Концентрация серотонина в плазме крови и тромбоцитах, влияние агонистов 5-НТ2 и 5-НТ4 рецепторов на сократимость миокарда у детей с врожденными пороками сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат медицинских наук Мустафин, Альвар Альфредович

• Мустафин, Альвар Альфредович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мустафин, Альвар Альфредович

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Серотонинэргическая система.

1.1.1 Метаболизм серотонина в нейронах.

1.1.2. Функциональное значение серотонина в ЦНС.

1.1.3. Периферическая серотонинэргическая система.

1.1.4. Классификация серотониновых рецепторов

1.1.5. Транспортер серотонина.

1.1.6. Морфогенетический эффект серотонина в онтогенезе.

1.2 Эффекты серотонина на сердечно-сосудистую систему

1.2.1. Центральные эффекты серотонина на сердечно-сосудистую систему.

1.2.2. Периферические эффекты серотонина на сердечно-сосудистую систему.

1.3. Роль серотонина в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний

1.4 Врожденные пороки сердца

1.4.1 Эпидемиология и классификация ВПС.

1.4.2 Критические состояния при ВПС.

1.4.3 Легочная артериальная гипертензия.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ, ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объект исследования

2.2. Метод исследования сократимости миокарда

2.3. Метод иммуногистохимии

2.4. Метод ВЭЖХ.

2.5. Статистический анализ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Влияние агонистов 5-НТ2 и 5-НТ4 серотониновых рецепторов на инотропную функцию миокарда детей с ВПС

3.2. Иммуногистохимическое исследование наличия белков 5-НТ2в, 5-НТ4 рецепторов и SERT в миокарде правого предсердия детей с ВПС

3.3. Концентрация серотонина и его метаболита 5-ГИУК в плазме крови и тромбоцитах у детей с ВПС.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Глава 5. ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Концентрация серотонина в плазме крови и тромбоцитах, влияние агонистов 5-НТ2 и 5-НТ4 рецепторов на сократимость миокарда у детей с врожденными пороками сердца»

В последнее время большое внимание уделяется изучению серотонинэргической системы. Достаточно хорошо изучены молекулярные и клеточные механизмы синтеза серотонина [35,37], его метаболизма [2,53,75], рецепторного взаимодействия [5,31,39,42]. Широкий спектр эффектов серотонина объясняется наличием большого разнообразия серотониновых рецепторов [32,61]. Синтезированы препараты с терапевтическим эффектом, основанном на стимуляции и блоке 5-НТ рецепторов, которые нашли применение в основном в психиатрической практике, гастроэнтерологии и эндокринологии. Применение препаратов, прямо или косвенно влияющих на серотонинэргическую систему, имеет ряд осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, вплоть до фатальных, в частности, аритмии, первичная легочная и артериальная гипертензия, тромбоз, инфаркт миокарда [23,65,83,104]. Механизмы этих осложнений до конца не изучены.

Серотонинэргическая система является звеном патогенеза атеросклероза, артериальной и легочной гипертензии, ишемической болезни сердца, фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности [65,66,74,94]. Влияние серотонинэргической системы на сердечно-сосудистую систему достаточно глубоко изучено на животных. Доказано влияние СЭС на эмбриогенез [82,83] и онтогенез [28,68] ССС, выявлено влияние серотонина на инотропную, хронотропную и люзитропную функцию миокарда [43,106,118], пролиферацию эндотелия сосудов [76,90,103], обнаружено участие серотонина в патогенезе поражения клапанов сердца [74]. Выявлена эффективность блокаторов 5-НТ2 рецепторов в предупреждении развития ЛАГ у крыс [47]. Внедрение в медицинскую практику серотонинэргических препаратов для терапии сердечно-сосудистых заболеваний тормозит недостаточное количество информации по реализации серотонинэргических эффектов у людей при различной сердечно-сосудистой патологии, не исследовано, насколько эти эффекты совпадают с данными, полученными при исследовании животных.

Врожденные пороки сердца занимают значительную часть в структуре врожденной патологии в виде самостоятельных изолированных нозологических форм, а также в сочетании с патологией других органов и систем. В 58,2% из всех случаев смерти от врожденных пороков развития, врожденные пороки сердца являются причиной смерти младенцев, намного опережая таковую от пороков развития желудочно-кишечного тракта и нервной системы (данные республиканского регистра МЗ РТ, 2002 г.). Частота рождаемости детей с ВПС составляет 6 - 8 на 1000 живорожденных. Декомпенсация кровообращения находится в прямой зависимости от сложности порока и может проявляться сразу же после рождения. Из 100 детей с ВПС в первую неделю умирают 14-22, в течение первого месяца жизни 19-30, и только 20-25 детей переживают рубеж возраста 1 года при естественном течении заболевания без медицинской помощи [19].

Основными причинами смерти при ВПС являются ССН и ЛАГ. В настоящее время терапия данных критических состояний и их профилактика не учитывает роль серотонинэргической системы в патогенетических процессах ССН и ЛАГ, не смотря на то, что эта роль значительна, а в некоторых моментах может быть даже определяющей. Настоящая работа посвящена исследованию роли серотонинэргической системы в процессе формирования ЛАГ у детей с ВПС и изучению влияния агонистов серотонина на инотропную функцию миокарда человека, и является очередным шагом к началу использования агонистов и антагонистов серотониновых рецепторов в терапии сердечной недостаточности, артериальной и легочной гипертензии.

Цель и задачи исследования

Целью исследования явилось изучение влияния агонистов 5-НТ2, 5-НТ4 рецепторов на сократимость миокарда, определение концентраций серотонина и его метаболита 5-ГИУК в плазме крови и тромбоцитах у детей с врожденными пороками сердца. Задачи:

1. Изучение влияния агонистов 5-НТ2 и 5-НТ4 рецепторов на инотропную функцию миокарда правого предсердия у детей с врожденными пороками сердца.

2. Исследование наличия 5-НТ2в, 5-НТ4 рецепторов и мембранного переносчика серотонина в миокарде правого предсердия детей с врожденными пороками сердца иммуногистохимическим методом.

3. Определение концентраций серотонина и его метаболита 5-ГИУК в плазме крови и тромбоцитах у детей с врожденными пороками сердца.

Объект исследования

Объектом исследования явились 99 детей в возрасте от 2 месяцев до 17 лет, из них 81 пациент с различными врожденными пороками сердца и 18 детей без ВПС (контрольная группа).

Методы исследования

Для получения результатов исследования и их обработки были использованы следующие методы: метод определения сократимости миокарда, взятого во время операций на сердце с искусственным кровообращением; выявление белков 5-НТ2в, 5-НТ4 рецепторов и мембранного переносчика серотонина в препаратах миокарда иммуногистохимическим методом; определение концентрации серотонина и его метаболитов в плазме крови и тромбоцитах методом высокоэффективной жидкостной хроматографии; статистический метод.

Научная новизна полученных результатов

Впервые в мировой практике комплексное исследование влияния агонистов 5-НТ2, 5-НТ4 рецепторов на миокард, с параллельным иммуногистохимическим подтверждением наличия этих рецепторов, определение плазменного и тромбоцитарного содержания серотонина и его метаболита 5-ГИУК проводилось на контингенте пациентов с ВПС в возрасте от 2 месяцев до 17 лет. На основе анализа клинического материала и лабораторных показателей данного возрастного контингента прослежена реакция серотонинэргической системы на патологию сердечно-сосудистой системы, начиная с формирования адаптационных процессов и до появления признаков декомпенсации.

Впервые выявлена связь между гемодинамической нагрузкой на правое предсердие и инотропной реакцией миокарда правого предсердия на агонист 5-НТ4 рецепторов у детей с ВПС.

Впервые установлена зависимость между степенью легочной артериальной гипертензии и концентрацией 5-ГИУК плазмы крови у детей с ВПС.

Методом иммуногистохимического анализа впервые установлено наличие 5-НТ2в, 5-НТ4 рецепторов и мембранного переносчика серотонина в миокарде правого предсердия детей с ВПС.

Практическая значимость полученных результатов

Полученные данные позволяют более глубоко понять важную роль серотонинэргической системы при формировании таких патологических состояний как сердечная недостаточность, гипертрофия миокарда, легочная гипертензия, предсердная аритмия у детей с ВПС.

Выявленный значимый положительный инотропный эффект агониста 5-НТ4 рецепторов, свидетельствует о значимости влияния серотонинэргической системы в регуляции инотропной функции миокарда и предполагает возможность применения 5-НТ4 блокаторов и агонистов в клинике, по аналогии с применяемыми Р-блокаторами и инотропными препаратами.

У детей с ДМПП выявлена повышенная инотропная реакция миокарда правого предсердия на агонист 5-НТ4 рецепторов, которая может объяснить частую встречаемость предсердных аритмий при этом ВПС. Полученные результаты дают основание к рассмотрению возможности применения блокаторов 5-НТ4 рецепторов при антиаритмической терапии.

Выявленная повышенная концентрация 5-ГИУК плазмы у больных с ЛАГ, коррелирующая со степенью легочной гипертензии, позволяет предложить определение 5-ГИУК плазмы для диагностики активности патологического процесса в легочных сосудах и для оценки эффективности терапии пациентов с ЛАГ.

Выявленные повышенные концентрации серотонина и его метаболита 5-ГИУК у пациентов с ЛАГ отражает активное участие серотонинэргической системы в патогенезе ЛАГ у детей с ВПС, что дает основание для продолжения исследований в этом направлении с целью определения возможности применения блокаторов рецепторов серотонина при лечении и для профилактики развития легочной артериальной гипертензии у детей с ВПС.

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении семинаров на кафедрах нормальной физиологии и госпитальной педиатрии с курсом постдипломного образования и поликлинической педиатрии Казанского государственного медицинского университета.

В кардиохирургическом отделении ДРКБ МЗ РТ на основе проведенных исследований, отраженных в диссертационной работе, увеличены показания к проведению двухэтапной коррекции врожденных пороков сердца, осложненных легочной гипертензией, что способствовало снижению послеоперационной смертности от криза легочной гипертензии с 6 случаев в 2006 году до их отсутствия в 2007-2008 годах.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Стимуляция 5-НТ4 рецепторов миокарда правого предсердия детей с ВПС селективным агонистом вызывает положительный инотропный эффект, который изменяется соответственно гемодинамической нагрузке на миокард правого предсердия.

2. У детей с врожденными пороками сердца, осложненными легочной артериальной гипертензией, концентрации серотонина и 5-ГИУК в плазме крови повышены.

3. Миокард правого предсердия детей с ВПС иммунопозитивен на белки 5-НТ2в, 5-НТ4 рецепторов и мембранного переносчика серотонина.

Личный вклад соискателя

Планирование, постановка цели и задач исследования, подбор и анализ литературы, организация забора исследуемого материала (препаратов миокарда и крови), проведение экспериментов по определению сократимости миокарда, их компьютерная обработка, иммуногистохимические исследования, определение концентраций серотонина и его метаболита методом ВЭЖХ, создание базы данных проводились непосредственно соискателем. Все результаты исследований получены, статистически обработаны и проанализированы диссертантом лично. Научные положения и выводы диссертации базируются на результатах собственных исследований автора.

Результаты исследования отражены в 17-ти научных работах, в том числе 3 работы опубликованы в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных высшей аттестационной комиссией. Общий объем публикаций составляет 2,0 условно печатных листа, в том числе авторский вклад 1,2 условно печатных листа.

Сведения об апробации результатов диссертации

Основные положения работы доложены на Всероссийской научной конференции "Физиология сердца", посвященной 70-летию профессора Абзалова Р.А. (Казань, 2005); конференции, посвященной 70-летию института эволюционной физиологии (Санкт-Петербург, 2006); VII Международном славянском Конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, IX Всероссийской конференции по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, VII Всероссийском симпозиуме "Диагностика и лечение аритмий у детей" (Санкт-Петербург, 2006); конференции «Электрокардиология: история, достижения и перспективы развития» к 100-летию регистрации электрокардиограммы в России (Казань, 2006); XIII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2007), V Всероссийской конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем»(С.-Петербург, 2007), XX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Москва, 2007), IV Всероссийской телеконференции «Актуальные вопросы кардиологии детского возраста: легочная гипертензия» (Москва, 2008), VI Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008), региональной научно-практической конференции «Детская кардиология» (Казань, 2008).

Структура диссертации, её объем

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 118 источников, из которых 19 отечественных. Работа изложена на 101 странице машинописного текста, иллюстрирована 27 рисунками, 6 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Мустафин, Альвар Альфредович

ВЫВОДЫ

1.Агонист 5-НТ4 рецепторов (5-methoxytryptamine) оказывает дозозависимый положительный инотропный эффект на миокард правого предсердия детей с ВПС. Этот эффект достоверно выше в группе детей, имеющих врожденный порок сердца с наличием лево-правого шунтирования крови на уровне предсердий, относительно группы с другими ВПС и положительно коррелирует с диастолическим размером полости правого желудочка.

2. Агонист 5-НТ2 рецепторов (mCPP-hydrochloride) не оказывает значимого влияния на инотропную функцию миокарда правого предсердия детей с ВПС.

3. Миокард правого предсердия детей с ВПС иммунопозитивен на белки 5-НТ2в, 5-НТ4 рецепторов и мембранного переносчика серотонина.

4. Концентрация серотонина плазмы крови в группе детей с ВПС, имеющих легочную артериальную гипертензию, коррелирует с возрастом пациентов и достоверно выше, чем в группе детей с ВПС без легочной гипертензии и в группе детей без ВПС.

5. Концентрация 5-ГУИК плазмы крови у детей с ВПС повышена и коррелирует с величиной давления крови в легочной артерии, выраженного в процентах от системного артериального давления.

6. Тромбоцитарные концентрации серотонина и 5-ГУИК в группах детей с ВПС и без ВПС достоверно не различимы.

Практические рекомендации

1 .Рекомендовать внедрение в практику кардиохирургических и кардиологических отделений определение концентрации метаболита серотонина 5-гидроксииндолуксусной кислоты в плазме крови с целью диагностики активности патологического процесса в легочных сосудах и для оценки эффективности терапии у пациентов с легочной гипертензией.

2.Терапию лекарственными препаратами с серотонинэргической активностью рекомендуется проводить под тщательным ЭКГ и Эхо-КГ контролем с целью исключения осложнений, связанных с побочными эффектами препаратов на сердечно-сосудистую систему.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мустафин, Альвар Альфредович, 2008 год

1. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология. Руководство для врачей / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин.—М., 1992.—350 с.

2. Билич, И. Л. Ацетилхолин и серотонин в норме и патологии желудочно-кишечного тракта / И.Л. Билич, Х.С. Хамитов.—Казань: Тат. кн. изд-во, 1977.—142 с.

3. Гайнутдинов, Х.Л. Механизмы памяти. Учебное пособие для студентов педагогических университетов / Х.Л. Гайнутдинов, Т.Х. Гайнутдинова.—Казань, 2002.—83 с.

4. Горбачевский, С.В. Причины и темпы развития легочно-сосудистой болезни при функционально единственном желудочке / С.В. Горбачевский, А.А. Шмальц, А.И. Горчакова // Детские болезни сердца и сосудов.—2006.—№ 4.—С.44—50.

5. Клеточно-молекулярные механизмы функционирования и регуляции сердца / Нигматуллина P.P., Земскова С.Н., Зефиров А.Л., Смирнов А.В.—Казань, 2004.—С.67—85.

6. Маевский, А.А. Дисфункция диффузной нейроэндокринной системы как один из возможных патогенетических механизмов бронхиальной астмы: обзор. / А.А. Маевский // Врачебное дело.—1992.—№ 5.—С.9—11.

7. Мартынюк, Т.В. Современные подходы к медикаментозному лечению легочной гипертензии / Т.В. Мартынюк, И.Д. Коносова, И.Е. Чазова // Consilium medicum: журнал доказательной медицины для практикующих врачей.—2003—Т. 5, № 5.—С.293—300.

8. Писарев, А.А. APUD — система и перспективы использования нейропептидов в клинике: обзор литературы / А.А. Писарев, Л.М. Киричек // Врачебное дело.—1990.—№ 10.—С.69—75.

9. Ройхлин, Н.Т. APUD—система и гормональные основы жизнедеятельности желудочно-кишечного тракта / Н.Т. Ройхлин, И.М.

10. Кветной, Т.М. Соломатина // Советская медицина.—1983.—№ 6.— С.53—59.

11. Роль кардиолога в диагностике врожденных пороков сердца и определении оптимальных сроков их лечения/ И.В. Василевская, Т.М. Подашевская, М.П. Чернова и др. // Детские болезни сердца и сосудов,—2004.—№ 1.—С.34—39.

12. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически активных веществ / П.В. Сергеев, H.JL Шимановский.—М., 1987.—396 с.

13. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически активных веществ / П.В. Сергеев, А.А. Духанин, Н.Л. Шимановский // Бюллетень экспертной биологии и медицины.—1995.—№ 10.—С.342—348.

14. Серотониновая регуляция функций сердца в постнатальном онтогенезе крыс / P.P. Нигматуллина, В.Ф. Ахметзянов, Д.И. Насырова, А.Ф. Ахметзянова // Морфологические ведомости.—2004.-—№ 1/2.—С.72-— 73.

15. Францев, В.И. Хирургическое лечение врожденных пороков сердца у детей первого года жизни / В.И. Францев, Е.В. Безменова.—М.: Медицина, 1976.—126 с.

16. Черняев, А.Л. Патогенез и патологическая анатомия первичной легочной гипертонии / А.Л. Черняев, М.В.Самсонова // Болезни сердца и сосудов.—2006.—Т. 1, № 1.—С. 10—15.

17. Шарыкин, А.С. Неотложная помощь новорожденным с врожденными пороками сердца /А.С. Шарыкин.—М., 2000.

18. Шарыкин, А.С. Неотложная тактика лечения при транспозиции аорты и легочной артерии у новорожденных / А.С. Шарыкин, В.Н. Ильин, Г.В.

19. Лобачева и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии.— 1997.—№ 4.—С.5—14.

20. Шарыкин, А.С. Операции при ВПС у больных в возрасте до 3 месяцев / А.С. Шарыкин, В.В. Алексии Месхишвили // Кардиология.—1989.—Т. 29, № 3.—С.8—13.

21. A useful test for suspected pulmonary embolism / A. Moran, C. Velasco, M.L. Martin, L. San-Roman // J. auton. pharmacol.—1994.—Vol. 14, № 4.— P.307—316.

22. Age-dependent differential responses of monoaminergic systems to high doses of methamphetamine / C.M. Villalon, M.O. den Boer, J.P. Helligers et al. // Fundam. and clinic, pharmacol.—1991.—Vol. 5, № 5.—P.417.

23. Ahn, AH. Tissue injury regulates serotonin ID receptor expression: implications for the control of migraine and inflammatory pain / A.H. Ahn, A.I. Basbaum // J. neurosci.—2006.—Vol. 26, № 32.—P.8332—8338.

24. Aminorex, fenfluramine, and chlorphentermine are serotonin transporter substrates. Implications for primary pulmonary hypertension / R.B. Rothman, M.A. Ayestas, C.M. Dersch et al. // Circulation.—1999.—Vol. 100, № 8.— P.869—875.

25. Atrial and pulmonary endothelin mRNA is increased in a canine model of chronic low cardiac output / C.M. Wei, A.L. Clavell, J.C. Burnett et al. // Nature.—1995.—Vol. 374,—P.542—546.

26. Bing, R.J. Congenital heart disease. An introduction and classification / R.J. Bing, //Am j. med.—1952.—№ 12.—P.77—96.

27. Bruns, D. A fast activating presynaptic reuptake current during serotonergic transmission in identified neurons of Hirudo / D. Bruns, F. Engert, H.D. Lux // . Neuron.—1993.—Vol. 10, № 4.—P.559—572.

28. Carlberg, С. Serotonin 5HT1 receptors / С. Carlberg, I. Wiesenberg // J. pineal res.—1995.—Vol. 18.—P.171—178.

29. Central serotonin receptors / M. Hamon, S. Bourgoin, S. Mestikawy, C. Goetz // Handbook of Neurochemisty.—1990.—Vol. 6.—P. 107—143.

30. Choi, D.S. Immunohistochemical localisation of the serotonin 5-HT2B receptor in mouse gut, cardiovascular system, and brain / D.S. Choi, L. Maroteaux // FEBS lett.—1996.—Vol. 391, № 1-2.—P.45—51.

31. Classification of receptors for serotonin / N. Adham, H.T. Kao, L.E. Schercter et al. // Proc. natl. acad. sci.—USA.—1993.—Vol. 90, № 2,— P.408—412.

32. Cloning of another human serotonin receptor (5-HT1F) / P.H. Hutson, M.J. Biskerdice, S.M. Smith, D.N. Middlemiss D.N. // Eur. j. pharmacol.— 1990.—Vol. 183, № 5,.—P. 1967—1968.

33. Congenital cardiovascular malformations associated with chromosome abnormalities: an epidemiologic study / C. Ferencz, C.A. Neill, J.A. Boughman // J. pediatr.—1989.—Vol. 114, № 1,—P.79—86.

34. Cooper, D.M. Serotonin / D.M. Cooper, C.L. Bier-Laning, M.K. Halford // Mol.pharmacol.—1996.—Vol. 29, № 2.—P. 113—119.

35. Cote, F. Disruption of the nonneuronal tph 1 gene demonstrates the importance of peripheral serotonin in cardiac function / F. Cote, E. Thevenot, C. Fligny // Proc. natl. acad. sci. USA.—2004.—Vol. 100.—P. 13525— 13530.

36. Cote, F. Recent advances in understanding serotonin regulation of cardiovascular function / F. Cote, C. Fligny, Y. Fromes // Trends in mol. Med.—2004.—Vol. 10.—P.232—238.

37. Crabbe, J.C. Elevated alcohol consumption in null mutant mice lacking 5

38. HT1B serotonin receptors / J.C. Crabbe, D.J. Phillips, C.D. Wenger // Nat. genet.—1996.—Vol. 14.—P.98-101.

39. Cross-talk between 5-hydroxytryptamine receptors in a serotonergic cell line. Involvement of arachidonic acid metabolism / C. Tournois, V. Mutel, P. Manivet et al. //J. biol. chem.—1998.—Vol. 273.—P.l 7498—17503.

40. Derkach, V. Serotonin metabolism / V. Derkach, A. Surprenant, R.A. North // Nature.—1989.—Vol. 339, № 6.—P.706—709.

41. Development of the suprachiasmatic nucleus in rats during ontogenesis: serotonin-immunopositive fibers / M.V. Ugrumov, A.P. Popov, S.V. Vladimirov //Neuroscience—1994—Vol. 58.—P.161—165.

42. Effect of 5-HT4 receptor stimulation on the pacemaker current 1(f) in human isolated atrial myocytes / R. Pino, E. Cerbai, G. Calamai et al. // Cardiovasc. res.—1998.—Vol. 40, № 3.—P.516—522.

43. Egermayer, P. Role of serotonin in the pathogenesis of acute and chronic pulmonary hypertension / P. Egermayer, G.I. Town, A.J. Peacock // Thorax.—1999.—Vol 54.—P.161—168.

44. Ergonovine-induced myocardial ischemia: no role for serotonergic receptors? / A.V. Maricq, A.S. Peterson, A.J. Brake et al. // Sciens.— 1991.—Vol. 254, № 5030.—P.333—340.

45. Etiology and morfogenesis of congenital cardiovascular disease / N.Y. Armonk, E.B. Clark, M. Nakazawa, A. Takao.—Futura, 1999.

46. Evidence for a control of plasma serotonin levels by 5-hydroxytryptamine (2B) receptors in mice / J. Callebert, J.M. Esteve, P. Herve et al. // J. Pharmacol exp ther.—2006.—Vol. 317, № 2.—P.724—731.

47. Evidence for an imipramine-sensitive serotonin transporter in human placental brush-border membranes / D.F. Balkovetz, C. Tiruppathi, F.H. Leibach et al. //J. biol. chem.—1989.—Vol. 264.—P.2195—2198.

48. Familial risks of congenital heart defect assessed in a population-based epidemiologic study / J.A. Boughman, K.A. Berg, J.A. Astemborski et al. // Am j. med genet.—1987.—№ 26.—P.839—849.

49. Freedom, R.M Neonatal heart disease / R.M. Freedom, L.N. Benson.— London; New York: Springer-Verlag, 1992.

50. Fu, L.V. Activated platelets contribute to stimulation of cardiac afferents during ischemia in cats: role of 5-HT3 receptors / L.V. Fu, J.S. Longhurst // Physiol.—2002.—Vol. 544.—P.897—912.

51. Genetic basis for altered vascular responses to ouabain and potassium-free solution in hypertension / J.H. Myers, C.A. Bruner, C.F. Sing et al. // Am. j. physiol.—1986.—Vol. 251.—P. 1276—1282.

52. Gillis, C.N. The fate of circulating amines within the pulmonary circulation / C.N. Gillis, B.R. Pitt //Annu rev physiol.—1982.—Vol. 44.—P.269—281.

53. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension / N. Galie, A. Torbicki, J. Barst et al. // Eur respir j.—2004.—Vol. 25.— P.2243—2278.

54. Hamon, M. 8ёгоШшпе. 5-hydroxytryptamine (5-НТ) / M. Hamon // Ed. j. epelbaum. Rueil-malmaison: laboratoires sandoz.—1992.—Vol. 23.—P.287-292.

55. Heart disease in infant, children and adolescents / Ed.G. Emmanouilides et al..—Baltimore, 1995.—320 p.

56. Hoffman, B.J. Cloning of a serotonin transporter affected by antidepressants / B.J. Hoffman, E. Mezey, M.J. Brownstein // Science.— 1999.—Vol. 254.—P.579—580.

57. Hosoda, Y. Pathology of pulmonary hypertension: a human and experimental study / Y. Hosoda //Pathol, int.—1994.—Vol. 44, № 4.— P.241—267.

58. Hoyer, D. A proposed new nomenclature for 5-HT receptors / D. Hoyer, J.T. Humphrey, P.P. Hartig // Trends pharmacol. sci.—1993.—Vol. 14.— P.233—236.

59. Hoyer, D. IUPHAR classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (serotonin) / D. Hoyer, J.R. Fozard, P.R. Saxena // Pharmacol, rev.—1996.— Vol. 46,—P. 157—203.

60. Identification and role of serotonin 5-HT1A and 5-HT IB receptors in primary cultures of rat embryonic rostral raphe nucleus neurons / F. Hery, P. Boulenguez, A. Semont, et al. // J. neurochem.—1999.—Vol. 72, № 5.— P.1791—1801.

61. In vivo characterization of vasodilating muscarinic-reseptor subtypes in humans / T.A. Brunning, M.G. Hendriks, P.C. Chang, E.A. Kuypers // Circ. rec.—1994.—P.912—919.

62. Incidence, mortality and natural history / J.I. Hoffman, R.H. Anderson, E.A. Shinebourne et al..—Edinburgh, Scotland: Paediatric cardiology; Churchill Livingstoneio—1987.—P.3—14.

63. Increased plasma serotonin in primary pulmonary hypertension / P. Herve, J.M. Launay, M.L. Scrobohaci et al. // Am j. med.—1995.—Vol. 99, № 3.—P.249—254.

64. Kaumann, A.J. Do human atrial 5-HT4 receptors mediate arrhythmias? / A.J. Kaumann // Trends, pharmacol. sci.—1994.—Vol. 15, № 12.—P.451— 455.

65. Kirklin, J.W. Repair of ventricular septal defect in infancy / J.W. Kirklin, J.W. Du Shane // Pediatrics.—1961.—Vol. 27.—P.961.

66. Lauder, J.M. Neurotransmitters as growth regulatory signals: role of receptors and second messengers / J.M. Lauder // Trends neurosci.—1990.— Vol. 16.—P.233-240.

67. Leonhardt, S. A potent 5-hydroxytryptamine receptor (5-HT2A) antagonist / S. Leonhardt, D. Herrick, M. Titeler // J. neurochem.—1989.—Vol. 53.—№ 2.—P.465—471.

68. Linz, P. Serotonin 5HT3 receptors on mehanosensitive neurons with cardiac afferents / P. Linz, R. Veelken // Am. j. physiol. heart, circ. physiol.— 2002.—Vol. 282.—P.1828—1835.

69. Locally formed 5-hydroxytryptamine stimulates phosphate transport in cultured opossum kidney cells and in rat kidney / S. Mestikawy, A. Fargin, J .R. Raymond, H. Gozlan // Neurochem. rec.—1991.—Vol. 16, № 1.—P.I— 10.

70. Lokhandwala, M.F. Interaction between thromboxane A2 and 5-hydroxytryptamine receptor subtypes in human coronary arteries / M.F. Lokhandwala, S.S. Hegde // Am. j. med.—1991.—Vol. 90.—№ 5B.—P.25— 95.

71. Longhurst, J.S. Cardiac sympathetic afferent activation provoked by myocardial ischemia and reperfusion. Mechanisms and reflexes / J.S. Longhurst, S.C. Tjen-A-Looi, L.W. Fu // Ann. n.y. acad. sci.—2001.—Vol. 940.—P.74—95.

72. Long-term serotonin administration induces heart valve disease in rats / B.I. Gustafsson, K. Tommeras, I. Nordrum et al. // Circulation.—2005.— Vol. 111, № 12.—P.1517—1522.

73. Lung as reservoir for antidepressants in pharmacokinetic drug interactions / T. Suhara, Y. Sudo, K.Yoshida et al. // Lancet.—1998,—Vol. 351.— P.332—335.

74. Michel, P. Myoendothelial junctional complexes in postobstructive pulmonary vasculopathy: a quantitative electron microscopic study / P.

75. Michel, F. Ни, B.O. Meyrick // Exp lung res.—1995.—Vol. 21, № 3.— P.437-—452.

76. Molecular and physiological alterations in murine ventricular dysfunction / R.S. Ross, H.A. Rockman, S. Ono et al. // Proc. natl. acad. sci. USA.— 1994.—Vol. 91.—P.2694—2698.

77. Molecular cloning, expression and characterization of a bovine serotonin transporter / O.V. Mortensen, A.S. Kristensen, G. Rudnick, O. Wiborg // Brain res mol brain res.—1999.—Vol. 71, № 1.—P. 120—126.

78. Molecular cloning, functional expression and pharmacological characterization of a novel serotonin receptor (5-hydroxytryptamine2F) from rat stomach fundus / J.D. Kursar, D.L. Nelson, D.B. Wainscott et al. // Mol. Pharmacol.—1996.—Vol. 42.—P.549—557.

79. Moss, A.J. Heart Disease in Infant, Children and Adolescents / A.J. Moss, F.H. Adams, G.C. Emmanouilidies.—Baltimore: Williams and Wilkins, 2001.

80. Murray, K.T. Nonantiarrhythmic drug therapy for atrial fibrillation / K.T.л

81. Murray, L.C. Mace, Z.Yang // Heart Rhythm.—2007.—№ 4,—P.88—90.

82. Nebigil, C.G. Ablation of serotonin 5-HT(2B) receptors in mice leads to abnormal cardiac structure and function / C.G. Nebigil, P. Hickel, N. Messaddeq // Circulation.—2001.—Vol. 103, № 24.—P.2973—2979.

83. Nebigil, C.G. Functional consequence of serotonin 5-HT2B receptor signaling in heart. Role of mitochondria in transition between hypertrophy and heart failure? / C.G. Nebigil, D. Pharm, L. Maroteaux // Circulation.— 2003.—Vol. 108.—P.902—908.

84. Nebigil, C.G. Serotonin 2B receptor is required for heart development / C.G. Nebigil, D.S. Choi, A. Dierich // Proc. natl. acad. sci. USA.—2000.— Vol. 97, № 17.—P.9508—9513.

85. Nora, J.J. Causes of congenital heart diseases: old and new modes, mechanisms, and models /J.J. Nora // Am heart j.—1993.—-Vol. 125, № 5.— P. 1409—1419.

86. Ouadid, H. Prenatal developmental expression of rat brain 5-HT1A receptor gene followed by PCR / H. Ouadid, J. Seguin, A. Dumuis // J. phisiol.—1991.—Vol. 435.—P.93.

87. Ouadid, H. Serotonin increases calcium current in human atrial myocytes via the newly described 5-hydroxytryptamine4 receptors / H. Ouadid, J. Seguin, A. Dumuis //Mol. pharmacol.—1992.—Vol. 41, № 2.—P.346—351.

88. Pakala, R. Effect of serotonin and thromboxane A2 on endothelial cell proliferation: effect of specific receptor antagonists / R. Pakala, C.R. Benedict //J. lab. clin. med.—1998.—Vol. 131.—P.527—537.

89. Pakala, R. Effect of serotonin, thromboxane A2, and specific antagonists on vascular smooth muscle cell proliferation / R. Pakala, J.T. Willerson, C.R. Benedict // Circ.—1997.—Vol. 96.—P.2280—2286.

90. Peroutka, S.J. Postnatal growth of the heart and its blood vessels / S.J. Peroutka, B.G. Mc. Carthy, X.M. Guan // Life sci.—1991.—Vol. 49, № 6,— P.406—418.

91. Plasma membrane transporters of serotonin / J.K. Leysen, F. Clerc, C.J.G. Nem-megees e al. // Neuropharmacology.—1984.—Vol. 23.—№ 12.— P.1493—1501.

92. Primary pulmonary hypertension in a patient with a familial platelet storage pool disease / P. Herve, L. Drouet, C. Dosquet // Circulation.—1990. —Vol. 89, № 1.—P.l 17—120.

93. Quantitative mRNA analysis of serotonin 5-HT4 receptor isoforms, calcium handling proteins and ion channels in human atrial fibrillation / F.1.zoualc'h, К. Steplewski, L. Sartiani et al. // Biochem biophys res commun.—2007.—Vol 357, № 1.—218—224.

94. Ramage, A.G. Central cardiovascular regulation and 5-hydroxytryptamine receptors / A.G. Ramage // Brain res. bull.—2001.—Vol. 56.—P.425—439.

95. Ramsey, I.S. Serotonin transporter function and pharmacology are sensitive to expression level: evidence for an endogenous regulatory factor / I.S. Ramsey, L.J. De Felice // J. biol chem.—2002.—Vol. 277, № 17.— P. 14475—14482.

96. Rudnick, G. Active transport of 5-hydroxytryptamine by plasma membrane vesicles isolated from human blood platelets / G. Rudnick // J. biol. chem.— 1977.—Vol. 252.—P.2170—2174.

97. Sakai, R.R. Intracerebro-ventricular administration of angiotensin type 1 (ATi) receptor anti-sense oligonucleotides attenuate thirst in the rat / R.R. Sakai, L.Y. Ma, S.J. Fluharty // Regul. pept.—1995.—Vol. 59.—P. 183—192.

98. Sanders-Bush, L. Sensitization of human atrial 5-HT4 receptors by chronic beta-blocker treatment / L. Sanders-Bush, J.A. Lynham, B. Bond // Circulation.—1995.—Vol. 92, № 9.—P.2526—2539.

99. Sarpogrelate, a 5-HT2 receptor blocker, may have a preconditioning-like effect in patients with coronary artery disease / E. Horibe, K. Nishigaki, S. Minatoguchi, H. Fujiwara // Circ. J.—2004.—Vol. 68, № 1.—P.68—72.

100. Schranz, D. Pulmonale Hypertension im Kindes- und Jugendalter / D. Schranz // Monatsschr kinder-heilkd.—2003.—Vol. 151.—P.424—441.

101. Selective Serotonin-Reuptake Inhibitors and Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn / J. Reefhuis, S.A. Rasmussen, J.M. Friedman et al. //Nengl j. med—2006—Vol. 354.—P.2188—2190.

102. Sequential segmental analisis of congenital heart disease / R.H. Anderson, A.E. Becker, R.M. Freedom et al. // Pediatr cardiol.—1984.—№ 5.—P.281.

103. Serotonin receptors: guardians of stable breathing / D.W. Richter, T. Manzke, B. Wilken, E. Ponimaskin // Trends mol. med.—2003.—Vol. 9.— P.542—548.

104. Stewart, D.J. Clinical relevance of endothelial dysfunction in cardiovascular disorders / D.J. Stewart // Agents actions suppl.—1995.—Vol. 45.—P.227—235.

105. Stimulation of serotonin transport by the cyclic GMP phosphodiesterase-5 inhibitor sildenafil / C.B. Zhu, W.A. Hewlett, S.H. Francis // Eur j. Pharmacol.—2004.—Vol. 504, № 1-2.—P. 1—6.

106. The 5-HT4 receptor: molecular cloning and pharmacological characterization of two splice variants / C. Gerald, N. Adham, H.T. Kao et al. //EMBOj.—1995.—Vol. 14, № 12.—P.2806—2815.

107. The 5-hydroxytryptamine2A receptor antagonist sarpogrelate hydrochloride inhibits acute platelet aggregation in injured endothelium / K. Houkin, N. Nakayama, T. Nonaka, I. Koyanagi // J. int med res.—2006.— Vol. 34, № 1.—P.65—72.

108. Toth, M. The 5'flanking region of the serotonin receptor gene directs brain specific expression in transgenic animals / M. Toth, D. Ding, T. Shenk // Brain res.—1994,—Vol. 27.—P.315-319.

109. Tschudi, M.R. Age and hypertension differently affect coronary contractions to endothelin-1, serotonin and angiotensins / M.R. Tschudi, D.F. Luscher, H.J. Ferner// Circulation.—1995.—Vol 91.—P.2415—2422.

110. Van Praagh, R: Terminology of congenital heart disease: glossary and commentary / R. Van Praagh // Circulation.—1977.—Vol 56.—P. 139.

111. Vascular structure in lung tissue obtained at biopsy correlated with pulmonary hemodynamics findings after repair of congenital heart defects / M. Rabinovitch, J.F. Keane, W.L. Norwood et al. // Circulation.—1984.— Vol. 69.—P.655.

112. Vikenes, К. Serotonin is associated with coronary artery disease and cardiac events / K. Vikenes, M. Farstad, J.E. Nordrehaug // Circulation.— 1999.—Vol. 100, № 5.—P.483—489.

113. Wenstein, K. Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5-HT2c serotonin receptors / K. Wenstein, M.F. Dallman, D. Julius // Nature.— 1995.—Vol. 374.—P.542—546.

114. Yaksh, T.L. Pharmacology and mechanisms of opioid analgesic activity / T.L. Yaksh // Acta anaesthesion scand.—1997.—Vol. 41.—№ 1.—P.94— 111.

115. Yusuf, S. 5-hydroxytryptamine and atrial fibrillation: how significant is this piece in the puzzle? / S. Yusuf, N. Al-Saady, A.J. Camm // J. cardiovasc. electrophysiol—2003 .—Vol. 14.—P.209—214.