Маринобуфагенин и Fli1 в патогенезе фиброза при преэклампсии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ершов Иван Александрович

• Ершов Иван Александрович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Ершов Иван Александрович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Гипертензивные расстройства беременности и преэклампсия (ПЭ)

1.2 Этиология и классификация ПЭ

1.2.1 Преэклампсия с ранним началом

1.2.2 Преэклампсия с поздним началом

1.3 Патоморфологические особенности плаценты при ПЭ

1.4 Молекулярные маркеры развития ПЭ

1.4.1 Проангиогенные и антиангиогенные факторы

1.4.1.1 Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)

1.4.1.2 Плацентарный фактор роста (PlGF)

1.4.1.3 TGF-beta

1.4.1.4 Эндоглин

1.4.1.5 sFlt-1

1.4.2 Фетоплацентарные молекулы

1.4.2.1 Ассоциированный с беременностью белок А плазмы (PAPP-A)

1.4.2.2 Плацентарный белок 13 (РР-13)

1.4.2.3 ß-хорионический гонадотропин человека (ß-ХГЧ)

1.4.3 Другие факторы

1.4.3.1 Фактор дифференциации роста 15 (GDF-15)

1.4.3.2 Производимый эндотелием оксид азота (NO)

1.4.3.3 Дезинтегрин и металлопротеаза 12 (ADAM-12)

1.4.3.4 Ингибин Альфа (Ингибин-А)

1.5 Прогностическая значимость молекулярных маркеров

1.6 Ренин-ангиотензиновая система

1.7 Иммунные реакции

1.8 Преэклампсия и фиброз

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Объекты исследования

2.1.1 Обследуемые группы пациенток

2.1.2 Информация об уходе, содержании и эвтаназии животных

2.1.3 Ткани человека

2.1.4 Ткани крыс

2.2 Гистологический анализ тканей плаценты человека

2.2.1 Приготовление срезов плаценты

2.2.2 Морфологический анализ тканей плаценты

2.2.3 Иммуногистохимический анализ содержания МБГ в плаценте

2.2.4 Микроскопический анализ срезов плаценты

2.3 Измерение содержания МБГ

2.4 Полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени

2.4.1 Выделение РНК

2.4.2 Реакция обратной транскрипции

2.4.3 ПЦР в реальном времени

2.5 Иммуноблотинг

2.5.1 Приготовление гомогенатов тканей

2.5.2 Электрофорез и иммуноблоттинг

2.6 Статистический анализ полученных результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Маринобуфагенин, БШ и коллаген-1 как факторы фиброза тканей у пациенток с преэклампсией

3.1.1 Клинические показатели пациенток с преэклампсией

3.1.2 Гистологический анализ срезов плацент

3.1.3 Увеличение содержания маринобуфагенина (МБГ) в плазме крови и

тканях плацент при развитии преэклампсии

3.1.4 Экспрессия антиангиогенных факторов и факторов фиброза в тканях пациенток с преэклампсией

3.1.4.1 Плацента

3.1.4.2 Умбиликальные артерии

3.2 Роль МБГ и Flil как эффекторов развития фиброза сосудов

3.2.1 Влияние МБГ на уровень экспрессии Flil и коллагена-I в экспериментах in vitro

3.2.2 Влияние иммунонейтрализации маринобуфагенина на экспрессию маркеров фиброза в умбиликальных артериях человека в экспериментах in vitro

3.2.3 Сайленсинг гена Fli1

3.3 Маринобуфагенин, Flil и коллаген-I как факторы фиброза тканей у крыс с экспериментально-индуцированной преэклампсией

3.3.1 Общее состояние крыс и их плодов

3.3.2 Экспрессия антиангиогенных факторов в тканях крыс с экспериментальной ПЭ

3.3.3 Экспрессия маркеров фиброза в тканях крыс с экспериментально индуцированной ПЭ

3.3.4 Иммунонейтрализация МБГ как способ снижения тяжести симптомов преэклампсии

3.3.5 Влияние иммунонейтрализации МБГ на уровень экспрессии антиангиогенных факторов в тканях крыс

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Преэклампсия и маринобуфагенин

4.2 Преэклампсия и плацента

4.3 Антиангиогенные факторы

4.4 ПЭ и факторы фиброза

4.5 Экспериментальная ПЭ, индуцированная высоким потреблением соли

4.6 Иммунонейтрализация МБГ in vivo

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Маринобуфагенин и Fli1 в патогенезе фиброза при преэклампсии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования Преэклампсия (ПЭ) - сложное мультисистемное заболевание беременных, входящее в перечень больших акушерских синдромов. Она проявляется стойким повышением артериального давления и сопутствующими осложнениями, а в тяжёлых случаях - системным поражением органов матери и плода. Согласно мировой статистике, преэклампсия и связанные с ней гипертонические расстройства возникают у 2-10 % беременных женщин и являются причиной более чем 20 % всех преждевременных родов, 10-15 % (70000) случаев материнской смертности и 20-25% (500000) случаев внутриутробных и неонатальных смертей в год [10, 17, 58, 128, 169, 199, 200, 219].

Основным фактором преэклампсии, приводящим к материнской и перинатальной смертности и поражениям различных систем организма, является её раннее проявление - до 34 недель беременности. Кроме того, данная патология влияет одновременно на мать и плод, иногда ставя их благополучие в противоречие друг с другом и подвергая женщину и её ребёнка риску дальнейших осложнений и последствий на всю жизнь. Клинические проявления преэклампсии обычно исчезают после рождения ребёнка и удаления плаценты, однако часто симптомы этого состояния сохраняются в послеродовом периоде в течение шести недель. Иногда преэклампсия развивается в течение 48 часов после родоразрешения de novo. Послеродовая преэклампсия также требует незамедлительного лечения, так как является ведущим фактором риска осложнений со стороны сердечнососудистой и центральной нервной системы в долгосрочной перспективе [37, 92, 111, 117, 201]. Описана также связь между преэклампсией и развитием диабета и когнитивных нарушений [209, 216]. Кроме того, внутриутробное влияние преэклампсии является риском развития сердечно-сосудистых осложнений для потомства [15, 25, 103, 117, 215].

Несмотря на многолетние исследования, преэклампсия остаётся серьёзной нерешённой проблемой здравоохранения во всех странах мира. Доступные на

сегодняшний день методы лечения включают гипотензивную и противосудорожную терапию, но единственным способом предотвратить опасные последствия преэклампсии для матери является родоразрешение, часто преждевременное [185]. Рутинный скрининг преэклампсии включает оценку признаков дисфункции органов-мишеней посредством измерения артериального давления и содержания белка в моче. В последние годы были обнаружены несколько циркулирующих в крови биохимических (молекулярных) маркеров, дисбаланс продукции которых в организме связан с развитием преэклампсии. Эти биомаркеры включают проангиогенные факторы, такие как фактор роста эндотелия сосудов УЕОБ и фактор роста плаценты РЮБ, и антиангиогенные факторы - растворимую ИтБ-подобную тироксинкиназу вЕ11-1 и эндоглин [12, 55, 137, 205]. Однако они ещё не используются в повседневной клинической практике для диагностики преэклампсии.

Приведённые факты позволили предположить, что в основе развития преэклампсии лежат те же генотипические и фенотипические факторы, что и при других гипертензивных и ассоциированных с ними заболеваниях. Например, увеличение соотношения РЮЕ/вЕ1М наблюдается при таких патологических состояниях, как хронические заболевания почек, сердечная недостаточность и ишемическая болезнь сердца [61, 140, 180]. Второй особенностью заболеваний гипертензивной природы является активация процессов, приводящих к формированию фиброза в тканях сердечно-сосудистой системы [72, 97]. В нескольких исследованиях последних десятилетий было установлено, что в процессе развития артериальной гипертензии, хронической болезни почек, а также застойной сердечной недостаточности происходит избыточная экспрессия биоактивных кардиотонических стероидов, в том числе маринобуфагенина (МБГ), представляющего собой соединение буфадиенолидной природы, функционирующего как эндогенный ингибитор Ка/К-АТФазы [32, 35, 77, 79, 115, 118]. Результаты этих работ позволили предположить, что патогенез развития фиброза тканей при гипертензивных заболеваниях включает сигнальные пути маринобуфагенина. Связь между развитием преэклампсии и повышением

содержания маринобуфагенина в плазме крови была также выявлена ранее [30, 41, 97, 150].

Одним из внутриклеточных эффекторов, сигнальных каскадов маринобуфагенина является транскрипционный фактор Flil, функционирующий как негативный регулятор промотора гена коллагена [65, 66, 146]. При повышении концентрации маринобуфагенина в тканях сердечно-сосудистой системы подавляется активность Flil, что является пусковым механизмом избыточного синтеза коллагена-I. Поскольку концентрация маринобуфагенина в плазме крови женщин, у которых во время беременности развивалась преэклампсия, в несколько раз выше, чем в крови женщин с нормально протекающей беременностью, было высказано предположение, что избыточный синтез этого кардиотонического стероида, последующее ингибирование активности фактора Flil и аномально высокая продукция коллагена в тканях сердечно-сосудистой системы могут быть одним из ключевых патофизиологических каскадов развития фиброза при этом заболевании. Поэтому в настоящем исследовании была предпринята попытка доказать прямую связь между повышением синтеза маринобуфагенина, изменением активности Flil и избыточной продукцией коллагена-I как в ходе сравнительного анализа экспрессии факторов фиброза в тканях беременных женщин с нормально протекающей беременностью и пациенток с преэклампсией, так и в экспериментах in vitro на изолированных артериях пуповин, полученных от родильниц с нормально протекавшей беременностью, после их обработки маринобуфагенином, сайленсинга гена Flil и инкубации с антителами к маринобуфагенину. Также в исследовании была апробирована адекватность модели преэклампсия - подобного состояния у беременных крыс, индуцированная избыточным потреблением соли, для изучения молекулярных механизмов развития фиброза сосудов при преэклампсии и поиска возможных терапевтических стратегий для облегчения тяжести этого состояния [16].

Степень разработанности темы исследования Исследованию патофизиологических особенностей преэклампсии посвящено достаточно большое количество работ как зарубежных, так и отечественных авторов - Г.М. Савельева, О.Р. Баева, И.С. Сидорова, M. Matsui, S. Wambua, K. Kilkenny, S.W. Graves и многих других.

Однако существенного успеха в прогнозировании, профилактике и лечении этого заболевания до сих пор не достигнуто. Вероятно, это связано с тем, что преэклампсия является конечным клиническим проявлением множества различных по своему происхождению расстройств. Поэтому единственным способом предотвращения последствий, связанных с этим серьёзным осложнением беременности, на сегодняшний день остаётся родоразрешение.

Принимая во внимание тот факт, что основным приоритетом Стратегии национальной безопасности нашей станы является увеличение численности населения, в том числе значительное повышение рождаемости, разработка модели раннего прогнозирования преэклампсии на сегодняшний день является перспективным направлением для профилактики развития гипертензивных осложнений во время беременности и улучшения перинатальных исходов.

Цель и задачи исследования

Цель исследования:

Охарактеризовать роль сигнальных посредников каскада кардиотонического стероида маринобуфагенина(МБГ) -транскрипционного фактора Flil и коллагена-I - в патогенезе фиброза при преэклампсии у человека и в экспериментах по моделированию преэклампсия-подобного состояния на лабораторных животных -беременных крысах линии Sprague Dawley.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ содержания кардиотонического стероида маринобуфагенина в плазме крови и в тканях плацент женщин с неосложнённой беременностью и пациенток с преэклампсией. В плацентах и умбиликальных

артериях охарактеризовать экспрессию антиангиогенных факторов sFlt-1 и эндоглина.

2. Охарактеризовать экспрессию внутриклеточных эффекторов маринобуфагенина, транскрипционного фактора Flil и коллагена-I в тканях плацент и умбиликальных артерий, полученных от женщин с нормально протекающей беременностью и от пациенток с преэклампсией.

3. Продемонстрировать прямую связь между уровнем маринобуфагенина и экспрессией факторов фиброза в эксплантах умбиликальных артерий здоровых родильниц после обработки маринобуфагенином, РНК-интерференции гена Flil и иммунонейтрализации маринобуфагенина с помощью поликлональных антител в экспериментах in vitro.

4. Апробировать экспериментальную модель преэклампсия-подобного состояния у крыс, индуцированную избыточным потреблением соли, и охарактеризовать содержание маринобуфагенина, изменения экспрессии Flil и коллагена-I в плацентах и грудных аортах крыс.

5. В модельных экспериментах на крысах оценить способность поликлональных антител к МБГ облегчать симптомы преэклампсия-подобного состояния и восстанавливать уровень экспрессии изучаемых факторов фиброза.

Положения, выносимые на защиту

1. Развитие преэклампсии у беременных женщин сопровождается повышением артериального давления, коррелирующего с увеличением концентрации кардиотонического стероида маринобуфагенина в плазме крови и тканях плаценты. На фоне развития преэклампсии у беременных наблюдается сочетанное повышение содержания антиангиогенных факторов (эндоглина и sFlt-1).

2. В тканях плацент и умбиликальных артерий пациенток с преэклампсией наблюдается изменение содержания факторов фиброза - снижение уровней экспрессии мРНК и белка транскрипционного фактора Flil, но увеличение

содержания коллагена-I, что указывает на комплексный характер патогенеза этого заболевания.

3. Обработка эксплантов умбиликальных артерий, полученных от родильниц с неосложнённой беременностью, наномолярными концентрациями маринобуфагенина приводит к подавлению экспрессии транскрипционного фактора Flil и избыточному синтезу коллагена-I. Сайленсинг гена Flil в этих сосудах активирует накопление коллагена-I в экспериментах in vitro. Антитела к маринобуфагенину эффективно устраняют его эффекты, что подтверждает важную роль этого стероида в индукции процессов фиброза при преэклампсии.

4. Экспериментальная модель преэклампсия-подобного состояния, индуцированного избыточным потребление соли у беременных крыс линии Sprague Dawley, позволяет воспроизвести наиболее характерные клинические симптомы преэклампсии человека, в частности увеличение содержания маринобуфагенина в плазме крови, увеличение уровней антиангиогенных факторов (sFlt-1 и эндоглина) и факторов фиброза (Flil и коллагена-I) в тканях плацент и грудных аорт, повышение артериального давления, появление значимой протеинурии.

5. Введение крысам с экспериментально индуцированной преэклампсией антител к маринобуфагенину приводит к восстановлению экспрессии фактора Flil, не оказывая влияния на содержание коллагена-I в аортах, что является патогенетическим обоснованием использования антител к маринобуфагенину для снижения артериальной гипертензии на фоне преэклампсии.

Научная новизна исследования В работе впервые проведено комплексное исследование внутриклеточных процессов, лежащих в основе развития про-фибротических процессов в тканях сердечно-сосудистой системы и плацент при преэклампсии, используя послеродовый материал, полученный от пациенток с этим заболеванием, и ткани крыс с экспериментально индуцированным преэклампсия-подобным состоянием. Результаты работы позволили идентифицировать принципиально новые

механизмы патогенеза преэклампсии, ассоциированные с избыточной продукцией одного из кардиотонических стероидов - маринобуфагенина в плацентах. В работе впервые получены данные, характеризующие внутриклеточные сигнальные пути маринобуфагенина, а именно подавление активности транскрипционного фактора Flil, в результате приводящие к аномально высокому синтезу коллагена-I в тканях. Апробирована эффективная и удобная экспериментальная модель индукции преэклампсия-подобного состояния у лабораторных крыс, предоставляющая возможность изучать экспрессию факторов, лежащих в основе формирования ПЭ, а также разрабатывать новые схемы терапии этого заболевания, что невозможно в клинических исследованиях. Проведена оценка возможности иммунонейтрализации МБГ путём введения анти-МБГ антител как терапевтического метода облегчения симптомов ПЭ. В экспериментах in vitro впервые показана прямая роль кардиотонического стероида маринобуфагенина в индукции сигнальных каскадов про-фибротических процессов и возможность фармакологического облегчения симптомов ПЭ путём введения антител к маринобуфагенину. Полученные результаты значительно дополняют современные представления о механизмах развития про-фибротических процессов при преэклампсии как одного из факторов возникновения артериальной гипертензии, а также о важной роли кардиотонических стероидов в индукции этих процессов.

Научно-практическая значимость В настоящем исследовании на лабораторных животных - беременных самках крыс линии Sprague Dawley - подтверждена эффективность экспериментальной модели преэклампсия-подобного состояния, индуцированной избыточным потреблением соли. Показано, что важную роль в развитии артериальной гипертензии при преэклампсии играет кардиотонический стероид маринобуфагенин, избыточная продукция которого инициирует профибротические процессы в плацентах и кровеносных сосудах как у беременных женщин с этим заболеванием, так и у крыс в модельных экспериментах. В работе с высокой достоверностью продемонстрировано, что важнейшим внутриклеточным

эффектором маринобуфагенина является транскрипционный фактор БШ. Подтверждено, что ключевой механизм формирования фиброза в тканях плацент и умбиликальных артерий, что в свою очередь является одной из причиной недостаточности маточно-плацентарного-плодового кровотока при преэклампсии, включает подавление активности фактора БШ и аномально высокий синтез коллагена-1. Показано, что иммунонейтрализация маринобуфагенина может быть одним из новых терапевтических подходов для устранения патологических последствий действия этого кардиотонического стероида и основой для коррекции артериальной гипертензии на фоне преэклампсии. Доказан положительный эффект при использовании поликлональных антител к маринобуфагенину для подавления экспрессии профибротических факторов в тканях экспериментальных животных. Полученные данные позволяют выделить ключевые сигнальные каскады, наиболее существенные для возникновения фиброза при гипертензивных заболеваниях во время беременности, а также могут быть основой для разработки рекомендаций по поиску новых терапевтических стратегий для облегчения тяжести симптомов преэклампсии. Полученные в ходе исследования современные представления о патогенезе преэклампсии могут также быть использованы в образовательной деятельности для слушателей, студентов по специальности «патологическая физиология» и «акушерство и гинекология».

Апробация результатов исследования

Результаты, полученные в ходе данного диссертационного исследования, были представлены и обсуждены на различных научно-практических мероприятиях:

XXIV Международная медико-биологическая научная конференция молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина. Человек и его здоровье» Санкт-Петербург, 24 апреля 2021 года.

V национальный конгресс с международным участием "Здоровые дети -будущее страны". Санкт-Петербург, 26-28 мая 2021 г.

Актуальные проблемы биомедицины-2022. Санкт-Петербург, 24-26 марта 2022 г.

XXV Международная медико-биологическая научная конференция молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина. Человек и его здоровье», Санкт-Петербург, 16 апреля 2022 года.

VIII национальный конгресс с международным участием «Здоровые дети -будущее страны». Санкт-Петербург, 31 мая - 02 июня 2024 г.

Методология и методы исследования

Представленная работа была проведена с использованием комплексного экспериментального подхода, включающего ряд современных биохимических и молекулярно-биологических методик. Для оценки морфологического состояния плаценты был применён гистохимический анализ (окраска гематоксилин-эозином), для оценки содержания маринобуфагенина и коллагена в тканях плаценты -иммуногистохимический анализ (иммуномечение специфическими антителами). Для оценки экспрессии антиангиогенных и профибротических факторов в тканях человека и животных были использованы молекулярно-биологические методы (полимеразно-цепной реакции в реальном времени и иммуноблоттинга). Для обработки и оценки достоверности полученных результатов были применены различные статистические подходы.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 12 научных работ, включая 6 тезисов докладов в материалах всероссийских и международных конференций, 3 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, а также 3 статьи, индексируемые в базах данных Scopus и Web of Science.

Личный вклад автора

На всех этапах работы автор диссертационного исследования лично принимал участие, от определения целей и задач до анализа и статистической обработки полученных результатов. Экспериментальные данные, представленные в настоящем исследовании, получены автором лично или при его непосредственном участии. Соискатель активно принимал участие в подготовке материалов публикаций для печати и в подготовке выступлений для научно-практических конференций, а также представлял данные экспериментальной работы на этих мероприятиях.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, списка сокращений и использованной литературы. Список литературы состоит их 223 источников. Работа включает 33 рисунка и 4 таблицы. Структура диссертации соответствует требованиям ГОСТ Р 7.0.11-2011.

Благодарности

Автор выражает искреннюю благодарность научным руководителям, а также сотрудникам ИЭФБ РАН Агалаковой Наталье Ивановне, Багрову Алексею Яковлевичу, Романовой Ирине Владимировне, Надей Ольге Владимировне и Михайловой Елене Викторовне за поддержку и постоянную помощь в проведении исследований.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Гипертензивные расстройства беременности и преэклампсия (ПЭ)

Гипертензивные расстройства являются частым осложнением беременности и представляют собой одну из наиболее серьёзных проблем современного акушерства. В соответствии с рекомендациями Российского общества акушеров гинекологов (РОАГ), а также зарубежных медицинских сообществ в области акушерства и гинекологии (The American College оf Obstetricians and Gynecologist (АСОО), National Institute for Health, Japan Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (JSSHP), International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP)) [13, 24, 40, 67, 68, 90, 149, 152, 198], эти состояния в зависимости от анамнеза (наличия гипертензии) до беременности, сроков возникновения, клинических проявлений и степени тяжести разделяют на:

1. Хроническую артериальную гипертензию (ХАГ) - артериальную гипертензию (АГ), которая регистрируется либо до наступления беременности, либо в первые 20 недель беременности и как правило сохраняется после родов в течение более 42 дней;

2. Гестационную артериальную гипертензию (ГАГ) - артериальную гипертензию, впервые возникшую после 20 недель гестации, на фоне отсутствия белка в выделяемой моче;

3. Преэклампсию (ПЭ) - мультисистемное патофизиологическое состояние во время беременности, для которого типичны впервые возникшие артериальная гипертензия и клинически значимая протеинурия, а также симптомы полиорганной недостаточности. В зависимости от клинических проявлений и результатов клинико-лабораторного обследования ПЭ делят на умеренную и тяжёлую, а в зависимости от срока гестации также на:

- раннюю ПЭ - дебют до 34 недель гестации;

- позднюю ПЭ - дебют после 34 недель гестации;

4. Преэклампсию на фоне хронической артериальной гипертензии -сочетание АГ с впервые возникшей протеинурией или другими симптомами преэклампсии после 20 недель гестации, или хронической протеинурии в комбинации с впервые возникшей артериальной гипертензией;

5. Эклампсию - осложнение ПЭ с наличием судорожного синдрома, угнетения сознания и развитием коматозного состояния во время беременности или послеродового периода;

6. HELLP-синдром - потенциально смертельное осложнение тяжёлой ПЭ, сопровождающееся повышением уровней трансаминаз, тромбоцитопенией, коагулопатией, и приводящее к полиорганной недостаточности, развитию диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС-синдром).

Ведущим критерием диагностики преэклампсии (Таблица l) является повышение систолического артериального давления > l40 мм.рт.ст. и/или диастолического артериального давления > 90 мм.рт.ст. во втором триместре, как правило не раньше 20-й недели беременности, а также ещё не менее одного осложнения в дополнение к гипертензии - протеинурии, маточно-плацентарной дисфункции или дисфункции центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, мочевыделительной системы, а также со стороны системы крови и гемостаза [6, 168, 177, 199, 219].

При тяжёлой форме преэклампсии может наблюдаться один из следующих признаков полиорганной дисфункции [13, 24, 40, 67, 68, 90, 149, 152, 198]:

- острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких;

- неврологические, церебральные или зрительные расстройства (сильные головные боли, рвота, изменения психического статуса, инсульт, отёк диска зрительного нерва, слепота и стойкая зрительная скотома).

- нарушение функции почек (увеличение креатинина более 90 mcmol/l), снижение суточного диуреза < 500 мл/сут;

- нарушение функции печени (повышение концентрации трансаминаз (ALT, AST) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) более чем в 3 раза выше нормы);

- тромбоцитопения (снижение числа тромбоцитов < 100*109/l);

Таблица 1. Критерии диагностики преэклампсии [13].

Клиническая форма преэклампсии Критерии диагностики

Умеренная преэклампсия 1. Повышение систолического артериального давления (АД) > 140 мм.рт.ст. и/или диастолического артериального давления > 90 мм.рт.ст. независимо от наличия гипертензии в анамнезе, возникающее как минимум дважды с интервалом в 4 часа [13]. 2. Протеинурия (> 0.3 г в 24-часовой пробе или > 0.3 г/л в 2-х порциях мочи, взятых с интервалом 6 часов, но < 3 г/л в двух порциях мочи, взятых с интервалом в 6 часов) [13].

Тяжелая преэклампсии 1. Повышение АД > 160 мм.рт.ст. и/или диастолического артериального давления > 110 мм.рт.ст. независимо от наличия гипертензии в анамнезе, возникшее при сроке гестации более 20 недель [13]. 2. Протеинурия (> 5 г в 24-часовой пробе или > 3 г/л в 2-х порциях мочи, взятых с интервалом 6 часов) и при наличии хотя бы ещё одного параметра, указывающего на полиорганную недостаточность [13].

Проявляясь чаще всего в третьем триместре беременности, ПЭ может быстро прогрессировать до опасных для жизни осложнений [58, 111]. Патологоанатомический анализ надпочечников и печени женщин, у которых во время беременности развилась ПЭ, показал наличие инфарктов, некроза и кровоизлияний. В почках может быть выявлен тяжёлый гломерулярный

эндотелиоз, а в сердце - некроз эндокарда. У пациенток с ПЭ наблюдаются подоцитурия и снижение скорости клубочковой фильтрации (на 40%). Тяжёлая ПЭ также может стать фактором, лежащим в основе возникновения HELLP синдрома (характеризующегося гемолизом эритроцитов, повышением уровня печёночных ферментов, тромбоцитопенией), эклампсии (судороги) и/или ограничения роста плода. Анализ аутопсийного материала, полученного от женщин, умерших от эклампсии, выявил отёк головного мозга, кровоизлияния в различных отделах мозга вследствие разрыва сосудов и наличие участков, пострадавших от гипоксии.

Частота неблагоприятных исходов при ПЭ тесно связана с гестационным возрастом на момент постановки диагноза. Так, материнские и перинатальные прогнозы при ПЭ с поздним началом более благоприятны, тогда как раннее начало ПЭ часто приводит к тяжёлым последствиям, увеличению количества плацентарных аномалий, рецидивов и долгосрочных осложнений [38].

Хотя в большинстве случаев клинические проявления, ассоциированные с ПЭ, обычно проходят в течение нескольких дней или недель после родов, женщины, перенёсшие это состояние во время беременности, попадают в группу риска по возникновению в более старшем возрасте сердечно-сосудистых заболеваний, инсультов, диабета или нарушения толерантности к глюкозе, а также когнитивных нарушений. Кроме того, многочисленные исследования выявили снижение продолжительности жизни женщин, в анамнезе которых была преэклампсия [37, 92, 107, 109, 111, 117, 201, 216]. Дети, рождённые от матерей, у которых во время беременности была диагностирована ПЭ, подвергаются более высокому риску перинатальной смертности, в период раннего детства у них отмечаются нарушения развития центральной нервной системы, а в более позднем возрасте чаще развиваются сердечно-сосудистые и метаболические заболевания [25, 103, 117, 215].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ершов Иван Александрович, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авксентьев, Н.А. Экономические аспекты внедрения тестов для ранней диагностики преэклампсии в рутинную практику ведения беременности / Н.А. Авксентьев, А.С. Макаров, З.С. Ходжаева, А.А. Травкина, А.П. Медведев, Т.Ю. Иванец // Акушерство и гинекология. - 2024. - №26. - С. 134144.

2. Барановская, Е.И. Преэклампсия в современных условиях / Е.И. Барановская // Акушерство и гинекология. - 2018. - №11. - С. 5-9.

3. Васина, Л.В. Эндотелиальная дисфункция и ее основные маркеры / Л.В. Васина, Н.Н. Петрищев, Т.Д. Власов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2017. Т.16, №1. - С. 4-15.

4. Волкова, Е. В. Роль про- и антиангиогенных факторов роста в определении степени тяжести преэклампсии / Е. В. Волкова, Е. Ю. Лысюк, Л. С. Джохадзе // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2013. - Т. 18, № 3. - С. 5053.

5. Галеева, С.А.Преэклампсия в анамнезе: значение показателей биохимического скрининга первого триместра РАРР-А и ХГЧ в прогнозировании рецидива / С.А. Галеева, И.Б. Фаткуллина, Е.М. Гареев, Н.А. Таджибоева, Н.А. Стеценко, А.Ю. Лазарева, Д.Г. Ситдикова // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. - 2022. - Т. 9. - №3. - C. 181188.

6. Григорьева, Н. А. Особенности функционального состояния тромбоцитов на доклинической стадии преэклампсии / Н.А. Григорьева, Т.Н. Глухова // Здоровье и образование в XXI веке. - 2020. №12. С. 39-43.

7. Гурьева, В.М. Математический анализ результатов скрининга пациенток в целях прогнозирования преэклампсии / В. М. Гурьева, Ю. Б. Котов, М. О. Матвеев // Вестник Национального исследовательского ядерного университета "МИФИ". - 2020. - Т. 9, № 6. - С. 567-576.

8. Дубровина, С.О. Ранние предикторы преэклампсии / С.О. Дубровина, Ю.С. Муцалханова, В.В. Васильева // Акушерство и гинекология. - 2018. - Т.10. - С. 47-51.

9. Иванец, Т. Ю. Роль соотношения растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 и плацентарного фактора роста в диагностике преэклампсии при физиологической беременности и беременности после вспомогательных репродуктивных технологий / Т. Ю. Иванец, Н. Е. Кан, В. Л. Тютюнник [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 3. - С. 37-42.

10. Коноплянников, А.Г. Анализ структуры материнской смертности / А.Г. Коноплянников, Л.М. Михалёва, А.С. Оленев, Я.Ю. Кудрявцева, Е.Н. Сонголова, Н.А. Грачева, А.Е. Бирюков, С.А. Михалёв, Д.И. Крючкова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2020. - № 19(3). - С. 133-138.

11. Курцер, М.А. Клиническое обоснование определения соотношения sF1t-1/P1GF с целью раннего выявления и оценки степени тяжести преэклампсии / М.А. Курцер, М.Б. Шаманова, О.В. Синицина, А.А. Николаева, А.И. Дедловская, М.А. Самсонова // Акушерство и гинекология. - 2018. №11. С. 114-20.

12. Мурашко, А. В. Ангиогенные факторы роста в патогенезе преэклампсии / А. В. Мурашко, А. Л. Файзуллин, Л. Е. Мурашко // Арх. акушерства и гинекологии им. В. Ф. Снегирева. - 2015. - № 3. - С. 4-7.

13. Отёки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Клинические рекомендации / Российское Общество Акушеров-Гинекологов (РОАГ) // 2021 год.

14. Панащатенко, А.С. Иммунологические и патоморфологические аспекты ранней и поздней преэклампсии / А.С. Панащатенко, И.А. Панова, А.И. Малышкина, Е.А. Рокотянская, А.В. Кудряшова, Н.Ю. Сотникова, Л.В. Кулида, Е.В. Проценко // Медицинская иммунология. - 2021. - № 23(4). - С. 845-852.

15. Перфилова, В. Н. Последствия преэклампсии (преэклампсии) / В. Н. Перфилова, Л. И. Михайлова, И. Н. Тюренков // Российский Вестник перинатологии и педиатрии. - 2014. - № 2. - С. 13-18.

16. Резник, В.А. Клинико-патофизиологическая характеристика, прогнозирование, ранняя диагностика и лечение преэклампсии / В.А. Резник // автореф. дис. д.м.н.: 3.3.3, 3.1.4. - СПБ., 2023. - 39 с.

17. Сидорова, И.С. Обоснование современной концепции развития преэклампсии / И.С. Сидорова, Н.А. Никитина // Акушерство и гинекология. - 2019. - №4. - С. 26-33.

18. Сидорова, И.С. Особенности плацентации при преэклампсии и эклампсии / И.С. Сидорова, А.П. Милованов, Н.А. Никитина, А.А. Рзаева, А.В. Бардачова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. -№14(3). - С. 4-10.

19. Трубникова, А.Д. Экспрессия генов апоптоза и аутофаги в клетках HeLa и HEK 293 в условиях недостатка питательных веществ / А.Д. Трубникова, Е.С. Прокопенко, Т.В. Соколова, О.В. Надей, Н.И. Агалакова // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2023. Т. 109. №12. - С. 18561869.

20. Фролова, Н. И.Молекулярные маркеры и эпигенетические факторы риска преэклампсии в эпоху предиктивной медицины / Н.И. Фролова, Т.Е. Белокриницкая, К.А. Колмакова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2019. №18(4). С. 95-103.

21. Abedin M J. Fli 1 acts downstream of Etv2 to govern cell survival and vascular homeostasis via positive autoregulation / Abedin M.J., Nguyen A., Jiang N., Perry C.E., Shelton J.M., Watson D.K., Ferdous A. // Circulation Research. -2014. - Vol. 114. - P. 1690-1699.

22. Agalakova N.I. Preeclampsia: cardiotonic steroids, fibrosis, Fli1 and hint to carcinogenesis / Agalakova N.I., Kolodkin N.I., Adair C.D., Trashkov A.P., Bagrov A.Y. // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22. -No. 4. - P. 1941.

23. Ahmed A. New insights into the etiology of preeclampsia: identification of key elusive factors for the vascular complications / Ahmed A. // Thrombosis Research. - 2011. - Vol. 127. - Suppl. 3. - P. S72-S75.

24. American college of obstetricians and gynecologists' committee on practice bulletins — obstetrics. ACOG practice bulletin Number 203: chronic hypertension in pregnancy // Obstetrics and Gynecology. - 2019. - Vol. 133. - P. e26-e50.

25. Andraweera P.H. Mechanisms linking exposure to preeclampsia in utero and the risk for cardiovascular disease / Andraweera P.H., Gatford K.L., Care A.S., Bianco-Miotto T., Lassi Z.S., Dekker G.A., Arstall M., Roberts C.T. // Journal of Developmental Origins of Health and Disease. - 2020. - Vol. 11. - No. 3. - P. 235242.

26. Andres F. A disintegrin and metalloproteinase 12 (ADAM12) is reduced at 36 weeks' gestation in pregnancies destined to deliver small for gestational age infants / Andres F., Wong G.P., Walker S.P., MacDonald T.M., Keenan E., Cannon P., Nguyen T.V., Hannan N.J., Tong S. Kaitu'u-Lino T.J. // Placenta. -2022. - Vol. 117. - P. 1-4.

27. Armaly Z. Preeclampsia: novel mechanisms and potential therapeutic approaches / Armaly Z., Jadaon J.E., Jabbour A., Abassi Z.A. // Frontiers in Physiology. - 2018. - Vol. 9. - P. 973.

28. Askari A. The sodium pump and digitalis drugs: dogmas and fallacies / Askari A. // Pharmacology Research Perspectives.-2019-Vol.7. - No. 4.- P. e00505.

29. Asvold B.O. Concentrations of human chorionic gonadotrophin in very early pregnancy and subsequent pre-eclampsia: a cohort study / Asvold B.O., Vatten L.J., Tanbo T.G., Eskild A. // Human Reproduction. - 2014. - Vol. 29. - P. 11531160.

30. Averina I.V. Endogenous Na/K-ATPase inhibitors in patients with preeclampsia / Averina I.V., Tapilskaya N.I., Reznik V.A., Frolova E.V., Fedorova O.V., Lakatta E.G., Bagrov A.Y. // Cellular and Molecular Biology (Noisy-le-grand). - 2006. - Vol. 52. - P. 19-23.

31. Bagrov A. Y. Endogenous digitalis: pathophysiologic roles and therapeutic applications / Bagrov A.Y., Shapiro J.I. // Nature Clinical Practice Nephrology. -2008. - Vol. 4. - No. 7. - P. 378-392.

32. Bagrov A.Y. Characterization of a urinary bufodienolide Na+,K+-ATPase inhibitor in patients after acute myocardial infarction / Bagrov A.Y., Fedorova O.V., Dmitrieva R.I., Howald W.N, Hunter A.P., Kuznetsova E.A., Shpen V.M. // Hypertension. - 1998. - Vol. 31. - P. 1097-1103.

33. Bagrov A.Y. Endogenous cardiotonic steroids and differential patterns of sodium pump inhibitionin NaCl-loaded salt-sensitive and normotensive rats / Bagrov A.Y., Agalakova N.I., Kashkin V.A.,FedorovaO.V. // American Journal of Hypertension.- 2009.- Vol.22.-P.559-563.

34. Bagrov A.Y. Endogenous cardiotonic steroids: physiology, pharmacology and novel therapeutic targets / Bagrov A.Y., Shapiro J.I., Fedorova O.V. // Pharmacological Reviews. - 2009. - Vol. 61. - P. 9-38.

35. Bagrov A.Y. Effects of two putative endogenous digitalislike factors, marinobufagenin and ouabain, on the Na+,K+-pump in human mesenteric arteries / Bagrov A.Y., Fedorova OV. // Journal of Hypertension. - 1998. - Vol. 16. - P. 1953-1958.

36. Bellamy L. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis / Bellamy L., Casas J.P., Hingorani A.D., Williams D.J. // BMJ (Clinical Research ed.). - 2007. - Vol. 335. - No. 7627. - P. 974.

37. Benagiano M. Long-term consequences of placental vascular pathology on the maternal and offspring cardiovascular systems / Benagiano M., Mancuso S., Brosens J.J., Benagiano G. // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11. - No. 11. - P. 1625.

38. Bernardes T.P. Early and late onset pre-eclampsia and small for gestational age risk in subsequent pregnancies / Bernardes T.P., Mol B.W., Ravelli A.C., van den Berg P., Boezen H.M., Groen H. // PLoS One. - 2020. - Vol. 15. - No. 3. - P. e0230483.

39. Bolatai A. Vascular endothelial growth factor and its receptors regulation in gestational diabetes mellitus and eclampsia / Bolatai A., He Y., Wu N. // Journal of Translational Medicine. - 2022. - Vol. 20. - No. 1. - P. 400.

40. Brown M.A. Hypertensive disorders of pregnancy: ISSHP classification, diagnosis, and management recommendations for international practice / Brown M.A., Magee L.A., Kenny L.C., Karumanchi S.A., McCarthy F.P., Saito S., Hall D.R., Warren C.E., Adoyi G., Ishaku S. // Hypertension. - 2018. - Vol. 72. - No. 1. - p. 24-43.

41. Buckalew V.M. Role of endogenous digitalis-like factors in the clinical manifestations of severe preeclampsia: a systematic review / Buckalew V.M. // Clinical Science (Lond). - 2018. - Vol. 132. - P. 1215-1242.

42. Burton G.J. Rheological and physiological consequences of conversion of the maternal spiral arteries for uteroplacental blood flow during human pregnancy / Burton G.J., Woods A.W., Jauniaux E., Kingdom J.C. // Placenta. - 2009. - Vol. 30. - No. 06. - P. 473-482.

43. Burton G.J. Stimulation of early placental development through a trophoblast-endometrial dialogue / Burton G.J. // Journal of Equine Veterinary Science. -2018. - Vol. 66. - P. 14-18.

44. Burton G.J. The placenta: a multifaceted, transient organ / Burton G.J., Fowden A.L. // Philosophical Transaction of Royal Society B. - 2015. - Vol. 370. - P. 20140066.

45. Burton G.J. What is the placenta? / Burton G.J., Jauniaux E. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2015. - Vol. 213. - No. 4. - P. 6.e1-S6-S8.

46. Burwick R.M. Angiogenic biomarkers in preeclampsia / Burwick R.M., Rodriguez M.H. // Obstetrics and Gynecology. - 2024. - Vol. 143. - No. 4. - P. 515-523.

47. Chaddha V. Developmental biology of the placenta and the origins of placental insufficiency / Chaddha V., Viero S., Huppertz B., Kingdom J. // Seminars in Fetal Neonatal Medicine. - 2004. - Vol. 9. - No. 05. - P. 357-369.

48. Chappell J. A review of feto-placental vasculature flow modelling / Chappell J., Aughwane R., Clark A.R., Ourselin S., David A.L., Melbourne A. // Placenta. - 2023. - Vol. 142. - P. 56-63.

49. Chau K. Placental growth factor and pre-eclampsia / Chau K., Hennessy A., Makris A. // Journal of Human Hypertension. - 2017. - Vol. 31. - P. 782-786.

50. Chen C.P. Hypoxia and transforming growth factor-beta 1 act independently to increase extracellular matrix production by placental fibroblasts / Chen C.P., Yang Y.C., Su T.H., Chen C.Y., Aplin J.D. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2005. - Vol. 90. - P. 1083e1090.

51. Chiorean D.M. Human placenta and evolving insights into pathological changes of preeclampsia: a comprehensive review of the last decade / Chiorean D.M., Cobankent Aytekin E., Mitranovici M.I., Turdean S.G., Moharer M.S., Cotoi O.S., Toru H.S. // Fetal Pediatrics and Pathology. - 2024. - Vol. 43. - No. 1. - P. 33-46.

52. Chirila C.N. The current role of the sFlt-1/PlGF ratio and the uterine-umbilical-cerebral doppler ultrasound in predicting and monitoring hypertensive disorders of pregnancy: an update with a review of the literature / Chirila C.N., Marginean C., Chirila P.M., Gliga M.L. // Children (Basel). - 2023. - Vol. 10. -No. 9. - P. 1430.

53. Choudhury K.M. Value of serum в-hCG in pathogenesis of pre-eclampsia / Choudhury K.M., Das M., Ghosh S., Bhattacharya D., Ghosh T.K. // Journal of Clinical Gynecology and Obstetrics. - 2012. - Vol. 1. - P. 71-75.

54. Conrad K.P. Emerging role for dysregulated decidualization in the genesis of preeclampsia / Conrad K.P., Rabaglino M.B., Post Uiterweer E.D. // Placenta. -2017. - Vol. 60. - P. 119-129.

55. Creswell L. Perspectives on the use of placental growth factor (PlGF) in the prediction and diagnosis of pre-eclampsia: recent insights and future steps / Creswell L., O'Gorman N., Palmer K.R., da Silva Costa F., Rolnik D.L. // International Journal of Women's Health. - 2023. - Vol. 15. - P. 255-271.

56. Cruickshank T. Circulating growth differentiation factor 15 is increased preceding preeclampsia diagnosis: implications as a disease biomarker / Cruickshank T., MacDonald T.M., Walker S.P., Keenan E., Dane K., Middleton, A., Kyritsis V., Myers J., Cluver C., Hastie R., Bergman L., Garcha D., Cannon P., Murray E., Nguyen T.V., Hiscock R., Pritchard N., Hannan N.J., Tong S., Kaitu'u-Lino T.J. // Journal of American Heart Association. - 2021. - Vol. 10. -No. 16. - P. e020302.

57. de Ganzo Suarez T. Spiral, uterine artery doppler and placental ultrasound in relation to preeclampsia / de Ganzo Suarez T., de Paco Matallana C., Plasencia W. // Best Practice and Research. Clinical Obstetrics and Gynaecology. - 2024. -Vol. 92. - P. 102426.

58. Dimitriadis E. Pre-eclampsia / Dimitriadis E., Rolnik D.L., Zhou W., Estrada-Gutierrez G., Koga K., Francisco R.P., Whitehead C., Hyett J., da Silva Costa F., Nicolaides K., Menkhorst E. // Nature Reviews Disease Primers. - 2023. - Vol. 9. - No. 1. - P. 8.

59. Dines V. Preeclampsia and the kidney: pathophysiology and clinical implications / Dines V., Suvakov S., Kattah A., Vermunt J., Narang K., Jayachandran M., Abou Hassan C., Norby A.M., Garovic V.D. // Comprehensive Physiology. - 2023. - Vol. 13. - No. 1. - P. 4231-4267.

60. Docheva N. Angiogenic biomarkers for risk stratification in women with preeclampsia / Docheva N., Arenas G., Nieman K.M., Lopes-Perdigao J., Yeo K.J., Rana S. // Clinical Chemistry. - 2022. - Vol. 68. - No. 6. - P. 771-781.

61. Draker N. Placenta growth factor and sFlt-1 as biomarkers in ischemic heart disease and heart failure: a review / Draker N., Torry D.S., Torry R.J. // Biomarkers in Medicine. - 2019. - Vol. 13. - No. 9. - P. 785-799.

62. Duda D.G. Role of eNOS in neovascularization: NO for endothelial progenitor cells / Duda D.G., Fukumura D., Jain R.K. // Trends in Molecular Medicine. - 2004. - Vol. 10. - P. 143-145.

63. Duhig K.E. Placental growth factor testing to assess women with suspected pre-eclampsia: a multicentre, pragmatic, stepped-wedge cluster-randomised

controlled trial / Duhig K.E., Myers J., Seed P.T., Sparkes J., Lowe J., Hunter R.M., Shennan A.H., Chappell L.C., PERROT trial group. // Lancet. - 2019. -Vol. 393. - P. 1807-1818.

64. El Sherbiny W.S. Placental protein 13 as an early predictor in Egyptian patients with preeclampsia, correlation to risk, and association with outcome // El Sherbiny W.S., Soliman A., Nasr A.S. // Journal of Investigative Medicine. -2012. - Vol. 60. - P. 818-822.

65. Elkareh J. Marinobufagenin induces increases in procollagen expression in a process involving protein kinase C and Fli-1: implications for uremic cardiomyopathy / Elkareh J., Periyasamy S.M., Shidyak A., Vetteth S., Schroeder J., Raju V., Hariri I.M., El-Okdi N., Gupta S., Fedorova L., Liu J., Fedorova O.V., Kahaleh M.B., Xie Z., Malhotra D., Watson D.K., Bagrov A.Y., Shapiro J.I. // American Journal of Physiology Renal Physiology. - 2009. - Vol. 296. - P. F1219-F1226.

66. Elkareh J. Marinobufagenin stimulates fibroblast collagen production and causes fibrosis in experimental uremic cardiomyopathy / Elkareh J., Kennedy D.J., Yashaswi B., Vetteth S., Shidyak A., Kim E.G., Smaili S., Periyasamy S.M., Hariri I.M., Fedorova L., Liu J., Wu L., Kahaleh M.B., Xie Z., Malhotra D., Fedorova O.V., Kashkin V.A., Bagrov A.Y., Shapiro J.I. // Hypertension. - 2007. - Vol. 49. - P. 215-224.

67. Espinoza J. ACOG committee opinion No. 743: low-dose aspirin use during pregnancy / Espinoza J., Vidaeff A., Pettker C.M., Simhan H. // Obstetrics and Gynecology. - 2018. - Vol. 132. - P. e44-e52.

68. Espinoza J. Gestational hypertension and preeclampsia: ACOG practice bulletin, number 222 / Espinoza J., Vidaeff A., Pettker C.M., Simhan H. // Obstetrics and Gynecology. - 2020. - Vol. 135. P. e237-e260.

69. Farzaneh F. Value of a-fetoprotein, P-HCG, inhibin A, and UE3 at second trimester for early screening of preeclampsia / Farzaneh F., Sharifi M., Nourinasab N., Younesi S. // Asian Pacific Journal of Reproduction. - 2019. -Vol. 8. - P. 30.

70. Fedorova O.V. Antibody to marinobufagenin reverses placenta-induced fibrosis of umbilical arteries in preeclampsia / Fedorova O.V., Ishkaraeva V.V., Grigorova Y.N., Reznik V.A., Kolodkin N.I., Zazerskaya I.E., Zernetkina V., Agalakova N.I., Tapilskaya N.I., Adair C.D., Lakatta E.G., Bagrov A.Y. // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - Vol. 19. - No. 8. - P. 2377.

71. Fedorova O.V. Brain ouabain stimulates peripheral marinobufagenin via angiotensin II signalling in NaCl loaded Dahl-S rats / Fedorova O.V., Agalakova N.I., Talan M.I., Lakatta E.G., Bagrov A.Y. // Journal of Hypertension. - 2005. -Vol. 23. - P. 1515-1523.

72. Fedorova O.V. Cardiotonic steroids induce vascular fibrosis via pressure-independent mechanism in NaCl-loaded diabetic rats / Fedorova O.V., Fadeev A.V., Grigorova Y.N., Marshall C.A., Zernetkina V., Kolodkin N.I., Agalakova N.I., Konradi A.O., Lakatta E.G., Bagrov A.Y. // Journal of Cardiovascular Pharmacology. - 2019. - Vol. 74. - No. 5. - P. 436-442.

73. Fedorova O.V. Differential effects of acute NaCl loading on endogenous ouabain like and marinobufagenin like ligands of the sodium pump in Dahl hypertensive rats / Fedorova O.V., Lakatta E.G., Bagrov A.Y. // Circulation. -2000. - Vol. 102. - P. 3009-3014.

74. Fedorova O.V. Endogenous cardiotonic steroids and salt-sensitive hypertension / Fedorova O.V., Shapiro J.I., Bagrov AY. // Biochimica and Biophysica Acta. - 2010. - Vol. 1802. - No. 12. - P. 1230-1236.

75. Fedorova O.V. Endogenous ligand of alpha(1) sodium pump, marinobufagenin, is a novel mediator of sodium chloride-dependent hypertension / Fedorova O.V., Talan M.I., Agalakova N.I., Lakatta E.G., Bagrov A.Y. // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 1122-1127.

76. Fedorova O.V. Intrahippocampal microinjection of an exquisitely low dose of ouabain mimics NaCl loading and stimulates a bufadienolide Na/K-ATPase inhibitor / Fedorova O.V., Zhuravin I.A., Agalakova N.I., Yamova L.A., Talan M.I., Lakatta E.G., Bagrov A.Y. // Journal of Hypertension. - 2007. - Vol. 25. -P. 1834-1844.

77. Fedorova O.V. Marinobufagenin, an endogenous alpha-1 sodium pump ligand, in hypertensive Dahl salt-sensitive rats / Fedorova O.V., Kolodkin N.I., AgalakovaN.I., Lakatta E.G., Bagrov A.Y. // Hypertension. - 2001. - Vol. 37. -No. 2 (pt 2). - P. 462-466.

78. Fedorova O.V. Synthesis of an endogenous steroidal Na pump inhibitor marinobufagenin, implicated in human cardiovascular diseases, is initiated by CYP27A1 via bile acid pathway / Fedorova O.V., Zernetkina V.I., Shilova V.Y., Grigorova Y.N., Juhasz O., Wei W., Marshall C.A., Lakatta E.G., Bagrov A.Y. // Circulation. Cardiovascular Genetics. - 2015. - Vol. 8. - No. 5. - P. 736-745.

79. Fedorova O.V. Antibody to marinobufagenin lowers blood pressure in pregnant rats on a high NaCl intake / Fedorova O.V., Kolodkin N.I., Agalakova N.I., Namikas A.R., Bzhelyansky A., St-Louis J., Lakatta E.G., Bagrov A.Y. // Journal of Hypertension. - 2005. - Vol. 23. - P. 835-842.

80. Fedorova O.V. Monoclonal antibody to an endogenous bufadienolide, marinobufagenin, reverses preeclampsia-induced Na/K-ATPase inhibition and lowers blood pressure in NaCl-sensitive hypertension / Fedorova O.V., Simbirtsev A.S., Kolodkin N.I., Kotov A.Y., Agalakova N.I., Kashkin V.A., Tapilskaya N.I., Bzhelyansky A., Reznik V.A., Frolova E.V., Nikitina E.R., Budny G.V., Longo D.L., Lakatta E.G., Bagrov A.Y. // Journal of Hypertensiom. - 2008. - Vol. 26. - P. 2414-2425.

81. Flier J.S. Widespread occurrence in frogs and toads of skin compounds interacting with the ouabain site of Na+/K+-ATPase / Flier J.S., Edwards M.W., Daly J.W., Myers C.W. // Science. - 1989. - Vol. 208. - P. 503-505.

82. Fox H. Fibrosis of placental villi / Fox H. // Journal of Pathology and Bacteriology. - 1968. - Vol. 95. - No. 2. - P. 573-579.

83. Fridman A.I. Marinobufagenin, an endogenous ligand of alpha-1 Na/K-ATPase, is a marker of congestive heart failure severity / Fridman A.I., Matveev S.A., Agalakova N.I., Fedorova O.V., Lakatta E.G., Bagrov A.Y. // Journal of Hypertension. - 2002. - Vol. 20. - No. 6. - P. 1189-1194.

84. Fruscalzo A. First trimester PAPP-A serum levels and long-term metabolic outcome of mothers and their offspring / Fruscalzo A., Cividino A., Rossetti E., Maurigh A., Londero A.P., Driul L. // Scientific Reports. - 2020. - Vol. 10. - P. 5131.

85. Fukui A. Uterine and circulating natural killer cells and their roles in women with recurrent pregnancy loss, implantation failure and preeclampsia / Fukui A., Funamizu A., Yokota M., Yamada K., Nakamua R., Fukuhara R., Kimura H., Mizunuma H. // Journal of Reproductive Immunology. - 2011. - Vol. 90. - P. 105-110.

86. Fürst R. New knowledge about old drugs: the anti-inflammatory properties of cardiac glycosides / Fürst R., Zündorf I., Dingermann T. // Planta Medica. - 2017.

- Vol. 83. - No. 12-13. - P. 977-984.

87. Gadde R. Placental protein 13: An important biological protein in preeclampsia / Gadde R., Cd D., Sheela S.R. // Journal of Circulating Biomarkers.

- 2018. - Vol. 7. - P. 1849454418786159.

88. Garrido-Gomez T. Defective decidualization during and after severe preeclampsia reveals a possible maternal contribution to the etiology/ Garrido-Gomez T., Dominguez F., Quiñonero A., Diaz-Gimeno P., Kapidzic M., Gormley M., Ona K., Padilla-Iserte P., McMaster M., Genbacev O., Perales A., Fisher S.J., Simón C. // Proceedings of the National Academy of Sciences U S A. - 2017.

- Vol. 114. - No. 40. - P. E8468-E8477.

89. Gathiram P. Pre-eclampsia: its pathogenesis and pathophysiology / Gathiram P., Moodley, J. // Cardiovascular Journal of Africa. - 2016. - Vol. 27. - P. 71-78.

90. Gestational hypertension and preeclampsia. ACOG practice bulletin Number 222 // Obstetrics and Gynecology. - 2020. - Vol. 135. - P. e237-e260.

91. Giarratana A.O. TGF-ß signaling: critical nexus of fibrogenesis and cancer / Giarratana A.O., Prendergast C.M., Salvatore M.M. // Journal of Translational Medicine. - 2024. - Vol. 22. - No. 1. - ID 594.

92. Goel A. Epidemiology and mechanisms of de novo and persistent hypertension in the postpartum period / Goel A., Maski M.R., Bajracharya S.,

Wenger J.B., Zhang D., Salahuddin S., Shahul S.S., Thadhani R., Seely E.W., Karumanchi S.A., Rana S. // Circulation. - 2015. - Vol. 132. - P. 1726-1733.

93. Goetzinger K.R. Predicting the risk of pre-eclampsia between 11 and 13 weeks' gestation by combining maternal characteristics and serum analytes, PAPP-A and free ß-HCG / Goetzinger K.R., Singla A., Gerkowicz S., Dicke J.M., Gray D.L., Odibo A.O. // Prenatal Diagnostics. - 2010. - Vol. 30. - P. 1138-1142.

94. Gonick H.C. Simultaneous measurement of marinobufagenin, ouabain and hyper tension associated protein in various disease states / Gonick H.C., Ding Y., Vaziri N.D., Bagrov A.Y., Fedorova O.V. // Clinical and Experimental Hypertension. - 1998. - Vol. 20. - No. 5-6. - P. 617-627.

95. Graves S.W. Endogenous digoxin-immunoreactive substance in human pregnancies / Graves S.W., Valdes R. Jr., Brown B.A., Knight A.B., Craig H.R. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1984. - Vol. 58. - No. 4.

- P. 748-751.

96. Gusdon J.P. Jr., A digoxin-like immunoreactive substance in preeclampsia / Gusdon J.P. Jr., Buckalew V.M. Jr., Hennessy J.F. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1984. - Vol. 150. - No. 1. - P. 83-85.

97. Haller S.T. Monoclonal antibody against marinobufagenin reverses cardiac fibrosis in rats with chronic renal failure / Haller S.T., Kennedy D.J., Shidyak A., Budny G.V., Malhotra D., Fedorova O.V., Shapiro J.I., Bagrov A.Y. // American Journal of Hypertension. - 2012. - Vol. 25. - No. 6. - P. 690-696.

98. Hausvater A. The association between preeclampsia and arterial stifness / Hausvater A., Giannone T., Sandoval Y.H., Doonan R.J., Antonopoulos C.N., Matsoukis I.L., Petridou E.T., Daskalopoulou S. // Journal of Hypertension. -2012. - Vol. 30. - P. 17-33.

99. Herse F. Dysregulation of the circulating and tissue-based renin-angiotensin system in preeclampsia / Herse F., Dechend R., Harsem N.K., Wallukat G., Janke J., Qadri F., Hering L., Muller D.N., Luft F.C., Staff A.C. // Hypertension. - 2007.

- Vol. 49. - No. 3. - P. 604-611.

100. Holland O. Review: Placental mitochondrial function and structure in gestational disorders / Holland O., Dekker Nitert M., Gallo L.A., Vejzovic M., Fisher J.J., Perkins A.V. // Placenta. - 2017. - Vol. 54. - P. 2-9.

101. Horvat Mercnik M. TGFbeta signalling: a nexus between inflammation, placental health and preeclampsia throughout pregnancy / Horvat Mercnik M., Schliefsteiner C., Sanchez-Duffhues G., Wadsack C. // Human Reproduction Update. - 2024. - Vol. 30. - No. 4. - P. 442-471.

102. Hu X. Uteroplacental circulation in normal pregnancy and preeclampsia: functional adaptation and maladaptation / Hu X., Zhang L. // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22. - No. 16. - P. 8622.

103. Huang C. Maternal hypertensive disorder of pregnancy and offspring early-onset cardiovascular disease in childhood, adolescence, and young adulthood: A national population-based cohort study / Huang C., Li J., Qin G., Liew Z., Hu J., Laszlo K.D., Tao F., Obel C., Olsen J., Yu Y. // PLoS Medicine. - 2021. - Vol. 18. - No. 9. - P. e1003805.

104. Huang T. Prenatal screening for preeclampsia: the roles of placental growth factor and pregnancy-associated plasma protein A in the first trimester and placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase 1-placental growth factor ratio in the early second / Huang T., Rashid S., Priston M., Rasasakaram E., Mak-Tam E., Gibbons C., Mei-Dan E., Bedford H.M. // AJOG Global Reports.

- 2023. - Vol. 3. - No. 2. - P. 100193.

105. Hutcheon J.A. Epidemiology of preeclampsia and the other hypertensive disorders of pregnancy / Hutcheon J.A., Lisonkova S., Joseph K.S. // Best Practice and Research. Clinical Obstetrics and Gynaecology. - 2011. - Vol. 25. - No. 04.

- P. 391-403.

106. Ing N.H. Marinobufagenin regulates permeability and gene expression of brain endothelial cells / Ing N.H., Berghman L., Abi-Ghanem D., Abbas K., Kaushik A., Riggs P.K., Puschett J.B. // American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. - 2014. - Vol. 306. - N 12.

- P. 918-924.

107. Inversett A. Update on long-term cardiovascular risk after pre-eclampsia: A systematic review and meta-analysis / Inversett A., Pivato C.A., Cristodoro M., Latini A.C., Condorelli G., Di Simone N., Stefanini G. // European Heart Journal. Quality of Care and Clinical Outcomes. - 2024. - No. 10. - P. 4-13.

108. Irani R.A. Autoantibody-mediated angiotensin receptor activation contributes to preeclampsia through tumor necrosis factor-alpha signaling / Irani R.A., Zhang Y., Zhou C.C., Blackwell S.C., Hicks M.J., Ramin S.M., Kellems R.E., Xia Y. // Hypertension. - 2010. - Vol. 55. - No. 5. - P. 1246-1253.

109. Ives C.W. Preeclampsia - pathophysiology and clinical presentations / Ives C.W., Sinkey R., Rajapreyar I., Tita A.T., Oparil S. // Journal of American College of Cardiology. - 2020. - Vol. 76. - No. 14. - P. 1690-1702.

110. Jensen F. CD19+CD5+ Cells as indicators of preeclampsia / Jensen F., Wallukat G., Herse F., Budner O., El-Mousleh T., Costa S.D., Dechend R., Zenclussen A.C. // Hypertension. - 2012. - Vol. 59. - P. 861-868.

111. Jim B. Preeclampsia: pathogenesis, prevention, and long-term complications / Jim B., Karumanchi S.A. // Seminars in Nephrology. - 2017. - Vol. 37. - No. 4. - P. 386-397.

112. Kalousova M. Pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) and preeclampsia / Kalousova M., Muravska A., Zima T. // Advances in Clinical Chemistry. - 2014. - Vol. 63. - P. 169-209.

113. Karpova N.S. Literature review: the sFlt1/PlGF ratio and pregestational maternal comorbidities: new risk factors to predict pre-eclampsia / Karpova N.S., Dmitrenko O.P., Budykina T.S. // International Journal of Molecular Sciences. -2023. - Vol. 24. - No. 7. - P. 6744.https://doi.org.10.3390/ijms24076744

114. Kaufmann P. Endovascular trophoblast invasion: implications for the pathogenesis of intrauterine growth retardation and preeclampsia / Kaufmann P., Black S., Huppertz B. // Biology of Reproduction. - 2003. - Vol. 69. - No. 1. - P. 1-7.

115. Kennedy D.J. Central role for the cardiotonic steroid marinobufagenin in the pathogenesis of experimental uremic cardiomyopathy / Kennedy D.J., Vetteth S.,

Periyasamy S.M., Kanj M., Fedorova L., Khouri S., Kahaleh M.B., Xie Z., Malhotra D., Kolodkin N.I., Lakatta E.G., Fedorova O.V., Bagrov A.Y., Shapiro J.I. // Hypertension. - 2006. - Vol. 47. - No. 3 - P. 488-495.

116. Khong T.Y. Sampling and definitions of placental lesions: Amsterdam placental working group consensus statement / Khong T.Y., Mooney E.E., Ariel I., Balmus N.C., Boyd T.K., Brundler M.A., Derricott H., Evans M.J., Faye-Petersen O.M., Gillan J.E., Heazell A.E., Heller D.S., Jacques S.M., Keating S., Kelehan P., Maes A., McKay E.M., Morgan T.K., Nikkels P.G., Parks W.T., Redline R.W., Scheimberg I., Schoots M.H., Sebire N.J., Timmer A., Turowski G., van der Voorn J.P., van Lijnschoten I., Gordijn S.J. // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. - 2016. - Vol. 140. - No. 7. - P. 698-713.

117. Kilkenny K. Preeclampsia's cardiovascular aftermath: a comprehensive review of consequences for mother and offspring / Kilkenny K., Frishman W. // Cardiology in Review. - 2024. - doi: 10.1097/CRD.0000000000000639.

118. Kolmakova E.V. Endogenous cardiotonic steroids in chronic renal failure / Kolmakova E.V., Haller S.T., Kennedy D.J., Isachkina A.N., Budny G.V., Frolova E.V., Piecha G., Nikitina E.R., Malhotra D., Fedorova O.V., Shapiro J.I., Bagrov A.Y. // Nephrology, Dialysis, Transplantation. - 2011. - Vol. 26. -No. 9. - P. 2912-2919.

119. Kornacki J. Pathophysiology of pre-eclampsia - two theories of the development of the disease / Kornacki J., Olejniczak O., Sibiak R., Gutaj P., Wender-Ozegowska E. // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. -Vol. 25. - No. 1. - P. 307.

120. Kornfield M.S. Increased risk of preeclampsia with assisted reproductive technologies / Kornfield M.S., Gurley S.B., Vrooman L.A. // Current Hypertension Report. - 2023. - Vol. 25. - No. 9. - P. 251-261.

121. Koyano-Nakagawa N. Etv2 as an essential regulator of mesodermal lineage development / Koyano-Nakagawa N., Garry D.J. // Cardiovascular Research. -2017. - Vol. 113. No. 11. - P. 1294-1306.

122. Lam G.K. Digoxin antibody fragment, antigen binding (Fab), treatment of preeclampsia in women with endogenous digitalis-like factor: a secondary analysis of the DEEP Trial / Lam G.K., Hopoate-Sitake M., Adair C.D., Buckalew V.M., Johnson D.D., Lewis D.F., Robinson C.J., Saade G.R., Graves S.W. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2013. - Vol. 209. - No. 2. - P. 119.e1-6.

123. Leenen F.H. The brain and salt-sensitive hypertension / Leenen F.H., Ruzicka M., Huang B.S. // Current Hypertension Report. - 2002. - Vol. 4. - P. 129-135.

124. Liao L. sFlt-1: A double regulator in angiogenesis-related diseases / Liao L., Zhao X., Zhou M., Deng Y., Li Y., Peng C. // Current Pharmaceutical Design. -2021. - Vol. 27. - No. 40. - P. 4160-4170.

125. Lingrel J.B. The physiological significance of the cardiotonic steroid/ ouabain-binding site of the Na,K-ATPase / Lingrel J.B. // Annual Reviews in Physiology. - 2010. - Vol. 72. - P. 395-412.

126. Liu Y. Decidual natural killer cells: a good nanny at the maternal-fetal interface during early pregnancy / Liu Y., Gao S., Zhao Y., Wang H., Pan Q., Shao Q. // Frontiers in Immunology. - 2021. - Vol. 12. - P. 663660.

127. Livak K.J. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method / Livak K.J., Schmittgen T.D. // Methods (San Diego, Calif.). - 2001. - T. 25. - №. 4. - C. 402-408.

128. Lo J.O. Hypertensive disease of pregnancy and maternal mortality / Lo J.O., Mission J.F., Caughey A.B. // Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. -2013. - Vol. 25. - No. 2. - P. 124-132.

129. Longtine M.S. Villous trophoblast apoptosis is elevated and restricted to cytotrophoblasts in pregnancies complicated by preeclampsia, IUGR, or preeclampsia with IUGR / Longtine M.S., Chen B., Odibo A.O., Zhong Y., Nelson D.M. // Placenta. - 2012. - Vol. 33. - No. 5. - P. 352-359.

130. Lopatin D.A. Circulating bufodienolide and cardenolide sodium pump inhibitors in preeclampsia / Lopatin D.A., Ailamazian E.K., Dmitrieva R.I.,

Shpen V.M., Fedorova O.V., Doris P.A., Bagrov A.Y. // Journal of Hypertension.

- 1999. - Vol. 17. - P. 1179-1187.

131. Luewan S. Low maternal serum pregnancy-associated plasma protein-A as a risk factor of preeclampsia / Luewan S., Teja-intr M., Sirichotiyakul S., Tongsong T. // Singapore Medical Journal. - 2018. - Vol. 59. - No. 1. - P. 55-59.

132. Lyall F. Spiral artery remodeling and trophoblast invasion in preeclampsia and fetal growth restriction: relationship to clinical outcome / Lyall F., Robson S.C., Bulmer J.N. // Hypertension. - 2013. - Vol. 62. - No. 6. - P. 1046-1054.

133. Lyall F. Transforming growth factor-beta expression in human placenta and placental bed in third trimester normal pregnancy, preeclampsia, and fetal growth restriction / Lyall F., Simpson H., Bulmer J.N., Barber A., Robson S.C. // American Journal of Pathology. - 2001. - Vol. 159. - P. 1827e1838.

134. Madazli R. Maternal plasma levels of cytokines in normal and preeclamptic pregnancies and their relationship with diastolic blood pressure and fibronectin levels / Madazli R., Aydin S., Uludag S., Vildan O., Tolun N. // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2003. - Vol. 82. - P. 797e802.

135. Mallette J.H. Growth restriction in preeclampsia: lessons from animal models / Mallette J.H., Crudup B.F., Alexander B.T. // Current Opinion in Physiology. -2023. - Vol. 32. - P. 100647.

136. Mallikarjuna P. The synergistic cooperation between TGF-beta and hypoxia in cancer and fibrosis / Mallikarjuna P., Zhou Y., Landstrom M. // Biomolecules.

- 2022. - Vol. 12. - No. 5. - P. 635.

137. Margioula-Siarkou G. Soluble endoglin concentration in maternal blood as a diagnostic biomarker of preeclampsia: a systematic review and meta-analysis / Margioula-Siarkou G., Margioula-Siarkou C., Petousis S., Margaritis K., Alexandratou M., Dinas K., Sotiriadis A., Mavromatidis G. // European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproduction Biology. - 2021. - Vol. 258. - P. 366-381.

138. Margioula-Siarkou G. The role of endoglin and its soluble form in pathogenesis of preeclampsia / Margioula-Siarkou G., Margioula-Siarkou C.,

Petousis S., Margaritis K., Vavoulidis E., Gullo G., Alexandratou M., Dinas K., Sotiriadis A., Mavromatidis G. // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2022. -Vol. 477. - No. 2. - P. 479-491.

139. Massri N. Vascular changes in the cycling and early pregnant uterus / Massri N., Loia R., Sones J.L., Arora R., Douglas N.C. // JCI Insight. - 2023. - Vol. 8. -No. 11. - P. e163422.

140. Matsui M. sFlt-1 in chronic kidney disease: friend or foe? / Matsui M., Onoue K., Saito Y. // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23. -No. 22. - P. 14187.

141. Maynard S.E. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia / Maynard S.E., Min J.Y., Merchan J., Lim K.H., Li J., Mondal S., Libermann T.A., Morgan J.P., Sellke F.W., Stillman I.E., Epstein F.H., Sukhatme V.P., Karumanchi S.A. // Journal of Clinical Investigations. - 2003. - Vol. 111. -No. 5. - P. 649-658.

142. McKinnon W. Circulating sodium pump inhibitors in five volume-expanded humans / McKinnon W., Lord G.A., Forni L.G., Hilton P.J. // Journal of Hypertension. - 2003. - Vol. 21. - P. 2315-2321.

143. Melincovici C.S. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-key factor in normal and pathological angiogenesis / Melincovici C.S., Bo§ca A.B., §u§man S., Marginean M., Mihu C., Istrate M., Moldovan I.M., Roman A.L., Mihu C.M. // Romanian Journal of Morphology and Embryology. - 2018. - Vol. 59. - No. 2. -P. 455-467.

144. Menezes J.C. Digoxin antibody decreases natriuresis and diuresis in cerebral hemorrhage / Menezes J.C., Troster E.J., Dichtchekenian V. // Intensive Care Medicine. - 2003. - Vol. 29. - P. 2291-2296.

145. Meurer S.K. Endoglin: an 'accessory' receptor regulating blood cell development and Inflammation / Meurer S.K., Weiskirchen R. // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21. - No. 23. - P. 9247.

146. Mikhailova E.V. Flil and tissue fibrosis in various diseases / Mikhailova E.V., Romanova I.V., Bagrov A.Y., Agalakova N.I. // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24. - No. 3. - P. 1881.

147. Modzelewski J. Atypical preeclampsia before 20 weeks of gestation - a systematic review / Modzelewski J., Siarkowska I., Pajurek-Dudek J., Feduniw S., Muzyka-Placzynska K., Baran A., Kajdy A., Bednarek-J^drzejek M., Cymbaluk-Ploska A., Kwiatkowska E., Kwiatkowski S. // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24. - No. 4. - P. 3752.

148. Muttukrishna S. Serum inhibin A and Activin A are elevated prior to the onset of pre-eclampsia / Muttukrishna S., North R.A., Morris J., Schellenberg J.C., Taylor R.S., Asselin J., Ledger W., Groome N., Redman C.W.G. // Human Reproduction. - 2000. - Vol. 15. - P. 1640-1645.

149. National Institutes of Health Working Group on Hypertension in Pregnancy. Classification of hypertensive disorders of pregnancy // Bethesda, MD, US Dept. of Health and Human Services. - 1991.

150. Nikitina E.R. In preeclampsia endogenous cardiotonic steroids induce vascular fibrosis and impair relaxation of umbilical arteries / Nikitina E.R., Mikhailov A.V., Nikandrova E.S., Frolova E.V., Fadeev A.V., Shman V.V., Shilova V.Y., Tapilskaya N.I., Shapiro J.I., Fedorova O.V., Bagrov A.Y. // Journal of Hypertension. - 2011. - Vol. 29. - P. 769-776.

151. Nikuei, P. Diagnostic Accuracy of SFlt1/PlGF Ratio as a Marker for Preeclampsia / Nikuei P., Rajaei M., Roozbeh N., Mohseni F., Poordarvishi F., Azad M., Haidari S. // BMC Pregnancy Childbirth. - 2020. - Vol. 20. - P. 80.

152. Nobles C.J. Preconception blood pressure and its change into early pregnancy: early risk factors for preeclampsia and gestational / Nobles C.J., Mendola P., Mumford S.L., Silver R.M., Kim K., Andriessen V.C., Connell M., Sjaarda L., Perkins N.J., Schisterman E.F. // Hypertension. - 2020. - Vol. 76. - No. 3.- P. 922-929.

153. Ohmaru-Nakanishi T. Fibrosis in preeclamptic placentas is associated with stromal fibroblasts activated by the transforming growth factor-ß1 signaling

pathway / Ohmaru-Nakanishi T., Asanoma K., Fujikawa M., Fujita Y., Yagi H., Onoyama I., Hidaka N., Sonoda K., Kato K. // American Journal of Pathology. -2018. - Vol. 188. - No. 3. - P. 683-695.

154. Okae H. Derivation of human trophoblast stem cells / Okae H., Toh H., Sato T., Hiura H., Takahashi S., Shirane K., Kabayama Y., Suyama M., Sasaki H., Arima T. // Cell Stem Cell. - 2018. - Vol. 22. - No. 1. - P. 50-63.e6.

155. Orabona R. Pre-eclampsia and heart failure: a close relationship / Orabona R., Sciatti E., Prefumo F., Vizzardi E., Bonadei I., Valcamonico A., Metra M., Frusca T. //Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. - 2018. - Vol. 52. - No. 3. - P. 297301.

156. Orabona R. Ultrasound evaluation of left ventricular and aortic fibrosis after preeclampsia / Orabona R., Sciatti E., Vizzardi E., Bonadei I., Prefumo F., Valcamonico A., Metra M., Frusca T. // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. - 2018. - Vol. 52. - No. 5. - P. 648-653.

157. Orabona R. Endothelial dysfunction and vascular stiffness in women with previous pregnancy complicated by early or late pre-eclampsia / Orabona R., Sciatti E., Vizzardi E., Bonadei I., Valcamonico A., Metra M., Frusca T. // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. - 2017. - Vol. 49. - P. 116-123.

158. Osol G. Plasticity of the maternal vasculature during pregnancy / Osol G., Ko N.L., Mandala M. // Annual Reviews in Physiology. - 2019. - Vol. 81. - P. 89-111.

159. Paiwattananupant K. Serum inhibin A level in preeclampsia and normotensive pregnancy / Paiwattananupant,K., Phupong V. // Hypertension in Pregnancy. -2008. - Vol. 27. - P. 337-343.

160. Pankiewicz K. Insight into the key points of preeclampsia pathophysiology: uterine artery remodeling and the role of microRNAs / Pankiewicz K., Fijalkowska A., Issat T., Maciejewski T.M. // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22. - No. 6. - P. 3132.

161. Periyasamy S.M. Salt loading induces redistribution of the plasmalemmal Na/K-ATPase in proximal tubule cells / Periyasamy S.M., Liu J., Tanta F., Kabak

B., Wakefield B., Malhotra D., Kennedy D.J., Nadoor A., Fedorova O.V., Gunning W., Xie Z., Bagrov A.Y., Shapiro J.I. // Kidneylnternational.- 2005.-Vol.67. -No.5.- P.1868-1877.

162. Phipps E. Preeclampsia: Updates in pathogenesis, definitions, and guidelines / Phipps E., Prasanna D., Brima W., Jim B. // Clinical Journal of American Society of Nephrology. - 2016. - Vol. 11. - P. 1102-1113.

163. Pietro L. Placental findings in preterm and term preeclampsia: an integrative review of the literature / Pietro L., Guida J.P.S., Nobrega G.M., Antolini-Tavares A., Costa M.L. // Revista Brasiliera de Ginecologia e Obstetricia. - 2021. - Vol. 43. - No. 7. - P. 560-569.

164. Pikuleva I. Novel sterols synthesized via the CYP27A1 metabolic pathway / Pikuleva I., Javitt N.B. // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2003. -Vol. 420. - P. 35-39.

165. Poon L.C.Y. First-Trimester Maternal Serum a Disintegrin and Metalloprotease 12 (ADAM12) and Adverse Pregnancy Outcome / Poon L.C.Y., Chelemen T., Granvillano O., Pandeva I., Nicolaides K.H. // Obstetrics and Gynecology. - 2008. - Vol. 112. - P. 1082-1090.

166. Pruthi D. Exposure to experimental preeclampsia in mice enhances the vascular response to future injury / Pruthi D., Khankin E.V., Blanton R.M., Aronovitz M., Burke S.D., McCurley A., Karumanchi S.A., Jaffe I.Z. // Hypertension. - 2015. - Vol. 65. - No. 4. - P. 863-870.

167. Ramdin S. The clinical value of rodent models in understanding preeclampsia development and progression / Ramdin S., Baijnath S., Naicker T., Govender N. // Current Hypertension Reports. - 2023. - Vol. 25. - No. 6. - P. 77-89.

168. Rana S, Burke SD, Karumanchi SA. Imbalances in circulating angiogenic factors in the pathophysiology of preeclampsia and related disorders.Am J Obstet Gynecol. 2022 Feb;226(2S): S1019-S1034.

169. Rana, S. Preeclampsia: pathophysiology, challenges, and perspectives / Rana S., Lemoine E., Granger J., Karumanchi, S.A. // Circulation Research. - 2019. -Vol. 124. - P. 1094-1112.

170. Rath G. HIF-1 alpha and placental growth factor in pregnancies complicated with preeclampsia: a qualitative and quantitative analysis / Rath G., Aggarwal R., Jawanjal P., Tripathi R., Batra A. // Journal of Clinical Laboratory Analysis. -2016. - Vol. 30. - P. 75-83.

171. Ravishankar S. What obstetricians need to know about placental pathology / Ravishankar S., Redline R.W. // Obstetrics and Gynecology Clinics of North America. - 2020. - Vol. 47. - No. 1. - P. 29-48.

172. Redman C. Pre-eclampsia: A complex and variable disease / Redman C. // Pregnancy Hypertension. - 2014. - Vol. 4. - No. 3. - P. 241-242.

173. Redman C. The six stages of pre-eclampsia / Redman C. // Pregnancy Hypertension. - 2014. - Vol. 4. - No. 3. - P. 246.

174. Redman C.W. Placental stress and pre-eclampsia: a revised view / Redman C.W., Sargent I.L. // Placenta. - 2009. - Vol. 30. - Suppl. A. - P. S38-S42.

175. Reznik V.A. Endogenous bufadienolides, fibrosis and preeclampsia / Reznik V.A., Kashkin V.A., Agalakova N.I., Adair C.D., Bagrov A.Y. // Cardiology Research and Practice. - 2019. - Vol. 2019. - P. 5019287.

176. Roberts J.M. Preeclampsia and soluble fms-like tyrosine kinase 1 / Roberts J.M., Rajakumar A. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2009. - Vol. 94. - P. 2252-2254.

177. Roberts J.M. Subtypes of preeclampsia: recognition and determining clinical usefulness / Roberts J.M., Rich-Edwards J.W., McElrath T.F., Garmire L., Myatt L. // Hypertension. - 2021. - Vol. 77. - P. 1430-1441.

178. Rossi E. Novel vascular roles of human endoglin in pathophysiology / Rossi E., Bernabeu C. // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2023. - Vol. 21. -No. 9. - P. 2327-2338.

179. Rybak-Krzyszkowska M. From biomarkers to the molecular mechanism of preeclampsia-a comprehensive literature review / Rybak-Krzyszkowska M.,

Staniczek J., Kondracka A., Boguslawska J., Kwiatkowski S., Góra T., Strus M., Górczewski W. // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24.

- No. 17. - P. 13252.

180. Saito Y. The role of the PlGF/Flt-1 signaling pathway in the cardiorenal connection / Saito Y. // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2021. -Vol. 151. - P. 106-112.

181. Sakowicz A. Reliability of rodent and rabbit models in preeclampsia research / Sakowicz A., Bralewska M., Kamola P., Pietrucha T. // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. Vol. 23. - No. 22. - P. 14344.

182. Sato Y. Mechanism of maternal vascular remodeling during human pregnancy / Sato Y., Fujiwara H., Konishi I. // Reproductive Medicine and Biology. - 2012.

- Vol. 814. - No. 11. - P. 27-36.

183. Schofield L.G. Importance of the (pro)renin receptor in activating the renin-angiotensin system during normotensive and preeclamptic pregnancies / Schofield L.G., Endacott S.K., Delforce S.J., Lumbers E.R., Pringle K.G. // Current Hypertension Reports. - 2024. - Vol. 26. - No. 12. - P. 483-495.

184. Secker G.A. Regulation of VEGFR signalling in lymphatic vascular development and disease: an update / Secker G.A., Harvey N.L. // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22. - P. 7760.

185. Sharma D.D. The management of preeclampsia: a comprehensive review of current practices and future directions / Sharma D.D., Chandresh N.R., Javed A., Girgis P., Zeeshan M., Fatima S.S., Arab T.T., Gopidasan S., Daddala V.C., Vaghasiya K.V., Soofia A., Mylavarapu M. // Cureus. - 2024. - Vol. 16. - No. 1.

- P. e51512.

186. Silva B.R. Contribution of oxidative stress to endothelial dysfunction in hypertension / Silva B.R., Pernomian L., Bendhack L.M. // Frontiers in Physiology. - 2012. - Vol. 3. - P. 441.

187. Singh Thakur A. Unraveling the predictive power: placenta growth factor and pregnancy-associated plasma protein A in pre-eclampsia / Singh Thakur A.,

Tayade S., Patel D., Gupta A., Batra N. // Cureus. - 2024. - Vol. 16. - No. 1. - P. e52752.

188. Sirikunalai P. Associations between maternal serum free beta human chorionic gonadotropin (P-HCG) levels and adverse pregnancy outcomes / Sirikunalai P., Wanapirak C., Sirichotiyakul S., Tongprasert F., Srisupundit K., Luewan S., Traisrisilp K., Tongsong T. // Journal of Obstetrics and Gynaecology.

- 2016. - Vol. 36. - P. 178-182.

189. Sohlberg S. Placental perfusion in normal pregnancy and early and late preeclampsia: a magnetic resonance imaging study / Sohlberg S., Mulic-Lutvica A., Lindgren P., Ortiz-Nieto F., Wikstrom A.K., Wikstrom J. // Placenta. - 2014. Vol. 35. - No. 3. - P. 202-206.

190. Sojka D.K. Uterine natural killer cells / Sojka D.K., Yang L., Yokoyama W.M. // Frontiers in Immunology. - 2019. - Vol. 10. - P. 960.

191. Staff A.C. Learning from the placenta: acute atherosis and vascular remodeling in preeclampsia-novel aspects for atherosclerosis and future cardiovascular health / Staff A.C., Dechend R., Pijnenborg R. // Hypertension. -2010. - Vol. 56. - No. 6. - P. 1026-1034.

192. Staff A.C. Preeclampsia and uteroplacental acute atherosis: immune and inflammatory factors / Staff A.C., Johnsen G.M., Dechend R., Redman C.W.G. // Journal of Reproductive Immunology. - 2014. - Vol. 101-102. - P. 120-126.

193. Staff A.C. The two-stage placental model of preeclampsia: An update. / Staff A.C. // Journal of Reproductive Immunology. - 2019. - Vol. 134. - P. 1-10.

194. Sugulle M. Circulating and placental growth-differentiation Factor 15 in preeclampsia and in pregnancy Ccmplicated by diabetes mellitus / Sugulle M., Dechend R., Herse F., Weedon-Fekjaer M.S., Johnsen G.M., Brosnihan K.B., Anton L., Luftt F.C., Wollert K.C., Kempf T., Staff A.C. // Hypertension. - 2009.

- Vol. 54. - No. 1. - P. 106-112.

195. Sung K.U. Maternal serum placental growth factor and pregnancy-associated plasma protein A measured in the first trimester as parameters of subsequent pre-eclampsia and small-for-gestational-age infants: a prospective observational

study / Sung K.U., Roh J.A., Eoh K.J., Kim E.H. // Obstetrics and Gynecology Science. - 2017. - Vol. 60. - P. 154-162.

196. Sunjaya A.F. Evaluation of serum biomarkers and other diagnostic modalities for early diagnosis of preeclampsia / Sunjaya A.F., Sunjaya A.P. // Journal of Family Reproduction and Health. - 2019. - Vol. 13. - No. 2. - P. 56-69.

197. Szczepanski J. Acute kidney injury during pregnancy leads to increased sFlt-1 and sEng and decreased renal T regulatory cells in pregnant rats with HELLP syndrome / Szczepanski J., Spencer S.K., Griffin A., Bowles T., Williams J.M., Kyle P.B., Dumas J.P., Araji S., Wallace K. // Biology of Sex Diffeence. - 2020. - Vol. 11. - No. 1. - P. 54.

198. Takagi K. A review of best practice guide 2021 for diagnosis and management of hypertensive disorders of pregnancy (HDP) / Takagi K., Nakamoto O., Watanabe K., Tanaka K., Matsubara K., Kawabata I., et al. // Hypertension Research in Pregnancy. - 2022. - Vol. 10. - P. 57-73.

199. Tessema K.F. Individual and obstetric risk factors of preeclampsia among singleton pregnancy in hospitals of southern Ethiopia / Tessema K.F., Gebremeskel F., Getahun F., Chufamo N., Misker D. // International Journal of Hypertension. - 2021. - P. 7430827.

200. Thadhani R. Translation of mechanistic advances in preeclampsia to the clinic: Long and winding road / Thadhani R., Cerdeira A.S., Karumanchi S.A. // FASEB Journal. - 2024. - Vol. 38. - No. 3. - P. e23441.

201. Tooher J. All hypertensive disorders of pregnancy increase the risk of future cardiovascular disease / Tooher J., Thornton C., Makris A., Ogle R., Korda A., Hennessy A. // Hypertension. - 2017. - Vol. 70. - P. 798-803.

202. Trojanowska M. Cellular and molecular aspects of vascular dysfunction in systemic sclerosis / Trojanowska M. // Nature Reviews in Rheumatology. - 2010. - Vol. 6. - P. 453-460.

203. Ueha S. Cellular and molecular mechanisms of chronic inflammation-associated organ fibrosis / Ueha S., Shand F.H., Matsushima K. // Frontiers in Immunology. - 2012. - Vol. 3. - P. 71.

204. Vasilache I.A. Predictive performance of first trimester serum galectin-13/PP-13 in preeclampsia screening: a systematic review and meta-analysis / Vasilache I.A., Carauleanu A., Socolov D., Matasariu R., Pavaleanu I., Nemescu D. // Experimental and Therapeutic Medicine. - 2022. - Vol. 23. - No. 6. - P. 370.

205. Velegrakis A. Predictive value of the sFlt-1/PlGF ratio in women with suspected preeclampsia: an update (Review) / Velegrakis A., Kouvidi E., Fragkiadaki P., Sifakis S. // International Journal of Molecular Medicine. - 2023. - Vol. 52. - No. 4. - P. 89.

206. Venkatesha S. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia / Venkatesha S., Toporsian M., Lam C., Hanai J., Mammoto T., Kim Y.M., Bdolah Y., Lim K.H., Yuan H.T., Libermann T.A., Stillman I.E., Roberts D., D'Amore P.A., Epstein F.H., Sellke F.W., Romero R., Sukhatme V.P., Letarte M., Karumanchi S.A. // Nature Medicine. - 2006. - Vol. 12. - P. 642-649.

207. Vicen M. Membrane and soluble endoglin role in cardiovascular and metabolic disorders related to metabolic syndrome / Vicen M., Igreja Sa I.C., Tripska K., Vitverova B., Najmanova I., Eissazadeh S., Micuda S., Nachtigal P. // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2021. - Vol. 78. - No. 6. - P. 24052418.

208. Waker C.A. Mouse models of preeclampsia with preexisting comorbidities / Waker C.A., Hwang A.E., Bowman-Gibson S., Chandiramani C.H., Linkous B., Stone M.L., Keoni C.I., Kaufman M.R., Brown T.L. // Frontiers in Physiology. -2023. - Vol. 14. - P. 1137058.

209. Wambua S. Association between pregnancy-related complications and development of type 2 diabetes and hypertension in women: an umbrella review / Wambua S., Singh M., Okoth K., Snell K.I.E., Riley R.D., Yau C., Thangaratinam S., Nirantharakumar K., Crowe F.L., MuM-PreDiCT Group // BMC Medicine. - 2024. - Vol. 22. - No. 1. - P. 66.

210. Wang Z. Overview of extracellular vesicles in the pathogenesis of preeclampsia / Wang Z., Zhao G., Zeng M., Feng W., Liu J. // Biology of Reproduction. - 2021. - Vol. 105. - No. 1. - P. 32-39.

211. Wang Y. Multiple soluble TGF-ß receptors in addition to soluble endoglin are elevated in preeclamptic serum and they synergistically inhibit TGF-ß Signaling / Wang Y., Chen Q., Zhao M., Walton K., Harrison C., Nie G. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2017. - Vol. 102. - P. 3065-3074.

212. Wei X. The central role of natural killer cells in preeclampsia / Wei X., Yang X. // Frontiers in Immunology. - 2023. - Vol. 14. - P. 1009867.

213. Wertaschnigg D. Second- and third-trimester serum levels of growth-differentiation factor-15 in prediction of pre-eclampsia / Wertaschnigg D., Rolnik D.L., Nie G., Teoh S.S.Y., Syngelaki A., da Silva Costa F., Nicolaides K.H. // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. - 2020. - Vol. 56. - No. 6. - P. 879884.

214. Wewers T.M. Circulating soluble fms-like tyrosine kinase in renal diseases other than preeclampsia / Wewers T.M., Schulz A., Nolte I., Pavenstädt H., Brand M., Di Marco G.S. // Journal of American Society of Nephrology. - 2021. - Vol. 32. - No. 8. - P. 1853-1863.

215. Wojczakowski W. Preeclampsia and cardiovascular risk for offspring / Wojczakowski W., Kimber-Trojnar Z., Dziwisz F., Slodzinska M., Slodzinski H., Leszczynska-Gorzelak B. // Journal of Clinical Medicine. - 2021. - Vol. 10. - No. 14. - P. 3154.

216. Wolfova K. Impact of adverse pregnancy outcomes on brain vascular health and cognition / Wolfova K., Miller E.C. // Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. - 2024. - Vol. 8. - No. 1. - P. 102331.

217. Wu Y. Predictive performance of Placental Protein 13 for screening preeclampsia in the first trimester: a systematic review and meta-analysis / Wu Y., Liu Y., Ding Y. // Frontiers in Medicine (Lausanne). - 2021. - Vol. 8. - P. 756383.

218. Yagel S. Expert review: preeclampsia Type I and Type II / Yagel S., Cohen S.M., Admati I., Skarbianskis N., Solt I., Zeisel A., Beharier O., Goldman-Wohl D. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2023. - Vol. 5. - No. 12. - P. 101203.

219. Yang Y. Preeclampsia prevalence, risk factors, and pregnancy outcomes in Sweden and China / Yang Y., Le Ray I., Zhu J., Zhang J., Hua J., Reilly M. // JAMA Netw. Open. - 2021. - Vol. 4. - P. e218401.

220. Yue C.Y. Are serum levels of inhibin A in second trimester predictors of adverse pregnancy outcome? / Yue C.Y., Zhang C.Y., Ni Y.H., Ying C.M. // PLoS ONE. - 2020. - Vol. 15. - P. e0232634.

221. Zhang H. Contribution of oxidative stress to HIF-1-mediated profibrotic changes during the kidney damage / Zhang H., Xu R., Wang Z. // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2021. - Vol. 2021. - P. 6114132.

222. Zhang Y. Monoclonal antibody to marinobufagenin downregulates TGFp profibrotic signaling in left ventricle and kidney and reduces tissue remodeling in salt-sensitive hypertension / Zhang Y., Wei W., Shilova V., Petrashevskaya N.N., Zernetkina V.I., Grigorova Y.N., Marshall C.A., Fenner R.C., Lehrmann E., Wood W.H. 3rd, Becker K.G., Lakatta E.G., Bagrov A.Y., Fedorova O.V. // Journal of American Heart Association. - 2019. - Vol. 8. - No. 20. - P. e012138.

223. Zimna A. Hypoxia-inducible factor-1 in physiological and pathophysiological angiogenesis: applications and therapies. / Zimna A., Kurpisz M. // BioMed Research International. - 2015. - Vol. 2015. - P. e549412.