Серотонинергические механизмы регуляции функций сердечно-сосудистой системы неполовозрелых крыс при функциональных нагрузках на легочное кровообращение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Билалова Диана Фаридовна

• Билалова Диана Фаридовна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Билалова Диана Фаридовна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы

Цель и задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Материалы и методы исследования

Основные положения, выносимые на защиту:

Степень достоверности и апробация результатов

Апробация работы

Конкурсная поддержка работы

Объем и структура диссертационной работы

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. 1 Роль серотонина в регуляции сердечно-сосудистой системы неполовозрелого организма

1.1.1 Синтез и метаболизм серотонина

1.1.2 5-гидроксииндолуксусная кислота - метаболит серотонина

1.1.3 Влияние серотонина на сердечно-сосудистую систему неполовозрелого организма

1.1.4 Влияние серотонина на онтогенетическое развитие сердечно-сосудистой системы

1.2 Серотониновые рецепторы в регуляции сердечно - сосудистой системы

1.3 Роль серотонина в механизме формирования функциональной нагрузки на легочное кровообращение

1.4 In vivo модели функциональной нагрузки на легочное кровообращение .. 45 1.4.1 Монокроталиновая модель функциональной нагрузки на легочное кровообращение

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Экспериментальные животные

2.2 Метод индукции экспериментальной функциональной нагрузки на легочное кровообращение у неполовозрелых крыс монокроталином

2.3 Метод оценки влияния блокатора 5-HT2A рецепторов на развитие функциональной нагрузки на легочное кровообращение у неполовозрелых крыс

2.4 Ультразвуковое исследование сердца и легочной артерии методом трансторакальной эхокардиографии

2.5 Метод определения сократимости миокарда крыс in vitro

2.6 Метод определения концентрации серотонина и 5-ГИУК в плазме крови

2.7 Метод определения концентрации 5-ГИУК в моче

2.8 Методы гистологического исследования материала

2.8.1 Методика оценки морфологических изменений миокарда, ткани легкого и легочной артерии

2.9.2 Методика определения фиброзно- эластических волокон, содержащихся в миокарде, тканях легкого и легочной артерии

2.9.3 Методика оценки количества позитивных клеток к рецепторам серотонина (5-HT2A, 5-HT2B) и переносчику SERT, содержащихся в миокарде, тканях легкого и легочной артерии

2. 9 Статистический анализ

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Характеристика эксперименальной модели функциональной нагрузки на легочное кровообращение на неполовозрелых крысах

3.2 Показатели давления в легочной артерии и функциональное состояние сердца у неполовозрелых крыс при экспериментальной функциональной нагрузке на легочное кровообращение

3.3 Возрастные изменения сократимости миокарда правого желудочка in vitro у неполовозрелых крыс и при экспериментальной функциональной нагрузке на легочное кровообращение

3.4 Влияние серотонина на параметры сокращения миокарда правого желудочка у неполовозрелых крыс и при экспериментальной функциональной

нагрузке на легочное кровообращение

3.5 Морфологические изменения в легочной артерии, миокарде правого желудочка и тканях легкого у неполовозрелых крыс и при экспериментальной функциональной нагрузке на легочное кровообращение

3.6 Гистологические изменения миокарда правого желудочка, тканей легкого и легочной артерии при монокроталин- индуцированной функциональной нагрузке на легочное кровообращение у неполовозрелых крыс

3.6.1 Развитие фиброза в миокарде правого желудочка, ткани легкого, легочной артерии у неполовозрелых крыс и при экспериментальной функциональной нагрузке на легочное кровообращение

3.6.2 Плотность 5-НТ2А, 5-НТ2В рецепторов и мембранного переносчика серотонина в легочной артерии, миокарде правого желудочка и тканях легкого у неполовозрелых крыс и при экспериментальной функциональной нагрузке на легочное кровообращение

3.7 Концентрация серотонина и 5-ГИУК в плазме крови и тромбоцитах

3.7.1 Концентрация серотонина в плазме крови

3.7.2 Концентрация серотонина в тромбоцитах

3.7.3 Концентрация 5 - ГИУК в плазме крови

3.7.4 Концентрация 5 - ГИУК в тромбоцитах

3.8 Концентрация 5-ГИУК в моче

3.9. Роль 5-HT2A рецепторов и концентрации 5-ГИУК в моче у неполовозрелых крыс и при экспериментальной функциональной нагрузке на легочное кровообращение в условиях блокады 5-НТ2А рецепторов кетансерином

3.9.1 Влияние кетансерина на давление в легочной артерии

3.9.2 Влияние кетансерина на концентрацию 5-ГИУК в моче

3.9.3 Влияние кетансерина на толщину гладкомышечных клеток легочной артерии

3.9.4 Влияние кетансерина на развитие фиброзно-эластических волокон

миокарда, ткани легкого и легочной артерии

ВЫВОДЫ

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Серотонин (5-НТ) - представитель биогенных аминов, на периферии синтезируется в основном клетками диффузной эндокринной системы кишечника [84], общий пул 5-НТ пополняется каждые 24 часа [224], вклад 5-НТ в регуляцию функций сердечно-сосудистой системы (ССС) изучен недостаточно.

Актуальным направлением остаётся исследование возрастных преобразований структурно-функциональных компонентов ССС. Установленная периодизация постнатального развития сердца служит основой для создания возрастных референсных значений параметров ССС [3, 14, 15, 16, 28, 35]. Однако, роль серотонинергической регуляции в становлении ССС остается изученной недостаточно.

Содержание 5-НТ в плазме крови незначительно, его основное депо -тромбоциты, где его концентрация выше [101, 139, 159, 170], накопление 5-НТ в тромбоцитах происходит за счет мембранного переносчика серотонина (SERT), который также присутствует в кардиомиоцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках [161, 230, 264]. Состояния, которые сопровождаются высокими концентрациями 5-НТ влияют на ССС и требуют дополнительного изучения [161, 258]. Одним из органов, метаболизирующих 5-НТ, являются легкие, где он поглощается активным транспортом и расщепляется внутри эндотелиальных и гладкомышечных (ГМК) с образованием 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) [120, 221, 227], после чего 50-98% метаболита 5-ГИУК выводится из организма с мочой [137]. Эти процессы приводят к поддержанию физиологических концентраций 5-НТ в крови. Выявлено митогенное влияние 5-НТ в регуляции тонуса сосудов, опосредованное 5-НТ2А рецепторами (5-OT2AR) на эндотелиальных клетках и 5-№r2BR - на ГМК сосудов [210, 223, 260]. При повышенных функциональных нагрузках на легочное кровообращение (ФНЛК) блокада 5НТ2R может служить механизмом нормализации легочного кровотока

[187]. Однако, механизмы влияния 5HT2R в регуляции ССС растущего организма изучены недостаточно.

Повышение ФНЛК характеризуется вазоконстрикцией, пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов, фиброзом и тромбообразованием in situ в сосудах [65, 69, 116, 212, 265]. В результате повышенное лёгочное сосудистое сопротивление увеличивает нагрузку на правый желудочек (ПЖ) сердца, вызывая его адаптивные изменения в виде гипертрофии и повышения давления в легочной артерии (ЛА). Однако, роль 5-НТ и его рецепторов в формировании ответа на ФНЛК в растущем организме изучена недостаточно. ФНЛК на взрослых животных создается введением монокроталина, тем не менее, серотониновые механизмы регуляции легочного кровообращения у животных, не достигших половой зрелости, не изучены.

Степень разработанности темы

Значительный вклад в исследование механизмов влияния 5-НТ на развитие сердца сделан зарубежными учеными [42, 130, 153, 179, 223, 229]. Их работы способствовали углубленному пониманию морфогенетических эффектов 5-НТ и его взаимодействия с 5-HT2R, в частности подтипами 5-НТ2В и 5-НТ2А [42, 82, 223, 229]. Многочисленные исследования, посвященные механизмам регуляции функций сердца, проведены учеными Казанской физиологической школы [1, 2, 3, 11, 14, 15, 19, 26, 28, 33]. Российские ученые внесли значительный вклад в изучение возрастных аспектов регуляции сердечной деятельности [12, 25, 34, 256]. Признаны достижения российских ученых в раскрытии фундаментальных нейрогуморальных механизмов в регуляции функций в онтогенезе [1, 24, 67, 189]. Казанские ученые внесли значимый вклад в исследование механизмов взаимосвязи сократимости сердца и 5-НТ в постнатальном онтогенезе [4, 5, 26, 27, 36, 106]. Их работы существенно содействовали изучению механизмов активации серотониновых рецепторов, взаимодействию 5-НТ с другими вазоактивными факторами в регуляции функций сердца, а также определении концентрации 5-НТ

в плазме и тромбоцитах у детей. Однако, не исследованы вопросы связи концентрации 5-НТ в крови и 5-ГИУК в моче с изменениями в ССС у крысят. Рецепторы 5-НТ вовлечены в регуляцию пролиферации как эндотелиальных, так и ГМК, а также в ремоделирование и сократимость миокарда [26, 43], однако, их роль в механизмах возрастных изменений функций сердца и сосудов в условиях повышенных ФНЛК в постнатальном периоде развития в полной мере не исследована.

Цель и задачи исследования

Определение серотонинергических механизмов регуляции функций сердечно-сосудистой системы неполовозрелых крыс при функциональных нагрузках на легочное кровообращение.

В связи с этим поставлены следующие задачи:

1. Исследовать показатели давления в ЛА и функционального состояния сердца у неполовозрелых крыс при экспериментальной функциональной нагрузке на легочное кровообращение.

2. Определить влияние 5-НТ на параметры сокращения миокарда ПЖ in vitro у неполовозрелых крыс при экспериментальной функциональной нагрузке на легочное кровообращение.

3. Оценить морфологические изменения в ЛА, миокарде ПЖ и тканях легкого у неполовозрелых крыс при экспериментальной функциональной нагрузке на легочное кровообращение.

4. Оценить плотность 5-HT2AR, 5-HT2BR и мембранного переносчика серотонина в ЛА, миокарде ПЖ и тканях легкого у неполовозрелых крыс при экспериментальной функциональной нагрузке на легочное кровообращение.

5. Определить концентрацию 5-НТ и 5-ГИУК в плазме крови, тромбоцитах и моче у неполовозрелых крыс при экспериментальной функциональной нагрузке на легочное кровообращение.

6. Изучить влияние блокатора 5НТ2А рецепторов на морфо-функциональные показатели ССС у неполовозрелых крыс при функциональной нагрузке на легочное кровообращение.

Научная новизна

Представленное исследование углубляет понимание серотонинергических механизмов регуляции функций ССС у неполовозрелых крыс при функциональной нагрузке на легочное кровообращение. Основные аспекты новизны включают:

Впервые установлено при ФНЛК увеличение экспрессии 5-HT2AR, 5-HT2BR и SERT в ГМК ЛА, миокарде ПЖ и бронхиальном эпителии у крыс 4 - 8 недельного возраста. Выявлено усиление экспрессии 5-HT2BR в реснитчатом эпителии бронхов, что отражает ранее не описанный механизм участия 5-НТ в регуляции дыхательной функции неполовозрелых животных. В ГМК ЛА у 6-8 недельных животных впервые выявлена повышенная экспрессия 5-HT2AR, что определяет существенные морфофункциональные изменения сосудистого русла при повышенной ФНЛК. Приоритетным является доказательство наличия значимой положительной корреляции между концентрацией 5-ГИУК в моче и давлением в ЛА у неполовозрелых крыс.

Новыми следует признать данные о дозозависимом влиянии 5-НТ (0,1-10 мкМ) на временные параметры сократимости миокарда ПЖ in vitro при повышенной ФНЛК. Серотонин в концентрации 1 мкМ удлиняет время расслабления в возрасте 6-7 недель без изменения амплитуды сокращений. Это указывает на преимущественное воздействие 5-НТ на диастолическую функцию, что коррелирует с динамикой экспрессии 5-HT2BR в кардиомиоцитах.

Впервые у неполовозрелых животных описаны структурно-функциональные изменения тканей ПЖ, ЛА и легких на экспериментальной модели монокроталин-индуцированной ФНЛК в виде прогрессирующего роста массы миокарда ПЖ, снижения параметров его сократимости и ремоделирования ЛА.

Впервые установлено, что блокада 5-HT2AR кетансерином предотвращает развитие фиброза в миокарде ПЖ и ЛА у неполовозрелых крыс в экспериментальной модели ФНЛК.

Впервые выявлена положительная корреляция между концентрацией метаболита серотонина (5-ГИУК) в моче и давлением в легочной артерии у неполовозрелых крыс, что может являться периферическим биомаркером нагрузки на легочное кровообращение.

Наше исследование продемонстрировало важную роль 5-НТ, 5-ГИУК, 5-НТ2А/5-НТ2В-рецепторов, SERT в регуляции функций сердца и сосудов малого круга кровообращения у неполовозрелых животных. Полученные данные имеют как фундаментальное значение для понимания механизмов регуляции ССС, так и практическую направленность для клинической медицины.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты расширяют представление о роли 5-НТ в организме и в механизмах развития ФНЛК. Результаты исследования свидетельствуют о существенном влиянии 5-НТ и его рецепторов на механизмы функционирования правых отделов сердца, ЛА, ткани легкого у неполовозрелых крыс и при экспериментальной монокроталиновой модели ФНЛК. Результаты исследований свидетельствуют о наличии возрастных особенностей реализации механизмов серотонинергической регуляции сократимости миокарда ПЖ при повышении ФНЛК.

Полученные данные могут использоваться для трактовки результатов физиологических исследований у неполовозрелых крыс, представляют интерес для фармакологов, изучающих влияние различных препаратов на развитие ФНЛК в неполовозрелом организме. Материалы исследований окажутся полезными для специалистов по физиологии животных, возрастной и нормальной физиологии, кардиологии, педиатрии. Материалы диссертации используются в учебном процессе и научно-исследовательской работе кафедр нормальной физиологии и

госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО Казанский государственный медицинский университет и ФГБОУ ВО Казанский государственный аграрный университет.

Методология и методы исследования

Все процедуры, выполненные в исследованиях с участием животных, соответствовали этическим стандартам, утвержденным правовыми актами РФ (ФЗ от 27.12.2018 N 498-ФЗ (последняя редакция)), принципам Базельской декларации (ФЗ от 27.12.2018 N 498-ФЗ (последняя редакция)) и рекомендациям локального этического комитета Казанского ГМУ протокол №3 от 22.03.2022 г. и протокол №10 от 09.12.2025 г., а также соответствовали Директиве Совета Европейского сообщества от 22 сентября 2010 года (Директива 2010/63/eu).

Объектом исследования служили следующие группы животных: контрольная группа - лабораторные крысы-самцы линии Wistar (n=120) в возрасте 4, 5, 6, 7, 8 недель постнатального развития и экспериментальная группа -лабораторные крысы-самцы линии Wistar (n=120) в возрасте 4, 5, 6, 7, 8 недель, на которых моделировали функциональную нагрузку на легочное кровообращение (ФНЛК) через однократное подкожное введение монокроталина (кат. C2401-1G, Sigma-Aldrich, США) в дозе 60 мг/кг, для удобства обозначения использовалась аббревиатура МСТ0-4 в соответствии с неделями исследования. Развитие ФНЛК оценивали еженедельно с помощью трансторакальной эхокардиографии (EsaoteMyLabSeven с микроконвексным датчиком 8 МГц SP2442), включая измерение диаметра ЛА, давления в ней по модифицированному уравнению Бернулли, параметров ПЖ и фракции выброса. Инвазивное измерение давления в ЛА проводили через канюляцию катетером 24 G (Vasofix® Certo, B. Braun, США) с использованием системы Infinity® AcuteCareSystem (Dräger, Германия). Для изучения сократительной функции миокарда invitro применяли установку PowerLab (ADInstruments) с датчиком MLT 050/D и оценивали реакцию на 5-НТ (кат. №14927, Supelco, США) в концентрациях 0,1; 1,0; 10,0 мкМ. Биохимический анализ включал определение концентрации 5-НТ и 5-ГИУК в плазме методом

ВЭЖХ-ЭД на колонке ReproSil-PurODS-3 (4 х 100 мм, Dr. MajschGMBH, Германия) с подвижной фазой из 0,1 М цитратно-фосфатного буфера, 0,3 мМоктансульфата натрия, 0,1 mMEDTA и 8% ацетонитрила (Sigma-Aldrich, США), а также ИФА для определения концентрации 5-ГИУК в моче с набором 5-HIAA ELISA (Abnova, США). Гистологическое исследование включало окраску гематоксилин-эозином, по Ван Гизону и иммуногистохимию с антителами к 5-HT2B (кат. DF7451, Affinity, разведение 1:200), 5-HT2A (кат. DF8900, Affinity, 1:250) и SERT (кат. DF8616, Affinity, 1:200) с визуализацией DAB (Novolink™ DAB, Великобритания). Для оценки влияния селективного блокатора 5-HT2A-рецепторов (кетансерина, кат. S006, Sigma-Aldrich, США) экспериментальных животных делили на подгруппы: группа с однократным введением кетансерина за сутки до MCT (MCT-B) и группа с ежедневным введением кетансерина в течение 28 дней после MCT (MCT-A). Статистический анализ проводили в программе StatisticaV. 10.0 с тестами Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Вилка, ANOVA и критериями Стьюдента, Манна-Уитни (p< 0,05).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Серотонинергическая система регуляции, опосредованная серотонином, 5-HT2A и 5-HT2B рецепторами, в период 4-8 недель постнатального развития определяет структурно-функциональное формирование малого круга кровообращения крыс. Выраженная экспрессия 5HT2A рецепторов и SERT в легочной артерии, кардиомиоцитах, 5HT2B рецепторов и SERT в легочной артерии наблюдается у крыс 4-6 недельного возраста и снижается у 8-недельных крыс, что свидетельствует о наличии критического периода в онтогенезе малого круга кровообращения.

2. Повышение концентрации серотонина в плазме и тромбоцитах в условиях функциональной нагрузки на легочное кровообращение у неполовозрелых крыс вовлечено в формирование петли положительной обратной связи регуляции функций сердечно-сосудистой системы через активацию 5-HT2A

и 5-HT2B рецепторов в миокарде правого желудочка, эндотелиальных и гладкомышечных клеток легочной артерии, клеток эпителия воздухоносных путей. Концентрацию 5- ГИУК в моче можно рассматривать как маркер наличия и степени перегрузки малого круга кровообращения.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность и обоснованность научных положений определяется соответствием дизайна исследования, поставленной цели и задачам исследования, выбором методических подходов, объемом проведенных экспериментов, статистической достоверностью полученных экспериментальных данных, их анализом и аргументацией.

Результаты исследования представлены в рецензируемых научных журналах, входящих в международные базы данных (Web of Sciences, Scopus, PubMed и др.) и РИНЦ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Серотонинергические механизмы регуляции функций сердечно-сосудистой системы неполовозрелых крыс при функциональных нагрузках на легочное кровообращение»

Апробация работы

Основные результаты диссертации доложены на: конкурсе молодых ученых V Международного конгресса "Фундаментальная и клиническая электрофизиология. Актуальные вопросы современной медицины", посвящённого А.Ф. Самойлову, Казань, 07-08 апреля 2022 года; 31-ой Европейской конференции по гипертонии и сердечно-сосудистой защите (ESH), Афины, 17-20 июня 2022 года; XXIV съезде физиологического общества им. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, 11-15 сентября 2023 года; Международном конгрессе по кардиологии и кардиопомощи, Дубай, 30 ноября-1 декабря 2023 года; Всероссийской конференции с международным участием "Интегративная физиология", Санкт-Петербург, 6-8 декабря 2023 года; 5-ом Юбилейном Конгрессе РОХМиНЭ, 17-ом Всероссийском Конгрессе «Клиническая электрокардиология» и 10-ой Всероссийской конференции детских кардиологов ФМБА России, Санкт-Петербург, 26-27 апреля 2024 года.

Личный вклад диссертанта в исследования

Содержание диссертационного исследования и все экспериментальные данные были получены при личном участии автора на всех этапах работы, включая организацию и проведение экспериментов, анализ экспериментальных данных, теоретическое обобщение результатов исследования и подготовку публикаций. Работа выполнена на кафедре нормальной физиологии Казанского государственного медицинского университета.

Реализация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 39 научных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК России, 2 статьи в изданиях Web of Science, 1 база данных, 1 научная монография, 2 тезиса в изданиях Web of Science.

Конкурсная поддержка работы. Работа выполнена при поддержке гранта Казанского Государственного Медицинского Университета на проведение научно-исследовательских работ и защиты научно-квалификационных работ, Российского научного фонда № 23-15-00417, гранта международного отдела КГМУ.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертация включает разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты собственных исследований, заключение, список использованной литературы, список условных сокращений и приложения. Работа изложена на 180 страницах компьютерного текста, содержит 4 таблицы, 39 рисунков. Список литературы включает 276 источника, из них 36 отечественных и 240 иностранных авторов.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Роль серотонина в регуляции сердечно-сосудистой системы неполовозрелого организма

1.1.1 Синтез и метаболизм серотонина

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) является ключевым регуляторным агентом, участвующим в поддержании физиологических процессов, включая модуляцию сосудистого тонуса, формирование гемодинамической устойчивости и адаптацию к функциональным нагрузкам в период онтогенеза. Его роль распространяется на регуляцию пищевого поведения, энергетического баланса, а также на механизмы, определяющие социальные взаимодействия и адаптивные поведенческие реакции [107].

Серотонин также имеет связь с функцией двигательной системы [123], регуляцией циклов сна и бодрствования [47], осуществлением циркадных ритмов [211], поддержанием стабильности дыхания [60] и участвует в эмбриональном развитии [165]. Различные уровни серотонина определяются в ткани головного мозга, плазме/сыворотке, тромбоцитах, спинномозговой жидкости и моче. Обширные исследования в области геномики, анатомии, нейрохимии, электрофизиологии и поведения предоставили значительный объем информации о серотонинергической системе. Вместе с тем, ряд механизмов функционирования серотонинергической системы, как в нормальных условиях, так и при различных расстройствах и воздействии фармакологических агентов, остаются в значительной степени мало изученными.

L-триптофан, незаменимая аминокислота, является основным предшественником серотонина и должен поступать в организм с пищей. Кровотоком L-триптофан и еще один его предшественник, 5-гидрокситриптофан, транспортируются в мозг с помощью активного переносчика, расположенного в гематоэнцефалическом барьере (ГЭБ). Ранее считалось, что серотонин, из-за своих

химических свойств, не проникает через ГЭБ, но новые данные [179] предполагают, что серотонин может проникать через эндотелиальные клетки ГЭБ с помощью переносчика серотонина. Синтез серотонина протекает в два этапа: триптофан гидроксилируется триптофангидроксилазой с образованием 5-гидрокситриптофана (5-^^), который затем декарбоксилируется 5-гидрокситриптофан декарбоксилазой с образованием 5-КГ (Рисунок 1). Предварительные фармакологические исследования показывают, что гидроксилирование и декарбоксилирование происходят практически мгновенно в присутствии триптофана [64].

Рисунок 1 - Превращение триптофана в серотонин [119].

Необходимо учитывать, что только часть серотонина, высвобождаемого из везикул нервных окончаний, действительно попадает в циркуляцию, в силу его обратного захвата через специальные транспортеры, а затем активно транспортируется в пулы хранения [94]. Эти пулы представляют собой динамическое равновесие, регулируемое везикулярным переносом моноаминов

через транспортеры УМАТ, что приводит к некоторой утечке серотонина в цитоплазму, где он может быть окислен и дезаминирован моноаминоксидазой (МАО) с образованием 3,4-дигидроксифенилгликоля (DHPG).

Флавинсодержащий митохондриальный фермент МАО является наиболее важным ферментом для деградации серотонина. Легкие являются одним из основных органов, ответственным за метаболизм серотонина, происходящим в эндотелиальных клетках сосудов (Рисунок 2) [192]. Этот процесс состоит из двух стадий: первая стадия, катализируемая МАО, представляет собой деградацию серотонина до 5-гидроксииндолацетальдегида, а вторая - деградацию посредством регулируемого альдегиддегидрогеназой превращения в 5-гидроксииндолуксусную кислоту (5-ГИУК) в качестве основного метаболита серотонина и 5-гидрокситриптофол. 5-ГИУК впоследствии выделяется с мочой [114]. ^ацетил-трансфераза катализирует превращение серотонина в ^ацетилсеротонин, который под действием гидроксииндол-О-метилтрансферазы превращается в мелатонин.

Рисунок 2 - Метаболизм серотонина. Большая часть серотонина быстро метаболизируется в течение суток, при этом 50-98% выводится с мочой в виде 5-ГИУК, а 3-5% - с калом [9]. Меньшее количество серотонина удаляется из системы циркуляции путем инактивации в печени.

Синтез и распределение серотонина в организме человека происходят в двух

анатомически разобщённых системах, изолированных гематоэнцефалическим

барьером. Основная часть серотонина — около 95 % от общего объёма —

вырабатывается вне центральной нервной системы, преимущественно в

18

энтерохромаффинных клетках слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, которые служат основным источником периферического серотонина. Центральный отдел, являющийся вторым компонентом, находится в центральной нервной системе и включает серотонинергические нейроны, ответственные за синтез серотонина в головном мозге.

Последние исследования [80, 110] демонстрируют наличие двух форм триптофангидроксилазы с различной локализацией в организме млекопитающих. Триптофангидроксилаза типа 1 (ТРН1), согласно данным, отвечает за синтез периферического серотонина [80] и активно проявляет свою экспрессию в клетках пищевода, кишечника, тромбоцитах, фолликулярных клетках яичников и бета-клетках поджелудочной железы [110]. В то время как триптофангидроксилаза типа 2 (ТРН2) является преобладающей формой в головном мозге и экспрессируется в нейронах. Gershon М^. et а1 в своих исследованиях показали, что мутация гена, кодирующего ТРН2, может привести к нарушению иммунной системы [112].

Серотонин, вырабатываемый в периферической серотонинерэгической системе (ПСЭС), выполняет множество функций в различных органах и тканях, таких как регуляция моторики ЖКТ и функции тромбоцитов [113]. Другие известные функции серотонина в ПСЭС включают регуляцию секреции инсулина и метаболизм глюкозы, а также участие в управлении возможностью к репродуктивной функции яйцеклеток [110].

В желудочно-кишечном тракте серотонин продуцируется апудоцитами — специализированными клетками, входящими в состав АРЦО-системы. Эта система объединяет рассеянные по организму одиночные эндокринные клетки нейроэктодермального происхождения, способные к выработке биологически активных веществ. К апудоцитам относятся, в частности, энтерохромаффинные клетки, которые располагаются диффузно или образуют небольшие скопления в различных органах эндокринного типа, таких как ЖКТ, параганглии, щитовидная и поджелудочная железы. Несмотря на их широкое распространение, эти клетки не формируют структурно обособленных органов. Энтерохромаффинные клетки

представляют собой основной тип апудоцитов, синтезирующих серотонин, и интегрированы в эпителиальный слой как отдельные эндокринные элементы [13, 23, 30].

Действие серотонина на периферии может оказывать влияние на множество органов и систем организма, включая систему кровообращения, легкие, почки, печень и другие [173]. Кроме того, серотонин может влиять на работу клеток иммунной системы, таких как моноциты, лейкоциты и генерировать свободные радикалы [6]. Периферический серотонин участвует в регуляции широкого спектра физиологических процессов: он влияет на двигательную активность желудочно-кишечного тракта, способствует контролю уровня глюкозы в крови, активирует процессы агрегации тромбоцитов, участвует в регуляции сосудистого тонуса и поддержании артериального давления, а также оказывает воздействие на сердечный ритм и силу сердечных сокращений [260].

В головном мозге млекопитающих серотонинергическая система является важной и широко распространенной. Она состоит из серотонинергических нейронов, которые играют ключевую роль в передаче сигналов между нейронами. Известно, что в головном мозге существует девять групп тел серотонинергических клеток, концентрированных преимущественно в области ядер шва ствола головного мозга. Кроме того, серотонинергические нервные окончания проникают почти во все другие области центральной нервной системы, создавая обширную сеть взаимосвязей и влияя на различные функции организма [144]. Кроме того, установлено тесное взаимодействие серотонинергической системы с другими важными нейротрансмиттерными системами, такими как катехоламинергическая система [71]. Необходимо отметить, что механизмы взаимодействия данных систем до сих пор не до конца исследованы и требуют дальнейших научных исследований.

В исследованиях было показано наличие серотонина в сердечной ткани у различных видов животных, таких как крыс, кошек и собак [46, 50, 62, 239, 270]. Дополнительные наблюдения также показали значительные эндогенные запасы

серотонина как в сердце хомяков, так и в сердечной ткани человека [46, 51, 62, 239, 270].

Было выявлено, что кардиомиоциты обладают внутриклеточной способностью к синтезу серотонина, что было подтверждено обнаружением мРНК триптофан-гидроксилазы, ключевого фермента в пути биосинтеза данного нейромедиатора [39]. Кроме того, наблюдаемая экспрессия мРНК 5-НТ 2 рецептора указывает на вероятную аутокринную и паракринную активацию серотонином в сердечной ткани [39, 207]. Эти результаты свидетельствуют о возможном местном физиологическом воздействии серотонина на кардиомиоциты и предполагают его регуляторное воздействие на сердечно-сосудистую систему.

Процессы, регулируемые серотонином, могут также влиять на различные аспекты репродуктивной функции. Например, нарушение в работе серотонинергической регуляции может привести к нарушению фолликулогенеза, овуляции и работе лейдиговых клеток [115].

Кроме того, серотонин может играть важную роль в процессах, связанных с ростом и развитием плода. Недостаточное поступление материнского триптофана может спровоцировать дефицит серотонина в плацентарной системе, что потенциально нарушает нормальное развитие плода [268]. На ранних этапах эмбриогенеза серотонин (5-НТ) выполняет роль ключевого регулятора нейротропного действия, обеспечивая формирование как собственных серотонинергических структур, так и функционально связанных с ними нейронных сетей [268]. Серотонин также выступает в качестве трофического регулятора, контролирующего пролиферацию клеток, их специализацию, пространственную миграцию и миелинизации аксонов [109]. В последующем, на этапах дифференцировки центральной нервной системы, 5-НТ трансформируется в модулирующий нейротрансмиттер, определяющий особенности когнитивных функций, внимательности, эмоциональной регуляции, механизмов обучения, циклов сна-бодрствования, уровня возбудимости и реактивности на стрессовые воздействия [131, 268].

Вышеприведенные данные подчеркивают ключевую роль серотонина в регуляции физиологических процессов. Современные исследования сосредоточены на изучении функции серотонина и его рецепторов в адаптации сердечно-сосудистой системы к функциональным нагрузкам на легочное кровообращение, особенно в аспектах возраст-зависимой модуляции сосудистого тонуса и поддержания гемодинамической устойчивости у неполовозрелых особей. Особое внимание уделяется роли серотонина как регуляторного агента, участвующего в балансе агонистов и антагонистов сосудистого русла в условиях динамических гемодинамических изменений [84, 89, 90]. Учитывая орфанность перегрузки легочного кровообращения, молодой возраст возникновения с высокой летальностью имеются сложности в изучении данной патологии не только этического характера, но и экспериментального плана. Несмотря на обширные исследования в данной области, механизм не совсем ясен, в особенности в фазу активного роста и гормональных изменений организма, что требует дальнейшего изучения. В частности, на сегодняшний день активно изучаются метаболиты серотонина, включая 5-ГИУК, в диагностике различных заболеваний в качестве периферического биомаркера.

1.1.2 5-гидроксииндолуксусная кислота - метаболит серотонина

Серотонин, подвергаясь быстрой деградации до 5-ГИУК, обычно используется в качестве показателя оценки уровня серотонина в головном мозге. Ранее проведенные исследования показали явное снижение уровня 5-ГИУК у пациентов с такими психическим заболеваниями, как шизофрения, бред, депрессия и другие. Это указывает на нарушения в серотонинергической системе и связанных с ней нейромедиаторных путях, которые могут сопровождать развитие данных заболеваний [146]. В отличие от некоторых психических заболеваний, при расстройствах аутистического спектра наблюдается повышение уровней 5-ГИУК в плазме.

5-ГИУК известен как потенциальный биомаркер для диагностики и мониторинга карциноидной опухоли энтерохромаффинных клеток тонкой кишки, и значительное повышение его уровня может быть обнаружено при анализе образцов мочи [118].

Всегда считалось, что метаболит серотонина 5-гидроксииндолуксусная кислота не может служить определяющим маркером содержания внеклеточного серотонина из-за значительных различий в их концентрациях. Однако проведенные исследования, в которых использовались препараты, блокирующие рецепторные механизмы серотонина и регулирующие обратный захват серотонина, показали, что концентрации серотонина и его метаболита 5-ГИУК изменяются совместно [195].

В серотонинергических нейронах существует очень эффективный механизм обратного захвата, который транспортирует большую часть высвобождаемого из нервных окончаний 5-НТ обратно в нейроны. В результате только небольшая часть высвобожденного 5-НТ достигает внеклеточного пространства. Известно, что меньше 1% высвобожденного 5-НТ восстанавливается в диализате при использовании метода микродиализа. Низкое внеклеточное восстановление высвобожденного 5-НТ особенно заметно, когда механизм обратного захвата 5-НТ не нарушен и большая часть 5-НТ транспортируется обратно в нервные окончания. Повышенная концентрация 5-НТ активирует ингибирующие ауторецепторы 5-НТ1В и, следовательно, снижает высвобождение 5-НТ. Ингибирование механизма обратного захвата уменьшает обратный захват 5-НТ и последующее образование 5-ГИУК [240].

Хотя фармакологические изменения во внеклеточной концентрации 5-ГИУК иногда не совпадают с соответствующими изменениями внеклеточной концентрации серотонина или вообще не наблюдаются, все эти расхождения могут быть объяснены различными путями их поступления во внеклеточное пространство. 5-ГИУК образуется из части 5-НТ, которая возвращается обратно в нервные окончания и аксоны, в то время как незначительная часть 5-НТ, которая

избегает повторного захвата или метаболизма в других клетках, достигает внеклеточного пространства. Поскольку 5-ГИУК не накапливается в серотонинергических нейронах, она переходит в интерстициальное пространство посредством активного транспорта. Скорость этого транспорта из мозга может быть временно ограничена, когда фармакологические агенты, такие как СИОЗС или агонисты ауторецепторов 5-НТ, вызывают снижение уровня внеклеточного 5-ГИУК. Часть концентрации 5-ГИУК, неизвестно какая именно, может быть образована из вновь синтезированного 5-НТ до того, как он будет поглощен везикулами, запасающими серотонин. Вывод состоит в том, что мониторинг изменений внеклеточных уровней 5-гидроксииндолуксусной кислоты может быть полезным для оценки влияния фармакологических агентов на высвобождение 5-НТ [240].

При исследовании детей с ВПС, ассоциированных с ФНЛК было выявлено повышение концентрации 5-ГИУК в моче в данной группе пациентов в сравнении с контрольной группой детей [27]. Учитывая активное участие серотонина в развитии стабильной повышеной нагрузки на легочное кровообращение, представляется возможным использование его метаболита 5-ГИУК в качестве периферического биомаркера развития патологического процесса. В частности, изменение его концентрации в моче позволит оценивать не только активность процесса и возможную прогрессию данного состояния, но также отслеживать терапевтический эффект лекарственных средств.

1.1.3 Влияние серотонина на сердечно-сосудистую систему неполовозрелого организма

Сразу после открытия серотонина, множество научных групп начали параллельные исследования с целью определить его местоположение и функции. Вскоре было установлено, что серотонин присутствует во многих тканях, таких как головной мозг, легкие, почки, тромбоциты и желудочно-кишечный тракт.

Изначальные исследования показали, что сыворотка оказывает более сильное сокращение гладкой мускулатуры, чем плазма [145, 276]. Это могло указывать на то, что серотонин хранится и высвобождается во время процесса свертывания крови, а не находится в свободной циркуляции. В 1918 году Janeway et а1. предположили, что сосудосуживающее вещество может быть содержимым тромбоцитов. В дальнейшем было показано, что циркулирующий серотонин главным образом транспортируется в тромбоцитах у многих видов животных [122], и выполняет роль в гемостазе.

Серотонин имеет значительное усиливающее воздействие на функциональную реакцию тромбоцитов, включая агрегацию, высвобождение внутригранулярных продуктов и метаболитов арахидоновой кислоты. Активация тромбоцитов и усиление прокоагулянтных реакций тромбоцитов под воздействием серотонина приводят к увеличению образования тромбина и ускорению образования тромбов в крови, что обеспечивает стабильные условия для тромбообразования. Все эти тромбогенные эффекты, вызванные 5-НТ, могут быть подавлены путем блокировки транспортера серотонина и рецептора серотонина типа 5-НТ2А, что указывает на их непосредственную роль в механизмах тромбообразования [48].

Этот механизм амплификации проявляется на ранней пострецепторной стадии активации тромбоцитов, с участием оборота инозитолфосфолипидов и повышением концентрации свободного цитоплазматического кальция. Взаимодействие и взаимная амплификация этих агонистов тромбоцитов, а не только их индивидуальные активности, также определяют вклад агонистов в тромбогенез [73].

Серотонин вызывает комплексные реакции в сердечно-сосудистой системе, включающие различные феномены, такие как брадикардия, тахикардия, гипотензия, гипертензия, вазодилатация или вазоконстрикция [148, 226, 269]. Эти многогранные эффекты обусловлены взаимодействием 5-НТ с различными рецепторами на нескольких уровнях, включая ЦНС, вегетативные ганглии,

постганглионарные нейроны, спинные корешковые ганглии, первичные чувствительные нервы, сердце и сосуды [147, 248, 269].

В зависимости от вида и условий эксперимента, большинство этих ответов существенно опосредованы через взаимодействие со специфическими 5-НТ рецепторами, такими как 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5А и 5-НТ7 (Рисунок 3) [148, 226, 269]. Интересно отметить, что 5-НТ6 рецепторы, как в центральной, так и в периферической нервной системе, не играют регуляторную роль в сердечнососудистой системе [206, 226].

Рисунок 3 - Роль серотонина в работе сердца: основные типы рецепторов и эффекты. 5-НТ, 5-гидрокситриптамин (серотонин) [206].

Исследования показали, что серотонин, действуя через рецепторы 5НТ2В, играет регуляторную роль в развитии сердца у эмбрионов и в функции сердца у взрослых. 5НТ2В-рецепторы влияют на сердце во время эмбрионального морфогенеза [223]. Стимуляция 5НТ2В-рецепторов приводит к активации фосфолипазы С, что в свою очередь увеличивает образование инозитолтрифосфат (ИТФ), который является митогенетическим сигналом и активирует тирозин-киназный путь [42]. Более того, 5НТ2В-рецепторы также участвуют в процессе сосудистого роста, который наблюдается при артериальной гипертонии.

Исходя из выше описанного, механизмы, зависимые от серотонина, могут играть важную роль в эмбриональном развитии и постнатальном функционировании сердечно- сосудистой системы. Однако, на данный момент недостаточно исследований влияния серотонинергической системы на ССС в период гормонального созревания и активного роста. В данный период наиболее часто происходит быстрое прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, в том, числе легочной артериальной гипертензии, за счет активной работы рецепторов серотонина, отвечающих за рост и развитие ССС.

Серотонин играет важную роль в развитии и функционировании сердечной системы крыс, особенно влияя на сократительную способность сердечной мышцы во время онтогенеза. Он действует как фактор роста в эмбриональном периоде, существенно влияя на развитие сердца и дифференцировку клеток миокарда, взаимодействуя с рецепторами 5-НТ2В и 5-НТ4, которые участвуют в регуляции сократительной способности миокарда [251]. Изменения уровня серотонина во время эмбриогенеза, достигаемые блокированием его синтеза и транспорта, приводят к изменениям инотропной функции миокарда у детенышей крыс. В частности, избыток серотонина приводит к снижению реакции сокращения, а дефицит серотонина усиливает силу сокращения у 7-дневных крыс, хотя к 14-дневному возрасту эти различия уменьшаются [251]. Онтогенетическое развитие серотониновой системы у крыс показывает, что уровень серотонина в периферической крови высок до образования гематоэнцефалического барьера, который затем перемещается в мозг, что указывает на его важную роль в ранних физиологических процессах [78]. Кроме того, было показано, что применение СИОЗС, таких как флуоксетин, модулирует сократительную способность сердца, при этом у взрослых крыс наблюдается дозозависимое увеличение силы сокращения, хотя у крыс в возрасте 14 дней этот эффект снижается [180]. Развитие серотонинергической системы мозга и ее влияние на периферические системы подчеркивают важность серотонина как в центральных, так и в периферических физиологических процессах онтогенеза крыс [184, 238]. Эти результаты

подчеркивают сложную взаимосвязь между уровнем серотонина и сердечной функцией и подчеркивают важность серотонина в онтогенетическом развитии сердечно-сосудистой системы крыс.

1.1.4 Влияние серотонина на онтогенетическое развитие сердечно-сосудистой системы

Современные представления о роли серотонина в сердечно-сосудистом онтогенезе опираются на данные о том, что 5-НТ выступает не только нейромедиатором, но и морфогеном, критически важным для дифференцировки и пролиферации кардиомиоцитов. Обзорные работы последних лет подчеркивают мультифункциональность серотониновых рецепторов в сердце и сосудах и отмечают клиническую значимость перинатального воздействия лекарств [154]. Ключевой акцент в современных исследованиях делается на рецепторах 5-НТ2В и 5-НТ2А, а именно как центральные медиаторы эмбрионального кардиогенеза, развития клапанных структур, постнатального изменения сократимости и компенсаторной гипертрофии миокарда [59, 154, 223].

Роль серотонина в раннем морфогенезе подтверждена генетическими моделями, где нокаут 5-НТ2В приводит к дефектам формирования трабекул и фатальной сердечной патологии у эмбрионов, что демонстрирует необходимость 5-НТ2В для нормальной дифференцировки и пролиферации кардиомиоцитов [229]. Ранние исследования также локализовали пиковую экспрессию 5-НТ2В в сердце на стадиях, критичных для закладки сердечных структур, что согласуется с ролью рецептора как морфогена развития [59].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Билалова Диана Фаридовна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абзалов, Р. А. Механизмы регуляций насосной функции сердца развивающегося организма в условиях различных двигательных режимов / А. З. Абзалов // Филология и культура. - 2004. - № 2. - С. 192-204.

2. Абзалов, Н. И. Регуляция резервов насосной функции сердца развивающегося организма при гипо- и гиперкинезии : автореферат дис. ... доктора биологических наук : 03.03.01 / Абзалов Н. И.; [Место защиты: Ульян. гос. ун-т]. -Ульяновск, 2015. - 41 с.

3. Аникина, Т. А. Взаимодействие адрено- и пуринорецепторов в регуляции сократимости миокарда крыс в постнатальном онтогенезе / Т. А. Аникина, А. А. Зверев, Ф. Г. Ситдиков // Онтогенез. - 2013. - Т. 44. - № 6. - С. 396.

4. Афлятумова, Г. Н. Клинико-диагностическое значение дисфункции эндотелия и уровня серотонина в крови при эссенциальной артериальной гипертензии у подростков : клинико-экспериментальное исследование : автореферат дис. ... кандидата медицинских наук : 14.01.08 / Афлятумова Г. Н.; [Место защиты: Казанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации]. - Казань, 2019. - 23 с.

5. Ахметзянов, В. Ф. Возрастные особенности инотропного влияния серотонина на миокард крысы / В. Ф. Ахметзянов, А. Ф. Якупова, Р. Р. Нигматуллина // Казанский медицинский журнал. - 2010. - Т. 91. - № 4. - Р. 467471.

6. Белоусов, Ю. Б. Клиническая фармакология. Руководство для врачей. / Ю. Б. Белоусов, В. С. Моисеев, В. К. Лепахин. - Универсум паблишинг. - Москва, 1993. - 400 с.

7. Билалова, Д. Ф. 5-НТ2-рецепторы и 5-ГИУК - терапевтические мишени оценки тяжести, прогрессирования и эффективности лечения у неполовозрелых самцов крыс в монокроталиновой модели легочной гипертензии / Д. Ф. Билалова, Р. Р. Нигматуллина, А. А. Мустафин // Российский

физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2023. - Т. 109. - № 8. - С. 10451055.

8. Билалова, Д. Ф. Серотонин и 5-ГИУК в крови как маркеры нарушения функции эндотелия при моделировании сердечно-легочных заболеваний / Д. Ф. Билалова, Р. Р. Нигматуллина, Л. Р. Хуснутдинова // Вестник Уральской Медицинской Академической Науки. - 2024. - Т. 21. - № 4. - С. 399-408.

9. Билич, И. Л. Ацетилхолин и серотонин в норме и патологии желудочно-кишечного тракта / И. Л. Билич, Х. С. Хамитов // Казань: Тат.кн. изд-во, 1977. - 142 с.

10. Васильева, О. А. Применение закона об ответственном обращении с животными на примере контактных зоопарков / О. А. Васильева, Д. В. Григораш // Научный журнал Национального исследовательского университета «Высшая школа экономики». - С. 65.

11. Вахитов, И. Х. Изменения частоты сердечных сокращений и ударного объема крови у юных спортсменов после выполнения мышечной нагрузки малой мощности / И. Х. Вахитов, Б. И. Вахитов // Теория и практика физической культуры. - 2009. - № 10. - С. 23-24.

12. Влияние соединения АЛМ-802 на деполяризацию предсердий и желудочков сердца в острейшую фазу инфаркта миокарда / И. М. Рощевская, С. Л. Смирнова, В. В. Барчуков [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2023. - Т. 86. - № Ш. - С. 129.

13. Возрастные изменения симпатической иннервации эффекторных органов после частичного разрушения симпатической нервной системы у крыс с помощью гуанетидина / И.М. Родионов, А. Мухаммедов, Д.Б. Лебедев и др. // Физиол. журн. СССР. - 1982. - № 68(9). - С. 1212-1217.

14. Возрастные особенности влияния блокады ^ на адренергическую регуляцию хронотропии сердца крыс / Н. И. Зиятдинова, Р. Е. Дементьева, Л. И. Хисамиева, Т. Л. Зефиров // Бюллетень Экспериментальной Биологии И Медицины. - 2013. - Т. 156. - № 7. - С. 6-8.

15. Возрастные особенности сократительной активности миокарда крыс при блокаде токов, активируемых гиперполяризацией / Т. Л. Зефиров, А. Е. Гибина, А. М. Сергеева, Н. И. Зиятдинова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 144. - № 9. - С. 244-247.

16. Возрастные особенности холинергической регуляции сердца крысы / Т. Л. Зефиров, Н. И. Зиятдинова, И. И. Хабибрахманов, А. Л. Зефиров // Российский Физиологический Журнал Им. Сеченова. - 2015. - Т. 101. - № 2. - С. 189-199.

17. Дегтярева, Е. А. Легочная гипертензия и легочное сердце у детей с бронхолегочной дисплазией / Е. А. Дегтярева, Д. Ю. Овсянников //Детские болезни сердца и сосудов. - 2017. - Т. 14. - №. 2. - С. 69-82.

18. Захаров, А. В. Е1рк Программа для управления записью и анализа электрофизиологических сигналов / А. В. Захаров // Ученые Записки Казанского Университета. Серия: Естественные Науки. - 2019. - Т. 161. - № 2. - С. 245-254.

19. Зверев, А. А. Влияние нейропептида у на генерацию потенциала действия рабочих кардиомиоцитов правого предсердия крыс / А. А. Зверев, Т. А. Аникина, Н. Г. Искаков. - 2018. - Т. 165. - № 5. - С. 550-552.

20. Зефиров, Т. Л. Возрастные особенности сократительной активности миокарда крыс при блокаде токов активируемых гиперполяризацией / Т. Л. Зефиров, Н. И. Зиятдинова, А. М. Купцова (Сергеева) // Вестник Татарского Государственного Гуманитарно-Педагогического Университета. - 2008. - № 4 (15). - С. 73-76.

21. Каримова, Р. Г. Функциональное состояние изолированного сердца лягушки под влиянием бензофуроксанов / Р. Г. Каримова, Т. В. Гарипов // Ученые записки казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана. - 2011. - Т. 206. - С. 98-102.

22. Красильщикова М. С. Директива 2010/63/Еи Европейского парламента и совета европейского союза от 22 сентября 2010 года по охране животных, используемых в научных целях (перевод) / М. С. Красильщикова, И. В. Белозерцева

//Rus-LASA: Объединение специалистов по работе с животными, СПб. - 2012. - 50 с.

23. Маевский, А. А Дисфункция диффузной нейроэндокринной системы как один из возможных патогенетических механизмов бронхиальной астмы: обзор. / А. А. Маевский // Врачебное дело. - 1992. - № 5. - С.9-11.

24. Максимов, В. И. Возрастная динамика катехоламинов в органах физиологически зрелых и незрелых ягнят / В. И. Максимов, Н. С. Шевелев // Известия тимирязевской сельскохозяйственной академии. - 2000. - № 4. - С. 151159.

25. Маслюков, П. М. Возрастные изменения нейропептид Y-Ергической иннервации сердца / П. М. Маслюков, К. Ю. Моисеев, А. И. Емануйлов // Морфология. - 2016. - Т. 149. - № 3. - С. 133-134.

26. Мустафин, А. А. Серотонинергическая система в патогенезе формирования легочной артериальной гипертензии у детей с врожденными пороками сердца / А. А. Мустафин, Л. М. Миролюбов, Р. Р. Нигматуллина // Казанский медицинский журнал. - 2009. - Т. 90. - № 3. - С. 309-313.

27. Недорезова, Р. С. Влияние блокады синтеза серотонина в эмбриональном периоде на регуляцию сократимости миокарда в раннем постнатальном онтогенезе крыс : диссертация ... кандидата биологических наук : 03.03.01 / Недорезова Р. С.; [Место защиты: ФГБОУ ВО «Казанская государственная академия ветеринарной медицины имени Н.Э. Баумана»]. -Казань, 2022. - 126 с.

28. Нигматуллина, Р. Р. Насосная функция сердца развивающегося организма и ее регуляция при мышечных тренировках : автореферат дис. ... доктора биологических наук : 14.00.17. - Казань, 1999. - 40 с.

29. Петрачев, А. С. Разработка нового метода обезболивания мелких лабораторных животных / А. С. Петрачев, Н. Б. Асташина, Д. Ю. Соснин. - СевероЗападный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова, 2020. - С. 103-106.

30. Писарев А.А. АРUD - система и перспективы использования нейропептидов в клинике: обзор литературы / А.А. Писарев, Л.М. Хиричек // Врачебное дело. - 1990. - № 10. - С. 69-75.

31. Садыкова, Д. И. Роль серотонинергической системы в развитии заболеваний сердца и сосудов у детей / Д. И. Садыкова, Р. Р. Hигмaтyллинa, Г. H. Афлятумова // Kaзaнский медицинский журнал. - 2015. - Т. 96. - № 4. - С. 665-669.

32. Сердце крысы в пренатальном и постнатальном периоде онтогенеза / В. В. Иванова, И. В. Мильто, О. H. Серебрякова, И. В. Суходоло // Онтогенез. -2021. - Т. 52. - № 5. - С. 329-344.

33. Ситдиков, Ф. Г. Вагусная регуляция развивающегося сердца / Ф. Г. Ситдиков, Гиззатуллин, Зиятдинова НИ. - ФГАОУ ВПО казанский (Приволжский) федеральный университет», 2016. - 234 с. - URL: (дата обращения: 19.06.2025). - Текст: электронный.

34. Соловьева, О. Э. Исследование электромеханических явлений в миокарде при помощи математических моделей : автореферат дис. ... доктора физико-математических наук : 03.00.02 / Ин-т теорет. и эксперим. биофизики РАН

- Пущино, 2006. - 47 с.

35. Эффекты стимуляции а2-адренорецепторов на потенциал действия рабочих кардиомиоцитов предсердия крыс / Т. Л. Зефиров, Л. И. Фасхутдинов, H. И. Зиятдинова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2019. - Т. 167. - № 5. - С. 537-540.

36. Якупова, А. Ф. Влияние агонистов серотониновых рецепторов на сократимость миокарда в постнатальном онтогенезе крыс : автореферат дис. ... кандидата медицинских наук : 03.03.01 / Якупова Альфия Фаритовна; [Место защиты: Kaзaн. гос. мед. ун-т]. - Kaзaнь, 2011. - 20 с.

37. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure / T. A. McDonagh, M. Metra, M. Adamo [et al.] // European Heart Journal.

- 2021. - Vol. 42. - № 36. - P. 3599-3726.

38. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension / M. Humbert, G. Kovacs, M. M. Hoeper [et al.] // European Respiratory Journal. - 2023. - Vol. 61. - № 1. - P. 2200879.

39. 5-Hydroxytryptamine synthesis in HL-1 cells and neonatal rat cardiocytes / K. Ikeda, K. Tojo, C. Otsubo [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2005. - Vol. 328. - № 2. - P. 522-525.

40. A Large Animal Model for Pulmonary Hypertension and Right Ventricular Failure: Left Pulmonary Artery Ligation and Progressive Main Pulmonary Artery Banding in Sheep / R. Ukita, J. W. Stokes, W. K. Wu [et al.] // Journal of Visualized Experiments. - 2021. - № 173. - P. 62694.

41. A nonclassical 5-hydroxytryptamine receptor positively coupled with adenylate cyclase in the central nervous system / A. Dumuis, R. Bouhelal, M. Sebben [et al.] // Molecular Pharmacology. - 1988. - Vol. 34. - № 6. - P. 880-887.

42. Ablation of Serotonin 5-HT2B Receptors in Mice Leads to Abnormal Cardiac Structure and Function / C. G. Nebigil, P. Hickel, N. Messaddeq [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - № 24. - P. 2973-2979.

43. Adham N. Classification of receptors forserotonin / N. Adham, H. T. Kao, L. E. Schercter // Proc. natl. acad. sci. - USA. - 1993. - Vol. 90. - № 2. - P. 408-412.

44. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension / A. J. Peacock, N. F. Murphy, J. J. V. McMurray [et al.] // European Respiratory Journal. - 2007. - Vol. 30. - № 1. - P. 104-109.

45. Animal models of pulmonary hypertension: role in translational research / O. Pak, W. Janssen, H. A. Ghofrani [et al.] // Drug Discovery Today: Disease Models. -2010. - Vol. 7. - № 3-4. - P. 89-97.

46. Beauvallet, M. Modification of the heart 5-hydroxytryptamine level during a diet high in sodium chloride / M. Beauvallet, F. Godefroy, J. Weil-Fugazza // Comptes Rendus Des Seances De La Societe De Biologie Et De Ses Filiales. - 1968. - Vol. 162. - № 12. - P. 2085-2088.

47. Behavioral state-related changes of extracellular serotonin concentration in the pedunculopontine tegmental nucleus: a microdialysis study in freely moving animals / R. E. Strecker, M. M. Thakkar, T. Porkka-Heiskanen [et al.] // Sleep research online: SRO. - 1999. - Vol. 2. - № 2. - P. 21-27.

48. Belcher, P. R. Serotonin-mediated thrombosis and selective serotonin reuptake inhibition / P. R. Belcher // Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - Vol. 102. -№ 09. - P. 424-425.

49. Berger, R. M. F. Treatment options for paediatric pulmonary arterial hypertension / R. M. F. Berger, D. Bonnet // European Respiratory Review. - 2010. -Vol. 19. - № 118. - P. 321-330.

50. Berkowitz, B. A. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology / B. A. Berkowitz, S. Spector, C.-H. Lee // Disposition of serotonin in the rat blood vessels and heart. - 1974. - № 1. - P. 397-400.

51. Berkowitz, B. A. Disposition of Serotonin in the Rat blood vessels and Heart / B. A. Berkowitz, C. H. Lee, S. Spector // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. - 1974. - Vol. 1. - № 5. - P. 397-400.

52. Bilalova, D. F. 5-HT2 Receptors and 5-HIAA-Therapeutic Targets for Evaluation of Severity, Progression and Effectiveness of Treatment In Immature Male Rats in a Monocrotalin Model of Pulmonary Hypertension / D. F. Bilalova, R. R. Nigmatullina, A. A. Mustafin // Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. -2023. - Vol. 59. - № 4. - P. 1374-1381.

53. Bilalova, D. F. 5-HT2B receptor expression and its role in an embryonic development of human myocardium / D. F. Bilalova // Journal of Electrocardiology. -2013. - Vol. 46. - № 4. - P. e7.

54. Bitterman, P. B. Fibroproliferative Disorders / P. B. Bitterman, C. A. Henke // Chest. - 1991. - Vol. 99. - № 3. - P. 81S-84S.

55. Block, E. R. Metabolic Functions of the Lung / E. R. Block, S. A. Stalcup // Chest. - 1982. - Vol. 81. - № 2. - P. 215-223.

56. Bmpr2 Mutant Rats Develop Pulmonary and Cardiac Characteristics of Pulmonary Arterial Hypertension / A. Hautefort, P. Mendes-Ferreira, J. Sabourin [et al.] // Circulation. - 2019. - Vol. 139. - № 7. - P. 932-948.

57. Boelsterli, U. A. The heterozygous Sod2+/- mouse: modeling the mitochondrial role in drug toxicity / U. A. Boelsterli, C.-J. J. Hsiao // Drug Discovery Today. - 2008. - Vol. 13. - The heterozygous Sod2+/- mouse. - № 21-22. - P. 982-988.

58. Buys, R. Exercise training improves physical fitness in patients with pulmonary arterial hypertension: a systematic review and meta-analysis of controlled trials / R. Buys, A. Avila, V. A. Cornelissen // BMC Pulmonary Medicine. - 2015. - Vol. 15. - Exercise training improves physical fitness in patients with pulmonary arterial hypertension. - № 1. - P. 40.

59. Cardiac Outcomes After Perinatal Sertraline Exposure in Mice / S. E. Haskell, C. Lo, M. E. Kent [et al.] // Journal of Cardiovascular Pharmacology. - 2017. -Vol. 70. - № 2. - P. 119.

60. Carley, D. W. Mirtazapine, a Mixed-Profile Serotonin Agonist/Antagonist, Suppresses Sleep Apnea in the Rat / D. W. Carley, M. Radulovacki // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 1999. - Vol. 160. - № 6. - P. 1824-1829.

61. Champion, H. C. Comprehensive Invasive and Noninvasive Approach to the Right Ventricle-Pulmonary Circulation Unit: State of the Art and Clinical and Research Implications / H. C. Champion, E. D. Michelakis, P. M. Hassoun // Circulation. - 2009.

- Vol. 120. - Comprehensive Invasive and Noninvasive Approach to the Right Ventricle-Pulmonary Circulation Unit. - № 11. - P. 992-1007.

62. Changes in the 5-hydroxytryptamine (5-HT) content of the heart during ectopic ventricular arrhythmia and consequent to its reversion by quinidine / B. R. Madan, N. K. Khanna, J. L. Godhwani, V. K. Pendse // The Indian Journal of Medical Research.

- 1970. - Vol. 58. - № 1. - P. 130-134.

63. Childhood idiopathic pulmonary arterial hypertension: a national cohort study / S. Moledina, A. A. Hislop, H. Foster [et al.] // Heart. - 2010. - Vol. 96. -Childhood idiopathic pulmonary arterial hypertension. - № 17. - P. 1401-1406.

64. Clark, C. T. 5-Hydroxytryptophan decarboxylase: preparation and properties / C. T. Clark, H. Weissbach, S. Udenfriend // The Journal of Biological Chemistry. -1954. - Vol. 210. - № 1. - P. 139-148.

65. Clinical Outcomes of Pulmonary Arterial Hypertension in Carriers of BMPR2 Mutation / B. Sztrymf, F. Coulet, B. Girerd [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2008. - Vol. 177. - № 12. - P. 1377-1383.

66. Comparative analysis of age in monocrotaline-induced pulmonary hypertensive rats / A. Kawade, A. Yamamura, M. Fujiwara [et al.] // Journal of Pharmacological Sciences. - 2021. - Vol. 147. - № 1. - P. 81-85.

67. Control of nitrogen oxide production by the vascular endothelium during physical exercise: Role of thyroid hormones / O. Tarasova, S. Sofronova, D. Gaynullina [et al.] // Aviakosmicheskaia i ekologicheskaia meditsina = Aerospace and environmental medicine. - 2015. - Vol. 49. - Control of nitrogen oxide production by the vascular endothelium during physical exercise. - P. 55-62.

68. Cranial and cardiac neural crest defects in endothelin-A receptor-deficient mice / D. E. Clouthier, K. Hosoda, J. A. Richardson [et al.] // Development. - 1998. -Vol. 125. - № 5. - P. 813-824.

69 Cuthbertson, I. BMPR2 Mutation and Metabolic Reprogramming in Pulmonary Arterial Hypertension / I. Cuthbertson, N. W. Morrell, P. Caruso // Circulation Research. - 2023. - Vol. 132. - № 1. - P. 109-126.

70. CX 3 C Chemokine Fractalkine in Pulmonary Arterial Hypertension / K. Balabanian, A. Foussat, P. Dorfmuller [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2002. - Vol. 165. - № 10. - P. 1419-1425.

71. D'Souza, U. M. Functional polymorphisms in dopamine and serotonin pathway genes / U. M. D'Souza, I. W. Craig // Human Mutation. - 2006. - Vol. 27. - № 1. - P. 1-13.

72. DA-8159, a potent cGMP phosphodiesterase inhibitor, attenuates monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats / K. K. Kang, G. J. Ahn, Y. S. Sohn [et al.] // Archives of Pharmacal Research. - 2003. - Vol. 26. - № 8. - P. 612-619.

73. De Clerck, F. F. Amplification mechanisms in platelet activation and arterial thrombosis / F. F. De Clerck, P. A. Janssen // Journal of Hypertension. Supplement: Official Journal of the International Society of Hypertension. - 1990. - Vol. 8. - № 7. -P. S87-93.

74. Debonneuil, E. H. Hypoxia and dehydroepiandrosterone in old age: a mouse survival study / E. H. Debonneuil, J. Quillard, E.-E. Baulieu // Respiratory Research. -2006. - Vol. 7. - № 1. - P. 144.

75. Defective Lung Vascular Development and Fatal Respiratory Distress in Endothelial NO Synthase-Deficient Mice: A Model of Alveolar Capillary Dysplasia? / R. N. N. Han, S. Babaei, M. Robb [et al.] // Circulation Research. - 2004. - Vol. 94. - № 8.

- P. 1115-1123.

76. Definitions and Diagnosis of Pulmonary Hypertension / M. M. Hoeper, H. J. Bogaard, R. Condliffe [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2013.

- Vol. 62. - № 25. - P. D42-D50.

77. Delgado, M. Anti-inflammatory neuropeptides: A new class of endogenous immunoregulatory agents / M. Delgado, D. Ganea // Brain, Behavior, and Immunity. -2008. - Vol. 22. - № 8. - P. 1146-1151.

78. Development of central and peripheral serotonin-producing systems in rats in ontogenesis / D. I. Nasyrova, A. I. Sapronova, A. V. Balbashev [et al.]// Zhurnal Evoliutsionnoi Biokhimii I Fiziologii. - 2009. - Vol. 45. - № 1. - P. 68-74.

79. Developmentally regulated serotonin 5-HT2B receptors / C. G. Nebigil, N. Etienne, B. Schaerlinger [et al.] // International Journal of Developmental Neuroscience.

- 2001. - Vol. 19. - № 4. - P. 365-372.

80. Discovery and Characterization of Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitors That Selectively Inhibit Serotonin Synthesis in the Gastrointestinal Tract / Q. Liu, Q. Yang, W. Sun [et al.] // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.

- 2008. - Vol. 325. - № 1. - P. 47-55.

81. Disruption of ET-1 gene enhances pulmonary responses to methacholine via functional mechanism in knockout mice / T. Nagase, H. Kurihara, Y. Kurihara [et al.] // Journal of Applied Physiology. - 1999. - Vol. 87. - № 6. - P. 2020-2024.

82. Distler, O. Serotonin and Fibrosis. 5-HT2B Receptors / O. Distler, M. Neidhart, P. Blyszczuk // Molecular Biology to Clinical Applications. - 2021. - P. 231246.

83. Dual genetic pathways of endothelin-mediated intercellular signaling revealed by targeted disruption of endothelin converting enzyme-1 gene / H. Yanagisawa, M. Yanagisawa, R. P. Kapur [et al.] // Development. - 1998. - Vol. 125. - №№ 5. - P. 825836.

84. Eddahibi, S. The serotonin pathway in pulmonary hypertension / S. Eddahibi, S. Adnot // Archives Des Maladies Du Coeur Et Des Vaisseaux. - 2006. - Vol. 99. - № 6. - P. 621-625.

85. Effect of 5-HT4 receptor stimulation on the pacemaker current I(f) in human isolated atrial myocytes / R. Pino, E. Cerbai, G. Calamai [et al.] // Cardiovascular Research. - 1998. - Vol. 40. - № 3. - P. 516-522.

86. Effect of progesterone on nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate signaling and contraction in gastric smooth muscle cells / O. Al-Shboul, A. Mustafa, A. Omar [et al.] // Biomedical Reports. - 2018. - URL: http://www.spandidos-publications.com/10.3892/br.2018.1161 (дата обращения: 28.08.2023).

87. Effect of progesterone on the contractile response of isolated pulmonary artery in rabbits / H. F. Li, T. Z. Zheng, W. Li [et al.] // Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. - 2001. - Vol. 79. - № 6. - P. 545-550.

88. Effect of proinflammatory cytokines on interleukin-8 mRNA expression and protein production by isolated human alveolar epithelial cells type II in primary culture / D. V. Pechkovsky, G. Zissel, M. W. Ziegenhagen [et al.] // European Cytokine Network. - 2000. - Vol. 11. - № 4. - P. 618-625.

89. Effect of sarpogrelate, a selective 5-HT 2A receptor antagonist, on characteristics of coronary artery disease in patients with type 2 diabetes / D.-H. Lee, E. J. Chun, J. H. Hur [et al.] // Atherosclerosis. - 2017. - Vol. 257. - P. 47-54.

90. Effects of unilateral hypoxia on neuroepithelial bodies in rabbit lungs / J. M. Lauweryns, V. De Bock, P. Guelinckx, M. Decramer // Journal of Applied Physiology. -1983. - Vol. 55. - № 6. - P. 1665-1668.

91. Effects of various doses of monocrotaline administration on the development of pulmonary hypertension and its regression in rats / I. Kakusaka, N. Kaneko, K. Kiyatake [et al.] // Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. - 1989. - Vol. 27. - № 1. - P. 51-56.

92. Efficacy and Safety of Exercise Training in Chronic Pulmonary Hypertension: Systematic Review and Meta-Analysis / A. Pandey, S. Garg, M. Khunger [et al.] // Circulation: Heart Failure. - 2015. - Vol. 8. - № 6. - P. 1032-1043.

93. Eghtesad, M. Primary human alveolar epithelial cells can elicit the transendothelial migration of CD14 + monocytes and CD3 + lymphocytes: Leucocyte recruitment by alveolar epithelial cells / M. Eghtesad, H. E. Jackson, A. C. Cunningham // Immunology. - 2001. - Vol. 102. - № 2. - P. 157-164.

94. Eisenhofer, G. Catecholamine Metabolism: A Contemporary View with Implications for Physiology and Medicine / G. Eisenhofer, I. J. Kopin, D. S. Goldstein // Pharmacological Reviews. - 2004. - Vol. 56. - № 3. - P. 331-349.

95. Elevated alcohol consumption in null mutant mice lacking 5-HT1B serotonin receptors / J. C. Crabbe, T. J. Phillips, D. J. Feller [et al.] // Nature Genetics. -1996. - Vol. 14. - № 1. - P. 98-101.

96. Elevated blood pressure and craniofaclal abnormalities in mice deficient in endothelin-1 / Y. Kurihara, H. Kurihara, H. Suzuki [et al.] // Nature. - 1994. - Vol. 368. - № 6473. - P. 703-710.

97. Endothelial MnSOD overexpression prevents retinal VEGF expression in diabetic mice / H. Goto, T. Nishikawa, K. Sonoda [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2008. - Vol. 366. - № 3. - P. 814-820.

98. Endothelium-Dependent NO-Mediated Vasodilation in Humans is Attenuated by Peripheral a1-Adrenoceptor Activation / A. M. Kamper, A. J. de Craen, R. G. Westendorp, G. J. Blauw // Vascular Health and Risk Management. - 2005. - Vol. 1.

- № 3. - P. 251-256.

99. Endothelium-Restricted Overexpression of Human Endothelin-1 Causes Vascular Remodeling and Endothelial Dysfunction / F. Amiri, A. Virdis, M. F. Neves [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - № 15. - P. 2233-2240.

100. Enhanced Ca (2+)-sensing receptor function in idiopathic pulmonary arterial hypertension / A. Yamamura, Q. Guo, H. Yamamura [et al.] // Circulation Research. -2012. - Vol. 111. - № 4. - P. 469-481.

101. ESC/ERS 2015 Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS)Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) / N. Galiè, M. Humbert, J.-L. Vachiery [et al.] // European Heart Journal. - 2016. - Vol. 37. - № 1. - P. 67-119.

102. Essential role of endothelial nitric oxide synthase for mobilization of stem and progenitor cells / A. Aicher, C. Heeschen, C. Mildner-Rihm [et al.] // Nature Medicine. - 2003. - Vol. 9. - № 11. - P. 1370-1376.

103. Evidence for Possible Involvement of 5-HT 2B Receptors in the Cardiac Valvulopathy Associated With Fenfluramine and Other Serotonergic Medications / R. B. Rothman, M. H. Baumann, J. E. Savage [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - № 23. - P. 2836-2841.

104. Experimental animal models of pulmonary hypertension: Development and challenges / X. Wu, J. Ma, D. Ding [et al.] // Animal Models and Experimental Medicine.

- 2022. - Vol. 5. - № 3. - P. 207-216.

105. Fagan, K. A. Nitric oxide synthase in pulmonary hypertension: lessons from knockout mice / K. A. Fagan, I. McMurtry, D. M. Rodman // Physiological Research. -2000. - Vol. 49. - № 5. - P. 539-548.

106. Features of the effect of serotonin on the inotropic function of the right ventricular myocardium in the early postnatal period in infant rats with altered serotonin levels during their embryogenesis / M. Akhmetova, R. Nigmatullina, F. Mindubayeva [et al.] // Research Journal of Pharmacy and Technology. - 2022. - Vol. 15. - № 1. - P. 122126.

107. Feldman R. S. Principles of Neuropsychopharmacology. Sinaur Associates / R. S. Feldman, J. S. Meyer, L. F. Quenzer // Inc. Sunderland, Massachusetts. - 1997. -P. 01375-0407.

108. Fenfluramine-induced pulmonary vasoconstriction: role of serotonin receptors and potassium channels / S. Belohlavkova, J. Simak, A. Kokesova [et al.] // Journal of Applied Physiology. - 2001. - Vol. 91. - № 2. - P. 755-761.

109. Gaspar, P. The developmental role of serotonin: news from mouse molecular genetics / P. Gaspar, O. Cases, L. Maroteaux // Nature Reviews Neuroscience. - 2003. -Vol. 4. - № 12. - P. 1002-1012.

110. Genetic Disruption of Both Tryptophan Hydroxylase Genes Dramatically Reduces Serotonin and Affects Behavior in Models Sensitive to Antidepressants / K. V. Savelieva, S. Zhao, V. M. Pogorelov [et al.] // PLoS ONE. - 2008. - Vol. 3. - № 10. - P. e3301.

111. Genetics and Genomics of Pulmonary Arterial Hypertension / F. Soubrier, W. K. Chung, R. Machado [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. -2013. - Vol. 62. - № 25. - P. D13-D21.

112. Gershon, M. D. Review article: serotonin receptors and transporters - roles in normal and abnormal gastrointestinal motility: Review: serotonin receptors and transporters / M. D. Gershon // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2004. - Vol. 20. - P. 3-14.

113. Gershon, M. D. The Serotonin Signaling System: From Basic Understanding To Drug Development for Functional GI Disorders / M. D. Gershon, J. Tack // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132. - № 1. - P. 397-414.

114. Gillis, C. N. The Fate of Circulating Amines Within the Pulmonary Circulation / C. N. Gillis, B. R. Pitt // Annual Review of Physiology. - 1982. - Vol. 44.

- № 1. - P. 269-281.

115. Gill-Sharma, M. K. Prolactin and Male Fertility: The Long and Short Feedback Regulation / M. K. Gill-Sharma // International Journal of Endocrinology. -2009. - Vol. 2009. - P. 1-13.

116. GLI1+ Cells Contribute to Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension / X. Chu, V. Kheirollahi, A. Lingampally [et al.] // Circulation Research. - 2024. - Vol. 134. - № 11. - P. 44-56.

117. Guignabert, C. Restoring BMPRII functions in pulmonary arterial hypertension: opportunities, challenges and limitations / C. Guignabert, S. Bailly, M. Humbert // Expert Opinion on Therapeutic Targets. - 2017. - Vol. 21. - № 2. - P. 181190.

118. Gut, P. Evaluation of 5-hydroxyindoloacetic acid excretion in urine in patients with small intestine neuroendocrine neoplasm and carcinoid syndrome treated with somatostatin analogues / P. Gut, M. Ruchala // Neuro Endocrinology Letters. - 2019.

- Vol. 40. - № 7-8. - P. 315-318.

119. Gwaltney-Brant, S. M. 5-Hydroxytryptophan toxicosis in dogs: 21 cases (1989-1999) / S. M. Gwaltney-Brant, J. C. Albretsen, S. A. Khan // Journal of the American Veterinary Medical Association. - 2000. - Vol. 216. - 5-Hydroxytryptophan toxicosis in dogs. - № 12. - P. 1937-1940.

120. Hamon, M. Regulation of serotonin synthesis / M. Hamon, J. Glowinski // Life Sciences. - 1974. - Vol. 15. - № 9. - P. 1533-1548.

121. Hampl, V. Role of Nitric Oxide in the Pathogenesis of Chronic Pulmonary Hypertension / V. Hampl, J. Herget // Physiological Reviews. - 2000. - Vol. 80. - № 4.

- P. 1337-1372.

122. Hardisty, R. M. 5-hydroxytryptamine in normal human platelets / R. M. Hardisty, R. S. Stacey // The Journal of Physiology. - 1955. - Vol. 130. - № 3. - P. 711720.

123. Harris-Warrick, R. M. Serotonin Modulates the Central Pattern Generator for Locomotion in the Isolated Lamprey Spinal Cord / R. M. Harris-Warrick, A. H. Cohen // Journal of Experimental Biology. - 1985. - Vol. 116. - № 1. - P. 27-46.

124. Hart, C. M. Lung serotonin metabolism / C. M. Hart, E. R. Block // Clinics in Chest Medicine. - 1989. - Vol. 10. - № 1. - P. 59-70.

125. Hassoun, P. M. Pulmonary Arterial Hypertension / P. M. Hassoun // New England Journal of Medicine. - 2021. - Vol. 385. - № 25. - P. 2361-2376.

126. Haworth, S. G. Treatment and survival in children with pulmonary arterial hypertension: the UK Pulmonary Hypertension Service for Children 2001-2006 / S. G. Haworth, A. A. Hislop // Heart. - 2008. - Vol. 95. - № 4. - P. 312-317.

127. Hayashi, M. The alerting effects of caffeine, bright light and face washing after a short daytime nap / M. Hayashi, A. Masuda, T. Hori // Clinical Neurophysiology.

- 2003. - Vol. 114. - № 12. - P. 2268-2278.

128. Hayashi, Y. Renal and Pulmonary Alterations Induced in Rats by a Single Injection of Monocrotaline. / Y. Hayashi, J. J. Lalich // Experimental Biology and Medicine. - 1967. - Vol. 124. - № 2. - P. 392-396.

129. Heath, D. The Pathology of Hypertensive Pulmonary Vascular Disease: A Description of Six Grades of Structural Changes in the Pulmonary Arteries with Special Reference to Congenital Cardiac Septal Defects / D. Heath, J. E. Edwards // Circulation.

- 1958. - Vol. 18. - № 4. - P. 533-547.

130. Hegde, S. S. Peripheral 5-HT 4 receptors / S. S. Hegde, R. M. Eglen // The FASEB Journal. - 1996. - Vol. 10. - № 12. - P. 1398-1407.

131. Homberg, J. R. New perspectives on the neurodevelopmental effects of SSRIs / J. R. Homberg, D. Schubert, P. Gaspar // Trends in Pharmacological Sciences. -2010. - Vol. 31. - № 2. - P. 60-65.

132. Hoyer, D. Classification and nomenclature of 5-HT receptors: a comment on current issues / D. Hoyer, G. R. Martin // Behavioural Brain Research. - 1996. - Vol. 73.

- № 1-2. - P. 263-268.

133. Hukovic, N. Immunologic characterization of alpha-bungarotoxin binding proteins in human microcellular lung carcinoma / N. Hukovic // Plucne Bolesti: Casopis Udruzenja Pneumoftiziologa Jugoslavije = the Journal of Yugoslav Association of Phthisiology and Pneumology. - 1990. - Vol. 42. - № 3-4. - P. 133-137.

134. Human alveolar epithelial cells type II are capable of regulating T-cell activity / G. Zissel, M. Ernst, K. Rabe [et al.] // Journal of Investigative Medicine: The Official Publication of the American Federation for Clinical Research. - 2000. - Vol. 48.

- № 1. - P. 66-75.

135. Hypertension in mice lacking the gene for endothelial nitric oxide synthase / P. L. Huang, Z. Huang, H. Mashimo [et al.] // Nature. - 1995. - Vol. 377. - № 6546. -P. 239-242.

136. Hypotension and reduced nitric oxide-elicited vasorelaxation in transgenic mice overexpressing endothelial nitric oxide synthase. / Y. Ohashi, S. Kawashima, K. I. Hirata [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 1998. - Vol. 102. - № 12. - P. 20612071.

137. Identification of rat serotonin 5-HT2C receptors as glycoproteins containing N-linked oligosaccharides / J. R. Backstrom, R. S. Westphal, H. Canton, E. Sanders-Bush // Brain Research. Molecular Brain Research. - 1995. - Vol. 33. - № 2. - P. 311-318.

138. Inactivation of 5-HT2C Receptors Potentiates Consequences of Serotonin Reuptake Blockade / T. I. F. H. Cremers, M. Giorgetti, F. J. Bosker [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2004. - Vol. 29. - № 10. - P. 1782-1789.

139. Increased plasma serotonin in primary pulmonary hypertension / P. Hervé, J. M. Launay, M. L. Scrobohaci [et al.] // Am J Med. 1995 . - Vol. 99. - №. 3. - P. 249254 .

140. Inhalation of vasoactive intestinal peptide in pulmonary hypertension / H. H. Leuchte, C. Baezner, R. A. Baumgartner [et al.] // European Respiratory Journal. - 2008.

- Vol. 32. - № 5. - P. 1289-1294.

141. Interaction of interleukin-6 and the BMP pathway in pulmonary smooth muscle / M. Hagen, K. Fagan, W. Steudel [et al.] // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2007. - Vol. 292. - № 6. - P. L1473-L1479.

142. Interleukin-6 Causes Mild Pulmonary Hypertension and Augments Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension in Mice / S. M. Golembeski, J. West, Y. Tada, K. A. Fagan // Chest. - 2005. - Vol. 128. - № 6. - P. 572S-573S.

143. Ipsos, M. O. R. I. "Openness in Animal Research." The Public's Views on Openness and Transparency in Animal Research. Available online: https://www. ipsos. com/sites/default/files/publication/1970-01/sri-health-openness-in-animal-research-2013. pdf (accessed on 27 March 2024) (2013).

144. Jacobs, B. L. Structure and function of the brain serotonin system / B. L. Jacobs, E. C. Azmitia // Physiological Reviews. - 1992. - Vol. 72. - № 1. - P. 165-229.

145. Janeway, T. Experiments on the vasoconstrictor action of blood serum / T. Janeway, H. Richardson, E. Park // Archives of Internal Medicine. - 1918. - Vol. 21. -P. 565-571.

146. Jayamohananan, H. 5-HIAA as a Potential Biological Marker for Neurological and Psychiatric Disorders / H. Jayamohananan, M. K. Manoj Kumar, A. T P // Advanced Pharmaceutical Bulletin. - 2019. - Vol. 9. - № 3. - P. 374-381.

147. Johnson, D. E. Pulmonary Neuroendocrine Cells: Their Secretory Products and Their Potential Roles in Health and Chronic Lung Disease in Infancy / D. E. Johnson, M. K. Georgieff // American Review of Respiratory Disease. - 1989. - Vol. 140. - № 6.

- P. 1807-1812.

148. Kaumann, A. J. 5-Hydroxytryptamine receptors in the human cardiovascular system / A. J. Kaumann, F. O. Levy // Pharmacology & Therapeutics. - 2006. - Vol. 111.

- № 3. - P. 674-706.

149. Kay, J. M. Pulmonary hypertension produced in rats by ingestion of Crotalaria spectabilis seeds / J. M. Kay, P. Harris, D. Heath // Thorax. - 1967. - Vol. 22. - № 2. - P. 176-179.

150. Kramer, M. S. Aminorex, Dexfenfluramine, and Primary Pulmonary Hypertension / M. S. Kramer, D. A. Lane // Journal of Clinical Epidemiology. - 1998. -Vol. 51. - № 4. - P. 361-364.

151. La Padula, P. Effect of sustained hypobaric hypoxia during maturation and aging on rat myocardium. I. Mechanical activity / P. La Padula, L. E. Costa // Journal of Applied Physiology. - 2005. - Vol. 98. - № 6. - P. 2363-2369.

152. Langer, S. Z. Studies on the serotonin transporter in platelets / S. Z. Langer, A.-M. Galzin // Experientia. - 1988. - Vol. 44. - № 2. - P. 127-130.

153. Lauder, J. M. Neurotransmitters as growth regulatory signals: role of receptors and second messengers / J. M. Lauder // Trends in Neurosciences. - 1993. -Vol. 16. - № 6. - P. 233-240.

154. Launay, J.-M. Serotonin and the cardiovascular system: role of the serotoninergic 5-HT 2B receptor / J.-M. Launay // Bulletin De l'Academie Nationale De Medecine. - 2003. - Vol. 187. - № 1. - P. 117-125; discussion 125-127.

155. Le récepteur 5-HT2B : une cible privilégiée de la sérotonine au niveau cardio-pulmonaire / N. Etienne, B. Schaerlinger, F. Jaffré, L. Maroteaux // Biologie Aujourd'hui. - 2004. - Vol. 198. - № 1. - P. 22-29.

156. Localization of 5-HT1A serotonin receptors in the cerebellum of young rats / D. Verge, L. Matthiessen, G. Daval [et al.] // Neurochemistry International. - 1991. -Vol. 19. - № 4. - P. 425-431.

157. Lockhart, A. Pulmonary arterial hypertension in portal hypertension / A. Lockhart // Clinics in Gastroenterology. - 1985. - Vol. 14. - № 1. - P. 123-138.

158. Lokhandwala, M. F. "Effects of dopamine receptor agonists on cardiovascular and renal function." Update 1991. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. - 1991. - P. 74-80.

159. Long COVID-19 and Peripheral Serotonin: A Commentary and Reconsideration / G. M. Anderson, E. H. Cook, R. D. Blakely [et al.] // Journal of Inflammation Research. - 2024. - Vol. 17. - P. 2169-2172.

160. Lung EC-SOD overexpression attenuates hypoxic induction of Egr-1 and chronic hypoxic pulmonary vascular remodeling / E. Nozik-Grayck, H. B. Suliman, S. Majka [et al.] // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2008. - Vol. 295. - № 3. - P. L422-L430.

161. MacLean, M. (Mandy) R. The serotonin hypothesis in pulmonary hypertension revisited: targets for novel therapies (2017 Grover Conference Series) / M. (Mandy) R. MacLean // Pulmonary Circulation. - 2018. - Vol. 8. - № 2. - P. 1-9.

162. Mandell, M. S. Pulmonary hypertension in chronic liver disease / M. S. Mandell, B. M. Groves // Clinics in Chest Medicine. - 1996. - Vol. 17. - № 1. - P. 1733.

163. Manganese superoxide dismutase and inducible nitric oxide synthase modify early oxidative events in acute Adriamycin-induced mitochondrial toxicity / L. Chaiswing, M. P. Cole, W. Ittarat [et al.] // Molecular Cancer Therapeutics. - 2005. -Vol. 4. - № 7. - P. 1056-1064.

164. Mashimo, T. Gene targeting technologies in rats: Zinc finger nucleases, transcription activator-like effector nucleases, and clustered regularly interspaced short palindromic repeats / T. Mashimo // Development, Growth & Differentiation. - 2014. -Vol. 56. - № 1. - P. 46-52.

165. Maternal serotonin is crucial for murine embryonic development / F. Côté, C. Fligny, E. Bayard [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2007. - Vol. 104. - № 1. - P. 329-334.

166. McLaughlin, V. V. Pulmonary Arterial Hypertension / V. V. McLaughlin, M. D. McGoon // Circulation. - 2006. - Vol. 114. - № 13. - P. 1417-1431.

167. MCP-1 expression by rat type II alveolar epithelial cells in primary culture / R. Paine, M. W. Rolfe, T. J. Standiford [et al.] // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 1993. - Vol. 150. - № 10. - P. 4561-4570.

168. Mechanisms and pathology of monocrotaline pulmonary toxicity / D. W. Wilson, H. J. Segall, L. C. Pan [et al.] // Critical Reviews in Toxicology. - 1992. - Vol. 22. - № 5-6. - P. 307-325.

169. Mechanisms of relaxation of rat aorta in response to progesterone and synthetic progestins / E. Glusa, T. Gräser, S. Wagner, M. Oettel // Maturitas. - 1997. -Vol. 28. - № 2. - P. 181-191.

170. Membrane Transporter of Serotonin and Hypercholesterolemia in Children / D. Sadykova, R. Nigmatullina, K. Salakhova [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2024. - Vol. 25. - № 2. - P. 767.

171. Mice lacking the VIP gene show airway hyperresponsiveness and airway inflammation, partially reversible by VIP / A. M. Szema, S. A. Hamidi, S. Lyubsky [et al.] // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2006.

- Vol. 291. - № 5. - P. L880-L886.

172. Moderate Pulmonary Arterial Hypertension in Male Mice Lacking the Vasoactive Intestinal Peptide Gene / S. I. Said, S. A. Hamidi, K. G. Dickman [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - № 10. - P. 1260-1268.

173. Mohammad-Zadeh, L. F. Serotonin: a review / L. F. Mohammad-Zadeh, L. Moses, S. M. Gwaltney-Brant // Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics.

- 2008. - Vol. 31. - № 3. - P. 187-199.

174. Molecular and pharmacological characterization of serotonin 5-HT2A and 5-HT2B receptor subtypes in dog / P. Bonaventure, D. Nepomuceno, K. Miller [et al.] // European Journal of Pharmacology. - 2005. - Vol. 513. - № 3. - P. 181-192.

175. Monocrotaline Induces Endothelial Injury and Pulmonary Hypertension by Targeting the Extracellular Calcium-Sensing Receptor / R. Xiao, Y. Su, T. Feng [et al.] // Journal of the American Heart Association. - 2017. - Vol. 6. - № 4. - P. e004865.

176. Monocrotaline model of Pulmonary hypertension in immature rats from the perspective of Serotonergic regulation / D. Bilalova, F. Mindubayeva, R. Nigmatullina, Y. Salikhova // Research Journal of Pharmacy and Technology. - 2023. - P. 3915-3920.

177. Morris, N. R. Exercise-based rehabilitation programmes for pulmonary hypertension / N. R. Morris, F. D. Kermeen, A. E. Holland. - Text: electronic // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2017. - Vol. 2017. - № 2. - URL: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD011285.pub2 (date accessed: 10.08.2023).

178. Nebigil, C. G. Functional Consequence of Serotonin/5-HT 2B Receptor Signaling in Heart: Role of Mitochondria in Transition Between Hypertrophy and Heart Failure? / C. G. Nebigil, L. Maroteaux // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - № 7. - P. 902908.

179. Neurotransmitters excreted in the urine as biomarkers of nervous system activity: Validity and clinical applicability / D. T. Marc, J. W. Ailts, D. C. A. Campeau [et al.] // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. - 2011. - Vol. 35. - № 3. - P. 635644.

180. Nigmatullina, R. R. The influence of selective serotonin re-uptake inhibitor fluoxetine on inotropic function of myocardium in the ontogenesis of rats / R. R. Nigmatullina, V. I. Matveeva, M. D. Chibireva // Fiziologicheskii zhurnal. - 2014. - Vol. 100. - № 3. - P. 348-359.

181. Nitrogen Oxide, Endothelin-1, and Serotonin in the Blood of Immature Spontaneously Hypertensive Rats / M. D. Chibireva, G. N. Aflyatumova, V. L. Matveeva [et al.] // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2017. - Vol. 162. - № 3. -P. 310-312.

182. Normo- and hypobaric hypoxia: are there any physiological differences? / G. Savourey, J.-C. Launay, Y. Besnard [et al.] // European Journal of Applied Physiology. - 2003. - Vol. 89. - № 2. - P. 122-126.

183. Nucleotides induce chemotaxis and actin polymerization in immature but not mature human dendritic cells via activation of pertussis toxin-sensitive P2y receptors / M. Idzko, S. Dichmann, D. Ferrari [et al.] // Blood. - 2002. - Vol. 100. - № 3. - P. 925932.

184. Ontogenesis of serotonergic systems in rat brain / V. Nair, B. Tabakoff, F. Ungar, S. G. Alivisatos // Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology. - 1976. - Vol. 14. - № 1. - P. 63-73.

185. Pediatric Pulmonary Hypertension in the Netherlands: Epidemiology and Characterization During the Period 1991 to 2005 / R. L. E. Van Loon, M. T. R. Roofthooft, H. L. Hillege [et al.] // Circulation. - 2011. - Vol. 124. - № 16. - P. 17551764.

186. Perry, R. R. Endocrine tumors of the gastrointestinal tract / R. R. Perry, A. I. Vinik // Annual Review of Medicine. - 1996. - Vol. 47. - № 1. - P. 57-68.

187. Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn: Pathophysiological Mechanisms and Novel Therapeutic Approaches / S. Martinho, R. Adao, A. F. Leite-Moreira, C. Bras-Silva // Frontiers in Pediatrics. - 2020. - Vol. 8. - P. 342.

188. Phenotypes of Mice Lacking Extracellular Superoxide Dismutase and Copper- and Zinc-containing Superoxide Dismutase / M.-L. Sentman, M. Granstrom, H. Jakobson [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Vol. 281. - № 11. - P. 6904-6909.

189. Phosphorylation of BK channels modulates the sensitivity to hydrogen sulfide (H2S) / G. F. Sitdikova, R. Fuchs, V. Kainz [et al.] // Frontiers in Physiology. -2014. - Vol. 5. - P. 431.

190. Physiologic and molecular consequences of endothelial Bmpr2 mutation / S. Majka, M. Hagen, T. Blackwell [et al.] // Respiratory Research. - 2011. - Vol. 12. - № 1. - P. 84.

191. Pithadia A. B. 5-Hydroxytryptamine receptor subtypes and their modulators with therapeutic potentials / A. B. Pithadia, S. M. Jain // Journal of clinical medicine research. - 2009. - Vol. 1. - №. 2. - P. 72.

192. Platelet serotonin, plasma cortisol, and dexamethasone suppression test in schizophrenic patients / D. Muck-Seler, N. Pivac, M. Jakovljevic, Z. Brzovic // Biological Psychiatry. - 1999. - Vol. 45. - № 11. - P. 1433-1439.

193. Pleiotropic contributions of nitric oxide to aggressive behavior / R. J. Nelson, B. C. Trainor, S. Chiavegatto, G. E. Demas // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. -2006. - Vol. 30. - № 3. - P. 346-355.

194. Polter, A. M. 5-HT1A receptor-regulated signal transduction pathways in brain / A. M. Polter, X. Li // Cellular Signalling. - 2010. - Vol. 22. - № 10. - P. 14061412.

195. Positive association between the plasma levels of 5-hydroxyindoleacetic acid and the severity of depression in patients with chronic obstructive pulmonary disease / T. Sekiduka-Kumano, T. Kawayama, K. Ito [et al.] // BMC Psychiatry. - 2013. - Vol. 13. - № 1. - P. 159.

196. Primary Pulmonary Arterial Hypertension and Autoimmune Polyendocrine Syndrome in a Pediatric Patient / M. H. Alghamdi, M. Steinraths, C. Panagiotopoulos [et al.] // Pediatric Cardiology. - 2010. - Vol. 31. - № 6. - P. 872-874.

197. Progesterone inhibits arterial smooth muscle cell proliferation / W.-S. Lee, J. A. Harder, M. YoshizuMi [et al.] // Nature Medicine. - 1997. - Vol. 3. - № 9. - P. 1005-1008.

198. Pulmonary arterial hypertension: Basic knowledge for clinicians / D. Santos-Ribeiro, P. Mendes-Ferreira, C. Maia-Rocha [et al.] // Archives of Cardiovascular Diseases. - 2016. - Vol. 109.. - № 10. - P. 550-561.

199. Pulmonary artery banding is a relevant model to study the right ventricular remodeling and dysfunction that occurs in pulmonary arterial hypertension / Y. Akazawa, K. Okumura, R. Ishii [et al.] // Journal of Applied Physiology. - 2020. - Vol. 129. - № 2. - P. 238-246.

200. Pulmonary endocrine cells in pulmonary arterial disease / J. Gosney, D. Heath, P. Smith [et al.] // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. - 1989. - Vol. 113. - № 4. - P. 337-341.

201. Pulmonary Hypertension in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / C. A. Keller, J. W. Shepard, D. S. Chun [et al.] // Chest. - 1986. - Vol. 90. - № 2. - P. 185192.

202. Pulmonary Hypertension in Rats 2. / M. Miyata, F. Sakuma, A. Yoshimura [et al.] // International Archives of Allergy and Immunology. - 1995. - Vol. 108. - № 3.

- P. 287-291.

203. Pulmonary hypertension in TNF-a-overexpressing mice is associated with decreased VEGF gene expression / M. Fujita, R. J. Mason, C. Cool [et al.] // Journal of Applied Physiology. - 2002. - Vol. 93. - № 6. - P. 2162-2170.

204. Pulmonary hypertention and right ventricular hypertrophy in catle at high altitude / A. F. Alexander, D. H. Will, R. F. Grover, J. T. Reeves // American Journal of Veterinary Research. - 1960. - Vol. 21. - P. 199-204.

205. Pulmonary Toxicity of Monocrotaline Differs at Critical Periods of Lung Development / L. Todd, M. Mullen, P. M. Olley, M. Rabinovitch // Pediatric Research. -1985. - Vol. 19. - № 7. - P. 731-737.

206. Ramage, A. 5-Hydroxytryptamine and cardiovascular regulation / A. Ramage, C. Villalon // Trends in Pharmacological Sciences. - 2008. - Vol. 29. - № 9. -P. 472-481.

207. Recent advances in understanding serotonin regulation of cardiovascular function / F. Côté, C. Fligny, Y. Fromes [et al.] // Trends in Molecular Medicine. - 2004.

- Vol. 10. - № 5. - P. 232-238.

208. Receptor mechanisms involved in the 5-HT-induced inotropic action in the rat isolated atrium: Inotropic action of 5-HT in the rat atrium / S. Laer, F. Remmers, H. Scholz [et al.] // British Journal of Pharmacology. - 1998. - Vol. 123. - № 6. - P. 11821188.

209. Regulatory Effects of iNOS on Acute Lung Inflammatory Responses in Mice / C. L. Speyer, T. A. Neff, R. L. Warner [et al.] // The American Journal of Pathology. -2003. - Vol. 163. - № 6. - P. 2319-2328.

210. Remodeling of active endothelial enhancers is associated with aberrant gene-regulatory networks in pulmonary arterial hypertension / A. Reyes-Palomares, M. Gu, F. Grubert [et al.] // Nature Communications. - 2020. - Vol. 11. - № 1. - P. 1673.

211. Rhythmic Serotonin N -Acetyltransferase mRNA Degradation Is Essential for the Maintenance of Its Circadian Oscillation / T.-D. Kim, J.-S. Kim, J. H. Kim [et al.] // Molecular and Cellular Biology. - 2005. - Vol. 25. - № 8. - P. 3232-3246.

212. Roberts, K. E. BMPR2 mutations in pulmonary arterial hypertension with congenital heart disease / K. E. Roberts // European Respiratory Journal. - 2004. - Vol. 24. - № 3. - P. 371-374.

213. Role for Interleukin-6 in COPD-Related Pulmonary Hypertension / A. Chaouat, L. Savale, C. Chouaid [et al.] // Chest. - 2009. - Vol. 136. - № 3. - P. 678-687.

214. Role of intracellular antioxidant enzymes after in vivo myocardial ischemia and reperfusion / S. P. Jones, M. R. Hoffmeyer, B. R. Sharp [et al.] // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2003. - Vol. 284. - № 1. - P. H277-H282.

215. Rothman, R. B. Therapeutic and adverse actions of serotonin transporter substrates / R. B. Rothman, M. H. Baumann // Pharmacology & Therapeutics. - 2002. -Vol. 95. - № 1. - P. 73-88.

216. RS-127445: a selective, high affinity, orally bioavailable 5-HT 2B receptor antagonist: RS-127445: a selective 5-HT 2B receptor antagonist / D. W. Bonhaus, L. A. Flippin, R. J. Greenhouse [et al.] // British Journal of Pharmacology. - 1999. - Vol. 127. - RS-127445. - № 5. - P. 1075-1082.

217. Ryan, J. J. Rodent models of group 1 pulmonary hypertension / J. J. Ryan, G. Marsboom, S. L. Archer // Handbook of Experimental Pharmacology. - 2013. - Vol. 218. - P. 105-149.

218. Sadykova, D. I. The role of serotonergic system in cardiovascular diseases development in children / D. I. Sadykova, R. R. Nigmatullina, G. N. Aflyatumova // Kazan medical journal. - 2015. - Vol. 96. - № 4. - P. 665-669.

219. Said, S. I. The Vasoactive Intestinal Peptide Gene Is a Key Modulator of Pulmonary Vascular Remodeling and Inflammation / S. I. Said // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2008. - Vol. 1144. - № 1. - P. 148-153.

220. Schultze, A. E. Chronic pulmonary hypertension-the monocrotaline model and involvement of the hemostatic system / A. E. Schultze, R. A. Roth // Journal of Toxicology and Environmental Health, Part B. - 1998. - Vol. 1. - № 4. - P. 271-346.

221. Sebastiani, J. Mild hypoxia exposure impacts peripheral serotonin uptake and degradation in Gulf toadfish (Opsanus beta) / J. Sebastiani, A. Sabatelli, M. D. McDonald // Journal of Experimental Biology. - 2022. - Vol. 225. - № 13. - P. jeb244064.

222. Sequence of Echocardiographic Changes During Development of Right Ventricular Failure in Rat / M. Hardziyenka, M. E. Campian, H. A. C. M. Rianne De Bruin-Bon [et al.] // Journal of the American Society of Echocardiography. - 2006. - Vol. 19. - № 10. - P. 1272-1279.

223. Serotonin 2B receptor is required for heart development / C. G. Nebigil, D.S. Choi, A. Dierich [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2000. - Vol. 97. - № 17. - P. 9508-9513.

224. Serotonin 5-HT2A Receptors: Molecular Biology and Mechanisms of Regulation / B. L. Roth, S. A. Berry, W. K. Kroeze [et al.] // Critical ReviewsTM in Neurobiology. - 1998. - Vol. 12. - № 4. - P. 319-338.

225. Serotonin 5-HT2B receptors are required for bone-marrow contribution to pulmonary arterial hypertension / J.-M. Launay, P. Hervé, J. Callebert [et al.] // Blood. -2012. - Vol. 119. - № 7. - P. 1772-1780.

226. Serotonin and Blood Pressure Regulation / S. W. Watts, S. F. Morrison, R. P. Davis, S. M. Barman // Pharmacological Reviews. - 2012. - Vol. 64. - № 2. - P. 359388.

227. Serotonin and Pulmonary Hypertension; Sex and Drugs and ROCK and Rho / M. R. MacLean, B. Fanburg, N. Hill [et al.] // Comprehensive Physiology. - 2022. -Vol. 12. - № 4. - P. 4103-4118.

228. Serotonin increases calcium current in human atrial myocytes via the newly described 5-hydroxytryptamine4 receptors / H. Ouadid, J. Seguin, A. Dumuis [et al.] // Molecular Pharmacology. - 1992. - Vol. 41. - № 2. - P. 346-351.

229. Serotonin is a novel survival factor of cardiomyocytes: mitochondria as a target of 5-HT2B -receptor signaling / C. G. Nebigil, N. Etienne, N. Messaddeq, L. Maroteaux // The FASEB Journal. - 2003. - Vol. 17. - № 10. - P. 1373-1375.

230. Serotonin transporter deficiency in mice results in an increased susceptibility to HTR2B-dependent pro-fibrotic mechanisms in the cardiac valves and left ventricular myocardium / E. Castillero, C. Camillo, D. Levine [et al.] // Cardiovascular Pathology. -2025. - Vol. 74. - P. 107689.

231. Serotonin transporter polymorphisms in familial and idiopathic pulmonary arterial hypertension / E. D. Willers, J. H. Newman, J. E. Loyd [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2006. - Vol. 173. - № 7. - P. 798-802.

232. Serotoninergic Receptors on Human Airway Epithelial Cells / H. Bayer, T. Müller, D. Myrtek [et al.] // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology.

- 2007. - Vol. 36. - № 1. - P. 85-93.

233. Serotonin-Induced Smooth Muscle Hyperplasia in Various Forms of Human Pulmonary Hypertension / E. Marcos, E. Fadel, O. Sanchez [et. al.] // Circulation Research. - 2004. - Vol. 94. - № 9. - P. 1263-1270.

234. Sert membrane transporter and 5HT 2B receptors involved in myocardium and aorta remodeling of immature spontaneously hypertensive rats / D. F. Bilalova, M. D. Chibireva, O. I. Kuzmina [et. al.] // International journal of pharmacy and technology.

- 2016. - Vol. 8. - № 1. - P. 11278-11285.

235. Sertraline-Induced 5-HT Dysregulation in Mouse Cardiomyocytes and the Impact on Calcium Handling / Y. Lu, E. J. Kenkel, K. Zimmerman, R. M. Weiss. - Text : electronic // American Journal of Physiology-heart and Circulatory Physiology. - 2024.

- URL: https://scispace.com/papers/sertraline-induced-5-ht-dysregulation-in-mouse-24pzspdvhkod (date accessed: 07.12.2025).

236. Sheedy, W. A Comparison of Pathophysiological Changes during Hypobaric and Normobaric Hypoxia in Rats / W. Sheedy, J. S. Thompson, A. H. Morice // Respiration. - 1996. - Vol. 63. - № 4. - P. 217-222.

237. Shimoda, L. A. Vascular remodeling in pulmonary hypertension / L. A. Shimoda, S. S. Laurie // Journal of Molecular Medicine. - 2013. - Vol. 91. - № 3. - P. 297-309.

238. Sitdikov, F. G. Adrenergic and cholinergic factors in the cardiac regulation during rat ontogenesis / F. G. Sitdikov, T. A. Anikina, R. I. Gil'mutdinova // Biulleten' Eksperimental ' noi Biologii I Meditsiny. - 1998. - Vol. 126. - № 9. - P. 318-320.

239. Sole, M. J. Serotonin metabolism in the normal and failing hamster heart. / M. J. Sole, A. Shum, G. R. Van Loon // Circulation Research. - 1979. - Vol. 45. - № 5. - P. 629-634.

240. Stenfors, C. Changes in extracellular 5-HIAA concentrations as measured by in vivo microdialysis technique in relation to changes in 5-HT release / C. Stenfors, S. B. Ross // Psychopharmacology. - 2004. - Vol. 172. - № 2. - P. 119-128.

241. Stenmark, K. R. Hypoxia-Induced Pulmonary Vascular Remodeling: Cellular and Molecular Mechanisms / K. R. Stenmark, K. A. Fagan, M. G. Frid // Circulation Research. - 2006. - Vol. 99. - Hypoxia-Induced Pulmonary Vascular Remodeling. - № 7. - P. 675-691.

242. Survival in Childhood Pulmonary Arterial Hypertension: Insights From the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management / R. J. Barst, M. D. McGoon, C. G. Elliott [et al.] // Circulation. - 2012. -Vol. 125. - № 1. - P. 113-122.

243. Survival in Patients with Primary Pulmonary Hypertension: Results from a National Prospective Registry / G. E. D'Alonzo, R. J. Barst, S. M. Ayres [et al.] // Annals of Internal Medicine. - 1991. - Vol. 115. - № 5. - P. 343-349.

244. Sutton, R. A. L. Arteriospasm after Ergotamine Tartrate / R. A. L. Sutton // BMJ. - 1964. - Vol. 2. - № 5411. - P. 756-757.

245. Synergistic Action of 5-HT2A Antagonists and Selective Serotonin Reuptake Inhibitors in Neuropsychiatric Disorders / G. J. Marek, L. L. Carpenter, C. J. McDougle, L. H. Price // Neuropsychopharmacology. - 2003. - Vol. 28. - №2 2. - P. 402412.

246. Targeted inhibition of the serotonin 5HT2A receptor improves coronary patency in an in vivo model of recurrent thrombosis / K. Przyklenk, A. L. Frelinger, M. D. Linden [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2010. - Vol. 8. - № 2. -P. 331-340.

247. Testosterone Negatively Regulates Right Ventricular Load Stress Responses in Mice / A. R. Hemnes, K. B. Maynard, H. C. Champion [et al.] // Pulmonary Circulation. - 2012. - Vol. 2. - № 3. - P. 352-358.

248. The 5-HT1 receptors inhibiting the rat vasodepressor sensory CGRPergic outflow: Further involvement of 5-HT1F, but not 5-HT1A or 5-HT1D, subtypes / A. González-Hernández, G. Manrique-Maldonado, J. Lozano-Cuenca [et al.] // European Journal of Pharmacology. - 2011. - Vol. 659. - № 2-3. - P. 233-243.

249. The calcium-sensing receptor in physiology and in calcitropic and noncalcitropic diseases / F. M. Hannan, E. Kallay, W. Chang [et al.] // Nature Reviews Endocrinology. - 2019. - Vol. 15. - № 1. - P. 33-51.

250. The Cytosolic Antioxidant Copper/Zinc-Superoxide Dismutase Prevents the Early Release of Mitochondrial Cytochrome c in Ischemic Brain after Transient Focal Cerebral Ischemia in Mice / M. Fujimura, Y. Morita-Fujimura, N. Noshita [et al.] // The Journal of Neuroscience. - 2000. - Vol. 20. - № 8. - P. 2817-2824.

251. The effect of adrenaline on the contractility of the Right Ventricular Myocardium in rat pups with altered serotonin concentration in ontogenesis / M. Akhmetova, R. Nigmatullina, F. Mindubayeva, G. Tykezhanova // Research Journal of Pharmacy and Technology. - 2022. - Vol. 15. - № 5. - P. 2010-2016.

252. The extraction of circulating catecholamines by the lungs in normal man and in patients with pulmonary hypertension. / M. J. Sole, M. Drobac, L. Schwartz [et al.] // Circulation. - 1979. - Vol. 60. - № 1. - P. 160-163.

253. The monocrotaline model of pulmonary hypertension in perspective / J. G. Gomez-Arroyo, L. Farkas, A. A. Alhussaini [et. al.] // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2012. - Vol. 302. - № 4. - P. 363-369.

254. The Neuropeptide VIP Limits Human Osteoclastogenesis: Clinical Associations with Bone Metabolism Markers in Patients with Early Arthritis / D. Castro-Vazquez, A. Lamana, P. Arribas-Castaño [et al.] // Biomedicines. - 2021. - Vol. 9. - № 12. - P. 1880.

255. The P2Y14 Receptor of Airway Epithelial Cells: Coupling to Intracellular Ca 2+ and IL-8 Secretion / T. Müller, H. Bayer, D. Myrtek [et al.] // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2005. - Vol. 33. - № 6. - P. 601-609.

256. The reflex and direct actions of novocaine on the rhythm of the heart beats in rats in early postnatal ontogeny / B. S. Kulaev, L. L. Protas, A. V. Bursian, I. O. Semenova // Zhurnal Evoliutsionnoi Biokhimii I Fiziologii. - 1995. - Vol. 31. - № 1. -P. 38-43.

257. The Role of Sex in the Pathophysiology of Pulmonary Hypertension / C. K. Docherty, K. Y. Harvey, K. M. Mair [et. al.] // Sex-Specific Analysis of Cardiovascular Function : Advances in Experimental Medicine and Biology. -2018. - Vol. 1065. - P. 511-528.

258. The selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine improves right ventricular systolic function in experimental pulmonary hypertension / M. T. Waddingham, H. Tsuchimochi, T. Sonobe [h gp.] // Journal of Molecular and Cellular Cardiology Plus. - 2024. - Vol. 8. - P. 100072.

259. The Serotonin Uptake-Enhancing Drug Tianeptine Suppresses Asthmatic Symptoms in Children: A Double-Blind, Crossover, Placebo-Controlled Study / F. Lechin, B. Van Der Dijs, B. Orozco [et al.] // The Journal of Clinical Pharmacology. -1998. - Vol. 38. - № 10. - P. 918-925.

260. The system of serotonin and its metabolism in platelets in children with congenital heart defects of an early age / F. Mindubayeva, Y. Niyazova, R. Nigmatullina [et al.] // Georgian Medical News. - 2020. - № 298. - P. 42-46.

261. Tiletamine/zolazepam and dexmedetomidine with tramadol provide effective general anesthesia in rats / V. Limprasutr, P. Sharp, K. Jampachaisri [et al.] // Animal Models and Experimental Medicine. - 2021. - Vol. 4. - № 1. - P. 40-46.

262. Tofovic, P. S. Progesterone inhibits vascular remodeling and attenuates monocrotaline-induced pulmonary hypertension in estrogen-deficient rats / P. S. Tofovic, X. Zhang, G. Petrusevska // Prilozi. - 2009. - Vol. 30. - № 1. - P. 25-44.

263. Toth, M. The 5' flanking region of the serotonin 2 receptor gene directs brain specific expression in transgenic animals / M. Toth, D. Ding, T. Shenk // Brain Research. Molecular Brain Research. - 1994. - Vol. 27. - № 2. - P. 315-319.

264. Tryptophan-5-hydroxylase, serotonin transporter protein and serotonergic receptors in dilated cardiomyopathy / J. A. Mondragón-Herrera, Y. Serrano-Hernández, G. Valero-Elizondo [et al.] // Cirugía y Cirujanos. - 2022. - Vol. 90. - № 6. - P. 781788.

265. Updated Clinical Classification of Pulmonary Hypertension / G. Simonneau, M. A. Gatzoulis, I. Adatia [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. -2013. - Vol. 62. - № 25. - P. D34-D41.

266. Vasoactive Intestinal Peptide as a Healing Mediator in Crohn's Disease / A. Arranz, C. Abad, Y. Juarranz [et al.] // Neuroimmunomodulation. - 2008. - Vol. 15. - №2 1. - P. 46-53.

267. Vasoactive intestinal polypeptide mediates circadian rhythmicity and synchrony in mammalian clock neurons / S. J. Aton, C. S. Colwell, A. J. Harmar [et al.] // Nature Neuroscience. - 2005. - Vol. 8. - № 4. - P. 476-483.

268. Verney, C. Changing distribution of monoaminergic markers in the developing human cerebral cortex with special emphasis on the serotonin transporter / C. Verney, C. Lebrand, P. Gaspar // The Anatomical Record. - 2002. - Vol. 267. - № 2. -P. 87-93.

269. Villalón, C. M. Cardiovascular responses produced by 5-hydroxytriptamine: a pharmacological update on the receptors/mechanisms involved and therapeutic implications / C. M. Villalón, D. Centurión // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. - 2007. - Vol. 376. - № 1-2. - P. 45-63.

270. Votavova, M. Specificity of action of 6-hydroxydopamine in peripheral cat tissues: / M. Votavova, D. J. Boullin, E. Costa // Life Sciences. - 1971. - Vol. 10. - № 2.

- P. 87-91.

271. Wei, D. Whole-heart modeling: Progress, principles and applications / D. Wei // Progress in Biophysics and Molecular Biology. - 1997. - Vol. 67. - № 1. - P. 1766.

272. Weinstein, H. Hallucinogen Actions on 5-HT Receptors Reveal Distinct Mechanisms of Activation and Signaling by G Protein-Coupled Receptors / H. Weinstein // Drug Addiction / eds. R. S. Rapaka, W. Sadee. - New York, NY : Springer New York, 2008. - P. 265-286.

273. West, J. Experimental and Transgenic Models of Pulmonary Hypertension / J. West, A. Hemnes // Comprehensive Physiology / ed. R. Terjung. - Wiley, 2011. - P. 769-782.

274. Wiedemann, H. P. Pulmonary endothelial cell injury and altered lung metabolic function. Early detection of the adult respiratory distress syndrome and possible functional significance / H. P. Wiedemann, M. A. Matthay, C. N. Gillis // Clinics in Chest Medicine. - 1990. - Vol. 11. - № 4. - P. 723-736.

275. Yusuf, S. 5-Hydroxytryptamine and Atrial Fibrillation: / S. Yusuf, N. Al-SAADY, A. J. Camm // Journal of Cardiovascular Electrophysiology. - 2003. - Vol. 14.

- № 2. - P. 209-214.

276. Zucker, M. B. A study of the substances in blood serum and platelets which stimulate smooth muscle / M. B. Zucker // American Journal of Physiology-Legacy Content. - 1944. - Vol. 142. - № 1. - P. 12-26.

Приложение