«Костно-суставные осложнения болезни Гоше у взрослых: современная стратегия ортопедического лечения» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Мамонов Василий Евгеньевич

• Мамонов Василий Евгеньевич
• доктор наук
• 2025

Оглавление диссертации доктор наук Мамонов Василий Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие сведения: определение, классификация, внекостные проявления болезни Гоше

1.2 Костные проявления болезни Гоше

1.2.1 Клеточные и молекулярные механизмы поражения костей при болезни Гоше

1.2.2 Основные типы костных проявлений болезни Гоше

1.2.2.1 Инфильтрация костного мозга

1.2.2.2 Аномальное ремоделирование костной ткани

1.2.2.3 Остеонекрозы

1.2.2.4 Спленэктомия и костные проявления болезни Гоше

1.2.3 Лучевая диагностика костных проявлений болезни Гоше

1.2.4 Современные подходы к лечению костных проявлений болезни Гоше

1.2.4.1 Влияние заместительной ферментной терапии на костные проявления болезни Гоше

1.2.4.2 Непатогенетическая терапия костных проявлений болезни Гоше

1.2.4.3 Остеонекроз головки бедра и эндопротезирование тазобедренного сустава при болезни Гоше

1.2.4.4 Ортопедическое лечение других костных проявлений болезни Гоше

1.3 Организационные подходы к оказанию медицинской помощи пациентам с костными проявлениями болезни Гоше

1.4 Резюме

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика пациентов и дизайн исследования

2.2 Дополнительные параметры, включенные в Российский регистр болезни Гоше

2.3 Методы обследования пациентов в стационаре

2.4 Инструментальные исследования

2.5 Гистологическое исследование

2.6 Экспериментальное исследование влияния рекомбинантной глюкоцереброзидазы на пролиферацию и дифференцировку мультипотентных мезенхимных стромальных клеток человека

2.7 Статичтическая обработка результатов

ГЛАВА 3 РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ХАРАКТЕРИСТИКА КОСТНО-СУСТАВНОЙ

ПАТОЛОГИИ У ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ГОШЕ В РОССИИ

3.1 Инфильтрация костного мозга при болезни Гоше

3.2 Нарушение костного ремоделирования и связанная с ним патология

3.3 Медуллярные остеонекрозы

3.4 Остеонекрозы эпифизов

3.5 Переломы костей при болезни Гоше

ГЛАВА 4 ЛУЧЕВАЯ И МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА ПОРАЖЕНИЯ

ПРОКСИМАЛЬНОГО ОТДЕЛА БЕДРЕННОЙ КОСТИ ПРИ БОЛЕЗНИ ГОШЕ

4.1 Асептический некроз головки бедренной кости

4.2 Результаты гистологического исследования

4.3 Изменения в проксимальном отделе бедренной кости, связанные с нарушением костного ремоделирования

4.4 Ятрогенная патология проксимального отдела бедренной кости

4.5 Костно-суставная инфекция

4.6 Переломы проксимального отдела бедра

ГЛАВА 5 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ

РЕКОМБИНАНТНОЙ ГЛЮКОЦЕРЕБРОЗИДАЗЫ НА ПРОЛИФЕРАЦИЮ И ДИФФЕРЕНЦИРОВКУ МУЛЬТИПОТЕНТНЫХ МЕЗЕНХИМНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ

КЛЕТОК КОСТНОГО МОЗГА

5.1 Влияние рекомбинантной глюкоцереброзидазы на пролиферативную активность мультипотентных мезенхимных стромальных клеток

5.2 Влияние рекомбинантной глюкоцереброзидазы на дифференцировку мультипотентных мезенхимных стромальных клеток при длительном культивировании

5.3 Влияние дозы рекомбинантной глюкоцереброзидазы на дифференцировку мультипотентных мезенхимных стромальных клеток при индукции остеогенной и адипогенной дифференцировки

5.4 Обсуждение

ГЛАВА 6 ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ И ОРГАНИЗАЦИЯ ОРТОПЕДИЧЕСКОЙ

ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ С БОЛЕЗНЬЮ ГОШЕ

6.1 Общая характеристика пациентов и выполненных оперативных вмешательств

6.2 Эндопротезирование суставов при болезни Гоше

6.2.1 Первичное эндопротезирование тазобедренного сустава

6.2.2 Ревизионное эндопротезирование тазобедренного сустава

6.2.3 Срок службы эндопротезов тазобедренного сустава

6.2.4 Эндопротезирование коленного и плечевого суставов

6.3 Хирургическое лечение переломов при болезни Гоше

6.4 Хирургическое лечение костно-суставной и перипротезной инфекции

6.5 Организация ортопедической помощи пациентам с болезнью Гоше

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Костно-суставные осложнения болезни Гоше у взрослых: современная стратегия ортопедического лечения»»

Актуальность избранной темы

Болезнь Гоше (БГ) - это ферментопатия, обусловленная дефицитом активности кислой ß-глюкозидазы (глюкоцереброзидазы), наследуемая по аутосомно-рецессивному типу. Впервые заболевание было описано в 1882 году французским студентом медиком Филиппом Шарлем-Эрнестом Гоше. Это одна из наиболее распространенных форм наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления [10, 11, 241].

Необходимость переосмысления подходов к ортопедическому лечению костно-суставной патологии, развивающейся у пациентов с БГ напрямую связана с началом широкого применения и доступности патогенетического лечения этого заболевания -заместительной ферментной терапии (ЗФТ). На сегодняшний день мировой опыт ЗФТ при БГ насчитывает 30 лет. В России патогенетическое лечение этим пациентам проводится с 2007 года в рамках государственного обеспечения. За первые 25 лет клинического применения ЗФТ в мире количество публикаций, посвященных БГ выросло в 6,6 раза в сравнении с предшествующим 80-летним периодом. В них сообщается, в том числе, о новых взглядах на лечение костных проявлений заболевания в т. н. «эру заместительной ферментной терапии». Высокая социальная значимость ортопедической патологии при БГ связана с тем, что пациенты, получающие ЗФТ, полноценно интегрированы в общественную жизнь, но

костно-суставные проблемы, зачастую, становятся единственной и ведущей причиной, приводящей к инвалидизации и требующей хирургической коррекции.

Болезнь Гоше относится к группе орфанных заболеваний. Согласно результатам неонатального скрининга, патология встречается с частотой 1 : 50 000-1 : 100 000 человек в общей популяции, в то время как в популяции евреев ашкенази частота гетерозиготного носительства мутаций гена кислой глюкоцереброзидазы (ГЦБ) составляет 1 : 17 человек [12, 51, 126]. Встречаемость БГ в России у взрослых пациентов составляет 1 случай на 300 000, что соответствует российским требованиям к определению редких болезней - не более 10 случаев на 100 000 населения (ст. 44 ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» № 323 от 21 ноября 2011 года) [12].

Основные клинические проявления БГ связаны с увеличением количества тканевых макрофагов в местах их физиологического дома - селезенке, печени, костном мозге - и включают спленомегалию, гепатомегалию, цитопению и поражение костей. Несмотря на множество мутаций в гене ГЦБ, и выявление некоторых корреляций с фенотипическими проявлениями заболевания, в настоящее время общепринята клиническая классификация БГ, согласно которой выделяют три типа в соответствии с наличием и особенностями вовлечения центральной нервной

системы (ЦНС):

- тип I - («взрослый»), характеризуется отсутствием неврологических проявлений;

- тип II (острый нейронопатический) - встречается у детей раннего возраста, отличается прогрессирующим течением и тяжелым поражением ЦНС, ведущим к летальному исходу - больные редко доживают до возраста 2 лет;

- тип III (хронический нейронопатический) - объединяет более разнородную группу пациентов, у которых неврологические осложнения могут проявляться как в раннем детском, так и в подростковом возрасте [11, 126, 225].

Болезнь Гоше I типа - наиболее частый клинический вариант заболевания, встречается как у детей, так и у взрослых. Средний возраст больных ко времени манифестации заболевания варьирует от 30 до 40 лет. Трудности при раннем выявлении БГ I типа обусловлены вариабельностью клинических проявлений на ранних стадиях, а также их малой специфичностью. Отечественные и зарубежные исследования говорят об отсутствии достоверной корреляции тяжести поражения костно-суставной системы как с типом мутации гена ГЦБ, так и с остаточной активностью фермента у пациентов с БГ I типа [13, 28, 126].

Настоящее исследование посвящено БГ I типа, т. н. «взрослому» типу БГ. Далее в тексте под БГ будет подразумеваться I тип заболевания, без поражения ЦНС.

Костные проявления БГ у взрослых наблюдаются практически в 100 % случаев. Это одна из главных причин инвалидизации при доступности ЗФТ. Отмечается исключительная гетерогенность характера и степени выраженности изменений костно-суставной системы, распространенность которых в Российской Федерации до настоящего времени остается неясной.

Современное представление о патогенезе БГ, - как заболевании макрофагальной системы, позволяет лучше понять механизмы вовлечения в патологический процесс костно-суставной системы. Результаты воздействия тканевых макрофагов на костную ткань при БГ связаны с нарушением регуляции костного метаболизма со стороны этих клеток [212]. Клеточные и молекулярные механизмы поражения костей при БГ, изученные в эксперименте, подробно описаны в зарубежной литературе [80, 138, 139, 285]. Вместе с тем, в доступной литературе отсутствует информация, касающаяся влияния препаратов ЗФТ на клетки-предшественники остеобластов. Интерес к данной теме возник в связи с выявлением у пациентов, длительно получающих патогенетическое лечение, новых очагов остеонекрозов, т. е. осложнений, характерных для нелеченной БГ. Решение этой проблемы невозможно без проведения экспериментального исследования.

Костные проявления БГ встречаются в любом возрасте и в «эру ЗФТ» являются основной причиной болей, инвалидности и снижения качества жизни [203, 205, 246]. Из 2004 пациентов, зарегистрированных в Регистре Международной рабочей группы Гоше с 1991 по 2000 год, от

76 % до 94 % пациентов с БГ I типа имели рентгенологические проявления заболевания костей, включая инфильтрацию костного мозга, деформацию в виде колб Эрленмейера или остеонекроз [251]. В нашей стране, по данным Соловьёвой А. А., частота костных проявлений в группе из 86 пациентов с БГ I типа составила 97 % [21].

В настоящее время принято выделять следующие группы костных проявлений БГ [217]:

1) инфильтрация костного мозга;

2) аномальное ремоделирование костей, приводящее к задержке развития и потере минеральной плотности кости (остеопения/остеопороз), истончению кортикального слоя, литическим поражениям и низкоэнергетическим переломам;

3) остеонекроз и связанные с ним явления (медуллярные инфаркты, остеосклероз, кортикальные инфаркты, разрушение и деформации суставов).

Данное разделение обусловлено попыткой связать элементы поражения костей в соответствии с предполагаемыми патогенетическими механизмами, а также уточнить и стандартизировать терминологию поражения костей при БГ [217]. Если вовлечение костной ткани при БГ наблюдается у всех пациентов, то к ортопедическим проблемам, требующим хирургического лечения, приводят проявления второго порядка - костно-суставные осложнения, такие как патологические переломы, вторичные артрозы вследствие остеонекрозов эпифизов, костно-суставная инфекция. Рассматривая костную патологию при БГ с позиции травматолога-ортопеда, можно говорить не столько о костных проявлениях, сколько о костно-суставных осложнениях БГ.

Асептический некроз головки бедренной кости - одно из типичных проявлений БГ [246]. Коллапс эпифиза с развитием вторичного коксартроза нередко приводит к необходимости тотального эндопротезирования тазобедренного сустава, как оптимального способа лечения данной патологии. В современной литературе не выработаны однозначные подходы к выбору типа компонентов эндопротеза и способов их фиксации. Для решения этого вопроса необходимо дополнительно исследовать распространенность специфических изменений в проксимальном отделе бедренной кости при БГ, а также изучить гистологические препараты, полученные из удаленных при эндопротезировании фрагментов костей, для оценки репаративного потенциала костной ткани, а также для получения представлений о процессах, послуживших причиной возникновения остеонекроза. Имеющиеся литературные данные, описывающие результаты гистологических исследований, не раскрывают полностью эту проблему [161, 282].

Для отработки подходов к лечению переломов костей в популяции пациентов с БГ важно установить корреляцию между нарушением костного ремоделирования, как проявления БГ, и риском возникновения перелома [110, 216]. Важным остаётся вопрос выбора способа фиксации перелома в условиях структурно-анатомических изменений костей, характерных для БГ.

К возникновению инфекционных осложнений, а именно остеомиелита, у пациентов с БГ нередко приводят хирургические вмешательства, направленные на декомпрессию пораженного участка кости при возникновении костных кризов - острого остеомиелитоподобного течения медуллярных остеонекрозов [215, 291]. Требуется информирование врачей травматологов-ортопедов о рисках гнойно-септических осложнений при БГ. Кроме того, необходимо отработать подходы к лечению уже имеющихся инфекционных осложнений, включая перипротезную инфекцию.

К настоящему времени более 360 взрослых пациентов включены в Национальный регистр БГ и прошли обследование в отделении редких болезней ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. До последнего времени оценочные характеристики этого регистра не в полной мере отражали ортопедический статус пациентов, что определило необходимость включения дополнительных параметров с последующей статистической обработкой полученных данных.

В ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России накоплен уникальный 20-летний опыт оперативного лечения костно-суставных осложнений БГ у взрослых. Ретроспективный анализ позволяет провести оценку результатов ортопедических операций как у пациентов, не получавших ранее ЗФТ, так и у пациентов на различных сроках патогенетического лечения.

Болезнь Гоше помимо костных имеет также висцеральные и гематологические проявления. Органомегалия и нарушение функции печени, цитопенический синдром, нарушение регуляторной функции макрофагов, проявляющееся в патологической воспалительной реакции, включая аутоиммунные проявления, определяют объективные трудности, которые длительное время препятствовали широкому распространению плановых ортопедических вмешательств у этих пациентов. Высокий риск геморрагических осложнений во время операции и в раннем послеоперационном периоде связаны не только с тромбоцитопенией, но и со снижением синтетической функции печени, нередко, наличием антифосфолипидного синдрома в виде циркулирующего волчаночного антикоагулянта и др. Это требует подробного анализа имеющихся клинических данных для безопасного выполнения оперативного вмешательства у этих больных. Необходимо разработать алгоритм предоперационного обследования, предоперационной подготовки и ведения предоперационного периода для того, чтобы снизить риски тяжёлых осложнений при плановых ортопедических вмешательствах.

Нарушение антигенперерабатывающей функции тканевых макрофагов, свойственное БГ, является фактором риска развития костно-суставной инфекции, в том числе послеоперационных инфекционных осложнений. Анализ выявленных возбудителей костно-суставной инфекции при БГ необходим для своевременной диагностики и назначения адекватной антибактериальной профилактики и терапии.

Таким образом, имея уникальную возможность концентрации пациентов с БГ в одном учреждении, представляется целесообразным проведение всестороннего анализа костных проявлений заболевания с разработкой стратегии ортопедического лечения в современных условиях доступности патогенетической терапии.

Степень разработанности темы диссертации

Настоящее диссертационное исследование является частью работы, проводимой мультидисциплинарной командой ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России и включает раздел, посвященный диагностике и ортопедическому лечению необратимых поражений костно-суставной системы у взрослых пациентов с БГ.

Проанализированы клинические проявления и молекулярные факторы, ассоциированные с поражением костно-суставной системы при БГ, исследована динамика лабораторных показателей, отражающих функциональную активность макрофагальной системы на фоне патогенетической терапии, изучены лучевые характеристики изменений костно-суставной системы у взрослых пациентов.

Проведенные исследования не отражают распространённость и степень тяжести основной ортопедической патологии в популяции российских пациентов с БГ.

Не отработаны и, что важнее, научно не обоснованы подходы к выбору тактики лечения ортопедической патологии, проведения предоперационного планирования и обеспечения безопасного выполнения оперативных вмешательств при костно-суставных осложнениях у взрослых пациентов с БГ в условиях доступности современной заместительной ферментной терапии.

Цель исследования

На основании анализа клинических, лучевых и морфологических характеристик поражения костно-суставной системы, а также результатов хирургических вмешательств разработать стратегию ортопедического лечения костно-суставных осложнений болезни Гоше.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность и структуру костных проявлений и костно-суставных осложнений болезни Гоше у взрослых.

2. Изучить лучевую и морфологическую картины поражения проксимального отдела бедренной кости, как наиболее частой причины тяжёлых костно-суставных осложнений у взрослых пациентов с болезнью Гоше, требующих оперативного лечения.

3. Изучить в эксперименте влияние рекомбинантной глюкоцереброзидазы,

применяемой для заместительной ферментной терапии болезни Гоше, на пролиферацию и дифференцировку мезенхимных стромальных клеток костного мозга человека.

4. Провести анализ результатов ортопедического лечения взрослых пациентов с болезнью Гоше с различными вариантами поражения костно-суставной системы.

5. Оценить среднесрочные и отдаленные результаты тотального эндопротезирования тазобедренного сустава при болезни Гоше.

6. Провести анализ случаев костно-суставной инфекции при болезни Гоше, включая послеоперационные осложнения.

7. Выявить риски, связанные с выполнением оперативных вмешательств на костно-суставной системе, и определить их зависимость от продолжительности патогенетического лечения болезни Гоше.

8. Определить необходимые условия для эффективного и безопасного выполнения плановых ортопедических операций у взрослых пациентов с болезнью Гоше.

Научная новизна

Впервые дано определение костно-суставных осложнений БГ, выявлены их характеристики и распространенность среди взрослых пациентов в Российской Федерации.

Проведён гистологический анализ образцов костной ткани проксимального отдела бедра, выявлена его корреляция с лучевыми методами диагностики, в том числе после многолетней ЗФТ.

В эксперименте изучено влияние рекомбинантной глюкоцереброзидазы на пролиферацию и дифференцировку мезенхимных стромальных клеток костного мозга человека.

Впервые проведён анализ среднесрочных и отдаленных результатов тотального эндопротезирования тазобедренного сустава у пациентов с БГ.

Впервые проведен анализ периоперационного обеспечения хирургических вмешательств на костно-суставной системе у взрослых пациентов с БГ с различной длительностью ЗФТ.

Разработан способ определения степени выраженности патологической инфильтрации костного мозга при болезни Гоше, защищённый патентом Российской Федерации.

Теоретическая и практическая значимость работы

В Российский национальный регистр больных Гоше внесены дополнительные параметры, оценивающие состояние костно-суставной системы у пациентов с БГ.

Предложена собственная классификация костно-суставных осложнений у взрослых пациентов с БГ.

Подведена теоретическая основа под выбор тактики ортопедического лечения

асептического некроза головки бедренной кости у взрослых пациентов с БГ, включая выбор типа эндопротеза тазобедренного сустава.

Результаты экспериментального исследования влияния рекомбинантной глюкоцереброзидазы на пролиферацию и дифференцировку мезенхимных стромальных клеток позволят объяснить некоторые изменения в костях, которые наблюдаются у пациентов, длительно получающих ЗФТ.

Определены подходы к периоперационному обеспечению операций на костно-суставной системе у взрослых пациентов с БГ в зависимости от длительности ЗФТ.

Методология и методы диссертационного исследования

Диссертационную работу условно можно разделить на 3 части, включающие в себя отдельные исследования.

1. Наблюдательное, одноцентровое, проспективное, неконтролируемое исследование, направленное на анализ клинических и лучевых данных, полученных во время стационарного лечения пациентов в клинических отделениях ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, а также данных из Российского национального регистра болезни Гоше за период с 2004 по 2024 годы.

Критерии включения: установленный и подтвержденный энзимодиагностикой диагноз БГ I типа, возраст старше 18 лет, наличие данных МРТ и рентгенографии бедренных и большеберцовых костей по «протоколу Гоше», данных рентгенографии и МРТ поражённых костей и суставов, не включенных в исследование по «протоколу Гоше», наличие заполненной истории болезни для пациентов, перенесших хирургическое вмешательство.

Исследование проведено в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России: отделении редких болезней, отделении травматологии и ортопедии, рентгенологическом отделении, клинико-диагностической лаборатории.

Включены 267 взрослых пациентов с БГ из 360, зарегистрированных в Российском национальном регистре. Прооперированы 42 пациента, выполнено 75 оперативных вмешательств травматолого-ортопедического профиля.

При анализе данных Российского национального регистра болезни Гоше учитывали наличие и длительность ЗФТ, рентгенологические индексы, очаги остеонекрозов, остеолитические очаги, переломы костей, проявления нарушения костного ремоделирования, перенесенные операции, ортопедическую патологию и способы её коррекции, инвалидизацию пациентов и её причины.

При выполнении оперативных вмешательств учитывали следующие параметры: показатель шкалы Харриса для тазобедренного сустава до и после операции, кровопотерю

(интраоперационно и по дренажу), время операции, тип анестезии, хирургический доступ, длительность ЗФТ, длительность госпитализации, ИМТ, коагулограмму (АЧТВ, ПТИ, тромбиновое время, фибриноген, волчаночный антикоагулянт), общий анализ крови, предоперационную подготовку, спленэктомию в анамнезе, степень достижения терапевтических целей лечения, антибактериальную терапию, наличие местной инфекции (при наличии -возбудителя), профилактику тромботических осложнений, наличие осложнений во время операции и в послеоперационном периоде.

Начало сбора данных - 2004 год, окончание - январь 2024 года.

2. Экспериментальное, проспективное, контролируемое исследование влияния препаратов ЗФТ на пролиферацию и дифференцировку мезенхимных стромальных клеток костного мозга.

Исследование проведено в лаборатории физиологии кроветворения ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России.

Продолжительность исследования - 2022-2024 гг.

3. Наблюдательное, одноцентровое, ретроспективное, контролируемое исследование, направленное на анализ гистологических препаратов костной ткани проксимального отдела бедренной кости при развитии асептического некроза головки бедренной кости (АНГБК) у пациентов с болезнью Гоше.

Объектом исследования служили костные фрагменты, удаленные во время операции тотального эндопротезирования тазобедренного сустава у пациентов с АНГБК. Основная группа - образцы, полученные у пациентов с БГ; контроль - образцы, полученные у пациентов без БГ.

Исследование проведено в патологоанатомическом отделении ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России.

Были изучены микропрепараты из 22 образцов кости проксимального отдела бедра, полученные у 20 пациентов с БГ на разных сроках ЗФТ, которым была выполнена операция тотального эндопротезирования тазобедренного сустава. Контрольная группа - 9 головок бедренных костей, полученных от пациентов без БГ, оперированных по поводу АНГБК.

Сроки выполнения исследования - 2022-2024 гг.

Положения, выносимые на защиту

1. Костно-суставные осложнения - вторичные изменения костно-суставной системы, развивающиеся вследствие необратимых костных проявлений болезни Гоше, определяют тяжесть клинического течения заболевания после достижения целей заместительной ферментной терапии, встречаются у 65 % взрослых пациентов и в 22 % случаев являются причиной инвалидизации больных.

2. Выявленные характерные для болезни Гоше структурно-анатомические изменения в костях скелета определяют выбор тактики и технические трудности при хирургическом лечении костно-суставных осложнений заболевания.

3. Тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава при болезни Гоше позволяет в 93 % случаев добиться хороших и отличных результатов, в 61 % случаев -12-летней выживаемости эндопротеза, которая находится в прямой зависимости от типа фиксации компонентов и характеристик пары трения.

4. Разработанные подходы к выбору хирургической тактики и к периоперационному обеспечению ортопедических вмешательств при болезни Гоше в 92,5 % позволяют восстановить физическую активность пациентов с исходной инвалидизирующей ортопедической патологией, включающей костно-суставную и периимплантную инфекцию.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты внедрены в практику клинических подразделений ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России.

Область применения

Данные исследования могут быть использованы специализированными отделениями гематологического и ортопедотравматологического профиля республиканских, краевых и областных больниц, кафедрами усовершенствования врачей, кафедрами гематологии и травматологии и ортопедии медицинских высших учебных заведений.

Степень достоверности

Достоверность полученных результатов определяется репрезентативностью выборки - в исследование включено 267 из 360 зарегистрированных в Российской Федерации взрослых пациентов с болезнью Гоше, а также адекватным статистическим анализом. Научные положения и выводы диссертационной работы подтверждаются фактическим материалом.

Апробация диссертационной работы

Основные положения, промежуточные и окончательные результаты, выводы диссертации были обсуждены и доложены на Российских и международных конференциях, в том числе на 9-м конгрессе «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» (Москва, 2024), 10-й Всероссийской научно-практической конференции Приоровские чтения (Москва, 2023), 12-м Всероссийском съезде травматологов-ортопедов (Москва, 2022), Европейском ортопедическом

форуме (Москва, 2017), 2-м Конгрессе гематологов России (Москва, 2014), 4-м Конгрессе гематологов России (Москва, 2018), 6-м Конгрессе гематологов России (Москва, 2023), 7-м Конгрессе гематологов России (Москва, 2024), ежегодных конференциях «Полисистемные орфанные заболевания у взрослых, как междисциплинарная проблема» (ПОМП) (Москва, 2019-2024), ежегодных конференциях «Школа Гоше» (Москва, 2006-2019), конференциях European Working Group on Gaucher Disease (Амстердам, 2005; Кёльн, 2009), на 18-м и 19-м конгрессах Европейской гематологической ассоциации (EHA) (Стокгольм, 2013; Милан, 2014) в виде постерных докладов.

Диссертационная работа апробирована на заседании проблемной комиссии «Фундаментальные и клинические исследования в гематологии; проблемы клинической и производственной трансфузиологии» ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (протокол № 12 от 18.11.2024).

Диссертационная работа выполнена в соответствии с утвержденным направлением научно-исследовательской работы ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России по теме «Оптимизация диагностики, лечения и мониторинга неопухолевых заболеваний крови у взрослых на основе молекулярно-генетических, иммунофенотипических, биологических параметров», № 122012700239-9.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 34 печатные работы, включая 1 монографию, 2 главы в книгах, 3 клинических рекомендации, 14 научных статей в журналах, входящих в международную реферативную базу данных и систем цитирования (Scopus) и включенных Высшей аттестационной комиссией Российской Федерации в перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора наук, 14 тезисов.

Зарегистрирован 1 патент в Евразийском патентном ведомстве [38].

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 247 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, в том числе обзора литературы, описания материала и методов исследования, распространенности и характеристики костно-суставной патологии у пациентов с болезнью Гоше в России, лучевой и морфологической картины поражения проксимального отдела бедренной кости при болезни Гоше, экспериментального исследования влияния рекомбинантной глюкоцереброзидазы на функцию и дифференцировку мезенхимных стромальных клеток костного мозга, хирургического лечения и организации ортопедической помощи пациентам с

болезнью Гоше, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы представлен 294 источниками, из которых 262 - в зарубежных изданиях. Полученные результаты проиллюстрированы с помощью 19 таблицы и 89 рисунков.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Мамонов Василий Евгеньевич, 2025 год

источника)

Спленомегалия - увеличение селезенки свыше нормальных значений, которые составляю 0,2 % от веса тела. Размеры селезенки у пациентов БГ могут варьировать от 5- до 80-кратного увеличения по сравнению с нормой, при весе от 300 г до 10 кг. По данным ультразвукового исследования (УЗИ), магнитно-резонансной (МРТ) или компьютерной томографии (КТ) с контрастом в ткани селезенки могут выявляться очаговые поражения, получившие название гошером, происхождение которых связывают с очаговыми скоплениями клеток Гоше и/или предшествующими инфарктами с последующим развитием фиброзной ткани. Инфаркты селезенки, как правило, не имеют клинических проявлений [2, 12, 15].

Гепатомегалия - увеличение печени более чем в 1,25 раза выше нормы (норма составляет 2,5 % от веса тела в килограммах). Печень обычно увеличивается в 2-4 раза и не достигает таких больших размеров, как селезенка. Исключение составляют пациенты, перенесшие спленэктомию, у которых в отсутствие лечения может наблюдаться гигантская гепатомегалия. По данным инструментальных исследований (УЗИ, МРТ, КТ) в печени также могут выявляться очаговые поражения - гошеромы - локальные участки скопления клеток Гоше. Функция печени, как правило, не страдает, однако у 30-50 % больных выявляется небольшое повышение сывороточных трансаминаз, обычно до 2 норм, изредка - до 7-8 норм [8, 11, 12, 28, 29]. В гепатоцитах, как правило, не выявляют признаков значительного клеточного повреждения; не характерно наличие гепатоцеллюлярных некрозов, пролиферации желчных протоков и холестаза. У больных с массивной гепато- и спленомегалией в биоптатах печени обнаруживаются очаги экстрамедуллярного гемопоэза [12].

Тромбоцитопения - наиболее раннее и характерное проявление цитопенического синдрома БГ - сопровождается спонтанным геморрагическим синдромом в виде подкожных гематом, кровоточивости слизистых или длительными кровотечениями после малых оперативных вмешательств. В некоторых случаях тромбоцитопения выявляется случайно, при обследовании по поводу сопутствующего заболевания, и варьирует от умеренной до глубокой степени (10,0-30,0 х 109/л). Позднее развиваются анемия и лейкопения с абсолютной нейтропенией, ассоциированные с гиперспленизмом, а в тяжелых случаях связанные с недостаточностью костного мозга, вызванной инфильтрацией и замещением кроветворного костного мозга клетками Гоше [12, 132]. Лейкоцитарная формула может характеризоваться относительным лимфоцитозом (40-50 %) с нормальным соотношением основных субпопуляций Т- и В-лимфоцитов [12].

Поражение легких встречается очень редко - у 1-2 % больных, преимущественно перенесших спленэктомию, и проявляется интерстициальным поражением или поражением легочных сосудов с развитием симптомов легочной гипертензии [12, 132].

Несмотря на моногенный характер наследования, фенотипические проявления БГ чрезвычайно разнообразны и варьируют от бессимптомного течения болезни, (диагностируемой с помощью энзимодиагностики или молекулярно-генетического анализа по семейному скринингу), до сверхтяжелых форм, ассоциированных с гигантской гепато- и спленомегалией, глубокой цитопенией и инвалидизирующим поражением костно-суставной системы [29, 295]. Такая вариабельность клинических проявлений, наряду с редкой встречаемостью патологии, приводит к поздней диагностике БГ, даже у пациентов с типичной клинической картиной и характерными костно-суставными проявлениями. Так, по данным клиники редких болезней ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, возраст пациентов на момент диагностики заболевания варьирует от 20 до 40 лет [12].

По мере изучения БГ стало понятно, что большая часть проявлений заболевания, как типичных (спленомегалия, цитопении и поражения костно-суставной системы), так и редких (легочная гипертензия), не может быть объяснена только липидной перегрузкой клеток как таковой, и, предположительно, является следствием активации и дисфункции макрофагальной системы [29].

Диагностика БГ основывается на клинических проявлениях (гепато-спленомегалия, цитопения, поражение костей) и семейном анамнезе, которые дают основание предположить наличие заболевания и определить показания к энзимодиагностике. Биохимический анализ активности кислой Р-глюкоцереброзидазы (синоним: Р-О-глюкозидаза) в лейкоцитах крови является основой современной энзимодиагностики болезни Гоше. Диагностическим считается снижение активности фермента менее 30 % нормального значения. Важно отметить, что степень

снижения активности фермента не коррелирует с тяжестью клинических проявлений и течения заболевания. На сегодняшний день отсутствует какой-либо биохимический маркер, достоверно определяющий тяжесть клинических проявлений и эффективность ЗФТ при БГ. Определение активности сывороточной хитотриазидазы служит дополнительным параметром диагностики заболевания [8, 12, 126].

Молекулярный анализ, выявляющий два мутантных аллеля гена ГЦБ, позволяет верифицировать диагноз, определить генотип БГ [8, 126].

Морфологическое исследование костного мозга не является методом, подтверждающим БГ, однако позволяет выявить многочисленные клетки Гоше и одновременно исключить диагноз гемобластоза или другого заболевания как причину цитопении и гепатоспленомегалии. Отсутствие клеток Гоше при данном методе диагностики также не позволяет полностью исключить диагноз БГ, так как эти клетки чувствительны к механическим повреждениям и легко разрушаются при приготовлении и окраске мазков. Кроме того, диагностические клетки могут располагаться на периферии мазка костного мозга и не всегда попадают в поле зрения морфолога, не нацеленного на поиск редкой патологии. С другой стороны, единичные Гоше-подобные клетки могут встречаться при заболеваниях, сопровождающихся повышенной деструкцией клеток, например, при хроническом миелолейкозе, лимфопролиферативных заболеваниях. В соответствии с этим при подозрении на болезнь Гоше морфологическое исследование костного мозга должно сочетаться с энзимодиагностикой - определением активности ГЦБ лейкоцитов крови [8, 12].

Возможно, включение БГ в неонатальный скрининг новорожденных позволит выявить заболевание на доклиническом этапе и своевременно начать ЗФТ. Это позволить избежать тяжёлого естественного течения заболевания [257].

До появления ЗФТ лечение БГ было паллиативным и поддерживающим, им и остается в большей части развивающихся стран. Было подсчитано, что только 10 % потенциальных пациентов во всем мире получают специфическое лечение [96]. Трансплантация костного мозга, как метод лечения БГ, больше не используется в рутинной практике из-за сопутствующих рисков и ограничений данной процедуры [96, 132]. Больные чаще всего находятся под наблюдением гематологов, специалистов по метаболизму, генетиков, педиатров, гастроэнтерологов или ревматологов. Поддерживающую помощь также оказывают хирурги, травматологи-ортопеды, неврологи и другие специалисты [11, 12, 132, 203, 205, 270].

Первый препарат ЗФТ, алглюцераза (Ceredase; Sanofi Genzyme, Кембридж, Массачусетс, США), была представлена в 1991 году в виде физиологического фермента, экстрагированного из плаценты человека и модифицированного для выявления концевых остатков маннозы. В 1997 году стала доступна рекомбинантная форма - имиглюцераза (Cerezyme; Sanofi Genzyme),

которая аналогичным образом была модифицирована для эффективного нацеливания на макрофаги. После нескольких месяцев введения фермента у большинства пациентов наблюдалось уменьшение показателей активности болезни: повышалось количество тромбоцитов, сокращались размеры печени и селезёнки, уменьшались симптомы общей усталости, которая сопровождает БГ. Показатели качества жизни также улучшались [11, 12, 28, 110, 126].

В настоящее время не существует согласованного международного протокола ЗФТ для взрослых пациентов с БГ. Важно, чтобы проводимая терапия позволяла достичь поставленных целей лечения [8, 199], а именно:

- стабильное повышение концентрации гемоглобина (> 120 г/л у мужчин, > 110 г/л у женщин);

- повышение количества тромбоцитов (до нормальных значений у спленэктомированных больных или до количества, достаточного для профилактики геморрагического синдрома у неспленэктомированных больных);

- уменьшение размеров селезенки до значений, не превышающих 8 норм;

- уменьшение размеров печени на 30-40 % от исходного;

- прекращение болей в костях, предупреждение развития остеонекрозов и повышение минеральной плотности костей.

Согласно данным Международного регистра болезни Гоше, через 4 года ЗФТ 41 % пациентов достигают всех целей лечения болезни Гоше, а 77 % пациентов - всех целей, за исключением одной (чаще, размеров селезенки) [8, 164].

В ответ на неудобство парентерального введения - стандартный режим ЗФТ требует выполнения внутривенных инфузий 2 раза в месяц - были предприняты попытки по разработке альтернативных методов лечения, включая использование пероральных средств, ингибирующих образование субстрата, доставляемого к макрофагам. Первый одобренный такой препарат, Миглустат (Zavesca; Actelion Pharmaceuticals, Сан-Франциско, Калифорния, США), снижает содержание сфинголипидов в циркулирующих лейкоцитах и оказывает умеренное влияние на лабораторные и клинические показатели активности БГ [12, 132, 295].

В настоящее время на рынке имеется целый ряд препаратов ЗФТ и субстрат редуцирующей терапии. Ведутся исследования новых препаратов. Все они достаточно эффективны и позволяют достичь большинства целей лечения. Таким образом, на первый план выступает проблема костных проявлений БГ, которые часто приводят к инвалидизации пациентов, медленно регрессируют на фоне терапии, либо являются необратимыми. После достижения целей лечения пациенты с БГ, получающие ЗФТ, становятся «головной болью» не терапевтов, гематологов или гастроэнтерологов, а специалистов травматологов-ортопедов,

задача которых диагностировать, мониторировать и лечить костные проявления заболевания [132, 199, 217, 231].

1.2 Костные проявления болезни Гоше

Поражение костей при БГ варьирует от бессимптомной остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей (колбы Эрленмейера) до тяжелейшего остеопороза и ишемических (аваскулярных, асептических) некрозов с развитием вторичных остеоартрозов и, как следствие, необратимых ортопедических дефектов [11, 12, 19, 126, 132, 205, 217, 225].

1.2.1 Клеточные и молекулярные механизмы поражения костей при болезни Гоше

Поражение костей у пациентов с БГ является одним из наиболее инвалидизирующих проявлений заболевания, поэтому изучение клеточных и молекулярных механизмов, лежащих в основе костной патологии, является важной задачей для улучшения качества жизни пациентов [110, 132, 205, 217]. Патологические проявления БГ не могут быть объяснены только лишь накоплением неметаболизированного субстрата в лизосомах тканевых макрофагов, увеличением их количества и размеров. Эффекты тканевых макрофагов на костную ткань при БГ связаны с нарушением регуляции костного метаболизма со стороны этих клеток [29].

В микроокружении кости происходит множество взаимодействий между костными и иммунными клетками. Некоторые клетки костной ткани и иммунные клетки имеют одних и тех же предшественников в костном мозге, и эти предшественники находятся под воздействием одних и тех же молекул, включая цитокины, которые могут оказывать большое влияние на процесс кроветворения, местные иммунные реакции и развитие клеток костной ткани. Ключевыми участниками этой регуляции являются Т-лимфоциты, которые после антигенспецифической активации продуцируют ряд провоспалительных цитокинов, прямо или косвенно воздействующих на клетки, участвующие в метаболизме костной ткани, смещая баланс в сторону резорбции или образования кости [99, 212].

В течение всей жизни в костной ткани постоянно происходят два разнонаправленных процесса - удаление кости посредством её резорбции остеокластами и формирование новой кости остеобластами. Эти процессы строго регулируются в физиологических условиях остеоцитами, которые являются конечным этапом дифференцировки остеобластов [22, 212, 289]. В целом, метаболизм костной ткани реализуются через основные регуляторные системы остеобластогенеза (канонический wnt-сигнальный путь) и остеокластогенеза

(RANKL/RANK/OPG механизм). В изученной литературе при БГ большое внимание уделяется именно RANKL/RANK/OPG механизму регуляции остеокластогенеза, в то время как механизм регуляции остеобластогенеза через DKK-1/Wnt практически не исследован при этой патологии [9, 25, 27].

Остеокласты - клетки, резорбирующие кость, - происходят из тех же предшественников, что макрофаги и дендритные клетки. RANKL и колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF) необходимы для дифференцировки общего предшественника в направлении остеокластов и выживания уже дифференцированных остеокластов. RANKL представляет собой трансмембранный белок суперсемейства TNF, кодируемый геном Tnfsfll [212, 213].

Остеобласты - это костеобразующие клетки, которые происходят из мультипотентных мезенхимных стромальных клеток (МСК), находящихся в костном мозге [22]. Остеобласты являются одним из основных источников RANKL, который экспрессируется на их поверхности на различных стадиях дифференцировки, и таким образом эти клетки контролируют резорбцию кости. Остеобласты являются важнейшими регуляторами гемопоэтических стволовых клеток, из которых происходят иммунные и другие клетки крови [172, 290].

RANKL представлен в двух различных формах: в виде молекулы, закрепленной на мембране, и в виде растворимого белка, высвобождаемого под действием матриксных металлопротеаз [117]. Обе формы белка обладают активностью в отношении остеокластогенеза, но закрепленная на мембране форма функционирует более эффективно [116]. Рецептором RANKL является RANK, который кодируется геном Tnfrsf11a. При стимуляции RANK RANKL под действием M-CSF, начинается процесс дифференцировки и созревания остеокластов. Трансмембранный белок RANKL экспрессируется также на поверхности остеоцитов, стромальных клеток неопределенного происхождения, В- и Т-лимфоцитов, синовиальных фибробластов, гипертрофических хондроцитов и даже самих остеокластов [117]. Экспрессия RANKL повышается остеокластогенными факторами, такими как витамин D3, простагландин E2, паратиреоидный гормон и несколькими цитокинами, включая IL-1, IL-6, IL-11, IL-17 и TNF-А.а [243].

Третий белок, участвующий в остеокластогенезе, - остеопротегерин (OPG) - кодируется геном Tnfrsf11b и функционирует как растворимый рецептор-приманка для RANKL, ингибируя взаимодействие RANKL с RANK, таким образом, действуя как антиостеокластогенная молекула [220]. Остеопротегерин экспрессируется остеобластами и другими клетками мезенхимального происхождения [271]. Ось RANK/RANKL/OPG имеет важное значение для дифференцировки остеокластов, а нарушение их регуляции приводят к тяжёлой костной патологии [187].

Активация иммунных клеток является необходимым условием для защиты организма от патогенов; однако постоянная сверхактивация эффекторных клеток при определенных

патологических состояниях может привести к повреждению тканей. Хроническая стимуляция иммунной системы является общепринятой отличительной чертой БГ. Несмотря на высокую вариабельность среди пациентов, повышенные уровни IL-1a, IL-1^, IL-1Ra, sIL-2R, IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, TNF-a, TGF-a, M-CSF, MIP-1 и CCL18 были обнаружены в сыворотках больных БГ [202, 168, 247]. При активации могут быть получены два основных фенотипа макрофагов: классический и альтернативный, в зависимости от факторов окружающей среды, присутствующей во время стадий активации [149]. Клетки Гоше напоминают альтернативный активированный макрофаг, характеризующийся экспрессией хитотриозидазы и CCL18 [130]. Было показано, что моноциты у пациентов с БГ экспрессируют более высокие уровни CD1d и MHCII на своей поверхности, что может привести к повышенной активации Т-лимфоцитов [115]. Аномалии в подгруппе В-лимфоцитов проявляются более высокой частотой возникновения гаммапатий и множественной миеломы при БГ, что еще раз свидетельствует о взаимосвязи между клетками Гоше и иммунной системой [275].

В зарубежной литературе встречается целый ряд экспериментальных исследований, направленных на изучение патогенеза поражения костей при БГ. Была создана мышиная модель БГ, в которой ген ГЦБ был удален из гемопоэтических клеток [148]. В этой модели были представлены все характерные черты БГ I типа, включая органомегалию. Это была первая мышиная модель, показавшая поражение костей, поскольку предыдущие мышиные модели БГ не демонстрировали такового. Костные проявления включали мозговые инфаркты с сопутствующим аваскулярным некрозом и тотальную остеопению. Скорость образования кости была значительно снижена. В модели наблюдали значительное нарушение пролиферации и дифференцировки остеобластов, в то время как дифференцировка и активность остеокластов не были изменены. Было показано, что нарушение пролиферации остеобластов зависит от накопления глюкозилсфингозина и, в меньшей степени, глюкозилцерамида. Более поздние исследования представляют сфингозин, как наиболее вероятную причину повреждения остеобластов в мышиной модели. Эти данные свидетельствуют о том, что костные проявления БГ могут быть результатом повреждения остеобластов без вовлечения остеокластов [147, 148].

Молекулярные и клеточные основы патофизиологии костей при БГ были изучены в экспериментах in vitro. Panicker L. с соавт. исследовали дифференцированные макрофаги, полученные из полипотентных стволовых клеток пациента с БГ. С помощью этой модели они показали повышенную продукцию этими клетками IL-1 в, TNF-a и IL-6 [139]. В ряде других сообщений было показано участие остеокластов в патофизиологии костной ткани при БГ. Используя модель БГ in vitro, в которой МСК и моноциты подвергались воздействию кондуритол-в-эпоксида (CBE), специфического ингибитора глюкоцереброзидазы, Lecourt S. с соавт. показали, что, хотя прямое воздействие CBE не оказывало влияния на дифференцировку

остеокластов, если МСК культивировали в присутствии кондиционированных сред из моноцитов, подвергшихся воздействию СВЕ, была обнаружена повышенная активность остеокластогенеза и резорбции [50, 80]. Группа Мисс I. показала, что обработка предшественников остеокластов кондиционированными средами из мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС), подвергнутых воздействию СВЕ, приводила к повышению уровня дифференцировки остеокластов по сравнению с контрольными кондиционированными средами. Более того, авторы показали, что одним из центральных факторов, участвовавших в усиленной дифференцировке остеокластов, был провоспалительный цитокин Т№-а, и что Т-лимфоциты также играли важную роль в этом процессе [169]. Аналогичные результаты были получены с использованием мышиной модели, в которой кондиционированные среды были получены из перитонеальных макрофагов или спленоцитов, подвергшихся воздействию СВЕ; в этой модели участие ТОГ-а было также продемонстрировано с использованием предшественников остеокластов [284]. В дополнение к этому было показано, что обработка линии остеобластных клеток кондиционированной средой из СВЕ-обработанных макрофагов снижала минерализацию и отложение коллагена [284]. Эти результаты указывают на нарушение активности как остеокластов, так и остеобластов при БГ, приводящее к потере костной массы [212, 284] (Рисунок 3).

Рисунок 3 - Клеточные и молекулярные механизмы поражения костей при БГ (схема)

Reed M. с соавт. выделили PBMC от пациентов с БГ и показали, что моноциты пациентов при воздействии остеокластогенных медиаторов демонстрировали более частую

дифференцировку в сторону активных остеокластов. Более того, остеокласты пациентов имели больший диаметр и большее количество ядер по сравнению с остеокластами, полученными из РВМС здоровых контрольных групп. Авторы показали, что более высокий остеокластогенный потенциал имел клиническую корреляцию с поражением кости пациента [111].

1.2.2 Основные типы костных проявлений болезни Гоше

Костные проявления БГ встречаются в любом возрасте и в эру ЗФТ являются основной причиной боли, инвалидности и снижения качества жизни [132, 203, 246]. Из 2004 пациентов, зарегистрированных в Регистре Международной рабочей группы Гоше с 1991 по 2000 год, от 76 % до 94 % пациентов с БГ I типа имели рентгенологические проявления заболевания костей, включая инфильтрацию костного мозга, деформацию типа колбы Эрленмейера или остеонекроз [251]. Соловьёва А. А. в своей работе также указывает на высокую частоту - 97 % выявляемости костных проявлений у 86 пациентов с БГ [36]. Заболевание костей часто протекает бессимптомно, но иногда может прогрессировать, даже несмотря на эффективное лечение и достижение целей ЗФТ [150, 229, 263].

В мае 2016 года в Амстердаме (Нидерланды) группа международных экспертов, пролечивших более 1 500 пациентов с БГ, после всестороннего обзора публикаций с 1995 по 2015 год и, достигнув консенсуса, выделила следующие группы костных проявлений заболевания [132]:

1) инфильтрация костного мозга клетками Гоше и дискразия плазматических клеток;

2) аномальное ремоделирование костей, приводящее к изменениям в развитии и потере минеральной плотности кости (остеопения/остеопороз), истончению кортикального слоя, литическим поражениям и низкоэнергетическим переломам;

3) остеонекроз и связанные с ним явления (медуллярные инфаркты, остеосклероз, кортикальные инфаркты, разрушение и деформации суставов).

Данное разделение было обусловлено попыткой связать элементы поражения костей в соответствии с предполагаемыми патогенетическими механизмами, а также уточнить и стандартизировать терминологию поражения костей при БГ.

1.2.2.1 Инфильтрация костного мозга

Общепринято мнение, что у пациентов с БГ клетки Гоше вытесняют нормальные, богатые триглицеридами адипоциты из костного мозга, что при МРТ исследовании в Т1 ВИ характеризуется снижением интенсивности сигнала. МРТ-исследования показали, что

инфильтрация костного мозга развивается постепенно и центробежно: сначала в осевом скелете и, наконец, в конечностях [64, 252]. Эта замена происходит в направлении, противоположном физиологическому замещению красного кроветворного костного мозга жировым как части нормального развития, что усложняет оценку поражения костного мозга у молодых пациентов при МРТ исследовании. Инфильтрация костного мозга клетками Гоше выявляется на ранних стадиях заболевания, обычно, до появления костной симптоматики [75].

Несмотря на то, что люди с обширной инфильтрацией костного мозга, выявляемой при МРТ исследовании, чаще страдают костными осложнениями, остается неясным, как инфильтрация клетками Гоше влияет на организацию и функцию костного мозга [252, 288]. Мультипотентные мезенхимные стромальные клетки (МСК) костного мозга при БГ имеют измененный профиль экспрессии цитокинов и простагландинов (воспалительный секретом). Эти изменения могут способствовать не только снижению минеральной плотности кости (МПК) за счет увеличения количества и активности остеокластов, но также пролиферации и активности плазматических клеток и, таким образом, возникновению поликлональных и моноклональных гаммапатий [85]. Болезнь Гоше связана с повышенным риском развития онкологических заболеваний в целом (относительный риск 1,7 по сравнению с общей популяцией) и онкогематологических заболеваний (оценочный риск от 3,5 до 12,7), в частности, множественной миеломы (оценочный риск от 25,0 до 51,1) [2, 8, 11, 12, 234, 277].

Гистологическая картина инфильтрации костного мозга неоднородна, а морфологическое исследование выявляет нормальные костные трабекулы, прилегающие к костному мозгу, инфильтрированному клетками Гоше, участки неспецифического хронического воспаления и фиброза, островки некроза в свободных от остеоцитов участках кости, и участки нормального кроветворного мозга [233]. Тем не менее, остается неясным, коррелирует ли тяжесть заболевания костей со степенью инфильтрации костного мозга клетками Гоше [157, 161].

У взрослых инфильтрацию костного мозга клетками Гоше можно увидеть с помощью МРТ, при которой Т1-взвешенные последовательности спин-эхо показывают области пониженной интенсивности сигнала, известные как темный костный мозг, отражающие большее содержание воды [3, 35].

Инфильтрация костного мозга, выявляемая при МРТ исследовании, обратима и может регрессировать при назначении ЗФТ. Более того, степень инфильтрации костного мозга по данным МРТ позволяет оценивать и мониторировать эффективности проводимого лечения [12, 21, 35, 36].

1.2.2.2 Аномальное ремоделирование костной ткани

Эта группа костных проявлений БГ, была выделена для того, чтобы объединить признаки с предполагаемым общим патогенетическим механизмом развития дисбаланса между остеогенезом и остеолизисом, между действиями остеобластов и остеокластов. Сюда можно включить нарушение первичного формирования кости, которое происходит в период роста длинных трубчатых костей (деформация по типу колбы Эрленмейера), весь спектр снижения минеральной плотности костной ткани (остеопения/остеопороз), истончение кортикального слоя кости и, как следствие, низкоэнергетические переломы и очаговые остеолитические поражения

[3].

Длинные трубчатые кости включают диафиз, расширенные метафизы и эпифизы. С прекращением энхондральной оссификации в зонах роста и последующим слиянием метафизов и эпифизов в конце подросткового периода рост длинных трубчатых костей прекращается. У детей с выраженными проявлениями БГ наблюдается задержка роста, а также задержка полового созревания. У некоторых пациентов во взрослом возрасте сохраняется низкий рост. Замечено, если ЗФТ начинают до закрытия зоны роста, то большинство детей и подростков с БГ достигают ожидаемого среднего роста родителей [55, 98, 109].

Кости также подвержены радиальному росту, который определяется преобладанием периостального остеогенеза над эндостальной резорбцией, опосредованной остеокластами. Чтобы приспособиться к биомеханическим нагрузкам, длинные кости обычно подвергаются процессу ремоделирования, управляемому остеокластами, и постепенно изменяют свои форму и контур. Этот процесс в основном происходит в детстве и подростковом возрасте [22, 88].

Одним из результатов аномального ремоделирования кости во время роста, обусловленного инфильтрацией костного мозга клетками Гоше, является деформация по типу колбы Эрленмейера, которая начинает формироваться у пациентов до полового созревания [131, 205]. Колбовидная форма является результатом увеличения области метафиза и, как следствие, отсутствием типично вогнутой диафизарно-метафизарной кривой [35, 36, 131, 205]. Деформация, обычно бессимптомная, может наблюдаться во многих трубчатых костях скелета, иногда даже в фалангах пальцев у пациентов с БГ, но она не затрагивает плоские кости (например, свод черепа). Несмотря на то, что данная деформация встречается более чем у 90 % взрослых с БГ и может считаться диагностически значимой, «колба Эрленмейера» не является уникальной для БГ, и может встречаться, например, при некоторых гемоглобинопатиях [35, 131, 203, 205]. Этот признак наблюдается при нарушении функции остеокластов у пациентов с метафизарными дисплазиями и болезнью Ниманна Пика [81, 245]. Он присутствует в мышиной модели с дефицитом устойчивой к тартрату кислой фосфатазы, фермента, необходимого для

резорбтивной функции остеокластов [156]. Faden M. A. с соавт. в своём исследовании выявили, что деформация по типу колбы Эрленмейера встречается при 20 нозологиях [263]. Её клиническое значение неясно. На сегодняшний день не было обнаружено, что это связано с повышенным риском возникновения переломов или остеонекрозов при БГ [217].

Остеопения и остеопороз при БГ также связаны с нарушениями костного ремоделирования. На протяжении всей жизни костная ткань постоянно перестраивается для поддержания минерального гомеостаза и сохранения прочности кости за счет восстановления стрессовых микропереломов. Остеоциты, составляющие около 90 % клеток взрослого скелета, функционируют как механорецепторы и посылают сигналы как остеокластам, так и остеобластам для ремоделирования или поддержания костной массы [22]. Процесс ремоделирования включает в себя тесную связь функции остеобластов и остеокластов и регулируется соотношением RANKL/RANK/OPG и другими биоактивными молекулами. Избыток остеокластической резорбции по сравнению с остеобластическим образованием кости приводит к общей потере минералов костной ткани. Экспериментальные исследования подтверждают роль аберрантной активности остеобластов и остеокластов в развитии остеопении и остеопороза при БГ. Так, на них и на МСК может отрицательно влиять накопление липидов, характерное для БГ [148].

Маркеры костного метаболизма, отражающие активность остеобластов и остеокластов в здоровой популяции, значительно повышаются в детском возрасте и особенно в период пубертатного ускорения роста и снижаются после завершения роста. Значение маркеров ремоделирования костной ткани при БГ было изучено, но результаты, о которых сообщалось до сих пор, не являются окончательными, возможно, из-за различных экспериментальных условий и неспособности нескольких исследований принять во внимание влияние возраста, полового развития и статуса лечения [132, 205, 225]. В исследовании Drugan C. с соавт. у детей и подростков с БГ, не получавших ЗФТ, концентрация остеокальцина (маркера образования кости) и С-концевого телопептида коллагена 1 -го типа (маркера остеокластической резорбции кости) в сыворотке крови были ниже, чем в контроле [75]. Сывороточный глюкозилсфингозин также может быть патологически значимым биомаркером костного метаболизма при БГ, поскольку было показано, что он опосредует дисфункцию [148]. Катепсин К, как основной экспрессируемый белок остеокластов, обладает высокой активностью в расщеплении белков костного матрикса - коллагена I типа и остеонектина, и его роль в резорбции, моделировании и обновлении кости была четко продемонстрирована в работах Saftig P. и Campeau P. M. [85, 165]. Moran M., выделяя генетический материал из ткани селезенки пациентов с БГ, показал повышенную аберрантную экспрессию катепсина К в кроветворной ткани, отличной от остеокластов, предположив, что эта протеаза участвует в разрушении матрикса, вызывая литические поражения костей при БГ [228]. Ivanova M. с соавт. по результатам исследований,

опубликованных в 2021 году, предлагают в качестве маркера активности остеокластов и индикатора костной резорбции использовать тартратрезистентную кислую фосфатазу (TRAP). Авторы показывали, что TRAP положительно коррелирует с другими маркерами активности БГ (CCL18, lyso-Gbl и хитотриазидазой) [283]. Все вышеуказанные нарушения ремоделирования кости при БГ не позволяют пациентам достичь пиковой костной массы, эквивалентной таковой у здоровых взрослых [192].

Обычно костная ткань скелета взрослого человека обновляется со скоростью 8 % в год, и после достижения 20 лет большинство взрослых (как мужчин, так и женщин) теряют примерно 0,3 % костной массы ежегодно. Потеря костной массы, являющаяся универсальным процессом, более выражена у женщин, чем у мужчин, что обусловлено несколькими причинами. Женщины достигают более низкой пиковой костной массы к зрелости скелета и проходят через менопаузу с сопутствующим снижением уровня эстрогена, что ускоряет скорость потери костной массы [91, 212]. Хотя на фактическую скорость потери костной массы в постменопаузе также могут влиять многие генетические факторы и факторы окружающей среды, влияние низкой пиковой костной массы в зрелом возрасте является наиболее значимым, поскольку оно обеспечивает меньшую защищенность от риска переломов в относительно молодом возрасте. Одним из положительных признаков раннего менархе является адекватный уровень эстрогена, при котором женщины достигают своей пиковой костной массы, напротив, поздний менархе приводит к меньшей пиковой костной массе до наступления менопаузы. Пременопаузальная аменорея является известным фактором риска остеопороза и остеопоретических переломов. В исследовании 53 пациенток с БГ I типа у 66 % менархе наступила в возрасте старше 14 лет, при том, что у 50 % этих пациенток заболевание протекало в легкой, а не в тяжелой форме [152]. Тем самым, пациентки с БГ женского пола имеют дополнительную предрасположенность к снижению пиковой костной массы в период менопаузы, что может привести к остеопорозу и увеличить риск переломов бедра, позвоночника и запястья у этой группы пациентов [78, 110].

Существует общее мнение, что концентрация витамина D при БГ низкая. Mikosch P. с соавт. измеряли концентрацию 25-ОН витамина D у 74 пациентов с БГ в Великобритании в течение года. Они обнаружили высокую распространенность низких концентраций витамина D в соответствии с диапазоном пороговых значений. Концентрации витамина D слабо коррелировали с измерениями плотности костной ткани, с некоторой сезонной и обратной корреляцией между витамином D и паратиреоидным гормоном, что указывало на то, что, по крайней мере, в зимние месяцы дефицит витамина D у пациентов с БГ имел физиологическое значение [230].

Анализ данных регистра Международной рабочей группы по болезни Гоше показал, что низкая МПК связана с высоким риском возникновения перелома позвоночника или бедренной

кости у пациентов с БГ [246]. Данные регистра также указывают на то, что 55 % всех пациентов имеют остеопению [266]. В больших контрольных группах аналогичного возраста и пола у пациентов с БГ на 18 % чаще возникали переломы (как травматические, так и низкоэнергетические) [286]. Возможно, что данные Международного регистра представляют собой заниженную оценку распространенности переломов у пациентов с БГ, поскольку бессимптомные переломы позвонков могли не регистрироваться. У взрослых пациентов с БГ по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии/денситометрии (DEXA) средняя МПК поясничного отдела по Z-критерию составляет примерно -1,0 [219]. Но при этом риск низкоэнергетического перелома при БГ в 5 раз выше, чем тот, который обычно ассоциируется с данным показателем в популяционных исследованиях пациентов без БГ [76, 89, 203]. Отмечено, что у пациентов, перенесших спленэктомию, минеральная плотность костной ткани ниже, чем у пациентов без спленэктомии, но не ясно, является ли это просто отражением большей тяжести заболевания у пациентов, которые имели показания к спленэктомии, или последствием самой операции [78].

Оценка костной массы с помощью двухэнергетической рентгеновской денситометрии (DEXA) при БГ может быть осложнена очаговыми изменениями в костях. Остеонекроз головки бедренной кости с последующими склеротическими изменениями делает оценку этого участка с помощью DEXA нецелесообразной, а компрессионные переломы тел позвонков должны быть исключены. Изменения водно-жирового состава костного мозга также могут влиять на измеренную методом DEXA МПК, поскольку в отношении содержания жира в костном мозге делаются определенные поправки, которые могут быть неверными при БГ. Другие факторы, искажающие DEXA у возрастных пациентов, это остеофиты, сосудистые кальцинаты и конкременты, которые могут привести к завышению костной массы. Следует отметить, что денситометрия является лишь одним из многих определяющих факторов риска переломов, которые включают такие элементы, как статус курения, употребление алкоголя, физические нагрузки, использование лекарств и дефицит витамина D [132].

Для оценки риска возникновения переломов у пациентов с БГ Deegan P. с соавт. в 2021 году опубликовали статью, в которой представили собственную оценочную шкалу GRAF (Gaucher Risk Assessment for Fracture). Этот инструмент, помимо стандартных факторов риска, не связанных с БГ, включает такие показатели, как возраст на момент начала лечения, временной интервал между диагностикой БГ и началом лечения, статус спленэктомии, анамнез костных кризов и других костных проявлений БГ до лечения [268].

В зарубежных источниках, посвященных костным проявлениям БГ, переломы рассматриваются, как частое и типичное осложнение заболевания [110, 216]. Анализируя доступную литературу, можно выделить следующие группы переломов при БГ:

- 1 группа - переломы, связанные с системным остеопорозом, - компрессионные переломы тел позвонков, переломы проксимального отдела бедренной кости, переломы дистального метаэпифиза лучевой кости, переломы проксимального метаэпифиза плечевой кости [46, 47, 124, 133, 216, 227, 250, 254, 259];

- 2 группа - патологические переломы в зоне резкого истончения кортикального слоя при выраженной колбовидной деформации кости, в крупных остеолитических очагах или при тотальном поражении («вздутии») костей [100, 118, 133, 176];

- 3 группа - патологические переломы в участках остеонекроза [124, 227].

Опубликованы также случаи травматического перелома костей голени и перелома

бедренной кости в месте выполнения биопсии остеолитического очага [108, 253].

Беш^С и. с соавт. описывают случай тяжёлого поражения костей у пациентки 34 лет с БГ и множественными переломами, которая изначально наблюдалась с диагнозом «несовершенный остеогенез» (Рисунок 4). Диагноз был установлен во взрослом возрасте на основании миелограммы с последующим подтверждением энзимодиагностикой [100].

Рисунок 4 - Тяжёлое поражение костей, консолидированные патологические переломы у пациентки с БГ (данные Беш1гс1 И. с соавт.)

Относительно сроков консолидации переломов при БГ данные литературы значительно разнятся. В ряде публикаций авторы указывают нормальные или близкие к нормальным сроки консолидации переломов даже в отсутствие ЗФТ и на фоне грубых остеолитических изменений кости [100, 118, 133]. Однако большинство специалистов отмечают замедленную консолидацию и несращение переломов у пациентов с БГ даже в детском возрасте [108, 133, 123, 124, 227, 253, 259]. Во1ге1;-Оиргё N. с соавт. отметили положительное влияние назначения ЗФТ на консолидацию перелома костей голени у 49-летней пациентки с БГ. Перелом, который не

срастался в течение 14 месяцев после интрамедуллярного остеосинтеза, через 3 месяца после назначения ЗФТ показал формирование костной мозоли и полностью консолидировал спустя 6 месяцев [108].

Очаговые остеолитические поражения при БГ вызваны действием цистеиновых протеаз, секретируемых клетками Гоше в участках повышенной инфильтрации костного мозга. Они имеют типично «червивый» вид из-за разреженного кортикального слоя и зубчатого эндоста. Истончение кортикальной кости является важным фактором риска переломов. Важно дифференцировать остеолитические поражения, связанные с БГ, от тех, которые возникают при злокачественных новообразованиях (например, при множественной миеломе, плазмоцитоме) [2, 12, 28, 35, 85, 131, 203].

ЕЫет D. в своей работе сообщает, что «вздутие» длинных трубчатых костей и остеолизис могут привести к патологическим переломам и их замедленной консолидации, что сопровождается «причудливыми деформациями», острой и хронической болью [110].

Специфические очаговые остеолитические поражения при БГ описаны в литературе исключительно у пациентов, которые не получали ранее ЗФТ по различным причинам, в том числе по причине поздней диагностики заболевания [45, 59, 118, 244].

Watanabe М. с соавт. в 1984 году опубликовали клинический случай гигантской гошеромы проксимального отдела большеберцовой кости у 27-летнего пациента, перенесшего в возрасте 5 лет спленэктомию. Ситуация была расценена как злокачественное новообразование. Гистологическое исследование ампутированной конечности показало массивную пролиферацию клеток Гоше с очагами некрозов в ткани опухолевидного образования [59] (Рисунок 5).

В случае, описанном Бигг Е. М. с соавт., остеолитический очаг с патологическим переломом проксимального отдела плечевой кости послужил основанием для углубленного обследования, энзимодиагностики и установления диагноза БГ у мужчины 32 лет, с дальнейшим назначением ЗФТ (Рисунок 6а) [45].

Остеолитическое опухолеподобное поражение проксимального отдела большеберцовой кости у 17-летней спленэктомированной в возрасте 7 лет пациентки с БГ описывают 02Шгк Н. с соавт. Авторы отмечают, что псевдоопухоль была локализована в области перенесенного ранее патологического перелома (Рисунок 6 б). Наличие известного диагноза БГ дало основание не проводить дальнейший онкопоиск и избежать калечащей операции [244]. Массивное симметричное остеолитическое поражение обоих крестцовоподвздошных сочленений описывают КиЬо Т. с соавт. у 64-летнего пациента с установленным диагнозом БГ, не получавшего ЗФТ (Рисунок 6 в). При выполнении открытой биопсии содержимое остеолитических очагов было представлено гематомой. Как и в предыдущем случае, зная о наличии у пациента диагноза БГ, авторы воздержались от агрессивной хирургии и назначили

патогенетическую ЗФТ [118].

Рисунок 5 - Гошерома голени - рентгенография, сцинтиграфия, фотографии макро- и микропрепарата удаленного сегмента ^а1апаЬе М. с соавт.)

Рисунок 6 - Патологические переломы, развившиеся в зоне остеолитического очага: а) остеолитический очаг с переломом плеча (Бигг Е. М. с соавт.); б) остеолитический очаг с переломом большеберцовой кости (02Шгк Н. с соавт.); в) «псевдоопухоль» боковых масс

крестца (КиЬо Т. с соавт.)

Несмотря на наличие у пациентов с БГ патогенетических обоснований для формирования остеолитических очагов, злокачественные опухоли костей также встречаются в этой группе

больных. Миги§еБап V. с соавт. публикуют 2 собственных случая - ангиосаркомы и злокачественной эпителиоид гемангиоэпителиомы, а также литературные данные ещё 8 случаев различных злокачественных новообразований костей при БГ (3 случая саркомы мягких тканей, 3 случая остеобластомы и 2 случая злокачественных сосудистых опухолей). Авторы делают вывод о высокой частоте возникновения злокачественных сосудистых опухолей костей в популяции [83].

Грудной кифоз и формирование горба может развиться у любого пациента с БГ в результате низкоэнергетических переломов позвонков в результате пониженной минеральной плотности кости, либо на фоне очагового остеолитического поражения тел позвонков [110, 254]. Ко К. с соавт. в 2017 году опубликовали случай формирования тяжёлой кифотической деформации у пациентки с БГ с вершиной на уровне ТИ12 без сопутствующего перелома и неврологического дефицита. Прогрессия деформации потребовала хирургического вмешательства (Рисунок 7) [93].

Рисунок 7 - Рентгенограммы пациентки с БГ до (а) и после операции (б) (Ito K. с соавт.)

Данная деформация более характерна для пациентов с БГ III типа гомозиготных по L444P. Остроугольная деформация позвоночника развивается обычно в грудопоясничном переходе. Эта деформация характерна для позднего детского или раннего подросткового возраста и может привести к резкому снижению роста, деформации грудной клетки и затрудненному дыханию. Эти пациенты подвергаются корректирующей хирургии с использованием металлических стержней Харрингтона и спондилодеза [42]. Причина деформации в виде горба при БГ III типа

не ясна, но эта патология не коррелирует с другими скелетными проявлениями БГ и, по-видимому, не поддается профилактике с помощью ЗФТ [42, 93, 110, 132, 205, 225].

1.2.2.3 Остеонекрозы

Термины остеонекроз, аваскулярный некроз, асептический остеонекроз и костный инфаркт по-разному используются в литературе посвящённой БГ. Все они описывают одно и то же клиническое состояние, хотя клиническая картина зависит от анатомической локализации поражения [3]. Этиология этого состояния при БГ до конца не ясна, и предположение об артериальной недостаточности не является оправданным, поэтому предпочтительнее использовать термин остеонекроз [132, 161]. Локализация поражения не имеет отношения к терминологии, хотя влияет на риск поздних осложнений, поскольку вовлечение суставной поверхности может привести к её коллапсу. При БГ в литературе описаны околосуставные остеонекрозы самых различных локализаций. Наиболее часто встречается развитие остеонекроза в головке бедренной кости, реже - головках плечевых костей, блоке таранной кости, суставных поверхностях бедренной и большеберцовой костей, составляющие коленный сустав и другие [110, 176, 216, 259].

Это состояние развивается от нескольких недель до месяцев и имеет характерные признаки на МРТ, которые также претерпевают характерные изменения с течением времени [36, 217, 132, 205]. Учитывая тот факт, что остеонекроз головки бедренной кости и вторичные изменения, связанные с ним, служат наиболее частым показанием к ортопедическому лечению при БГ, целесообразно более подробно осветить эту проблему.

Остеонекроз - поражение различных отделов кости множественной этиологии, возникающее в ответ на нарушение в ней кровообращения и приводящее к гибели костного мозга и трабекулярной кости. Такие изменения могут вызывать коллапс поверхности кости [25]. Остеонекроз головки бедренной кости возникает примерно у 20-30 тыс. человек в год только в США [188]. Ильиных Е. В. с соавт. условно разделяют остеонекроз на четыре типа:

1) ишемический остеонекроз (аваскулярный некроз, асептический некроз), развивающийся в ответ на прекращение сосудистого питания кости при тромбозе сосуда. Термин «инфаркт кости» чаще употребляется применительно к таким же изменениям, но происходящим в костном мозге;

2) остеонекроз, возникающий вследствие патологических изменений, связанных с отеком костного мозга или субхондральных отделов кости, чаще ассоциируется с хроническими артритами, артрозом, локальным и генерализованным остеопорозом;

3) остеонекроз челюсти, связанный с применением бисфосфонатов для лечения

костных метастазов у онкологических больных;

4) спорадический остеонекроз (болезнь Пертеса, Хасса и т. д.).

Авторы напрямую связывают апоптоз остеобластов и остеоцитов с нарушением питания костной ткани из-за дефицита сосудистого обеспечения, считая, что на тип остеонекроза влияет уровень сосудистого поражения. Так, при аваскулярном некрозе происходит тромбоз основного сосуда или его ветвей, питающих кость, а при остеонекрозе второго типа наблюдается отек (сдавление) микрососудистого русла, который носит реактивный характер и является результатом нарушения дифференцировки стромальных клеток и неадекватного распространения жировой ткани, которые могут механически сдавливать микрососудистое русло кости [25].

Сосудистыми причинами можно объяснить развитие остеонекроза головки бедренной кости, учитывая особенности её кровоснабжения. Так, питание головки бедренной кости осуществляется преимущественно за счет ветвей медиальной огибающей артерии. Значительно меньшая роль в кровоснабжении принадлежит восходящей ветви наружной огибающей артерии бедра. Сравнительно невелика роль ветвей верхней и нижней ягодичных, а также наружной подвздошной и нижней подчревной артерий [25, 101, 188, 229].

Прерывание кровотока, а значит, и питания костной ткани по сосудам может носить экстра- и интравазальный характер. К экстравазальным причинам относятся травмы - переломы шейки бедренной кости, проксимальных отделов бедренной кости, а также эпифизиолиз, результатом которых являются разрыв круглой связки, подкапсульная гематома, прерывание артериального кольца основания головки, шейки бедренной кости. Интравазальная эмболия приводит к закупориванию терминальных артериол в субхондральных участках кости, например, при серповидно-клеточной анемии это может произойти из-за сладжа патологических эритроцитов, а при кессонной болезни причиной могут быть пузырьки азота [25, 101, 188, 229].

Тромбозы питающих сосудов могут быть причиной развития остеонекрозов при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), антифосфолипидном синдроме (АФС-синдром), наследственных тромбофилиях (мутация Лейдена, РА1, гипергомоцистеинемия и др.) [25]. Генетические дефекты, приводящие к гипофибринолизу или тромбофилии, могут привести к увеличению образования тромбов и нарушению кровотока [53, 141, 142, 226, 276]. Гипофибринолиз, вторичный по отношению к высоким уровням ингибитора активатора плазминогена (РА1), был отмечен у 31 % пациентов с остеонекрозом по сравнению с 3 % контроля в проспективном когортном исследовании пациентов с доказанным остеонекрозом головки бедренной кости [276]. Что касается тромбофилии, Zalavras С. с соавт. в ретроспективном исследовании сообщали, что значительно более высокий процент пациентов с остеонекрозом имели мутацию фактора V Лейдена, чем контроль (18 % против 4,6 %) [142].

В исследовании Лукиной К. А. на большой популяции пациентов с БГ достоверной связи между тяжестью поражения костно-суставной системы и наличием тромбофилических мутаций не выявлено. Однако у больных с легким поражением костно-суставной системы при БГ, характеризующимся отсутствием остеонекрозов, наследственной тромбофилии ни в одном случае не было выявлено [19, 41].

У пациентов с остеонекрозом без известных генетических дефектов сообщалось о повышенных уровнях факторов свертывания крови. Более высокие уровни липопротеина А, фактора Виллебранда и более низкие уровни белка С и S были зарегистрированы у пациентов с идиопатическим и вторичным остеонекрозом по сравнению со здоровым контролем [25, 237]. Однако следует отметить, что существуют некоторые разногласия относительно роли гиперкоагуляции в поражении головки бедренной кости. Так, аномалии белка С и S, антитромбина III или резистентность к активированному белку С не были обнаружены в двух исследованиях, в которых ретроспективно изучались пациенты с болезнью Пертеса [273, 274]. Вероятно, появляющиеся проспективные когортные исследования могут показать более низкую частоту коагулопатий у пациентов с остеонекрозом.

В ряде работ, включая экспериментальные исследования на животных, предложены объяснения двух наиболее частых причин развития остеонекроза - алкогольной и связанной с приёмом глюкокортикостероидных гормонов. Они сводятся к индуцированию дифференцировки МСК в направлении адипогенеза с увеличением их количества и размеров, что может иметь схожие механизмы с БГ [53, 56, 119, 181, 189].

Ещё одну причину развития остеонекроза околосуставных отделов кости выявил Lotke Р., впервые установивший связь остеонекроза с субхондральными переломами, что в дальнейшем было подтверждено данными МРТ и морфологического исследования. Были выделены следующие факторы риска спонтанного остеонекроза субхондральных отделов: травма, сосудистые изменения, локальный и генерализованный остеопороз, ожирение, дегенеративные поражения хряща и мениска. Чаще такой тип остеонекроза наблюдался у женщин старше 60 лет, хотя известны случаи развития подобного остеонекроза и в молодом возрасте, в том числе у мужчин [195, 196].

Что касается остеонекроза головки бедренной кости, то к потере структурной целостности и субхондральному перелому приводит не сам остеонекроз, а резорбтивный компонент процесса репарации. Вероятно, существует общий патофизиологический механизм, включающий нарушение субхондральной микроциркуляции.

Понимание факторов риска и патофизиологии имеет клиническое значение, поскольку доступно несколько схем лечения остеонекроза: оптимизация кровообращения головки бедренной кости, прерывание костной резорбции и сохранение субхондральной кости [25, 26].

Анализируя литературные данные, можно отметить, что существует общий консенсус в вопросе гистопатологии и патофизиологии остеонекроза, но нет такого консенсуса в отношении этиологических ассоциаций, которые могут представлять собой факторы риска для этого заболевания.

На гистологическом уровне остеонекроз характеризуется типичной картиной гибели клеток и сложным процессом резорбции и формирования кости [53]. Наиболее ранним патологическим признаком является некроз кроветворного костного мозга и адипоцитов с последующим интерстициальным отеком. Некроз остеоцитов происходит примерно через 2-3 часа аноксии, но гистологические признаки гибели остеоцитов появляются примерно через 24-72 часа ишемии [72, 178]. Некроз остеоцитов отражается вначале пикнозом ядер, а затем пустыми лакунами остеоцитов. Реактивная гиперемия и капиллярная реваскуляризация происходят на периферии некротической зоны, а с прорастанием кровеносных сосудов происходит процесс репарации, который начинается с резорбции и, только затем, новообразования кости, которая не полностью заменяет погибшую кость живой. Новообразованная кость накладывается на трабекулы некротизированной кости с частичной их резорбцией. Если в субхондральных трабекулах резорбция кости превышает костеобразование, то это приводит к потере их структурной целостности и субхондральному перелому и коллапсу с нарушением конгруэнтности суставных поверхностей. Т. е. не сам остеонекроз, а, скорее, резорбтивный компонент остеорепарации приводит к потере структурной целостности кости и субхондральному перелому [144, 145, 146]. Компьютерное моделирование показало, что именно потеря структурной целостности субхондральных трабекул, а не субхондральной кортикальной пластинки, ответственна за субхондральный перелом [82]. Эти гистопатологические изменения отражаются на рентгенограммах головки бедренной кости, в виде участков склероза и просветления. Области просветления отражают резорбцию кости, в то время как области склероза состоят как из живой новообразованной кости, так и из мертвых трабекул [53, 229].

Исследование микроциркуляции головки бедренной кости продемонстрировало уязвимость кровоснабжения субхондральной кости к сосудистому прерыванию, внутрисосудистой окклюзии и внесосудистой компрессии [53]. Имеющаяся на сегодняшний день концепция остеонекроза этой локализации подчеркивает центральную роль сосудистой патологии и ишемии, приводящей к некрозу остеоцитов [53, 65, 179, 226, 262].

Снижение кровотока в головке бедренной кости может происходить через три патогенных механизма: прерывание сосудов переломами или вывихами, внутрисосудистая окклюзия из-за тромбов или эмболического жира или внутрикостное внесосудистое сжатие из-за гипертрофии липоцитов или клеток Гоше. Четвертый механизм - внекостная венозная обструкция - был выявлен экспериментально, но, вероятно, имеет минимальное клиническое значение [53, 114,

Внутрикостная гипертензия, которой ранее уделяли большую роль в патогенезе остеонекроза головки бедра в экспериментальных работах, не показала своего решающего значения [53, 229].

Повышенное внутрикостное давление определяется внутри головок бедренных костей после обструкции венозного оттока. Показано, что нормальное давление в костном мозге составляет около 15 мм рт. ст., а значения выше 30 мм рт. ст. приводят к остеонекрозу [122, 162, 163]. Однако, другие исследования показали, что в 17-32 % случаев доказанного развития остеонекроза головки бедра внутрикостное давление было ниже 30 мм рт. ст. [173, 186], а экспериментальное повышение внутрикостного давления более 30 мм рт. ст. сопровождалось увеличением эндостального, периостального и губчатого образований новой кости, но не приводило к остеонекрозу [77]. Повышенное внутрикостное давление может быть обнаружено при остеоартрите, и быть вызвано повышением внутрисуставного давления [68, 106, 182]. Эти наблюдения привели к выводу, что повышенное внутрикостное давление, хотя и часто наблюдается при остеонекрозе, этиологически не связано с его патогенезом [180].

Следует отметить, что ткани, занимающие пространство внутри внутрикостного внесосудистого пространства, такие как адипоциты или клетки Гоше, могут представлять собой этиологические факторы развития остеонекроза. Внутрикостная внесосудистая компрессия объясняется концепцией резистора Старлинга.

Этот резистор состоит из камеры с жесткими стенками, через которую проходят сжимаемые трубки. Поток жидкости через эти трубки связан с величиной давления, оказываемого на них внетрубным содержимым камеры. Головка бедренной кости может быть представлена как аналог резистора Старлинга с внутрикостной сосудистой сетью, представляющей сжимаемые трубки, и внутрикостным внесосудистым пространством, представляющим внетубулярное пространство камеры. Незначительное повышение давления внутри внутрикостного внесосудистого пространства, может уменьшить кровоток в мелких сосудах, проходящих через него (Рисунок 8). Занимающая пространство ткань может в достаточной степени ограничивать микроциркуляторный кровоток, чтобы вызвать ишемию. Отложение липидов в клетках Гоше или гипертрофия адипоцитов в пространстве костного мозга являются клиническими состояниями, при которых внутрикостная внесосудистая компрессия может снижать кровообращение [53, 229]. Было показано, что алкоголь и кортикостероидные гормоны приводят к увеличению размеров адипоцитов, изменяют липидный обмен и направляют дифференцировку МСК от остеогенной к адипогенной линии [53, 56, 119, 181, 189].

Рисунок 8 - Концепция резистора Старлинга: а) повышение давления в камере с жесткими стенками может уменьшить ток жидкости в трубке с гибкими стенками, проходящей через камеру; б) внутрикостный внесосудистый компартмент может функционировать как камера с жесткими стенками. Внутрикостная гипертензия или занимающая пространство ткань могут в достаточной степени ограничивать микроциркуляцию, вызывая ишемию

Остеонекроз, связанный с использованием кортикостероидов, был обнаружен в 10-30 % случаев в ретроспективных исследованиях [31]. Проспективные когортные исследования показали, что средняя суточная доза преднизолона > 20 мг/сут была сопряжена со значительным риском развития остеонекроза. Метаанализ, проведенный Felson D. с соавт., определил увеличение частоты развития остеонекроза в 4,6 раза при каждом увеличении приема пероральных кортикостероидов на 10 мг/сут [120].

Была доказана связь чрезмерного употребления алкоголя с остеонекрозом головки бедренной кости в 10-40 % случаев [67, 95, 232]. Matsuo K. с соавт. установили, что у лиц, потреблявших более 400 мл алкоголя в неделю, риск развития остеонекроза был в 9,8 раза выше, чем у тех, кто его не употреблял. Этот риск возрастал до 17,9 раза у людей, которые потребляли более 1 000 мл алкоголя в неделю [170].

Болезнь Гоше также является фактором риска развития остеонекроза головки бедренной кости, возможно, за счет компрессии во внутрикостном внесосудистом пространстве [217]. Со временем происходит значительное внесосудистое, медуллярное скопление клеток Гоше, что приводит к увеличению внесосудистой компрессии, приводя к ишемии [53]. Poll L. с соавт. сообщают, что частота остеонекрозов, наблюдаемая на МРТ, составляет 46 % у этих пациентов [211, 288].

Lebel E. с соавт. провели большую патоморфологическую работу по исследованию 26 головок бедренных костей, удалённых во время операции эндопротезирования тазобедренного сустава, у 22 пациентов с болезнью Гоше [161]. В исследовании оценивались наличие и степень остеонекроза, инфильтрация клетками Гоше и показатели костной

регенерации. Для оценки репаративного остеогенеза использовались три критерия: а) наличие и степень остеобластического ободка трабекулы, что является начальным признаком активации остеогенеза; б) отложение остеоида вокруг трабекулы, что является следующей фазой формирования кости; в) увеличение количества цементных линий, что является признаком ремоделирования кости в прошлом. Было показано, что инфильтрация клетками Гоше гистологических образцов не коррелировала с демографическими данными или тяжестью заболевания. Была отмечена тенденция между снижением степени инфильтрации клетками Гоше и ЗФТ, при этом показатели регенерации костной ткани не коррелировали с ЗФТ или другими характеристиками. Большинство образцов показали неожиданно хороший регенеративный ответ на остеонекроз, несмотря на тяжёлую инфильтрацию клетками Гоше. Авторами была предпринята попытка специально сравнить гистологические данные и характеристики, потенциально отражающие связь между способностью кости к регенерации и показателями активности БГ и/или влиянием ЗФТ. Такой связи обнаружено не было. Исследование Lebel E. противоречит более ранней работе Bubbar V. с соавт., которые на небольшой серии случаев показали, что поражение костей при БГ характеризуется неспособностью к ремоделированию и снижением функциональной активности остеобластов. Авторы рекомендовали «от одного до двух лет ЗФТ перед заменой тазобедренного сустава» для уменьшения инфильтрации клетками Гоше и облегчения интеграции кости в имплантат после операции [281].

Таким образом, механизм возникновения остеонекроза при БГ менее ясен, чем при других заболеваниях, таких как серповидно-клеточная анемия или кессонная болезнь, при которых предполагается артериальная обструкция [246]. Хотя остеонекроз при БГ и считается следствием острого сосудистого повреждения, данные, подтверждающие это, ограничены. В контексте этого предположения остеонекроз возникает в результате внутрикостной внесосудистой компрессии вследствие инфильтрации костного мозга клетками Гоше, а также сосудистой окклюзии, включая тромбоз, при активации провоспалительных цитокинов. Единственным значимым предрасполагающим фактором в развитии остеонекроза при БГ, выявленным в работах Лукиной К. А. и Khan А. с соавт., была анемия [19, 246].

Возникновение очага остеонекроза при БГ можно прогнозировать при возникновении костного криза [131, 132]. Ранее использовался термин псевдоостеомиелит. Это клиническое проявление имеет форму острой, сильной боли в костях или суставах, которая часто связана с лихорадкой, отеком, местной и системной воспалительной реакцией. Эти симптомы нередко обездвиживают пациента, требуют опиоидной анальгезии. Клинически костные кризы можно сравнить с инфекционным остеомиелитом [73]. Но при костном кризе БГ бактериемии нет [71, 251]. Обычно используемые методы визуализации, такие как МРТ, а также радионуклидная сцинтиграфия костей, могут дать информацию, позволяющую отличить костный кризис БГ от

инфекционного остеомиелита на ранней стадии (от 1 до 3 дней после начала боли). Радионуклидное сканирование костей обычно изначально «холодное» при костных кризах БГ, но «горячее» при наличии остеомиелита. Подробная информация о радионуклидной визуализации при БГ представлена в обзоре Mikosch с соавт. [177]. В клиническом плане важно отметить, что у пациентов с БГ костные кризы встречаются гораздо чаще, чем инфекционный остеомиелит [110, 132].

Проблеме пиогенного остеомиелита и инфекционных осложнений при БГ посвящен целый ряд работ в т. н. эру до ЗФТ. Возникновение истинного бактериального остеомиелита связывали с осложнениями хирургических вмешательств, особенно дренирующих операций при костных кризах [140, 291, 292]. Noyes F. и Smith W. сообщают об 11 случаях остеомиелита при БГ. Все они были связаны с дренирующими операциями [140, 291, 292]. Bell R. S. с соавт. проанализировали 49 пациентов с болезнью Гоше, госпитализированных по поводу костного криза, и только у пяти из них обнаружили острый остеомиелит, не связанный с инвазивными процедурами [73]. Finkelstein R. с соавт. проанализировали 11 задокументированных случаев остеомиелита при БГ, включая один собственный, с 1966 по 1992 год. В 9 из них не было отмечено предшествующей хирургической манипуляции в месте инфекции. Микробиологический анализ показал наличие таких возбудителей, как Salmonela (1 случай), Staphylococcus (2), Proteus mirabilis (1), Bacteroides (2), Hemolitic streptococci (1), Fusobacterium (1), E. coli (2) и собственный случай анаэробной инфекции Prevotella (Bacteroides) melaninogenica (1) [60]. Один случай мультифокального остеомиелита на фоне сепсиса, вызванного Salmonela, описывает Margalit M. [201].

Сцинтиграфия, как метод обследования пациентов с БГ и подозрением на остеомиелит, в ряде случаев давала ложноотрицательный результат при доказанном бактериальном остеомиелите. О двух таких случаях «холодного» остеомиелита сообщает в своей работе Sziklas J. J. Автор подвергает сомнению надёжность методики, давая предпочтение МРТ-исследованию в дифференциальной диагностике остеомиелита [102]. Нельзя исключить, что в этой публикации был описан костно-суставной туберкулёз, о двух случаях которого у пациентов с БГ мы сообщали ранее [7, 40].

Следует отметить, что в доступной литературе возникновение пиогенного остеомиелита вне связи с хирургическим вмешательством описано только у пациентов с БГ, перенесших спленэктомию в то время, когда проведение ЗФТ ещё не было возможным [7, 40, 60, 102, 201].

1.2.2.4 Спленэктомия и костные проявления болезни Гоше

Спленэктомия при БГ ассоциируется с регрессом цитопенического синдрома, но является

фактором риска тяжелого поражения костно-суставной системы, включая остеонекрозы, до и даже после начала ЗФТ [19, 161, 198, 217, 278]. Статистический анализ, проведенный Лукиной К. А. показал, что спленэктомия повышает вероятность тяжелого поражения костно-суставной системы в 7 раз [19]. Это согласуется с исследованиями зарубежных авторов [126, 217]. После удаления селезенки отмечается повышенная инфильтрация костного мозга клетками Гоше [12, 35, 36]. Вполне вероятно, что развитию остеонекроза после спленэктомии способствует изменение коагулологического статуса, тромболизиса, активации тромбоцитов и реологических параметров (например, вязкости крови, деформируемости эритроцитов) и увеличение количества микроэмболов, которые в норме удаляются селезенкой [54, 153, 222]. Спленэктомированные пациенты имеют большую хроническую воспалительную нагрузку и более тяжелое поражение костей, чем пациенты без спленэктомии [8, 11, 12, 19, 94]. Давно ведутся споры о том, является ли связь между остеонекрозом и спленэктомией причинной или связана с большей тяжестью заболевания у пациентов, нуждающихся в спленэктомии. Тесная временная связь между спленэктомией и последующим развитием остеонекроза всё-таки предполагает причинно-следственную связь [217]. Поэтому следует избегать спленэктомии, чтобы предотвратить развитие остеонекрозов [267]. С другой стороны спленэктомия,

по-видимому, не имеет причинной связи с остеопенией, что еще раз подчеркивает особый патофизиологический механизм остеонекроза у спленэктомированных пациентов с БГ [285].

1.2.3 Лучевая диагностика костных проявлений болезни Гоше

Значение лучевых методов исследования в диагностике и оценке тяжести костно-суставной патологии при БГ сложно переоценить. Рентгенография, как наиболее распространенный и доступный метод диагностики, широко используется и у пациентов с БГ. Рентгеносемиотика костных проявлений заболевания при его естественном течении подробно описана в фундаментальных работах отечественных авторов - Новиковой Э. З. и Рейнберга С. А. [19, 33]. Классическая рентгенография позволяет установить грубые патологические изменения костно-суставной системы при БГ, преимущественно необратимого характера: 1) деформацию костей по типу колб Эрленмейера; 2) неоднородность костной структуры; 3) асептические некрозы головок бедренных костей; 4) патологические переломы [21].

Современные методы визуализации, такие как МРТ и КТ, позволяют более детально определить патологические изменения костей и суставов, параартикулярных структур и мягких тканей. Ценность МРТ исследования состоит в возможности неинвазивного исследования костного мозга in vivo [197, 198].

Магнитно-резонансная томография является «золотым стандартом» современной диагностики поражения костей при БГ. Это исследование позволяет выделить обратимые и

необратимые изменения костей при БГ по отношению к проводимой ЗФТ. У взрослых пациентов МРТ выявляет наличие и степень выраженности инфильтрации костного мозга. Было выявлено, что инфильтрация костного мозга при БГ распространяется от осевого скелета на длинные трубчатые кости обратно процессу конверсии костного мозга в процессе развития человека, а если рассматривать отдельно трубчатую кость, то сначала инфильтрация костного мозга происходит в проксимальном метафизе, затем в дистальном, в диафизе и в последнюю очередь в эпифизах и апофизах [113, 197].

На основании данного феномена были разработаны различные оценочные шкалы. Одну из них приводят в своей работе Maas M. с соавт. в 2002 г. Шкала разработана в Университетской клинике Дюссельдорфа, Германия. Автор выделяет гомогенный - (тип А) и негомогенный - (тип В) типы инфильтрации костного мозга. При гомогенном типе оценивалась распространенность т. н. «тёмного костного мозга» («dark bone marrow») в Т1-ВИ в нижних конечностях, которые были разделены на 8 сегментов (Рисунок 9). Сегмент считался пораженным в случае, если патологическое изменение МР-сигнала было зарегистрировано в более чем 1/3 области сегмента. Степень тяжести инфильтрации костного мозга зависела от количества пораженных сегментов: минимум - 1, максимум - 8 [197].

Рисунок 9 - Дюссельдорфская шкала (по Maas M.)

Используя данную шкалу, Poll L. с соавт. на 63 пациентах с БГ показали, что у 13 больных с 7/8 пораженными сегментами по шкале Дюссельдорфа были выявлены асептические некрозы

головок бедренных костей, у 49 пациентов с 5/6 и менее пораженными сегментами по шкале Дюссельдорфа остеонекрозы не определялись. Тем самым автор продемонстрировал высокую диагностическую ценность шкалы распространенности инфильтрации костного мозга для оценки степени тяжести поражения костно-суставной системы при БГ [211].

Морфологический тип В ассоциировался с более высокой частотой развития ортопедических дефектов [197].

Обратимый характер инфильтрации костного мозга в ответ на патогенетическую терапию БГ позволяет использовать динамику изменений на МРТ, как критерий оценки эффективности проводимого лечения [21].

Компьютерную томографию при БГ проводили в тех случаях, когда классические рентгенограммы оставляют сомнения, например, при сложных переломах и деформациях костей, а проведение МРТ невозможно вследствие различных причин: наличия у пациента кардиостимулятора, клаустрофобии, иных абсолютных или относительных противопоказаниях [137]. Количественная КТ (QCT) денситометрия может быть в некоторых случаях использована для определения минеральной плотности кости в конкретном участке [155]. Кроме того, в современной реконструктивной ортопедии данные КТ необходимы для создания индивидуальных имплантов с использованием аддитивных технологий [52].

Двухэнергетическая рентгеновская денситометрия (DEXA) позволяет количественно измерять минеральную плотность костной ткани у пациентов с БГ при диагностике состояний, сопровождающихся её снижением - остеопения/остеопороз [17, 155]. Однако имеются сообщения об отсутствии корреляции между степенью выраженности остеопороза, диагностированного по данным DEXA, и частотой патологических переломов у пациентов с БГ [76, 89, 203]. Кроме того, при БГ не редкость наличие участков остеонекрозов, патологических переломов и остеосклероза, которые могут показывать более высокую минеральную плотность кости [132]. Медленная динамика показателей DEXA в ответ на ЗФТ затрудняет её использование в качестве метода мониторинга эффективности лечения [217].

Сцинтиграфия с Tc-99m или с Ga-67 до широкого внедрения МРТ в клиническую практику использовалась с целью дифференциальной диагностики очагов остеонекроза и пиогенного остеомиелита [177]. Однако данная методика не обладает достаточной чувствительностью. Описаны случаи ложноотрицательного результата сцинтиграфии при доказанном наличии остеомиелита [102]. В настоящее время с введением других методов визуализации, таких как МРТ, КТ и ПЭТ-КТ, сцинтиграфия, как метод исследования костно-суставной патологии при БГ может иметь академическое или историческое значение [110].

1.2.4 Современные подходы к лечению костных проявлений болезни Гоше

1.2.4.1 Влияние заместительной ферментной терапии на костные проявления болезни Гоше

Болезнь Гоше - это первая лизосомная болезнь накопления, для которой было разработано патогенетическое лечение - заместительная ферментная терапия. Многочисленные литературные данные свидетельствуют о существенном улучшении гематологических и висцеральных показателей при назначении ЗФТ пациентам с БГ [8, 11, 12, 28, 126, 295]. Поражение скелета является показанием к назначению непрерывной длительной ЗФТ, а некоторые параметры костной ткани являются ключевыми целями лечения [78, 193, 200, 219]. Однако костная ткань реагирует на ЗФТ неодинаково, она в некоторой степени невосприимчива к терапии [212]. Напротив, сообщается, что комбинация высоких доз ЗФТ и многолетнего воздействия может вызывать признаки иммунологической патологии даже при самом мягком течении заболевания, что повышает риск развития костных проявлений БГ, даже когда гематологические и висцеральные симптомы хорошо контролируются ЗФТ [221, 294].

Из всех костных проявлений БГ инфильтрация костного мозга наиболее быстро и показательно при МРТ исследовании отвечает на ЗФТ, что позволяет использовать этот критерий для оценки эффективности лечения [35, 36]. Пациенты с болью в костях и костными кризами в результате инфильтрации костного мозга обычно отвечают на ЗФТ в течение 2 лет [199, 251, 266]. Остальные костные проявления БГ реагируют на ЗФТ значительно медленнее, либо вовсе остаются необратимыми. Так, повышение минеральной плотности костной ткани (МПК) заметно зависит от дозы и требует до 8 лет высокодозной терапии для нормализации [251].

В проспективном исследовании Weinreb N. с соавт. после 18 месяцев лечения сообщают, что 60 % пациентов отмечали уменьшение боли в костях, а также частоты костных кризов, от которых они страдали в исходном состоянии. Большинство пациентов, которые не сообщали о костных симптомах до начала ЗФТ, отмечали их отсутствие и после 10 лет ЗФТ [199]. Минеральная плотность костной ткани имеет тенденцию к увеличению во время терапии, но реакция идет медленно [166]. Пациенты с ранее существовавшими скелетными осложнениями и на фоне ЗФТ, как правило, продолжают страдать от костных инцидентов, таких как медуллярные инфаркты, аваскулярный некроз или переломы, но частота этих событий снижается [79, 265].

Снижение минеральной плотности кости (МПК) можно обнаружить уже в 5-летнем возрасте у пациентов с БГ, а максимального снижения МПК достигает в подростковом возрасте. Неспособность достичь оптимальной костной массы может способствовать развитию остеопороза и увеличению риска патологических переломов в будущем. Однако, эта группа пациентов

наиболее чувствительна к ЗФТ, что подчеркивает важность ранней диагностики и раннего назначения лечения для достижения оптимальной пиковой костной массы [109, 203, 219]. Более того, раннее начало лечения может снизить риск развития остеонекроза [278].

Не отвечают на ЗФТ такие осложнения БГ, как остеонекрозы, вторичные артрозы, остеолитические очаги, патологические переломы. Остеонекрозы возникающие на фоне патогенетической терапии, не свидетельствуют о её неэффективности при достижении остальных целей лечения [51, 79, 161].

Giuffrida G. в своей работе выделяет ключевые моменты ЗФТ для костных проявлений болезни Гоше:

- ЗФТ является стандартом лечения пациентов с БГ I и III типов;

- доза препарата ЗФТ подбирается индивидуально и зависит от тяжести заболевания и наличия дополнительных факторов риска поражения костей;

- костные проявления требуют длительного лечения более высокими дозами для достижения терапевтического эффекта;

- пациенты со значительным поражением скелета или другими факторами риска должны получать терапию высокими дозами глюкоцереброзидазы (60 ЕД/кг каждые 2 нед.);

- молодые пациенты должны получать терапию высокими дозами глюкоцереброзидазы для достижения адекватной пиковой минеральной плотности костной ткани [200].

1.2.4.2 Непатогенетическая терапия костных проявлений болезни Гоше

Пациентам с дефицитом костной массы в дополнение к патогенетической терапии БГ могут быть назначены препараты для лечения остеопороза [200].

Согласно Российским клиническим рекомендациям по остеопорозу, имеются следующие критерии установления диагноза и назначения терапии:

1) наличие патологических переломов крупных костей скелета (бедренной кости, тел(а) позвонков(а), множественных переломов) в анамнезе или, выявленных при обследовании, независимо от результатов рентгеноденситометрии или FRAX (при условии исключения других заболеваний скелета);

2) наличие высокой индивидуальной 10-летней вероятности возникновения основных патологических переломов (результат оценки FRAX соответствует Российскому порогу вмешательства и/или превышает его) независимо от показателя рентгеноденситометрии;

3) снижение МПК на 2,5 и более стандартных отклонений (SD) по Т-критерию в шейке

бедренной кости и/или в целом в проксимальном отделе бедренной кости, и/или в поясничных позвонках (L1-L4, L2-L4), измеренной двухэнергетической рентгеноденситометрией (DEXA), у женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет [27].

Инструмент оценки риска переломов (FRAX) от Всемирной организации здравоохранения количественно оценивает 10-летний риск переломов из-за остеопороза и определяет терапевтический порог, при превышении которого показано фармакологическое лечение (http:// www.sheffield.ac.uk/ FRAX/index.aspx).

Бифосфонаты - единственная группа препаратов для лечения остеопороза, данные о применении которых при БГ описаны в литературе, - представляют собой аналоги неорганических пирофосфатов, в которых атом кислорода заменён на атом углерода, что делает молекулу более стабильной. Химическая связь P-C-P не разлагается энзиматически, вследствие чего в организме человека не образуется промежуточных метаболитов, молекула выводится неизмененной почками, поэтому важно учитывать скорость клубочковой фильтрации при назначении бифосфанатов. При костной резорбции остеокласт захватывает бифосфонаты, наиболее вероятно, вместе с кальцием и костным матриксом [97]. Нитроген-содержащие бифосфонаты связываются с ферментом фарнезилпирофосфат-синтазой, что блокирует синтез фарнезилдифосфата, необходимого для образования геранил-геранил-дифосфата. Вследствие этого останавливается модификация сигнальных белков, важных для нормальной функции остеокласта. Таким образом, ухудшается работа остеокласта, уменьшается резорбтивная поверхность, что в дальнейшем может приводить к апоптозу остеокластов [171].

Wenstrup R. J. с соавт. описывают достоверное повышение МПК в поясничном отделе позвоночника у больных БГ на фоне лечения алендронатом в дозе 40 мг/сут [135]. Назначение бифосфонатов при БГ также поддерживается рекомендациями нескольких научных обществ, но не в качестве профилактической терапии [151].

Терапия бифосфанатами должна назначаться в сочетании с препаратами кальция (500-1 000 мг в сутки) и колекальциферола (минимум 800 МЕ в сутки), так как доказанная эффективность была продемонстрирована именно в такой комбинации. Имеются небольшие исследования, доказывающие, что вместо нативного витамина D (колекальциферола) в комбинации с БФ можно использовать альфакальцидол в дозе 1 мкг [27].

Вместе с тем, при установленном дефиците 25(OH)D, компенсация дефицита нативного витамина D (колекальциферола) является обязательным этапом лечения. Необходимо помнить, что активные метаболиты витамина D и их аналоги не определяются в значимых количествах при исследовании концентрации 25-гидрокси-вит D в сыворотке крови ввиду их структурных отличий от колекальциферола, а также быстрой деградации. Поэтому для контроля эффективности назначаемых доз альфакальцидола необходимо использовать концентрацию

общего и/или ионизированного кальция, а также паратгормона в крови. Кроме того, альфакальцидол ввиду потенциальной возможности развития

гиперкальциемии/гиперкальциурии может назначаться только под врачебным контролем уровней кальция в крови и в ряде случаев - в моче (при нормальной скорости клубочковой фильтрации). С осторожностью также следует назначать активные метаболиты витамина D одновременно с препаратами нативного витамина D, содержащими дозу колекальциферола выше профилактической (более 800-1 000 МЕ в сутки) [17, 27].

Поскольку дефицит витамина D является распространенным явлением при БГ, следует определять его статус и, если нужно, проводить коррекцию [200].

1.2.4.3 Остеонекроз головки бедра и эндопротезирование тазобедренного сустава при болезни Гоше

Остеонекроз головки бедренной кости при БГ - ведущая ортопедическая патология, приводящая к тяжёлой инвалидизации пациентов, требующая дифференцированного подхода, в том числе к выбору тактики хирургического лечения. Это делает необходимым рассмотреть современное состояние проблемы и подходы к лечению остеонекроза головки бедренной кости.

Остеонекроз головки бедренной кости впервые был описан Munro в 1738 г. В клинической практике травматологов-ортопедов и во многих литературных источниках для определения данного заболевания используется термин «асептический некроз», предложенный Axhausen в 1907 г. Данный термин указывает на неинфекционную природу патологии и не входит в противоречие с невыясненной на сегодняшний день причиной развития патологического процесса, как, например, термин «аваскулярный некроз». Поэтому в дальнейшем будет использоваться следующее название - асептический некроз головки бедренной кости (АН! БК).

Необходимо отметить, что приведённые ниже данные будут касаться исключительно взрослых пациентов. У детей большая часть хряща головки способна к пролиферации, поэтому сохраняется возможность предотвращения его последующей дегенерации и деструкции с восстановлением высоты и формы головки бедренной кости [31, 90]. Tauber C. и Tauber T. в своей статье от 1995 года, посвящённой ортопедическим аспектам БГ, приводят клинический случай девочки 7 лет, у которой после перенесенных костных кризов сформировалась бессимптомная деформация головки бедра - «coxa magna» - с признаками перенесенных ранее костных инфарктов [259] (Рисунок 10).

Хорошо известно, что прогноз АНГБК напрямую связан с несколькими факторами: степенью остеонекротического поражения, наличием субхондрального перелома и локализацией поражения. Большинство систем классификации основаны на этих прогностических факторах [86,

103, 214, 269].

Рисунок 10 - «Coxa magna» у ребёнка с БГ после перенесенных остеонекрозов головок

бедренных костей (Tauber C. и Tauber T.)

Mont M. с соавт. в системном обзоре 2006 года выделили 16 основных классификационных систем для описания АНГБК. Согласно этому исследованию наиболее часто - более чем в 85,4 % публикаций - используются 4 классификации. Из них классификация Ficat R. P./Ficat and Arlet (Франция) используется наиболее часто - 63 %; классификация Steinberg (или классификация Пенсильванского Университета) - 20 %; Международная классификация ARCO (Association Research Circulation Osseous) - 12 % и классификация Японской ортопедической ассоциации - 5 % [258].

Исходная классификация была создана Ficat R и Arlet J. в 1964 году. Она включала 4 стадии - от I до IV. Текущая версия была предложена Ficat R. P. в 1985 году и дополнительно включает доклиническую стадию 0.

Данная классификация представлена в таблице 1. Она наиболее простая и наиболее часто используемая как в отечественной, так и в зарубежной литературе, однако она не учитывает локализацию и объём поражения головки бедренной кости, которые являются важным критерием в выборе тактики лечения [32, 121, 122].

Таблица 1 - Классификация АНГБК Ficat R. P./Ficat R. and Arlet J. (Франция)

Стадия Стадия 0 Стадия I Стадия II Стадия Ш Стадия IV

Клиническая картина асимптоматичес-кая боль в паху боль и ограничение движений боль, ограничение движений, хромота боль, ограничение движений, хромота

смешанная

остеопения

и/или признак

Рентгенография без патологии без патологии или минимальная остеопения субхондральный склероз и/или субхондральные кисты, без субхондрального просветления (признак полумесяца) полумесяца (серпа) и, возможно, коллапс субхондральной кости конечная стадия с выраженными вторичными дегенеративным и изменениями

признак

полумесяца конечная стадия

МРТ без патологии отёк костного мозга географический рисунок (серпа) и, возможно, коллапс субхондральной кости с выраженными вторичными дегенеративным и изменениями

Биопсия — + + — —

Классификация университета Пенсильвании (Steinberg М.) была разработана в 1980-х годах и уже учитывает объём поражения головки бедра и включает 6 стадий плюс доклиническую стадию 0. I стадия - клинические признаки заболевания, отсутствие рентгенологических проявлений, изменения определяются при МРТ или сцинтиграфии; II стадия - прогрессирование остеонекроза с образованием участков склероза и (или) кист в субхондральном отделе головки бедренной кости, головка сохраняет округлую форму; III стадия - признак полумесяца (серпа) при рентгенографии за счет импрессионного перелома субхондральной кости с формированием зоны коллапса; IV стадия -уплощение головки бедренной кости, коллапс субхондральной кости и деформацию суставной поверхности без сужения суставной щели; V стадия - вовлечение в процесс вертлужной впадины и

сужение суставной щели; VI стадия - «исчезновение» суставной щели, выраженные артритические изменения. Объём изменений при стадиях I-V обозначается буквами A, B, и C. A - объём изменений занимает менее 15 % головки; B - объём изменений занимает 15-30 % головки бедренной кости; C - объём изменений занимает более 30 % головки бедренной кости [31, 86, 255].

Японская ортопедическая ассоциация, пересмотрев свою предыдущую классификацию АНГБК 1986 года, основанную на рентгенологических находках, в 2001 году предложила обновленную версию, в которой за основу взяты МРТ изображения проксимального отдела бедренной кости.

Схема классификации состоит из четырех типов (A, B, C1 и C2) и основана на центральном венечном сечении головки бедренной кости на T1-взвешенных МРТ изображениях (как на рентгеновских снимках в прямой проекции). Тип А - очаг остеонекроза занимает медиальную треть или менее поверхности головки бедра, несущей вес. Остеонекроз типа В занимает медиальные две трети или менее нагружаемой поверхности. Остеонекрозы типа C1 и типа C2 занимают более двух третей нагружаемой поверхности. При этом остеонекроз типа C2 простирается латерально до края вертлужной впадины, в отличие от типа C1. Под нагружаемой поверхностью понимается область, расположенная сбоку от линии, проходящей через верхний край вертлужной впадины и фигуру слезы [260] (Рисунок 11).

Международная классификация ARCO наиболее широко оценивает, как стадию процесса, так и локализацию и объём поражения головки бедренной кости (Таблица 2). Это позволяет прогнозировать риски развития её коллапса, а также выбрать тактику лечения пациента. Данная система представлена в таблице 2 и объединяет в себе классификации Ficat, Steinberg и классификацию Японской ортопедической ассоциации. В зависимости от года редакции включает от 4 (1991, 1993 и 2019 годы) до 6 (1992 год) стадий заболевания [32, 70, 127, 128, 129, 261].

i i i i

тУРвА Туре В ТуреС1 ТуреС2

Рисунок 11 - Классификация АНГБК японской ортопедической ассоциации

Выбор тактики лечение АНГБК является сложной задачей, особенно на ранних стадиях заболевания, когда целью является уменьшение боли и предотвращение коллапса головки бедра. Консервативное лечение может рассматриваться как метод выбора у всех пациентов с ранними стадиями заболевания (стадия 1-2 по Ficat), но не может быть предложено при наличии субхондрального перелома кости [183]. В литературе описано множество вариантов консервативного лечения, начиная от ограничения нагрузки и фармакологических средств и заканчивая физиотерапией.

Одним из краеугольных камней консервативного лечения является ограничение нагрузки, но действительно ли оно эффективно? Mont М. A. с соавт. в метаанализе 21 исследования по консервативному лечению АНГБК проанализировали 819 пациентов со средним периодом наблюдения 2,8 года (от 1,6 до 10 лет) и обнаружили, что 78 % этих пациентов в итоге подверглись оперативному вмешательству и что в 74 % имело место рентгенологическое прогрессирование заболевания. Кроме того, не было никакой разницы в режиме полной, частичной или нулевой нагрузки [208]. В другом исследовании 2010 года тот же автор наблюдал естественное течение остеонекроза на 664 головках бедренных костей с бессимптомной клинической картиной со средним периодом наблюдения 7 лет (диапазон от 0,2 до 20 лет). Только у 59 % этих пациентов развились клинические проявления. Было отмечено, что симптомы появились в 32 % случаев с поражениями малого и среднего размера по сравнению с 84 % у пациентов с поражениями большого размера. При серповидноклеточной анемии отмечен самый высокий риск коллапса головы - 74 %, тогда как у пациентов с системной красной волчанкой риск был довольно низким - 17 %.

Таблица 2 - Международная классификация АНГБК ARCO (Association Research Circulation

Osseous) 1991 г.

Стадия 0 1 2 3 (ранняя) 3(поздняя) 4

Нет

Нет коллапса Остеоартрит

На рентгене коллапса

нет симптома Сужение

Все и КТ норма. Симптом Коллапс

Изменения полумесяца суставной

исследов полумесяца суставной

Изменения На рентгене щели,

ания в на МРТ и На рентгене поверхност

сцинтиграф склероз, разрушение

норме уплотнение и

очаговый субхондрал ьной кости суставных поверхностей

ии остеопороз

Продолжение таблицы 2

Стадия 0 1 2 3 (ранняя) 3(поздняя) 4

Методы диагностики Рентген, КТ, МРТ, сцинтигр афия МРТ (количестве нная оценка) сцинтиграф ия Рентген, КТ, МРТ Количествен ная оценка по МРТ и рентгену Только рентген и КТ Количестве нная оценка по рентгену Только рентген и КТ Количестве нная оценка по рентгену Только рентген

Локализация нет Ш- ¥ нет

Объём поражения нет % зоны остеонекроза Миним. А < 15 % Средний В 15-30 % Выражен. С > 30 % Размер (длина) полумесяца А < 15 % В 15-30 % С > 30 % % коллапса суставной поверхности и размер импрессии головки бедра нет

Авторы пришли к выводу, что прогрессирование заболевания зависит от локализации и размера поражения, а также от этиологии остеонекроза, и что очень маленькие очаги могут заживать спонтанно [269]. Одного лишь ограничения нагрузки недостаточно для предотвращения прогрессирования заболевания, но его можно считать разумным в сочетании с другими методами лечения. Разгрузка суставов нижних конечностей на ранних стадиях асептического некроза на срок не менее 3 месяцев необходима для снижения риска импрессии суставной поверхности, так как при ходьбе нагрузка увеличивается в 3,5 раза, что при наличии микропереломов в субхондральной зоне может быть критическим для пациента в острой фазе асептического некроза [74, 183].

В качестве базисной терапии при АНГБК, с первых дней после выявления заболевания и независимо от его локализации рекомендуется ежедневный прием препаратов, содержащих кальция карбонат (500-1 000 мг/сут) в комбинации с колекальциферолом или

альфакальцидолом [18].

Бифосфонаты доказали свою эффективность в лечении остеопороза за счет снижения активности остеокластов при одновременном повышении МПК. Гипотетически на ранних стадиях АНГБК использование бифосфонатов может подавлять активность остеокластов, предотвращая коллапс субхондральной кости [183]. Однако в 2015 году Yuan H. F. с соавт. опубликовали метаанализ 5 рандомизированных контролируемых исследований, в которых не было обнаружено различий в прогрессировании коллапса головки бедра, частоте тотального эндопротезирования тазобедренного сустава и улучшении по шкале Harris Hip Score (HHS) при использовании бифосфанатов в лечении остеонекроза головки бедра, за исключением 1 исследования. Авторы пришли к выводу, что существует очень мало доказательств в поддержку использования бифосфонатов, и что необходимы дополнительные рандомизированные контролируемые исследования с участием более крупных групп пациентов. Учитывая тот факт, что лечение АНГБК не прописано в инструкции к бифосфонатам, назначение их при данной патологии с юридической точки зрения может быть только off lable. Риски длительного лечения бифосфонатами, такие как остеонекроз челюсти и атипичные переломы бедренной кости, и потенциальные преимущества следует обсудить с пациентом перед назначением терапии [293]. Шумский А. А. в работе 2015 года на 247 пациентах (373 сустава) описал, что лечение бифосфонатами, а именно - внутривенное введение 3 мг ибандроновой кислоты 1 раз в 3 мес - показывает 80 % эффективность на ранних стадиях заболевания [18]. Напротив, в том же году Lee Y.-K. с соавт. в исследовании на 110 пациентах с первичным АНГБК в стадии 1-2 по Steinberg показали неэффективность введения золедроновой кислоты 5 мг/год для профилактики коллапса в течение 2 лет наблюдения [105]. Учитывая ограниченные доказательства и потенциальные побочные эффекты лечения, у пациентов в предколлапсной стадии остеонекроза предпочтение отдается хирургическому лечению [31, 183, 293].

Антикоагулянты, по-видимому, эффективны в предотвращении прогрессирования остеонекроза и концептуально могут обратить вспять патофизиологический процесс на ранних стадиях заболевания, особенно у пациентов с наследственной тромбофилией [190]. В другой своей работе Glueck C. J. с соавт. провели проспективное исследование с участием 25 пациентов (35 тазобедренных суставов), страдающих тромбофилией и/или гипофибринолизом с АНГБК стадия 1-2 по Ficat. В 20 случаях у пациентов имел место первичный остеонекроз, в 15 - стероид-индуцированный. Все пациенты получали эноксапарин по 6 000 ЕД в сутки в течение 3 мес со средним периодом наблюдения 3 года (от 2 до 4 лет). Авторы не обнаружили прогрессирования заболевания в 95 % (19/20 тазобедренных суставов) случаев у пациентов с первичным остеонекрозом, и только в 20 % (3 из 15 тазобедренных суставов) с остеонекрозом, вторичным по отношению к лечению кортикостероидами, что привело к выводу, что эноксапарин

эффективно предотвращает прогрессирование заболевания при первичном остеонекрозе [112]. В 2013 году Chotanaphuti T. с соавт. опубликовали ретроспективное сравнительное исследование 36 пациентов (49 тазобедренных суставов) с АНГБК стадии 1-2 по Ficat. Экспериментальная группа (18 пациентов с 26 тазобедренными суставами) получала эноксапарин по 6 000 ЕД в сутки в течение 3 мес, тогда как контрольная группа (18 пациентов с 23 тазобедренными суставами) вообще не получала терапии. Средний срок наблюдения составил 2 года. При заключительном осмотре только в 43 % тазобедренных суставов в опытной группе наблюдалось прогрессирование заболевания до коллапса головки по сравнению с 78,3 % в контрольной группе (р = 0,042). Авторы пришли к выводу, что низкомолекулярный гепарин (НМГ) может значительно замедлить прогрессирование заболевания при идиопатическом АНГБК [87]. Следует отметить достаточно низкую доказательную базу проведенных исследований, но при отсутствии противопоказаний назначение эноксапарина в дозе 6 000 ЕД/сут в течение 3 месяцев может быть рекомендовано в лечении ранних стадий остеонекроза [190, 183].

Принимая во внимание патогенез, можно предположить, что если использование антикоагулянтов оказывает положительный эффект у пациентов с тромбофилией, то применение статинов целесообразно при алкогольном и стероидиндуцированном АНГБК [183]. Pritchett J. W. ретроспективно проанализировал 285 пациентов, принимавших как статины, так и кортикостероиды в высоких дозах. Средний период наблюдения составил 7,5 лет (от 5 до 11 лет). Результаты показали, что только у 1 % пациентов развился остеонекроз [242]. При том, что в популяции пациентов, принимающих высокие дозы кортикостероидов, частота возникновения остеонекроза колеблется в диапазоне от 3 до 20 % [158]. Ajmal M. с соавт. в 2009 году ретроспективно проанализировали 2 881 пациента, получавших высокие дозы кортикостероидов после трансплантации почки. Они отобрали 338 пациентов, принимавших как статины, так и кортикостероиды, и сопоставили заболеваемость остеонекрозом головки бедра с 2 543 пациентами, принимавшими только кортикостероиды. Средний период наблюдения составил 7,5 лет (от 3,5 до 19 лет). Они обнаружили, что разница между группами была не существенной: 4,4 % и 7 % [104].

Сосудорасширяющие средства, такие как илопрост (производное простациклина), вызывают усиление кровотока в терминальных сосудах. В проспективном исследовании Disch A. с соавт. (2004 год) на пациентах с серповидноклеточной анемией была показана эффективность илопроста на ранних стадиях АНГБК, как в группе исследуемых больных, так и в группе контроля, у пациентов с первичным остеонекрозом. Обе группы получали илопрост в течение 5 дней. Средний период наблюдения составил 2 года (от 1 до 3 лет). В обеих группах отмечен регресс отёка костного мозга, значительное улучшение показателей Harris Hip Score (HHS), уменьшение болей и увеличение объёма движений [174]. Однако в настоящее время

недостаточно данных, подтверждающих эффективность такого лечения [31].

Физиотерапевтические воздействия, такие как ударноволновая терапия, гипербарическая оксигенация, импульсные электромагнитные поля также описаны в литературе, как дополнительные методы воздействия, которые, в комплексе с другими мероприятиями, могут улучшить состояние костной ткани и предотвратить коллапс головки бедра, избежать или отсрочить тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава [31, 183].

Особенностью АНГБК является его возникновение преимущественно у лиц молодого трудоспособного возраста [31, 32]. Как было сказано ранее, прогноз заболевания зависит от локализации и размеров очага остеонекроза. Небольшие очаги, расположенные в ненагружаемых отделах головки бедра, могут протекать бессимптомно с благоприятным исходом. С другой стороны, объёмное поражение более 30 % нагружаемой поверхности закономерно приведёт к коллапсу и грубой патологии тазобедренного сустава в течение 2-3 лет вне зависимости от проводимого лечения. Однако для промежуточных типов остеонекроза на ранних стадиях не прекращаются попытки выполнения органосохраняющих операций, направленных на снижение болевого синдрома, предотвращение коллапса головки бедра и остеоинтеграции поражённого участка кости.

В тот период развития отечественной медицины, когда тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава считалось «дорогостоящим и травматичным видом оперативного вмешательства» достаточно широко были распространены органосохраняющие операции даже у пациентов с совершившимся коллапсом головки бедра (стадия 3 В по Б1са1;-Аг1е1;) [16, 23]. Так, Шаповалов В. М. с соавт., ретроспективно анализируя более, чем 30-летний опыт Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова, выделили три направления органосохраняющих методик лечения больных с АНГБК:

- межвертельные остеотомии (1978-1997 гг.);

- методики фенестрации, декомпрессии, туннелизации и денервации головки бедренной кости (1983-1994 гг.);

- малоинвазивное рассверливание и костная пластика очага остеонекроза костным или искусственным костнопластическим материалом (с 2008 года по настоящее время).

Очевидно, что положительные результаты были получены только на начальной II стадии заболевания [23].

Такие методы лечения, как артродезирование тазобедренного сустава, поверхностное эндопротезирование и проксимальная остеотомия бедренной кости, имеют ограниченное применение, так как чаще сопровождаются осложнениями, недостаточно отдаляют срок тотального эндопротезирования и усложняют последующее оперативное лечение [31, 32].

Современные способы хирургического лечения ранних стадий АНГБК, то есть стадий,

предшествующих коллапсу головки Пронских А. А. и Павлов В. В. разделяют на декомпрессивные и костно-пластические [32]. К декомпрессивным операциям относят полузакрытую чрескожную соге-декомпрессию метаэпифизарной зоны головки бедренной кости, которая является оперативной органосохраняющей методикой лечения, выполняемой с целью уменьшения внутрикостного давления, улучшения кровотока в головке бедренной кости и отдаления сроков эндопротезирования [48, 218]. Традиционно декомпрессия выполняется с использованием сверла диаметром от 8 до 10 мм для удаления «ядра» из зоны остеонекротического дефекта головки бедренной кости, избегая при этом проникновения в сустав [48, 107]. Применение соге-декомпрессии приводит к удовлетворительным результатам при АНГБК с признаками преколлапса и дефектом менее 15 % поверхности головки бедренной кости. Декомпрессия также рекомендована и при выраженных поражениях с угрозой коллапса [218]. Потенциальные осложнения - интраоперационное повреждение хряща и послеоперационный подвертельный перелом бедренной кости. Соге-декомпрессия может применяться в сочетании с дополнительными методами лечения, такими как применение аутологичной обогащенной тромбоцитами плазмы, мехенхимальных стволовых клеток, различных факторов роста и танталовых стержней [48, 107]. В настоящее время танталовые импланты не рекомендованы к применению, так как не было получено достаточно данных, указывающих на их эффективность в лечении АНГБК [63, 279]. В исследовании Shah S с соавт. были оценены результаты проведения декомпрессионных операций. Отмечена эффективность данной операции на стадиях I—II по ARCO, если область некроза медиальна, центральна или занимает менее 30 % головки бедренной кости. На I стадии она составила 93,3 %, на ПА — 100 %, на ИВ стадии — только 50 % [62]. Тихилов Р. М. с соавт. в 2016 году опубликовали работу, в которой на 96 суставах оценили различные способы остеоперфорации. Авторы пришли к выводу, что лучшие результаты показали методики, направленные на полноценное разрушение нежизнеспособных тканей на границе «очаг остеонекроза — здоровая кость». Частота последующего эндопротезирования напрямую зависела от стадии заболевания. Так, при второй стадии ARCO эндопротезированию подверглись лишь 20 % суставов, при третьей стадии удовлетворительные показатели наблюдались при малых и средних размерах очага остеонекроза. Результативность методики напрямую зависела не только от стадии, но и от объема, и от расположения очага остеонекроза [38]. Сочетание соге-декомпрессии с различной адъювантной поддержкой в виде аутологичной плазмы, МСК и др. требуют дополнительных исследований [69].

Костная пластика для лечения АНГБК разрабатывалась с 1950-х годов с целью предотвращения коллапса головки бедренной кости. В настоящее время применяются ауто- или аллотрансплантаты, которые размещаются в области остеонекроза по методу Phemister (с

использованием соге-декомпресиии и создания тракта для введения трансплантата через латеральный доступ), техника light-bulb (создание «окна» на границе шейки и головки с доступом к очагу некроза) и техника trapdoor (вывих головки бедренной кости, создание кортикально-губчатого окна (trapdoor), удаление некроза с последующим замещением трансплантатом) [48, 218]. Шорин И. С. в своей работе 2017 года применил оригинальную методику замещения костного дефекта после малоинвазивного удаления очага остеонекроза аутологичной свободной губчатой костью и васкуляризованным мышечным трансплантатом, получив 47 % хороших результатов [43]. Данные методы лечения обычно применяются при малых и средних объёмах поражения головки бедренной кости у молодых пациентов для того, чтобы отдалить срок эндопротезирования тазобедренного сустава [107]. Считалось, что костная аутопластика на сосудистой ножке позволит объединить принципы структурной поддержки головки бедренной кости и стимуляцию регенерации, связанную с усилением кровотока. Подобные костные трансплантаты изготавливали из малоберцовой кости пациента, гребня подвздошной кости и участка большого вертела [125, 206]. Использование фрагмента малоберцовой кости на сосудистой ножке - наиболее изученная техника. Показаниями служат преколлапс и коллапс головки бедренной кости у пациентов в возрасте от 20 до 50 лет [206]. Несмотря на то, что костная аутопластика на питающей ножке оказывает достоверно большее влияние на замедление прогрессирования АНГБК, чем шге-декомпрессия, при наблюдении в течение 3 лет эта операция не приводила к отдалению эндопротезирования тазобедренного сустава [175]. Кроме того, имеются исследования, в которых не подтверждается эффективность аутопластики малоберцовой костью на питающей ножке относительно неваскуляризированной аутопластики [207].

О применении органосохраняющих операций на ранних стадиях АНГБК при БГ можно узнать из описаний клинических случаев, приведенных в статьях, посвящённых костным проявлениям БГ [58, 185]. Itzchaki M. с соавт. в 2004 году сообщали, что рассверливание кости пораженного сустава является рациональным при БГ и может на длительное время облегчить боль, отмечая при этом, что требуются дополнительные исследования этой методики [216]. Такое исследование было проведено. В 2009 году Lebel Е. с соавт. сообщили о неудовлетворительных результатах соге-декомпрессии на ранних стадиях развития АНГБК (ARCO 1-2) у 11 пациентов с БГ. Как в исследуемой группе, так и в контрольной были получены одинаковые результаты - коллапс головки и прогрессирующее течение артроза в сроки от 0,5 до 4 лет. Положительным моментом данного исследования можно считать отсутствие инфекционных и геморрагических осложнений в зоне хирургического вмешательства. Авторы предлагают два объяснения отсутствию ожидаемой эффективности декомпрессионной остеоперфорации: либо процесс, диагностируемый с помощью методов визуализации, отличается от того, что мы диагностируем как остеонекроз другой этиологии, либо какой-то фактор внутренней среды при БГ препятствует заживлению. Авторы отмечают, что

остеонекроз при БГ по своей природе уникален, и что вторичный (эпигенетический) набор факторов, таких как факторы, вызываемые воспалением и воспалительными цитокинами, губителен для кости [236].

В отличие от консервативных методов лечения и органосохраняющих операций эндопротезированию тазобедренного сустава при АНГБК у пациентов с БГ уделено значительно большее внимание. Изучая зарубежную литературу, можно было заметить, что результаты операций и подходы к эндопротезированию тазобедренного сустава в этой категории больных сильно изменились после появления ЗФТ.

Пациентам с БГ нередко отказывали в оперативном вмешательстве из-за опасений хирургических и гематологических осложнений [159]. Считалось, что риск инфицирования неприемлемо высок (частично из-за того, что многие пациенты были подвергнуты спленэктомии), опасались чрезмерного интраоперационного кровотечения, но наибольшую озабоченность вызывало чувство бесполезности попыток эндопротезирования, поскольку металлический имплантат не может интегрироваться в сильно пораженную кость [221, 280].

Впервые о выполнении бесцементной гемиартропластики тазобедренного сустава эндопротезом Остина Мура (Austin Moore) при БГ сообщается в работе Amstutz H. C. и Carey E. J. 1966 года. Из четырех прооперированных по поводу АНГБК пациентов у одного появились признаки проседания ножки протеза через пять месяцев после операции. Остальные пациенты показали хороший краткосрочный результат при максимальном сроке наблюдения 18 месяцев. Авторы рекомендовали раннее оперативное вмешательство в объёме гемиартропластики при АНГБК у пациентов с БГ во избежание вовлечения в патологический протез вертлужной впадины [58]. В 1978 году Goldblatt J. с соавт. опубликовали работу, основанную на 7-летнем наблюдении 35 пациентов с БГ, у 20 из которых имел место АНГБК, а 9 пациентам выполнено эндопротезирование тазобедренного сустава. Все они показали исключительно хорошие результаты после операций, без инфекционных осложнений, с облегчением боли и увеличением подвижности. Самому молодому пациенту было 14 лет, а 42-летний мужчина ранее перенес двустороннюю т. н. «cup arthroplasty» по Смит - Петерсону (Рисунок 12) с использованием колпачков головки бедра, которые прослужили ему 12 лет до появления болей. Другие операции выполнялись с использованием эндопротезов Muller, Charnley, McKee - Farar и Thompson [270].

■Г1Ц

\ж

Рисунок 12 - Эндопротез типа «колпачок» Смит - Петерсона («шp-arthшplasty») (фото из

открытых источников)

В таблице 3 приведены основные типы эндороптезов, которые использовались на раннем этапе эндопротезирования тазобедренного сустава у пациентов с БГ.

Таблица 3 - Типы эндопротезов, использовавшиеся при первых операциях эндопротезирования у пациентов с БГ

Эндопротез Austin Moore

Эндопротез

Muller Thompson

Эндопротез McKee-Farar

Эндопротез Charnley

Эндопротез Muller

IS

e;

Гемипротез бесцементный

Гемипротез бесцементный

Тотальный эндопротез Бесцементная ножка, цементная чаша Пара трения СоСг-СоСг

Тотальный цементный эндопротез. Пара трения Ме-ПЭ

Тотальный цементный эндопротез. Пара трения Ме-ПЭ

В более поздней работе 1988 года Goldblatt J. с соавт. сообщают о 15 операциях тотального эндопротезирования по поводу АНГБК у 8 пациентов с БГ. Операции были выполнены с использованием цементных эндопротезов типа Charnley - 12, Muller - 1, и комбинированных эндопротезов McKee - Farar - 2. Все операции были выполнены молодым пациентам - от 16 до 53 лет (средний возраст 39 лет) на момент операции. Срок наблюдения составил от 2 до 14 лет. Авторы сообщают об отличных результатах, однако, анализируя предоставленные в статье данные, только у 2 пациентов эндопротез прослужил без ревизии более 10 лет (13 и 14 лет наблюдения), причем оба импланта были типа Charnley цементной фиксации. У троих пациентов ревизионные операции по поводу расшатывания компонентов выполнялись на сроках 8, 11 и 14 лет (Muller и 2 импланта McKnee - Farar соответственно) (Таблица 3). Несмотря на это, авторы статьи рекомендуют эндопротезирование тазобедренного сустава при АНГБК у пациентов с БГ как операцию выбора, несмотря на известные риски инфекционных осложнений в участках остеонекроза, недостаточности цементной фиксации в изменённой кости и непродолжительного срока службы имплантов при выполнении операции у молодых пациентов [280].

Менее оптимистичные данные по операции эндопротезирования тазобедренного сустава у пациентов с БГ приводят в работе Lachiewich P. F., Lane J. M. и Wilson P. D., опубликовавшие в 1981 году подробные результаты лечения 6 пациентов с БГ, которым было выполнено 10 хирургических вмешательств, из них 4 - ревизионные. Оперативные вмешательства сопровождались избыточной кровопотерей - 800-3 500 мл, а расшатывание компонентов эндопротеза происходило в сроки от 9 месяцев до 7 лет. В одном случае операция осложнилась подвертельным переломом бедра, в одном - стойкой нейропатией седалищного нерва, ещё в одном случае у спленэктомированного пациента развился E. Coli сепсис, разрешившийся на внутривенной антибактериальной терапии в течение 14 дней. Ни в одном случае не выявлено нагноения послеоперационной раны [185].

Grigoris P. с соавт. в статье 1995 года обобщили данные по эндопротезированию тазобедренного сустава при БГ в период с 1973 до 1990 года. У 7 пациентов было выполнено 9 операций первичного тотального эндопротезирования тазобедренного сустава. В 6 случаях авторы использовали эндопротезы цементной фиксации, в 3 случаях выполняли ресурфейсинг с бесцементной фиксацией чаши и цементной фиксацией колпачка головки бедра. В двух случаях ресурфейсинга в течение 0,9 и 2,3 лет потребовалась ревизионная операция с установкой цементной ножки; срок наблюдения за третьим пациентом с ресурфейсингом тазобедренного сустава не превышал трёх лет (Рисунок 13). Ещё у двоих пациентов ревизионные операции выполнялись в связи с расшатыванием как бедренного, так и ацетабулярного компонентов эндопротеза, причём у одного пациента ревизионные операции выполнялись дважды с

интервалом 3 и 11 лет. Авторы отмечают, что в остальных случаях цементного тотального эндопротезирования срок службы эндопротезов составил в среднем 18,2 года (от 16,5 до 19,5 лет). Из осложнений описывается нейропатия седалищного нерва в 1 случае, несращение большого вертела и геморрагический бурсит - по 2 случая при использовании чрезвертельного доступа. У одного пациента отмечено глубокое нагноение, которое потребовало проведения санирующей операции с сохранением компонентов эндопротеза. Авторы связывают расшатывание цементных компонентов эндопротеза с остеопенией и кровотечением, которые препятствуют полноценной фиксации костного цемента с костью, а также с недостаточно полным удалением костного мозга с клетками Гоше, которые, по их мнению, могут вызывать костную эрозию [150].

Рисунок 13 - Рентгенограммы до и после операции ресурфейсинга тазобедренного сустава

(Grigoris P. с соавт.)

Lau М. М. с соавт. проанализировали результаты 12 эндопротезирований, выполненных у шести пациентов с БГ. Три случая эндопротезирования с использованием эндопротеза Смита - Петерсона функционировали в течение 11 лет наблюдения, несмотря на значительное проседание «колпачка» у двоих пациентов. Однако у пациентов с тотальным эндопротезированием тазобедренного сустава существовала серьезная проблема с расшатыванием компонентов в трех из семи первичных случаев и в одной из двух ревизий. Авторы отмечают повышенное интраоперационное и послеоперационное кровотечение. В одном случае у пациента отмечен патологический перелом бедра в послеоперационном периоде. Инфекционные осложнения не встречались [159].

Проблему использования операции «cup arthroplasty» по Смиту - Петерсону и

ресурфейсинга, т. е. эндопротезирования только суставной поверхности головки бедренной кости и вертлужной впадины при АНГБК у пациентов с БГ в своей работе подробно рассмотрели Sellman D. с соавт. Авторы пришли к выводу, что подобные операции дают менее чем удовлетворительный результат у молодых пациентов с БГ, а для пожилых пациентов с БГ предпочтительнее тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава [249].

В приведённых выше работах, при тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава использовались преимущественно компоненты с цементной фиксации. Выбор цементных эндопротезов объясняли остеопенией и широким каналом бедренной кости у пациентов с БГ [154]. Van Wellen P. A. J. c соавт. приводят клинический случай раннего расшатывания пористого бедренного бесцементного компонента биполярного эндопротеза с формированием гранулёмы. Авторы напрямую связывают свой неудачный опыт с бесцементным способом фиксации импланта, предполагая, что дисфункция остеобластов/остеокластов будет замедлять остеоинтеграцию при БГ [194].

Подводя итог обзору работ, посвящённых эндопротезированию тазобедренного сустава при АНГБК у пациентов с БГ в эру до появления ЗФТ, можно отметить, что, несмотря на сложности и проблемы в лечении данной группы пациентов, все авторы отмечают высокую эффективность операции в отношении снижения болевого синдрома, увеличения объёма движений в суставе и повышение качества жизни. Среди проблем, возникших в то время, были риск инфекции и кровотечения, беспокойство по поводу цементированния компонентов в костях, которые были патологически изменены и, вероятно, продолжали разрушаться, а также невозможность предсказать исход у молодых пациентов. Опыт прошлых лет позволяет лучше изучить реакцию организма и костной ткани на различные типы эндопротезов при естественном течении БГ.

На сегодняшний день после появления ЗФТ, вероятно, больший опыт эндопротезирования тазобедренного сустава при АНГБК у пациентов с БГ накоплен в отделении хирургической ортопедии Медицинского центра Shaare-Zedek, Иерусалим, Израиль, а именно - доктором Ehud Lebel, опубликовавшем в соавторстве целый ряд работ, посвящённых этой проблеме [61, 84, 161, 191, 216, 221, 236]. Так, в ретроспективном исследовании от 2001 года сообщается о 29 операциях тотального эндопротезирования тазобедренного сустава (ТЭТБС) у 24 пациентов с БГ, которые были прооперированы в различных учреждениях Израиля в период с 1975 по 1997 годы, 18 из них ранее перенесли спленэктомию. Средний возраст 43,8 года (от 17 до 65 лет). Средний срок наблюдения составил 8,2 года (от 2 до 19 лет). Из 20 первичных операций в 4 случаях выполнено цементное ТЭТБС, в 8 - бесцементное, в остальных случаях была использована гибридная фиксация компонентов эндопротеза. В 6 ревизионных случаях цементный и бесцементный способ фиксации разделились поровну. Ревизионные операции

только у двух пациентов были выполнены ранее, чем через 10 лет после первичного ТЭТБС. Четыре ревизии выполнены в срок от 13 до 18 лет после первичной операции, что сопоставимо со сроком службы эндопротезов в популяции без БГ. Срок службы эндопротезов также не зависел от типа фиксации имплантов - цементной, бесцементной или комбинированной. Отмечено, что пациенты, перенесшие ревизионное эндопротезирование имели значительно более низкую удовлетворенность качеством жизни. В исследовании отмечается, что именно непрекращающаяся боль, а не функциональная инвалидность была решающим фактором согласия пациента на операцию. Все пациенты после ТЭТБС отмечали значительное уменьшение болевого синдрома, при этом субъективно повышалось качество жизни и объективные показатели функции сустава. Облегчение боли позволило восстановить полноценное участие в нормальной деятельности с отличным качеством жизни и 50 % восстановлением трудоспособности. Случаев послеоперационных гематологических осложнений и случаев остеомиелита, вторичного по отношению к эндопротезированию тазобедренного сустава, авторами не отмечено. Сообщается о 3 случаях остеомиелита другой локализации через 5 лет после ТЭТБС, которые были связаны с другими костными проявлениями БГ. Авторы отмечают, что ЗФТ не предотвращает и не улучшает уже существующие скелетные проявления БГ, напротив, в одном случае у девушки 17 лет на фоне ЗФТ развился АНГБК, потребовавший оперативного лечения в объёме ТЭТБС [221].

Несмотря на отсутствие значительного влияния на срок службы эндопротеза различий в способе фиксации компонентов, в 1992 году в ортопедическом отделении центра Shaare-Zedek было принято принципиальное решение устанавливать исключительно бесцементные импланты, включая пациентов с БГ [221]. Отдаленные результаты были опубликованы в 2009 году. В работе проанализированы 33 случая ТЭТБС у 29 пациентов, прооперированных в Израиле с 1986 по 1997 год. В 19 случаях были использованы бесцементные эндопротезы, в 14 - цементные. У всех пациентов операция выполнялась по причине АНГБК, связанного с БГ. Во всех случаях использовали передне-боковой доступ по Хардингу. Устанавливали бесцементные бедренные компоненты стандартной длины (180 мм от центра ротации головки) с проксимальной пресс-фит фиксацией и плазменным напылением, либо покрытием гидроксиапатитом (Б1Сои1ас1;, АеБси1ар); тазовые компоненты фиксировали по методу

пресс-фит (Р1аБшасир, АеБси1ар). Антипротрузионные тазовые кольца использовали в 2 случаях ревизионных операций. Отмечено отсутствие серьёзных периоперационных осложнений, таких, как избыточная кровопотеря, инфекция, тромбоэмболия легочной артерии. У одного пациента с двусторонним ТЭТБС на 9 сутки после операции произошел вывих бедра, устранённый посредством открытого вправления. Частичную или полную нагрузку разрешали сразу после операции, специальных реабилитационных мероприятий не проводили. Все пациенты в

домашних условиях возобновили самостоятельное передвижение в течение нескольких недель. Средний период наблюдения составил 8,3 года (от 7 до 18 лет). Ревизионное эндопротезирование потребовалось 4 пациентам:

- через 10 лет у активного мужчины 44 лет (на момент первичной операции) заменён полиэтиленовый вкладыш;

- у пациентки 41 года после открытого вправления вывиха бедра через 11 месяцев и через 11 лет (и 2-х родов) дважды выполнялась замена тазового компонента;

- у пациентки 34 лет через 6 и 7 лет (и 2 родов) также дважды была выполнена ревизия тазового компонента;

- у пациента 37 лет через 9 лет в связи обширной зоной инфаркта подвздошной кости выполнена ревизия бедренного и тазового компонентов.

В остальных случаях ежегодные контрольные рентгенограммы не выявили признаков расшатывания имплантов. Средний балл по HHS составил 86,9 (от 83 до 100), что соответствует показателям «хорошо» и «отлично». Авторы в этом исследовании отмечают лучшие показатели выживаемости бесцементных эндопротезов в сравнении с цементными. Так, из 15 цементированных тазобедренных сустава 7 потребовали ревизии в течение 5-10 лет, а ещё 1 имел признаки расшатывания. Акцентируется внимание, что не столько важен тип эндопротеза, сколько бесцементный способ его фиксации [84].

В исследовании Cohen D. с соавт., представляющих то же ортопедическое отделение центра Shaare-Zedek, показаны отдалённые результаты по выживаемости эндопротезов тазобедренного сустава за весь период наблюдения до 2016 года. Всего было проанализировано 54 операции первичного ТЭТБС у 48 пациентов с БГ, 6 пациентов перенесли двустороннюю операцию. Средний возраст на момент операции составлял 42,5 года (17-69 лет). 57,7 % пациентов перенесли в прошлом спленэктомию. Выживаемость имплантатов (определяемая как период между первичным эндопротезированием и ревизией) для всей группы представлена на рисунке 14 а. Пятнадцатилетняя выживаемость составила 60 %, а средний срок службы имплантата - 12,86 года. Это значение представляет собой смесь всех типов имплантатов с момента раннего использования в этой группе пациентов. На рисунке 14 б представлена выживаемость имплантатов по отношению к паре трения. Имплантаты с парой трения металл-металл (МоМ) имели выживаемость без ревизии 50 % в течение 15 лет, а средняя выживаемость имплантатов составила 10,3 года. Имплантаты

металл-полиэтилен (MoP) имели показатели выживаемости 42 % в течение 15 лет, а средний срок службы имплантатов составил 14,4 года. Через 20 лет выживаемость имплантатов этого типа составила 25 %, при этом 3 (10,7 %) имплантата продолжали функционировать более 30 лет. Сравнение пар трения MoM и MoP выявляет незначительную разницу в долговечности (медиана

долговечности 16 и 13 лет соответственно, незначительна из-за небольшого числа случаев). Имплантаты с парой трения керамика-керамика (СоС) имели значительно большую долговечность. Авторы указывают, что с 1997 года при использовании имплантов с парой СоС не проводилось ни одной ревизии [191].

К другим параметрам, коррелирующим с выживаемостью эндопротеза, можно отнести возраст пациентов на момент операции (р = 0,006), в меньшей степени - использование цемента (р = 0,119) и спленэктомию (р = 0,264). Незначительным было влияние на выживаемость эндопротезов степени тяжести заболевания и длительности проводимой ЗФТ. Кроме того, было замечено, что функция тазобедренного сустава и качество жизни у пациентов, которым не выполнялась ревизия, были выше по сравнению с пациентами, перенесшими ревизионное эндопротезирование [191].

Примечание. В графике (б) имеется опечатка: МоС следует читать МоР.

Рисунок 14 - Долговечность имплантов: а) общая выживаемость имплантов; б) выживаемость

имплантов в зависимости от пары трения

В той же работе независимым экспертом были оценены 37 (71,1 %) рентгенограмм, выполненных на момент проведения исследования. Рентгенологические признаки расшатывания были обнаружены в 29 % бедренных компонентов - 37 % цементных и 27 % бесцементных; расшатывание вертлужной впадины было обнаружено в 21 % случаев - в 25 % с цементом и в 22 % без цемента; износ полиэтиленового вкладыша (только для пары трения МоР) был обнаружен в 8 % - 12 % цементных и 4 % бесцементных эндопротезов. Несмотря на то, что случаев расшатывания бесцементных имплантатов меньше, существенной корреляции между рентгенологическими признаками расшатывания/износа и выживаемостью имплантов определенных типов не обнаружено. Точно так же не было значимой корреляции между

неблагоприятными результатами рентгенографии и оценкой функции и/или оценкой качества жизни. Многофакторное моделирование показало, что возраст пациента является наиболее значимым фактором риска ревизии [191]. Между тем, в публикациях можно отметить большое количество пациентов с БГ, у которых первичные импланты служат 20 лет и более, в том числе и с цементным типом фиксации. Petheram T. G. с соавт. описывают случай 21-летней выживаемости цементной ножки Exeter [264].

Цементная ножка Exeter также была использована при ревизионном эндопротезировании у пациента с БГ в случае, описанном George M. D и Pearse M. F. Авторы выполнили ревизионную операцию через 10 лет после первичной у 44-летнего пациента с ранее не установленным диагнозом БГ. В течение года после установки диагноза пациенту проводили ЗФТ, после чего выполнили хирургическое вмешательство. Авторы обращают внимание на избыточную кровопотерю - 2 000 мл во время операции [143].

Kumar V. и Rushton N. в 2007 году сообщают о наличии разногласий относительно успеха ТЭТБС у пациентов с БГ. Своим пациентам они выполнили 4 первичных операции и 5 ревизий. Средняя выживаемость первичного эндопротеза составила 11,4 года (6-19 лет). Между первой и второй ревизиями у одного пациента прошло 6 лет. Была отмечена чрезмерная интраоперационная кровопотеря у пациентов [184].

О своём опыте лечения 4 пациентов с БГ и АНГБК сообщают Bubbar V. с соавт. Все пациенты получали ЗФТ на протяжении от 1 года до 9 лет. Автор во всех случаях первичного ТЭТБС и одной ревизии, выполненной через 11 лет после первичной операции, использовал компоненты бесцементной фиксации. Срок наблюдения составил от 3,3 до 19 лет (в среднем 6 лет). В статье впервые сообщается об использовании малоинвазивного доступа при проведении хирургического вмешательства [282]. Ранее при ТЭТБС у пациентов с БГ в статьях встречается передне-латеральный доступ по Хардингу, задний доступ, либо чрезвертельный доступ с резекцией и рефиксацией большого вертела, причем с регулярными сообщениями о его несращении, либо геморрагическом бурсите [143, 150, 160, 185, 194, 221, 280]. Кроме того, Bubbar V. с соавт. приводят данные гистологического исследования удалённой во время операции ТЭТБС кости у пациентов, получающих ЗФТ. Автор обращает внимание на регрессию клеток Гоше и замещение костного мозга жировыми клетками у пациента, на протяжении 9 лет получающего ЗФТ. На основании этого авторы делают выводы о необходимости проведения ЗФТ пациентам с БГ как минимум в течение 2 лет перед ТЭТБС [282].

Подобное исследование гистологических препаратов костной ткани, полученных от пациентов с БГ, провели на большой когорте больных Lebel E. с соавт. Авторы отмечают корреляцию между степенью инфильтрации костного мозга клетками Гоше и ЗФТ, однако не рекомендуют откладывать оперативное вмешательство у пациентов с выраженным болевым

синдромом на 1-2 года для проведения терапии. Необходимость проведения ЗФТ в предоперационном периоде авторы связывают только с наличием у пациента гематологических проблем, таких как глубокая цитопения и гипокоагуляция, которые могут привести к осложнениям в периоперационном периоде [160, 161].

В отечественной литературе также описаны случаи эндопротезирования тазобедренного сустава при БГ. Малахов О. О. с соавт. приводят положительный опыт бесцементного ТЭТБС системой Вюо^ай-Р^ташр у девушки 17 лет, спленэктомированной в возрасте 9 лет, с АНГБК, развившемся до начала ЗФТ. В отличие от зарубежных авторов Малахов О. О. с соавт. большое внимание уделяли вопросу реабилитации пациентки в послеоперационном периоде: «...замена сустава на искусственный является по сути его полной дерецепцией. Именно это обуславливает отсутствие боли. Вместе с тем для обеспечения локомоторной функции необходима проприоцептивная афферентация. Ее дефицит после установки эндопротеза призваны восполнить рецепторы околосуставных мышц. Вот почему столь важна тренировка мышц отводящих, разгибающих и сгибающих бедро» [6].

Относительно других суставов, единичные случаи описания эндопротезирования коленного и плечевого суставов при БГ встречаются в зарубежных публикациях [110, 216].

Проблемы, связанные с выполнением ТЭТБС у пациентов с БГ описаны в литературе, причем не только в ранних, до 1991 года, но и в современных публикациях у пациентов, получающих ЗФТ. Большинство авторов сообщают об избыточной интраоперационной кровопотере в сравнении с основной популяцией [143, 167, 221, 282].

1о8соу1сЬ А. с соавт. обобщили данные по анестезиологическому пособию и периоперационному периоду у пациентов с БГ, которым с 1990 по 2005 год было выполнено ТЭТБС. Характеристики больных и некоторые периоперационные данные представлены в таблице 4.

Авторы отмечают, что, несмотря на наличие лёгочной гипертензии у 6 пациентов, никаких трудностей с интраоперационной вентиляцией легких не было. Всем пациентам проводилась предоперационная антибактериальная профилактика в основном цефалоспоринами 1 -го поколения, тем не менее, 37 % больных перенесли инфекцию в области хирургического вмешательства, которая проявлялась локальным отёком, гиперемией тканей, участками некрозов краёв и отделяемым из раны, фебрильной лихорадкой и лейкоцитозом. Это значительно более высокие показатели по сравнению с аналогичными пациентами без БГ, которым проводилось ТЭТБС в том же учреждении (2 %) [61].

Таблица 4 - Характеристика и периоперационные данные пациентов с БГ, подвергшихся ТЭТБС

Параметры Пациенты с БГ (14 пациентов; 19 операций)

Возраст 47,3 [17-66]

Муж : Жен 10 : 4

Спленэктомия 8 (57 %)

Легочная гипертензия 6 (43 %)

Общая анестезия 10 (53 %)

Спинальная анестезия 4 (21 %)

Эпидуральная анестезия 1 (5 %)

Спинально-эпидуральная анестезия 4 (21 %)

Тромбоциты (х 103 мкл) 164 (21-325)

Протромбиновое время норма

Гемоглобин (г/л) 103 (85-121)

Объём инфузий интраоперационно (л) 3,37 (1,5-65,0)

Трансфузии тромбоцитов (дозы) 5 операций (6-16 доз)

Трансфузии СЗП (дозы) 4 операции (2-3 дозы)

Криопреципитат 2 операции

Инфекция 7 (36,3 %)

Неудачная спинальная анестезия 1

Интересен тот факт, что после 1995 года в статьях, авторами которых выступали оперирующие ортопеды, подавляющее число пациентов с БГ после ТЭТБС не имели инфекционных осложнений и показали первичное заживление послеоперационной раны [84, 160, 185, 191, 221, 280, 282]. Вероятно, в этих публикациях имело место преукрашивание собственных результатов, либо недостаточное уделение внимания проблемам раннего послеоперационного периода.

Сообщается, что для пациентов с БГ первостепенное значение имеет предоперационная оценка гематологического статуса: тромбоцитопении в сочетании с пониженной аггрегацией тромбоцитов [235]. Глубокая тромбоцитопения и тромбоцитопатия служили противопоказанием к проведению регионарной анестезии [66]. При отсутствии тромбоцитопении и гипокоагуляции у пациентов, получающих ЗФТ, регионарная анестезия при БГ не вызывала дополнительных осложнений [256]. Дефицит факторов свертывания крови в популяции БГ может встречаться независимо от патологии тромбоцитов [61].

Ка12 К. с соавт. в 1999 году опубликовали работу, в которой провели анализ коагулологического статуса у 28 пациентов с БГ, которым выполняли ортопедические операции. Авторы отмечают удлинение протромбинового времени у 81 % больных. Частота дефицита факторов свертывания крови была следующей: фактор XI - 36,3 %; V - 31,8 %; VIII - 27,2 %; IX - 13,6 %; и XII - 27,2 %. Большинство изменений коагулограммы было выявлено у неспленэктомированных пациентов [167].

У спленэктомированных пациентов с БГ описаны тромботические осложнения в виде тромбоэмболии лёгочной артерии, потребовавшие проведения терапии антикоагулянтами в послеоперационном периоде. С антикоагулянтной терапией (варфарин) связывают и развитие массивных послеоперационных гематом, потребовавших многократных гемотрансфузий [185, 221, 282].

1.2.4.4 Ортопедическое лечение других костных проявлений болезни Гоше

Кроме эндопротезирования тазобедренного сустава при БГ, описаны случаи эндопротезирования коленных и плечевых суставов, но эти операции не столь распространены в этой группе больных, как эндопротезирование тазобедренного сустава. Показанием к эндопротезированию служили остеонекрозы головок плечевых костей и остеонекрозы суставных отделов мыщелков бедренной и большеберцовой костей [110, 216, 259].

Хирургическое лечение переломов длинных трубчатых костей у пациентов с БГ также представлено в литературе, но больших исследований и обзоров, посвященных этой проблеме, не встречается. Информация о переломах, нередко множественных локализаций, у пациентов с БГ присутствует в описаниях отдельных клинических случаев, часто в работах, посвященных другим проблемам. Сообщается о различных способах остеосинтеза:

- интрамедуллярный блокируемый остеосинтез диафизарных переломов бедренной и большеберцовой костей;

- накостный остеосинтез;

- фиксация спицами [46, 108, 118, 227, 253].

Интересно отметить, что для интрамедулярного остеосинтеза диафизарного перелома бедренной кости в средней трети КиЬо Т. с соавт. учли колбовидное расширение дистального отдела бедра по типу колбы Эрленмейера и выбрали ретроградный способ введения блокируемого бедренного штифта [118]. 1апке М. с соавт. сообщают об удачном опыте накостного остеосинтеза перелома хирургической шейки плеча у пациентки с БГ [46]. В большинстве описанных случаев переломов данной локализации у пациентов с БГ применялось консервативное лечение.

В литературе встречаются единичные описания проведения корригирующих подвертельных остеотомий для коррекции деформации в то время, когда ТЭТБС не было широко внедрено в клиническую практику [59].

Хирургия позвоночника у пациентов с БГ представлена в литературе следующими операциями:

- плановая коррекция кифотической деформации, преимущественно у пациентов с БГ III типа [42, 93, 110];

- декомпрессивные и декомпрессивно-стабилизирующие операции при патологических переломах тел позвонков и развитием, либо угрозой развития неврологических осложнений. Исход таких травматичных вмешательств в эру до ЗФТ был неоднозначен. Операции сопровождались массивной кровопотерей, гибелью пациентов и сохранением неврологического дефицита [250, 254];

- чрескожная вертебропластика и кифопластика при неосложненных переломах тел позвонков [47].

Актуальность гнойной хирургии при БГ определяется патогенетически обусловленным снижением местного иммунитета и наличием массивных участков остеонекрозов. Остеомиелит и его осложнения при БГ до ЗФТ могли привести к ампутации конечности [102]. Лечение заключалось в полноценном удалении некротизированных тканей с последующим выполнением кожно-мышечной пластики, например, головкой икроножной мышцы [60]. В исследованиях, опубликованных после начала эры ЗФТ, сообщается о том, что первичная костная инфекция при БГ встречается редко, а большинство случаев остеомиелита были связаны с инвазивной техникой дренирования очага остеонекроза при лечении костного криза [110, 216]. Встречаются сообщения об остеомиелите у пациентов с БГ, связанном с септическими состояниями. Margalit М. с соавт. сообщает о случае многоочагового остемиелита у спленэктомированного пациента с БГ, развившегося в результате сальмонеллёзного сепсиса. Успех лечения заключался в назначении антибактериальной терапии и высоких доз ЗФТ, без операции [201]. Для предотвращения инфекционных осложнений Lebel E. с соавт. рекомендуют обращать особое внимание на выполнение требований асептики и антисептики во время хирургических операций у пациентов с БГ, перенесших спленэктомию, широко использовать вакцинацию и, при необходимости, продолжительную внутривенную антибактериальную терапию [221].

В отечественной литературе описаны случаи костно-суставного туберкулёза у пациентов с БГ [7, 24, 40]. Мультидисциплинарный подход с привлечением специалистов различных профилей позволил установить диагноз, разработать эффективную тактику хирургического и медикаментозного лечения [34, 39, 40].

1.3 Организационные подходы к оказанию медицинской помощи пациентам с костными проявлениями болезни Гоше

Крайне редкая встречаемость заболевания, широкая палитра клинических проявлений наряду с высокой эффективностью патогенетической терапии требует раннего выявления пациентов с БГ и оказания им качественной медицинской помощи, которая учитывала бы специфические особенности данной патологии.

Ошйг1ёа О. с соавт. сообщают о важности ранней диагностики БГ и назначения ЗФТ для предотвращения тяжёлых костных осложнений заболевания. Авторы приводят подробный алгоритм диагностики и наблюдения за изменениями костно-суставной системы у пациентов с БГ [200]. О необходимости мультидисциплинарного подхода и привлечении специалистов по метаболическим заболеваниям костей сообщает Мав1 Ь. с соавт. [203].

В Российской Федерации с 2008 года пациенты с БГ могут рассчитывать на бесплатное пожизненное обеспечение препаратами ЗФТ, благодаря государственной программе «7 высокозатратных нозологий» (Федеральный Закон от 17.07.2007 № 132-ФЗ «О внесении изменений в федеральный закон О федеральном бюджете на 2007 год»). Все взрослые пациенты проходят обследование в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, где проводится оценка эффективности ЗФТ и необходимости ортопедического лечения костно-суставной патологии [12]. В России разработаны и утверждены Министерством здравоохранения Российской Федерации клинические рекомендации по БГ, включающие алгоритмы диагностики, лечения и наблюдения за данными больными [8].

Анализируя результаты хирургических вмешательств у пациентов с костно-суставными проявлениями БГ, можно отметить снижение частоты геморрагических и других осложнений в центрах, где эти больные целенаправленно концентрируются [84, 191, 221].

1.4 Резюме

Болезнь Гоше - орфанное заболевание, входящее в группу сфинголипидозов и обусловленное дефицитом глюкоцереброзидазы. В зависимости от вовлечения в патологический процесс ЦНС выделяют 3 типа заболевания: тип I - ненейронопатический (без поражения ЦНС), тип II - острый нейронопатический с гибелью в раннем детском возрасте, и тип III - хронический нейронопатический с грубым прогрессирующим поражением ЦНС, при котором пациенты редко доживают до взрослого возраста, плохо отвечают на ЗФТ.

Заболевание известно более 140 лет, однако высокоэффективное патогенетическое лечение - ЗФТ - было разработано и стало доступным с 1991 года (в России с 2008 г. ЗФТ при

БГ находится на гособеспечении). Для пациентов с I типом БГ ЗФТ резко изменяет прогноз и качество жизни. На фоне проведения ЗФТ регрессируют висцеральные проявления и цитопения, обратное развитие претерпевает инфильтрация костного мозга, и постепенно - в течение 4-8 лет - повышается МПК. При раннем назначении ЗФТ, до развития костных проявлений болезни, не развиваются остеолитические поражения, известные, как гошеромы, не возникают тяжёлые нарушения костного ремоделирования, не наблюдается задержки физического развития детей, что говорит о необходимости ранней, диагностики БГ. Однако, при возникновении костных проявлений заболевания до начала ЗФТ, некоторые из них остаются необратимыми, например, те же остеолитические очаги, патологические переломы, грубые структурно-анатомические изменения, очаги остеонекрозов и их последствия в виде вторичных артрозов при эпифизарных локализациях. Замечено, что остеонекрозы, возможно, являются единственным проявлением БГ, возникновение которых не предупреждает ЗФТ. Описаны АНГБК у пациентов, получающих ЗФТ с детства. Однако следует отметить, что ЗФТ снижает частоту развития остеонекрозов, проявляющихся клинически как в виде костных кризов, так и АНГБК.

Патогенез костных проявлений связан не только с накоплением неметаболизированного сусбстрата в лизосомах тканевых макрофагов, увеличением их количества и размеров, а также с их провоспалительной активностью, которая приводит к нарушению регуляции костного метаболизма. Это реализуется преимущественно через увеличение количества и активности остеокластов через механизм КАКК/КАККЬ/ОРО. Имеются экспериментальные данные на мышиной модели, показывающие, что нарушение пролиферации остеобластов, и их повреждение также зависит от накопления глюкозилсфингозина. Результаты исследований указывают на нарушение активности как остеокластов, так и остеобластов при БГ, приводящее к потере костной массы.

Выделяют следующие группы костных проявлений БГ:

- инфильтрация костного мозга;

- аномальное ремоделирование;

- остеонекроз.

Инфильтрация костного мозга клетками Гоше развивается постепенно и центробежно, сначала в осевом скелете, затем в конечностях в направлении, противоположном физиологическому замещению красного кроветворного костного мозга жировым. Она возникает на ранних стадиях заболевания и, обычно, до появления костной симптоматики. Особенности МРТ семиотики инфильтрации костного мозга при БГ позволили создать классификацию степени тяжести инфильтрации по данным МРТ картины. Было показано, что более распространенная инфильтрация костного мозга по данным МРТ коррелирует с частотой развития остеонекрозов и с тяжестью костных проявлений заболевания. Инфильтрация костного

мозга клетками Гоше обратима и может регрессировать при назначении ЗФТ, позволяя оценивать эффективности проводимого лечения.

Аномальное ремоделирование костной ткани при БГ проявляется формированием колбовидного расширения дистальных отделов бедренных костей по типу колб Эрленмейера, клиническое значение которых на сегодняшний день неясно. Остеопения и остеопороз при БГ также связаны с нарушением ремоделирования и могут проявляться хроническими костными болями и патологическими переломами. Риск возникновения переломов при БГ не коррелирует напрямую с Z-критерием DEXA, в связи с чем была разработана шкала рисков переломов при БГ GRAF, которая включает такие показатели, как возраст на момент начала лечения, временной интервал между диагностикой БГ и началом лечения, статус спленэктомии, анамнез костных кризов и других костных проявлений БГ до лечения.

Патологические переломы при БГ возникают как на фоне системного остеопороза и снижения МПК, так и в участках резкого истончения кортикального слоя кости при выраженном колбовидном расширении, в крупных остеолитических очагах или при тотальном поражении («вздутии») костей. Кроме того, развитие патологического перелома нередко наблюдается на фоне ремоделирования очагов остеонекрозов.

Очаговые остеолитические поражения при БГ также связаны с нарушением костного ремоделирования. Это проявление заболевания может иметь крайние степени выраженности, иметь опухолеподобное течение и приводить к патологическим переломам и ампутации конечностей.

Формирование грудного кифоза и горба при БГ больше характерно для III типа заболевания, но наблюдается и у пациентов с I типом, как последствие патологических переломов тел позвонков.

Остеонекроз при БГ проявляется костными кризами на фоне медуллярных инфарктов и поражением эпифизов длинных трубчатых костей (наиболее часто - головки бедра), что нередко приводит к коллапсу суставной поверхности и грубым вторичным артрозам. На сегодняшний день патогенез развития остеонекроза при БГ до конца не изучен, но в большинстве публикаций его связывают с внутрикостной внесосудистой компрессией в участках инфильтрации костного мозга, приводящей к нарушению микроциркуляции по механизму резистора Старлинга. Остеонекроз, проявляющийся костным кризом, может симулировать клиническую картину острого гематогенного остеомиелита и приводить к неоправданным хирургическим вмешательствам, которые нередко осложняются костной инфекцией.

Необходимо отметить, что спленэктомия при БГ ассоциируется с регрессом цитопенического синдрома, но является фактором риска тяжелого поражения костно-суставной системы, включая остеонекрозы, даже после начала ЗФТ.

Лучевая диагностика костных проявлений БГ в настоящее время основывается на известной МРТ семиотике, рентгенографии и КТ исследованиях. DEXA широко применяется для оценки МПК и ответа на ЗФТ, однако требует дополнительного изучения в связи с неоднозначной корреляцией с риском развития переломов и сложностями интерпретации результатов при наличии очагов остеонекроза и патологических переломов в зоне исследования. Сцинтиграфия костей на сегодняшний день редко используется с целью диагностики костных проявлений БГ.

Заместительная ферментная терапия на сегодняшний день является основным методом лечения пациентов с БГ. К другим непатогенетическим методам можно отнести терапию бифосфанатами, препаратами кальция и витамина D. Описано положительное влияние данной сопроводительной терапии на восстановление МПК, консолидацию переломов и течение остенекрозов на ранней стадии. На ранних стадиях АНГБК описана также эффективность применения прямых антикоагулянтов - низкомолекулярных гепаринов.

Асептический некроз головки бедренной кости можно назвать наиболее частым костным проявлением БГ, для которого имеется эффективный метод ортопедического лечения -эндопротезирование тазобедренного сустава. Попытки применения органосохраняющих операций при АНГБК оказались малоэффективными. При БГ операция эндопротезирования тазобедренного сустава применяется с 1960-х годов, задолго до появления ЗФТ. Даже в то время, несмотря на высокую частоту геморрагических и инфекционных осложнений, удавалось достичь отличных и хороших результатов по уменьшению болей и увеличению объёма движений в пораженном суставе. С 1990-х годов, с появлением возможности патогенетического лечения БГ разрабатываются дифференцированные, научно-обоснованные подходы к выбору имплантов для ТЭТБС у этих больных. Показана хорошая выживаемость бесцементных эндопротезов с керамической парой трения.

Мультидисциплинарный подход к лечению костной патологии у пациентов с БГ не вызывает сомнений. Концентрация больных в специализированных центрах позволяет избежать осложнений, связанных с диагностическими ошибками, неадекватной хирургической тактикой, снизить частоту периоперационных осложнений, добиться лучших результатов ортопедического лечения.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика пациентов и дизайн исследования

В исследование были включены 267 пациентов с подтверждённым диагнозом БГ I типа в возрасте от 18 до 85 лет (средний возраст 38 лет). Мужчины составили - 109 (40,82 %), женщины - 158 (59,18 %). Все пациенты были зарегистрированы в Российском регистре болезни Гоше. Регистр ведётся на базе отделения орфанных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (главный куратор - д-р. мед. наук, профессор Е. А. Лукина) и включал на момент обработки материала - ноябрь 2023 года - 360 взрослых пациентов.

Дизайн исследования представлен на рисунке 15.

Проспективное, наблюдательное популяционное, контролируемое, одноцентровое исследование {ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России)

Часть 1. Популяционное исследование БГ 2004-2024 г.г.

Распространенность, клинические особенности костных проявлений, костно-суставные осложнения, инвалидизация Включено 267 из 367 взрослых пациентов с БГ в России Критерии включения: подтвержденный диагноз БГ, взрослый возраст, доступность данных клинических и лучевых методов исследования

Часть 2. Хирургическая 2004-2024 г.г.

Исследование эффективности и безопасности оперативного лечения поражений костно-суставной системы при БГ N пациентов с БГ = 42, N операций = 75 Контроль: 30 операций у 30 пациентов без БГ

Часть 3. Гистологическая 2022-2024 г.г.

Исследование образцов костной ткани головки бедра N больных = 22, контроль = 9

Часть 4. Экспериментальная 2022-2024 г.г.

Влияние рекомбинантной глюкоцереброзидазы на функцию МСК костного мозга человека N = 17 + 1 (БГ)