Конструирование химических соединений, обладающих противовоспалительными свойствами, методом теории распознавания образов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат химических наук Мухаметов, Азат Дилшатович

• Мухаметов, Азат Дилшатович
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Мухаметов, Азат Дилшатович

Введение 7 I. Литературный обзор

1.1 Системы и методы анализа связи «структура - активность»

1.1.1 Основные подходы и методы С^АК.

1.1.2 Система прогноза ЭАБШ

1.1.3 Докинг - подходы к созданию новых лекарств

1.2 Особенности механизма проявления биологической активности противовоспалительных лекарственных средств

1.2.1 Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства

1.2.2 Стероидные противовоспалительные лекарственные средства

1.3 Поиск новых нестероидных противовоспалительных лекарственных средств

1.3.1 Химическая классификация и направления модификации

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Конструирование химических соединений, обладающих противовоспалительными свойствами, методом теории распознавания образов»

Противовоспалительные лекарственные средства широко применяются в клинической практике в терапии воспалительных процессов различной природы [1-2].

Наиболее распространенный класс противовоспалительных препаратов составляют нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВЛС) - диклофенак, индометацин, аспирин [3-6]. Однако, несмотря на огромную популярность, весьма серьезным недостатком их применения является проявление гастро- и -нефротоксического воздействия [7-10].

Другим достаточно часто назначаемыми в клинической практике классом противовоспалительных средств являются стероидные противовоспалительные лекарственные препараты (СПВП) — гидрокортизон, его эфиры, дефлузонид, алклометазон и другие [11]. Более высокая биологическая активность СПВП позволяет использовать их в наиболее тяжелых клинических ситуациях. Однако, они обладают и широким спектром тяжелых побочных эффектов [12-14].

Таким образом, поиск новых биологически активных соединений, сочетающих высокую противовоспалительную активность с низким уровнем токсического действия, является актуальной задачей. Наличие объективной взаимосвязи между строением и биологическими свойствами веществ позволяет использовать для этих целей методы теории распознавания образов.

Целью данной работы является проведение систематических исследований взаимосвязи структура - активность, а также приложение установленных закономерностей к модификации известных противовоспалительных лекарственных средств, с целью снижения их негативных побочных эффектов с сохранением высокого уровня противовоспалительной активности.

I Литературный обзор

Заключение диссертации по теме «Физическая химия», Мухаметов, Азат Дилшатович

IV. Выводы

1. Установлено, что для низкотоксичных нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС) с высоким уровнем эффективности противовоспалительного действия характерно наличие в молекуле НПВС сульфоновой группы, первичной аминосульфониларильной, метилсульфо-нильной, атома брома; фтора, амино-, нитрогруппы. Из циклических фрагментов для них характерны: 1,4-дизамещенный бензол, 1,2,4,5 — тетразамещенный бензол, 1,2,4-тризамещенный бензол.

2. Найдено, что наличие в структуре стероидных противовоспалительных средств (СПВС) фрагментов {(>С=С<) - (>С=0) - (>С=С<)}, {(>С=С<) -(>С<) - (>С=С<)} приводит к увеличению эффективности их противовоспалительного действия. К такому же результату приводит наличие в структуре атомов фтора, серы, а также кетогруппы, этиленового фрагмента, метилено-вой группы, полиметиленового фрагмента

3. На базе структур диклофенака, индометацина, 11-дезоксикортикостерона предложены новые структуры противовоспалительных средств, которые с вероятностью 80-90% обладают высокой эффективностью при пониженной токсичности по сравнению с базовыми структурами.

4. Предсказано, что ранее неизвестный в качестве лекарственного средства 4-фторфенилметилсульфон должен обладать противовоспалительной активностью. Согласно результатам изучения общей токсичности и противовоспалительной активности этого соединения, проведенного в лаборатории новых лекарственных средств ИОХ УНЦ РАН, 4-фторфенилметилсульфон обладает ярко выраженной противовоспалительной активностью, сравнимой с известным НПВС ортофеном. 4-Фторфенилметилсульфон рекомендован для дальнейшего изучения в целях возможного получения нового противовоспалительного препарата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Мухаметов, Азат Дилшатович, 2009 год

1. Зиганшипа Л.Е., Зиганшин А.У. Возможности лекарственной регуляции воспаления: обзор// Казан, мед. журн. - 1996. - №3. - С. 212-216.

2. Насонов E.JI. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине)/Москва: Издательство «Анко», 2000. 143 с.

3. Brooks P.M., Day R.O. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: differences and similarities// N. Engl. J .Med. 1993. - V. 324. - P. 1716-1725.

4. Насонов E.JI. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы// РМЖ. 2002. - 10. - 4. - С. 206-212.

5. Мусалатов Х.А. Применение НСПВП нового поколения в травмотологии и ортопедии// Вестник травматологии и ортопедии. 2002. - №1. - С. 49-53.

6. Насонов E.JI., Цветкова Е.С. Селективные ингибиторы циклооксигеназы — 2: новые перспективы лечения заболеваний человека // Терапевт, арх. 1998. - №5. - С. 8-14.

7. Simon L.S., Smolen J.S., Abramson S.B. et al. Controversies in COX-2 selective inhibition// J. Rheumatology. 2002. - V. 29. - P. 1501-1510.

8. Strand Y., Hochberg M,C. The risk of cardiovascular thrombotic events with selective cyclooxigenase-2 inhibitors// Arthritis Care Res. 2002. - V. 47. - P. 249-255.

9. Kujuba D.A., Herschman H.R.// J. Biol. Chem. 1992. - V. 267. - P. 7991-7994.

10. Насонов E. Jl. Глюкокортикоиды: 50 лет применения в ревматологии// Терапевт. Арх.- 1999. №5.-С. 5-9.

11. Алексеева А.И. Побочные эффекты длительного лечения глюкокортикоидами у больных с тяжелыми вариантами ювенильного ревматоидного артрита// Мед. Помощь. 2000.- №6, С. 49-51.

12. Багкаев Э.А., Рюмин Д.В. и др. Осложнения топртческой кортикостероидной терапии// Вестник последипломного образования. 2004. - №2. - С. 8-10.

13. Ергеев П.В., Карева Е.Н. Гипотетическая модель действия стероидных гормонов// Пробл. Эндокринологии. 1993. - Т. 39. -№4. - С. 48^19.

14. Кадыров Ч.Ш., Тюрина Л.А., Симонов В.Д., Семенов В.А. Машинный поиск препаратов с заданными свойствами/ Ташкент: Фан, 1989. 164 с.

15. Стьюпер Э., Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности/ М.: Мир, 1982. 235 с.

16. Pliska V., Testa В., Waterbeemd Н. Lipophilicity in Drug Action and Toxicology/ Weinheim: VCH, 1996.-P. 311-337.

17. Kim H.-J., Chae C.H., Yi K.Y., Park K.-L., Yoo S.-e. Computational studies of COX-2 inhibitors: 3D-QSAR and docking // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2004. - V. 12. - № 7. -P. 1629-1641.

18. Кузьмин В.E., Артеменко А.Г., Ковдиенко Н.А., Желтвай А.И. Решеточные модели молекул для решения задач QSAR // Химико фармацевтический журнал. - 1999. - № 4. -С. 14-20.

19. Turner B.D., Willett P. Evaluation of the EVA descriptor for QSAR studies: 3. The use of a genetic algorithm to search for models with enhanced predictive properties (EVA-GA) // Journal of Ethnopharmacology. 2000. - № 6. - P. 110-150.

20. Buchbauer G., Klinsky A., Weiss-Greiler P., Wolschann P. Ab initio Molecular Electrostatic Potential Grid Maps for Quantitative Similarity Calculations of Organic Compounds // Journal of Molecular Modeling. 2000. - V. 6. - № 4. - P. 425-430.

21. Tanu M., Hashimoto К. Structure toxicity: relationship of acrylates and metacrylates// Toxicol. Lett. - 1982.-V. 11.- № 1.-2.-P. 125-129.

22. Babu M.A., Shakya N.N., Prathipati P.P., Kaskhedikar S.G., Saxena A.K.A. Development of 3D-QSAR models for 5-Lipoxygenase antagonists: chalcones// Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2002. - V. 10. - № 12. - P. 4035-4041.

23. Кирлан В.В. Прогноз и молекулярный гетероорганических соединений с комплексом заданных свойств// Дисс. . канд. хим. наук. Уфа. - 2003. - 337 с.

24. Brooijmans N. & Kuntz l.D. Molecular recognition and docking algorithms// Ann. Rev. Bio-phys. Biolmol. Struct. 2003. - V. 32. - P. 335-373.

25. Des.larlais R. L. Docking flexible ligands to macromolecular receptors by shape// J. Med Chem.- 1986.-V. 29. P. 2149-2153.

26. Kramer В., Rarcy M. Lcngauer T. Evaluation of the FlexX incremental construction algorithm for protcin-1 igand docking// Proteins. 1999. - V. 37. - P. 228-241.

27. Welch W., Ruppert J. & Jain A.N. Hammerhead: fast, fully automated docking of flexible ligands to protein binding sites// Chem. Biol. 1996. - V. 3. - P. 449^162.

28. Olson A.J. & Goodsell D.S. Automated docking in crystallography: analysis of the substrates of aconilasc//Proteins. 1993.-V. 17.-P. 1-10.

29. Wcsthcad D. R., Clark D. E. & Murray C. W. A comparison of heuristic search algorithms for molecular docking// J. Comput. Aided Mol. Des. 1997. - V. 11. - P. 209-228.

30. Deng Z. Chuaqui C. & Singh. J. Structural interaction fingerprint (SIFt): a novel method for analyzing threcdimensional protcin-ligand binding interactions// J. Med. Chem. 2004. - V. 47. - P. 337-344.

31. Ewing T.J.A. Makino S. Skillman A.G. & Kuntz l.D. DOCK 4.0: scarch strategies for automated molecular docking of flexible molecule databases// J. Comput. Aided Mol. Des. -2001.-V. 15.-P. 411-428.

32. GOLD Version 1.2. / http://vvvvvv.ccde.cam.ac.uk/ products/lifesciences/gold/. 2003.

33. Friesner R. A. et al. Glide: a new approach for rapid, accurate docking and scoring. 1. Method and assessment of docking accuracy// J. Med. Chem. 2004. - V. 47. - P. 1739-1749.

34. PengH. el al. Identification of novel inhibitors of BCR-ABL tyrosine kinase via virtual screening. Bioorg// Med. Chem. Lett. 2003. - V. 13. - P. 3693-3699.

35. Rarey M, Kramer В., Lengauer Т. & Klebe G. A fast flexible docking method using an incremental construction algorithm// J. Mol. Biol. 1996. - V. 261. - P. 470-489.

36. Morris G.M. et al. Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function//J. Comput. Chem. 1998. - V. 19. - P. 1639-1662.

37. Verdonk M.L., Cole J.C., Hartshorn M.J., Murray C.W. & Taylor R. D. Improved protein-ligand docking using GOLD// Proteins. 2003. - V. 52. - P. 609-623.

38. Böhm 11.-J. LUD1: rule-based automatic design of new substituents for enzyme inhibitor leads// J. Comput. Aided Mol. Des. 1992. - V. 6. - P. 593-606.

39. Böhm ll.J. The development of a simple empirical scoring function to estimate the binding constant for a protein-ligand complex of known three-dimensional structure// J. Comput. Aided Mol. Des. 1994. - V. 8. - P. 243-256.

40. Wang R., Liu L., Lai L. & TangY. SCORE: a new empirical method for estimating the binding affinity of a protein-ligand complex// J. Mol. Model. 1998. - V. 4. - P. 379-394.

41. Wang R. Lai L. & Wang S. Further development and validation of empirical scoring functions for structure-based binding affinity prediction// J. Comput. Aided Mol. Des. 2002. - V. 16.-P. 11-26.

42. Mueggc I. A knowledge-based scoring function for protein-ligand interactions: probing the reference state// Perspect. Drug Discov. Des. 2000. - V. 20. - P. 99-114.

43. Gohlke H., Hendlich M. & Klebe G. Knowledge-based scoring function to predict protein-ligand interactions// J. Mol. Biol. 2000. - V. 295. - P. 337-356.

44. DeWitte, R. S. & Shakhnovich, E. 1. SMoG: de novo design method based on simple, fast, and accurate free energy estimates. 1. Methodology and supporting evidence// J. Am. Chem. Soc. 1996. - V. 118. - P. 11733-11744.

45. Karplus M. & Miranker A. Functionality maps of binding sites: a multiple copy simultaneous search method// Proteins. 1991. - V. 11. - P. 29-34.

46. Caflisch A. Computational combinatorial ligand design: application to human a-thrombin// J. Comput. Aided Mol. Des. 1996. - V. 10. - P. 372-396.

47. Pearlman D.A. & Charifson P.S. Improved scoring of ligand-protein interactions using OWFEG free energy grids// J. Med. Chem. 2001. - V. 44. - P. 502-511.

48. Aquist J., Medina C. & Samuelsson, J.E. A new method for predicting binding affinity in computer-aided drug design// Protein Eng. 1994. - V. 7. - P. 385-391.

49. Kollman. P. A. et al. Calculating structures and free energies of complex molccules: combining molecular mechanics and continuum models// Acc. Chem. Res. 2000. - V. 33. P. 889-897.

50. Sitkoff D.F. Sharp K.A. & Honig, В. Accurate calculation of hydration free energies using macroscopic continuum models// J. Phys. Chem. 1998. - V. 98. - P. 1978-1983.

51. Sheridan R., Holloway M.K., McGaughey G.B., Mosley R.T. & Singh S.B. A simple method for visualizing the differences between related receptor sites// J. Mol. Graph. Model. 2002. -V. 21.-P. 71-79.

52. Picot D., Loll P.J., Garavito M. The X-ray crystal structure of the membrane protein prostaglandin synthase// Nature. 1994. - №367. - P. 243-249.

53. Насонов E.JI. Значение циклооксигеназы-2 в развитии боли// Терапевтический архив. — 1998. №5. -С. 8-14.

54. Викторов А.П. Селективная ингибиция изоформ циклооксигеназы: новый подход к изысканию эффективных и безопасных НПВП// Врачебное дело. 1997. - №5. - С. 106111.

55. Ленинджер А. Основы биохимии// Москва: Издательство «Наука». 1986. - Т. 3. - С. 779-786, 801-808.

56. Bradshaw R.A., Frazier W.A. Hormone Receptors as Regulators of Hormone Action// Curr. Top. Cell Regul. 1977. - V. 12,- P. 1-35.

57. O'Malley B.W., Schrader W.T. The Receptors of Steroid Hormones/ Sci. Am. 1976. - V. 234.-P. 32.

58. Sutherland E. W. Studies on the Mechanism of Hormone Action/ Science. 1972. - P. 401408.

59. T. Rhen, Cidlowski J.A. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids — New Mechanisms for Old Drugs// N. Engl. J. Med. -2005. -V. 353. P. 1711-1723.

60. Talley J.J. Selective inhibitors of cyclooxygenase-2 (COX-2)// Prog. Med. Chem. 1999. -V. 36.-P. 201-234.

61. Dannhardt G., Laufer S. Structural approaches to explain the selectivity of COX-2 inhibitors: Is there a common pharmacophore?// Curr. Med. Chem. 2000. - V. 7. - P. 1101-1112.

62. Black W.C., Bayly C., Belley M., Chan C.C., Charleson S., Denis D., Gauthier J.Y., Gordon R., Guay D., Kargman S., Lan C.K., Leblanc Y., Mancini J., Quellet M., Percival D.,

63. Kalgutkar A.S., Marnett А.В., Crews B.C., Remmel R.P., Marnett L.J. Ester and amide derivatives of the nonsteroidal antiinflammatory drug, indomethacin, as selective cyclooxygenase-2 inhibitors// J. Med. Chem. 2000. - V. 43. - №15. - P. 2860-2870.

64. Barnett J.W., Dunn J.P., Kertesz D.J., Morgans А.В., Ramesha C.S., Sigal C.E., Sjogren E.B., Smith D.B., TalaTalamas D.B. / Eur. Pat. Appl. EP 714895; Chem. Abstr. 125,142546.

65. Carson J.R., Wong S. 5-Benzoyl-l-methylpyrrole-2-acetic acids as antiinflammatory agents. 2. 4-Methyl compounds// J. Med. Chem. 1973. - V. 16. - P. 172-174.

66. Stewart K.D., Loren S., Frey L., Otis E., Klinghofer V., Hulkower K.I. Discovery of a new cyclooxygenase-2 lead compound through 3-D database searching and combinatorial chemistry// Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - V. 8. - P. 529-534.

67. Black C., Girard M., Guay D., Wang Z.// Chem. Abstr. 1997. - V. 127. - №220465.

68. LEONARD H. ROME AND WILLIAM E. M. LANDS. Structural requirements for time-dependent inhibition of prostaglandin biosynthesis by anti-inflammatory drugs// Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1975. - V. 72. - №12. - P. 4863-4865.

69. Wen Hui HU, Zon Ru GUO*, Ai Ping BAI, Zhi Bin XU. A Convenient Synthesis of the Substituted 2, 3-Diarylindole the Potent Selective COX-2 Inhibitors// Chin. Chem. Lett. 2002. - V. 13.-№4.-P. 296-298.

70. Akaho E., Fujikawa Ch., Runion H. I., Hill C. R., and Nakano II. Study on Binding Models of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs to COX1 and COX2 as Obtained by Dock 4.0// J. Chem. Software. 1999. - V. 5. - № 3.

71. Jiang Zhu, Haibo Yu, Hao Fan, Ilaiyan Liu & Yunyu Shi. Design of new selective inhibitors of cyclooxygenase-2 by dynamic assembly of molecular building blocks// Journal of Computer-Aided Molecular Design. 2001. - V. 15. - P. 447-463.

72. Liu S. S., Yin C. S„ Shi Y. Y., Cai S. X., Li Z. L., MEDV-13 For QSAR Studies on the COX-2 Inhibition By Indomethacin Amides and Esters// Chin. J. Chem. 2001. - V. 19. - P. 751-756.

73. Raichurkar A.V. and Kulkarni V.M. 3D-QSAR of Cyclooxygenase-2 Inhibitors by Genetic Function Approximation// Internet Electronic Journal of Molecular Design. 2003. - V. 2. - P. 242-261.

74. Barreiro E.J., Fraga C.A. M., Miranda A. L. P., Rodrigues C. R. A Química Medicinal de N-acilidrazonas: novos compostos-prototipos de farmacos analgésicos, antiflamatorios e antitrom-boticos//Quim. Nova. -2002. V. 25.-№ l.-P. 129-148.

75. Foye W.O., Lemke T.L. and Williams D.A. Principles of Medicinal Chemistry/ Williams & Wilkins: Fourth Edition, 1995.

76. Terry R. Stouch and Peter C. Jurs. Computer-Aided Studies of the Structure-Activity Relationships between the Structure of Some Steroids and Their Antiinflammatory Activity// Journal of Medicinal Chemistry. 1986. - V. 29. - № 11.

77. Bodor N., Harget A.J., and Edward W. Phillips. Structure-Activity Relationships in the Antiinflammatory Steroids: A Pattern-Recognition Approach// J. Med. Chem. 1983. - V. 26. - P. 318-328.

78. Robinson D.D., Winn P. J., Lyne P.D. and Richards W.G. Self-organizing Molecular Field Analysis: A Tool for Structure-Activity Studies// J. Med. Chem. 1999. - V. 42. - P. 573-583.

79. Wenz J.J. and Barrantes F.J. Steroid Structural Requirements for Stabilizing or Disrupting Lipid Domains// Biochemistry. 2003. - V. 42. - P. 14267-14276.

80. Cvitas T., Covac B., et al. Photoelectron spectra, electronic structure and long-range electronic interaction in some steroids// Pure&Appl. Chem. 1989. - V. 61. - №12. - P. 2139-2150.

81. Dannhardt G., Kiefer W. Cyclooxygenase inhibitors current status and future procpects// Eur. J. Med. Chem. - 2001. - V. 36. - P. 109-126.

82. Bovill J.G. AINES Cox-2 Selectivos// vvww.medens.com, P. 1-15

83. Romeiro A., Barreiro C. Inhibidores selectivos de prostaglandina endoperoxido sintase-2 (PGHS-2): nova estrategia para о tratamento da inflamacao// Quimica Nova. 1998. - V. 21. -№6.-P. 761-771.

84. Ryn J., Trummlitz G. and Pairet M. COX-2 Selectivity and Inflammatory Processes// Current Medicinal Chemistry. 2000. - V. 7. - P. 1145-1161.

85. Stewart K.D., Loren S., Frey L., Otis E., Klinghofer V., and Hulkower K.I. Discovery of a new cyclooxygenase-2 lead compound through 3-D database searching and combinatorial chemistry// Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - V. 8. - P. 529-534.

86. Veloso R.C.R., Verli M.P., Fraga H., Miranda C.A.M., Barreiro A.L.P. Selective PGHS-2 Inhibitors: A Rational Approach for Treatment of the Inflammation// Current Medicinal Chemistry. 2002. - V. 9. - №8. - P. 849-868.

87. Information from Cayman Chemical Corp. web resource: www.caymanchem.com/app/template/productLine,Cyclooxygenase.vm/a/z

88. Heck S., Bender К., Kullmann М., Gottlicher М., Herrlich P. and Lato А. С. В. IkB-alfa-independent downregulation of NF-kB activity by glucocorticoid receptor// The EMBO Journal. 1997. - V. 16. - № 15. - P. 4698-4707.

89. Lau C.K., Black W.C., Belley M., Chan C. From indomethacin to a selective COX-2 inhibitor. Development of indolalkanoie acids as potent and selective cyclooxygenase-2 inhibitors.// Adv. Exp. Med. Biol. 1997. - V. 407. - P. 73 - 78.

90. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта/Л: Медгиз, 1963. 152 с.

91. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Фисенко В.П./ М.: ЗАО ИИА «Ремедиум», 2000.1<9