Коронарный кровоток и энергетический метаболизм в норме и при индукции пероксисом пролифератор-активирующего рецептора альфа (PPAR-[A]) у диабетических мышей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Братковский, Сергей Валерьевич

• Братковский, Сергей Валерьевич
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Братковский, Сергей Валерьевич

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1,1. Энергетический метаболит миокарда t .2. Регуляция энергетического метаболизма

1.3, Коронарный кровоток

L .4. Изменения мнокарлиального метаболизм кровотока в условиях хронической пгпергликемни Г ЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. 'Экспериментальная модель

2.2. Агоиист PPAR- а ВМ 17.0744 (К-111) (2,2-diehloro. 12-(p-dilompficnyl ítJodccanoéc ncíd)

2.3. Изучение сократительной функции миокарда м метаболизма у мышей серии C57BL/ttaJ (db'db)« <(1Ы*)

2.4. Электронный метод мониторинга коронарного тока нл модели изолированного сердца (ex vivo)

2.5. Статистический анализ

ГЛАВА 3- РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Коронарный ток и энергетический метаболизм » норме и при индукции перокеисом иролиферотор- активирующего рецептора альфа (PPAR-a) в экажриме1гте

3.1. Сояратнтельная функция миокарда и энергетический метаболизм в норме и при индукции перокеисом прояифератор-аетмвирующего рецептор* альфа <PPAR-fl) препаратом ВМ 17.0744 у мышей CSTBL/KsJ (dfcn'db), (db/+)

3.2. Метол мониторинга коронарного тока изолированного сердца (ex vivo)

3-2-1. Методика измерения функциональных параметров коронарного ток« и давления

3.2.2. Инфракрасный летчик SA 3.2-3. Изучение стабильности фуикииоишшшх napawetpo» 3-2-4- Экспериментальный протокол для изучен К* рекрги коронарного тока 92 3.2.5г Пркммкмяе ктихн мониторинга соеуднстой реактивности и сердцах ГОМО- н rcTcpmiiiTmiw*; MHUiefl рин (C57BL/KsJ4 dlv'db). (db/+) ex vi™

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коронарный кровоток и энергетический метаболизм в норме и при индукции пероксисом пролифератор-активирующего рецептора альфа (PPAR-[A]) у диабетических мышей»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования Неуклонный рост отологии сердечно-сосудистой систем«, * том число на фоне метаболических нарушений* повышает актуальность исследований, направленных на уточнеине механизмов меженстемных взаимодейегвий и поиск путей коррекции выявленных изменений.

В 1999 г. ВОЗ выдвинула термин «метаболический синдром* как основной » ряду тех изменений, которое сонрижены с иисулинорезмстагтностью (Alberti K.G„ 1998),

Среди признаков метаболического синдрома повышение артериального давления, нарушения липндиого обмена, нзбыючная масса тела и лр. Ралвшие мегаболнчеекого синдрома сопровождается нарушениями в сердечно-сосудистой системе на разном урмще or ииотропной функции, коронарного кровотока до метаболических едмггоп

Ишесгио. что в развитии множественных метаболических нарушен нП. центральную роль играет ннсулинорсзистеитзюсти, которая длительное время может протекать как состояние, пограничное между нормой н патологией

Результатом длительно существующего метаболического снидрочп является развитие микроциркуляторных ослшкнсннй к кардномнпатий-Патоген« микрониркуляторных наделений носит комплексный характер (King G.L-, 1996). Клеточные и молекулярные механичны микроцирку литерных изменений изучены недостаточно Современные исследователи выдвигают различные причины микрошгркуляториых изменений* а том числе и снижения локального кровотока (Straucr B E-, 1997), Одним из факторов способствующих развитию диабетической карлиомиопатни можег быть умен мнение поступлении кроии к миокирлу и результате изменений в микроциркулггорном русле, связанных е повреждением эндотелия, аккумуляцией коли гена н, как следствие, утолщением юпимы в артериолах (Straucr B.C. 1997; Pitkoiwn О.Р., 1998).

В относительно недивнцк исследованиях было установлено, что олнмч И'« ключевых регулятормш факторов мнокарлишилюго метаболизма являются лнгЯнд-рсцепторныс взаимодействия с участием PPAR pencirropoB Псрокеисом пролнфератор-активнрукнцне рецепторы (англ. peroxisome proliferaJoc-activaied гессрюш • PPAR) вовлечены в различные аспекты метаболизма жиров (Desvergne Н . 1999; Klicwer SA.,2001} В настоящее прем* идентифицированы три иэоформы PPAR: PPAR-o. PPAR-p н PPAR-y Все три РРАК активируются жирными кислотами и. находясь п связанном (пгтероднмернэованном) состоянии с рецепторами к рсти половой кислоте, присоединяются к специфической для них последовательности ДНК -AGGTCANAGGTCA и промоутерод. дктиннзнруюшнхея под действием PPAR генов. Функционально, PPAR-a был охарактеризован как центральный регу.-инор мктохондрнального катаболизма жирных кисло*.

В настоящее время роль PPAR-a рецепторов и сердце изучена недостаточно Недавние исследования на культурах неонаталышх кардномноцитов покипели, 'tro дктиваци* PPAR-a рецепторов увеличивает транскрипцию генов. содержащих информацию о протеинах, участвующих ■ транспорте и окислении жирных кислот (Brandl J.M-* 1998. Van der Lee K,A. 2000). Однако, большая часть исследований ио PPAR-и сихганд с системным метаболизмом, а то время как вопросам их роли в регу ляпни ынкардналииш функции уделено недостаточно пннмвиия

Таким образом, изучение межсистсмных пене кто я метаболизма, нивтропнн миокарда и его хровоснабжсння а уело а пня активации ядерных рецепторов PPAR-альфа искуссвенны.чн огониетами представляет актуальную проблему.

Цел i. Исследовать мепболюм, сокралгтсльную функцию и коронарный ток и миокарде п экспериментальных моделях мышей линий CS7BL/KsJ(dlv'db), (db/+) до и после активации ядерных рецепторов PPAJt-альфа их исскуственныы агониетом ВМ (7,074-1 |2f2-d»chlo<ro-l2-{p-сЫогорЛепу I )dodecaroie acid] с целью оценки роли перокснсоч проянфератор-актнвнруюшмх рецепторов альфа (PPAR-o) о сердечней деятельности,

Достижение у казанной цели атрсбомло решение елслукинн& задач:

1 Оценить энергетический метаболизм и сократительную функцию миокарда у гетеромготпых <db'+) и гомозиготых мышей линии CS7B[j'KjJ(tlb'(lh) lliyinn. роль псрокснсом пролмфератир-акпгамруютето рецептор» ьльфа и регуляции метаболизма и мяирошмП функции мне карла путем arrMMfUNH PPAR-альфа мскуоет ненцы м •пмистом ВМ 17,0744 [JJ-dichlonH l-ip-ehlorophctty 1 Jdodeeonok acid]

2 0 целях получении максимально точных измерений коронарного тока в эксперименте ни «рытуиах разработать и апробировать электронный метод мониторинга коронарного тока ив модели юстированного сердца (мыши линии Swiss Wcbslcr).

3. Сравнить особенности коронарного тока и роль нерохсисом пролифератор-активирующего рсцстора альф» (РРЛК-альфя) в его регуляции на модели мышей линий C57BIJKsJidb>'db>, <dly+)

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1, Имеются достоверные различия в системном и миокарлналмюм метаболизме у гегеро'жготиих (dV+) и гомозиготных мышей CSTBL/KsKdb.'db). У гомозигот серии C57BL/KjJ <dfch'db> а плиме крови наблюдаются более высокие концентрации глюкозы.

Триацклпжцерпдов. свободных жирных кислот и гипери|рсулннемня. мнокардиальный шпбнкн члраkiq7iпустея снижением утилизации глюкозы, использованием жирных кислот в качестве основного энергетического субстрата и накоплением трнацнлглмиерНЯОа в сердечной мышце. Активация PPAR-альфа искусственным лгоиистом ВМ 17.0744 ведет к нормализации параметров системного и мнокардиальиого мепбаиши,

2. Установлены различии в сократнтслыюй функции миокарда в группах гетерозиготных (db/+) и гомозиготных мышей серии C57HlJKsJ (dlVdb) Гегеротиготы характеризуются более высокими уровнями имотропни миокарда. Активация РРАК-адифа искусствен ним «гон истом в обеих группах ВМ 17 0744 не выэыиает значимых изменений давления {коиечно-днастодического давления и давления, развиваемого левым желудочком)» а также сердечного выброса.

3. Повышение точности измерений коронарного кровотока и эксперименте на грызунах может быть достигнуто применением электронного метода мониторинга на модели изолированного сердца ex vivo. Модифицированный метод е использованием инфракрасного датчика позволяет более точно измерить быстрые изменения тока жидкости в системе,

4. Коронарный ток достоверно выше у гетерознгот (<№+) в сравнении с гомозиготами CS7BL/KsJ(db/db), Использование агониста РРАК-адЦк> в течение 4-х недель перорального применения ВМ 17,0744 у экспериментальных животных не приводит к значимым изменениям коронарного тока.

Нау чили ИПИН1ИП работы

В данной работе применен комплексный подход а изучении физиологических механизмов метаболизма энергетических субстратов. состояния коронарного тожп и сОфВТИГгелммй функции миокарда и сердце на фоне введет» нового агониста PPAR-a рецептор» ВNÍ 17.0744 на экспериментальной модели (C57BLf£sJ(db.'db)

Впервые в экспериментальной науке было проведено нсследшщние коронарного тока покая и резерва коронарного тока ex VÍYO на мышах ссрин C57BUKsJ ídtv'db)

Для измерений коронарного тока в перфунюнноЛ системе Лангсндорфа, «первые был применен инфракрасный датчик, вмонтированный в систему, что обеспечило очень высокую точность измерений

Ияучио-прастичсская значимлегь работы

Разработана методика измерения функциональных параметров коронарного тока н давления, разяимемого левым желудочком, п мышиных сердцах ex vivo в системе Лангсндорфа.

В ходе разработки методики впервые был применен инфракрасный датчик, вмонтированный в систему Лангеидорфа, позволяющий с очень высокой степенью точности измерять показатели коронарного тока В дальнейшем, как недорогая н практичная, данная методика может быть применена на кафедрах физиологии для изучен и« различных физиологических и патофизиологических состояний сердечно-сосудистой снетсмы и кон срактнльной функции миокарда.

Результаты исследование вносят вклад в понимание механизмов мнокфдиштыюго метаболизма, сократительной функции сердца и его кровоснабжения в норме и при сахарном диабете второго тина.

Апробанни материи, нш диссертаинн

Материалы диссертационного исследования были доложены на ежегодном конгрессе Скандинавского Ф и з и од огнчесДОГО Общества (Scandinavian Penological Society, Стокгольм. Швеция. 16-19 августа, 2000 г.): на ежегодной конференции Норвежской Диабстологической Ассоциации

Осло, Норвегия, -ООО г,, Берген, Норвегия. 2001 г,); на XVII конгрессе Всемирного Общества по Исследованиям Сердив (XVII World of the internal jonal Society for Heart Research. Вининиег, Канада. 6-11 июля. 2001 г); иа ежегодной иаучио-«рахгкчес«уй конференции мечтай* ученых "Ломоносова достойные потомки" (к 290-лстнсму юбилею Мй, Ломоносова), состоявшейся в г. Архангельске 23 ноября 2001г.; на открытых семинарах кафедры мсдннннекоА физиологии Университета г. Тромсс (Норвегия), состоявшихся в январе 2000 гада и марте 200» года; на XII Международной научной конференции студентов, аспирантов и мололых ученых "Ломоноеов-2<КЙ" (Москва, Россия. 12-15 апреля, 2005 г.), на проблемной комиссии но физиологии в СГМУ (2005,2006),

Работа выполнена в рамках НИР Севераюго государственною медипиисхого университета (№ государственной регистрации 01200408383).

Публикации. Но результатам исследования опубликовано 7 работ

Структура и объел« диссертаяии

Работа изложена на [44 страницах машинописи- Состоит из »ведения, обзора литературы, глав -Объекты к методы исследования". "Результаты собственных иссдедовоний и их обсуждение", заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работ иллюстрирована 7 таблицами и 27 рисунками. Список литературы содержит S4 наименования отечественных и 235 зарубежны* ¡опоров.

Экспериментальная часть исследования выполнена на кафедре нормальной физиологии СГМУ (г, Архангельск) Автор также благодарит кафелру медицинской физиологии Университета г Тромсе (Норвегия) за оказанную помощь в проведении данной научной работы.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Братковский, Сергей Валерьевич

выводы

Установлены различия а системном и мнокардиалыюм метаболизме гстсро- и гомозиготных мышей ((11)/+, dh/db). В отличие от -здоровых мышей у dbk'db в плазм* крови наблюдались л «топер и о бо:«е высокие концентрации глюкозы, триашигДИцерилов, свободных жирных кислот и гипсриисулннсмня, их миокард в качество основного энергетического субстрата использовал жирные кислоты, аккумулировал трияаиыгдныерклы.

На фоне введения BMI7.0744, активатора перокснсоч нролнфератор-а кг и пирующего рецептора альфа, у мышей серии CSTBUKsJ (dtv'tlto) наблюдалось снижение до нормальных величин в плазме крови концентрации глюкозы, жирных кислот и трнацнлглицеридов, а также тначнтельиое снижение уровни инсулина. Миокардняльный метабол«™ хорпхгеризпвалс» уиеиьшенисм интенсивности окисления жирных кислот (на с сопутствующим увеличением утилизации глюкозы (интенсивность анаэробного и аэробного гЛИКОЛЮа возросли в 1.7 н 2,3 раза соответственно). Отмечено уменьшение аккумуляции трнацнлглицеридов в сердечной мышце,

Установлены различия в сократительной функции миокарда в груши.* сравнения сердечный выброс и давление, развиваемое левым желудочком в норме достоверно выше, a КДД ниже у здоровых мыШС-Л Активация РРЛК-лльфа искусственным агониетом ВМ 17.0744 не вызывает значимых изменений параметров инотрониой функции у экспериментальных животных обеих групп сравнения. Уровень коронарного тока, оцениваемый по разработанной нами методике электронного моннторирОйания инфракрасным .датчиком в системе Лаигсидрофа, достоверно выше в изолированных сердцах тетерозигот в сравнении с гомозиготами. Сердца здоровых мыцкй характеризуются более высоким резервом коронарного тока н реактивности сосудов но донным тестов с вазоднлатпторамн тгфопруссндоы натрия (донором ваюдн.зататора - NO) к аденозином, также пр« функциональной нагруцсе (90 секундный период тотальной ишемии)

5. Актнвання псрокснсом пролифсратор-актнвирующеп» peueinopn альфа агоинстом ВМ 17.0744 в динамике 4-х недельного i»ерорального применения не сопровождалась изменениями коронарного кровотоки и сократительной активности миокард» в группах экспериментальны х животных, что свидетельствует об отсутстаии н данном случае прямого регуляторного влияния данного агониста PPAR-а на коронарные сосуды и сократительную функцию миокарда

Практические рекомендации

1, Разработанная методике №МСрС1СНЯ коронарного кровотока и давления, развиваемого левым желудочком в системе Лдигеидорфв (ex vivo), может быть успешно использована для изучения коронарного тока при анализе сосудистой реактивности в эксперименте

2. Активатор псрокснсом нролифератор-акгнвнрующнх рецепторов эльфа (1'РАК- а), являющийся агоннстом данных ядерных рецепторов, препарат ВМ 17.0744 |2,2-dichlo№t2-(p-chloro^tcnyl Wioilecanoic actd), может Сыть рекомендован как модулятор энергетического обмена в лабораторных моделях не только на грызунах, но и более крупных экспериментальных животных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Братковский, Сергей Валерьевич, 2007 год

1. Аметов A.C., Дсмцлога 'ПО. Смагиил Л.11. Эндотелий как мнцкиь терапевтического воздействия гнпотеютвной терапии у больных сахарным диабетом 2-га типа // Кардиология. 2004. - №44. - е.55-60

2. Аметов А.С, Демидова Т.Ю-, Косых CA- Синтез оксида азот в эндотелии сосудов у больных сахарным диабетом 2-го тнпа // Клиническая Медицина. 2005. -№83. - с, 62-68.

3. Амстов A.C., Демидова Т.Ю., Косых С,А., Аистов A.C., Демидова Т. Ю, Косых С-А Блокаторы AT II у больных сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертонией » Клиническая Медицина 2006. №84. - с,50-55.

4. Балаболкии М.И, Клебанова ЕМ. Роль мисулкнорезистектноста в патогенезе сахарного диабета типа 2 // Терапевтический Архив. -2003. -№75.-с.72-77,

5. Белен ков Ю.Н., Акчурнн AJ1. Изменения натавнато коронарного русла н аортокоронарних hevii та в у больных ншемичеекой болезнью сердца в ратные сроки ноем операции коронарного шунтирования )! Кардиология 2002, - № 12 - с. 29-34.

6. Бокерня Л.А., Берншвили И.И., Сигаев И.Ю. Реваскуляризаиия миокарда: меняющиеся подходы И пути развил» Н 'рудная и сердечно-сосудистая хирургия. 1999 - № 6. - с. 102-1 И.

7. Божхо Г.Х., Соколик В.В., Чуршна B.C., Псриева Г.Г. Метаболизм лнполрелеинов у больных сахарным диабетом тина 2 У/ Украинский Биохимический Журнал. 2005. - №77 - с.93-99.

8. Волков В,С , Роюша СА-. Моселюпша О.Б-. Волков B.C. Роюгниа С. А. Поеслюгнна О. Б. Патогенез артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом 2-го типа И Клиническая Медицина. 2006. -№84. -С. 34-37.

9. Гуревич М-А. Особенности патогенеза и Лечении ишсмнчсской болезни сердна, сердечной недостаточности н артериальной гипертонии у бальных сахарным диабетом /I Клиническая Медицина. ■ 2005, Jfe83. - е.4-9.

10. Демидова Т-Ю-, Аметов А.С-, Смагииа Л-ß, Влияние метаболических факторов на вазорелаксируютую функцию эндотелия у больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с артериальной гипертонией I/ Клиническая Медицина, 2005. - №83- - с,25-30.

11. Дильман И М. Эндокринологическая онкология Л.: Медицина, |983- -408 с.

12. Довпатяи A.A., Каеабов A.B. Диагностика и консервативное лечение острого пиелонефрита у больных сахарным диабетом Н Терапевтический Архив. 2005. -№77. -с.85-88

13. Долгих В Т. Патофизиология обмена веществ. М.: Мед. кн. - Н. Новгород. 2002.- 152 с,

14. Журавлева И.А,, Мелентьев НА. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии И Клин, медицина. 1997 - №63 - с. 984-991

15. Клмкин А.Г„ Каменский A.A. Фундаментальная и клиническая физиология. М - ACADEMIA, 2004, - 450 с.

16. Каро К., Педдн Т., Шротер Р., Сил У, Механика кровообращения. ■ М. Мир. 1981.-624 с,

17. Клебанова ЕМ Влияние пнюкалорийиой листы на инеулмновую резистентность, функциональную активность ß-клеток и лнпндный обмен у больных сахарным диабетом типа 2 // Вопросы питания. ■ 2006. №75. - с-32-35.

18. Лили Л Патофизиология заболеваний сердечнососудистой системы: Пер, с англ. М-: ШНОМ, Лаборатория знаний, 2003. - 598 с.

19. Малярснко Ю.Ё, Быков А.Т , Малярснко Т.Н Изменения сердечнососудистой системы и се вегетативной регуляции при физиологическом старении как детерминанта формирования псираничиого состояния организма Н Клин фнчнолтмн кровообращения. 2005. -Äl.-c. 59-70.

20. Мамонтов О.В , Максимова Г С„ Пнзни В.М , Уродская НС- Динамика структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы у больных ншеми ческой болезнью сердца после прямой ревасхуляризоции миокарда // Кардиология. 2002. - № 5. - с. 48-51.

21. Мвреев В JO. Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность н инсулиннезавнсимый сахарный диабет: случайная связь или закономерность? //Терапевтический Архив. 2003. - №75. - e.S-l 1.

22. Машкова О-В-, Белов Ю.В., Амстов A.C., Калина HB. Результаты хируртческого лечения нпземнческой болезни сердца у больных сахарным диабетом II тина// Хирургия им Н И Пиротова. -2004 -№б -с. 34-35.

23. Меньшикова ЕЛ. Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид алога и NOcHirraiu в организме млекогапаюшнх при различных физиологических состояниях 11 Биохимия. 2000. - Т- 65, № 4. - с.485-503.

24. Михайлов ВЛ Основы патологической фитологии: рук. для грачей M Медицина, 2001. - 704 с.

25. Мормт ДД, Хешкр Л. Физиология сердечнснахудистой системы СПб.: Пнгер, 2000. - 250 с,

26. Огаков Р.Г. Ишемнческля болезнь серди». МПЦ. 1997 - 76 с.

27. Один ВН. Беликова В,И., Шустов С,Б, Пушкова Е С. Эмануель В Л Пплиморбндность и некоторые онтогенетические факторы у больных диабетом пожшюго к старческого щркп И Российский Биомсдзшннскнй Журнал. 2005. - №б, - с. 564-576.

28. Окуне ва Г.Н., Чернявский A.M., Булатсцкая Л.М. МиокарднальиыЙ хроиоток на разных участках сердца у больных ишемической болеигью сердца до и после реваскулярнзапии Ч Кардиологи*. 2002. - № 5. - с.

29. Орлов P.C., Ноздрачео А Д Коронарное кровообрадиенис. в кн. Нормальная фнзнолопгя М.; ГЭОТАР-Медно, 2005. 69бс

30. Пал ее в HP, Калинин А.П, Мравян С Р. Сахарный диабет и сердце // Клиническая Медицина. -2005. №83 -с.37-42.

31. Паршин С С- Современные представления о биологических эффектах оксида азота и его роди « развитии кврдноискулярной патологии !> Кардиоваскулярная терапия н профилактика. 2006. - №1. - с, 88-94.

32. Путовкнн А.П. Евлахов ВН. Шалковсквя Л,H Физиология серДЦаУПйД ред. Б И. Ткаченко.- СПб. 1996. 68 с.

33. Ройтберг Г.Е., Ушакова Т.И., Дорош Ж.В. Роль

34. Кардиология 2004. - №44 с.94-101. 37. Ройтберг ПЕ,, СтруктынекнЙ A.B. Вдтутренние болезни. Сердечнососудистая система. Руководство, ОАО Медицина, Веб Сайт Интернет 200352.55.в диагностике метаболического синдрома Ч

35. Санникнй H-H. Биофизические осипни кровообращения и клинические методы исследования гемодинамики — СПб.; Медицина, 1974. 309 с.

36. Седлецкий ЮЛ , Седов В.М., Неймарх А.Е., Деюгтипровл O.A. Ширай Г.Л Хирургическое лечение тяжелых форм метаболического синдрома И Вестник Хирургии Им И.ИГрекова -2005. №164. с.42-46

37. Сергисико В.И, Бондарева И. Б Математическая статистика в клинических исследованиях. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2000 - 255 с

38. Соколов Е.И., Перова H B, Диабетическая дислнпилемия в патогенезе ншемичсской болезни сердца // Кардиология, 2003. - №43, - с, 16-20.

39. Старкова Н.Т., Дворяшииа HB- Метаболический синдром нн су л н ihipet ист с i гтиостн основная концепция и следствие tí Терапевтический Архив. 2004. - №76. - 54-58.

40. Стрюк Р.И., Цыганок Н.Ю. Ненрогуморштьные механизмы патогенеза метаболического синдрома /1 Кардиология. 2006. - №46 с.54-59.

41. Строгнн Л.Г., Починка ИТ- Особенности хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа tí Кардиологи». 2005, - №45. с,33-36.

42. Сыркин АД. Инфаркт миокарда. 2-е изд., перераС. - М- МИА, 1998, -398 с

43. Тепло» СИ, Нейрогеииая рефляция кровоснабжения сердил н головного мозга. СПб: Наука, 1980. -130 с,

44. Гкачснко БЛ. Физиология сердца / под ред. В,И. Ткачснко. СПб.: СпвцЛит. 200 L - 143 с.

45. Цуканов В Н., Селиверстова Е В., /Дотации С.А. Показатели липндного состава сыворотки крови и желчи при заболеваниях желчевыводящих путей у больных сахарным диабетом // Терапевтический Архив 2005. - »77. - clS-Ш.

46. Шарафетдинов XX, Плотников» О.А. Мещерякова В. А. Влияние диетотерапии, содержащей специализированные пищевые снеси, на клнннко метаболические показатели у болы1ых сахарным диабетом 2 типа // Вопросы питания, 2005. - Jfe74. - с.26-32.

47. Шевченко Ю.Л , Бобров J1 Л. Систолическая функция левого желудочка. М,: ГЮТАР-МЕД, 2002 - 240 с.$4. :>п(нгхоф. Р.Н., Крнчевская А А Влияние инсулина на гликолиз в культурах клеток//Биохимия. -1960- №25. - с.556-562.

48. Akatsuka Y., Egashirt К. K.ai.iuda Y., Narishige Т., Ueno H. Shimnitawa. H„ Takeshila A ATP .sensitive polasiitmi channels are involved in odenosine A2 receptor mediated coronary vasodilatation tn the dog t! Cardiovasc Res. -1994,- v.28. p. 906-911.

49. Albert! KG, Zimrnet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes meiUtus and its complications, Part 1: diagnosis and classification of diabetes meltilus provisional report of a WHO consultation // Diabet Med. 1998, v. 5. - p. 539-53.

50. Allard M.F. Cofurihtition of oxidative metabolism and glycolysis to ATP production in hypertroplsied hearts // Am J Physiol, ■ 1994 v.267, - p. 742-750,

51. SS. Aoyama T A novel disease with deficiency of mitochondrial very-long-dtain acyi-CoA dehydrogenase i! Biochem Bwphys Res Commun. 1993. -V.I9L- p. 1349-1372.

52. Aversano T., Ouyang P., SiJvaman H. Blockade of the A TP-sensitive potassium channel modulates reactive hyperemia in the canine coronary circulation)iCii* Res, -1991 v,fi9, - p. fil»-«22.

53. Borger P.M., Kelly D.P, PPAR signaling in the control of cardiac energy metabolism H Trends Cardiovasc Med 2000 - v. 10, - p.238- 245,

54. Ы. Baynes l.W Rote of oxidative stress in development of complications in diabetes t! Diabetes, 1991 - - v.4Q, - p,405-412,

55. Beckman J.S. Koppenol W.H. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitnte the good, the bad, and ugly//Am J Physiol 996, - v.271. - p. 1424-1437,

56. Bclnidindi L., Linden J, Berne R.N. The cardiac ciTcd of adenosine II Prog Cardiovasc Dis 1989 -v32 - p.73-78.

57. Bergman K.N., Ader M. Free fatty acids and pathogenesis of type 2 diabetes mellitus U Trends Endocrinol Mrtab 2000. -V.U.-p.351-356.5, Bemc K M Metabolic regulation of blood flow U Cire Res 1964, - v. 15. -p.261-268.

58. Berne M R, Levy N. M. Cardiovascular physiology. R-ïh ed. Mosby. St Louis. 2000. 312p.

59. Ben-Harousb Л,, Yogev YHod M- Epidemiology of gestational diabetes mellitus and its association with Type 2 diabetes H Diabct Med. 2004. -¥.21.-103-113,

60. Beenakkei* A.M., Klmgenberfc M, Carnitine-Coenzyme a Transjcetytase i n Mitochondria from Various Organs I Biochim Biophys Ada. 1964, - v.84. - p.205-207

61. Bing R.J, ct al. Metabolism of ihe human heart tl. Studies on fat, ketone and amino acid metabolism tt Am J Med. -1954. v. 16. • p.504-515.

62. Bohlen H.O., Nase G.P- Arteriolar nitric oxide concentralioii is decreased during hypergiycemia-induced betall PKC activation H Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001. - v,2B0. -*p.621 -627.

63. Boli R. Myocardial "stunning" in man /I Circulation. 992. -v.86, -p. 1671-1678.

64. Boner G„ Cooper M.E- Diabetic nephropathy // Diabetes Tcchnol Ther. -1999, v, 1. -p.489-4%.

65. Brandt J.M. Djoundi F-, Kelly D P Fatty acids activate transcription of the muscle carnitine palmitoyltransferase I gene in cardiac myocytes via the peroxisome prolifcratoi-activaled receptor alpha // J Biol Chem -1998. -v.273. p.23786-23792,

66. Brown MS., Goldstein J.L. Plasma lipoproteins teaching old dogma* new tricks it Nature. 1987, -v.330- p, 113-114.

67. Brownlee M, A radical explanotion for glucose-induced beta ccll dysfunction H. J Clin Invest. -2003. v. 112,- p. 788-1790.

68. Brownlee M The pathological implications of protein glycotion U Clin Invest Med- -1995- v.|8. -p.27V281

69. Brownlee M, Vlassara H„ Ceraim A. Nooenzymaiie glycosylate« and Ihe pathogenesis of diabetic complications // Ann Intern Med. 1984. - v. 101. -p.527-337.

70. Bushmanr I„ Schaper W. Artcriogcnesis versus angiogenesis. two mehanosn» of vessel ¡jnwth It News Physiol Set. 1999. - v. 14. - p,l2l-127.

71. Cm L., Kong Y.J, Cell death ond diabetk catdiomyopathy tt Cardrovnsc Toxicol. -2003. -v3. p.219-228.

72. Candido R., Srivastava P.r Cooper M,E.t Burretl LM Diabetes meHitus: a cardiovascular disease II Out Opin Investig Drugs 2003. - v.4. -p. 10881094.

73. C№ E.M. Glycolysis in muscle and other tissues U Bioehem 1. ~ 1929 -v.23.- p. 210-2(8.

74. Ceriello A Mechanisms of tissue damage in Ihe postprandial slate tl Irfl J Clin Proct Suppl. 2001- - v.l 23. - p.7-12.

75. Ceriello A-, Qunglioro L., D'Armco M-, Di Filippo C. Marfella R , Nappo F, Berrino L„ Rossi F, Giugliano D, Acute hyperglycemia induces niUotyrosine formation and opoptosi* m perfused heart from rat // Diabetes. 2002. - v.51. - p.l 076-1082.

76. Chen Y., Saari J.T., Kang YJ. Weak antioxidant defenses make the heart a target for damage in copper-deficient rats // Free Radic Biol Med. -1994 -v. 17. -529-536.

77. Clubber R, Mulinntn P.A., Kühner E.M. Intracellular protein glycation in cultured retinal capillar pericytes and endothelial cells exposed in high-glucose concentration H Cell Mol Biol (Noisy-le-grand|, 1999, - v.45. -p.47-57.

78. Coleman D.I., Hummel K.P. Studies with the mutation, diabetes, in the mouse 1/ Diabetologie.- 1967. v3, - p 238-248.

79. Oaut J,. Maier.Rvnfc.lpli W. von Bickerath N. Mehrke G„ Gunther K„ Goedel-Meinen L. Hypoxic dilation of coronary arteries is mediated by ATP-sensiUve potassium channels // Science. 1990. - v.247, -p. 134 J — 1344.

80. Dcsvcrgne B, Wahli W Peroxisome prolifcrator-activated receptors nuclear control of meiabolism H Endocr Rev . 1999.- v. 20. -p. 649-688.

81. De Vriese A S, Verbcuren TJ„ Van de Voorde J., Lnmeire N.H., Vanhoutie P.M. Endothelial dysfunction in diabetes U Br J Pharmacol 2000 - v. 130, -963-974,

82. Devendrá D, Liu E„ Eiscnbarth G.S, Type I diabetes: recent developments tí BMJ. 2004, - v.328. - 750-754.

83. Diabetus mellitus, WHO information, Fact Sheet № 138, Reviewed November 1999.

84. Doria A. Methods for the study of the genetic determinants of diabetes and its complications II Preegl I-ek, 2000, -v.57. - p.7-12.

85. Djouadi F., et al, The rote of the peroxisome proliferaior-activated receptor alpha (PPAR alpha) in the control of cardiac lipid metabolism II Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. ■ 1999. v.60, - p. 339-343,

86. Eriksson U.J-, Borg L.A. Diabetes and embryonic malformations. Role of substrate-induced free-oxygen radical production for dysmorphogenesis in cultured rat embry os // Diabetes. 1993. - v-42. -p.411-419.

87. Etingof R.N. Krichevskaia A. A. On the effect of insulin on glycolysis in cells in tissue culta**// Biokhimiia- ■ I960. v.25, -p,S56-ifi2.

88. Factor S.M„ Butany J., Sole M.J. Wigle ED. Williams W,C,, Rojkind M. Pathologic fibrosis and matrix connective tissue rn the subaortic myocardium of patients with hypertrophic cardiomyopathy H J Am Coll Cardiol. 1991- ■ v.7, - p. 1343-1351.

89. Factor S.M., Ofcun EM, Minase T, Capillary microaneurysm in the human diabetic heart// N Engl J Med, I9S0, - v-302. - p.3 84-388

90. Figucrtdo V.M. Diamond 1, Zhou Y. Chronic dipiTidamoie therapy produces sustained protection against cardiac ischeniia-rcperfusion injury // Am J Physiol -1999. v.277. - p. 2091-2098.

91. Finck. B.N. et aJ. The cardiac phenotype induced by PPARalpha overexpresuon mimics that caused by diabetes ntellitus H J Clin Invest. ■ 2002. v.109,-p42t-l30.

92. Finck B-N,. et al. A critical role for ppARalpha-mediaied lipotoxicity m the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy: modulation by dietary lat content ft Proc Nad Acad Sei US A. 2003. - v. 100, - p. 1226-1231.

93. Ford E.S,. Giles WÜ. Diet* W.H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings Irons the thiid National Health and Nuirition Examination Survey // JAMA- ■ 2002 -v287. - p.356-359.

94. Forman B.M., Callen J. Evans R.M. Hypolipidemic drugs. polyunsaturated fatty acids, and eicosanoids are ligands for peroxisome prolifcrator-activatcd receptors alpha and delta I! Proc Nfttl Acad Sci USA,- 1997 v.94, -p. 4312*4317.

95. Forrest J A. Menser M A . Burgess J. A. High frequency of diabetes ntellitus in young paients with congemtal rubella II Lancet. -197I,- v, ii, -p,332-334126

96. Fourlanos 5 , Colman P.O., Harrison I. С. Late-onset autoimmune diabetes in relatives of people with type I diabetes )/ Aim N Y Acad Sci.- 2003. -v, 1005.-p,370-373.

97. FnKhwt J,C„ Dune/; P„ Staels B. Peroxisome proliferate!-- activated receptor-alpha activators regulate genes governing lipoprotein metabolism, vascular inflammation and atherosclerosis ■'/ Curr Opin Lipidol. 1999 -v,|0- - p.245-257.

98. Gabbay K H, Hyperglycemia, polyol metabolism, and complications of diabetes mellitus// Annu Rev Med. 1975.-v.26. - p,52l-536,

99. Gaur C. Mathur A., Aganval A.r Verma К.» Jain R . Swaroop A. Diabetic autonomic neuropathy causing gall bladder dysfunction U } Assoc Physicians India.- 2000. v.48. - p.603-605.

100. CnacomeUt F.„ Wiener J. Primary myocardial disease in the diabetic mouse. An ultrastruetural study11 Lab Invest. 1979 v.40. - p.460-473.

101. Ginrdinei l„ Jidelstein D. Brownlee M. Neneniymatic glycosylate in vitro and in bovine endothelial cells alters basic libroWasi growth factor activity A model for intracellular glyco»ylalvOTi in diabetes II Clin Invest.- 1994. -v.94,-p.II0. П7»

102. Giugliano D. Ceriello A., Paolisso G. Oxidative stress and diabetic vascular complications//Diabetes Care -1996. v.19. - p 257-267.

103. Godecke A , Descking U.K.M., Ding Z Coronary hemodynamics In endothelial! NO synthase kuockovr mice // Cite Rs, 1998. - v.82- - p. 186189.

104. Goldstein B ) Insulin resistance from benign to type 2 diabetes mellitus H Rev Cardiovasc Med. 2Q03. v.4 , -p.S3-10.

105. Gulick T. et al. The peroxisome prol iterator-activated receptor regulates mitochondrial fatty acid oxidative enzyme gene expression II Proc Natl Aead SciUS A, l094.-v.9I -p. 11012-11016.

106. Haffner S„ Taegtmeyer II- Epidemic obesity and the metabolic syndrome it Circulation.-2003, v.108, -p. 1541-1545.

107. Hamada Y., Araki N„ Koh N. Notamura J., Iforiuchi S, Hotta N. Rapid formation of advanced glycotion end products by intetmedtate metabolites of glycolytic pathway and polyol pathway ii Biodwm Biophys Res Commun. -1996. v.228. - p539-543.

108. Hamby R|„ Zonerakh S., Sherman L. Diabetic cardiomyopathy // JAMA. 1974. v.229. - p-1749-1754.

109. Banssen K.F- Blood glucose control and microvascular and microvascular complications in diabetes tt Diabetes. 1997. - 46. - p.101-103.

110. Hardin D,S, etal. Mechanisms of enhanced insulin sensitivity in endurance' trained athletes: effects on blood (low and differential expression of GLUT 4 in skeletal muscles it J Clin fcndocrinol Metab, 1995. - v.80. - p 24372446.

111. Haihout E.H., Shorkcy L, Racinc M. Tbomas W, Nahab F, El-Shahawy SI, Mace J.W Diabetic auUMmmunity tn infants and pre-svhoolcrs wjih type1.diabetes ft Pedtolr Diabetes- -2000. v. I. - p, 13 M 34

112. Hcn T.AV., Kuo L. cAMP-inde pended dilatación of coronary otherioles to adenosine: role of ni trie oxide. G proteins. and K,i¡ ehannels ti Circ Rs. -1999,-v,85, -p,634-638

113. Herberg L„ Coletnan D.L- Laboralory animáis exhtbiling obesily and diabetes syndromes // Metabolism, 1977- ■ v,26. - p,59-99,

114. K Hopt U.T., Bcnz S„ Pfeffer F„ Schareck W-, írfcin I, Busing M. Simultaneous pancreas'kidncy transplantatíon—the optimal tberapy for typc I diabetics with end-stage renal diseasc in Europe. loo? H Transpl Ent -1994. v,?.-pS4I4-4.6.

115. Ilopkiiu TA , el al- Control of cardiac pyntvaie dcftydrogenasc activity in peroxtsome proliferaWr-activatcd rccc(*or-alpha uansgeme mice tt Am l Physiol Hcart Circ Physiol. 2003,- v.2S5. - p, H270-276.

116. Hubfonl R.W, Matthew W.T. Inhibition of £ai cell tipolysis bv low FFA to oltwmin mvusH pp*ds. ■ 1971.- v,«. p. 274-276.144. 1 tornmel K P, Dtcfcie HM, Colernan D.L. Diabetes.a ncwmutation tn the mouse//Science.-1966, v.l53, - p, 1127-1128.

117. Hunt J,V„ Dean R.T., WolfF S.P Hydroxyl radical produetion and autoxidative glyeosylation. Glucosc auloxidatioti « the cause of protein damage in the experimental glycation model of diabetes mellitus and ageing

118. Jaap AJ., Tooke JE, Pathophysiology of microvascular disease in non-insulin-dependent diabetes// Clin Sci fLond), 1995. - v,S9. - p.3-12.

119. Jagasia D, McNulty P H. Diabetes mclltlus and heart failure //Congest Heart Fail. 2003. - vA - p.133-9.

120. Kannel W.B., Hjortland M , Castelli W.P. Role of diabetes in congestive heart failure: the Fnwmngham study it Am J Cardiol 1974. - v,34. - p,25>-34,

121. Canty J.M. Jr., Schwartz l.S. Nllrie oxide mediates How-dependent epicardio! coronary vasodilation to changes in pulse frequency but not mean flow in conscious dog» // Circulation. • 1994. v.89. - p375-384.

122. Kaul N. Siveski-Uiskovic N. Hill M., Khaper N. Senevirmne C . Singid P,K, Probucol treatment reverses antioxidant and functional deficit in diabetic cardiomyopathy // Mol Cell Biochem,-1996. v,160. - p.283-288.

123. Sft. Kersteti S., Pcsvetgj« B., WahlL W. Roles of PPARs in health and disease U Nature. 2000, - v.405. - p421 -424.

124. Kelly DP, et at. Molecular characterization of inherited medium-chain aeyl-CoA dehydrogenase deficiency it Proc Natl Acad Sci U S A. 1990 -v.87. - p. 9236-9240.

125. Kelly. D P. Strauss A.W. Inherited cardiomyopathies U N Engl J Med. -t994.- V.330 p. 913-919.

126. King H., Aubert R.E. Herman W.H. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections li Diabetes Care. 199K -v^L-p. 1414-1431.

127. Kltewer S-A.,« al. Peroxisome proliferator-activated receptors: from genes to physiology tf Recent Prog Horm Res - 2001. v.56. ■ p.239.263,

128. Kohler H P Insulin resistance syndrome; interaction with ccwgutntion and fibrinolysis // Swiss Med Wkly. 2002. - V. 132. - p.241 -252,

129. Kowic MM, Schrader I. Role of nitric oxide in reactive hyperemia of the guinea pig heart H Circ Res 1992. - v.70. - p20&-212.

130. Kramar R , et al, Beta-oxidation in peroxisomes of brown adipose tissue // Biochim Biophys Acta- -1978- v.53l. - p. 353-356,

131. Kroofc A,, ORahilly S Mutant insulin receptors in syndromes of insulin resistance H Bailticrcs Clin Endocrinol Metah 1996. v. 10. - p,97-122.

132. Kinoshita J.H Mechanisms initiating cataract formation H Invest Ophthalmol.- «974. v.l3.-p.7l3-724.

133. Kuo TH. GiacoraelJi F., Wiener i-, Lapanowski N.K. Pyruvate dehydrogenase activity in cardiac mitochondria from genetically diabetic mice tt Diabetes, -1985. v.34. -p. (075-1081,

134. Larsen T.S. Dam R„ Giles R,W,. Severson D.L, Lopasdiuk O.D., Bclkc D.D. Tybcrg J,V. The isolated working mouse heart: methodological considerations tt Pflugers Arch. ¡999. - v.437. - p.979-985.

135. Lehninger A.L., Smith S.W. Efficiency of phosplvorylaiion coupled to electron transport between dihydrodiphosphopyridine nucleotide and oxygen tt 1 Biol Chem- -1949. v. 181 - p. 415-429,

136. Lee G.H., Proenca R., Montez J.M-, Carroll K M, Domshzadeh J.G., Lee J.L, Friedman J.M, Abnormal splic ing of the leptin receptor in diabetic mice If Nature, 1996, - v. 379- - p,632-635,

137. Lee S.S., et al Targeted disruption of the alpha isoform of the peroxisome proliferator-activated receptor gene in mice results in abolishment of the pleiotropic effects of peroxisome prolrferators tt Mol Cell Biol. 1995, v.lS-p. 3012-3022.

138. Lithcll H.O Hyperinstilinemia, insulin resistance, and the treatment of hypertension ft Am J Hypertens, 1996, . v.9. - p, 1 SOS-154S,

139. Livingstone C , Collison M. Sex steroids and tnsulin resistance ft Clin So (Lond) 2002. - V.102.-P.ISI-166.

140. I Lum H, Roebuck K.A. Oxidanl stress and endothelial cell dysfunction U

141. Meyer K„ Volk) A,, Endete R., Kuhnlc H.F. Pill J, Speeles differences in induction of hepatic enzymes by BM 17.0744. an activator of peroxisome prahferator-activolcd receptor alpha (PPAR alpha} U Arch Toxicol, ■ 1999 -V.73--P 440-450.

142. Mokdad A.H, Bowman B.A., Ford E.S., Vimcor F., Marks J.S., Kaplan JP The continuing epidemics of obesity and diabetes in the United Slates ft JAMA. 2001.- v.286 - p. 1195'1200.

143. Monnier V.M., Kohn R.R., Cerami A. Accelerated age-related browning of human collagen in diabetes mellitus // Proc Natl Acad Set U S A, 1984. -v.8i,~p 583-587.

144. Morley J.E, The metabolic syndrome and aging // J Gerontol A Biol Sei Med Sei, 2004.- v.59. - p. 139-142.

145. Mueckkr M. The molecular biology "I glucose transport: relevance to insulin resistance and non-ittsutin-dependem diabetes mellitus H J Diabetes Complications. -1993, v.7, - p, 130-141.

146. Motufova*VamboI ieva V.N,. Keef K.D. Adcnosineinduced hyperpolarization in guinea pig coronary artery involves A2b receptors and KATP channels U Am J Physiol 1997. v.273. - p H2687-H2695

147. Nagpala P,G„ Malik A.B., Vuong P.T., Lum H. Protein kinase C beta I overexprcssion augment phorbol ester-induced increase in endothelial permeability it J Cell Physiol. 19%. - v. 166. - p 249-255.

148. Nahser PJ, Jr., Brown R.E. Oskarsson H, Winniford M.D. Rossen, i.D. Maximal coronary flow reserve and metabolic coronary vasodilation tn patients with diabetes mellitus it Circulation. -1995. v.91. - 635-640.

149. Nathan D.M. The pathophysiology of diabetic complications: how much does the glucose hypothesis explain"? H Ann Intern Med 1996. - v, 124, -p.86-89,

150. Neu A. Ehehalt S. Willasch A. Kehrer M, Hub 8-, Ranke M B. Varying cluneal presentations at onset of type I diabetes mellitus in childrenepidemiological evidence for different subtypes of (he disease? II Pediitr Diabetes. 2001. - v.2. -147-153,

151. Nishi S., LJeno M. Hisaki S., lino N., Igucbi S. Oyama Y,, Imai N. Arakawa M , Gejyo F- intrastructural characteristics of diabetic nephropathy II Med Electron Microsc 2000. - v33. - p.65-73.

152. NiahikawaT., Edclstetn D., Brownie« M Ihe missing link: a single unifying mechanism for diabetic complications If Kidney Int Suppl ■ 2000 . - v.77. -p.26-30.

153. Nishizuka Y Intracellular signaling by hydrolysis of phospholipids and activation of protein kinase € // Science. -1992. v.258, - p.607-614

154. Olson, A.L„ Pessin I.E., Structure, function, and regulation of the mammalian facilitative glucose transporter gene family II Annu Rev Nutr -1 <m- v.16.-p. 235-25«.

155. Olsson R.A. Buger ft., Spaan J. The coronary circulation. In Fozzanl HA, Haver E, Jennings RB, editors: The heart and cardiovascular syste, ed 2, New York. 1991, Raven Press

156. Olsson R.A., Pearson ID. Cardiovascular purinoceptoni If Physiol Rev. -1 <**).-v.70--p-761-845.

157. Palumbo PJ. Metformin: effects on cardiovascular risk factors in patients whh n on-insulin-dependent diabetes mellhuj // } Diabetes Complications -1998, -y.I2.-J>.1 10-119.

158. Pearson DJ. Tubbs P K. Acetyl-Carnitine in Heart and Liver t! Nature,. -1964,- v.202, p, 91-93.

159. Perfetto F,. Tarquini R,, Tapparini L., Tarquini 13, Influence of non-insuhn-dependem diabetes mellitus on plasma endolhctin-l levels In patients with advanced atherosclerosis // J Diabetes Complications 1998.- v. 12, -192.

160. Pitkanen O.P. Nuutilo P. Raitaksri O.T. Ronnemaa T., Koskinen PJ, lida H„ Uhtimaki TJ„ Loine If.K,. Takala T , Viikari LS-, Knuuti J. Coronary flow reserve is reduced in young men with IDDM fl Diabetes 1998. - v, 47, - 248-254.

161. Pill J. KuhnJe H.F. BM 17,0744: a structurally new antidiabetic compound with insulin-sensitizing and lipid-lowehng activity H Metabolism. 1999. -v.48, - p.34-40

162. Rabfcin S.W., Kong LY. Nitroprusside induces cardiomyoeyte death: interaction with hydrogen peroxide H Am J Physiol 2000 v,279. ■ H3089-H3100,

163. Radha V., Vimaleswaran K.S.r Deepa R„ Mohan V The genetics of diabetes mellitus tt Indian J Med Res. 2003. - v.l 17. - 225-238.

164. Randle PJ. et al. The glucose fatty-acid cycle- its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus H Lancet. 1963 - v, I. -p. 785-789.

165. Randle PJ- Regulation of glycolysis and pyruvate oxidation in cardiac rnusclc // Circ Res. 1976. - v.38. - p 8-15.

166. Sack M.N., Kelly D P- The energy substrate switch during development of heart fiulure; gene regulatory mechanisms // Int i Mol Med. ■ 1948. vT -p.17-24.

167. Sack M.N., et al, Fatty acid oxidation enzyme gene expression is ilownregulaled in the failing heart И Circulation. 1996,- v.94. » p. 28372842.

168. Scratcherd T., Gillcspiic J. Aids to Physiology. Churchill Livingstone. New York- 1997- 390p.

169. Shiba T,, înoguchi T., Sportsman JJL, Heath W.F. Bursell S-. King С L. Correlation of diacylglycerol level and protein kinase С activity in rat retina to retinal circulation // Am J Physiol- 1993. - v.263. - p.E783-793.

170. Shifcukuda Y„ Buttrick P.M. Oxygen free radicals and heart failure: new insight into an old question //AntJ Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002. - v,283. - pi237-23í,

171. Schmidt A.M. Hofmann M„ Taguchi A-, Yan S.D. Stent D.M. RAGE a multiligand receptor contributing to the cellular response in diabetic vasculopothy and inflammation // Semtn Tbromb Hemost, 2000. - v,26, -p,4»5-493.

172. Singh R.„ Wicgers S Js„ Goldstein В J. Impact of gender on diabetes mell itus and its associated cardiovascular risk factors// J Gend Specif Med, 2001. -4. - p.28-36.

173. Smith S.C Nonproliferative diabetic retinopathy and macular edema H Insight. 1999 - v.24. - P-S9-62

174. Stanley W.C Chandler M P, Energy metabolism m the normal and failing heart: potential for therapeutic interventions // Heart Fail Rev. 2002, - v.7. * p 115-130.

175. Standards of Medical Care for Patients With Diabetes Mellitus Diabetes Care V. 24, suppl. I Amencnn Diabetes Association: Clinical Practice Recommendations 2001.

176. Steinberg H.O- Chaker H., Learning R-, Johnson A-, Brechtel G. Baron A.D, Obesity/insulin resistance is associated with endothelial dysfitnetron Implications for the syndrome of insulin resistance //J Clin Invest. 1996. -v.97. - р.2й01-2610.

177. Strippoli G-F-, Di Paolo S., Cincione R, Di Palma AM. Teutonko A-, Graiuiatiano G,. Schern F-p, Gesualdo L. Clinical and therapeutic aspects of diabetic nephropathy- // J Nephrol -2003.-v. 16 -p 487-499

178. Sundell i., Laine H.„ Nuutila P. et al. The effects of insulin and sliort-tcmi hyperglycemia on myocardial blood flow in young men with uncomplicated type 1 dtabeles // Diabetologie, 2002.* v.45. - p,775-782.

179. Sutherland FJ., Hearse DJ. The isolated blood and perfusion fluid perfused heart it Pharmacological Research. 2000. - v.41. - p.6l 5-627.

180. Sutherland C-G-, Fisher U.M. Frier B.M., Dargie HJ., More I.A., Lindop G,B. Endomyocardial biopsy palhology in insulin-dependent diabetic patients with abnormal ventricular function .'/Histopaibology 1989- - v 14 -p 593-602.

181. Schwartz J.P., Junga* R,L. Studies on the hormone-sensitive lipase of adipose tissue // J Lipid Res. 1971 - - v. 12, - p. 553-562,

182. Tacgtmcyer H Energy metabolism of the heart from basic concepts to clinical applications H Curr Probl Cordiot. -lW.-v.19.- p. 59-113,

183. Tacgtmeyer H„ Ovenurf M.l- Effects of moderate hypertension on cardiac function and metabolism in the rabbit // Hypertension. 1988, - v4L - p. 416-426,

184. Taylor Si. Lilly Lecture molecular mechanisms of insulin resistance l essons from patients with mutations in the insulin-recepior gene Ц Diabetes, -1992. v,41 - p, 1473-1490.

185. Tesfamoriam B. Free radicals in diabetic endothelial cell dysfunction ft Free Radic Biol Med -1994,. v.l6.-p.383-39l.

186. Thonms 8. Molecular and cellular physiology of GLUT-2, a high-Km facilitated diffusion glucose transporter H Inl Rev Cytol 1992. v. 137. -p. 209-238.

187. Thereof R, MJ. Charron Lodish H P Molecular physiology of glue«« transporters H Diabetes Core, 1990. -v, 13, - p. 209-218,

188. Torra LP., Chinetti G. Duval C. Frudurt J.C., Stacls B. Peroxisome proliferaior-aciivated receptors: from transcriptional control to clinical practice ft Cott Opan updol -1001, ■ v. 12, p,24s-254.

189. TresAOO B, Bueno G„ Moreno L.A., Garagom J.M., Bweno M. Insulin resistance and impaired glucose tolerance in obese children and adolescents (t\ Physiol Biochem. 2003. - v.59 -p.217-223.

190. Van der Lee K.A , VoA M.M. De Vrics J£. Willemsen P H., Glatz J,F. Rcnemnn R,S„ Van der Vusse GJ„ Van Bilsen M. Long-chain fa«y acid-induced changes in gene expression in neonatal cardiac myocytes // J Lipid Res 2000. - v.41. - p.41 -47.

191. Van der Lee K.A., Wilktnsen P H., Van der Vusse G.J-, Van Bilsen M Effects of fatty acids on uncoupling protein-2 expression in the rat heart,',' FASEB J. 2000. - v. 14. - p.495-502.

192. Vane J. R , Anggard E.E., Boiling R M, Regulatory functions of the vascular endothelium // N Engl I Med. 1990. - v,323. - p.27-J6.

193. Verbeke P, Perichon M., Friguet B Bakala H. Inhibition of nitric oxide synthase activity by early and advanced glycation end pioducts in culluredrabbit proximal tubular epithelial celts // Biochim Biophvs Acta. ■ 2000.-v,1502.-p,48l-i94.

194. Viats A. Bum stock G. A2-purinoceptor-mCdioted relaxation in the guinea-pig coronary vasculature: a role for nitric oxide// Br J Pharmacol. 1993. • v.109. - p,424-429,

195. Vinik A-l Freeman R .„ Erbas 1" Diabctic autonomic neuropathy // Scmin Neurol. 2003. - v.23. - p.365-372.

196. Wall S.R., Lopaschuk C D. Glucose oxidation rates in fatty acid-perfused isolated working hearts from diabetic rats // Biochim Biophys Acta- 19S9. 'V.I006.- p.97-t03.

197. Warshaw J.B. Cellular energy metabolism during fetal development. IV. Fatty acid activation, acyl transfer and fatty acid oxidation during development of the chkk and rat // Dcv Biol. 1972. - v.28. - p. 537-544.

198. Watariabe K , et al. Constitutive regulation of cardiac fatty acid metabolism through peroxisome piol i ferator-aeuvated receptor alpha associated with age-dependent cardiac toxicity ft J Biol Chem. 2000. - v,275. - p. 2229322299.

199. Wang H , Keiser J.A. Molecular characteruaition of rabbit CPP32 and its function in vascular smooth muscle cell apoptosis 1/ Am J Physiol. 1998 -v.274.-p-HU32*Sl40.

200. Wilson D-M., Buckingham B Prevention of type la diabetes mcllitus // Pediatr Diabetes. 2001, - v.2.- p. 17-24.

201. Williamson J.R., Chang K„ FrangOS M„ Hasan KS, ldo Y. Kawamura T„ Nyengaard J.R., van den Enden M„ Kilo C-, Tilton H.G. Hyperglycemic pscudohypoxia and diabctic complKations U Diabetes.- 1993. v.42, -p. 801-813.

202. Wisneski JA., et al. Myocardial metabolism of free fatly acids Sludics with 14C-labcied substrates in humans Hi Clin Invest. 1987, - v.79. - p. 359366

203. Winer N. Sowers J R. Epidemiology of diabetes И i Clin Pharmacol. -2004, vr44, - p.397-405.

204. Wohaieb S A., Godrn D,V Alterations in tissue antioxidant systems in flic spontaneously diabetic (BB Wistar) rat /1Сan J Physiol Pharmacol. 1987,-v.65.-p 2191-2195.

205. World Health Organization: Diabetes Mellitus: Report of a WHO Study Group. Geneva, World Health Org., 1985. Tech, Rep. S«r-f Xs 727,1985,

206. Wolff S.P., Jiang Z.Y., Hunt J.V. Protein glycation and oxidative stress in diabetes mellitus and ageing И Free Radic Biol Med. 1991. - v. 10, -pj39-351

207. Varum R„ Zfckifl H, Stammlcr G„ Rose A-G- Human coronary microvcssels in diabetes and ischsertiio. Motphametnc study oF autopsy material Hi Pathol. 1992. - v. 166- - p.265-270.

208. Yasuda K. et at. Expression of GLUT! and GLUT2 glucose transporter lWtfoTTTrs in rat islets of Langethans and their regulation by glucose II Diabetes. -1992. v.4l- p 76-81

209. Young M.E., e* al, Impaired long-chain fairy acid oxidation and contractile dysfunction in the obese Zudcr rat heart // Diabetes 2002- v.51, - p. 25S7-2595.

210. Younger D.S. Diabetic peripheral neuropathy И Drugs Today (Bare}. 1998. - V-34.-p.699-708.