах циклов повышения квалификации для врачей различных специальностей в учреждениях, специализирующихся на осуществлении постдипломного образования.

Методология и методы исследования

Методологической и теоретической основой диссертационного исследования явились научные работы зарубежных и отечественных ученых по изучению микроцефалии, подходы к идентификации их молекулярно-генетической этиологии, а также популяционные исследования.

В работе использованы следующие методы: генеалогический метод, неврологический осмотр по стандартной методике, анализ фенотипических проявлений, клинический осмотр, включающий измерение антропометрических показателей каждого пациента и оценкой с нормальными показателями, магнитно-резонансная томография головного мозга.

Биохимические методы: определение уровня креатинфосфокиназы, газовая хроматография плазмы крови и мочи, тандемная масс-спектрометрия (МС/МС).

Молекулярно-генетические методы: выделение ДНК из лимфоцитов периферической крови, кариотипирование, хромосомный микроматричный анализ (ХМА), флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), определение аномального

метилирования региона 15q11.2 и гена FMR1, секвенирование панелей генов, секвенирование клинического и/или полного экзома, генома и/или генома трио, секвенирование по Сенгеру отдельных генов, методы статистической обработки данных и биоинформатического анализа данных массового параллельного секвенирования (MPS) и ХМА, а также оценка патогенности выявленных вариантов в соответствии с критериями описанных в российском Руководстве по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования и Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG), статистический анализ.

Положения, выносимые на защиту

1. Микроцефалия как отдельный симптом, либо один из симптомов присутствует у 1,5% пациентов, обратившихся к врачу-генетику впервые. На долю наследственных заболеваний и синдромов в структуре микроцефалии приходится 84,6%, что существенно выше, чем было показано другими исследователями и обусловлено использованием в данной работе комплексного генетического обследования. На долю моногенных заболеваний и синдромов приходится 56,8% случаев, а хромосомных синдромов - 27,8% случаев.

2. Доля наследственных микроцефалий со специфическими фенотипическими проявлениями, диагностированных таргетными исследованиями составила 21,4%. Выявлено 54 моногенных синдрома, наиболее часто был выявлен синдром Ангельмана - у 25% пациентов.

3. Доля моногенных форм микроцефалии, молекулярная причина у которых была обнаружена с использованием геномных технологий, составила 45,8%. Выявлено 59 наследственных заболеваний и синдромов, среди которых преобладали микроцефалии с АД типом наследования (44,3%). Хромосомные формы встречались у 32,8%, из которых на долю синдрома делеции хромосомы 14q11-q22 пришлось 7,9%.

4. Охарактеризованы семь случаев редких и ультраредких форм микроцефалии у российских пациентов. Впервые в РФ описаны следующие случаи: лиссэнцефалия 3 типа, первичная микроцефалия 2 типа с или без корковых пороков, синдром МЕНМО.

5. Установлено, что наличие множественных врожденных пороков развития (МВПР) является наиболее значимым дифференциально-диагностическим признаком между моногенными и хромосомными формам микроцефалии ф = 2,6 х 105).

6. Предложена стратегия клинико-молекулярно-генетической диагностики наследственных форм микроцефалии на основании наличия множественных врожденных пороков развития, позволяющая снизить число проводимых анализов и ускорить постановку диагноза.

Степень достоверности результатов

Для формирования исследуемой работы проведен анализ 53 830 обращений в МГНЦ с 2017 по 2021 годы. Работа проведена на достаточном объеме выборки пациентов (п=227) из Российской Федерации. Исследование выполнено с использованием современных молекулярно-генетических методов диагностики, методов обработки данных и статистического анализа. Для теоретического обоснования и сравнительного анализа привлечено большое количество источников зарубежной и отечественной литературы. Результаты, полученные автором, свидетельствуют о выполнении поставленных задач, выводы и умозаключения подкреплены убедительными экспериментальными данными и полностью отражают результаты проведенного исследования.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на 8 международных и всероссийских конференциях: международной виртуальной конференции сообщества ESHG «ESHG 2020» (Онлайн, 2020); 2я конференция РОМГ «Новые технологии в

диагностике и лечении наследственных болезней» (Москва, Россия, 2020г); III Конгресс «Психическое здоровье человека XXI века» Дети. Общество. Будущее (Москва, Россия, 2021); VI всероссийская мультимедийная конференция, посвященная диагностике и лечению орфанных заболеваний Орфаника (Москва, Россия, 2021); всероссийская мультимедийная конференция с международным участием Орфанетика (Москва, Россия, 2022); Научно-практическая конференция «Диагностика и лечение редких (орфанных) заболеваний» (Москва, Россия, 2022); всероссийская мультимедийная конференция с международным участием Орфанетика (Москва, Россия, 2024); Первый международный практикум "Содружество без границ" (Москва, Россия, 2025).

Работа одобрена этическим комитетом и прошла экспертную комиссию, рекомендована к защите на заседании Диссертационного совета 24.1.168.01 при Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» (ФГБНУ «МГНЦ»).

Личный вклад автора в проведение исследования

Автор непосредственно участвовал в разработке дизайна работы, постановке целей и задач, приеме пациентов и выборе методов исследования. Автором настоящей работы сформирована экспериментальная выборка пациентов в ходе самостоятельного ретроспективного анализа карт 1158 пробандов, обратившихся за консультацией врача-генетика ФГБНУ МГНЦ им. акад. Н.П. Бочкова в период с 2017-2021 года, медико-генетического консультирование обследованных семей, проведен сбор и анализ 62 клинических и анамнестических данных 227 пациентов с микроцефалией. Автором проанализировано большое количество литературы по теме диссертации, обработаны и проанализированы полученные результаты, проведен математический анализ данных, сформулированы основные результаты и выводы и написана рукопись. Результаты настоящего исследования опубликованы в рецензируемых журналах, а также представлены на российских научных конференциях автором лично.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 1.5.7. «Генетика» (медицинские науки), и охватывает следующие направления исследования: п. 19 «Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни. Медико-генетическое консультирование. Молекулярно-генетическая/биохимическая диагностика заболеваний человека». Работа включает в себя обсуждение проблем медицинской генетики, генетики человека, молекулярно-генетической диагностики.

Публикации

Материалы диссертации представлены в 9 журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук (в том числе 7 статей опубликованы в журналах, индексируемых статей в журналах Web of Science и/или Scopus, K1 - 4, К2 - 3). В опубликованных научных работах и автореферате полностью отражены основные результаты диссертации, положения и выводы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц, 14 рисунков, приложение на 11 листах. Работа состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов, методов, результатов собственных исследований и обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 169 источников, из них 160 зарубежных.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Определение, классификация и диагностика микроцефалии

Микроцефалия - это клинических признак, определяющийся уменьшением окружности головы (ОГ) на -2 и менее ожидаемого стандартных отклонения (SD) от среднего значения для возраста, пола и популяции. Термин «тяжелая микроцефалия» используется, когда ОГ составляет < -3 SD от среднего значения. Распространенность микроцефалии в мире варьирует от 1,3 до 150 на 100 000 рождений. [1] Микроцефалия может сопровождаться задержкой развития, нарушением интеллектуального развития, эпилепсией, церебральным параличом, а также другими врожденными пороками развития и аномалиями. [1] Микроцефалию можно классифицировать в зависимости от возраста на момент начала заболевания, клинической картины и степени тяжести.

Классификация микроцефалия в зависимости от возраста начала заболевания:

- первичная (врожденная) микроцефалия определяется перинатально и/или при рождении, возникает вследствие нарушения эмбрионального и фетального развития мозга.

- вторичная (приобретенная, постнатальная), характеризуется нормальной ОГ при рождении, с последующим постнатальным снижением в течении первого года жизни. Часто сопровождается нейродегенерацией и/или гибелью других клеток. [6], [7]

Классификация по степени тяжести:

- Легкой степени (размеры ОГ между - 2 и - 3 SD среднего для возраста и пола);

- Тяжелой степени (размеры ОГ ниже - 3 SD).

В зависимости от количества сопутствующих пороков развития существует классификация на синдромальную и несиндромальную микроцефалию. I - Классификация

1. Несиндромальная микроцефалия - фенотип ограничивается пороками развития ЦНС.

2. Синдромальная, помимо пороков ЦНС дополнительность выявляются экстракраниальные пороки и аномалии. [7]

II - Классификация

1. Изолированная микроцефалия, то есть без каких-либо сопутствующих клинических (церебральных или внецеребральных) аномалий, включая отсутствие нарушений развития или умственной отсталости;

2. Несиндромальная микроцефалия с неврологической симптоматикой и/или нарушением интеллектуального развития, но без пороков развития ЦНС или экстрацеребральных аномалий;

3. Синдромальная микроцефалия с пороками развития головного мозга и/или экстрацеребральными морфологическими или функциональными аномалиями.

Согласно классификации, основанной на генетической этиологии и путей развития пороков головного мозга, микроцефалия относится к группе пороков развития, вызванных аномальной пролиферацией или апоптозом нейронов и глии. [20]

Важно отметить, что термин «наследственная первичная микроцефалия» относится к генетическим формам первичной микроцефалии с АД и АР типом наследования. На сегодняшний день описано 30 моногенных форм. Единообразной общепринятой классификации микроцефалии на сегодняшний день не существует. [8]

1.2 Этиология микроцефалии

Причины возникновения микроцефалии разнообразны и гетерогенны. Различают экологические и генетические факторы возникновения микроцефалии. К экологическим факторам относят:

- воздействие внешних факторов (ишемические или инфекционные процессы);

- воздействие токсичных веществ или радиации;

- материнские заболевания, которые во время беременности влияют на развитие и целостность мозга плода.

Также, исходя из этиологии возникновения микроцефалии, выделяют 5 типов:

• Первичная изолированная микроцефалия

• Микроцефалия с нарушение нейрональной миграции

• Микроцефалия с дефицитом репарации ДНК.

• Микроцефалия метаболического происхождения

• Приобретенная микроцефалия.

Первые 4 типа микроцефалии возникают, как правило вследствие генетических нарушений. Приобретенная микроцефалия возникает вследствие действия тератогенных факторов во время беременности, которые влияют на развитие и целостность мозга плода. [1]

Одной из частых причин возникновения приобретенной микроцефалии являются врожденные вирусные инфекции: TORCH-инфекции, вирус Zika, ВИЧ-инфекция и другие. Наряду с микроцефалией наблюдаются другие врожденные пороки развития и аномалии, затрагивающие разные органы/системы органов, а именно:

• ЦНС - поражение белого вещества, задержка миелинизации, пахигирия, субэпендимальные кисты, порэнцефалия, вентрикуломегалия, гидроцефалия, агенезия мозолистого тела, кальцификация базальных ганглиев и другие пороки;

• Глаза - хориоретинит, катаракта, микрофтальм, анофтальм;

• Слуховой аппарат - тугоухость;

• Сердце - разнообразные врожденные пороки.

Основными токсическими веществами, при воздействии которых на организм беременной возникает микроцефалия у плода, являются алкоголь, кокаин, вальпроевую кислоту и другие.

Самым частым экологически-обусловленным синдромом, связанным с микроцефалией, является фетальный алкогольный синдром (ФАС) -эмбриофетопатия, возникающая вследствие употребление женщиной алкоголя до и во время беременности. Распространенность ФАС оценивается от 0,2 до 1,5 случаев на 1000 рождений в различных группах населения.

ФАС диагностируется по 3 основным критериям:

1. Поражение ЦНС.

2. Пренатальная и/или постнатальная задержка роста и дефицит веса.

3. Специфический лицевой фенотип.

Среди поражений ЦНС, чаще всего, наблюдается микроцефалия, пороки мозга, нарушение интеллектуального развития и эпилепсия.

Лицевой фенотип при ФАС характеризуется наличием короткой и узкой глазной щели, эпиканта, широкой плоской переносицей, сглаженным фильтром, тонкой верхней губой, микрогнатией, гипоплазией верхней или нижней челюсти и расщелиной нёба.

К механизмам реализации тератогенного эффекта алкоголя относятся: снижение уровня эндогенных антиоксидантов, повреждение митохондрий, перекисное окисление липидов, нарушение адгезии нейронных клеток, сужение плацентарных сосудов и ингибирование кофакторов, необходимых для роста и развития плода.

[9]

Фетальный вальпроевый синдром - эмбриофетопатия, вызванная воздействием вальпроевой кислоты на эмбрион/плод. Состояние характеризующееся выраженным лицевым дизморфизмом, врожденными пороками развития (spina bifida, микроцефалия, пороки сердца) и задержкой развития. Дефекты нервной трубки наблюдались у 1-2% младенцев. Распространенность данного состояния неизвестна. [10]

Одним из классических примеров материнских заболеваний, которые во время беременности влияют на развитие и целостность мозга плода является материнская фенилкетонурия (ФКУ). Клиническим признаками материнской ФКУ являются:

микроцефалия, задержка развития, врожденные пороки сердца, расщелины губы и неба, экстрофия мочевого пузыря и другие пороки. [11]

Пренатальная восприимчивость к факторам окружающей среды и материнским факторам зависит от генетической конституции плода, периода развития, а также интенсивности и продолжительности воздействия. Определить точное количество и продолжительность воздействия данных факторов невозможно. Развивающийся мозг наиболее уязвим к воздействию тератогенных факторов в течение первых двух триместров беременности, когда процессы пролиферации и дифференцировки клеток более выражены, а затем в процессе нейрональной организации и синаптогенеза. [1]

По состоянию на февраль 2025 года в базе данных ОМ1М, которая включает хромосомные синдромы и моногенные расстройства, были зарегистрировано: 1931 записей, которые включали микроцефалию с известной молекулярной основой. Из-за значительного этиологического многообразия, консультирование пациентов с микроцефалией представляет собой сложную задачу. В большинстве случаев невозможно сформулировать четкую синдромальную клиническую гипотезу для фенотипа, связанного с микроцефалией. Отсутствие точного клинического диагноза и подтверждения его на молекулярном уровне затрудняет курацию и медико-генетическое консультирование пациентов и членов их семей.

1.3 Генетические причины микроцефалии

При исследовании когорт пациентов из различных популяций показано, что эффективность секвенирование полного экзома для диагностики микроцефалии находится в пределах от 29% до 52%. [6], [12]

Эффективность кариотипирования и использования метода ХМА достигает 45,2% случаев. [12]

1.3.1 Моногенные формы микроцефалии

Исходя из этиологии возникновения микроцефалии, выделяют 5 типов микроцефалий, 4 из которых генетические: [1]

• Первичная изолированная микроцефалия;

• Микроцефалия с нарушение нейрональной миграции;

• Микроцефалия с дефицитом репарации ДНК;

• Микроцефалия метаболического происхождения.

Наследственная первичная изолированная микроцефалия

Распространенность наследственной первичной микроцефалии варьирует в различных популяциях и составляет от 1:10 000 в странах с высоким уровнем инбридинга до 1: 250 000 в Европейских странах. [13], [14]

К настоящему времени идентифицировано 30 генетических вариантов первичной микроцефалии, 27/30 наследуются аутосомно-рецессивно, 3/30 -аутосомно-доминантно. Генетические характеристики наследственной первичной микроцефалии и функции белковых продуктов генов представлены в таблице 1.

Таблица 1 — Генетические характеристики первичной микроцефалии и функции белковых продуктов генов, ответственных за их возникновение

Тип ОМ1М Ген Функция белка

1 607117 MCPH1 Регулятор конденсации хромосом

2 613583 WDR62 Участвует в образовании веретена деления в клетках предшественниках нейронов

3 698201 CDK5RA2 То же

4 609173 KNL1 Кинетохорный белок

5 605481 ASPM Участвует в обеспечении веретена деления

6 609279 CENPJ Белок центросомы

7 181590 STIL Осуществляет дублирование центриолей во время деления

клетки

8 611423 CEP135 Белок центросомы

9 613529 CEP152 Белок центросомы

10 610827 1Ш335 Участвует в ремоделировании хроматина

11 602978 PHC1 Участвует в поддержании генов в репрессивном состоянии

12 603368 CDK6 Регулирует процессы клеточного цикла

13 117143 CENPE Участвует в формировании веретена деления

14 609321 Белок центросомы

15 614397 MFSD2A Транспортер лизофосфатилдихолина в мозг

16 616062 ANKLE2 Играет критическую роль в сборке ядерной оболочки

17 605629 Серин/треонин киназа участвует в фосфорилировании субстратов

18 617485 WDFY3 Участвует в организации неправильно свернутых убиквитиновых белков

19 606990 COPB2 Белок аппарата Гольджи

20 616279 KIF14 Белок семейства кинезинов, осуществляющий транспорт по микротрубочкам клетки

21 615638 NCAPD2 Участвует в конденсации хроматина

22 609276 NCAPD3 Участвует в сестринских хроматидных обменах

23 602332 NCAPH Осуществляет сегрегацию хромосом

24 609264 N^37 Осуществляет транспорт макромолекул между ядром и цитоплазмой

25 618350 MAP11 Ассоциированный с микротрубочками белок

26 619179 LMNB1 Регулирует стабильность ядра, структуру хроматина и экспрессию генов

27 619180 LMNB2 Регулирует стабильность ядра, структуру хроматина и экспрессию генов

28 619453 RRP7A Участвует в биогенезе рибосом, резорбции первичных ресничек, развитии неокортекса и нейрогенезе

29 620047 PDCD6IP Участвует в апоптозе, связывается с эндофилинами и вызывает цитоплазматическую вакуолизацию

30 620183 BUB1 Регулирует сегрегацию хромосом во время митоза

Более 60% всех случаев наследственной первичной микроцефалии,

обусловлены биаллельными патогенными вариантами в двух генах ASPM (50%) и WDR62 (10%-15%), ответственных за возникновение 5 и 2 генетического варианта наследственной первичной микроцефалии, соответственно. Остальные генетические варианты описаны в единичных семьях. [13], [14]

Первичная микроцефалия 5 типа (ОМ1М: 2608716), обусловленная биаллельными патогенными вариантами в гене ASPM, характеризуется тяжелой

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гусева Дарья Михайловна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Becerra-Solano L.E., Mateos-Sánchez L., López-Muñoz E. Microcephaly, an etiopathogenic vision // Pediatrics and Neonatology. 2021. Vol. 62, № 4.

2. Руденская Г.Е., Гусева Д.М., и др. АР4-связанные наследственные спастические параплегии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2021. Vol. 121, № 2.

3. Щагина О. А., Семенова Н. А., и др. Синдром микроцефалия в сочетании c капиллярными мальформациями // Вестник РГМУ. 2020. №3

4. Голосная Г. С., Ермоленко Н. А., Красноруцкая О. Н., Ефимова В.Л., Ларионова Т. А., Тысячина М. Д. Синдром CTNNB1 (CTNNB1-NDD) у ребенка с детским церебральным параличом: описание клинического случая // Русский журнал детской неврологии. 2023. №1.

5. Дерипапа Е. В., Родина Ю. А., и др. Синдром Ниймеген у детей: клинико-лабораторная характеристика и оценка эффективности различных методом терапии // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. 2018. №4.

6. Tolezano G.C. et al. Clinical Characterization and Underlying Genetic Findings in Brazilian Patients with Syndromic Microcephaly Associated with Neurodevelopmental Disorders // Mol Neurobiol. 2024. Vol. 61, № 8.

7. Passemard S., Kaindl A.M., Verloes A. Microcephaly // Handbook of Clinical Neurology. 2013. Vol. 111.

8. Asif M. et al. Congenital Microcephaly: A Debate on Diagnostic Challenges and Etiological Paradigm of the Shift from Isolated/Non-Syndromic to Syndromic Microcephaly // Cells. 2023. Vol. 12, № 4.

9. Gupta K.K., Gupta V.K., Shirasaka T. An Update on Fetal Alcohol Syndrome— Pathogenesis, Risks, and Treatment // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 2016. Vol. 40, № 8.

10. Ornoy A., Echefu B., Becker M. Valproic Acid in Pregnancy Revisited: Neurobehavioral, Biochemical and Molecular Changes Affecting the Embryo and Fetus

in Humans and in Animals: A Narrative Review // International Journal of Molecular Sciences. 2024. Vol. 25, № 1.

11. Didycz B., Domagala L., Pietrzyk J.J. The maternal phenylketonuria syndrom— still current problem // Przegl Lek. 2009. Vol. 66, № 1-2.

12. Tolezano G.C. et al. Burden of Rare Copy Number Variants in Microcephaly: A Brazilian Cohort of 185 Microcephalic Patients and Review of the Literature // J Autism Dev Disord. 2024. Vol. 54, № 3.

13. Naseer M.I. et al. A novel WDR62 mutation causes primary microcephaly in a large consanguineous Saudi family // Ann Saudi Med. 2017. Vol. 37, № 2.

14. Letard P. et al. Autosomal recessive primary microcephaly due to ASPM mutations: An update // Hum Mutat. 2018. Vol. 39, № 3.

15. Jayaraman D., Bae B. Il, Walsh C.A. The genetics of primary microcephaly // Annual Review of Genomics and Human Genetics. 2018. Vol. 19.

16. Woods C.G. Human microcephaly // Current Opinion in Neurobiology. 2004. Vol. 14, № 1.

17. Kapitein L.C., Hoogenraad C.C. Building the Neuronal Microtubule Cytoskeleton // Neuron. 2015. Vol. 87, № 3.

18. Parrini E. et al. Genetic basis of brain malformations // Molecular Syndromology. 2016. Vol. 7, № 4.

19. Gonfalves F.G. et al. Tubulinopathies // Topics in Magnetic Resonance Imaging. 2018. Vol. 27, № 6.

20. Barkovich A.J. et al. A developmental and genetic classification for malformations of cortical development: Update 2012 // Brain. 2012. Vol. 135, № 5.

21. Handley M., Sheridan E. RAB18 Deficiency // GeneReviews®. 1993.

22. D'Adamo P. et al. RAB GTPases and RAB-interacting proteins and their role in the control of cognitive functions // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2014. Vol. 46, № P2.

23. Bellucci A., Longhena F., Spillantini M.G. The Role of Rab Proteins in Parkinson's Disease Synaptopathy // Biomedicines. 2022. Vol. 10, № 8.

24. McKinnon P.J. DNA repair deficiency and neurological disease // Nature Reviews Neuroscience. 2009. Vol. 10, № 2.

25. Crane D.I. Revisiting the neuropathogenesis of Zellweger syndrome // Neurochemistry International. 2014. Vol. 69, № 1.

26. Lee J. et al. Genomic Analysis of Korean Patient with Microcephaly // Front Genet. 2021. Vol. 11.

27. Abuelo D. Microcephaly Syndromes // Semin Pediatr Neurol. 2007. Vol. 14, № 3.

28. Lepagnol-Bestel A.M. et al. DYRK1A interacts with the REST/NRSF-SWI/SNF chromatin remodelling complex to deregulate gene clusters involved in the neuronal phenotypic traits of Down syndrome // Hum Mol Genet. 2009. Vol. 18, № 8.

29. Lechpammer M. Edwards Syndrome - Trisomy 18 // Perinatal Neuropathology. 2021.

30. Williams GM B.R. Patau Syndrome // StatPearls Publishing. 2023.

31. Hoogenraad C.C. et al. Targeted mutation of Cyln2 in the Williams syndrome critical region links CLIP-115 haploinsufficiency to neurodevelopmental abnormalities in mice // Nat Genet. 2002. Vol. 32, № 1.

32. Morris C.A. Williams Syndrome Synonym: Williams-Beuren Syndrome // Gene Reviews. 1999.

33. Battaglia A. et al. Wolf-Hirschhorn Syndrome-RETIRED CHAPTER, FOR HISTORICAL REFERENCE // GeneReviews. 2002.

34. Kerzendorfer C. et al. Characterizing the functional consequences of haploinsufficiency of NELF-A (WHSC2) and SLBP identifies novel cellular phenotypes in Wolf-Hirschhorn syndrome // Hum Mol Genet. 2012. Vol. 21, № 10.

35. Jordan V.K., Zaveri H.P., Scott D.A. 1p36 deletion syndrome: An update // Application of Clinical Genetics. 2015. Vol. 8.

36. Kim B.J. et al. An Allelic Series of Mice Reveals a Role for RERE in the Development of Multiple Organs Affected in Chromosome 1p36 Deletions // PLoS One. 2013. Vol. 8, № 2.

37. Kim B.J., Scott D.A. Mouse model reveals the role of RERE in cerebellar foliation and the migration and maturation of purkinje cells // PLoS One. 2014. Vol. 9, № 1.

38. Sweeney K.J. et al. Lissencephaly associated mutations suggest a requirement for the PAFAH1B heterotrimeric complex in brain development // Mech Dev. 2000. Vol. 92, № 2.

39. Cerruti Mainardi P. Cri du Chat syndrome // Orphanet Journal of Rare Diseases. 2006. Vol. 1, № 1.

40. Mainardi P.C. et al. The natural history of Cri du Chat Syndrome. A report from the Italian Register // Eur J Med Genet. 2006. Vol. 49, № 5.

41. Hagenaar D.A. et al. Child characteristics associated with child quality of life and parenting stress in Angelman syndrome // Journal of Intellectual Disability Research. 2024. Vol. 68, № 3.

42. Kaur S., Christodoulou J. MECP2 Disorders // GeneReviews®. 1993.

43. D'Mello S.R. Rett and Rett-related disorders: Common mechanisms for shared symptoms? // Experimental Biology and Medicine. 2023. Vol. 248, № 22.

44. Bukowska-Olech E. et al. Chromatinopathies: insight in clinical aspects and underlying epigenetic changes // Journal of Applied Genetics. 2024. Vol. 65, № 2.

45. Cordelli D.M. et al. Neurological phenotype of mowat-wilson syndrome // Genes. 2021. Vol. 12, № 7.

46. Vacca F. et al. Exploring the pathological mechanisms underlying Cohen syndrome // Front Neurosci. 2024.

47. Tészas A. et al. Expanding the clinical spectrum of MYCN-related Feingold syndrome [6] // American Journal of Medical Genetics, Part A. 2006. Vol. 140, № 20.

48. Li Y.F. et al. Mycn regulates intestinal development through ribosomal biogenesis in a zebrafish model of Feingold syndrome 1 // PLoS Biol. 2022. Vol. 20, № 11.

49. Scheidecker S. et al. Mutations in TUBGCP4 alter microtubule organization via the y-tubulin ring complex in autosomal-recessive microcephaly with chorioretinopathy // Am J Hum Genet. 2015. Vol. 96, № 4.

50. Martin C.A. et al. Mutations in PLK4, encoding a master regulator of centriole biogenesis, cause microcephaly, growth failure and retinopathy // Nat Genet. 2014. Vol. 46, № 12.

51. Казанова А.М. и др. Этические аспекты терапии недоношенных новорожденных // Медицинская этика. 2023.

52. Севостьянова О. Ю., и др. Задержка внутриутробного роста и развития плода: тенденции десятилетия // Российский педиатрический журнал. 2024. №4.

53. Sukenik-Halevy R. et al. Chromosomal microarray testing yield in 829 cases of microcephaly: a clinical characteristics-based analysis for prenatal and postnatal cases // Arch Gynecol Obstet. 2024. Vol. 310, № 3.

54. Von der Hagen M. et al. Diagnostic approach to microcephaly in childhood: A two-center study and review of the literature // Dev Med Child Neurol. 2014. Vol. 56, № 8.

55. Boonsawat P. et al. Elucidation of the phenotypic spectrum and genetic landscape in primary and secondary microcephaly // Genetics in Medicine. 2019. Vol. 21, № 9.

56. Dawidziuk M. et al. Exome sequencing reveals novel variants and expands the genetic landscape for congenital microcephaly // Genes (Basel). 2021. Vol. 12, № 12.

57. Rump P. et al. Whole-exome sequencing is a powerful approach for establishing the etiological diagnosis in patients with intellectual disability and microcephaly // BMC Med Genomics. 2016. Vol. 9, № 1.

58. Triono A. et al. The role of whole exome sequencing in the UBE3A point mutation of Angelman Syndrome: A case report // Annals of Medicine and Surgery. 2022. Vol. 73.

59. Bindels-de Heus K.G. et al. An overview of health issues and development in a large clinical cohort of children with Angelman syndrome // Am J Med Genet A. 2020. Vol. 182, № 1.

60. Zhou X. et al. Integrating de novo and inherited variants in 42,607 autism cases identifies mutations in new moderate-risk genes // Nat Genet. 2022. Vol. 54, № 9.

61. Schorry E.K. et al. Genotype-phenotype correlations in Rubinstein-Taybi syndrome // Am J Med Genet A. 2008. Vol. 146, № 19.

62. Kaur M. et al. Genomic analyses in Cornelia de Lange Syndrome and related diagnoses: Novel candidate genes, genotype-phenotype correlations and common mechanisms // Am J Med Genet A. 2023. Vol. 191, № 8.

63. Zhang X. et al. Ten-year follow-up of Nicolaides-Baraitser syndrome with a de novo mutation and analysis of 58 gene loci of SMARCA2-associated NCBRS // Mol Genet Genomic Med. 2022. Vol. 10, № 9.

64. Nothof S.A., Magdinier F., Van-Gils J. Chromatin Structure and Dynamics: Focus on Neuronal Differentiation and Pathological Implication // Genes. 2022. Vol. 13, № 4.

65. Gabriele M. et al. The chromatin basis of neurodevelopmental disorders: Rethinking dysfunction along the molecular and temporal axes // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2018. Vol. 84.

66. Chandnani N. et al. Epigenetic regulation of enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) -Yin Yang 1 (YY1) axis in cancer // Pathology Research and Practice. 2023. Vol. 251.

67. Behjat Ul Mudassir et al.. Denovo variants in POGZ and YY1 genes: The novel mega players for neurodevelopmental syndromes in two unrelated consanguineous families // PLoS One. 2025.

68. Bjornsson H.T. et al. Histone deacetylase inhibition rescues structural and functional brain deficits in a mouse model of Kabuki syndrome // Sci Transl Med. 2014. Vol. 6, № 256.

69. Lichtig H. et al. Modeling Bainbridge-Ropers Syndrome in Xenopus laevis Embryos // Front Physiol. 2020. Vol. 11.

70. Wayhelova M. et al. Novel de novo frameshift variant in the ASXL3 gene in a child with microcephaly and global developmental delay // Mol Med Rep. 2019. Vol. 20, № 1.

71. Monroy M.A. et al. SNF2-Related CBP Activator Protein (SRCAP) Functions as a Coactivator of Steroid Receptor-Mediated Transcription through Synergistic Interactions with CARM-1 and GRIP-1 // Molecular Endocrinology. 2003. Vol. 17, № 12.

72. van den Berg D.L.C. et al. Nipbl Interacts with Zfp609 and the Integrator Complex to Regulate Cortical Neuron Migration // Neuron. 2017. Vol. 93, № 2.

73. Руденская Г.Е., Гусева Д. М., Шатохина О. Л., Кадникова В. А., Филатова А. Ю., Скоблов М. Ю., Рыжкова О. П. Энцефалопатия с нарушением развития и эпилепсией, вызванная мутацией гена ATP1A2. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024;124(6):133-138.

74. Powis Z. et al. Clinical diagnostic exome sequencing in dystonia: Genetic testing challenges for complex conditions // Clin Genet. 2020. Vol. 97, № 2.

75. Rudenskaya G.E. et al. KIF1A-related autosomal dominant spastic paraplegias (SPG30) in Russian families // BMC Neurol. 2020. Vol. 20, № 1.

76. Xiong H.Y. et al. The human splicing code reveals new insights into the genetic determinants of disease // Science (1979). 2015. Vol. 347, № 6218.

77. Гусева Д. М., Маркова Т. В., Бессонова Л. А., Никитин С. С., Дадали Е. Л., Щагина О. А. Клинико-генетические характеристики лиссэнцефалии 3 типа, обусловленной мутациями в гене TUBA1A (OMIM: 611603) // Нервно-мышечные болезни. 2021. №1.

78. Sakakibara A. et al. Microtubule dynamics in neuronal morphogenesis // Open Biology. 2013. Vol. 3, № JUL.

79. De Putte T. Van et al. Mice lacking Zfhx1b, the gene that codes for Smad-interacting protein-1, reveal a role for multiple neural crest cell defects in the etiology of hirschsprung disease-mental retardation syndrome // Am J Hum Genet. 2003. Vol. 72, № 2.

80. Xiang C. et al. RP58/ZNF238 directly modulates proneurogenic gene levels and is required for neuronal differentiation and brain expansion // Cell Death Differ. 2012. Vol. 19, № 4.

81. Hagelkruys A. et al. The HUSH complex controls brain architecture and protocadherin fidelity // Sci Adv. 2022. Vol. 8, № 44.

82. Marigo V. et al. Cloning, expression, and chromosomal location of SHH and IHH: Two human homologues of the drosophila segment polarity gene hedgehog // Genomics. 1995. Vol. 28, № 1.

83. Van Bon B.W.M. et al. Intragenic deletion in DYRK1A leads to mental retardation and primary microcephaly // Clinical Genetics. 2011. Vol. 79, № 3.

84. Barila D., Superti-Furga G. An intramolecular SH3-domain interaction regulates c-Abl activity // Nat Genet. 1998. Vol. 18, № 3.

85. Reijnders M.R.F. et al. RAC1 Missense Mutations in Developmental Disorders with Diverse Phenotypes // Am J Hum Genet. 2017. Vol. 101, № 3.

86. Wynn S.L. et al. Organization and conservation of the Gart/Son/Donson locus in mouse and human genomes // Genomics. 2000. Vol. 68, № 1.

87. Fabrizio P. et al. An evolutionarily conserved U5 snRNP-specific protein is a GTP-binding factor closely related to the ribosomal translocase EF-2 // EMBO Journal. 1997. Vol. 16, № 13.

88. Lee S. et al. Noncoding RNA NORAD Regulates Genomic Stability by Sequestering PUMILIO Proteins // Cell. 2016. Vol. 164, № 1-2.

89. Sato S. et al. A set of consensus mammalian mediator subunits identified by multidimensional protein identification technology // Mol Cell. 2004. Vol. 14, № 5.

90. Agus D.B. et al. Vitamin C crosses the blood-brain barrier in the oxidized form through the glucose transporters // Journal of Clinical Investigation. 1997. Vol. 100, № 11.

91. Shaheen R. et al. Genomic and phenotypic delineation of congenital microcephaly // Genetics in Medicine. 2019. Vol. 21, № 3.

92. Wang Y. et al. Exome sequencing reveals genetic heterogeneity and clinically actionable findings in children with cerebral palsy // Nat Med. 2024.

93. Kim J. et al. Frequency of Pathogenic Germline Variants in Cancer-Susceptibility Genes in the Childhood Cancer Survivor Study // JNCI Cancer Spectr. 2021. Vol. 5, № 2.

94. Yllmaz M., Bebek O., Turkyilmaz A. Smith-Lemli-Opitz Syndrome with Biallelic c.1295A>G (p.Tyr432Cys) Variant in the DHCR7 Gene in a 73-Year-Old Woman: Report of the Oldest Patient // Mol Syndromol. 2024. Vol. 15, № 4.

95. Horvath R. et al. Adult-onset cerebellar ataxia due to mutations in CABC1/ADCK3 // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012. Vol. 83, № 2.

96. Liang L. et al. Evaluation of the clinical, biochemical, genotype and prognosis of mut -type methylmalonic acidemia in 365 Chinese cases // J Med Genet. 2023. Vol. 61, № 1.

97. Pranav Chand R. et al. Proband only exome sequencing in 403 Indian children with neurodevelopmental disorders: Diagnostic yield, utility and challenges in a resource-limited setting // European Journal of Medical Genetics. 2023. Vol. 66, № 5.

98. Maron J.L. et al. Rapid Whole-Genomic Sequencing and a Targeted Neonatal Gene Panel in Infants with a Suspected Genetic Disorder // JAMA. 2023. Vol. 330, № 2.

99. Elias E.R. et al. Cholic acid increases plasma cholesterol in Smith-Lemli-Opitz syndrome: A pilot study // Mol Genet Metab Rep. 2024. Vol. 38.

100. Papazoglu G.M. et al. Mass spectrometry glycophenotype characterization of ALG2-CDG in Argentinean patients with a new genetic variant in homozygosis // Glycoconj J. 2021. Vol. 38, № 2.

101. Laporte M.H. et al. Alix is required during development for normal growth of the mouse brain // Sci Rep. 2017. Vol. 7.

102. Domowicz M.S. et al. Global Brain Transcriptome Analysis of a Tpp1 Neuronal Ceroid Lipofuscinoses Mouse Model // ASN Neuro. 2019. Vol. 11.

103. Brites P. et al. Impaired neuronal migration and endochondral ossification in Pex7 knockout mice: A model for rhizomelic chondrodysplasia punctata // Human Molecular Genetics. 2003. Vol. 12, № 18.

104. Mekhaeil M., Conroy M.J., Dev K.K. Elucidating the Therapeutic Utility of Olaparib in Sulfatide-Induced Human Astrocyte Toxicity and Neuroinflammation // Journal of Neuroimmune Pharmacology. 2023. Vol. 18, № 4.

105. Beck B.B. et al. Renal thrombotic microangiopathy in patients with cblC defect: review of an under-recognized entity // Pediatric Nephrology. 2017. Vol. 32, № 5.

106. Manolaras I. et al. Mitochondrial dysfunction and calcium dysregulation in COQ8A-ataxia Purkinje neurons are rescued by CoQ10treatment // Brain. 2023. Vol. 146, № 9.

107. Akula S.K. et al. Exome Sequencing and the Identification of New Genes and Shared Mechanisms in Polymicrogyria // JAMA Neurol. 2023. Vol. 80, № 9.

108. Cohen C. et al. Incidental and secondary findings in trio exome sequencing // Genes Dis. 2024. Vol. 11, № 4.

109. Гусева Д.М., Дадали Е. Л. Клинико-генетические характеристики двух российских больных с аутосомно-рецессивной микроцефалией 2-го типа, обусловленной мутациями в гене WDR62 (OMIM: 604317). Нервно-мышечные болезни. 2020;10(3):74-79. doi.org/10.17650/2222-8721-2020-10-3-74-79

110. Scala M. et al. Biallelic MFSD2A variants associated with congenital microcephaly, developmental delay, and recognizable neuroimaging features // European Journal of Human Genetics. 2020. Vol. 28, № 11.

111. Bond J. et al. ASPMis a major determinant of cerebral cortical size // Nat Genet. 2002. Vol. 32, № 2.

112. Sgourdou P. et al. Disruptions in asymmetric centrosome inheritance and WDR62-Aurora kinase B interactions in primary microcephaly // Sci Rep. 2017. Vol. 7.

113. Guemez-Gamboa A. et al. Inactivating mutations in MFSD2A, required for omega-3 fatty acid transport in brain, cause a lethal microcephaly syndrome // Nat Genet. 2015. Vol. 47, № 7.

114. Chou E.J., Tang T.K. Human microcephaly protein rttn is required for proper mitotic progression and correct spindle position // Cells. 2021. Vol. 10, № 6.

115. Faisst A.M. et al. Rotatin is a novel gene required for axial rotation and left-right specification in mouse embryos // Mech Dev. 2002. Vol. 113, № 1.

116. Calmels N. et al. Functional and clinical relevance of novel mutations in a large cohort of patients with Cockayne syndrome // J Med Genet. 2018. Vol. 55, № 5.

117. Liu Z. et al. GMPPB-congenital disorders of glycosylation associate with decreased enzymatic activity of GMPPB // Molecular Biomedicine. 2021. Vol. 2, № 1.

118. Kotecha R.R. et al. Genomic ancestry in kidney cancer: Correlations with clinical and molecular features // Cancer. 2024. Vol. 130, № 5.

119. Chan D.L. et al. A case of QARS1 associated epileptic encephalopathy and review of epilepsy in aminoacyl-tRNA synthetase disorders // Brain Dev. 2022. Vol. 44, № 2.

120. Zieg J. et al. Schimke immunoosseous dysplasia: an ultra-rare disease. a 20-year case series from the tertiary hospital in the Czech Republic // Ital J Pediatr. 2023. Vol. 49, № 1.

121. Hiz Kurul S. et al. High diagnostic rate of trio exome sequencing in consanguineous families with neurogenetic diseases // Brain. 2022. Vol. 145, № 4.

122. Дадали Е.Л., Акимова И. А, Семенова Н.А., Гусева Д. М., Щагина О. А., Чухрова А. Л., Канивец И. В., Коростелев С. А. Клинико-генетические характеристики понтоцеребеллярной гипоплазии, обусловленной мутациями в гене

TSEN54 (OMIM: 277470). Нервно-мышечные болезни. 2019;9(2):30-36. doi.org/10.17650/2222-8721-2019-9-2-30-36

123. Zhang X. et al. Structural basis of pre-tRNA intron removal by human tRNA splicing endonuclease // Mol Cell. 2023. Vol. 83, № 8.

124. Budde B.S. et al. tRNA splicing endonuclease mutations cause pontocerebellar hypoplasia // Nat Genet. 2008. Vol. 40, № 9.

125. Tüysüz B. et al. Autosomal recessive spastic tetraplegia caused by AP4M1 and AP4B1 gene mutation: Expansion of the facial and neuroimaging features // Am J Med Genet A. 2014. Vol. 164, № 7.

126. Yamasaki S. et al. Gads/Grb2-Mediated Association with LAT Is Critical for the Inhibitory Function of Gab2 in T Cells // Mol Cell Biol. 2003. Vol. 23, № 7.

127. Frappart P.O. et al. An essential function for NBS1 in the prevention of ataxia and cerebellar defects // Nat Med. 2005. Vol. 11, № 5.

128. Gold W.A. et al. A novel mutation in GMPPA in siblings with apparent intellectual disability, epilepsy, dysmorphism, and autonomic dysfunction // Am J Med Genet A. 2017. Vol. 173, № 8.

129. Zheng L. et al. Cryo-EM structures of human GMPPA-GMPPB complex reveal how cells maintain GDP-mannose homeostasis // Nat Struct Mol Biol. 2021. Vol. 28, № 5.

130. Burris A.M. et al. Hoyeraal-Hreidarsson Syndrome due to PARN Mutations: Fourteen Years of Follow-Up // Pediatr Neurol. 2016. Vol. 56.

131. Guemez-Gamboa A. et al. Loss of Protocadherin-12 Leads to Diencephalic-Mesencephalic Junction Dysplasia Syndrome // Ann Neurol. 2018. Vol. 84, № 5.

132. Rauch A. et al. Mutations in the pericentrin (PCNT) gene cause primordial dwarfism // Science (1979). 2008. Vol. 319, № 5864.

133. Waich S. et al. Novel PCNT variants in MOPDII with attenuated growth restriction and pachygyria // Clin Genet. 2020. Vol. 98, № 3.

134. Zhang X. et al. Mutations in QARS, encoding glutaminyl-trna synthetase, cause progressive microcephaly, cerebral-cerebellar atrophy, and intractable seizures // Am J Hum Genet. 2014. Vol. 94, № 4.

135. Elizondo L.I. et al. Schimke immuno-osseous dysplasia: A cell autonomous disorder? // Am J Med Genet. 2006. Vol. 140 A, № 4.

136. Djukic B. et al. Conditional knock-out of Kir4.1 leads to glial membrane depolarization, inhibition of potassium and glutamate uptake, and enhanced short-term synaptic potentiation // Journal of Neuroscience. 2007. Vol. 27, № 42.

137. Masih S. et al. Deciphering the molecular landscape of microcephaly in 87 Indian families by exome sequencing // Eur J Med Genet. 2022. Vol. 65, № 6.

138. Wen Y. et al. MECP2 mutation spectrum and its clinical characteristics in a Chinese cohort // Clin Genet. 2020. Vol. 98, № 3.

139. Pepe G. et al. Prevalence of Endocrinopathies in a Cohort of Patients with Rett Syndrome: A Two-Center Observational Study // Genes (Basel). 2024. Vol. 15, № 3.

140. van der Ven A.T. et al. Prevalence and clinical prediction of mitochondrial disorders in a large neuropediatric cohort // Clin Genet. 2021. Vol. 100, № 6.

141. Ivanova N. et al. mRNA analysis revealed a novel pathogenic EIF2S3 variant causing MEHMO syndrome // Eur J Med Genet. 2022. Vol. 65, № 2.

142. Sandomirsky K. et al. Phenotypic variability and gastrointestinal manifestations/interventions for growth in NAA10-related neurodevelopmental syndrome // Am J Med Genet A. 2023. Vol. 191, № 5.

143. Hsueh Y.P. Calcium/calmodulin-dependent serine protein kinase and mental retardation // Annals of Neurology. 2009. Vol. 66, № 4.

144. Huang T.N., Hsueh Y.P. Calcium/calmodulin-dependent serine protein kinase (CASK), a protein implicated in mental retardation and autism-spectrum disorders, interacts with T-Brain-1 (TBR1) to control extinction of associative memory in male mice // Journal of Psychiatry and Neuroscience. 2017. Vol. 42, № 1.

145. Nicola P. et al. De novo DDX3X missense variants in males appear viable and contribute to syndromic intellectual disability // Am J Med Genet A. 2019. Vol. 179, № 4.

146. Scala M. et al. Three de novo DDX3X variants associated with distinctive brain developmental abnormalities and brain tumor in intellectually disabled females // European Journal of Human Genetics. 2019. Vol. 27, № 8.

147. Moortgat S. et al. Two novel EIF2S3 mutations associated with syndromic intellectual disability with severe microcephaly, growth retardation, and epilepsy // Am J Med Genet A. 2016. Vol. 170, № 11.

148. Cristini S. et al. Human neural stem cells: A model system for the study of Lesch-Nyhan disease neurological aspects // Hum Mol Genet. 2010. Vol. 19, № 10.

149. Van Maldergem L. et al. Loss of function of KIAA2022 causes mild to severe intellectual disability with an autism spectrum disorder and impairs neurite outgrowth // Hum Mol Genet. 2013. Vol. 22, № 16.

150. Sugiura N., Adams S.M., Corriveau R.A. An evolutionarily conserved N-terminal acetyltransferase complex associated with neuronal development // Journal of Biological Chemistry. 2003. Vol. 278, № 41.

151. Tanji K. et al. Kearns-sayre syndrome: Unusual pattern of expression of subunits of the respiratory chain in the cerebellar system // Ann Neurol. 1999. Vol. 45, № 3.

152. Ceulemans S., Van Der Ven K., Del-Favero J. Targeted screening and validation of copy number variations // Methods in Molecular Biology. 2012. Vol. 838.

153. Niggl E. et al. HNRNPC haploinsufficiency affects alternative splicing of intellectual disability-associated genes and causes a neurodevelopmental disorder // Am J Hum Genet. 2023. Vol. 110, № 8.

154. Shimojima K. et al. TULIP1 (RALGAPA1) haploinsufficiency with brain development delay // Genomics. 2009. Vol. 94, № 6.

155. Zahir F. et al. Novel deletions of 14q11.2 associated with developmental delay, cognitive impairment and similar minor anomalies in three children // J Med Genet. 2007. Vol. 44, № 9.

156. Kamnasaran D. et al. Defining the breakpoints of proximal chromosome 14q rearrangements in nine patients using flow-sorted chromosomes // Am J Med Genet. 2001. Vol. 102, № 2.

157. Yasin H. et al. A distinct neurodevelopmental syndrome with intellectual disability, autism spectrum disorder, characteristic facies, and macrocephaly is caused by defects in CHD8. // J Hum Genet. 2019. Vol. 64, № 4.

158. Sugathan A. et al. CHD8 regulates neurodevelopmental pathways associated with autism spectrum disorder in neural progenitors // Proc Natl Acad Sci U S A. 2014. Vol. 111, № 42.

159. Britanova O. et al. SATB2 haploinsufficiency phenocopies 2q32-q33 deletions, whereas loss suggests a fundamental role in the coordination of jaw development // Am J Hum Genet. 2006. Vol. 79, № 4.

160. Bagheri H. et al. Identifying candidate genes for 2p15p16.1 microdeletion syndrome using clinical, genomic, and functional analysis // JCI Insight. 2016. Vol. 1, № 3.

161. Matsumoto A. et al. 6q21 -22 deletion syndrome with interrupted aortic arch // Hum Genome Var. 2015. Vol. 2, № 1.

162. Molina J. et al. Abnormal social behaviors and altered gene expression rates in a mouse model for Potocki-Lupski syndrome // Hum Mol Genet. 2008. Vol. 17, № 16.

163. Huang Y. et al. Neuronal growth and survival mediated by EIF5A, a polyamine-modified translation initiation factor // Proc Natl Acad Sci U S A. 2007. Vol. 104, № 10.

164. Guilherme R.S. et al. Duplication 9p and their implication to phenotype // BMC Med Genet. 2014. Vol. 15, № 1.

165. Villa N. et al. 14q32.3-qter trisomic segment: A case report and literature review // Molecular Cytogenetics. 2016. Vol. 9, № 1.

166. Segawa K. et al. A sublethal ATP11A mutation associated with neurological deterioration causes aberrant phosphatidylcholine flipping in plasma membranes // Journal of Clinical Investigation. 2021. Vol. 131, № 18.

167. Kury S. et al. De Novo Disruption of the Proteasome Regulatory Subunit PSMD12 Causes a Syndromic Neurodevelopmental Disorder // Am J Hum Genet. 2017. Vol. 100, № 2.

168. Hamdan F.F. et al. De Novo Mutations in Moderate or Severe Intellectual Disability // PLoS Genet. 2014. Vol. 10, № 10.

169. Harris H.K. et al. Disruption of RFX family transcription factors causes autism, attention-deficit/hyperactivity disorder, intellectual disability, and dysregulated behavior // Genetics in Medicine. 2021. Vol. 23, № 6.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

CES — (англ. Clincal Exome Sequencing) секвенирование клинического экзома

CNV — (англ. Copy Number Variation) вариации числа копий

FISH — (англ. Fluorescence In Situ Hybridization) флуоресцентная in situ

гибридизация

Me — медиана

MLPA — (англ. Multiplex ligation-dependent probe amplification) мультиплексная амплификация лигазо-зависимых проб

MPS — (англ. Massive Parallel Sequencing) массовое параллельное секвенирование

NGS — (англ. Next Generation Sequencing) секвенирование нового поколения

OMIM — (акроним от англ. Online Mendelian Inheritance in Man) - онлайн-база

«менделевское наследование у человека» (https://omim.org/)

SD — (англ. Standard Deviation) стандартные отклонения

SNV — (англ. Single Number Variation) однонуклеотидный вариант

VUS — (англ. variant unknown significance) вариант неясного значения

WES — (англ. Whole Exome Sequencing) полноэкзомное секвенирование

WGS — (англ. Whole Genome Sequencing) полногеномное секвенирование

АД — аутосомно - доминантный

АР — аутосомно-рецессивный

ВП — вероятно-патогенный

ВПР — врожденные пороки развития

ВПС — врожденные пороки сердца

г. — год

гр. — грамм

ГЭБ — гематоэнцефалический барьер ДМЖП — дефект межжелудочковой перегородки ДМПП — дефект межпредсердной перегородки ДНК — дезоксирибонуклеионования кислота ИМТ — индекс массы тела

кг — килограмм КП — критерии патогенности МАР — малые аномалии развития Мб — Мегабазы

МВПР — множественные врожденные пороки развития

МО — Московская область

МПС —мочеполовой системы

МРТ — магнитно-резонансная томография

НБО — нарушение обмена веществ

НИР — нарушение интеллектуального развития

ОАП — открытый артериальный проток

Обл — область

ОГ — окружность главы

П — патогенный

Пат — патогенность

П.н. — пар нуклеотидов

Рес. — республика

РФ — Российская Федерация

Сег — сегрегация

см — сантиметр

ТМС — тандемная масс - спектрометрия

тРНК — транспортная РНК

ФАС — фетальный алкогольный синдром

ФКУ — фенилкетонурия

Хд — Х-сцепленный доминантный

ХМА — хромосомный микроматричный анализ

ХП — хроматинопатии

Хр — Х-сцепленный рецессивный

Хс — Х-сцепленный

ЦНС — центральная нервная система

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение 1 - Спектр патогенных и вероятно-патогенных вариантов в АД и АР генах в группе моногенных форм микроцефалий, диагностированных с помощью геномных технологий

Ген КМ Положени е по кДНК1 Белок 1 Положение по кДНК2 Белок 2 Зиготно сть Сег Тип мутации 1 Тип мутации 2 Па т 1 КП 1 Пат 2 КП 2 Ссылка

ARID1B ММ_001374820.1 с.1936С>Т р.в1п646* - - гетеро + нонсенс - П РМ2, РУ81, Р82, РР4 - - -

ASXL3 ММ_030632.3 с.1207С>Т р.в1п403* - - гетеро + нонсенс - П РМ2, РУ81, РР4 - - [60]

CREBBP ММ_004380.2 с.2218в>Т р.в1у740* - - гетеро + нонсенс - П РМ2, РУ81, РР4 - - -

CREBBP ММ_004380.2 С.4560+Ю >А р.? - - гетеро + нарушение сайта сплайсинга - П РМ2, РУ81, РР4 - - [61]

EP300 ММ_001429.4 С.3671+Ю >А р.? - - гетеро + нарушение сайта сплайсинга - П РМ2, РУ81, Р82, РР4 - -

EP300 ММ_001429.4 с.3262-4А>в р? - - гетеро + нарушение сайта сплайсинга - ВП РМ2, Р82 - -

KMT2D ММ_003482.4 с.6975dupT р.Уа12326СуБ Г8*51 - - гетеро + нонсенс - П РМ2, РУ81, РР4 - - -

KMT2D ММ_003482.4 с.14266А> Т р.Ьу84756* - - гетеро + нонсенс - П РМ2, РУ81, РР4 - - -

KMT2E ММ_018682.3 с.1025Т>С р.!1е342ТЬг - - гетеро + миссенс - ВП РМ2, РУ81 - - -

МРБЬ КМ_133433.4 с.358+Ш> Т р.? - - гетеро + нарушение сайта сплайсинга - П РМ2, РУ81, РР4 - - -

БМЛКСЛ2 КМ_003070.5 с.3313С>Т р.Л^1105Су - - гетеро + миссенс - П РМ2, РУ81, Р82 - - [63]

БЯСЛР КМ_006662.3 с.7330С>Т p.Лrg2444* - - гетеро + нонсенс - П РМ2, РУ81, Р82 - - [6]

ЛБЫ КМ_007313.2 с.734Л>в р.Туг245СуБ - - гетеро + миссенс - П РМ2, Р81, Р82, РР4 - - [60]

ЛСТ01 КМ_001614.3 с.430в>Л р.Л1а144ТЬг - - гетеро + миссенс - ВП РМ2, Р82 - - -

ЛГР1Л2 КМ_000702.4 с.2723в>Л p.Лrg908G1n - - гетеро + миссенс - П РМ2, РУ81, Р82, ВР7 - - [73]

БРРб КМ_001290253.1 с.668С>в р.8егё23* - - гетеро + нонсенс - П РМ2, РУ81, Р82 - - -

тж1Л КМ_001396.5 с. 1217 122 0ае1ЛвЛЛ p.Lys406Лrgf 5*44 - - гетеро + нонсенс - П РМ2, РУ81, Р82 - - -

Е¥ТиБ2 КМ_004247.4 с.828С>Л р.Туг276* - - гетеро + нонсенс - ВП РМ2, РУ81 - - -

¥0X01 КМ_005249.4 с.681_683а еИшТТТ р.8ей28РИе - - гетеро + делеция в рамку - ВП РМ2, ВР3, Р82 - - -

ОШЫ2Б КМ_000834.5 с.2458в>Л p.G1y820Лrg - - гетеро + миссенс - ВП РМ2, ВР3, Р82 - - [74]

ксыд2 КМ_172107.2 с.601С>Т p.Лrg201Cys - - гетеро + миссенс - ВП РМ2, Р81 - - [60]

К1¥11 КМ_004523.3 с.696ае1 р^^Уа^ *13 - - гетеро + нонсенс - П РМ2, РУ81, Р82 - - -

К1¥1Л КМ_005619.40 с.607Л>в p.Лrg203G1y - - гетеро + миссенс - ВП РМ2, РР2, Р82 - - [75]

МЕБ13 КМ_005121.3 с.2501Л>в р.Тугё34Су8 - - гетеро + миссенс - ВП РМ2, Р82 - - -

МЕтзь КМ_015335.5 с.2597С>Т р.Рго866Ьеи - - гетеро + миссенс - ВП РМ2, РМ5, Р82 - - [60]

М0КС2 ММ_014941.3 с.208С>Т р.Л^70Су8 - - гетеро + миссенс ВП РМ2, Р82 - - -

ЫЛЬСЫ КМ_052867.4 с.1733Л>в р.Туг578Су8 - - гетеро + миссенс П РМ2, Р81, Р82, РР4 - - [60]

РЛЕЛН1В1 КМ_000430.4 с.153dupT p.C1n180fs - - гетеро + сдвиг рамки считывания П РМ2, РУ81, РР4 - - -

РЛЕЛН1В1 КМ_000430.4 с.500С>Т р.8ег167РИе - - гетеро + миссенс ВП РМ2, Р81, РР4 - - [76]

РиМ1 КМ_001020658.1 с.3439С>Т p.Лrg1147Trp - - гетеро + миссенс П РМ2, Р81, Р82, РР5 - - [60]

ВШ13 КМ_007282.4 с.931Т>в р.Ьеи311Уа1 - - гетеро + миссенс ВП РМ2, Р82 - - -

ЯЛС1 КМ_006908.4 с.354Т>Л р.Л8р118в1и - - гетеро + миссенс ВП РМ2, Р82 - - -

БСЫЗЛ КМ_006922.4 с.626Т>С р.Ьеи209Рго - - гетеро + миссенс ВП РМ2, Р81 - - -

БНН КМ_000193.3 с.1321С>Т р.в1п441* - - гетеро + нонсенс ВП РМ2, РУ81 - - -

БЬС2Л1 КМ_006516.2 с.680-2Л>С р.? - - гетеро + нарушение сайта сплайсинга П РМ2, РУ81, Р82 - - -

БЬС2Л1 КМ_006516.2 с.88 89ае1 АС p.T30Wfs*57 - - гетеро + нонсенс П РМ2, РУ81, Р82 - - -

Б0Ы КМ_032195.3 с.4641 464 2ае1 р.Ш81547в1п fs*9 - - гетеро + нонсенс П РМ2, РУ81, Р82 - - -

ГПВЛ1Л КМ_006009.4 с.1292Л>в р.Л8р43Ю1у - - гетеро + миссенс ВП РМ2, Р82, РР4 - - [77]

ГПВЛ1Л КМ_006009.4 с.414С>Л р.РИе138Ьеи - - гетеро + миссенс ВП РМ2, Р82, РР4 - - [77]

2ВТВ18 КМ_205768.3 с.583С>Т p.Лrg195* - - гетеро + нонсенс П РМ2, РУ81, Р82 - - [60]

ZEB2 NM_014795.4 arr[hg19] 2q22.2q22. 3(14287605 0 1453790 86)x1 ? - - гетеро - делеция - П PM2, PVS1, PP4 - - -

TUBB4A NM_006087.4 c.1288G>A p.Glu410Lys - - гетеро + миссенс - ВП PM2, PVS1 - - -

DHCR7 NM_001360.3 c.976G>T p.Val326Leu c.1200G>C p. Trp400Cys компаун д + миссенс миссенс П PM2, PS1, PS3, PP4 ВП PM2, PS3, PP2, PP4 [93]

DHCR7 NM_001360.2 с.278С>Т p.Thr93Met c.964-1G>T p? компаун д + миссенс нарушение сайта сплайсинга П PM2, PS1, PS3, PM3, PP4 П PM2, PVS1, PM3, PP4 [76]

COQ8A NM_020247 c.1174G>A p.Glu392Lys c.1286A>G p.Tyr429Cys компаун д + миссенс миссенс VU S PM2, PP2, PM3 ВП PM2, PS1 [95]

ALG2 NM_033087.4 c.1169G>T p.Gly390Val c.395 397del AGA p.Lys132del компаун д + миссенс делеция в рамку ВП PM2, PS3, PP1-M, PP4 ВП PM2, PS3, PP1-M, PP4 -

TPP1 NM_000391.4 c.380G>A p. Arg127Gln c.380G>A p. Arg127Gln гомо + миссенс миссенс П PM2, PS1, PS3, PM3, PP4 П PM2, PS1, PS3, PM3, PP4 [97]

ASPM NM_018136.5 c.3322C>T p.Ser267* c.800C>G p.Gln1108* компаун д + нонсенс нонсенс П PM2, PVS1, PP4 П PM2, PVS1, PP4 -

ASPM NM_018136.5 c.7782 778 3del p.Lys2595Ser fs*6 c.8017C>T p.Gln2673* компаун д + сдвиг рамки нонсенс П PM2, PVS1, PP4 П PM2, PVS1, PP4 [[107], [108]

ASPM NM_018136.5 с.1402 140 6del p.Asn468Serf s*2 c.6994C>T p.Arg2332* компаун д + сдвиг рамки нонсенс П PM2, PVS1, PP4 П PM2, PVS1, PP4 [76]

RTTN NM_173630.4 c.1624C>T p.Arg542* c.2696G>A p.Cys899Tyr компаун д + нонсенс миссенс ВП PM2, PVS1, PP4 VUS PM2, PP4 -

WDR62 NM_001083961.2 c.2864delA CAG p.Asp955Alaf s* c.2864delAC AG p.Asp955Alaf s* гомо + нарушение сайта сплайсинга нарушение сайта сплайсинга П PM2, PVS1, PM3, PP4 П PM2, PVS1, PM3, PP4 [109]

WDR62 NM_001083961.2 c.1821dupT p.Arg608fs c.1043+3A>G p? компаун д + сдвиг рамки нарушение сайта сплайсинга П PM2, PVS1, PP4 ВП PM2, PM4, PM3, PP4 [109]

MFSD2A NM_001136493.3 c.787G>T p.Val263Phe c.1016G>A p.Arg339His компаун д + миссенс миссенс ВП PM2, PS1, PM3, PP4 ВП PM2, PS1, PM3, PP4 [110]

AP4B1 NM_006594.3 с.1160 116 1delC p.Thr387Argf s*30 с.1160 1161d elC p.Thr387Argfs *30 гомо + сдвиг рамки сдвиг рамки П PM2, PVS1, PP3 П PM2, PVS1, PP3 [2]

AP4B1 NM_006594.3 с.1160 116 1delC p.Thr387Argf s*30 с.1160 1161d elC p.Thr387Argfs *30 гомо + сдвиг рамки сдвиг рамки П PM2, PVS1, PP3 П PM2, PVS1, PP3 [2]

AP4B1 NM_006594.3 с.1160 116 1delC p.Thr387Argf s*30 с.1160 1161d elC p.Thr387Argfs *30 гомо + сдвиг рамки сдвиг рамки П PM2, PVS1, PP3 П PM2, PVS1, PP3 [2]

ERCC6 NM_000124.4 c.2047C>T p.Arg683* c.2047C>T p.Arg683* гомо - нонсенс 0 П PM2, PVS1, PP4 П PM2, PVS1, PP4 [116]

GMPPB NM_013334.4 c.95C>T p.Pro32Leu с.860G>A p.Arg287Gln компаун д + миссенс миссенс ВП PM2, PS1 ВП PM2, PS1 [117]

KCNJ10 NM_002241.5 c.322T>C p.Cys108Arg с.643G>A p.Gly215Arg компаун д + миссенс миссенс ВП PM2, PS3, PP1-M, PP4 ВП PM2, PS3, PP1-M, PP4 -

NBN NM_002485.5 c.657 661d elACAAA p.Lys219Asnf s* 16 c.657 661del ACAAA p.Lys219Asnf s*16 гомо - сдвиг рамки сдвиг рамки П PM2, PVS1, PP4 П PM2, PVS1, PP4 [118]

NBN NM_002485.5 c.657 661d elACAAA p.Lys219Asnf s* 16 c.657 661del ACAAA p.Lys219Asnf s*16 гомо - сдвиг рамки сдвиг рамки П PM2, PVS1, PP4 П PM2, PVS1, PP4 [118]

PARN NM_002582.4 c.178-28T>C p.? c.1045C>T p.Arg349Trp компаун д + нарушение сайта сплайсинга миссенс VU S PM2, PM3, PP4 ВП PM2, PS1, PP4 -

PCDH12 NM_016580.4 c.2052dupC p.Gln686fs c.2052dupC p.Gln686fs гомо + нарушение сайта сплайсинга нарушение сайта сплайсинга ВП PM2, PVS1 ВП PM2, PVS1 -

PCNT NM_006031.5 c.7354delG p.Asp2452fs c.3464+5G>A p? компаун д + сдвиг рамки нарушение сайта сплайсинга П PM2, PVS1, PP4 VUS PM2, PM4, PP4 -

QARS1 NM_005051.3 c.1547G>A p.Arg525Gln c.1547G>A p.Arg525Gln гомо + миссенс миссенс П PM2, PP2 П PM2, PP2 [119]

SMARCAL1 NM_014140.4 c.2542G>T p.Glu848* c.1736C>T p.Ser579Leu компаун д + нонсенс миссенс П PM2, PVS1, PM3, PP4 ВП PM2, PS1, PM3, PP4 [120]

STAMBP NM_006463.6 c.188A>G p.Tyr63Cys c.188A>G p.Tyr63Cys гомо + миссенс миссенс ВП PM2, PS1, PM3, PP4 ВП PM2, PS1, PM3, PP4 [121]

STAMBP NM_006463.6 c.204-5C>G p.? с.668 669del CA p.Thr223Asnf s*6 гомо + нарушение сайта сплайсинга сдвиг рамки ВП PM2, PP1-M, PM3, PP4 П PM2, PVS1, PP1-M, PP4 [3]

TSEN54 NM_207346.3 c.919G>T p.Ala307Ser c.919G>T p.Ala307Ser гомо + миссенс миссенс П PM2, PS1, PM1, PM3, PP4 П PM2, PS1, PM1, PM3, PP4 [122]

TSEN54 NM_207346.3 c.919G>T p.Ala307Ser c.919G>T p.Ala307Ser гомо + миссенс миссенс П PM2, PS1, PM1, PM3, PP4 П PM2, PS1, PM1, PM3, PP4 [122]

TSEN54 NM_207346.3 c.919G>T p.Ala307Ser c.1226T>C p.Leu409Pro компаун д + миссенс миссенс П PM2, PS1, PM1, PM3, PP4 VUS PM2, PM3, PP4 [122]

TSEN54 NM_207346.3 c.919G>T p.Ala307Ser c.919G>T p.Ala307Ser гомо + миссенс миссенс П PM2, PS1, PM1, П PM2, PS1, PM1, [122]

TUBGCP6 NM_020461.4 c.5107 511 2delinsTTG GG p.Val1703fs* 32 c.4626+1GG> A p? компаун д + сдвиг рамки считывания нарушение сайта сплайсинга П PM2, PVS1, PP4 П PM2, PVS1, PP4 -

VPS13B NM_017890.5 c.1472del p.Phe491Serf s*37 c.10156dupA p.Thr3386Asn fs*3 компаун д + сдвиг рамки считывания сдвиг рамки считывания П PM2, PVS1, PM3, PP4 П PM2, PVS1, PP4 [97]

Сег - сегрегация; П - патогенность; ВП - вероятно-патогенный; КП - критерии патогенности; VUS - variant unknown significance (вариант неясного значения)

Приложение 2 - Спектр хромосомных синдромов, сопровождающихся микроцефалией

Пациент Метод Результат Размер Тип перестройки

Пациент 1 ХМА arr[hg18] 14q12(28775202_31177102)* 1 2 401 900 п.н. делеция

Пациент 2 ХМА агг^18]1р36.33-р36.32(П004П-4216827)*1 3 116 416 п.н. делеция

Пациент 3 Кариотип ХМА 46, ХХ arr[hg18]12p13.31(7894681_7979927)x3 85 246 п.н. дупликация

Пациент 4 Кариотип, FISH ХМА 46,ХХ ish del(4)(p16.3p16.3)(WHSC1-) arr[hg18]4p16.3(68345_2730573)*1 2 662 228 п.н. делеция

Пациент 5 Кариотип FISH 46,XX,dup(7)(pter ^p11.2::p11.2^p15) т.е. аномальный женский : инвертированная дупликация участка p11.2p15 короткого плеча хромосомы 7,возникшая de novo ish БиЫе1(7р)х2, mBAND7 - обнаружена инвертированная дупликация района p11.2-p15 короткого плеча хромосомы 7.обнаружена инвертированная дупликация района p11.2-p15 короткого плеча хромосомы 7. дупликация

Пациент 6 Кариотип, FISH 46,ХХ, r18; ish r(18)(D18S1244-,D 18Z1+,D18S1390+) кольцевая

Пациент 7 ХМА arr[hg19] 10q11.22q11.23(47098857_51595050)x3 4 496 193 п.н. дупликация

Пациент 8 Кариотип 46, ХХ4е1(5)(р13) делеция

Пациент 9 Кариотип FISH 46,ХХ,add(9)(p24) ish del(9)(pter-) - обнаружена делеция субтеломерного района короткого плеча хромосомы 9. mBAND9 и анализ метафазных пластинок в хромосомных препаратах из культуры лимфоцитов периферической крови - обнаружена инвертированная дупликация района p12-p23 короткого плеча хромосомы 9. делеция

Пациент 10 ХМА микроделеция 10q11.22 делеция

Пациент 11 Кариотип arr[hg18]9p24.3p24.2.(261257-3276759)*1, 9p24.2p13.3(3313022_35532902)*3, 3 015 502 дупликация

FISH 9p21.1p13.3 (31463840_35068919)*4 mBAND 9 - обнаружена инвертированная дупликация короткого плеча хромосомы 9 - dup(9)(p24.2p13.3) 32 219 880 31 463 840

Пациент 12 Кариотип FISH 46,ХХ^(11)№3) ish der(11)t(11;17)(RH27772-,G62613+), т.е. несбалансированная транслокация между длинным плечом хромосомы 11 и длинным плечом хромосомы 17. транслокация

Пациент 13 ХМА arr[hg19]13q33.3-q34(108356046 -115107733)*1 6 751 687 п.н. делеция

Пациент 14 Кариотип ХМА 45,XX,der(7)t(7;13)(p22;q12),-13 arr[GRCh37] 13q11q12.11(19436287_22543058)x1 3 106 771 п.н. транслокация

Пациент 15 ХМА агг^19]Хр11.4р11.3(41493904_42576676)*1 1 082 772 п.н. делеция

Пациент 16 Кариотип 46,ХУ4ег(14)Д(13,14)^14;р13)ша1 транслокация

Пациент 17 Кариотип ХМА 46,ХХ^ир(14)^21^22.3) arr[hg19]14q21.2-q22.3(45970425_56469304)*3 10 498 879 п.н.

Пациент 18 Кариотип FISH 47,XY,+mar. ish i(18)(р10)(D18S1244++) изохромосома

Пациент 19 Кариотип 46,XY,der(10)t(6;10)(p23;q26)mat транслокация

Пациент 20 ХМА arr[hg19]8p23.3p23.1(191530_8111086)x1,19p13.3p13.2(266117_7281099)x3 7 919 556 п.н. 7 014 982 п.н. транслокация

Пациент 21 ХМА arr[hg19] 14q11.2(20512609_22189306)x1 [0.25] 1 676 697 п.н. делеция

Пациент 22 FISH mBAND2 - обнаружена дупликация района q24.3-q31 длинного плеча хромосомы 2. дупликация

Пациент 23 Кариотип 46, ХХ, del(18), делеция

Пациент 24 ХМА arr[hg19]6q21q22.31(112173987_121998245)*1 9 824 258 п.н. делеция

Пациент 25 ХМА arr[hg19]19p13.3(260911_715500)x3,19p13.3(1439028_4412193)x4,19p13.3p13.2(6299691_ 7785443)x3 сложный хромосомный дисбаланс

Пациент 26 Кариотип FISH 46,ХY, add(11)(q24) ish der(11)t(2;11)(D2S2141+), т.е. несбалансированная транслокация между длинным плечом хромосомы 2 и длинным плечом хромосомы 11. транслокация

Пациент 27 ХМА агг^19]8р23.2р23.3(158048_3101584)*1,19р13.2р13.3(260911_1178017)*3 1 521 098 п.н. 917 106 п.н. транслокация

Пациент 28 Кариотип 46,XX,r(6)(p25q27) кольцевая

Пациент 29 ХМА микродупликация региона 5q12.1 хромосомы 5. 542 283п.н. дупликация

Пациент 30 WES FISH Заподозрена делеция 14:105518564-107258824 ish del(14)(qter)(D14S1419-), т.е. обнаружена делеция субтеломерного района длинного плеча хромосомы 14. 1 740 260 п.н делеция

Пациент 31 ХМА микроделеция участка короткого плеча (р)12 хромосомы региона 12р12.2 - р11.1, размером 13 553 289 п.н с неизвестной клинической значимостью. 13 553 289 п.н. делеция

Пациент 32 Кариотип 47,ХХУ[26]/46,ХУ[4] трисомия

Пациент 34 Кариотип FISH 47, ХХ,+ mar; ish der (9) (305J7-T7+) дупликация

Пациент 34 ХМА arr[hg19]19р13.2p12(12287998_20249983)x3 7 961 985 п.н. дупликация

Пациент 35 ХМА выявлена микроделеция участка короткого плеча 2 хромосомы размером 4 044 220 п.н. делеция

Пациент 36 49,ХХХХУ тетрасомия

Пациент 37 ХМА агг^19] Щ24.Ц24.3(62646148_67397011) х1 4 750 863 п.н. делеция

Пациент 38 Кариотип БШИ 46,ХУ,аег(14) ish dup(14)(q32.1q32.3)(D14S1419+), т.е. на дуплицированной хромосоме 14 присутствует одна копия субтеломерного района длинного плеча хромосомы 14. дупликация

Пациент 39 ХМА агг^19] 6q21q22.31(110683352_120872187)x1 10 188 835 п.н. делеция

Пациент 40 ХМА агг^19^31^33.1 (178224145_201686694)*1 23 462 549 п.н. делеция

Пациент 41 ХМА агг^19] 21q22.13q22.3(38401539_42922817)x1 4 521 278 п.н. делеция

Пациент 42 ХМА шБЛМЭ11- обнаружена интерстициальная делеция района q21-q23.2 длинного плеча хромосомы 11 агг^19]Щ2Ц23.2(96187374_112874500)*1 16 687 126 п.н. делеция

Пациент 43 Кариотип БШИ тоБ45,Х/46,Х,г(Х) (p22.1q26); шБЛМЭХ- обнаружена кольцевая хромосома Х - r(Х)(p22q26). ish r(Х)(p22q26)(DXYSШ+,DXYS224-), т.е. кольцевая хромосома Х содержит субтеломерный район короткого плеча хромосомы Х и не содержит субтеломерный район длинного плеча хромосомы Х. пис ish(DXZ1x1)[52]/(DXZ1x2)[48], т.е. при анализе интерфазных ядер (100) выявлен мозаицизм по хромосоме Х с двумя клонами клеток: в 52% клеток обнаружено по одной копии локуса DXZ1 в каждом ядре, что может соответствовать кариотипу 45,Х; в 48% клеток обнаружено по две копии локуса DXZ1 в каждом ядре, что может соответствовать кариотипу 46,Х,r(Х)(p22q26)." кольцевая

Пациент 44 ХМА агг^19] 3q26.32(176025170_177183251)x1 1 158 081 п.н. делеция

Пациент 45 ХМА arr[hg19]17p13.1(7065944_7937692)x3 871 748 п.н. дупликация

Пациент 46 ХМА агг^19] 14q11.2(20512610_22289578)* 1 -2 [0,25] 1 776 968 п.н. делеция

Пациент 47 ХМА arr[hg19]6q14.1(77841102_78177468)*1 16р11.2(29628661_30178406)*1, 22q13.3 (51103691_51121364)* 3 549 745 п.н. 336 366 п.н. 17673 п.н. транслокация

Пациент 48 ХМА агг^19] 14q32.13q32.31(95900494_101533220)x2 ^ 5 632 726 п.н. однородительс кая дисомия

Пациент 49 Кариотип 46,ХХ,del(5)(p14.1) делеция

Пациент 50 ХМА arr[hg38]15q11.2(22784734_23102074)*1 317 340 п.н делеция

Пациент 51 ХМА атг[Ь§38]7р21.2р21.1(15199,854_18518530)х3,7д21.13д21.3(91206889_94911483)х1,7д31.1 д31.2(114075092_115017314)х3,Щ22.1q22.3(99020459_103303304)x3 сложный хромосомный дисбаланс

Пациент 52 ХМА атг[Ь§19]17р11.2(16736262_20465211)х3 3 728 949 п.н. дупликация

Пациент 53 ХМА БШИ arr[0RCh37]4q34.3q35.2(181869600_189616635)* 3 шУ dup(4)(q34q35)(D4S2283+) 7 747 035 дупликация

Пациент 54 ХМА arr[0RCh37] 1q43q44(243123924_246739585)x1 3 615 661 п.н. делеция

Пациент 55 ХМА arr[hg19] 17р11.2(16736262_20465211)х3 3 728 949 п.н. дупликация

Пациент 56 ХМА arr[0RCh37] 2р16.1(60663798_60986786)х1 322 988 п.н. делеция

Пациент 57 46,XX,del(5)(p 15.1) dn делеция

Пациент 58 ХМА arr[0RCh37] 2q33.1q34(199358250_212327695)x1 12 969 445 п.н. делеция

Пациент 59 БШИ пис ish (Б^158х4)[8]/(Б^158х2)[92] , т.е. при анализе интерфазных ядер прямых препаратах из клеток периферической крови (100) выявлен мозаицизм по хромосоме 12 с двумя клонами клеток: пис ish ф12$158х4)[61]ЛР12$158х2)[39] , т.е. при анализе интерфазных ядер прямых препаратах из клеток буккального эпителия (100) выявлен мозаицизм по хромосоме 12 с двумя клонами клеток: тетрасомия

Пациент 60 ЫЬРЛ Ж:_000022.10:^(?_19241598)_(21349222_?^ир 2 107 624 п.н. дупликация

Пациент 61 ХМА arr[GRCh37] ^22^23.2(56297080_62222574)х1 5 925 494 п.н. делеция

Пациент 62 Кариотип БШИ 47,XХ,+mar ish ^18)(р10)(Ш-5822++^^1+) дупликация

Пациент 63 N08 NC_000004.11 :g. (?_ 206,409)_( 4,149,831_?^е1 3 943 422 п.н. делеция