Лабораторные маркеры посттромбоэмболического синдрома у больных с перенесенной тромбоэмболией легочной артерии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Золотова Екатерина Алексеевна

• Золотова Екатерина Алексеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Золотова Екатерина Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о хронической тромбоэмболической легочной гипертензии

1.2 Состояние плазменного гемостаза и маркеров активации свертывания при хронической тромбоэмболической легочной гипертензии

1.3 Роль воспаления в патогенезе хронической тромбоэмболической легочной гипертензии

1.4 Система фибринолиза при хронической тромбоэмболической легочной гипертензии

1.5 Внеклеточные везикулы

1.5.1 Классификация

1.5.2 Биогенез

1.5.3 Роль при хронической тромбоэмболической легочной гипертензии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика обследованных групп

2.2 Оценка состояния плазменного гемостаза и воспалительной реакции у пациентов после эпизода тромбоэмболии легочной артерии, разрешившейся с формированием посттромбоэмболического синдрома

2.2.1 Оценка системы гемостаза в тесте генерации тромбина

2.2.2 Изучение уровня маркеров воспаления

2.3 Оценка состояния системы фибринолиза у пациентов после эпизода тромбоэмболии легочной артерии, разрешившейся с формированием посттромбоэмболического синдрома

2.4 Характеристика внеклеточных везикул у пациентов после эпизода тромбоэмболии легочной артерии, разрешившейся с формированием

посттромбоэмболического синдрома

2.5 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛАБОРАТОРНЫХ МАРКЕРОВ У ПАЦИЕНТОВ С ПОСТТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

3.1 Состояние плазменного гемостаза и воспалительной реакции у пациентов после эпизода тромбоэмболии легочной артерии,

разрешившейся с формированием посттромбоэмболического синдрома... 50 3.2 Состояние системы фибринолиза у пациентов после эпизода тромбоэмболии легочной артерии, разрешившейся с формированием

посттромбоэмболического синдрома

3.3 Характеристика внеклеточных везикул у пациентов после эпизода тромбоэмболии легочной артерии, разрешившейся с формированием посттромбоэмболического синдрома

3.4 Взаимосвязь наличия тромбофилии, антифосфолипидного синдрома и ненулевой группы крови с развитием посттромбоэмболического синдрома у больных, перенесших тромбоэмболию легочной артерии

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лабораторные маркеры посттромбоэмболического синдрома у больных с перенесенной тромбоэмболией легочной артерии»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) регистрируется с частотой 35—40 на 100000 человек [2]. Хотя в большинстве случаев ТЭЛА разрешается без последствий, у небольшой когорты пациентов наблюдается формирование посттромбоэмболического синдрома, основные клинические проявления которого связаны с постоянными симптомами боли в груди, одышкой, усталостью, головокружениями и/или обмороками, со снижением толерантности к нагрузке [11, 129]. Посттромбоэмболический синдром характеризуется сохранением тромботического поражения легочной артерии несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию (стандартный курс 3 мес) [150]. Наличие тромбоза подтверждается по результатам визуализирующего метода - мультиспиральной компьютерной ангиопульмонографии (МСКТ-АПГ) [136]. У 25% пациентов выявляется дилатация и/или дисфункция правого желудочка [82]. Этот синдром включает две группы пациентов: с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ) и с хронической тромбоэмболической болезнью (ХТЭБ) [129]. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) является более тяжелым вариантом течения посттромбоэмболического синдрома и относится к группе орфанных заболеваний [1]. ХТЭЛГ характеризуется повышением давления в ЛА (формирование прекапиллярной легочной гипертензии) в сочетании с клиникой правожелудочковой сердечной недостаточности вследствие организации тромбов и формирования васкулопатии малого круга кровообращения [143]. Частота формирования ХТЭЛГ после симптомной острой ТЭЛА по данным различных регистров колеблется от 0,4% до 9,1%, что в среднем составляет 3,4% (95% доверительный интервал (ДИ) 2,1-4,4%) [123, 142], а заболеваемость ХТЭЛГ по разным данным составляет от 5 до 20

случаев на 100 000 населения в год [126]. Важно отметить, что по данным Европейского регистра ХТЭЛГ только 74,8% пациентов имеют в анамнезе подтвержденный эпизод ТЭЛА, что затрудняет диагностику [163]. Стоит отметить, что ХТЭЛГ является потенциально обратимым состоянием: возможны варианты хирургического вмешательства (тромбэндартерэктомия и баллонная ангиопластика ветвей легочной артерии), а при наличии противопоказаний проводится медикаментозная ЛАГ-специфическая терапия [54], [139, 170]. Со^Нйе R. с соавторами продемонстрировали, что однолетняя и трехлетняя выживаемость пациентов с неоперабельной формой ХТЭЛГ составила порядка 70% [34], а при отсутствии терапии трехлетняя выживаемость пациентов с ХТЭЛГ составляет только 30% [75]. Поэтому ранняя диагностика заболевания является ключевым фактором успеха терапии и улучшения качества жизни пациентов.

У пациентов с ХТЭБ так же, как и у больных с ХТЭЛГ наблюдается персистирующее тромботическое поражение ЛА по результатам визуализирующих методов исследования. Однако гемодинамические показатели в состоянии покоя не соответствует критериям ЛГ. Пациенты с ХТЭБ обычно имеют более сохранную способность к физической нагрузке, чем пациенты с ХТЭЛГ, и у пациентов с ХТЭБ не развивается правожелудочковая сердечная недостаточность. Катетеризация правых камер сердца (КПКС) выявляет либо нормальную гемодинамику покоя, либо пограничную ЛГ (срДЛА 20-24 мм рт. ст. при легочном сосудистом сопротивлении 2-3 единиц Вуда). При физической нагрузке наблюдается увеличение наклона срДЛА/сердечного выброса, чрезмерное повышение срДЛА до уровня более 30-35 мм рт. ст. и отсутствие или неадекватное снижение легочного сосудистого сопротивления [60, 129]. Распространенность данного заболевания неизвестна [78, 132].

Механизм формирования легочной гипертензии после ТЭЛА остается неясным: происходит ли формирование ХТЭЛГ через стадию ХТЭБ с

последующей трансформацией в более тяжелый вариант посттромбоэмболического синдрома, или следует выделять ХТЭБ в отдельную нозологию. В патогенезе ХТЭЛГ принято выделять два основных компонента - персиструющая обструкция ветвей ЛА неразрешенными тромботическими массами и формирование васкулопатии, главной причиной которой является асептическое воспаление [3]. Также установлено, что для пациентов с ХТЭЛГ является характерным увеличение отдельных факторов свертывания крови (фактора VIII и антигена фактора Виллебранда), нарушения в фибринолитичекой системе [122]. Была показана ассоциация антифосфолипидного синдрома, наследственной тромбофилии и ненулевой группы крови с риском формирования патологии. Однако данные показатели до сих пор остаются спорными и не находят подтверждения в работах некоторых авторов [137].

Несмотря на значительное количество публикаций, вопрос патогенетических механизмов развития хронической тромбоэмболической легочной гипертензии и ее лабораторной диагностики окончательно не решен. Не определены причины индивидуальной реакции пациентов на перенесенную ТЭЛА и условия формирования ЛГ. В существующих клинических рекомендациях по диагностике легочной гипертензии «Легочная гипертензия, в том числе хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия» от 2020 года отсутствуют обоснованные программы лабораторного обследования пациентов, а указанные тесты не отражают состояние системы гемостаза: рекомендовано определение уровня N концевого фрагмента мозгового натрийуритического пропептида (ОТ-proBNP), а также общелабораторное обследование (клинический анализ крови, уровень электролитов, уровень креатинина, ферменты печени, маркеры обмена железа), определение антинуклеарных антител, скрининг на антифосфолипидный синдром [1]. Однако данный алгоритм лабораторного обследования не является специфичным для ХТЭЛГ и не способен ответить

на вопрос о возможных механизмах формирования патологии, найти предикторы ее развития, определить диагностические и прогностические биомаркеры для своевременного начала терапии и улучшения прогноза течения ХТЭЛГ.

Степень разработанности темы

Патогенез хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ) сложен и до конца не изучен. Особое внимание в генезе микрососудистого поражения при ХТЭЛГ уделяют асептическому воспалению, которое в свою очередь может быть опосредовано различными молекулярными механизмами. Учитывая противоречивые и неполные данные об изменении профиля факторов, контролирующих воспаление при ХТЭЛГ, исследования в этой области позволят определить новые терапевтические мишени для профилактики и лечения. Несмотря на достаточную изученность факторов риска развития ХТЭЛГ, остается спорным вклад в формирование патологии различных состояний. Так, до сих пор обсуждается роль тромбофилии, антифосфолипидного синдрома, ненулевой группы крови по системе ABO. В работе P. Prandoni было показано, что наличие любого вида тромбофилий увеличивает риск повторных тромбозов в 2,2 раза [128]. В то же время J. Pepke-Zaba доказали только значимую роль наследственной тромбофилии - носительство Лейденской мутации V фактора и мутации 20210 G/A в гене протромбина [125]. Однако рядом других авторов (S. Park [124], Ch.-Y. Cheng [31]) корреляция с формированием ХТЭЛГ получена только для маркеров антифосфолипидного синдрома. Также в некоторых работах обсуждается отсутствие необходимости скрининга на протромботические состояния [81]. Lang I.M. с коллегами показала, что развитие ХТЭЛГ может быть связано с «неклассической» тромбофилией, а классические факторы риска тромбоэмболии у пациентов не выше, чем в популяции [87]. Более высокие

уровни фактора VIII, антигена фактора Виллебранда и антифосфолипидные антитела были выявлены в большинстве исследований.

Также было показано, что воспаление способствует развитию ХТЭЛГ. У больных концентрация С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина 10 (ИЛ-10) и матриксной металлопротеиназы 9 (ММР-9) выше, чем у доноров, а при исследовании операционного материала, полученного при тромбэндартерэктомии, выявляется более высокий уровень нейтрофилов и макрофагов [111, 137, 142].

Разнородность полученных результатов обусловливает необходимость исследования лабораторных маркеров у пациентов с посттромбоэмболическим синдромом. Цель работы

Определить лабораторные маркеры, ассоциированные с разными вариантами течения посттромбоэмболического синдрома у больных, перенесших тромбоэмболию легочной артерии. Задачи исследования:

1. Охарактеризовать состояние плазменного гемостаза и воспалительной реакции у больных, перенесших тромбоэмболию легочной артерии, с разными вариантами течения посттромбоэмболического синдрома.

2. Изучить состояние системы фибринолиза (ТАБ^ ^РА, PAI-1) у больных, перенесших тромбоэмболию легочной артерии, с разными вариантами течения посттромбоэмболического синдрома.

3. Охарактеризовать популяцию внеклеточных везикул методом проточной цитометрии и в тесте генерации тромбина у больных, перенесших тромбоэмболию легочной артерии, с разными вариантами течения посттромбоэмболического синдрома.

4. Определить взаимосвязь наличия тромбофилии, антифосфолипидного синдрома и ненулевой группы крови с развитием посттромбоэмболического

синдрома у больных, перенесших тромбоэмболию легочной артерии, с разными вариантами течения посттромбоэмболического синдрома.

Научная новизна

Впервые дана комплексная лабораторная характеристика пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией и хронической тромбоэмболической болезнью, включающая исследование системы свертывания и фибринолиза, а также анализ маркеров воспаления. Проведена оценка гемостатического потенциала плазмы с посттромбоэмболическим синдромом в тесте генерации тромбина с применением реагента с высоким содержанием тканевого фактора.

Показано отсутствие ассоциации хронической тромбоэмболической болезни с указанными факторами с антифосфолипидным синдромом, наследственной тромбофилией и ненулевой группой крови.

Описан фенотип циркулирующих внеклеточных везикул у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией и хронической тромбоэмболической болезнью и показана ассоциация с лабораторными и клиническими параметрами. Проанализированы концентрация и размер внеклеточных везикул с помощью нанотрекингового анализа. Охарактеризована активность внеклеточных везикул в тесте генерации тромбина в модификации без добавления тканевого фактора в реагентную смесь.

Впервые определено значение cut-off концентрации тканевого активатора плазминогена для разграничения вариантов течения посттромбоэмболического синдрома.

Теоретическая и практическая значимость работы

Представлена лабораторная характеристика пациентов с разными вариантами течения посттромбоэмболического синдрома (хронической тромбоэмболической легочной гипертензией и хронической тромбоэмболической болезнью).

Установлено, что повышение уровня моноцитарного хемотаттрактантного белка 1 у больных с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией и концентрации матриксной металлопротеиназы 9 у пациентов с хронической тромбоэмболической болезнью указывает на роль воспалительной реакции в формировании и прогрессировании посттромбоэмболического синдрома.

Установлено, что у пациентов с перенесенной тромбоэмболией легочной артерии наблюдается увеличение активности ф^Ш и концентрации антигена фактора Виллебранда, носящие вторичный характер за счет воспалительной реакции.

Увеличение концентрации тканевого активатора плазминогена, эндотелина-1, антигена фактора Виллебранда и содержания внеклеточных везикул эндотелиального происхождения указывают на повреждение эндотелия и представляют информацию для комплексной оценки выраженности эндотелиальной дисфункции у пациентов с разными вариантами течения посттромбоэмболического синдрома после перенесенной тромбоэмболии легочной артерии.

Показано, что для улучшения диагностики посттромбоэмболического синдрома у больных с перенесенной тромбоэмболией легочной артерии возможно использовать измерение уровня тканевого активатора плазминогена в рутинной лабораторной практике.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных, перенесших тромбоэмболию легочной артерии, имеет место повышение маркеров воспаления и повреждения эндотелия, более выраженное у пациентов со сформировавшейся хронической тромбоэмболической легочной гипертензией по сравнению с больными с хронической тромбоэмболической болезнью.

2. Состояние фибринолитической системы у больных с хронической

тромбоэмболической легочной гипертензией характеризуется дисбалансом с повышением уровня тканевого активатора плазминогена. 3. У пациентов с посттромбоэмболическим синдромом наблюдается увеличение содержания внеклеточных везикул тромбоцитарного и эндотелиального происхождения по сравнению со здоровыми донорами, которое не зависит от использования антикоагулянтной терапии.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование выполнено как обсервационное наблюдение «случай-контроль». При проведении работы использовались современные методы лабораторной диагностики: исследование концентрации маркеров воспаления и системы фибринолиза проводилось методом иммуноферментного анализа, исследовалась активность ф.УШ и концентрация антигена фактора Виллебранда, измерение концентрации D-димера методом иммунотурбидиметрии с латексным усилением, измерение уровня С-реактивного белка иммунохемилюминисцентным, определение уровня ^концевого мозгового натрийуретического пептида (№Г-ршВКР) проводили методом электрохемилюминесценции, выполнение клинического анализа крови проводилось на гематологическом анализаторе 5-Diff Определение показателей кривой генерации тромбина проводилось методом калиброванной автоматизированной тромбограммы. Дополнительно проводилось исследование профиля внеклеточных везикул плазмы методом высокочувствительной проточной цитометрии.

Полученные результаты исследований анализировались в соответствии с имеющимися представлениями о механизмах формирования посттромбоэмболического синдрома, а также с учетом современных данных о физиологии системы гемостаза. Полученные данные обрабатывались с помощью статистических программ.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обеспечивается достаточным и репрезентативным объемом выборки пациентов, включенных в исследование, а также использованием современных методов лабораторной диагностики и статистических программ для обработки данных. Детальный анализ полученных данных лег в основу полученных результатов научной работы.

Материалы и основные положения диссертационного исследования докладывались и обсуждались на: XXXIV International Symposium on Technical Innovations in Laboratory Hematology (4 - 7 мая 2021 г., е-постер), VII Российском конгрессе лабораторной медицины (19-21 ноября 2021 г., г. Москва), VI Всероссийском молодежном научном форуме «Наука будущего - наука молодых») (17-20 ноября 2021, г. Москва), 2-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (2-3 декабря 2021, г. Санкт-Петербург), на форуме антикоагулянтной терапии FACT-bridge 2022 (8-9 сентября 2022 г., г. Москва), XXVIII Всероссийской научно-практической конференции «Наукоемкие лабораторные технологии для клинической практики» (20-22 марта 2023 г., г. Москва), IX Российском конгрессе лабораторной медицины (4-6 октября 2023 г., г. Москва), XI Всероссийском конгрессе «Легочная гипертензия - 2023» (14-15 декабря 2023 г., г. Москва), XXIX Всероссийской научно-практической конференции «Интерпретация результатов лабораторных исследований» (1-3 апреля 2024 г., г. Москва).

Личный вклад автора

Диссертант лично участвовала в планировании научной работы, разработке дизайна исследования, подготовке образцов биоматериала и проведении большей части лабораторных исследований. Автор самостоятельно выполнила исследование системы гемостаза в тесте генерации тромбина, маркеров воспаления и фибринолиза методом

иммуноферментного анализа, провела оценку процессов микровезикуляции методом проточной цитометрии и в тесте генерации тромбина на микрочастицах.

Все материалы, представленные в диссертационном исследовании, получены, обобщены, статистически обработаны и проанализированы автором лично.

Публикация результатов исследования

По результатам диссертационного исследования опубликовано 12 печатных работ, в том числе 3 в журналах, входящих в Перечень Высшей аттестационной комиссии РФ по специальности 3.3.8 Клиническая лабораторная диагностика (медицинские науки), и 1 статья, входящая в Scopus и Web of Science.

Внедрение результатов исследования в практику

Теоретические и практические положения, изложенные в диссертации, используются в учебном процессе кафедры лабораторной медицины с клиникой лечебного факультета института медицинского образования «НМИЦ им. В.А. Алмазова» в виде семинара для студентов «Исследование системы гемостаза», лекций для ординаторов, программ постдипломного профессионального образования «Актуальные вопросы клинической лабораторной диагностики» и «Клинические и лабораторные проблемы патологии гемостаза», в учебном процессе кафедры клинической лабораторной диагностики, биологической и общей химии им. В.В. Соколовского федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации в виде семинара для студентов «Исследование системы гемостаза».

Оценка системы гемостаза в тесте генерации тромбина внедрена в практику работы центральной клинико-диагностической лаборатории «НМИЦ им. В.А. Алмазова».

Перспективы дальнейшей разработки темы исследования

Перспективой дальнейшей разработки темы может являться исследование уровня тканевого активатора плазминогена, генерации тромбина на большей выборке для решения вопроса о продлении сроков стандартного курса антикоагулянтной терапии у больных, перенесших тромбоэмболию легочной артерии.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста, содержит 9 таблиц, иллюстрирована 13 рисунками и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (включает 10 отечественных и 166 зарубежных источников).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Современные представления о хронической тромбоэмболической

легочной гипертензии

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) -редкое прогрессирующее заболевание, вызванное обструкцией проксимальной или дистальной части легочной артерии вследствие тромбоэмболии. Патология приводит к ремоделированию сосудистого русла, увеличению нагрузки на правые отделы сердца, повышению легочного сосудистого сопротивления, что в конечном влияет на качество жизни пациентов [169]. При отсутствии специфического лечения заболевание имеет крайне неблагоприятный исход [87]. Хотя общепринято, что в основе заболевания лежит тромботическая обструкция легочной артерии, чаще всего протекающая в виде эпизода острой тромбоэмболии, патогенез трансформации острого тромбоза в ХТЭЛГ остается не до конца изученным [46]. У большинства пациентов происходит восстановление кровотока в результате полной реканализации тромбов [21], но у небольшой когорты пациентов наблюдается организация (фиброз) тромботических масс. В ходе данного процесса происходит перераспределение кровотока из-за обструкции сосудов, а также наблюдается повреждение ранее не пораженных тромбоэмболами сосудов.

Для понимания тактики ведения пациентов и выбора метода лабораторной диагностики важно знать патогенез заболевания. В концепции развития ХТЭЛГ принято выделять два компонента, в разной степени выраженных у всех пациентов - обструктивное поражение ветвей легочной артерии за счет неполного разрешения тромботических масс с обеднением кровотока в соответствующих легочных сегментах и асептическое воспаление. При моделировании патологии на животных было показано, что неполная реканализация тромбов связана с гипертрофией гладкомышечных

клеток медии и фиброзированием интимы и приводит к увеличению сосудистой жесткости [6, 84, 85]. Также возможным механизмом неполного разрешения тромботических масс является нарушение работы фибринолитической системы. Так, у больных было показано изменение количества и активности тканевого активатора плазминогена (t-PA) и его ингибитора (PAI-1) [55, 94], а также резистентность фибрина к лизису [110, 111]. У пациентов с ХТЭЛГ наблюдается и повышение коагуляционного потенциала, проявляющееся в повышении активности фактора VIII и снижении уровня тромбомодулина [72]. Дополнительным механизмом неполного разрешения тромботического поражения является нарушение ангиогенеза - естественного механизма реканализации тромба, осуществляемого эндотелиальными клетками с помощью факторов роста в условиях гипоксии и активации коллатерального кровотока [41, 159]. На моделях ТЭЛА показано, что уже в первые 24 часа происходит реканализация тромба с участием активированных клеток эндотелия и тромбоцитов, однако при ХТЭЛГ в условиях персистирующего воспаления и резистентности эндотелиоцитов к апоптозу показано снижение экспрессии генов, ассоциированных с ангиогенезом, вероятно, за счет изменения профиля микроРНК.

Помимо обструктивного поражения ветвей легочной артерии, не менее важным механизмом увеличения легочного сосудистого сопротивления и формирования ХТЭЛГ является васкулопатия сосудов малого круга кровообращения, исходно не затронутых тромботическим поражением. Васкулопатия впервые была описана Moser и Bloor [114]. В ходе исследования было показано, что для пациентов с ХТЭЛГ характерно утолщение и эксцентричный фиброз интимы сосуда, а также наблюдается пролиферация миоцитов сосудистой стенки ветвей легочной артерии малого диаметра (0,1-0,5мм). При этом важно отметить, что тромботическое обструктивное поражение ЛА потенциально обратимо с помощью

кардиохирургической коррекции, в то время как возможности обратного ремоделирования периферических сосудов малого калибра малоизучены. Возможность хирургического лечения во многом определяет степень резидуальной легочной гипертензии и прогноз для пациента. В ряде экспериментальных работ на животных показано, что вероятной причиной ремоделирования сосудов малого калибра является альтернация сосудистой стенки за счет перераспределения кровотока в условиях ТЭЛА и своеобразным гемодинамическим ударом с последующим персистирующим переваскулярным воспалением и фиброзированием, частичной облитерацией просвета сосуда [65]. В исследованиях было показано, что альтернация сосудистой стенки возникает и дистальнее окклюзии, что не может быть следствием только гемодинамического удара из-за перераспределения кровотока. DorfmuПer и соавторы в серии экспериментов продемонстрировали роль системно-легочного шунтирования в формировании подобной дистальной васкулопатии [43]. Следует отметить, что транзиторное воспаление за счет миграции в целевую зону лейкоцитов необходимо для запуска процессов лизиса тромба. Так в экспериментальной работе КеПегтап J и соавторов было выявлено, что мыши дефектные в отношении молекулы адгезии эндотелиальных клеток тромбоцитов-1 (РЕСАМ-1), демонстрировали снижение неоваскуляризации зоны тромбоза и увеличение активности фибробластов [73].

Асептическое воспаление связано с повышением в периферической крови и ткани легких у пациентов с ХТЭЛГ уровней таких цитокинов как интерлейкин-6 (ИЛ-6), ИЛ-8, ИЛ-10, ИФН-гамма-индуцируемого белка-10 (1Р-10, CXCL-10), моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (МСР-1), фактора, индуцирующего гамма-интерферон моноцитов (МЮ) и матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9) [173]. Помимо активации фибробластов персистирующее воспаление может способствовать нетипичной дифференцировке плюрипотентных мезенхимальных клеток-

предшественников, обнаруженных в тканях пациентов с ХТЭЛГ при культуральных исследованиях, что приводит к прогрессированию ремоделирования сосудистой стенки [50, 172].

1.2 Состояние плазменного гемостаза и маркеров активации свертывания при хронической тромбоэмболической легочной гипертензии

У эндотелия легочной артерии больных с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией преобладает прокоагулянтная активность, проявляющаяся увеличением концентрации фактора Виллебранда и ингибитора активатора плазминогена 1 типа (РА1-1) в плазме. Легочное происхождение РА1-1 доказывается гораздо высокими концентрациями в артериальной крови, чем в смешанной. Кроме того, напряжение сдвига, вызываемое притоком крови к стенкам сосудов, способствует образованию тромбогенной поверхности и развитию тромботических поражений [23].

Повышение тромбогенного потенциала плазмы реализуется и за счет повышения активности других факторов свертывания. Фактор VIII (ф.УШ) -фактор свертывания, отвечающий за активацию фактора Х совместно с фактором 1Ха. Высокий уровень данного фактора в плазме является фактором риска развития ВТЭО. Впервые увеличение активности фактора VIII было изучено в исследовании Во^егтап и соавторов: исследователи показали, что у пациентов с ХТЭЛГ (п = 122) выявляется более высокий уровень ф."УШ (233±83 МЕ/дл) по сравнению с группой пациентов с легочной гипертензией другой этиологии (п = 88) (158±61 МЕ/дл, р<0,0001) и здоровых доноров (п = 82) (123±40 МЕ/дл, р<0,0001). Данное состояние сохранялось и на протяжении 1 года после оперативного лечения. Так, авторы показали, что активность ф.УШ значимо не менялась и составила 212±94 МЕ/дл. Было определено и пороговое значение для ФVШ 230 МЕ/дл, превышение которого ассоциировано с повторными эпизодами тромбоза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Золотова Екатерина Алексеевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, С.Н. Легочная гипертензия, в том числе хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия. Клинические рекомендации 2020 / С.Н. Авдеев, О.Л. Барбараш, А.Е. Баутин [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2021. - Т. 26, № 12:4683. - С. 198-267

2. Бокерия, Л.А. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) / Л.А. Бокерия, И.И. Затевахин, А.И. Кириенко [и др.] // Флебология. - 2015. - Т.9, № 4 (2). - С. 1-52

3. Валиева, З. С. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия: от патогенеза к выбору тактики лечения / З.С. Валиева, Т.В. Мартынюк // Терапевтический архив. 2022. № 7 (94). C. 791-796.

4. Г Гржибовский, А.М. Сравнение количественных данных трех и более независимых выборок с использованием программного обеспечения Statistica и SPSS: параметрические и непараметрические критерии / А.М. Гржибовский, С.В. Иванов, М.А. Горбатова [и др.] // Наука и здравоохранение. - 2016. - № 4. - C. 5-37.

5. Золотова, Е.А. Анализ межиндивидуальной вариации и референтные интервалы показателей теста генерации тромбина при использовании различных технологий / Е. А. Золотова, О. С Мельничникова, М. А. Симакова [и др.] // Трансляционная медицина. - 2022. - Т.9, № 5. - C. 78-86.

6. Карпов, А.А. Модель хронической тромбоэмболической легочной гипертензии у крыс, вызванная повторным внутривенным введением биодеградируемых микросфер из альгината натрия / А.А. Карпов, Н.А. Аникин, Д.Е. Черепанов [и др.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2019. - Т.18, № 1. - C. 86-95.

7. Сироткина, О.В. [и др.]. Динамика образования микровезикул клеток крови у больных COVID-19 на разных стадиях заболевания / О.В. Сироткина, А.И.

Ермаков, Ю.И. Жиленкова // Профилактическая и клиническая медицина. -2021. - Т.81, № 4. - C. 68-74.

8. Сироткина, О.В. Молекулярно-генетическая диагностика предрасположенности к тромбозам и тромбоэмболическим осложнениям /

0.В. Сироткина, М.В. Дубина // Клинико-лабораторный консилиум. - 2010. -№ 5. - С. 44-49.

9. Чазова, И.Е. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия: современный взгляд на проблему / И.Е. Чазова, М.Б. Карабашева, Н.М. Данилов [и др.] // Кардиологический вестник. - 2019. - Т., № 2. - C. 14.

10. Чазова, И.Е. Евразийские клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии / И.Е. Чазова, Т.В. Мартынюк, З.С. Валиева [и др.] // Евразийский кардиологический журнал. - 2020. - № 1. - C. 78-122.

11. Aggarwal, V. Symptoms Suggestive of Postpulmonary Embolism Syndrome and Utilization of Diagnostic Testing / V. Aggarwal, S.N. Hyder, N. Kamdar [et al.] // J Soc Cardiovasc Angiogr Interv. - 2023. - Vol.2, № 6. - P. 1-8

12. Alias, S. Defective Angiogenesis Delays Thrombus Resolution: A Potential Pathogenetic Mechanism Underlying Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / S. Alias, B. Redwan, A. Panzenboeck [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2014. - Vol. 34, N 4. - P. 810-819.

13. Alias, S. Coagulation and the Vessel Wall in Pulmonary Embolism / S. Alias,

1.M. Lang // Pulmonary Circulation. - 2013. - Vol.3, N 4. - P. 728-738.

14. Amabile, N. Circulating Endothelial Microparticle Levels Predict Hemodynamic Severity of Pulmonary Hypertension / N. Amabile, C. Heiss, W.M. Real [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2008. - Vol. 177, N 11. - P. 1268-1275.

15. Amabile, N. Increased CD62e+ Endothelial Microparticle Levels Predict Poor Outcome in Pulmonary Hypertension Patients / N. Amabil, C. Heiss, V. Chang [et al.] // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2009. - Vol. 28, N 10. -P. 1081-1086.

16. Amabile, N. Microparticles: Key Protagonists in Cardiovascular Disorders / N. Amabile, P.E. Rautou, A. Tedgui [et al.] // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. - 2010. - Vol. 36, N 8. - P. 907-916.

17. Arunthari, V. Utility of D-Dimer in the Diagnosis of Patients with Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / V. Arunthari, C.D. Burger // The Open Respiratory Medicine Journal. - 2009. - Vol. 3, N 1. - P. 85-89.

18. Atichartakarn, V. Relationship between hypercoagulable state and erythrocyte phosphatidylserine exposure in splenectomized haemoglobin E/ß - thalassaemic patients / V. Atichartakarn, P. Angchaisuksiri, K. Aryurachai [et al.] // British Journal of Haematology. - 2002. - Vol. 118, N 3. - P. 893-898.

19. Bakouboula, B. Procoagulant Membrane Microparticles Correlate with the Severity of Pulmonary Arterial Hypertension / B. Bakouboula, O. Morel, A. Faure [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2008. -Vol. 177, N 5. - P. 536-543.

20. Banaszkiewicz, M. Circulating Blood-Based Biomarkers in Pulmonary Hypertension / M. Banaszkiewicz, A. G^secka, S. Darocha [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2022. - Vol.11, N 2:383 - P. 1-18.

21. Banks, D.A. Pulmonary Endarterectomy: Part I. Pathophysiology, Clinical Manifestations, and Diagnostic Evaluation of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / D.A. Banks, G.V. Pretorius, K.M. Kerr [et al.] // Seminars in Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. - 2014. Vol. 18, N 4. - P. 319-330.

22. Barati, S. Evaluating the efficacy and safety of rivaroxaban as a warfarin alternative in chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients undergoing pulmonary endarterectomy: A randomized clinical trial / S. Barati, H. Amini H, Z.H. Ahmadi [et al.] // Revista Portuguesa de Cardiologia. - 2023. - Vol. 42, N 2. - P. 139-144.

23. Bazan, I.S. Hypercoagulability in Pulmonary Hypertension / I.S. Bazan, W.H. Fares // Clinics in Chest Medicine. - 2018. - Vol. 39, N 3. - P. 595-603.

24. Belik, D. Endothelium-derived microparticles from chronically thromboembolic pulmonary hypertensive patients facilitate endothelial angiogenesis / D. Belik, H. Tsang, J. Wharton [et al.] // Journal of Biomedical Science. - 2016. - Vol. 23, N 1:4. - P. 1-11.

25. Bertaggia-Calderara, D. Effect of Rivaroxaban on thrombin generation in vivo. A study in obese patients / D. Bertaggia-Calderara, D. Kroll, C. Gerschheimer [et al.] // International Journal of Laboratory Hematology. - 2018. - Vol. 40, N 1. - P. e11-e14.

26. Bertoletti, L. Use of Anticoagulants in Patients with Pulmonary Hypertension / L. Bertoletti, V. Mismetti, G. Giannakoulas [et al.] // Hâmostaseologie. - 2020. -Vol. 40, N 3. - P. 348-355.

27. Bidot, L. Microparticle-mediated thrombin generation assay: increased activity in patients with recurrent thrombosis / L. Bidot, W. Jy, C. Jr. Bidot [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2008. - Vol. 6, N 6. - P. 913-919.

28. Bonderman, D. High prevalence of elevated clotting factor VIII in chronic thromboembolic pulmonary hypertension / D. Bonderman, P.L. Turecek, J. Jakowitsch [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 2003. - Vol. 90, N 9. - P. 372-376.

29. Bonderman, D. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension / D. Bonderman, H. Wilkens, S. Wakounig [et al.] // European Respiratory Journal. - 2008. - Vol. 33, N 2. - P. 325-331.

30. Bucciarelli, P. Circulating microparticles and risk of venous thromboembolism / P. Bucciarelli, I. Martinelli, A. Artoni [et al.] // Thrombosis Research. - 2012. -Vol. 129, N 5. - P. 591-597.

31. Cheng, C.Y. Prevalence of antiphospholipid (aPL) antibodies among patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a systematic review and meta-analysis / C.Y. Cheng, Y.X. Zhang, G. Denas [et al.] // Internal and Emergency Medicine. - 2019. - Vol. 14, N 4. - P. 521-527.

32. Christou, H. Mechanisms of pulmonary vascular dysfunction in pulmonary hypertension and implications for novel therapies / H. Christou, R.A. Khalil // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2022. - Vol. 322, N 5. - P. H702-H724.

33. Colling, M.E. Inflammation, Infection and Venous Thromboembolism / M.E. Colling, B.E. Tourdot, Y. Kanthi [et al.] // Circulation Research. - 2021. - Vol. 128, N 12. - P. 2017-2036.

34. Condliffe, R. Improved Outcomes in Medically and Surgically Treated Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / R. Condliffe, D.G. Kiely, J.S. Gibbs [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2008. -Vol. 177, N 10. - P. 1122-1127.

35. Cuker, A. Laboratory Measurement of the Anticoagulant Activity of the NonVitamin K Oral Anticoagulants / A. Cuker, D.M. Siegal, M.A. Crowther [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2014. - Vol. 64, N 11. - P. 11281139.

36. Cuker, A. Laboratory measurement of the non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: selecting the optimal assay based on drug, assay availability, and clinical indication / A. Cuker // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. - 2016. -Vol. 41, N 2. - P. 241-247.

37. Delcroix, M. Long-Term Outcome of Patients With Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Results From an International Prospective Registry / M. Delcroix, I. Lang, J. Pepke-Zaba [et al.] // Circulation. - 2016. - Vol. 133, N 9. - P. 859-871.

38. Deng, C. Role of FoxO1 and apoptosis in pulmonary vascular remolding in a rat model of chronic thromboembolic pulmonary hypertension / C. Deng, Z. Zhong, D.Wu [et al.] // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7, N 1. - P. 1-10.

39. Depasse, F. Thrombin generation assays are versatile tools in blood coagulation analysis: A review of technical features, and applications from

research to laboratory routine / F. Depasse, N.B. Binder, J. Mueller [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2021. - Vol. 19, N 12. - P. 2907-2917.

40. Diehl, P. Increased platelet, leukocyte and endothelial microparticles predict enhanced coagulation and vascular inflammation in pulmonary hypertension / P. Diehl, M. Aleker, T. Helbing [et al.] // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. -2011. - Vol. 31, N 2. - P. 173-179.

41. Distler, J.H.W. Angiogenic and angiostatic factors in the molecular control of angiogenesis / J.H.W. Distler, A. Hirth, M. Kurowska-Stolarska // Q J Nucl Med. -2003. - Vol. 47, N 3. - P. 149-161.

42. Dodson, M.W. Frequency of Thrombotic Risk Factors in Patients with Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension and Acute Pulmonary Embolism: A Case-Control Study / M.W. Dodson, M.M. Cirulis, H. Li [et al.] // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. - 2022. - Vol. 28. - P. 1-7.

43. Dorfmüller, P. Microvascular disease in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a role for pulmonary veins and systemic vasculature / P. Dorfmüller , S. Günther, M.R.P. Ghigna [et al.] // European Respiratory Journal. - 2014. - Vol.

44. N 5. - P. 1275-1288.

44. Douxfils, J. Laboratory testing in patients treated with direct oral anticoagulants: a practical guide for clinicians / J. Douxfils, W. Ageno, C.M. Samama [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2018. - Vol. 16, N 2. -P. 209-219.

45. Fedorov, A. Application of high-sensitivity flow cytometry in combination with low-voltage scanning electron microscopy for characterization of nanosized objects during platelet concentrate storage / A. Fedorov, K. Kondratov, V. Kishenko [et al.] // Platelets. - 2020. - Vol. 31, N 2. - P. 226-235.

46. Fedullo, P. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / P. Fedullo, K.M. Kerr, N H. Kim [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2011. -Vol. 183, N 12. - P. 1605-1613.

47. Ferrer, E. A Potential Role for Exosomal Translationally Controlled Tumor Protein Export in Vascular Remodeling in Pulmonary Arterial Hypertension / E. Ferrer, B.J. Dunmore, D. Hassan [et al.] // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2018. - Vol.59, N 4. - P. 467-478.

48. Fiedler, U. The Tie-2 ligand Angiopoietin-2 is stored in and rapidly released upon stimulation from endothelial cell Weibel-Palade bodies / U. Fiedler, M. Scharpfenecker, S. Koidl [et al.] // Blood. - 2004. - Vol. 103, N 11. - P. 41504156.

49. Fiedler, U. Angiopoietin-2 sensitizes endothelial cells to TNF-a and has a crucial role in the induction of inflammation / U. Fiedler, Y. Reiss, M. Scharpfenecker [et al.] // Nature Medicine. - 2006. - Vol. 12, N 2. - P. 235-239.

50. Firth, A.L. Multipotent mesenchymal progenitor cells are present in endarterectomized tissues from patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension / A.L. Firth, W. Yao, A. Ogawa [et al.] // American Journal of Physiology-Cell Physiology. - 2010. - Vol. 298, N 5. - P. 1217-1225.

51. Frey, M.K. Splenectomy Is Modifying the Vascular Remodeling of Thrombosis / M.K. Frey, S. Alias, M.P. Winter [et al.] // Journal of the American Heart Association. - 2014. - Vol. 3, N 1. - P.1-15

52. Galie, N. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS)Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) / N. Galie, M. Humbert, J.L. Vachiery [et al.] // European Heart Journal. - 2016. - Vol. 37, N 1. - P. 67-119.

53. Gasa, N. Microparticles: a link to increased thrombin generation / Gasa N., Meiring M. // Blood Coagulation and Fibrinolysis. - 2021. - Vol. 32, N 3. - P. 204-208.

54. Gerges, M. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension - still evolving / M. Gerges, M. Yacoub // Global Cardiology Science and Practice. - 2020. -Vol. 11. - P. 1-26

55. Ghosh, A.K. PAI-1 in tissue fibrosis / A.K. Ghosh, D.E. Vaughan // Journal of Cellular Physiology. - 2012. - Vol. 227, N 2. - P. 493-507.

56. Gupta D. Dosing extracellular vesicles / D. Gupta, A.M. Zickler, S. El Andaloussi // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2021. - Vol. 178. - P. 1-13.

57. Guth, S. Current strategies for managing chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results of the worldwide prospective CTEPH Registry / S. Guth, A.M. D'Armini, M. Delcroix [et al.] // ERJ Open Research. - 2021. - Vol. 7, N 3. -P. 1-11.

58. Gyorgy, B. Membrane vesicles, current state-of-the-art: emerging role of extracellular vesicles / B. Gyorgy, T.G. Szabó, M. Pásztói [et al.] // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2011. - Vol. 68, N 16. - P. 2667-2688.

59. Hadinnapola, C.M. Angiopoietin 2 and hsCRP are associated with pulmonary hemodynamics and long-term mortality respectively in CTEPH—Results from a prospective discovery and validation biomarker study / C.M. Hadinnapola, M. Southwood, J. Hernández-Sánchez [et al.] // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2023. - Vol. 42, N 3. - P. 398-405.

60. Held, M. Functional Characterization of Patients with Chronic Thromboembolic Disease / M. Held, P. Kolb, M. Grün [et al.] // Respiration. -2016. - Vol. 91, N 6. - P. 503-509.

61. Hemker, H.C. The Calibrated Automated Thrombogram (CAT): a universal routine test for hyper- and hypocoagulability / H.C. Hemker, P. Giesen, R. AlDieri [et al.] // Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis. - 2002. - Vol. 32, N 56. - P. 249-253.

62. Hemker, H.C. Calibrated Automated Thrombin Generation Measurement in Clotting Plasma / H.C. Hemker, P. Giesen, R. AlDieri [et al.] // Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis. - 2003. - Vol. 33, N 1. - P. 4-15.

63. Hennigs, J.K. Fibrinogen plasma concentration is an independent marker of haemodynamic impairment in chronic thromboembolic pulmonary hypertension / J.K. Hennigs, H.J. Baumann, N. Lüneburg [et al.] // Scientific Reports. - 2014. -Vol. 4, N 1: 4808. - P. 1-7.

64. Hobohm, L. Role of angiopoietin-2 in venous thrombus resolution and chronic thromboembolic disease / L. Hobohm, S. Kölmel, C. Niemann [et al.] // European Respiratory Journal. - 2021. - Vol. 58, N 6. - P. 1-15.

65. Humbert, M. Pathology and pathobiology of pulmonary hypertension: state of the art and research perspectives / M. Humbert, C. Guignabert, S. Bonnet [et al.] // European Respiratory Journal. - 2019. - Vol. 53, N 1. - P. 1-14.

66. Humbert, M. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension / M. Humbert, G. Kovacs, M.M. Hoeper [et al.] // European Heart Journal. - 2022. - Vol. 43, N 38. - P. 3618-3731.

67. Ikeda, N. Evolution of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension treated by balloon pulmonary angioplasty, according to their anticoagulant regimens / N. Ikeda, K. Amemiya, S. Sato [et al.] // Heart and Vessels. - 2021. - Vol. 36, N 6. - P. 910-915.

68. Jais, X. Splenectomy and chronic thromboembolic pulmonary hypertension / X. Jaïs, V. Ioos, C. Jardim [et al.] // Thorax. - 2005. - Vol. 60, N 12. - P. 10311034.

69. Jiang, X. Antiphospholipid Syndrome in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: A Well-Defined Subgroup of Patients / X. Jiang, Y. Du, C.Y. Cheng [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 2019. - Vol. 119, N 9. - P. 1403-1408.

70. Jujo - Sanada, T. The anticoagulant effects of warfarin and the bleeding risk associated with its use in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension at a specialist center in Japan: a retrospective cohort study / T. Jujo-Sanada, N. Tanabe, S. Sakao [et al.] // Pulmonary Circulation. - 2017. - Vol. 7, N 3. - P. 684-691.

71. Kalluri, R. The biology, function, and biomedical applications of exosomes / R. Kalluri, V.S. LeBleu // Science. - 2020. - Vol.367, N 367:6478. - P. 1-40.

72. Kato, F. Coagulation-Fibrinolysis System and Postoperative Outcomes of Patients With Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / F. Kato, N. Tanabe, K. Ishida K // Circulation Journal. - 2016. - Vol. 80, N 4. - P. 970-979.

73. Kellermair, J. Platelet endothelial cell adhesion molecule 1 deficiency misguides venous thrombus resolution / J. Kellermair, B. Redwan, S. Alias [et al.] // Blood. - 2013. - Vol. 122, N 19. - P. 3376-3384.

74. Kerr, K.M. Results From the United States Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Registry / K.M. Kerr, C.G. Elliott, K. Chin [et al.] // Chest. - 2021. - Vol. 160, N 5. - P. 1822-1831.

75. Kim, N.H. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension / N.H. Kim, M. Delcroix, X. Jais [et al.] // European Respiratory Journal. - 2019. - Vol. 53, N 1. -P. 1-10.

76. Kitchen, S. Measurement of non-Coumarin anticoagulants and their effects on tests of Haemostasis: Guidance from the British Committee for Standards in Haematology / S. Kitchen, E. Gray, I. Mackie [et al.] // British Journal of Haematology. - 2014. - Vol. 166, N 6. - P. 830-841.

77. Klok, F.A. Derivation of a clinical prediction score for chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism / F.A. Klok, O. Dzikowska-Diduch, M. Kostrubiec [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2016. - Vol. 14, N 1. - P. 121-128.

78. Konstantinides, S.V. Chronic thromboembolic disease following pulmonary embolism: more work ahead / S.V. Konstantinides // European Respiratory Journal. - 2020. - Vol. 55, N 4. - P. 2000229.

79. Koudstaal, T. Plasma markers in pulmonary hypertension subgroups correlate with patient survival / T. Koudstaal, D. van Uden, J.A.C. van Hulst [et al.] // Respiratory Research. - 2021. - Vol. 22, N 1:137. - P. 1-22.

80. Koudstaal, T. Pulmonary Arterial Hypertension and Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: An Immunological Perspective / T. Koudstaal, K. A. Boomars, M. Kool // Journal of Clinical Medicine. - 2020. - Vol. 9, N 2: 561. P. 123.

81. Kyrle, P.A. Comment on "Venous thrombosis: who should be screened for thrombophilia in 2014?" Author's reply // Polish Archives of Internal Medicine. -2014. - Vol. 124, N 4. P. 216.

82. Lachant, D. Clinical and imaging outcomes after intermediate - or high - risk pulmonary embolus / D. Lachant, C. Bach, B. Wilson [et al.] // Pulmonary Circulation. - 2020. - Vol. 10, N 3. - P. 1-9.

83. Lacroix, R. Standardization of pre-analytical variables in plasma microparticle determination: results of the International Society on Thrombosis and Haemostasis SSC Collaborative workshop / R. Lacroix, C. Judicone, M. Mooberry // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2013. - Vol. 11, N 6. - P. 1190-1193.

84. Lang, I.M. Presence of active and latent type 1 plasminogen activator inhibitor associated with porcine platelets / I.M. Lang, J.J. Marsh, K.M. Moser [et al.] // Blood. - 1992. - Vol. 80, N 9. - P. 2269-2274.

85. Lang, I.M. Factors contributing to increased vascular fibrinolytic activity in mongrel dogs / I.M. Lang, J.J. Marsh, R.G. Konopka [et al.] // Circulation. - 1993. - Vol. 87, N 6. - P. 1990-2000.

86. Lang, I.M. Parallel analysis of tissue-type plasminogen activator and type 1 plasminogen activator inhibitor in plasma and endothelial cells derived from patients with chronic pulmonary thromboemboli / I.M. Lang, J.J. Marsh, M.A. Olman [et al.] // Circulation. - 1994. - Vol. 90, N 2. - P. 706-712.

87. Lang, I.M. The Pathobiology of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / I.M. Lang, P. Dorfmuller, A.V. Noordegraaf // Annals of the American Thoracic Society. - 2016. - Vol. 13, N Supp. 3. - P. S215-S221.

88. Lang, R.M. Recommendations for Cardiac Chamber Quantification by Echocardiography in Adults: An Update from the American Society of

Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging / R.M. Lang, L.P. Badano, V. Mor-Avi [et al.] // European Heart Journal - Cardiovascular Imaging. - 2015. - Vol. 16, N 3. - P. 233-271.

89. Langer, F. Cytokine Response to Pulmonary Thromboendarterectomy / F. Langer, R. Schramm, M. Bauer [et al.] // Chest. - 2004. - Vol. 126, N 1. - P. 135141.

90. Lawson, C. Extracellular Vesicles: Evolutionarily Conserved Mediators of Intercellular Communication / C. Lawson, D. Kovacs, E. Finding // Yale J Biol Med. - 2017. - Vol. 3, N 90. - P. 481-491.

91. Lee, D.H. Splenectomy is associated with a higher risk for venous thromboembolism: A prospective cohort study / D.H. Lee, G. Barmparas, N. Fierro [et al.] // International Journal of Surgery. - 2015. - Vol. 24. - P. 27-32.

92. Lian, T.Y. Prevalence, Genetic Background, and Clinical Phenotype of Congenital Thrombophilia in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / T.Y. Lian, J.Z. Liu, F. Guo [et al.] // JACC: Asia. - 2022. - Vol. 2, N 3. - P. 247255.

93. Lipps, C. Non-Invasive Approach for Evaluation of Pulmonary Hypertension Using Extracellular Vesicle-Associated Small Non-Coding RNA / C. Lipps, P. Northe, R. Figueiredo [et al.] // Biomolecules. - 2019. - Vol. 9, N 11. - P. 1-16.

94. Lisman, T. Reduced plasma fibrinolytic potential is a risk factor for venous thrombosis / T. Lisman, P.G. de Groot, J.C. Meijers [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 105, N 3. - P. 1102-1105.

95. Liu, J. Prognostic impact of red blood cell distribution width in pulmonary hypertension patients: A systematic review and meta-analysis / J. Liu, J. Yang, S. Xu [et al.] // Medicine. - 2020. - Vol.99, N 16. - P.1-8.

96. Macfarlane, R.G. A Thrombin Generation Test: The Application in Haemophilia and Thrombocytopenia / R.G. Macfarlane, R. Biggs // Journal of Clinical Pathology. - 1953. - Vol. 6, N 1. - P. 3-8.

97. Macias, M. Comparison of six commercial serum exosome isolation methods suitable for clinical laboratories. Effect in cytokine analysis / M. Macias, V. Rebmann, B. Mateos [et al.] // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). - 2019. - Vol. 57, N 10. - P. 1539-1545.

98. Magon, W. Changes in Inflammatory Markers in Patients with Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Treated with Balloon Pulmonary Angioplasty / W. Magon, J. Stçpniewski, M. Waligora [et al.] // Cells. - 2022. -Vol. 11, N 9. - P. 1-11.

99. Manz, X.D. Epigenetic Modification of the von Willebrand Factor Promoter Drives Platelet Aggregation on the Pulmonary Endothelium in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / X.D. Manz, R. Szulcek, X. Pan [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2022. - Vol. 205, N 7. - P. 806-818.

100. Margelidon-Cozzolino, V. [et al.] Indications and potential pitfalls of anticoagulants in pulmonary hypertension: Would DOACs become a better option than VKAs? / V. Margelidon-Cozzolino, X. Delavenne, J. Catella-Chatron [et al.] // Blood Reviews. - 2019. - Vol. 37. - P. 1-40.

101. Marsh, J.J. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension-associated dysfibrinogenemias exhibit disorganized fibrin structure / J.J. Marsh, P.G. Chiles, N.C. Liang [et al.] // Thrombosis Research. - 2013. - Vol. 132, N 6. - P. 729-734.

102. Martin, K.A. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: anticoagulation and beyond / K.A. Martin, M.J. Cuttica // Hematology. - 2021. -Vol. 2021, N 1. - P. 478-484.

103. Mathew, R. Microvesicles and exosomes in pulmonary hypertension / R. Mathew, T. Dorai // Vessel Plus. - 2020. Vol. 4:11.

104. Matthews, D.T. Current Concepts in the Pathogenesis of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / D.T. Matthews, A.R. Hemnes // Pulmonary Circulation. - 2016. - Vol. 6, N 2. - P. 145-154.

105. McCord, R.P. Chromosome Conformation Capture and Beyond: Toward an Integrative View of Chromosome Structure and Function / R.P. McCord, N. Kaplan, L. Giorgetti // Molecular Cell. - 2020. - Vol. 77, N 4. - P. 688-708.

106. McGuire, W.C. Chronic Thromboembolic Disease: Epidemiology, Assessment with Invasive Cardiopulmonary Exercise Testing, and Options for Management / W.C. McGuire, M. Alotaibi, T.M. Fernandes [et al.] // Structural Heart. - 2021. - Vol. 5, N 2. - P. 120-127.

107. Meihandoest, T. Automated Thrombin Generation Assay for Rivaroxaban, Apixaban, and Edoxaban Measurements / T. Meihandoest, J.D. Studt, A. Mendez [et al.] // Frontiers in Cardiovascular Medicine. - 2021. - Vol. 8. - P. 1-11.

108. Melnichnikova, O. The dynamics of thrombin formation in patients with pulmonary arterial hypertension / O. Melnichnikova, M. Simakova, O. Moiseeva [et al.] // Thrombosis Research. - 2021. Vol. 208. - P. 230-232.

109. Melnichnikova, O. Circulating Small Extracellular Vesicles Profiling and Thrombin Generation as Potential Markers of Thrombotic Risk in Glioma Patients / O. Melnichnikova, Y. Zhilenkova, O. Sirotkina [et al.] // Frontiers in Cardiovascular Medicine. - 2022. - Vol. 9. - P. 1-6.

110. Miniati, M. [et al.] Fibrin Resistance to Lysis in Patients with Pulmonary Hypertension Other Than Thromboembolic / M. Miniati, C. Fiorillo, M. Becatti [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2010. - Vol. 181, N 9. - P. 992-996.

111. Morris, T.A. Fibrin Derived from Patients with Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Is Resistant to Lysis / T.A. Morris, J.J. Marsh, P.G. Chiles [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. -2006. - Vol. 173, N 11. - P. 1270-1275.

112. Morris, T.A. High prevalence of dysfibrinogenemia among patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension / T.A. Morris, J.J. Marsh, P.G. Chiles [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 114, N 9. - P. 1929-1936.

113. Morris, T.A. Why acute pulmonary embolism becomes chronic thromboembolic pulmonary hypertension: clinical and genetic insights / T.A. Morris // Current Opinion in Pulmonary Medicine. - 2013. - Vol. 5, N 9. - P. 422429.

114. Moser, K. M. Pulmonary Vascular Lesions Occurring in Patients With Chronic Major Vessel Thromboembolic Pulmonary Hypertension / K.M. Moser, C.M. Bloor // Chest. - 1993.- Vol. 103, N 3. - P. 685-692.

115. Myllylahti, L. Upregulation of Coagulation Factor VIII and Fibrinogen After Pulmonary Endarterectomy in Patients with Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / L. Myllylahti, J. Ropponen, M. Lax [et al.] // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. - 2023. - Vol. 29. - P. 1-9.

116. Newnham, M. The ADAMTS13-VWF axis is dysregulated in chronic thromboembolic pulmonary hypertension / M. Newnham, K. South, M. Bleda [et al.] // European Respiratory Journal. - 2019.- Vol. 53, N 3. - P. 1-10.

117. Ninivaggi, M. Recommendations for the measurement of thrombin generation: Communication from the ISTH SSC Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibodies / M. Ninivaggi, R. de Laat-Kremers, A. Tripodi [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2021.- Vol. 19, N 5. - P. 1372-1378.

118. Ohayon, L. The role of extracellular vesicles in regulating local and systemic inflammation in cardiovascular disease / L. Ohayon, X. Zhang, P. Dutta // Pharmacological Research. - 2021. - Vol. 170. - P. 1-31.

119. Olgun Yildizeli, §. Pulmonary endarterectomy for chronic thromboembolic disease / §. Olgun Yildizeli, A. Kepez, S. Ta§ [et al.] // The Anatolian Journal of Cardiology. - 2018. - Vol. 4, N 19. - P. 273-278.

120. Olman, M.A. Endogenous fibrinolytic system in chronic large-vessel thromboembolic pulmonary hypertension / M.A. Olman, J.J. Marsh, I.M. Lang [et al.] // Circulation. - 1992.- Vol. 86, N 4. - P. 1241-1248.

121. Opitz, I. Molecular Research in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / I. Opitz, M. Kirschner // International Journal of Molecular Sciences. - 2019.- Vol. 20, N 3. - P. 1-15.

122. Otani, N. Pathophysiology and Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / N. Otani, R. Watanabe, T. Tomoe T [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2023.- Vol. 24, N 4. - P. 1-20.

123. Pang, W. [et al.] Higher Incidence of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension After Acute Pulmonary Embolism in Asians Than in Europeans: A Meta-Analysis / W. Pang, Z. Zhang, Z. Wang [et al.] // Frontiers in Medicine. -2021. - Vol. 8. - P. 1-11.

124. Park, S.Y. Epidemiology of chronic thromboembolic pulmonary hypertension in Korea: results from the Korean registry / S.Y. Park, S.M. Lee, J.W. Shin [et al.] // The Korean Journal of Internal Medicine. - 2016.- Vol. 31, N 2. - P. 305-312.

125. Pepke-Zaba, J. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH): Results From an International Prospective Registry / J. Pepke-Zaba, M. Delcroix, I. Lang [et al.] // Circulation. - 2011.- Vol. 124, N 18. - P. 1973-1981.

126. Pepke-Zaba, J. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: role of medical therapy / J. Pepke-Zaba, P. Jansa, N.H. Kim [et al.] // European Respiratory Journal. - 2013.- Vol. 41, N 4. - P. 985-990.

127. Pfrepper, C. Influence of direct oral anticoagulants on thrombin generation on Ceveron TGA / C. Pfrepper, L.C. Behrendt, H. Bönigk [et al.] // International Journal of Laboratory Hematology. - 2022.- Vol. 44, N 1. - P. 193-201.

128. Prandoni, P. The risk of recurrent thromboembolic disorders in patients with unprovoked venous thromboembolism: New scenarios and opportunities / P. Prandoni, S. Barbar, M. Milan [et al.] // European Journal of Internal Medicine. -2014. - Vol. 25, N 1. - P. 25-30.

129. Pugliese, S.C. The Post-Pulmonary Embolism Syndrome: Real or Ruse? / S.C. Pugliese, S.M. Kawut // Annals of the American Thoracic Society. - 2019. -Vol. 16, N 7. - P. 811-814.

130. Quarck, R. C-Reactive Protein / R. Quarck, T. Nawrot, B. Meyns [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2009.- Vol. 53, N 14. - P. 1211— 1218.

131. Quarck, R. Contribution of inflammation and impaired angiogenesis to the pathobiology of chronic thromboembolic pulmonary hypertension / R. Quarck, M. Wynants, E. Verbeken [et al.] // European Respiratory Journal. - 2015.- Vol. 46, N 2. - P. 431-443.

132. Ramirez, P. Pulmonary chronic thromboembolic disease / P. Ramírez, R. Otero, J.A. Barberà // Archivos de Bronconeumología (English Edition). - 2020. -Vol. 56, N 5. - P. 314-321.

133. Rosen, K. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension in patients with antiphospholipid syndrome: Risk factors and management / K. Rosen, E. Raanani, A. Kogan [et al.] // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2022.- Vol. 41, N 2. - P. 208-216.

134. Samuelson, B.T. Laboratory Assessment of the Anticoagulant Activity of Direct Oral Anticoagulants / B.T. Samuelson, A. Cuker, D.M. Siegal [et al.] // Chest. - 2017.- Vol. 151, N 1. - P. 127-138.

135. Satoh, T. Activated TAFI Promotes the Development of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: A Possible Novel Therapeutic Target / T. Satoh, K. Satoh, N. Yaoita [et al.] // Circulation Research. - 2017.- Vol. 120, N 8. - P. 1246-1262.

136. Sharma, M. Revisiting a Distinct Entity in Pulmonary Vascular Disease: Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) / M. Sharma, D. J. Levine // Medicina. - 2021. - Vol. 57, N 4. - P. 1-12.

137. Sharma, S. Current understanding of the pathophysiology of chronic thromboembolic pulmonary hypertension / S. Sharma, I.M. Lang // Thrombosis Research. - 2018. - Vol. 164. - P. 136-144.

138. Sharma, S. More Evidence for Inflammatory Thrombosis in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Is the Embolic Hypothesis Losing

Ground? / S. Sharma, I.M. Lang // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2022. - Vol. 205, N 7. - P. 745-746.

139. Siennicka, A. Treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension in a multidisciplinary team / A. Siennicka, S. Darocha, M. Banaszkiewicz [et al.] // Therapeutic Advances in Respiratory Disease. - 2019. - Vol. 13. - P. 1-13.

140. Signorelli, S.S. Platelet-Derived Microparticles (MPs) and Thrombin Generation Velocity in Deep Vein Thrombosis (DVT): Results of a Case-Control Study / S.S. Signorelli, G. Oliveri Conti, M. Fiore [et al.] // Vascular Health and Risk Management. - 2020. - Vol.16. - P. 489-495.

141. Sikorska, J. Direct Oral Anticoagulants: A Quick Guide / J. Sikorska, J. Uprichard // European Cardiology Review. - 2017. - Vol. 12, N 1. - P. 40-45.

142. Simonneau, G. The pathophysiology of chronic thromboembolic pulmonary hypertension / G. Simonneau, A. Torbicki, P. Dorfmüller [et al.] // European Respiratory Review. - 2017. - Vol. 26, N 143. - P. 1-14.

143. Simonneau, G. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: the magic of pathophysiology / G. Simonneau, P. Dorfmüller, C. Guignabert [et al.] // Annals of Cardiothoracic Surgery. - 2022. - Vol. 11, N 2. - P. 106-119.

144. Sinegre, T. Impact of Epicatechin on the Procoagulant Activities of Microparticles / T. Sinegre, D. Milenkovic, C. Bourgne [et al.] // Nutrients. - 2020. - Vol. 12, N 10. - P. 1-13.

145. Smolders, V.F.E.D. The Inflammatory Profile of CTEPH-Derived Endothelial Cells Is a Possible Driver of Disease Progression / V.F.E.D. Smolders, K. Lodder, C. Rodríguez [et al.] // Cells. - 2021. - Vol. 10, N 4. - P. 1-11.

146. Smukowska-Gorynia, A. Red Blood Cells Distribution Width as a Potential Prognostic Biomarker in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension and Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / A. Smukowska-Gorynia, I. Tomaszewska, K. Malaczynska-Rajpold [et al.] // Heart, Lung and Circulation. -2018. - Vol. 27, N 7. - P. 842-848.

147. Stark, K. Interplay between inflammation and thrombosis in cardiovascular pathology / K. Stark, S. Massberg // Nature Reviews Cardiology. - 2021. - Vol. 18, N 9. - P. 666-682.

148. Suntharalingam, J. Fibrinogen A Thr312Ala polymorphism is associated with chronic thromboembolic pulmonary hypertension / J. Suntharalingam, K. Goldsmith, V. van Marion [et al.] // European Respiratory Journal. - 2008. - Vol. 31, N 4. - P. 736-741.

149. Swietlik, E.M. Limitations of resting haemodynamics in chronic thromboembolic disease without pulmonary hypertension / E.M. Swietlik, A. Ruggiero, A.J. Fletcher [et al.] // European Respiratory Journal. - 2019. - Vol. 53, N 1. - P. 1-4.

150. Teerapuncharoen, K. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / K. Teerapuncharoen, R. Bag // Lung. - 2022. - Vol. 200, N 3. - P. 283-299.

151. Thery, C. Minimal information for studies of extracellular vesicles 2018 (MISEV2018): a position statement of the International Society for Extracellular Vesicles and update of the MISEV2014 guidelines / C. Thery, K.W. Witwer, E. Aikawa [et al.] // Journal of Extracellular Vesicles. - 2018. - Vol. 7, N 1. - P. 1-43.

152. Tripodi, A. Thrombin Generation Assay and Its Application in the Clinical Laboratory / A. Tripodi // Clinical Chemistry. - 2016. - Vol. 62, N 5. - P. 699-707.

153. Tura-Ceide, O. Derivation and characterisation of endothelial cells from patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension / O. Tura-Ceide, V.F.E.D. Smolders, N. Aventin [et al.] // Scientific Reports. - 2021. - Vol. 11, N 1. - P. 1-15.

154. Van Niel, G. Shedding light on the cell biology of extracellular vesicles / G. Van Niel, G. D'Angelo, G. Raposo // Nature Reviews Molecular Cell Biology. -2018. - Vol. 19, N 4. - P. 213-228.

155. Vrigkou, E. Platelet and coagulation disorders in newly diagnosed patients with pulmonary arterial hypertension / E. Vrigkou, I. Tsangaris, S. Bonovas [et al.] // Platelets. - 2019. - Vol. 30, N 5. - P. 646-651.

156. Vrigkou, E. Platelet, Fibrinolytic and Other Coagulation Abnormalities in Newly-Diagnosed Patients with Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / E. Vrigkou, A. Tsantes, D. Konstantonis [et al.] // Diagnostics. -2022. - Vol. 12, N 5. - P. 1-13.

157. Vuylsteke, A. Circulatory arrest versus cerebral perfusion during pulmonary endarterectomy surgery (PEACOG): a randomised controlled trial / A. Vuylsteke, L. Sharples, G. Charman [et al.] // The Lancet. - 2011. - Vol. 378, N 9800. - P. 1379-1387.

158. Wagner, L. First Experiences with the Measurement of Thrombin Generation (TGA) on the Ceveron Alpha in the Routine Lab / L. Wagner, R. Luddington, L. Wiens [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 112, N 11. - P. 4089-4089.

159. Waltham, M. Vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor are found in resolving venous thrombi / M. Waltham, K.G. Burnand, M. Collins [et al.] // Journal of Vascular Surgery. - 2000. - Vol. 32, N 5 (32). - P. 988996.

160. Ward, S.E. The relationship between ABO blood group, von Willebrand factor, and primary hemostasis / S.E. Ward, J.M. O'Sullivan, J.S. O'Donnell // Blood. - 2020. - Vol. 136, N 25. - P. 2864-2874.

161. Wiklander, O.P.B. Extracellular vesicle in vivo biodistribution is determined by cell source, route of administration and targeting / O.P.B. Wiklander, J.Z. Nordin, A. O'Loughlin [et al.] // Journal of Extracellular Vesicles. - 2015. - Vol. 4, N 1. - P. 1-13.

162. Wiklander, O.P.B. Advances in therapeutic applications of extracellular vesicles / O.P.B. Wiklander, M.A. Brennan, J. Lötvall [et al.] // Science Translational Medicine. - 2019. - Vol. 11, N 492. - P. 1-34.

163. Wilkens, H. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): Updated Recommendations from the Cologne Consensus Conference 2018 / H. Wilkens, S. Konstantinides, I.M. Lang [et al.] // International Journal of Cardiology. - 2018. - Vol. 272. - P. 69-78.

164. Wolf, M. Thrombotic risk factors in pulmonary hypertension / M. Wolf, C. Boyer-Neumann, F. Parent [et al.] // European Respiratory Journal. - 2000. - Vol. 15, N 2. - P. 395-399.

165. Wong, C.L. Hereditary and acquired thrombotic risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension / C.L. Wong, R. Szydlo, S. Gibbs [et al.] // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2010. - Vol. 21, N 3. - P. 201-206.

166. Woodfin, A. PECAM-1: A Multi-Functional Molecule in Inflammation and Vascular Biology / A. Woodfin, M.B. Voisin, S. Nourshargh // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2007. - Vol. 27, N 12. - P. 2514-2523.

167. Wu, D. The role of inflammation in a rat model of chronic thromboembolic pulmonary hypertension induced by carrageenan / D. Wu, Y. Chen, W. Wang [et al.] // Annals of Translational Medicine. - 2020. - Vol. 8, N 7:492. - P. 1-14.

168. Wu, O. ABO(H) blood groups and vascular disease: a systematic review and meta - analysis / O. Wu, N. Bayoumi, M.A. Vickers [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2008. - Vol. 6, N 1. - P. 62-69.

169. Yan, L. Research progress on the pathogenesis of CTEPH / L. Yan, X. Li, Z. Liu [et al.] // Heart Failure Reviews. - 2019. - Vol. 24, N 6. - P. 1031-1040.

170. Yang, J. Evaluation and Management of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension / J. Yang, M.M. Madani, E. Mahmud [et al.] // Chest. -2023. - Vol. 164, N 2. - P. 490-502.

171. Yaoita, N. Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor in chronic thromboembolic pulmonary hypertension / N. Yaoita, K. Satoh, T. Satoh [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2016.- Vol. 36, N 6. - P. 1293-1301.

172. Zabini, D. Angiostatic Factors in the Pulmonary Endarterectomy Material from Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Patients Cause Endothelial Dysfunction / D. Zabini, C. Nagaraj, E. Stacher [et al.] // PLoS ONE. -2012. - Vol. 7, N 8. - P. 1-12.

173. Zabini, D. Comprehensive analysis of inflammatory markers in chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients / D. Zabini, A. Heinemann, V. Foris [et al.] // European Respiratory Journal. - 2014. - Vol. 44, N 4. - P. 951-962.

174. Zhang, M. Circulating biomarkers in chronic thromboembolic pulmonary hypertension / M. Zhang, Y. Zhang, W. Pang [et al.] // Pulmonary Circulation. -2019. - Vol. 9, N 2. - P. 1-13.

175. ГОСТ Р ИСО 15189-2015. Национальный стандарт Российской Федерации. Лаборатории медицинские. Частные требования к качеству и компетентности. М: Стандартинформ, 2015. 46 с.

176. ATS Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2002.- Vol. 166, N 1. - P. 111-117.