Маркеры активации свертывания крови у амбулаторных больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат медицинских наук Белявская, Ольга Олеговна

  • Белявская, Ольга Олеговна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2015, Санкт-ПетербурСанкт-Петербур
  • Специальность ВАК РФ14.03.10
  • Количество страниц 130
Белявская, Ольга Олеговна. Маркеры активации свертывания крови у амбулаторных больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями: дис. кандидат медицинских наук: 14.03.10 - Клиническая лабораторная диагностика. Санкт-Петербур. 2015. 130 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Белявская, Ольга Олеговна

Оглавление

Стр.

Список сокращений

Введение

Глава 1. Маркеры активации свертывания крови при сердечно-

сосудистых заболеваниях и их осложнениях (обзор литературы) Глава 2. Материалы и методы

2.1. Характеристика групп больных '

2.2. Лабораторные исследования

2.2.1. Исследование маркеров активации свертывания крови

2.2.2. Исследование дополнительных биохимических, клинических и гемостазиологических тестов

2.3. Статистическая обработка результатов исследования 48 Глава 3. Результаты и обсуждение исследования маркеров

активации свертывания крови у амбулаторных больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями

3.1. Маркеры активации свертывания крови в группе

здоровых добровольцев

3.2. Маркеры активации свертывания крови у амбулаторных больных (анализ базы данных централизованной клинико-диагностической лаборатории)

3.3. Маркеры активации свертывания и лабораторные факторы риска развития осложнений сердечнососудистых заболеваний

3.3.1. Маркеры активации свертывания крови и гиперхолестеринемия

3.3.2. Маркеры активации свертывания крови и анемия

3.3.3. Маркеры активации свертывания крови и

С-реактивный белок

3.3.4. Маркеры активации свертывания крови и повышение глюкозы в сыворотке натощак

3.3.5. Маркеры активации свертывания крови и

скорость клубочковой фильтрации

3.3.6. Маркеры активации свертывания и гомоцистеин

3.4. Маркеры активации свертывания крови у больных, перенесших ишемический инсульт и (или)

78

транзиторную ишемическую атаку

3.5. Маркеры активации свертывания у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, принимающих

антитромботичесую терапию

3.5.1. Маркеры активации свертывания у больных,

4

принимающих антиагреганты

3.5.2. Маркеры активации свертывания у больных, принимающих антикоагулянты

3.5.2.1. Маркеры активации свертывания у больных, принимающих варфарин

3.5.2.2. Маркеры активации свертывания у больных, принимающих дабигатран

3.5.2.3. Маркеры активации свертывания у больных,

принимающих ривароксабан

«

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

FEU - Fibrinogen Equivalent Units ABK — анти-витамин К препараты АСК — ацетилсалициловая кислота

АПТВ (АЧТВ) - активированное парциальное (частичное)

тромбопластиновое время

ВТЭ — венозный тромбоэмболизм

ИИ - ишемический инсульт

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МНО — международное нормализованное отношение

ОНМК - острое нарушение мозгового кровоснабжения

ПВ - протромбиновое время

СД — сахарный диабет

СРБ — С-реактивный белок

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ТВ - тромбиновое время

ТГВ - тромбоз глубоких вен

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ТЭО — тромбоэмболические осложнения

фВ - фактор Виллебранда

ФП - фибрилляция предсердий

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Клиническая лабораторная диагностика», 14.03.10 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Маркеры активации свертывания крови у амбулаторных больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями»

Введение

Актуальность темы

Тромбоэмболнческие осложнения (ТЭО) сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) приводят к ухудшению качества жизни, инвалидизации или смерти пациентов. Важное место в группе ТЭО занимают тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), атеротромботические и кардиоэмболические ишемические инсульты.

После перенесенного первого эпизода острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) 75% пациентов выживают, но у подавляющего большинства из них развиваются различные функциональные ограничения [Тул Дж.Ф., Гусев Е.И., 2007]. Только антитромботическая терапия уменьшает смертность, связанную с кардиоэмболическими инсультами при фибрилляции предсердий [Hylelc Е.М., Go A.S., Chang Y., 2003].

В общей популяции ежегодно фиксируют 50-70 новых случаев заболевания ТГВ, 35-40 новых случаев заболевания ТЭЛА на 100000 человек [Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений, 2010]. Риск возникновения рецидивов ТГВ и ТЭЛА у пациентов, не получающих стандартной антикоагулянтной терапии, кумулятивно возрастает до 40% через 10 лет [Prandoni Р., 2007].

Пациенты с последствиями ОНМК, ТГВ, ТЭЛА составляют значительную долю амбулаторных больных. Лечению осложнений ССЗ и предупреждению повторных эпизодов в долгосрочной перспективе отводится главная роль в работе неврологов, сосудистых хирургов, пульмонологов, терапевтов и врачей других специальностей. ^

Одной из причин ТЭО является активация свертывающей системы крови. Она может рассматриваться как ранний предиктор тромбоэмболических осложнений, выявление которого на доклиническом этапе является важной диагностической задачей. Скрининговые тесты коагуляции, отражая только 5% генерации тромбина [Bauer КА.,

Rosenberg RD., 1987], не могут решить эту задачу. Результаты рутинных клоттинговых тестов чаще всего не изменяются даже при наступлении тромбоза [Hemkear Н.С., A1 Dieri R., Beguin S., 1987]. Набор лабораторных тестов и их клиническое значение для раннего выявления активации свертывания остается предметом дискуссии. В настоящее время не разработаны стандарты и алгоритмы выполнения этих исследований у амбулаторных больных с ССЗ. Отсутствуют сведения и о динамике маркеров активации у пациентов, принимающих новые антикоагулянты -прямые ингибиторы факторов свертывания (дабигатран, ривароксабан), как дополнительных маркерах эффективности терапии.

Доступными и обсуждаемыми в литературе являются уровень D-димера, фибрииогена, активности фактора VIII и антигена .фактора Виллебранда. Эти показатели отражают процесс формирования перекрестно-сшитого фибрина, состояние эндотелия, активность воспалительного процесса, тесно связанного с гемостатическими реакциями. Между тем их диагностическое и прогностическое значение для больных вне острого тромботического эпизода в полной мере не определено.

Таким образом, изучение комплекса маркеров для лабораторной оценки активации свертывания крови у амбулаторных больных на доклинической стадии представляет собой актуальную задачу.

Степень разработанности темы

Имеющиеся в литературе сведения о маркерах активации свертывания крови у больных с ССЗ, ассоциации их повышения с повторными ТЭО нередко противоречивы. Так, по мнению Ndrepepa G., Braun S., King L. (2014) уровень фибриногена в плазме крови не дает дополнительной информации для прогнозирования риска осложнений ССЗ и смертности. Однако, Alonso A., Tang W., Agarwal SK. в 2012 году установили достоверную взаимосвязь между повышением значений маркеров активации свертывания с неблагоприятными исходами ССЗ. К результатам

измерения уровня D-димера в качестве прогностического признака неблагоприятного течения ССЗ [A. Di Gastelnuovo, A. de Curtis, S. Costanzo, 2013; Odden MC., Shlipak MG., Whitson HE., 2014], или дополнительного критерия эффективности приема анти-витамин К препаратов [Вавилова Т.В., Мнускина М.М., Крупоткина И.Г., 2009], или для исключения риска рецидива при прекращении антикоагулянтной терапии [Hylek ЕМ., 2013; Rojas-Hernandez СМ., Garcia DA., 2013] следует относиться с осторожностью у пациентов старшей возрастной, группы вследствие развития у них гиперкоагуляционного синдрома [Schouten ГО., Geersing GJ., Коек HL., 2013]. Международные рекомендации и российские стандарты не включают лабораторный мониторинг антитромбоцитарной терапии и терапии прямыми ингибиторами факторов свертывания. Однако, этот вопрос обсуждается [Hugo ten Cate, 2015], и некоторые исследователи указывают на снижение уровня D-димера и антигена фактора Виллебранда при приеме антиагрегантов [Tobin WO., Kinsella JA., Kavanagh GF., 2014], дабигатрана [Baglin T., 2013] и ривароксабана [Mani H., Hesse С., Stratmann G., 2013]. Поэтому в настоящее время существует потребность в определении клинико-диагностического значения маркеров активации свертывания крови у амбулаторных пациентов.

Цель исследования

Определить клинико-диагностическое значение маркеров активации свертывания крови у амбулаторных больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями для оценки риска тромбоэмболических осложнений и эффективности антитромботической терапии.

Задачи исследования

1. Провести комплексную оценку маркеров активации свертывания крови (D-димер, фибриноген, активность фактора VIII, антиген фактора Виллебранда) у амбулаторных больных, в том числе с сердечнососудистыми заболеваниями.

2. Изучить уровень маркеров активации свертывания у больных, перенесших ишемический инсульт и (или) транзиторную ишемическую атаку, и определить значение их повышения для выявления риска повторных цереброваскулярных состояний.

3. Оценить эффективность применения коррекции значения верхней границы референтного интервала D-димера у пожилых пациентов в амбулаторной практике.

4. Определить значение измерения маркеров активации свертывания как дополнительного критерия эффективности терапии варфарином и прямыми ингибиторами факторов свертывания (дабигатран, ривароксабан).

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые у здоровых добровольцев и амбулаторных больных различного профиля детально исследованы взаимосвязи . между демографическими показателями (возраст, пол), лабораторными параметрами (22 показателя), факторами риска развития осложнений ССЗ и комплексом маркеров активации свертывания с целыо изучения физиологических и патогенетических механизмов их повышения.

Впервые исследована синхронная реакция маркеров активации свертывания крови - D-димера, активности фактора VIII, антигена фактора Виллебранда, фибриногена - у больных с ССЗ и их осложнениями. Впервые определены риски повторных цереброваскулярных событий при повышении уровня фибриногена, антигена фактора Виллебранда и активности фактора VIII у амбулаторных больных, перенесших ишемический инсульт и (или) транзиторную ишемическую атаку.

Отмечено отсутствие необходимости исследования маркеров активации свертывания крови как критерия эффективности терапии антиагрегантами и прямыми ингибиторами факторов свертывания — новыми пероральными антикоагулянтами (НПОАК).

Впервые обоснована лабораторная панель маркеров, позволяющая оценить активацию свертывания крови у амбулаторных больных с ССЗ.

Практическая значимость работы

Определена эффективность пересчета дискриминационных значений D-димера у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в амбулаторной практике для снижения количества результатов вне референтного интервала.

Выявлена необходимость определения активности фактора VIII для прогнозирования риска повторного острого цереброваскулярного события.

Предложена для практического здравоохранения панель маркеров активации свертывания крови у амбулаторных больных с СОЗ и их осложнениями.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Лабораторные маркеры активации свертывания крови (D-димер, фибриноген, активность фактора VIII, антиген фактора Виллебранда) синхронно отражают гиперкоагуляционную активность у амбулаторных больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями; их повышение ассоциировано с повторными цереброваскулярными событиями.

2. Коррекция дискриминационных значений D-димера в соответствии с возрастом у лиц старше 50 лет ведет к снижению количества результатов вне референтного интервала.

3. Уровни маркеров активации свертывания крови (D-димера, фибриногена, активности фактора VIII, антигена фактора Виллебранда) не отражают эффективность терапии антиагрегантами и прямыми ингибиторами факторов свертывания.

Методология и методы исследования

Для реализации поставленной цели научной работы были использованы анализ литературы, современные методы статистической обработки данных и дискриминантный анализ. В основу положено проспективное когортное наблюдение и наблюдение случай-контроль. Лабораторные исследования выполнены на высокотехнологичном оборудовании.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность и обоснованность полученных результатов научной работы обеспечена детальным теоретическим анализом проблемы, репрезентативным объемом выборок обследованных пациентов, достаточным количеством проведенных исследований системы гемостаза и адекватным статистическим анализом полученных данных. Сформированные и обследованные группы больных были сопоставимы по полу, возрасту, характеру сопутствующих заболеваний, репрезентативны по количеству и могли использоваться для решения поставленных задач.

Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на X и XI Международном славянском конгрессе «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2012, 2014), на XVII форуме «Национальные дни лабораторной медицины России» (Москва, 2013), на VI и VII Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2013, 2015), на межвузовской научно-практической конференция молодых ученых и специалистов «Трансляционная медицина: от теории к практике» (Санкт-Петербург, 2013), на Всероссийской конференции с международным участием «Клинические и лабораторные проблемы патологии гемостаза» (Санкт-Петербург, 2013), на XXIV Конгрессе Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH) «XXIV Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH)» (Амстердам, 2013), на Молодежном форуме «Polytech Rise Weekend» (Санкт-Петербург, 2013), на Конкурсе научно-исследовательских и инновационных проектов молодых ученых в рамках конференции «Профилактическая медицина - 2013» (Санкт-Петербург), на XXV Заседании ангиоклуба «Новые подходы в лечении тромбоза глубоких вен» (Санкт-Петербург, 2014), на XIX Всероссийской научно-практической конференции "Консолидация науки и практики в лабораторной медицине" (Москва, 2014), на Национальном конгрессе с международным участием «Тромбозы, гемостаз и патология сосудов:

современные подходы к диагностике и лечению» (Москва, 2014), на Научно-практической конференции, посвященной 25-летию Городского консультативно-диагностического центра №1 (Санкт-Петербург, 2014), на XX Всероссийской юбилейной научно-практической конференции «Достижения и перспективы развития лабораторной службы России» (Москва, 2015).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры клинической лабораторной диагностики СевероЗападного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова, в практической деятельности ГБУЗ «Городской консультативно-диагностический центр №1», г. Санкт-Петербург, ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России.

Личный вклад автора

Диссертант лично участвовала в планировании и организации научной работы, разработала положения, задачи, дизайн исследования. Автор лично выполнила исследования плазменного звена системы гемостаза и индуцированную агрегацию тромбоцитов из образцов крови всех испытуемых, участвовала в консультациях и клиническом наблюдении за всеми включенными в исследование пациентами совместно с лечащими врачами. Все материалы, представленные в диссертационном исследовании, получены, обобщены, статистически обработаны и проанализированы автором лично.

Публикации результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 4 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертационных исследований, учебно-методическое пособие.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 6 рисунками. Библиография включает 188 источников, из них 47 - отечественных и 141 - зарубежных авторов.

Глава 1. Маркеры активации свертывания крови при сердечно-сосудистых заболеваниях и их осложнениях

(обзор литературы)

От сердечно-сосудистых заболеваний по данным Всемирной организации здравоохранения [Бюллетень 310, 2014] в 2012 году умерли 17,5 миллиона человек, то есть 3 из каждых 10. Из этого числа 7,4 миллиона человек умерли от ишемической болезни сердца и 6,7 миллиона людей от инсульта. В странах с высоким уровнем дохода доля смертности от неинфекционных заболеваний (ишемическая болезнь сердца, инсульт, респираторные инфекции нижних дыхательных путей и хроническая обструктивная болезнь легких) составляет 87%, далее следуют страны со средне-высоким уровнем дохода (81%), средне-низким уровнем дохода (57%), низким уровнем дохода (37%).

В странах с высоким уровнем дохода инсульт занимает второе место в рейтинге общей летальности. 75% пациентов, перенесших первый эпизод острого нарушения мозгового кровоснабжения (ОНМК), выживают, однако у подавляющего большинства из них развиваются различные функциональные нарушения [Тул Дж.Ф., Гусев Е.И., 2007]. Максимальная вероятность повторного ишемического инсульта (ИИ) отмечается в первый

год после перенесенного первого эпизода и реализуется не менее чем в 25% случаев. В России уровень инвалидизации через год после перенесенного инсульта составляет от 76% до 85%, к трудовой деятельности возвращаются не более 10-12%, а 25-30% остаются до конца жизни глубочайшими инвалидами [Виленский Б.С., 1995]. Существенную долю составляют ишемические инсульты кардиоэмболического генеза. Фибрилляция предсердий (ФП) ассоциируется с увеличением смертности, частоты инсульта, сердечной недостаточности и госпитализаций, ухудшением качества жизни. Примерно каждый пятый инсульт является следствием ФП. Риск развития тромбоэмболического события увеличивает в равной степени как постоянная, так и персистирующая или пароксизмальная форма [Рекомендации Российского кардиологическое общества, Всероссийского научного общества специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции и Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2012]. Со времени опубликования результатов Фрамингемского исследования в 1978 году известно, что если объединить всех больных с ФП, то риск развития ИИ/ТЭО увеличивается в 7 раз по сравнению с лицами того же возраста, имеющих синусовый ритм [Wolf РА., 1978].

К ТЭО относится также тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). По данным ассоциации флебологов 2010 года в пожилом и старческом возрасте частота ТГВ увеличивается в несколько раз. Вероятность рецидива через 6 месяцев после первого его эпизода составляет 6 - 10%, через год - 7 - 13%, а через 8- 10 лет у каждого третьего пациента [Ассоциация флебологов России, 2010]. Особенно высока вероятность повторения тромбоза, когда сохраняются предрасполагающие факторы.

Непосредственной опасностью для жизни пациента является развитие ТЭЛА. В течение 1 месяца после выявления ТГВ по причине ТЭЛА

умирают 6% пациентов [Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений, 2010]. Самый высокий процент летальных исходов наблюдается при злокачественных новообразованиях. При рецидивирующей ТЭЛА погибают в 2 раза чаще, чем от первичной [Всероссийская Ассоциация по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени A.A. Шмидта - Б.А. Кудряшова, 2011 год]. Больше 90% смертей от ТЭЛА возникает у не леченых пациентов, у которых тромбоэмболия не была диагностирована [Laporte S., Mismetti P., Decousus H. и другие, 2008]. В подавляющем большинстве случаев причиной развития легочной эмболии становится флотирующий тромб в системе глубоких вен.

Основным методом лечения и предупреждения рецидивов ТЭО является антитромботическая терапия [АССР (American College of Chest Physicians), 2012]. Hylek E. M., Go A. S., Chang Y. и соавторами в 2003 было показано, что только антитромботическая терапия вызывает уменьшение смертности, связанной с ФП. Риск возникновения рецидивов ТГВ и ТЭЛА кумулятивно возрастает у пациентов, не получающих стандартной антикоагулянтной терапии, до 40% через 10 лет [Prandoni Р., 2007].

Пациенты с последствиями ОНМК, ТГВ, ТЭЛА составляют значительную долю амбулаторных больных. Поэтому лечению осложнений ССЗ и предупреждению повторных эпизодов ТЭО отводится главная роль в работе неврологов, сосудистых хирургов, пульмонологов, терапевтов и врачей других специальностей на амбулаторном этапе.

В исследованиях последних лет все большее внимание стало

f

уделяться гиперкоагуляционным состояниям, активации свертывания крови, связи системы гемостаза с воспалением [Koch M., Zemecke А., 2014; Pate A., Baltazar GA., Labana S., 2015] и лабораторным возможностям их выявления. Современные фармакологические средства для профилактики и лечения ТЭО направлены именно на борьбу с гиперкоагуляцией и

достижение стойкой антитромботической защиты. Гиперкоагуляционные состояния, под которыми понимается чрезмерная активность тромбоцитарного и плазменного гемостаза, снижение антикоагулянтных и фибринолитических свойств, широко распространены в патологии -системы кровообращения, неврологии, сосудистой хирургии, акушерстве и гинекологии, онкологии и приводят в конечном итоге к ишемическим осложнениям. Результатом такого понимания стали не только определение причин и рисков, но и принятие конкретных клинических решений и рекомендаций.

В основе тромбоэмболических эпизодов лежит активация свертывающей системы крови, как ранний признак риска развития осложнений, реализующийся впоследствии в виде тромбоза. Между тем набор лабораторных тестов и их клиническое значение для -раннего выявления активации свертывания не определен. Повседневная клиническая практика предъявляет к лабораторным исследованиям строгие требования. Тест, который выполняется в клинико-диагностической лаборатории, должен быть стандартизован, прост в исполнении, доступен на основных видах лабораторного оборудования и в большинстве лабораторий, минимально подвержен воздействию человеческого фактора, иметь хорошие информативные и аналитические характеристики: воспроизводимость, количественный характер измерения, чувствительность, специфичность, предсказательную ценность. Кроме того лабораторный тест должен быть подтвержден (валидирован) на большом клиническом материале.

Значимость лабораторной оценки системы гемостаза состоит в том, что на основании полученных результатов врач назначает антитромботические средства, недостаточная доза которых может быть неэффективной, а доза, превышающая индивидуальное терапевтическое значение для данного пациента, повышает риск геморрагических осложнений. С лабораторной точки зрения менее сложной задачей является

диагностика гипокоагуляции, при которой первая информация может быть получена уже на этапе выполнения оценочных тестов - протромбинового времени (ПВ) и активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ). Bauer КА., Rosenberg RD. в 1987 году было показано, что с точки зрения выявления гиперкоагуляционного состояния и риска ТЭО эти тесты не имеют значения, так как они отражают только 5% всего генерируемого тромбина. При одиночном стимуле, направленном на активацию свертывания, как это происходит in vitro, пик генерации тромбина приходится на 5-6 минуту (это время может варьировать в зависимости от метода исследования), а протромбиновое время и АПТВ ведут измерение в области 15-45 секунд. Hemker Н.С., Al Dieri R., Béguin S. и соавторы показали, что результаты рутинных клоттинговых тестов (АПТВ, ПВ, тромбиновое время) чаще всего остаются неизмененными даже при наступлении тромбоза.

Для доклинического выявления гиперкоагуляционного синдрома чаще всего используется D-димер, но в литературе встречается указание на клиническую значимость и других лабораторных критериев. Однако стандарты и алгоритмы выполнения этих исследования у амбулаторных больных с ССЗ не разработаны. Широкое распространение получили маркеры активации свертывания - компоненты или промежуточные продукты («свидетели») гемостатических реакций, которые формируются в ходе коагуляционного каскада и ассоциированы с тромботическими событиями или их риском и могут быть измерены в условиях клинико-диагностической лаборатории. К таким маркерам относятся фрагменты 1+2 протромбина, тромбин-антитромбиновый комплекс, растворимые комплексы фибрин-мономеров, фибринопептид А, продукты деградации фибриногена и фибрина, D-димер. Кроме того в группу маркеров активации свертывания крови относят те показатели, которые являются физиологическими, но повышение которых строго ассоциировано с тромботическими событиями. Так, в 2007 году Kaptoge S., White IR.,

Thompson SG. и соавторами были опубликованы данные об ассоциации уровня фибриногена в плазме крови с факторами риска ССЗ. Tirado I., Mateo J., Soria JM. и другими в 2005 году была показана связь не 0 группы крови, антигена фактора Виллебранда (фВ) и активности фактора VIII, как

независимых факторов риска, с венозным тромбоэмболизмом. Повышение

»

уровня фибриногена в плазме крови, антигена фВ, активности фактора VIII, не 0 группа крови у пациента косвенно свидетельствуют о гиперкоагуляционном состоянии и возможности неблагоприятного исхода. Так, Alonso A., Tang W., Agarwal SK. с соавторами в исследовании ARIC установили, что повышенные значения концентрации фибриногена, антигена фВ и активности фактора VIII статистически достоверно связаны с неблагоприятными, в том числе смертельными, исходами ССЗ. Однако, Van Veen JJ., Gatt A., Markis М. в 2008 году продемонстрировали, что определение концентрации фибриногена, активности фактора VIII, фВ, естественных антикоагулянтов по отдельности может выявить отклонение от референтного интервала, однако не позволяет судить о наличии гиперкоагуляционного синдрома в целом, поскольку изменения отдельных компонентов свертывающей системы могу быть сглажены in vivo компенсаторными механизмами.

Фактор VIII - сложный гликопротеид, играющий решающую роль в каскаде свертывания, относится к группе острофазных белков. Место его синтеза точно не установлено. Доказан синтез фактора VIII в печени, селезенке, клетках эндотелия, лейкоцитах, почках.

Различные исследования установили причинно-следственную связь между повышением фактора VIII и венозным тромбозом (впервые эта корреляция была установлена при проведении Leiden Thrombophilia Study), рекуррентным венозным тромбозом [Cristina L., Benilde С., Michela С., 2000; Bobrow RS., 2005], а также с тромбозом сосудов головного мозга [Anadure RK, Nagaraja D, Christopher R, 2014]. В литературе имеется указание на повышение активности фактора VIII как независимого фактора

риска легочной эмболии [Erkekol FO., Uli A., Numanoglu N., 2006]. Некоторые исследования также указывают на связь с артериальным тромбозом, в частности инфарктом миокарда и инсультом [Oezlern Erol, Gamze Kara, Levent Oezcakar, 2006; Mulder R., van Schouwenburg IM., Mahmudi BK., 2010]. Chang TR., Albright КС., Boehme AK. и соавторы в 2014 году доказали, что повышение фактора VIII связано с более высоким риском окклюзии крупных артерий и ишемическим инсультом. Повышенные уровни фактора VIII чаще были зафиксированы у больных, страдающих анемией и диабетом [Babic N., Dervisevic A., Huskic J., 2011; Kim HK., Kim JE., Park SH., 2014].

i

Сосудистый эндотелий продуцирует многие важные вещества, участвующие в патогенезе ССЗ. Одним из таких веществ является фактор Виллебранда, который синтезируется и хранится в эндотелиальных клетках. Многочисленные клинические и экспериментальные работы свидетельствуют о том, что высокие уровни фВ ассоциированы с повреждением эндотелия или эндотелиальной дисфункцией [Blann AD., 1993 год; Gregory YH. Lip, Andrew Blann, 1996]. Однако, еще в 1989 году Pottinger BE., Read RC., Paleolog EM. и соавторы продемонстрировали связь повышенного уровня фВ и с острой фазой воспаления.

*

Фактор Виллебранда является мультимерным гликопротеином, который синтезируется исключительно в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах. Он имеет две функции: во-первых, он связан с фактором VIII и необходим для его стабилизации в плазме [Lenting PJ., Van Schooten CJ., Denis CV., 2007]; во-вторых, участвует в начальной стадии адгезии тромбоцитов к субэндотелию, связываясь со специфическим гликопротеиновым Ib-IX комплексом мембраны тромбоцитов [Reininger AJ., 2008]. Агрегация и адгезия тромбоцитов в месте повреждения, активация каскада свертывания играют важную роль в патогенезе различных состояний и заболеваний.

Похожие диссертационные работы по специальности «Клиническая лабораторная диагностика», 14.03.10 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Белявская, Ольга Олеговна, 2015 год

Список литературы

1.Банержи, А. Медицинская статистика понятным языком: вводный курс: пер. с англ. / А. Банержи. - М.: Практ. медицина, 2007. - 287 с.

2. Баркаган, 3. С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот // М.: Ныодиамед, 2001. - 296 с.

3. Баркаган, З.С. Эндотелиоз и воспалительная концепция атеротромбоза критерии диагностики и проблемы терапии / З.С. Баркаган, Г.И. Костюченко, Е.Ф. Котовщикова // Тромбоз, темостаз и реология. - 2004. - № 4. - С. 3-11.

4. Баркаган, З.С. Нарушение обмена гомоцистеина у больных сахарным диабетом 2 типа / З.С. Баркаган, Т.А. Рудницкая, М.А. Колпаков // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2006. - № 3. - С. 20-25.

5. Белошевский, В.А., Анемия при хронических заболеваниях / В.А. Белошевский, Э.В. Минаков // Воронеж: Издательство Воронежского университета, 1995.-93 с.

6. Бокарев, И.Н. Лабораторные методы исследования системы свертывания крови: Методические рекомендации АТГПСС им. A.A. Шмидта-Б.А.Кудряшова. Второе издание / И.Н. Бокарев, A.M. Доронина, Т.В. Козлова [и др.] // Москва: Издательство Первого Московского медицинского университета им. И.М. Сеченова, 2011 - 15 с.

7. Бокарев, И.Н. Профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии. Всероссийская Ассоциация по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени A.A. Шмидта - Б.А. Кудряшова. Всероссийское общество Флебологов / И.Н. Бокарев, B.C. Савельев // Москва: Издательство Первого Московского медицинского университета им. И.М. Сеченова, 2011 год. - 42 с.

8. Боровиков, В.П. Программа STATISTICA для студентов и инженеров / В.П. Боровиков // М.: КомпьютерПресс, 2001. - 301 с.

9. Вавилова, Т.В. Гемостазиология в клинической практике (пособие для

врачей) / Т.В. Вавилова - СПб.: Издательство СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, 2005. - 92 с. 10. Вавилова, Т.В. Клиническое значение и особенности определения D-димера у амбулаторных больных / Т.В. Вавилова, М.М. Мнускина,

И.Г. Крупоткина [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2009.

»

№ 11.-С. 42-46.

П.Вавилова, Т.В. Рекомендации по лабораторным методам исследования системы гемостаза / Т.В. Вавилова, А.Б. Добровольский // Тромбозы, кровоточивость и болезни сосудов. - 2007. - №6. - С. 49-52. 12. Вавилова, Т.В. Тромбоэмболические осложнения и лабораторные исследования системы гемостаза: краткий справочник / Т.В. Вавилова // М. ГЭОТАР Медиа, 2010. — 64 с. И.Верещагин, Н.В. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертензии / Н.В. Верещагин, В.А. Моргунов, Т.С. Гулевская // М.: Издательство Медицина, 1997. - 288 с.

14. Виленский, Б.С. Инсульт / Б.С. Виленский // СПб. МИА, 1995. - 288 с.

15. By, Алан Г.Б. Клиническое руководство Тица по лабораторным тестам. 4 издание / Ред. A. By (пер. с англ. В.В. Меньшикова) // М., Набора, 2013. -1280 с.

16. Гржибовский, A.M. Анализ количественных данных для двух независимых групп / A.M. Гржибовский // Экология человека. - 20086. - №2. - С. 54 -61.

17. Гржибовский, A.M. Анализ трёх и более независимых групп количественных данных / A.M. Гржибовский // Экология человека. - 2008в. -№3. - С. 50-58.

18. Гржибовский, A.M. Выбор статистического критерия для проверки гипотез / A.M. Гржибовский // Экология человека. - 2008д. -№11.- С. 48 - 57.

19. Гржибовский, A.M. Корреляционный анализ / A.M. Гржибовский // Экология человека. - 2008г. - №9. - С. 50 - 60.

20. Гржибовский, A.M. Типы данных, проверка распределения и описательная

статистика / A.M. Гржибовский // Экология человека. - 2008а. - №1. -С. 52-60.

21. Гусев, Е.И. Неврология. Национальное руководство / Е.И. Гусев,

A.Н. Коновалов, В.И. Скворцов // М.: «ГЭОТАР - Медиа», 2009. - 1040 с.

22. Диспансерное наблюдение больных хроническими неинфекционными заболеваниями и пациентов с высоким риском их развития. Методические рекомендации / Под ред. С.А. Бойцова и А.Г. Чучалина // М. Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний, 2014. - 112 с.

23. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин // М. - Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2005. - 227 с. 150 ил.

24. Камышников B.C. О чем говорят медицинские анализы: Справочное пособие / B.C. Камышников. - 4-е изд. - М. : МЕДпресс-информ, 2013. -304 с.

25. Клиническая лабораторная диагностика: нац. рук.: в 2 т. - / под ред.

B.В. Долгова, В.В. Меньшикова. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2012. - Т. 1. -923 с.

26. Клиническое руководство по лабораторным тестам: под редакцией проф. Ноберта Тица. / Перевод с англ. под редакцией В.В. Меньшикова // М.: "ЮНИМЕД-пресс", 2003. - 960 с.

27. Коломоец, Н.М. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение / Н.М. Коломоец//Военно-медицинский журнал. -2001. - № 5. - С. 1519.

28. Кузник, Б.И. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз / Б.И. Кузник, В.П. Скипетров // М.: Медицина, 1974. - 305 с.

29. Луговская, С.А. Гематологический атлас. 2-е издание, исправленное и дополненное / С.А. Луговская, М.Е. Почтарь // Москва-Тверь: ООО "Издательство "Триада", 2008. - 296 е.: 923 ил.

30. Мамаев, А.Н. Частота высокой активности фактора VIII в крови больных с

»

венозными тромбозами в регионе Западной Сибири / А.Н. Мамаев, З.С. Баркаган, А.П. Момот [и др.] // В сб. Клиническая гемостазиология и

гемореология в сердечно-сосудистой хирургии. - 2005. - С. 219.

31. Медицинский информационно-аналитический центр Санкт-Петербурга [Электронный ресурс], 2014. - Режим доступа: http://zdrav-spb.ru/, свободный.

32. Наследственно обусловленная гипергомоцистеинемия в патогенезе ишемического инсульта у лиц молодого возраста [Текст] / И. В. Зорилова, З.А. Суслина, С. Н. Иллариошкин, Б. А. Кистенев // Неврологический журнал. - 2005. - № 2. - С. 14-17.

33. Национальный центр инсультов. [Электронный ресурс], 2015. - Режим доступа: http://www.stroke-center.ru/patient/p3.htm, свободный.

34. Никуличева, В.И. Состояние гемостаза у больных железодефицитными анемиями / В.И. Никуличева, С.М. Кинарская, Л.П. Фаизова [и др.] // Сборник "Железодефицитные анемии", - Уфа, 1993. - С. 84-94.

35. Особенности агрегации тромбоцитов у больных с ишемической болезнью

сердца / И.В. Воскобой, М.В. Македонская, С.И. Россошанская //

»

Кардиология. -2002. - №9. - С. 4-10.

36. Павлова, Т.В. Диагностика, прогнозирование и коррекция нарушений системы гемостаза у пациентов с ишемической болезнью сердца: диссертация ... доктора медицинских наук: 14.00.06 / Павлова Татьяна Валентиновна. - Самара, 2007. - 196 е.: ил.

37. Панченко, Е.П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Предисловие акад. Е.П. Чазова / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский // М.: Издательство «Спорт и культура», 1999. - 464 с.

38. Папаян, Л.П. D-димер в клинической практике: Пособие для врачей, под

»

редакцией Петрищева H.H. / Л.П. Папаян, Е.С. Князева // М.: ООО "Инсайт полиграфик", 2002. - 20 с.

39. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ по диагностике и лечению фибрилляции предсердий / С. П. Голицын, Е. П. Панченко, С. В. Попова [и др.] // Москва, 2012.- 100 с.

40. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и

профилактике венозных тромбоэмболических осложнений / B.C. Савельев, Е.И. Чазов, Е.И. Гусев [и др.] // Флебология 1. - 2010. - Т. 4, №2. - С. 4-5.

41. Суслина, З.А. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия / З.А.Суслина, М.М. Танашян, В.Г. Ионова // М: Медицинская книга 2005. - 248 с.

42. Тул, Дж.Ф. Сосудистые заболевания головного мозга /Перевод с анг./ Под ред. Акад. РАМН Е.И. Гусева, проф. А.Б. Гехт / Руководство для врачей: 6 изд. // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С.73-102.

43. Фазлыев, М.М. Влияние патологии фактора Виллебранда на течение хронической железодефицитной анемии у женщин детородного периода. / М.М. Фазлыев // Сборник "Кафедре факультетской терапии 60 лег"-Уфа, 1995. -С.113-116.

44. Фонякин, А.В. Роль антитромботической терапии во вторичной профилактике ишемического инсульта у пациентов с сочетанным поражением сосудистых бассейнов / А.В. Фонякин, JI.A. Гераскина // Атмосфера. Нервные болезни, 2010. - №1. - С. 2-5.

45. Шитикова, А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С. Шитикова. - СПб.: Издательство СПБ ГМУ, 2000. - 222 с.

46. Шмелева, В. М. Гипергомоцистеинемия в патогенезе тромботических заболеваний / В. М. Шмелева // Трансфузиология. Научно-практический журнал. - 2006. - Т. 7, № 1. - С. 33 - 47.

47. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. - 2-е изд. // СПб.: ВМедА, 2005. - 292 с.

48. ADAMTS13 modulates atherosclerotic plaque progression in mice via a VWF-dependent mechanism / C. Gandhi, A. Ahmad, KM. Wilson [et al.] // J Thromb Haemost. - 2014. - Vol. 12, № 2. - P. 255-260.

49. Adaptive response of the heart to long-term anemia induced by iron deficiency / Y. Naito, T. Tsujino, M. Matsumoto [et al.] // Am J Physiol Heart Circ Physiol. -2009. - Vol. 296, №3. - P.585-593.

50. Age-related differences in characteristics, performance measures, treatment trends, and outcomes in patients with ischemic stroke / GC. Fonarow, MJ. Reeves, X. Zhao [et al.] // Circulation. - 2010. - Vol. 121, №7. - P. 879-891.

51. Algorithms for the diagnosis of deep-vein thrombosis in patients with low clinical pretest probability / R.A. Douma, Bucek, N. Koca, M. Reiter [et al.] // Thromb. Res.-2002.-Vol. 105.-P. 43-47.

52. Altered fibrin clot structure/function in patients with idiopathic venous thromboembolism and in their relatives / A. Undas, K. Zawilska, A. Lehmann-Kopydlowska [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 114. - P. 4272- 4278.

53. Anadure, RK. Plasma factor VIII in non-puerperal cerebral venous thrombosis: a prospective case-control study / RK. Anadure, D. Nagaraja, R. Christopher // J Neurol Sci.-2014.-Vol. 15, № 339 (1-2).-P. 140-143.

54. Anemia: an independent predictor of death and hospitalizations among elderly patients with atrial fibrillation / S. Sharma, BF. Gage, E. Deych [et. al.] // Am Heart J.-2009.-Vol. 157, №6.-P. 1057-1063.

55. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / Kearon Clive, A. Akl. Elie, Comerota J. Anthony [et al.] // CHEST. - 2012. -Vol. 14, №2. - P.419-494.

56. Appelros, P. A review on sex differences in stroke treatment and outcome / P. Appelros P, B. Stegmayr, A. Terent // Acta Neurol Scand. - 2010. - Vol. 121, №6.-P. 359-69.

57. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials / C. Baignet, L. Blackwell, R. Collins [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol. 373, № 9678.-P. 1849-1860.

58. Associations between fibrin D-dimer, markers of inflammation, incident self-reported mobility limitation, and all-cause mortality in older men / SG. Wannamethee SGI, PH. Whincup, L. Lennon [et al.] // J Am Geriatr Soc. - 2014. - Vol. 62, №12. - P. 2357-2362.

59. Associations between high factor VIII and low free protein S levels with traditional arterial thrombotic risk factors and their risk on arterial thrombosis: results from a retrospective family cohort study / R. Mudler, IM. van Schouwenburg, BK. Mahmoodi [et al.] // Thromb Res. - 2010. - Vol. 126, №4. -P. 249-254.

60. Association ofD dimer levels with all-cause mortality in a healthy adult population: findings from the MOLI-SANI study / A. Di Gastelnuovo, A. de Curtis, S. Costanzo [et al.] // Haematologica. - 2013. - Vol. 98, №9. -P. 1476-1480.

61. Association of kidney function with inflammatory and procoagulant markers in a diverse cohort: a cross-sectional analysis from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) / C. Keller, R. Katz, M. Cushman [et al.] // BMC Nephrol.-2008.-Vol. 5.

62. Associations of plasma fibrinogen levels with established cardiovascular disease risk factors, inflammatory markers, and other characteristics: individual participant meta-analysis of 154,211 adults in 31 prospective studies: the fibrinogen studies collaboration. / S. Kaptoge, IR. White, SG. Thompson // Am J Epidemiol. 2007. - Vol. 166. - P. 867- 879.

63. Baglin, T. The role of the laboratory in treatment with new oral anticoagulants / T. Baglin // Thromb Haemost 2013. - Vol. 11. - P. 122-128.

64. Bauer, KA. The pathophysiology of the prethrombotic state in humans: insights gained from studies using markers of hemostatic system activation / KA. Bauer, RD. Rosenberg // Blood. - 1987. - Vol. 70. - P. 343-350.

65. Bobrow, R.S. Excess factor VIII: A common cause of hypercoagulability / R.S. Bobrow // J. Am. Board. Fam. Pract. - 2005. - Vol. 18, N 2 - P. 147-149.

66. Boisclair, MD. Assessment of hypercoagulable states by measurement of activation fragments and peptides / MD. Boisclair, H. Ireland, DA. Lane // Blood Rev.-1990.-Vol. 4, № l.-P. 25-40.

67. Cardiovascular risk factors in patients aged 85 or older with ischemic stroke / A. Arboix, M. Miguel, E. Ciscar [et al.] // Clin Neurol Neurosurg. - 2006 -

Vol.108, №7.-P. 638-643.

68. Chronic cigarette smoking causes hypertension, increased oxidative stress, impaired NO bioavailability, endothelial dysfunction, and cardiac remodeling in mice / M.A. Talukder MA, WM. Johnson, S. Varadharaj [et al.] // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2011. - Vol.300, №1. - P.388-396.

69. Chronic kidney disease increases risk for venous thromboembolism / K. Wattanakit, M. Cushman, C. Stehman-Bréen [et al.] // J Am Soc Nephrol. -2008.-Vol.19, №1.-P. 135-140.

70. Clauss, A. Rapid physiological coagulation method in determination of fibrinogen / A. Clauss // Acta Haematol. - 1957. - Vol. 17, №> 4. - P. 237-246.

71. Clinical implications of clopidogrel non-response in cardiovascular patients: a systematic review and meta-analysis / C. Combescure, P. Fontana, N. Mallouk [et al.] // J Thromb Haemost. - 2010. - Vol.8, №5. - P. 923-933.

72. Clinical predictors for fatal pulmonary embolism in 15,520 patients with venous thromboembolism: findings from the Registro Informatizado de la Enfermedad TromboEmbolica venosa (RIETE) Registry / S. Laporte, P. Mismetti, H. Décousus [et al.] // Circulation. -2008. -Vol. 117.-P. 1711-1716.

73. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events / D. Bhatt, K. Fox, W. Hacke [et al.] // N Engl J Med. -2006. Vol. 354.-P. 1706-1717.

74. Coagulation factors, inflammation markers, and venous thromboembolism: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology (LITE) / AW. Tsai, M Cushman, WD. Rosamond [et al.] // Am J Med. 2002. - Vol. 113, № 8. -P. 636-642.

75. Coagulation factor VIII activity in diabetic patients / N. Babic, A. Dervisevic, J. Huskic [et al.] //Med Glas (Zenica). -2011. - Vol. 8, № 1. - P. 134-139.

76. Comparative prognostic value of C-reactive protein & fibrinogen in patients with coronary artery disease / G. Ndrepepa, S. Braun, T. Tada [et al.] // Indian J Med Res. - 2014. - Vol. 140, № 3. - P. 392-400.

77. Critical role of von Willebrand factor and platelet interaction in venous

thromboembolism / M. Takahashi, A. Yamashita, S. Moriguchi-Goto [et al.] // Histol Histopathol. - 2009. - Vol. 24, № 11.-P. 1391-1398.

78. Determinants of population changes in fibrinogen and factor VIII over 6 year / A. Folsom, K. Wu, M. Rassmusen [et al.] // Thrombosis. 2000. - Vol. 20. -P. 601.

79. Diagnostic accuracy of convèntional or age adjusted D-dimer cut-off values in older patients with suspected venous thromboembolism: systematic reîview and meta-analysis / HJ. Schouten, GJ. Geersing, HL. Koek [et al.] // BMJ. 2013. -Vol. 346. - P. 2492.

80. D-dimer assays - a help or hindrance in suspected pulmonary thromboembolism assessment? / HK. Bayes, CA. O'Dowd, NJ. Glassford [et al.] // J Postgrad Med.-2011.-Vol. 57, №2.-P. 109-114.

81. D-dimer concentration increases with age reducing the clinical value of the D-dimer assay in the elderly/ PL. Harper, E. Theakston, J. Ahmed [et al.] // Intern Med J. - 2007. - Vol. 37, № 9. - P.607-613.

82. D-dimer to guide the duration of anticoagulation in patients with venous thromboembolism: a management study / G. Palareti, B. Cosmi, C. Legnani [et al.] //Blood.-2014.-Vol. 124, №2.-P. 196-203.

83. D-dimer to rule out pulmonary embolism in renal insufficiency / G. Lindner, GC. Funk, CA. Pfortmueller [et al.] // Am J Med. - 2014. - Vol. 127, № 4. -P. 343-347.

84. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation / EM. Hylek, AS. Go, Y. Chang [et al.] // N Engl J Med. - 2003. -Vol. 349, №11.-P. 1019-1026.

85. Effect of Oral Anticoagulant Therapy on Coagulation Activity and Inflammatory Markers in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing Ablation: A Randomized Comparison between Dabigatran and Warfarin / S. Amini, K. Gholami, H. Bakhshandeh [et al.] // Iran J Pharm Res. - 2013. - Vol. 12, №2. - P. 945-953.

86. Elevated D-dimer level is an independent risk factor of cardiovascular death in out-patients with symptoms compatible with heart failure / U. Alehagen,

U. Daistrom, T. Lindal [et al.] // Thromb Haemost. - 2004. - Vol. 92. -P.1250-1258.

87. Elevated D-dimer levels predict recurrence in patients with idiopathic venous thromboembolism: a meta-analysis / E. Bruinstroop, FA. Klok, MA. Van De Ree [et al.] // J Thromb Haemost. - 2009. - № 7(4). - P. 611-618.

88. Elevations of inflammatory and procoagulant biomarkers in elderly persons with renal insufficiency / MG. Shlipak, LF. Fried, C. Crump [et al.] // Circulation. -2003. - Vol. 107, № l.-P. 87-92.

89. Epidemiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: the Framingham study / PA. Wolf, TR. Dawber, PIE. Thomas [et al.] // Neurology. - 1978. - Vol. 28, №10. - P. 973-977.

90. Erkekol, FO. High plasma levels of factor VIII: an important risk factor for isolated pulmonary embolism / FO. Erkerol, A. Uli, N. Numanoglu // Respirology. - 2006. - Vol. 11, №1. - P. 70-74.

91. Evaluation of a new, rapid and quantitative Ddimer test in patients with suspected pulmonary embolism / E. Oger, C. Leroyer, L. Bressollette [et al.] // Am. J. Resp. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 158. - P 1-6.

92. Evaluation of a new rapid quantitative D-dimer assay in patients with clinically suspected deep vein thrombosis / A. D'Angelo, G. D'Alessandro, JL. Pittet [et al.] // Thromb Haemost. - 1996. - Vol. 75. - P. 412-416.

93. Ex vivo effects of low-dose rivaroxaban on specific coagulation assays and coagulation factor activities in patients under real life conditions / H. Mani, C. Hesse, G, Strarmann [et al.] // Thromb Haemost. 2013. - Vol.109, № 1. -P. 127-136.

94. Factor VIII in the setting of acute ischemic stroke among patients with suspected hypercoagulable state / TR. Chang, KC. Albright, AK. Boehme [et al.] // Clin Appl Thromb Hemost. - 2014. - Vol. 20, № 2. - P. 124-128.

95. Fibrinogen, D-dimer and thrombin-antithrombin complexes in a random population sample: relationships with other cardiovascular risk factors / C. Giansante, N. Fiottint, L. Cattin [et al.] // Thromb. Haemostasis. 1994. -

Vol. 71, №5. -P. 581-586.

96. Folsom, A. Determinants of population changes in fibrinogen and factor VIII over 6 year / A. Folsom, K. Wu, M. Rassmusen // Thrombosis. - 2000. - Vol. 20. -P. 601.

97. For the PROLONG investigators. Therapy / G. Palareti, B. Cosmi, C. Legnani [et al.] // N Engl J Med. - 2006. - Vol. 355. - P.1780-1789.

98. Free radical activity and hemostatic factors in NIDDM patients with and without microalbuminuria / A. Collier, A. Rumley, AG. Rumley [et al.] // Diabetes. -1992. №41.-P. 909-913.

99. Genetic determinants of von Willebrand factor levels and activity in relation to the

risk of cardiovascular disease: a review / MC. Van Schie, JE van Loon, MP. De Maat [et al.] // J Thromb Haemost. - 2011. - Vol. 9, № 5. - P. 899-908.

100. Genetic influences on fibrinogen, tissue plasminogen activator-antigen and von Willebrand factor in males and females / M. De Lange, EJC. de Geus, C. Kluft [et al.] // Thromb Haemost. - 2006. - Vol. 95. - P. 414-419.

101. Haas, FJ. An age-adapted approach for the use of D-dimers in the exclusion of

deep venous thrombosis / FJ. Haas, RE. Schutgens, DH. Biesma // Am J

»

Hematol. - 2009. - Vol. 84, № 8. - P. 488-491.

102. Hackam, D.G. Combining multiple approaches for the secondary prevention of vascular events after stroke: a quantitative modeling study / D.G. Hackam, J.D. Spence// Stroke.-2007.-Vol. 38, № 6.-P. 1881-1885.

103. Hacke, W. European Stroke Organisation (ESO). Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischemic stroke and transient ischemic attack / W. Hacke // Cerebrovasc Dis. - 2008. - Vol. 25. - P. 457-507.

104. Hager, K. Fibrin degeneration product concentrations (D-dimers) in the course of

ageing / K. Hagger, D. Piatt // Gerontology. - 1995. - Vol. 41, №3. - P.159-165.

t

105. Heart disease and stroke statistics—2008 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee / W. Rosamond, K. Flegal, K. Furie [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 117, № 4. -P. 25-146.

106. 'Help me, Doctor! My Ddimer is raised' / G. Lippi, M. Franchini, G. Targher [et al.] // Annals of Medicine. - 2008. - Vol. 40, №8. - P. 594-605.

107. Hemker, HC. Thrombin generation assays: accruing clinical relevance / HC. Hemker, AI. Dieri, S. Beguin // Curr. Opin. Haematol. - 2004. - Vol. 11. -P. 170-175.

108. Hemostatic factors and risk of coronary heart disease in general populations: new prospective study and updated meta-analyses / P. Willeit, A. Thompson, T. Aspelund [et al.] // PLoS One. - 2013. Vol. 8, №2.

109. Hemostatic markers are associated with the risk and prognosis of atrial fibrillation: the ARIC study / A. Alonso, W. Tang, SK. Agarwal [et al.] // Int J Cardiol. - 2012. - № 155(2). - P. 217-222.

110. Hettmann-Dreuw, Ch. Altersabhängige D-Dimer-Werte zum Ausschluss einer DVT // Diagnostik im Dialog. 2013. - Vol. 39, № 2. - P. 11-12.

111. High coagulation factor levels and low protein C levels contribute to enhanced thrombin generation in patients with diabetes who do not have macrovascular complications/ HK. Kim, JE. Kim, SH. Park [et al.] // J Diabetes Complications. — 2014. - Vol. 28, № 3. - P. 365-369.

112. High plasma concentration of factor VIII is a major risk factor for venous thromboembolism / RA. Kraaijenhagen, in't Anker PS, MM. Koopman [et al.] // Thromb Haemost. - 2000. - Vol. 83, № 1. - P. 5-9.

113. High plasma levels of factor VIII and risk of recurrence of venous thromboembolism / L. Cristina, C. Benilde, C. Michela [et al.] // Br. J. Haematol. -2004.-Vol. 124, №4. - P. 504-510.

114. High plasma level of factor VIII and the risk of recurrent venous thromboembolism / P.A. Kyrie, E. Minar, M. Hirschl [et al.] // N. Engl. J. Med. -2000. - Vol. 343. - P. 457-462.

115. High von Willebrand factor levels increase the risk of first ischemic stroke: influence of AD AMTS 13, inflammation, and genetic variability / TN. Bongers, MP. de Maat, ML. van Goor [et al.] // Stroke. - 2006. - Vol. 37, № 11. -P. 2672-2677.

116. Hoffman, M. A cell-based model of hemostasis / M. Hoffman, D.M. Monroe // Thromb. Haemost. - 2001. - Vol. 85. — P. 958-965.

117. Hylek, EM. Anticoagulation therapy for atrial fibrillation / EM. Hylek // Semin Thromb Hemost. - 2013.-Vol. 39,№2.-P. 147-152.

118. Impact of dabigatran on a large panel of routine or specific coagulation assays. Laboratory recommendations for monitoring of dabigatran etexilate / J. Douxfils, F. Mullier, S. Robert [et al.] // Thromb Haemost - 2012. - Vol. 107, № 5. -P. 985-997.

119. Increased Factor VIII Level Lends Diversity to Ischemic Stroke Etiology / Erol

»

Oezlem, Kara Gamse, Oezcakar Levent [et al.] // Clin Appl Thromb Hemost. -2008. Vol. 14.-P. 372-373.

120. Increased levels of soluble adhesion molecules in type 2 non-insulin dependent, diabetes mellitus are independent of glycaemic control / M. Steiner, KM. Reinhardt, B. Krammer [et al.] // Thromb Haemost. - 1994. - Vol. 72. -P. 979-984.

121. Inflammation and coagulation markers and kidney function decline: the MultiEthnic Study of Atherosclerosis (MESA) / JS. Hiramoto, R. Katz, CA. Peralta [et al.] // Am J Kidney Dis. - 2012. - Vol. 60, №2. - P. 225-232.

»

122. Inflammation and hemostasis biomarkers and cardiovascular risk in the elderly: the Cardiovascular Health Study / NA. Zakai, R. Katz, NS. Jenny [et al.] // J Thromb Haemost. - 2007. - Vol. 5, №6.-P.l 128-1135.

123. Influence of anticoagulant therapy with vitamin K antagonists on plasma levels of coagulation factor VIII / SM. Passamonti, P. Bucciarelli, R. Bader [et al.] // Thromb Res 2010. - Vol. 126, № 3. - P. 243-245.

124. Intérêt de l'association du dosage des D-dimères et de l'évaluation de la probabilité clinique dans une stratégie diagnostique non invasive de l'embolie pulmonaire / L. Palud, M. Laurent, P. Gueret [et al] // Arch. Mal. Cœur. - 2004. -Vol. 97, №2.-P. 93-99.

125. Jalal, DI. Disorders of hemostasis associated with chronic kidney disease / DI. Jadal, M. Chonchol, G. Targher // Semin Thromb Hemost. - 2010. - Vol. 36,

№1. - P.34-40.

126. Jia, XQ. Changes in coagulation and fibrinolysis in the patients with coronary heart disease in acute period and effect of drug intervention / XQ. Jia, CM. Dong, L. Zhang // Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. - 2012. - Vol. 24, № 4. -P. 225-228.

127. Kidney function and anemia as risk factors for coronary heart disease and mortality: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study / BC. Astor BC,J. Coresh, G. Heiss [et al.] // Am Heart J. - 2006. - Vol. 151, № 2. -P. 492-500.

128. Kitagawa, Y. Antiphospholipid syndrome and stroke / Y. Kitagawa // Rinsho Shinkeigaku. - 2005. -Vol. 45, №11.-P. 852-855.

129. Kleinergis, MC. D-dimer as a marker for cardiovascular and arterial thrombotic events in patients with peripheral arterial disease. A systematic review / MC. Kleinegris MC, ten Cate H, ten Cate-Hoek AJ // Thromb Haemost. - 2013. -Vol.110, №2.-P. 233-243.

130. Koch, M. The hemostatic system as a regulator of inflammation in atherosclerosis / M. Koch, A. Zemecke // IUBMB Life. - 2014. - Vol.66, № 11. - P. 735-744.

131. Lenting, PJ. Clearance mechanisms of von Willebrand factor and factor VIII / PJ. Lenting, CJ. Van Schooten, CV. Denis // J Thromb Haemost. - 2007. - Vol. 5, №7.-P. 1353-1360.

132. Lindahl, TL. Effects of the oral, direct thrombin inhibitor dabigatran on five common coagulation assays / TL. Lindahl // Thromb Haemost. - 2011. - Vol. 105.-P. 371-378.

133. Lippi, G. A Review of the Value of D-dimer Testing for Prediction of Recurrent Venous Thromboembolism with Increasing Age / G. Lippi, J Emmanuel, G. Cervellin // Semin Thromb Hemost. - 2014. - Vol. 40, № 6. - P. 634-649.

134. Lippi, G. Recent guidelines and recommendations for laboratory assessment of the direct oral anticoagulants (DOACs): is there consensus? / G. Lippi, EJ. Favaloro // Clin Chem Lab Med. - 2015. Vol. 53, № 2. - P. 185-197.

135. Lip, GYH. Abnormalities of rheology and coagulation in hypertension /

j

GYH. Lip, DG. Beevers // J Hum Hypertens. - 1994. - Vol.8. - P. 693-702.

136. Lip, Gregory Y.H. Review von Willebrand factor: a marker of endothelial

t

dysfunction in vascular disorders? / Gregory Y.H. Lip, A. Blann // Cardiovascular Research. - 1997. - P. 255-265.

137. Loefmark, U. Evidence for age-dependent education-related differences in men and women with first-ever stroke. Results from a community-based incidence study in northern Sweden / U. Loefmark, A. Hammarstroem // Neuroepidemiology. - 2007. - Vol. 28, №3. - P. 135-141.

138. Longitudinal assessment of von Willebrand factor antigen and von Willebrand factor propeptide in response to alteration of antiplatelet therapy after TIA or

ischaemic stroke / WO. Tobin, JA. Kinsella, GF. Kavanagh [et al.] // J Neurol. -

2014.-Vol. 261, №7.-P. 1405-1412.

139. Low-density lipoprotein size and subclasses are markers of clinically apparent and non-apparent atherosclerosis in type 2 diabetes / K. Berneis, C. Jeanneret, J. Muser [et al.] // Metabolism. 2005. - Vol. 54, № 2. - P. 227-234.

140. Low and high density lipoprotein—cholesterol and coronary atherothrombosis / V. Kanjuh V,M. Ostojic, N. Lalic [et al.] // Med Pregl. - 2009. - Vol. 62, Suppl. 3.-P. 7-14.

141. Lutze, G. Полезные факты о коагуляции: вопросы и ответы / авт. пер. и ред. Т.В. Вавилова. - М.: Рош Диагностика Рус, 2009. — 150 с.

142. Mankovsky, BN. Stroke in patients with diabetes mellitus / BN. Mankovsky, D. Ziegler // Diabetes Metab Res Rev. - 2004. - Vol. 20, № 4. - P. 268-287.

143. Markers of hypercoagulability in CAD patients. Effects of single aspirin and Clopidogrel treatment / V. Bratseth, AA. Pettersen., TB. Opstad [et al.] // Thromb J. -2012. — Vol.10, №1. - P. 10-12.

144. McGlasson, D. Whole blood platelet aggregometry and platelet function testing / D. McGlasson, G. Fritsma // Semin. Thromb. Hemost. - 2009. - Vol. 35. -P. 168-180.

145. Measurement of d-dimers in non-valvular atrial fibrillation. First prospective Tunisian study / W. El Borgi, S. Romdhane, W. Sdiri [et al.] // Ann Cardiol

Angeiol (Paris). -2015. - P. 3923-3928.

146. Montoro-Garcia, S. Potential value of targeting von Willebrand factor in atherosclerotic cardiovascular disease / S. Montoro-Garcia, E. Shantsila, GY. Lip //Expert Opin Ther Targets. -2014. -Vol. 18, № l.-P. 43-53.

147. Oestreich, JH. Platelet function analysis: at the edge of meaning / JH. Oestreich, SS. Smyth, CL. Camobell // Thromb Haemost. 2009. - Vol. 101, № 2. -P. 217-219.

148. Okuma, H. Diagnosis and potential treatment of antiphospholipid syndrome-related mainly on ischemic stroke / H. Okuma, Y. Kitagawa // Brain Nerve. — 2013.-Vol. 65, № 11. -P.1319-1332.

149. Optimal treatment duration of venous thrombosis / W. Ageno, F. Dentali, MP. Donadini [et al.] // J Thromb Haemost. - 2013. - Vol. 11, Suppl 1. -P.151-160.

150. Performance of age-adjusted D-dimer cut-off to rule out pulmonary embolism / A. Penaloza, PM. Roy, J. Kline [et al.] // J Thromb Haemost. - 2012. - Vol. 10, №7.-P. 1291-1296.

151. Persistent antiphospholipid antibody (aPL) in asymptomatic carriers ,as a risk factor for future thrombotic events: a nationwide prospective study /

1 P. Mustonen, KV. Lehtonen, K. Javela [et al.] // Lupus. - 2014. - Vol. 23, № 14.

-P.1468-1476.

152. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban and its effect on biomarkers of hypercoagulability in patients with chronic heart failure / M. Gheorghiade, A. Thyssen, R.Zolynas [et al.] // J Heart Lung Transplant. - 2011. -Vol. 30, №2.-P. 218-226.

153. Plasma fibrinogen, haemostatic factors and prediction of peripheral arterial disease in the Edinburg Artery Study / F. Smith, A. Lee, C. Hau [et al.} // Blood Coagul. and Fibrinol. - 2000. Vol. 11. - P. 43-50.

154. Plasma levels of tissue plasminogen activator/plasminogen activator inhibitor-1 complex and von Willebrand factor are significant risk markers for recurrent myocardial infarction in the Stockholm Heart Epidemiology Program (SHEEP)

study / B. Wiman, T. Andersson, J. Hallqvist [et al.] // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2000. - Vol. 20, № 8. - P. 2019-2023.

155. Plasma soluble Fibrin Monomer Complex as a Marker of Coronary Thrombotic Events in Patients with Acute Myocardial Infarction / M. Ieko, S. Naito., O. Yoshida [et al.] //Tohoku J. Exp. Med. -2009. №219 (1). - P. 25-31:

156. Podzolkov V.l. The altered endothelial function in patients with arterial hypertension and different forms of atrial fibrillation / V.l. Podzolkov, A.I. Tarzimanova, L.N. Mokhammadi // Klin Med (Mosk).- 2014. - Vol. 92, № 3. - P. 42-46.

157. Potential of an age adjusted D-dimer cut-off value to improve the exclusion of pulmonary embolism in older patients: a retrospective analysis of three large cohorts/RA., G.Le Gal, M. Sohne [et al.] // BMJ. - 2010. - Vol. 340.- P. 1475.

158. Prevalence and prognostic significance of transient, persistent, and new-onset

anemia after acute myocardial infarction / T. Hasin, A. Sorkin, W. Markiewicz [et al.] // Am J Cardiol. - 2009. Vol. 104, № 4. - P. 486-491.

159. Regulation of homocysteine metabolism and methylation in human and mouse tissues / C. Natalie Chen, Fan Yang, Louis M. Capecci [et al.] // FASEB J. -2010. Vol. 24, №8. - P. 2804-2817.

160. Reininger, AJ. Function of von Willebrand factor in haemostasis and thrombosis / AJ. Reininger // Haemophilia. - 2008. -Suppl 5. - P. 11-26.

161. Relationship between C - Reactive Protein and Stroke: A Large Prospective Community Based Study / Y. Liu, J. Wang, L. Zhang [et al.] // PLoS One. -2014.-Vol. 9, Suppl. 9.

162. Risk factors for cardiovascular disease across the spectrum of older age: the Cardiovascular Health Study / MC. Odden, MG. Shlipak, HE. Whitson [et al.] // Atherosclerosis.-2014.-Vol. 237, № l.-P. 336-342.

163. Rojas-Hernandez, CM. The novel oral anticoagulants / CM. Rojas-Hernandez, DA. Garcia //Semin Thromb Hemost. - 2013. -Vol. 39, №2.-P. 117-126.

164. Rothwell, PM. Population-based study of event-rate, incidence, case fatality, and mortality for all acute vascular events in all arterial territories

(Oxford Vascular Study) / PM. Rothwell, AJ. Coull, LE. Silver // Lancet. - 2005. -Vol. 366, № 9499. - P. 1773-1783.

165. Samama, MM. Do new oral anticoagulants require laboratory monitoring? The clinician point of view / MM. Samama, C. Guinet C., L. Le Flem // Thromb Res. - 2012. - Vol. 130, Suppl 1. - P. 88-89.

166. Stegnar, M. Fibrinolytic response to venous occlusion in healthy subjects: relationship to age, gender, body weight, blood lipids and insulin / M. Stegnar, M. Pentek // Thromb Res. - 1993. - Vol. 69. - P. 81-92.

167. Summary of product characteristics. Dabigatran. [Электронный ресурс] http://wwwmedicine-sorguk/emc/medicine/24839. 2012. Accessed 1* January

2013, свободный.

168. Systemic inflammatory response syndrome and platelet count >250*10(9) are associated with venous thromboembolic disease / A. Pate, GA. Baltazar, S. Labana [et al.] // Int J Gen Med. - 2015. - Vol. 14, № 8. - P. 37-40.

169. ten Cate, Hugo. Usefulness of monitoring NOACs / Hugo ten Cate // International Review of Thrombosis. - 2015. - Vol.10, №1. - P. 2-8.

170. The ABO blood group genotype and factor VIII levels as independent risk factors for venous thromboembolism / I. Tirado, J. Mateo, JM. Soria [et al.] // Thromb Haemost. - 2005. - Vol. 93, №3. - P. 468-474.

171. The DVTENOX Study Group. Markers of hemostatic system activation in acute deep venous thrombosis - evolution during the first days of heparin treatment / A. Elias, S. Bonfils, M. Daoud-Elias [et al.] // Thromb Hemost. - 1993. - Vol. 70.-P. 909-914.

172. The influence of type 2 diabetes on fibrin clot properties in patients with CAD / S. Neergaard-Petersen, AM. Hvas, SD. Kristensen [et al.] // Thromb Haemost. -

2014. - Vol. 112, № 6. - P. 1142-1150.

173. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1.626 patients / P. Prandoni, F. Noventa, A. Ghirarduzzi [et al.] // Haematologica. - 2007. - Vol. 92, № 2. -

P. 199-205.

174. Treatment of anemia in patients with heart disease: a clinical practice guideline from the American College of Physicians / A. Qaseem, LL. Humphrey, N. Fitterman [et al.] // Ann Intern Med. - 2013. - Vol. 159, № 11. -P.770-779.

175. Treatment of cancer and thrombosis: practical approach / G. Cesarman-Maus, L. Meillon, P. Volkow [et al.] // Rev Invest Clin. - 2013. - Vol. 65, №2. -P. 174-182.

176. Tripodi, A. D-dimer testing in laboratory practice / A. Tripodi // Clin Chem.-2011. - Vol. 5, №9. - P. 1256-1262.

177. Urinary albumin excretion, cardiovascular disease, and endothelial dysfunction in non-insulin dependent diabetes mellitus / CDA. Stehouwer, JJP. Nauta, GC. Zeldenrust [et al.] //Lancet. - 1992. - Vol. 340. - P. 319-323.

178. Usefulness of repeated D-dimer testing after stopping anticoagulation for a first episode of unprovoked venous thromboembolism: the PROLONG II prospective study / B. Cosmi, C. Legnani, A. Tosseto [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 115, №3.-P.481-488.

179. Using an age-dependent D-dimer cut-off value increases the number of older patients in whom deep vein thrombosis can be safely excluded / R.A. Douma, M. Tan, REG. Schutgens [et al.] // Haematologica. - 2012. - Vol. 97, №10. -P. 1507-1513.

180. van Veen, JJ. Thrombin generation testing in routine clinical practice: are we there yet? / JJ. van Veen, A. Gatt, M. Markis // Br J Haematol. - 2008. - Vol. 142, №6.-P. 889-903.

181. Verhovsek, M. Systematic Review: D-Dimer to Predict Recurrent Disease after Stopping Anticoagulant Therapy for Unprovoked Venous Thromboembolism / M. Verhovsek // Ann Intern Med. - 2008. №149. - P. 481-490.

182. Von Willebrand factor and endothelial damage in essential hypertension // AD. Balnn, T. Naqvi, M. Waite [et al.] J Hum Hypertens. - 1993. - Vol. 7. -P.107-111.

183. Von Willebrand factor is an acute phase reactant in man / BE. Pottinger, RC.

Read, EM. Paleolog [et al.] // Thromb Res. - 1989. - Vol. 53, № 4. - P. 387-394.

184. Von Willebrand factor regulation in patients with acute and chronic cerebrovascular disease: a pilot, case-control study / O. Kraft, C. Drechsler, I. Gunreben [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 6.

185. Wada, H. Are fibrin-related markers useful for the diagnosis of thrombosis? / H. Wada, N. Sakuragawa // Semin Thromb Hemost. - 2008. Vol. 34. - P. 33-38.

186. Worldwide management of oral anticoagulant therapy: the ISAM study / V. Pengo, C. Pegoraro, U. Cucchini [et al.] // J Thromb Thrombolysis. - 2006. -Vol. 21, № l.-P. 73-77.

187. World Health Organization. The 10 leading causes of death in the world [Электронный ресурс] / Fact sheet N310, 2014. - Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/еп/, свободный.

188. Wu, С. Should D-dimer testing be used to predict the risk of recurrence after discontinuation of anticoagulant therapy for a first unprovoked episode of venous thromboembolism? / C. Wu, SM. Bates // Pol Arch Med Wewn. - 2009. -Vol.119, №4.-P. 225-230.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.