Механизмы формирования гестационных осложнений у многорожавших женщин (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Хутиева Мадина Яхьяевна

• Хутиева Мадина Яхьяевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Хутиева Мадина Яхьяевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ, РОДОВ У МНОГОРОЖАВШИХ ЖЕНЩИН И В ПОЗДНЕМ РЕПРОДУКТИВНОМ ВОЗРАСТЕ. РЕГИОНАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ОХРАНЫ МАТЕРИНСТВА И ДЕТСТВА В РЕСПУБЛИКЕ ИНГУШЕТИЯ. АСПЕКТЫ БИОЛОГИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ ГЕСТАЦИОННЫХ НАРУШЕНИЙ

1.1. Беременность и роды у многорожавших женщин

1.2. Беременность в позднем репродуктивном возрасте

1.3. Региональные аспекты охраны материнства и детства в Республике Ингушетия

1.4. Особенности нейрогормонального профиля при беременности в позднем репродуктивном возрасте

1.5. Некоторые аспекты допплерометрии при беременности у многорожавших женщин позднего репродуктивного возраста

1.6. Моделирование плацентарной недостаточности в условиях эксперимента.... 49 ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН. ФАКТОРЫ РИСКА ГЕСТАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

2.1. Структура родов и частота гестационных осложнений у многорожавших женщин позднего репродуктивного возраста в Республике Ингушетия

2.2. Клиническая характеристика многорожавших женщин и факторы перинатального риска по данным ретроспективного анализа

2.3. Клиническая характеристика групп беременных позднего и оптимального репродуктивного возрастов с мультипаритетом по результатам проспективного

наблюдения

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ НЕЙРОГОРМОНАЛЬНОГО ПРОФИЛЯ И ФЕТО-ПЛАЦЕНТАРНОГО КРОВОТОКА У МНОГОРОЖАВШИХ ЖЕНЩИН ПОЗДНЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

3.1. Исследование гормонального профиля, моноаминов и вазоинтестинального

пептида при беременности у изучаемой когорты

3.2. Особенности допплерометрии при беременности у многорожавших женщин позднего репродуктивного возраста

3.3. Математическое прогнозирование гестационных осложнений у

многорожавших женщин позднего репродуктивного возраста

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ГЕСТАЦИОННЫХ

ОСЛОЖНЕНИЙ У КРЫС ЛИНИИ ШБТАЯ

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы формирования гестационных осложнений у многорожавших женщин (клинико-экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Проблема охраны здоровья матери и ребенка - приоритетное направление демографической политики любого государства с суженным воспроизводством, к числу которых в настоящее время относится Российская Федерация (РФ) [107]. Республика Ингушетия (РИ) - один из молодых субъектов РФ с высоким уровнем рождаемости, превышающим федеральный показатель в 1,7 раза [8, 9, 64]. Положительную демографическую ситуацию в регионе определяют многодетные семьи.

Известно, что снижение репродуктивных потерь у многорожавших женщин затруднено в связи с необходимостью преодоления многочисленных малоуправляемых медико-социальных факторов. В РИ это и напряженная геополитическая ситуация, и особенности национальных устоев, включая репродуктивное поведение женщин, и уклад быта - неприятие абортов, многократные, фактически ежегодные роды, зачастую в позднем репродуктивном возрасте, ведение собственного домашнего хозяйства. Вместе с тем регион отличает отсутствие должной интеграции «стратегии перинатального риска» как элемента базовой акушерской помощи в четко структурированную сеть службы родовспоможения [2, 4, 41, 42]. По мнению ряда авторов, разработка региональных программ должна учитывать особенности территории, в том числе характерные для республик Северного Кавказа [82]. Некоторые исследователи считают, что их успешная реализация в регионе невозможна без учета особенностей формирования репродуктивного здоровья матерей, как правило, многорожавших женщин позднего репродуктивного возраста (МРЖ ПРВ) [75, 86, 87, 88, 107, 151]. Роды в позднем репродуктивном возрасте, как у первородящих, так и у многорожавших женщин, — объективная реальность современного акушерства РФ и всего мира [3, 14, 15, 37, 39, 99, 163]. Возраст 35-49 лет является признанным фактором риска гестационных нарушений, материнской и перинатальной смертности. Показано, что возраст матери старше 35 лет и высокий паритет повышают вероятность развития аномалий пуповины [15, 26,

151,189]. У многорожавших женщин традиционно отмечают высокий риск невынашивания, преэклампсии (ПЭ), плацентарной недостаточности (ПН), гестационной гипертензии и диабета [12, 13, 14, 16, 128, 129, 163, 166, 172]. Ведущими факторами летальности у многорожавших женщин считают акушерские кровотечения [11, 12, 13, 14, 15, 38, 44, 193]. Общепризнано, что причиной гестационных осложнений, включая невынашивание и маловодие, является нарушение плацентации на этапах формирования плаценты. Это предопределило проведение нами исследований, направленных на уточнение особенностей гестации, родов, факторов риска осложненного течения беременности у МРЖ ПРВ.

Аспекты гормональной и моноаминовой регуляции функции фето-плацентарной системы исследованы не в полной мере, а у МРЖ ПРВ практически не изучены. В ряде исследований последнего десятилетия уточнена роль вазоактивных веществ в развитии ПН, ПЭ [18, 23, 24, 25, 29, 34, 120, 179, 182]. В современных работах уточняется роль мелатонина в регуляции репродуктивной функции в позднем репродуктивного возрасте, так как предполагается возможность его влияния на повышение эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий [30, 31]. Однако, учитывая взаимосвязь мелатонина и серотонина, влияние последнего на восприимчивость рецепторов мозга к адреналину и норадреналину, изучение уровня моноаминов у МРЖ ПРВ имеет важное значение [65].

Установлено, что производные прегнадиена обладают доказанной эффективностью в снижении частоты невынашивания, улучшают кровоток в эндометрии и находятся в антагонистических отношениях с глюкокортикоидами [5, 6, 58, 131, 135, 150]. В некоторых исследованиях отмечено нарушение уровня кортизола у беременных с ПЭ [20, 23, 24, 25, 57, 97, 116]. Однако роль катехоламинов и вазоинтестинального пептида (ВИП) при беременности у МРЖ ПРВ, не раскрыта.

В настоящее время есть сведения о прогностической значимости допплерометрии, включая I триместр беременности, в отношении развития ПН

[21, 45, 46, 50, 51, 52, 76, 81, 132, 139, 147, 157, 159]. Вместе с тем у МРЖ ПРВ представляет интерес динамика показателей допплерометрии по триместрам беременности.

Опубликован ряд экспериментальных работ, уточняющих патогенетические механизмы развития ПН, тромбофилии, эндотелиальной дисфункции, задержки роста плода (ЗРП), гестационного пиелонефрита [96, 97, 106, 121, 156]. Однако не описаны модели развития ПН на фоне глюкокортикоидной дисфункции в эксперименте [57, 97].

Все вышеперечисленное свидетельствует о необходимости углубленного обследования МРЖ ПРВ и актуальности разработки экспериментальной модели плацентарных нарушений для уточнения механизмов формирования гестационных осложнений.

Цель исследования: улучшить исходы беременности и родов у многорожавших женщин позднего репродуктивного возраста на основе изучения механизмов развития гестационных осложнений, связанных с нарушениями нейрогормональной регуляции и маточно-плодово-плацентарного кровотока.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности течения беременности и родов у многорожавших женщин позднего репродуктивного возраста в Республике Ингушетия.

2.Установить региональные факторы риска и определить возможность математического прогнозирования гестационных нарушений гестационных нарушений у многорожавших женщин позднего репродуктивного возраста.

3. Исследовать аспекты нейрогормонального профиля в сроках 11-12, 16-17, 31-32 недели гестации при физиологически протекающей и осложненной беременности у женщин изучаемой когорты.

4. Определить показатели допплерометрии маточно-плодово-плацентарного кровотока в сроках 11-12, 19-20, 31-32 недели гестации при физиологически протекающей и осложненной беременности у многорожавших женщин позднего репродуктивного возраста.

5. Разработать модель плацентарной недостаточности на фоне применения глюкокортикоидов и применить метод ее коррекции в эксперименте с использованием производных прегнадиена.

Научная новизна. Получены приоритетные данные об особенностях течения беременности, родов и состоянии новорожденных у МРЖ ПРВ. Выявлены факторы риска гестационных осложнений с учетом региональной специфики Республики Ингушетия.

Разработана научная идея, обогащающая концепцию профилактики гестационных осложнений применительно к когорте МРЖ ПРВ. Показано, что в основе нейрогормональной дисфункции у этих женщин лежит снижение концентрации прогестерона при увеличении уровня общего кортизола в течение всей беременности. При осложненном течении беременности повышены (р<0,05) концентрации адреналина, норадреналина, а также значимо снижен (р<0,05) уровень ВИП. Установлена взаимосвязь между рядом показателей нейрогормонального профиля и допплерометрическими параметрами маточно-плодово-плацентарного кровотока.

Определены предикторы индивидуального вероятностного риска формирования гестационных осложнений у многорожавших женщин позднего репродуктивного возраста. Рассчитана прогностическая модель, позволяющая стратифицировать этих беременных по степени риска.

Применительно к проблематике диссертации результативно использованы комплекс современных клинико-инструментальных методов исследования и экспериментальные методики. Впервые предложена экспериментальная модель ПН на фоне использования глюкокортикоидного препарата в первой половине гестации у крыс линии Wistar. Патогенетически обоснована перспектива применения производных прегнадиена на протяжении всего периода гестации для профилактики развития акушерских и перинатальных осложнений.

Теоретическая и практическая значимость. Существенно углублены имеющиеся сведения о патогенезе плацентарных нарушений. Показана взаимосвязь снижения концентрации прогестерона и увеличения уровня общего

кортизола, расширены современные представления об их роли в формировании гестационных осложнений. Установлено патогенетическое значение повышения концентрации адреналина и снижения уровня ВИП при осложненном течении беременности, выявлена их взаимосвязь с изменениями показателей допплерометрических индексов, отражающих состояние маточно-плодово-плацентарного кровотока.

Практическому здравоохранению предложена удобная и доступная математическая модель прогноза индивидуального риска гестационных осложнений.

Разработанная модель ПН в условиях эксперимента на беременных самках крыс линии Wistar позволяет углубить существующие представления о морфологической структуре плодов, последов, почек, надпочечников экспериментальных животных, а также дать оценку росто-весовым показателям и состоянию адаптации новорожденных крысят. Показаны возможности коррекции ПН и профилактики развития осложнений беременности в эксперименте с использованием производных прегнадиена.

Методология и методы исследования. В соответствии с поставленными задачами были выбраны четыре основных направления исследования:

-изучение структуры родов и частоты осложнений беременности у МРЖ ПРВ, проживающих в РИ;

-определение факторов риска и прогнозирование гестационных осложнений у женщин изучаемой когорты;

-выявление особенностей гормонального статуса и маточно-плодово-плацентарного кровотока при физиологической и осложненной беременности у многорожавших женщин;

-уточнение механизмов формирования ПН и гестационных осложнений в эксперименте.

Настоящее исследование было проведено в три этапа. I этап — ретроспективное когортное исследование. На этом этапе был проведен сравнительный анализ доли родов и частоты гестационных осложнений у МРЖ

ПРВ и многорожавших моложе 35 лет с количеством родов более 3 по данным медицинского информационно-аналитического центра РИ. Для этого было проанализировано 1694 историй родов многорожавших женщин старше 35 лет и 1435 историй родов многорожавших женщин моложе 35 лет, родивших в период 2012- 2017 гг. в РИ.

В исследуемые группы вошли 280 женщин. Первую группу составили 150 многорожавших женщин 38-45 лет, выбранных вслепую (каждая пятая) из числа 843 беременных, отобранных сплошным методом в соответствии с критериями включения (возраст беременной более 35 лет; количество родов более 3 в анамнезе; осложненное течение беременности, вошедшее в статистическую отчетность под кодами: О41.0. - Маловодие; О40. - Многоводие; О43. -Плацентарные нарушения; О20.0 - Угрожающий аборт; О60.- Преждевременные роды (угроза) во II и III триместрах; Z35.4. - Наблюдение за течением беременности у многорожавшей женщины; О14.0.- Преэклампсия).

Вторую группу составили 130 многорожавших женщин в возрасте от 22-29 лет (n=130), выбранных вслепую (каждая пятая) из числа 725 беременных, отобранных сплошным методом в соответствии с критериями включения (возраст беременной менее 35 лет; количество родов более 3 в анамнезе, физиологическое течение беременности). Критериями исключения в обеих группах явились: наличие у беременной инфекционных заболеваний различной этиологии и локализации; резус-конфликтная беременность; эндокринные, генетически обусловленные заболевания, антифосфолипидный синдром, системная красная волчанка, многоплодная беременность, наличие факторов риска рождения детей с врожденными пороками развития (Рисунок 1).

I этап обследования

1 группа (п=150) Многорожавшие женщины возраст 38-45 лет, с осложненной беременностью и родами

2 группа (п=130) Многорожавшие женщины возраст 22-29 лет (контроль)

Рисунок 1 — Ретроспективный этап исследования

II этап — проспективное когортное исследование. Клиническое обследование многорожавших женщин в возрасте 40-45 лет и многорожавших женщин в возрасте 22-29 лет было проведено в ГБУ «Центр охраны материнства и детства» (ЦОМД) г. Назрань, РИ (гл.врач - Э.Б. Кодзоева) и в Назрановской женской консультации при ГБУ «Республиканская поликлиника» (зав. женской консультацией - М.Ю. Тангиева) в 2012-2016 гг. Всего автором лично в ГБУ «ЦОМД» в отделении патологии беременности за период 2012-2016 гг. были обследованы, пролечены и родоразрешены 726 МРЖ ПРВ и многорожавших женщин моложе 35 лет с различными гестационными осложнениями (угрозой прерывания беременности во втором и третьем триместрах, плацентарными нарушениями, преэклампсией, многоводием, маловодием, задержкой роста плода) и женщин, чья беременность закончилась физиологически. МРЖ ПРВ и многорожавших женщин в возрасте 22-29 лет с угрожающим абортом в первом триместре и угрозой прерывания беременности до 22 полных недель наблюдали совместно с врачами женской консультации при ГБУ «Республиканская поликлиника». Все женщины были родоразрешены в ГБУ «ЦОМД».

В исследуемые группы вошли 97 многорожавших женщин. Ретроспективно беременные были стратифицированы на группы: 67 МРЖ ПРВ с осложненным (невынашивание, ПН, ПЭ, маловодие, многоводие) течением беременности и родов (третья группа - п=67) и 30 многорожавших в возрасте 20-29 лет с физиологическим течением беременности (четвертая группа - п=30).

Критериями включения в третью группу явились: согласие на участие в

исследовании; возраст беременной более 35 лет; более 3 родов в анамнезе; наличие данных всех исследований (допплерометрии маточно-плодово-плацентарного кровотока, иммуноферментного анализа (ИФА) гормонов, моноаминов, нейромедиатора в динамике гестации); осложненное течение беременности, вошедшее в статистическую отчетность под кодами: О41.0. -Маловодие; О40.- Многоводие; О43.- Плацентарные нарушения; О20.0-Угрожающий аборт; О60.-Преждевременные роды (угроза) во II и III триместрах; Z35.4.- Наблюдение за течением беременности у многорожавшей женщины; О14.0.- Преэклампсия).

Критериями включения в четвертую группу явились: согласие на участие в исследовании; возраст беременной моложе 35 лет; более 3 родов в анамнезе; наличие данных всех исследований (допплерометрии маточно-плодово-плацентарного кровотока, иммуноферментного анализа (ИФА) гормонов, моноаминов, нейромедиатора в динамике гестации); физиологическое течение беременности.

Последовательность и кратность исследований у каждой беременной были идентичными. Все пациентки были проинформированы о проводимом исследовании, добровольно подписали информированное согласие на обследование, одобренное локально-этическим комитетом РостГМУ (протокол №10/13 от 13.06.2013года). Критериями исключения в обеих группах послужили: наличие у беременной инфекционных заболеваний различной этиологии и локализации; резус-конфликтная беременность; эндокринные, генетически обусловленные заболевания, антифосфолипидный синдром, системная красная волчанка, многоплодная беременность, наличие факторов риска рождения детей с врожденными пороками развития, а также отказ от участия в исследовании. (Рисунок 2).

Для выявления региональных особенностей течения беременности и родов у МРЖ ПРВ, проживающих в РИ был проведен анализ и обобщение данных медицинского информационно-аналитического центра РИ, Министерства здравоохранения РИ за период 2012-2017 гг.

обследования

4 группа (п=30) Многорожавшие женщины в возрасте 22-29 лет, с физиологическим течением беременности и родов

Рисунок 2 — Проспективный этап исследования

Изучали семейный, наследственный анамнез, паритет родов, особенности течения послеродового периода, перенесенные гинекологические заболевания. Для определения степени перинатального риска, использовали шкалу перинатального риска В.Е. Радзинского и соавт. [78, 79]. Первый скрининг перинатального риска проводили — при первом посещении женской консультации; второй скрининг — в 28-32 нед; третий скрининг — в конце беременности). Учет медико-социальных факторов осуществляли по специальной анкете, разработанной на кафедре акушерства и гинекологии №2 РостГМУ.

При общем осмотре оценивали антропометрические показатели: особенности телосложения, рост, вес, индекс массы тела (ИМТ), развитие жировой ткани, особенности ее отложения [28]. Учитывали, что нормальный диапазон массы тела находится в пределах 18,5-24,9 кг/м2, 25-29,9 кг/м2 расценивается как избыточная масса тела, а более 30 кг/м2 — ожирение [28]. Определяли типы конституции: нормостенический — наиболее совершенное развитие организма в морфологическом и функциональном отношении; астенический — преобладание роста тела в длину при узком туловище; гиперстенический — преобладают размеры в ширину, рост ниже среднего, имеется избыточный вес. Измерение роста женщин проводили стоя, вертикальным ростомером. Беременную просили встать на площадку ростомера так, чтобы ягодицы, пятки и лопатки касались стойки прибора, а голова была в таком положении, чтобы наружный угол глаза и козелок уха находились на одной горизонтальной линии. Планку ростомера опускали на темя беременной и по

II этап

3 группа (п=67) Многорожавшие женщины в возрасте 40-45 лет, с осложненной беременностью и родами

шкале определяли количество сантиметров от нижнего уровня планки; измерение массы тела женщин осуществляли на напольных весах.

Акушерско-гинекологическое обследование и клинико-лабораторное исследование проводили согласно приказу №572н МЗ РФ, учитывая кратность и этапность необходимого обследования. Изучали особенности антенатального периода, наличие осложнений, исходы родов.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) фетоплацентарного комплекса (ФПК) и допплерометрию маточно-плодово-плацентарного кровотока (МППК) проводили на аппарате Ultrasonix-SONIX SP с использованием конвексных мультичастотных датчиков частотой 2 и 5 МГц. При выполнении ультразвуковой фетометрии определяли бипариетальный размер головки плода (БПР), окружность живота плода (ОЖ), длину бедренной кости плода (ДБК). Учитывали наибольший размер ядра Беклара (норма - 5 мм) — показателя, наиболее четко отражающего зрелость тканей плода и позволяющими сформировать прогноз респираторного дистресс- синдрома новорожденного [21]. Устанавливали соответствие ультразвуковых фетометрических параметров исследуемого плода предполагаемому сроку беременности, ЗРП с определением степени ее тяжести, расчет предполагаемой массы и длины плода.

При ультразвуковой плацентографии измеряли толщину плаценты, устанавливали степень зрелости плаценты, оценку структурных изменений в плаценте. Измерение толщины плаценты проводили при положении датчика перпендикулярно хориальной пластинке в месте прикрепления пуповины. Степень зрелости плаценты устанавливали согласно классификации Р. Grannum (1979), на основании выраженности процессов старения в трех зонах плаценты: хориальной пластинке, плацентарной ткани и базальной пластинке. Проявление второй степени зрелости плаценты ранее 32 недель, а третьей степени ранее 36 недель беременности расценивали как преждевременное «старение» плаценты [4]. Оценка эхоструктуры плаценты включала определение эхогенности всех трех слоев плаценты: изучение состояния межворсинчатого пространства с учетом локализации, количества и ширины; выявление истинных и ложных инфарктов

плаценты; установление степени кальцификации плаценты, ее отека и склерозирования.

Объем околоплодных вод определяли количественным методом оценки объема амниотической жидкости по Фелану с соавт. (1996). Полость матки мысленно делили на 4 квадранта двумя перпендикулярными линиями, проходящими через пупок беременной. Далее производили измерение вертикального диаметра наибольшего пакета свободной амниотической жидкости в каждом квадранте [3]. Индекс амниотической жидкости (ИАЖ) представляет собой сумму полученных измерений. Оценку полученных результатов проводили по таблице нормативов ИАЖ Мура и Коула. Многоводием считали, когда индекс амниотической жидкости >24см. Маловодием считали численные значения <5 процентиля [3].

Допплерометрию МППК проводили в 11-12, 19-20, 31-32 недели беременности на аппарате «Ultrasonix-SONIX SP» с помощью мультичастотного трансабдоминального (1,8-5,0 МГц) и трансвагинального (8,0 МГц) датчиков с возможностью определения кровотока в сосудах плода и матки. Размещая датчик над окрашенными областями маточных артерий и активируя функцию допплера, получали кривые скоростей, типичные для этих сосудов. Полученные таким образом артериальные допплерограммы подвергались качественному анализу в режиме off-line. Кривой-маркером огибали три последовательных сердечных цикла, что предполагало более точный расчет средних значений индексов сосудистого сопротивления.

Исследование кровотока в артерии пуповины проводили в ее средней части на достаточном отдалении от места вхождения как в плаценту, так и в брюшную полость плода [50, 51]. Для проведения исследования кровотока в средних мозговых артериях плода в В-режиме сканирования получали среднее аксиальное сечение головки плода на уровне ножек мозга с выведением костной границы передней и средней черепных ямок, являющейся анатомической проекцией расположения средней мозговой артерии в области сильвиевой борозды. Активировали режим цветового допплеровского картирования (ЦДК), что

позволяло четко определить локализацию средней мозговой артерии [50, 51, 54]. Визуализацию маточных сосудов проводили в режиме ЦДК, показатели гемодинамики устанавливали с помощью спектрального допплера. ЦДК проводили в условиях строгого соблюдения основных принципов безопасности, включая принцип ALARA (Так Низко Как Разумно Достижимо), минимального времени экспозиции, используя кратчайшее время сканирования и низкие значения выходной акустической мощности, не превышая допустимые численные значения теплового и механического индексов на дисплее ультразвукового сканера [50].

Согласно практическим рекомендациям ISUOG (Международного Общества ультразвука в акушерстве и гинекологии) по применению допплерографии в акушерстве, (систолодиастолическое отношение (СДО), индекс резистентности (RI) и пульсационный индекс (PI)) использовали для оценки кривых скоростей артериального кровотока [159, 178]. PI рассчитывали, как Р1=(А-В) /М, где М — средняя скорость кровотока за сердечный цикл [50, 51, 52, 53]. Для оценки кривых скоростей кровотока в маточных артериях в I, II и III триместрах беременности использовали PI в сравнении с показателями, полученными Медведевым М.В. и соавт. [50, 51, 52].

Кардиотокографию (КТГ) проводили всем беременным после 32 недель гестации при помощи кардиомонитора с компьютерной обработкой «Fetalgard 3000» и подсчётом баллов по Fisher и кардиомонитора с компьютерной обработкой «Oxford Sonicaid Team Care» с вычислением базальной частоты сердечных сокращений, интегративного показателя STV, высоких и низких эпизодов. Запись КТГ проводили в состоянии физического и эмоционального покоя в положении сидя или лежа на боку.

При исследовании гормонального профиля в течение периода гестации у МРЖ ПРВ в I триместре (11-12 недель) методом иммуноферментного анализа (ИФА) определяли уровни гормонов (прогестерон, эстриол (Е3), эстрадиол (Е2), общий кортизол, пролактин (ПРЛ)) в сыворотке крови, с использованием анализатора Stat Fax 2100 и набора реактивов для ИФА гормонов сыворотки

крови человека ЗАО «Алкор Био» (Россия, г. Санкт-Петербург), DRG International, Inc. Забор крови проводили утром, с 8.00 до 9.00 часов.

Исследовали уровни моноаминов в I триместре (11-12 недель), адреналин (А), норадреналин (НА) с использованием анализатора Stat Fax 2100 и наборов реагентов фирмы IBL (HAMBURG) для определения норадреналина, адреналина в плазме крови человека. За три дня до исследования был исключен прием любых медикаментов, а также продуктов, стимулирующих выработку серотонина, (шоколад, бананы, производные молока). Перед взятием крови беременным предоставляли полный физический и эмоциональный покой минимум на 20 мин. Забор крови проводили утром, с 8.00 до 9.00 часов, в положении сидя.

Для исследования уровня вазоинтестинального пептида (ВИП) в I триместре (11-12 недель) использовали анализатор Stat Fax 2100 и набор реагентов для определения ВИП (ЗАО «БиоХимМак») в плазме крови. Забор крови осуществляли утром, с 08.00 до 09.00часов. Дополнительно в I триместре определяли плацентарный протеин А (pregnancy-associated plasma protein A, PAPP-A), Р-субъединицу хорионического гонадотропина человека Р-ХГЧ. Во II триместре (16-17 недель) и III триместре (31-32 недели) также методом ИФА определяли уровень гормонов (прогестерон, Е3, Е2, общий кортизол, ПРЛ); исследовали концентрацию моноаминов (А, НА и определяли уровень ВИП аналогично первому триместру.

Забор крови на обследование согласуется со стандартным базовым спектром обследования беременных женщин (приказ №572н МЗРФ, приложение №5, рубрики А1, А2, А3).

Дополнительно во II триместре определяли плацентарный лактоген (ПЛ), а-фетопротеин, в III триместре - ПЛ. (Таблица 1).

III этап - экспериментальное исследование. В Проблемной научной лаборатории комплексного изучения репродуктивных расстройств кафедры патологической физиологии РостГМУ (зав. лабораторией - Чеботарева Ю.Ю, доктор медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии №2) было проведено экспериментальное исследование на 65 беременных белых крысах-

самках линии Wistar массой 250-300 г, в возрасте 12-18 месяцев, которое состояло из 3-х блоков (Рисунки 3-5).

Таблица 1 — Перечень и объем проведенных иммуноферментных исследований

Показатель 3 группа n = 67 МРЖ ПРВ 4 группа n = 30 МРЖ

(осложненная беременность) (контроль)

11-12 16-17 31-32 11-12 16-17 31-32

недель недель недели недель недель недели

Прогестерон + + + + + +

Ез + + + + + +

Е2 + + + + + +

Общий кортизол + + + + + +

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хутиева Мадина Яхьяевна, 2018 год

Источник дохода

Деньги дают родители 14 20,9* 1 3,3

Зарабатывает сама 1 1,5* 18 60,0

Зарабатывает муж 52 77,6* 11 36, 7

Занятие спортом:

Регулярно 0 0,0 0 0,0

От случая к случаю 5 7, 5* 18 60,0

Не занимаются 62 91, 5* 12 40,0

Соблюдение режима дня

Да 5 7, 5* 30 100,0*

Нет 62 91,5 0 30,0

Правильное питание

Да 5 7,5 29 96,7*

Нет 62 92,5 1 3,3*

Да

Не курю 67 100,0 30 100,0

Употребление алкоголя, курение

Нет 67 100,0 30 100,0

Отношение к наркотикам

не пробовала 67 100,0 30 100,0

не употребляю 67 100,0 30 100,0

Примечание: * значимость различий между группами установлена, р <0,05

По данным Таблицы 21, незарегистрированных браков в обеих группах не было. Повторные браки отмечались только в группе с осложненной беременностью в 4 (6,0%) случаях. Более высокий уровень образования наблюдали в контрольной группе, при этом в группе с осложненной беременностью преобладали домохозяйки.

Отсутствие удобств в доме (канализации, газификации, водоснабжения) отмечалось чаще в группе с осложненной беременностью (64,1% против 10,0%, р<0,05).

Обращает внимание, что до 85% респонденток группы с осложненной беременностью, в отличие от 3,3% респонденток группы контроля, указали на пребывание в состоянии психоэмоционального стресса. В третьей группе отметили достоверно высокую частоту серьезных семейных ссор, а 10,4%

респонденток указали на «сложные, конфликтные отношения». В группе с осложненной беременностью отмечена низкая материальная обеспеченность, при этом 52,2% женщин денег не хватало на питание и повседневные нужды, в контрольной группе проблем с деньгами не было у 66,7%. Женщины с осложненной беременностью зарабатывали сами достоверно реже, чем респондентки контрольной группы (1,5% против 44,6%, р<0,05).

Стоит отметить отсутствие вредных привычек у обследованных женщин. Практически все обследуемые не занимались регулярно физической культурой. Однако в контрольной группе женщин, занимающихся физической культурой и спортом «от случая к случаю», было достоверно больше, чем в группе с осложненной беременностью. Соблюдение режима дня отметили 100% респонденток контрольной группы, в отличие от 16,0% женщин группы с осложненной беременностью. Правильного питания придерживались практически все респондентки контрольной группы, в то время как в группе с осложненной беременностью 92,5% не уделяли внимание рациональной диете беременных. Это в дальнейшем может служить одним из факторов развития гестационных осложнений у МРЖ ПРВ.

В Таблице 22 приведены средние антропометрические показатели женщин с осложненной беременностью и с физиологической (контроль).

Таблица 22 — Средние антропометрические показатели в группах проспективного наблюдения

Антропометрические показатели 3 группа МРЖ ПРВ (осложненная беременность) п=67 4 группа МРЖ 22-29 лет (контроль) п=30

М±т о ДИ-95% М±т о ДИ-95%

Рост (при взятии на учет), см 160,4±0,24 6,0 154,2 -167,1 162,4±0,4 5,9 157,3 - 167,4

Масса тела (при взятии на учет), кг 80,4±0,4 2,6 78,2-82,1* 69,6±0,3 3,4 66,2-71,9

ИМТ (при взятии на учет) 35,6±0,09 0,4 31,2-39,9 * 26,8±0,05 0,6 26,1-27,5

Прибавка массы тела за беременность, кг 17,6±0,04 1,9 15,7- 19,2* 11,2±0,05 2,3 8,4-12,4

Примечание: * значимость различий между группами установлена, р<0,05

При анализе представленных средних антропометрических показателей отмечено, что в третьей группе МРЖ ПРВ с осложненной беременностью при взятии беременной на учет до 12 недель беременности средняя масса тела и ИМТ были значимо выше, чем в контрольной группе. В группе с осложненной беременностью также выявлена достоверно большая прибавка массы тела за беременность. Возможно, данные изменения связаны с несоблюдением оптимальной диеты, режима дня и правильного питания, о чем свидетельствуют вышеприведенные данные Таблицы 20.

В Таблице 23 приведены данные об экстрагенитальных заболеваниях пациенток проспективного наблюдения.

Таблица 23 — Частота экстрагенитальных заболеваний в обследуемых группах (абс. /%)

Нозология 3 группа МРЖ ПРВ п=67 (100%) 4 группа МРЖ 22-29 лет п=30 (100%)

абс. % абс. %

Артериальная гипертензия 8 11,9 - -

Вегето-сосудистая дистония 22 32,8* 2 6,7

Варикозная болезнь 32 47,8* 1 3,3

Заболевания желудочно-кишечного тракта 16 23,9* 2 6,7

Хронический пиелонефрит 24 35,8 - -

Продолжение таблицы 23

МКБ 4 6,0 - -

Хронический цистит 10 14,9 - -

Анемия 26 38,8 8 26,6

Ожирение 52 77,6* 2 6,7

Миопия средней и тяжелой степени 6 9,0 2 6,7

Накопленная частота 416 298,5 17 56,7

Примечание: * - значимость различий между группами установлена, р <0,05

Как видно из данных, представленных в Таблице 23 отягощенный соматический анамнез отмечен практически у всех женщин с осложненной беременностью. Преобладали ожирение (77,6% против 6,7% в контрольной

группе, соответственно), варикозная болезнь (47,8% против 3,3% в контрольной группе, соответственно); анемия (38.8% против 26,6% в контрольной группе соответственно) в группе с осложненной беременностью в отличие от контрольной группы выявили артериальную гипертензию (11,9%) и хронический пиелонефрит (35,8%). Индекс заболеваемости в группе с осложненным течением составил 2,98 заболеваний на 1 беременную.

В Таблице 24 приведен средний возраст наступления менархе и полового дебюта в обследуемых группах.

Таблица 24 — Особенности менструальной функции и полового дебюта в обследуемых группах

Показатель 3 группа МРЖ ПРВ п = 67 (осложненная беременность) 4 группа МРЖ 22-29 лет п = 30 (контроль)

М±т о ДИ-95% М±т о ДИ-95%

Менархе, лет 15,2±0,03 0,6 14,6-15,8* 13,2±0,02 0,9 12,1-14,2

Половой дебют, лет 30,6±0,09 2,0 28,6- 33,1* 22,1±0,02 1,9 18,1-24,2

Продолжительность менструации, дней 6,8±0,03 1,2 4,9-8,0* 6,4±0,03 1,5; 4,6-8,1

Менструальный цикл, дней 34,2±0,04 0,8 33,0-35,9* 32,5±0,03 1,0 31,5-33,0

Примечание: * значимость различий между группами установлена, р <0,05

При изучении репродуктивного анамнеза и менструальной функции (Таблица 24) отмечено, что средний возраст наступления менархе и полового дебюта в группе с осложненной беременностью был более поздним, чем в группе контроля (р<0,05). При этом продолжительность менструаций и длительность менструального цикла в гуппах проспективного наблюдения были аналогичными (р>0,1).

Анализ генеративной функции показал (Таблица 25), что по паритету родов и интергенетическому интервалу группы были сопоставимы (р>0,1).

Таблица 25 — Особенности генеративного анамнеза в группах проспективного

наблюдения

Показатель 3 группа МРЖ ПРВ п = 67 (осложненная беременность) 4 группа МРЖ 22 п = 30 (контроль) -29 лет

М±т о ДИ-95% М±т о ДИ-95%

Паритет 4,5±0,01 0,8 4,1 -4,7 4,2±0,02 0,6; 3,6-4.8

Интергенетический интервал, лет 2,5±0,01 1,0 1,5-3,6 2,6±0,02 1,2; 1,4-3,8

В группе женщин проспективного наблюдения в анамнезе отмечены гинекологические заболевания (Таблица 26).

Таблица 26 — Структура гинекологических заболеваний группах проспективного

наблюдения

Заболевания 3 группа МРЖ ПРВ 4 группа МРЖ 22-29

(осложненная лет

беременность) (контроль)

п =67 (100%) п =30 (100%)

абс. % абс. %

Доброкачественные заболевания шейки 18 26,8* 1 3,3

матки

Неспецифический вагинит 12 17,9* 1 3,3

Хронический сальпингоофорит 10 14,9 - -

Без заболеваний 27 40,2 28 93,3

Примечание: * значимость различий между группами установлена, р <0,05

У 59, 6% женщин группы с осложненной беременностью в анамнезе преобладали доброкачественные заболевания шейки матки. При этом в контрольной группе гинекологическая патология встречалась в 6,6% случаев, достоверно реже (р<0,05).

Особенности гестационного периода (Таблица 27) в группе с осложненной беременностью представлены рядом осложнений беременности, среди которых доминировали ПЭ, ПН, угроза прерывания беременности.

Таблица 27 — Особенности гестационного периода в группах проспективного наблюдения

Гестационные осложнения 3 группа МРЖ ПРВ n =67 (100%) (осложненная беременность) 4 группа МРЖ 2229 лет n =30 (100%) (контроль)

Угроза прерывания беременности в I триместре (020.0) 25 (37,3)* 2(6,6)

Угроза прерывания беременности во II триместре 6 (9,0) 3(10,0)

Угроза прерывания беременности во III триместре 4 (6,0) -

Рвота беременных (021.0) 19 (28,4)* 3(10,0)

Преэклампсия (014.0) 24 (35,8)* -

Плацентарные нарушения (043.9) 27 (40, 3)* 5(16,6)

Задержка роста плода (035.6) 8 (11.9) -

Маловодие 11 (16,4) 4(13,3)

Многоводие 15 (22,4) 2(6,6)

Накопленная частота 139(207,5) 19(63,1)

Примечание: * значимость различий между группами установлена, p <0,05

В группе МРЖ ПРВ беременность осложнялась ПН - в 40,3% случаев, ПЭ -в 35,8%. Достоверно чаще в осложненной группе отмечены угроза прерывания беременности в I триместре и рвота беременных. Индекс гестационных осложнений в группе с осложненной беременностью составил 2,07 осложнений гестации на 1 беременную, а в группе контроля 0,6 осложнений на 1 беременную.

В группе с осложненной беременностью кесарево сечение проведено у 36 (53,7%) женщин, показаниями стали прогрессирующее ухудшение течения беременности за счет ПЭ, ухудшение внутриутробного состояния плода (гипоксия, ЗРП). В контрольной группе кесарево сечение проведено у 9 (30,0%) женщин, показанием для операции было предыдущее кесарево сечение (наличие рубца на матке).

Роды через естественные родовые пути в группе с осложненной беременностью отмечались достоверно реже, чем в контрольной группе — 31 (46,3%) и 21(70,0%) пациентка, соответственно, р<0,05). В 3 группе после рождения плода послед отделился самостоятельно у 14 (45,2%) женщин, у 17

(54,8%) проведено ручное отделение и выделение последа. В 4 группе после рождения плода послед отделился самостоятельно у 21 (100%) пациентки.

В Таблице 28 отражены показатели средней кровопотери в группах проспективного наблюдения с учетом способа родоразрешения.

Таблица 28 — Средний объем кровопотери в обследуемых группах

Кровопотеря, мл 3 группа МРЖ ПРВ п= 31 (осложненная беременность) 4 группа МРЖ п= 21 22-29 лет (контроль)

Роды через естественные родовые пути, мл 450,2±7,1 27,4 422,7- 461,4* 231,8±6,6 12,6 206,8-251,4

Кесарево сечение, мл 3 группа МРЖ ПРВ п= 36 4 группа МРЖ п= 9

1205,2±17,6 29,4; 1187-1245* 845,1±7,6 23,4 823-875

Примечание: * значимость различий между группами установлена, р < 0,001

Данные Таблицы 28 свидетельствуют о достоверном увеличении кровопотери в осложненной группе, независимо от способа родоразрешения.

Особенности осложнений в последовом и раннем послеродовом периоде в группе МРЖ ПРВ проспективного наблюдения представлены в Таблице 29.

Таблица 29 — Частота осложнений в последовом и раннем послеродовом периоде в осложненной группе проспективного наблюдения

Показатель 3 группа МРЖ ПРВ п=67 (100%)

Кровотечение в последовом периоде 13 (19,4)

Послеродовое кровотечение 4 (5,9)

Послеоперационное кровотечение 2 (2,9)

Без осложнений 48(28,2)

В группе с осложненным течением беременности в последовом и раннем послеродовом периоде у 19,4% пациенток отмечали нарушение отделения плаценты и выделения последа (неполное плотное прикрепление плаценты); у 5,9% - задержку частей последа в полости матки и гипотонию матки; у 2,9% — снижение или полное отсутствие тонуса матки; ручное обследование полости матки и ручное отделение плаценты и выделение последа проведено у 25,3% родильниц.

В Таблице 30 приведены особенности состояния плода у МРЖ в группах проспективного наблюдения по данным УЗИ и КТГ.

Таблица 30 — Особенности состояния плода у МРЖ групп проспективного

наблюдения по данным УЗИ и КТГ

Показатель 1 группа МРЖ ПРВ n=67 (100%) 2 группа МРЖ 22-29лет n=30 (100%) контроль

Абс. % Абс. %

Гипотрофия плода 1 ст 5 - -

Гипотрофия плода 2 ст 3 - -

Показатель 1 группа МРЖ ПРВ n=67 (100%) 2 группа МРЖ 22-29лет n=30 (100%)

M±m о ДИ-95% M±m о ДИ-95%

Средняя оценка КТГ по шкале Fisher W.M. (баллы) 6,4±0,03 0,2 5,8-7,0 8,4±0,07 0,4 8,0-9,2

Примечание: * p - значимость различий между группами установлена, p <0,05

В группе с осложненным течением беременности у 11,9% плодов отмечена ЗРП по данным УЗИ, гипоксия плода по данным КТГ.

В Таблице 31 представлены особенности состояния новорожденных у многорожавших женщин в обследуемых группах.

Таблица 31 — Особенности состояния новорожденных у МРЖ ПРВ и

многорожавших женщин моложе 35 лет в группах проспективного наблюдения

Показатель 3 группа (осложненная беременность) (п=67) 4 группа (контроль) (п=30)

М±т о ДИ-95% М±т о ДИ-95%

Оценка по Апгар, баллы 7,0±0,02 0,8 6,2-7,8* 8,5±0,03 0,5 8,1-9,0

Масса тела, г 2727,6±20,1 45,6 2682-2773* 3258,5±30,0 72,4 3185-3330

Длина, см 52,8±0,05 2,7 49,1-54,8 54,5±0,05; 4,6; 49,2-59,0

Примечание: * р - значимость различий между группами установлена, р <0,05

Выявлено, что в осложненной группе оценка по шкале Апгар и вес новорожденных были достоверно ниже, чем в контроле. Наиболее частыми осложнениями у новорожденных в осложненной группе были асфиксия, хроническая внутриутробная гипоксия плода различной степени тяжести.

В Таблице 32 показана степень оценки риска в проспективных группах.

Таблица 32 — Степень оценки перинатального риска в группах проспективного

наблюдения

Перинатальный скрининг 3 группа МРЖ ПРВ (осложненная беременность) п=67 4 группа МРЖ 22-29 лет (контроль) п=30

М±т о ДИ-95% М±т о ДИ-95%

Первый (при первой явке) 7,0±0,01 0,2 6,7-7,3* 5,8±0,01 0,3 5,5-6,2

Второй (в 28-32 недели) 12,7±0,01 0,3 12,2-13,1* 8,2±0,01 0,5 7,7-8,8

Третий (в конце гестации) 22,6±0,02 0,5 20,0-24,1* 12,5±0,01 0,4 11,8-13,8

Четвертый (в родах) 27,3±0,02 0,7 25,2-28,9* 14,2±0,01 0,8 13,2-15,1

Примечание: * р - значимость различий между группами установлена, р<0,05

0 5 10 15 20 25 30

баллы

3 группа 04 группа

Рисунок 8 — Оценка риска в группах проспективного наблюдения

Как видно из Таблицы 32 степень оценки риска в группах проспективного наблюдения показала достоверное увеличение баллов в группе с осложненным течением беременности, начиная с 1 перинатального скрининга.

По результатам проспективного исследования проведен статистический расчет отношения шансов (ОЯ) и относительный риск (ЯЯ) осложненного течения беременности у МРЖ ПРВ (Таблица 33).

Таблица 33 — Отношение шансов (ОЯ) и относительный риск (ЯЯ) осложненного течения беременности у МРЖ ПРВ

Параметр МРЖ ПРВ с МРЖ МРЖ ПРВ с осложненной

осложненной 22-29 лет беременностью

беременностью (контроль) п=67

абс. % абс. % Р OR (ДИ) RR (ДИ)

Низкое материальное обеспечение 30 44,8 5 16,7 0,011 29,24 (4,0539,94) 13,25 (1,6694,55)

Стресс 57 85 1 3,3 0,012 22,14 (9,0535,11) 12,25 (6,6619, 55)

Плохие жилищные условия 43 64,1 3 10 0,012 19,14 (9,0531,10) 10,25 (1,6619,55)

Преждевременные роды, 1, % 16 23, 8 2 6,6 0,0011 17,55 (4,0543,84) 11,05 (4,6654,55)

Ожирение 52 77,6 2 6,6 0,0010 16,88 (5,1225,34) 12,21 (5,0120,77)

Варикозная болезнь 32 47,8 1 3,3 0,012 15,94 (4,0526,44) 6,25 (3,999,95)

Неврологические нарушения у детей, рожденных ранее 34 50,7 6 20 0,040 12,14 (3,1252,11) 6,44 (2,0112,03)

Отсутствие занятий спортом 12 55,4 62 84,0* 0,021 11,14 (3,1252,11) 6,44 (2,0112,03)

Рубцы на матке, два и более, % 23 34,3 3 10 0,032 10,78 (5,2235,33) 4,25 (2,6711,22)

Неправильное питание 62 84,0 1 3,3 0,031 9,78(5,22-15,03) 4,25(2,67-11,22)

Хронический пиелонефрит 24 35,8 2 6,6 0,047 6,78(1,25-25,94) 5,30(1,01-9,56)

Домохозяйки 60 89,6* 4 13,4 0,040 2,78(1,25-5,94) 1,25(1,07-2,56)

Среднее образование 52 77,6* 2 6,7 0,041 2,14(1,12-5,34) 1,21(1,01-2,03)

Установлено, что среди вышеперечисленных фоновых факторов первое ранговое место занимали низкая материальная обеспеченность [44,8%, ОЯ=29,24 (4,05-39,94), р=0,001], второе - психоэмоциональный стресс [74,6%, ОЯ=22,14 (9,05-35,11), р=0,001], третье - плохие жилищные условия [64,1 %, ОЯ=19,14 (9,05-31,10), р=0,001]. Полученные данные согласуются с мнением, что в развитии гестационных нарушений на первом месте фигурирует стресс, связанный с тяжелыми жизненными ситуациями, включая финансовые проблемы. Отсутствие материального благополучия, семейные ссоры и т. д. запускают каскад психоэмоциональных стрессорных реакций, нарушающих состояние нейрогормонального профиля, что лежит в основе развития гестационных нарушений, включая ЗРП.

Таким образом, при проведении данного исследования мы выявили ряд негативных социальных тенденций у МРЖ ПРВ с осложненным течением беременности. В группе МРЖ ПРВ с осложненной беременностью у 85% пациенток выявлено пребывание в состоянии психоэмоционального стресса, у 44,8% — более низкая материальная обеспеченность. Отмечено, что при неосложненном течении беременности у МРЖ ПРВ возраста зарабатывали сами и не зависели от мужа.

При изучении соматического здоровья выявлено значимое преобладание ожирения и варикозного расширения вен у МРЖ ПРВ. Это объясняется тем, что данная группа женщин, возможно, меньше уделяет внимание своему здоровью, не соблюдает диету, режим дня, что может служить одним из факторов развития гестационных осложнений. Медико-социальный портрет МРЖ ПРВ с осложненным течением беременности характеризуется отягощенным социальным, соматическим и акушерским анамнезом, что необходимо учитывать при разработке тактики ведения беременных позднего репродуктивного возраста в зависимости от паритета родов.

Выявленные осложнения гестационного периода у МРЖ ПРВ свидетельствуют о наличии расстройств эндокринной регуляции, в том числе обусловленными хроническим психоэмоциональным стрессом.

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ НЕЙРОГОРМОНАЛЬНОГО ПРОФИЛЯ И ФЕТО-ПЛАЦЕНТАРНОГО КРОВОТОКА У МНОГОРОЖАВШИХ ЖЕНЩИН ПОЗДНЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

3.1 Исследование гормонального профиля, моноаминов и вазоинтестинального пептида при беременности у изучаемой когорты

В Таблице 34 приведены параметры гормонов, моноаминов и ВИП у групп беременных в 11-12 недель при их проспективном наблюдении.

Таблица 34 — Средние показатели гормонов, моноаминов и ВИП в группах проспективного наблюдения в 11-12 недель гестации, М ± т

Показатель 3 группа (осложненная беременность) п=67 4 группа (контроль) п=30

Прогестерон, нмоль/л 18,7±1,6 * 38,7±1,2

Эстриол, нмоль/л 2,8±0,2 3,1±0,1

Эстрадиол, нмоль/л 1,9±0,2 2,2±0,1

Общий кортизол, нмоль/л 768,8±23,1* 250,4±12,1

ПРЛ, нг/мл 196,2±45,1* 85,4±33,4

РАРР-А А, мМЕ/л 2176,2±342,1 2234,2±212,1

Р-ХГЧ, МЕ/л 40046,6±833,4 43046,2±933,4

Адреналин, мкг/л 84,7±2,1 * 55,2±8,2

Норадреналин, мкг/л 323,6±8,0* 89,8±9,7

ВИП, нг/мл 8,8±1,4 * 19,4±9,1

Примечание: А - к гормонам не относится, включили из-за наличия баз. стандартов* -значимость различий между 3-4 группами установлена, р<0,05

При анализе приведенных в Таблице 34 данных выявлено, что в группе с осложненной беременностью уровень прогестерона, определенный на 11-12

неделе гестации, достоверно ниже, чем в контроле (р<0,05). Этим можно объяснить значительную частоту угрозы прерывания беременности в I триместре, выявленную у беременных с осложнениями гестации.

Наряду с представленными в Таблице 34 показателями прогестерона, в обследуемых группах были выявлены достоверные различия по концентрации глюкокортикоидного гормона. Установлено, что в осложненной группе уровень общего кортизола достоверно выше, чем в контроле (р<0,05).

С другой стороны, часть гормональных показателей, определенных на 1112 неделе гестации в группах проспективного наблюдения оказались сопоставимыми. Так, в осложненной группе уровни Е3, Е2 достоверно не различались с показателями концентрации аналогичных эстрогенов в контроле (р> 0,1).

Показатели ПРЛ в осложненной группе были достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,05), при этом уровни превышали стандартные нормы по данным литературы. Анализ результатов исследования моноаминов и ВИП в I триместре беременности в обследуемых группах выявил две особенности: во-первых, отчетливое повышение концентрации А и НА в осложненной группе, по сравнению с группой контроля (р<0,05), во-вторых, в осложненной группе отмечена тенденция к снижению ВИП, по сравнению с показателями группы контроля. При этом уровни моноаминов и ВИП в обследуемых группах были в пределах референсных значений.

В дальнейшем входе исследования была изучена корреляционная связь уровня данного гормона с другими показателями нейрогормонального профиля. Так, в осложненной группе отмечена прямая корреляция между уровнями прогестерона и Е2 (г = 0,68; р<0,05); уровнями прогестерона и Е3 (г = 0,77; р<0,05); уровнями прогестерона и ПРЛ (г=0,77; р<0,05) и обратная корреляционная связь между уровнями прогестерона и кортизола (г = - 0,89; р<0,05). Наличие последней легло в основу разработки нами биологической модели гестационных осложнений (см. ниже). Кроме того, установлена корреляция между уровнями ПРЛ и Е3 (г=0,54; р<0,05), уровнями ПРЛ и Е2 (г=0,59; р<0,05) и обратную корреляционную

зависимость между ПРЛ и А (г=-0,86; р<0,05), НА (г=-0,63; р<0,05) и прямую — между ПРЛ и ВИП (г= 0,82; р<0,05) (Рисунок 9).

Рисунок 9 — Корреляционные взаимосвязи (г - коэффициент корреляции) между уровнем прогестерона и другими показателями нейрогормонального профиля в

осложненной группе (I триместр беременности): прямая: сильная (0,8<г<0,95)_,

средняя(0,5<г<0,8) —; обратная: сильная(0,8<г<0,95)_,

редняя(0,5<г<0,8) ---, р<0,05

Характерные изменения нейрогормонального профиля отмечали у МРЖ ПРВ во II триместре беременности. В Таблице 35 представлены особенности нейрогормонального профиля в группах проспективного наблюдения в 16-17 недель гестации.

При анализе приведенных в Таблице 35 данных было выявлено, что в осложненной группе уровень прогестерона, определенный на 16-17 неделе гестации, был достоверно ниже, чем в контроле, что, вероятно, свидетельствует о снижение плацентарного синтеза прогестерона. На фоне низкого уровня прогестерона в группе с осложнениями продолжали отмечать признаки глюкокортикоидной активации.

Таблица 35— Средние показатели гормонов, моноаминов и ВИП в обследуемых

группах в 16-17 недель гестации, М ± т

Показатель 3 группа 4 группа

(осложненная беременность) (контроль)

п=67 п=30

Прогестерон, нмоль/л 33,7±4,6 * 60,2±7,6

Эстриол, нмоль/л 14,4±2,2 16,7±1,1

Эстрадиол, нмоль/л 12,8±2,2* 27,8±2,9

Общий кортизол, нмоль/л 845,4±23,1* 450,7±46,1

ПРЛ, нг/мл 303,8±35,1* 142,4±13, 4

ПЛ, мг/л 0,328±0,32 * 1,434±0,42

в- ХГ, МЕ/л 20023,6±700,4 23011,5±503,4

а-фетопротеин, МЕ/млА 43,9±9,1 49,6±6,1

Адреналин, мкг/л 96,8±2,0* 76,1±3,0

Норадреналин, мкг/л 398,2±9,0 136,8±8,0

ВИП, нг/мл 9,8±1,4 * 23,1±3,0

Примечание: А - к гормонам не относится, включили из-за наличия баз. Стандартов

* - значимость различий между 3-4 группами установлена, р<0,05

Так, концентрация общего кортизола в третьей группе была достоверно выше, чем в контроле. Кроме того, обращало на себя внимание повышение секреции ПРЛ в группе с осложненной беременностью. Возможно, механизм связан с тем, что высокий уровень кортизола тормозит активность пролактин-ингибируюшего фактора (дофамина). С этих позиций можно рассмотреть и повышения адреналовой активности при достоверном повышении уровня А у женщин с осложненной беременностью, по сравнению с контрольной (р<0,05). В группе с осложненной беременностью отмечено и достоверное снижение показателей ВИП (р<0,05).

При отсутствии статистически значимых отклонений концентраций Е3, альфа-фетопротеина, норадреналина и Р-ХГЧ в четвертой группе (р>0,1), в осложненной группе выявлено достоверное снижение ПЛ (р<0,05). На последнее изменение следует обратить особое внимание, так как динамическое определение уровня ПЛ играет важную роль в контроле функции плаценты на протяжении всей гестации для своевременного выявления ПН.

В ходе исследования установлены корреляционные связи между концентрацией прогестерона и показателями нейрогормонального статуса в

осложненной группе во II триместре беременности. Отмечена прямая корреляционная связь между уровнем прогестерона и Е2 (г=0,70; р<0,05); уровнями прогестерона и ПРЛ (г=0,5; р<0,05) и обратная корреляционная связь между уровнями прогестерона и кортизола (г=-0,7; р<0,05). При этом отмечены корреляции между уровнями ПРЛ и Е3 (г=0,54; р<0,05), уровнями ПРЛ и Е2 (г=0,52; р<0,05), ПРЛ с А (г=0,66; р<0,05) и ВИП (г= 0,62; р<0,05) (Рисунок10).

эстриол пролактин эстрадиол

► .W

•♦Я

Рисунок 10 — Корреляционные взаимосвязи (г - коэффициент корреляции) между уровнем прогестерона и другими показателями нейрогормонального профиля в осложненной группе (II триместр) (прямая: средняя(0,5<г<0,8) —; обратная:

средняя(0,5<г<0,8)-----, при р < 0, 05)

В III триместре беременности у МРЖ ПРВ также выявлены характерные изменения нейрогормонального профиля.

В Таблице 36 приведены уровни гормонов, моноаминов и ВИП в обследуемых группах в 31-32 недели беременности.

Таблица 36 — Средние показатели гормонов, моноаминов и ВИП в обследуемых группах в 31-32 недели гестации, М ± т

Показатель 3 группа 4 группа

МРЖ ПРВ МРЖ 22-29 лет

(с осложненной (контроль)

беременностью) n=30

n=67

Прогестерон, нмоль/л 81,5±8,6* 120,9±21,6

Эстриол, нмоль/л 36,1±0,2 42,3±0,1

Эстрадиол, нмоль/л 49,6±0,2 50,8±3,1

Общий кортизол, нмоль/л 807,9±23,1* 556,2±23, 1

ПРЛ, нг/мл 254,2±45,1 215,4±33, 4

ПЛ, мг/л 3,1± 0, 5* 5,5±0,7

Адреналин, мкг/л 105,2±2,1* 61,3±0,3

Норадреналин, мкг/л 690,6±18,0* 170,1±17,7

ВИП, нг/мл 10,2±0,1* 18,2±2,1

Примечание: * значимость различий между 3-4 группами установлена, p <0,05

При анализе приведенных в Таблице 36 данных выявлено, что в осложненной группе уровень прогестерона, определенный на 31-32 неделе гестации, был значимо ниже, чем в контроле. Это, вероятно, свидетельствует о том, что у МРЖ ПРВ с осложненной беременностью имела место ПН, что подтверждается и при исследовании уровней ПЛ, которые в осложненной группе были значимо ниже, чем в контроле (p<0,05).

При изучении глюкокортикоидной активности на 31 -32 неделе гестации было выявлено, что в группе с осложненной беременностью у МРЖ ПРВ уровень общего кортизола значимо выше, чем в группе контроля, где показатели данного гормона соответствовали уровню общего кортизола при неосложненной беременности.

Следует отметить, что показатели Е3, Е2, ПРЛ в осложненной группе были сопоставимы с группой контроля (p>0,1).

При определении концентрации моноаминов и ВИП в III триместре беременности в осложненной группе было выявлено выраженное нарушение моноаминовой и нейромедиаторной регуляции на фоне значимого повышения

уровней А, НА и снижения концентрации ВИП, по сравнению с аналогичными показателями в группе контроля.

Установлены корреляционные связи между показателями гормонального статуса и моноаминовой регуляцией в 3 группе в III триместре беременности. Так, отмечена обратная корреляционная связь между уровнями прогестерона и кортизола (г=-0,89; p<0,05); прямая корреляционная зависимость кортизола и А (г=0,76; p<0,05) и обратная корреляционная зависимость кортизола и ВИП (г=-0,78; p<0,05) (Рисунок 11).

Рисунок 11 — Корреляционные взаимосвязи (г - коэффициент корреляции) между показателями нейрогормонального профиля в 3 группе (III триместр): прямая

средняя (0,5<г<0,8) —; обратная: сильная (0,8<г<0,95)_, средняя (0,5<г<0,8) —,

при р< 0,05

Изменения прогестерона, общего кортизола, ПРЛ, ПЛ, А, как наиболее выраженных показателей нейрогормонального профиля, были прослежены в динамике гестации (Рисунки 12-16. На Рисунке 12 показано изменение концентрации прогестерона в зависимости от срока беременности в обследуемых группах.

150 п

100 § 50 1 0

120,9

........ 81,5*

38'7* 1 8, 7 33,7* 1

11-12 недель

16-17 недель 31-32 недель

3 группа • • • 4 группа

Рисунок 12 — Концентрация прогестерона в группах проспективного наблюдения

На Рисунке 12 видно, что в динамике гестации отмечается рост уровней прогестерона в обеих группах. Однако концентрация прогестерона в 11-12, 16-17 и 31-32 недели беременности была достоверно ниже в осложненной группе, чем в группе контроля (р<0,05).

На Рисунке 13 отражено изменение концентрации общего кортизола в зависимости от срокабеременности в обследуемых группах.

ф 807,9 556,2*

недель

а

Рисунок 1 3 — Концентрация общего кортизола в группах проспективного

наблюдения

1000 800 600 "Ц 400

с 200

о

2 0

801,4

607,4

--

__

• •

•

550,4*

И» 250,4*

11-12 недель

16-17 недель

— 3 группа

31-32

• 4 групп;

На Рисунке 13 видно, что в динамике гестации также отмечается повышение концентрации общего кортизола в обеих группах, при этом уровни кортизола в 11-12, 16-17 и 31-32 недели беременности в группе МРЖ ПРВ достоверно выше, чем в контроле (р<0,05).

Рисунок 14 отражает изменение концентрации А в зависимости от срока беременности в обследуемых группах.

с 0,5

г

0

0,71 0,8 - 0,83

0,05 0,1 0,1

11-12 недель 16-17 недель 31-32 недель

3 группа • 4 группа

Рисунок 14 — Концентрация адреналина в группах проспективного наблюдения

В динамике беременности выявлено повышение концентрации А в осложненной группе, при этом его уровни в 11-12, 16-17 и 31-32 недели в группе МРЖ ПРВ с осложненной беременностью достоверно выше, чем в контроле ф<0,05).

Рисунок 15 представляет изменение концентрации ВИП в зависимости от срока беременности в обследуемых группах.

30 ■5 20 | 10 0

11-12 недель 16-17 недель 31 -32 недель

Рисунок 15 — Концентрация ВИП в обследуемых группах

В динамике беременности выявлено снижение концентрации ВИП в группе МРЖ ПРВ с осложненной беременностью, при этом уровни данного нейромедиатора в 11-12, 16-17 и 31-32 недель беременности в третьей группе были достоверно ниже, чем в контроле ф<0,05).

Рисунок 16 отражает изменение концентрации ПЛ в зависимости от срока беременности в обследуемых группах.

о я 1 1

16-17 недел ь _ 3 группа ■ 4 груПЛк-32 неДел ь

Рисунок 16 — Концентрация ПЛ в группах проспективного наблюдения

Выявлено, что в динамике беременности концентрация ПЛ в группе МРЖ ПРВ с осложненной беременностью была достоверно ниже, чем в контроле (р<0,05).

3.2 Особенности допплерометрии при беременности у многорожавших женщин позднего репродуктивного возраста

В Таблице 37 приведены средние значения Р1 в правой и левой маточных артериях в 11-12 недель беременности в проспективных группах.

Таблица 37 — Средние значения Р1 в маточных артериях в 11-12 недель беременности в группах проспективного наблюдения

(осложненная беременность) п=67 (контроль) п=30

М±т о ДИ-95% М±т о ДИ-95%

Р1 а. Ш;ег. ёех^а 2,67±0,03 0,11 2,02-2,70* 1,63±0,01 0,12 1,42-1,75

Р1 а. Ш;ег. 81ш81ха 2,43±0,01 0,11 2,02-2,45* 1,75±0,02 0,11 1,62-1,86

Примечание: значимость различий между 3-4 группами р < 0,05

Анализируя особенности маточно-плацентарной перфузии в 11-12 недель гестации, в группе МРЖ ПРВ с осложненной беременностью в маточных артериях мы установили тенденцию к повышению Р1 по сравнению с группой контроля (р<0,05).

В Таблице 38 приведены показатели допплерометрии в группах

проспективного наблюдения в 19-20 недель беременности.

Таблица 38 — Показатели допплерометрии в группах проспективного наблюдения в 19-20 недель гестации

Показатель 3 группа (осложненная беременность) п = 67 4 группа (контроль) п=30

М±т о ДИ-95% М±т о ДИ-95%

Р1 маточных артерий 1,91±0,01 0,06 1,64-1,82* 0,84±0,01 0,14 0,69-0,95

RIартерий пуповины 0,84±0,02 0,1 0,71-0,84* 0,64±0,04 0,12 0,61-0,77

Р!аорты плода 1,57±0,01 0,2 1,52-1,60 1,68±0,01 0,09 1,59-1,76

Р1среднемозговой артерии 1,92±0,01 0,16 1,74-2,16 2,14±0,02 1,2 2,02-2,26

Примечание: значимость различий между 3-4 группами р <0,05

Приведенные данные допплерометрии в 19-20 недель гестации свидетельствуют, что в группе МРЖ ПРВ с осложненной беременностью по сравнению с группой контроля имеется тенденция к увеличению показателей Р1 в маточных артериях и Ы артерий пуповины.На протяжении второй половины неосложненной беремености показатели сосудистой резистентности в норме достоверно снижаются, чего не происходит в нашем случае и свидетельствует о внутриутробном страдании плода.

Выявлены корреляции между увеличением Р1 в маточных артериях и показателями А (г=0,48, р<0,05), ВИП (г=-0,62, р<0,05), кортизола (г=0,86, р<0,05).

В Таблице 39 приведены показатели допплерометрии в обследуемых группах в III триместре.

Таблица 39 — Показатели допплерометрии в группах проспективного наблюдения в 31-32 недели гестации

Показатель 3 группа (осложненная беременность) п = 67 4 группа (контроль) п=30

М± т о ДИ-95% М± т о ДИ-95%

РI маточных 0,96±0,01 0,11 0,72-0,94* 0,63±0,01 0,08 0,52-0,74

артерий

RIартерий 0,77±0,04 0,08 0,70-0,77* 0,64±0,02 0,08 0,62-0,72

пуповины

РIаорты плода 1,72±0,01 0,16 1,62-1,84 1,84±0,01 0,09 1,77-1,96

Р1 1,89±0,02 0,11 1,79-2,04 2,10±0,02 0,10 1,99-2,24

среднемозговой

артерии

Примечание: значимость различий между 3-4 группами р <0,05

Полученные данные свидетельствуют, что при проведении допплерометрии в 31 -32 недели беременности в третьей группе по сравнению с четвертой группой имеется тенденция к увеличению РI в маточных артериях; Ы артерий пуповины, что свидетельствует о значительном повышении периферического сосудистого сопротивления плодовой части плаценты и соответственно выражается в повышении индексов сосудистой резистентности выше нормативных значений; РI аорты плода и РI среднемозговой артерии в пределах нормы. Это обстоятельство, возможно, связано с отсутствием тяжелых перинатальных исходов в обследуемых группах.

Выявлены корреляции между увеличением Р1 в пуповинной артерии и показателями кортизола (г=0,82, р<0,05), А (г=0,78, р<0,05), ВИП (г=-0,58, р<0,05).

Таким образом, у МРЖ ПРВ в динамике гестации отмечаются низкие концентрации прогестерона, повышение уровней кортизола, моноаминов при снижении ВИП. Выявленные нейрогормональные расстройства и корреляции между уровнем кортизола и Р1 в маточных артериях, возможно, лежат в основе механизмов, приводящих к развитию ПН.

3.3 Математическое прогнозирование гестационных осложнений у многорожавших женщин позднего репродуктивного возраста

Для возможности прогнозирования неблагоприятного течения беременности у МРЖ ПРВ, была проведена динамическая оценка веса представленных выше факторов риска развития неблагоприятного течения гестации.

К предикторам вероятностного риска развития неблагоприятного течения беременности у МРЖ ПРВ были отнесены следующие:

Х 1 - мультипаритет (более 3 родов в анамнезе);

Х 2 - поздний репродуктивный возраст (более 35 лет);

Х з - ожирение (ИМТ>30);

Х 4- психоэмоциональный стресс;

Х 5 - соматические заболевания;

Х 6 - нарушение нейрогормонального профиля;

Х 7 - расстройство маточно-плацентарного кровотока.

Для оценки степени влияния рассматриваемых факторов на развитие гестационных нарушений была построена многофакторная модель прогноза на основе множественного регрессионного анализа. Получена матрица, на базе которой произведен предварительный расчет уравнения регрессии для прогноза гестационных нарушений (У):

У = 8,8 + 1,8Х1 + 2,6 Х2+ 5,7Хз+17,6Х4+7,4Х5 +11,2 Х6+8,4Х7, где 8,8 - свободный член уравнения, Х1, Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, Х7 — анамнестические данные, обозначенные выше.

Из приведенной формулы следует, что наибольший вес имеют такие факторы, как психоэмоциональный стресс (Х4), расстройства моноаминовой и гормональной регуляции (Х6), нарушение маточно-плацентарного кровотока (Х7). При количестве баллов до 40 степень вероятности возникновения гестационных расстройств минимальная, от 40 до 60 баллов — средняя, выше 60 — высокая.

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ГЕСТАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У КРЫС ЛИНИИ ^ШЗТАЯ

Одной из задач нашего исследования была разработка модели гестационных нарушений на фоне дисрегуляции клубочковой зоны коры надпочечников с 3-го по 11-й день гестации у крыс путем применения глюкокортикоидного препарата.

Экспериментальное исследование состояло из 3 блоков. В 1 блоке эксперимента [опытная группа, п=10, контрольная группа п=10], помощью применения глюкокортикоидных препаратов с 3-го по 11-й день гестации моделировали ПН. В результате эксперимента у всех 10 крыс опытной группы (100%) с 8 дня гестации выявили приступы агрессии, с 11 дня гестации — протеинурию, с 16 дня гестации — лейкоцитурию, а у 5 (50%) крыс с 16 дня гестации — периодические судороги. В контрольной группе беременность протекала без осложнений. На Рисунке 17 приведена фотография маточно-плацентарного комплекса крысы контрольной группы.

Рисунок 17 — Маточно-плацентарный комплекс крысы контрольной группы 1- симметричное расположение эмбрионов в рогах матки крысы.

В Таблице 40 отражены средние значения морфологических параметров плодов и последов у крыс 1 экспериментального блока.

Таблица 40 — Морфологические особенностей плодов и последов (20-й день гестации) у крыс 1 экспериментального блока, М ± т

Показатель 1 блок эксперимента

опытная группа п=10 контрольная группа п=10

Кол-во плодов 1,5±0,2* 8,0±0,2

Масса плодов, мг 1200,2±14,1* 4200,3±60,1

Длина плодов, мм 34,6±2,1 37,2±1,1

Масса последов, мг 423,5±9,1* 546,7±6,2

Примечание:* значимость различий при сравнении показателей I и II (контрольной) группы р<0,05

Приведенные в Таблице 40 данные свидетельствовали, что, по сравнению с контрольной группой, в опытной группе выявлено несоответствие массы плодов и последов гестационному сроку в сочетании с достоверным снижением количества плодов. В контрольной группе количество плодов, масса плодов, последов и длина плодов соответствовали физиологическим нормам по данным литературы.

По результатам проведенного ИФА плазмы у животных опытной группы по сравнению с контрольной было выявлено статистически значимое снижение ВИП (5,5±0,4 нг/мл; 20,1±1,6 нг/мл, соответственно, р<0,05). Данные изменения свидетельствуют о резком спазме сосудов кровеносного русла у крыс опытной группы.

На Рисунке 18 показана гистологическая структура плаценты крысы опытной группы.

Рисунок 18 — Гистологическая структура плаценты крысы опытной группы (1 — кровоизлияние в межворсинчатое пространство) Окрашивание гематоксилином-

эозином Увеличение х200

Представленная на Рисунке 18 ткань плаценты характеризовалась измененной структурой, отмечали отечность, воспалительные изменения, очаги кровоизлияния в межворсинчатое пространство.

На Рисунках 18-22 отчетливо видны признаки ПН, развившейся у крысы опытной группы.

Рисунок 1 9— Маточно-плацентарная площадка животного опытной группы.

Отмечаются признаки плацентарной недостаточности: децидуит (1, 2), хориоамнионит (3). Окрашивание гематоксилином-эозином. Увеличение х200

2

Рисунок 20 — Плацента с признаками отека (1), мелкими хаотичными ворсинами с кровоизлияниями (2) (крыса опытной группы) Окрашивание гематоксилином-

эозином. Увеличение х200

Рисунок 21 — Мелкие хаотичные ворсины с фиброзом стромы (1) и склерозированными сосудами (2) (крыса опытной группы) Окрашивание гематоксилином-эозином. Увеличение х200

Рисунок 22 — Отек плаценты (крыса опытной группы) Окрашивание гематоксилином-эозином. Увеличение х200