Механизмы иммунопатогенеза ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита С на оригинальных моделях гуманизированных мышей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, доктор медицинских наук Ковалев, Григорий Игоревич

• Ковалев, Григорий Игоревич
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Ковалев, Григорий Игоревич

инфекции

Глава IV.

Изучения патогенеза ВИЧ инфекции на ДНО-hu модели

гуманизированных мышей

Глава V.

Создание мышиной модели для изучения патогенеза и терапевтических

подходов гепатропных инфекций

Глава VI.

Разработка иммуномодулирующей таргетной вакцинотерапии тяжелых

инфекционных заболеваний

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

ААВ - аденоассоциированный вирус (вектор) Ад - аденовирус

АПК - антигенпрезентирующие клетки

ВГВ - вирус гепатита В

ВГС - вирус гепатита С

ВПГ — вирус простого герпеса

ВЭБ - вирус Эпштэйна-Барр

ГСК - гемопоэтические стволовые клетки

ДНО-hu модель - двойная нокаутированная гуманизированная мышиная модель

ИЛ-2,4,7 - интерлейкин

ИФН-а,у - интерферон

ЛУ - лимфатические узлы

МАТ — моноклональные антитела

ПДК - плазмоцитоидные дендритные клетки

СЭВ - Стафилококковый энтеротоксин В

Трег - Т-регуляторные клетки

ФНО -а - фактор некроза опухоли

AFC8 - комбинированный ген, контролируемый альбуминовым промотором AFC8-hu HSC/Hep - гуманизированная мышиная модель с человеческой печенью и гемопоэзом

BDCA2 - (англ., - blood dendritic cell antigen 2) - маркер плазмоцитоидных

дендритных клеток

CCR5 — хемокиновый рецептор

CFSE (англ., Carboxyßuorescein succinimidyl ester) - клеточный поверхностный краситель, позволяющий определять деление клетки. CXCR4 - хемокиновый рецептор

GFP - (англ., green fluorescence protein) - зеленый флуоресцентный белок HVEM - костимуляционная иммуномодулирующая молекула, экспрессированная на поверхности клеток IL7Ra - рецептор к интерлейкину

LIGHT - костимуляционная иммуномодулирующая молекула экспрессированная на поверхности клеток

LTßR-Ig - комбинированный белок состоящий из рецептора к лимфотоксину-ß и иммуноглобулина

Rag2-/-yC-¡- — двойной нокаут генов Rag2 и общей уС цепи рецепторов цитокинов

TLR (англ., Toll-like receptor) - Толл-подобный рецептор

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы иммунопатогенеза ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита С на оригинальных моделях гуманизированных мышей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

В последние десятилетия медицинским работникам различных

специальностей приходится иметь дело с особым видом инфекционных

заболеваний. Данные инфекции, как правило вирусной этиологии, не вызывают

в большинстве случаев яркой клинической симптоматики во время и

непосредственно после инфицирования, но их возбудители, проникая в клетки и

реплицируясь в них, приводят к длительной персистенции инфекции, что

проявляется тяжелыми хроническими заболеваниями, приводящими к

инвалидизации и смерти значительного числа пациентов (Dustin L.B., 2007;

Kallings L.O., 2008). Прежде всего, речь идет о инфекциях, возбудителями

которых являются вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита С

(ВГС) и вирус гепатита В (ВГВ), вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) и другие

герпесвирусы (например, вирус саркомы Капоши). Ряд нозологии, вызываемых

указанными вирусами, включает СПИД, хронический гепатит с исходом в

цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, лимфомы, саркомы и т.д.

(Хаитов P.M., 1992; Bruno S., 2008).

Вовлечение иммунной системы играет основную роль в патогенезе

указанных заболеваний. Иммунопатогенез данных заболеваний многогранен.

Во-первых, для многих вирусов иммунные клетки являются мишенями и местом

репликации, что приводит к прямой и опосредованной гибели клеток или их

патологическому функционированию (Giorgi J.V., 1987; Siegal F.P., 2001;

4

Oswald-Richter К., 2004; Joshi А., 2004). Во-вторых, указанные вирусы обладают уникальной способностью уклоняться от иммунного ответа путем многочисленных механизмов (Bowen D.G., 2005; Dustin L.B., 2007). В-третьих, инфицирование приводит к неконтролируемой активации иммунной системы, являющейся ключевым фактором в патогенезе тяжелейших иммунологических и онко-гематологических заболеваний (Giorgi J.V., 1993; Dustin L.B., 2007). Расшифровка всех уровней патогенеза позволит развивать иммунопатогенетическую терапию и профилактику данных заболеваний. Серьезным лимитирующим фактором в изучении иммунопатогенеза этих патологических процессов является тот факт, что данные инфекции строго специфичны для человека, в связи с чем использование классических моделей животных крайне ограничено. Например, экспериментальное изучение приматов, несмотря на их важную роль в подобных исследованиях, имеет ряд существенных недостатков (Bukh J., 2004), таких как значительные отличия патогенеза и манифестации данных инфекций от таковых у человека, дороговизна и наличие этических проблем. Использование же малых животных - мышей, как моделей системной инфекции практически невозможно в связи с тем, что указанные вирусы не в состоянии проникать в клетки грызунов, реплицироваться в них и вызвать адекватный инфекционный процесс и иммунный ответ.

Поскольку необходимость адекватных моделей животных для экспериментальной медицины очевидна, в последние три десятилетия ведутся

работы над ксенотрансплантацией тканей человека лабораторным животным, в особенности мышам, как наиболее универсального представителя экспериментальных моделей (McCune J.M., 1988; Mosier D.E., 1998, Tary-Lehmann M., 1994). Наибольший прогресс в подобных исследованиях отмечается в последнее десятилетие, в связи с появлением эффективных иммунодефицитных мышей-реципиентов человеческих тканей (Lock R.B., 2002; Traggiai Е., 2004; Gimeno R., 2004), что позволило создание гуманизированных мышей ("humanized mice (hu-mice)" (англ.)) - иммунодефицитных животных, обладающих человеческими клетками, тканями, органами и системами, трансплантированными и развившимися впоследствии. "Гуманизация" мышей, особенно с использованием трансплантации клеток-предшественниц тканей человека позволяет экспериментально исследовать человеческие физиологические и патологические процессы in vivo, что без подобных моделей было бы невозможно (Shultz L.D., 2007).

Цель работы

Определить иммунопатогенетические механизмы развития ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита С в разработанных оригинальных моделях гуманизированных мышей с трансплантированными клеточными линиями иммуногемопоэза и гепатопоэза человека.

Задачи исследования

1. Разработать адекватную мышиную модель человеческого гемопоэза и системной инфекции, позволяющую изучать механизмы вирусной репликации и иммунного ответа при ВИЧ и других инфекциях.

2. Доказать адекватность патогенеза экспериментальной ВИЧ-1 инфекции в данной модели патофизиологическим процессам в организме человека при ВИЧ-1 инфицировании.

3. Изучить функциональные свойства Т-регуляторных клеток и их роль в ВИЧ-1 инфекции в данной гуманизированной мышиной модели.

4. Определить функциональные свойства плазмоцитоидных дендритных клеток и их роль в иммунопатогенезе ВИЧ-1 инфекции в данной гуманизированной мышиной модели.

5. Создать мульти-гуманизированную мышиную модель, позволяющую изучать патогенез гепатотропных инфекций человека, в первую очередь вирусных гепатитов С и В.

6. Изучить некоторые аспекты иммунопатогенеза инфекции вирусом гепатита С с использованием созданной модели гепатотропной инфекции.

7. Разработать подходы к созданию терапевтических вакцин для гемо-гепатотропных инфекций.

Научная новизна

1. Впервые показано, что гуманизированная мышиная ДНО-hu модель может быть использована для изучения ВИЧ-1 инфекции in vivo.

2. Впервые ДНО-hu модель была комплексно охарактеризована, с демонстрацией наличия и функциональной достаточности Т-регуляторных и плазмоцитоидных дендритных клеток человека; была изучена роль данных клеточных популяций в патогенезе ВИЧ-1 инфекции.

3. Впервые создана и охарактеризована принципиально новая гуманизированная мышиная модель (AFC8-hu HSC/Hep), являющаяся на сегодняшний день первой оригинальной гуманизированной мышиной моделью с человеческой иммунной системой и клетками печени.

4. Впервые показана возможность инфицирования AFC8-hu HSC/Hep мышиной модели вирусом гепатита С человека, с развитием персистирующей инфекции, индуцирующей ВГС-специфический иммунный ответ человека, а также поражение печени с лимфоцитарной инфильтрацией и развитием гепатита и фиброза.

5. Впервые in vivo было показано, что эктопическая экспрессия молекулы LIGHT (клеточный рецептор, индуцирующийся на активированных Т-клетках и являющийся лигандом к рецептору /З-лимфотоксина (LT/3R) и HVEM (herpes virus entry mediator)) приводит к разрешению экспериментальной инфекции в печени за счет иммуномодуляции.

Практическое значение

Основное практическое значение работы заключается в разработке и создании современной ш vivo мышиной модели специфичных для человека персистирующих вирусных инфекций.

Проведенная при усовершенствовании существующей ДНО-hu модели более углубленная характеристика позволяет использовать ее как модель для изучения ВИЧ-инфекции, включая изучение вирусологических аспектов, механизмов иммунопатогенеза всех уровней, а также вопросов профилактики, терапии и вакцинации. В настоящее время модель широко используется для оценки эффективности и поиска новых противо-ВИЧ препаратов, а также для тестирования методов профилактики трансмиссии ВИЧ.

Продемонстрированная экспериментально-индуцированная

популяционная деплеция Т регуляторных (Трег) лимфоцитов позволяет использовать данный метод для изучения роли этих клеток при ряде патологических процессов, а также расширить данный подход для изучения роли других лимфоцитарных популяций.

На основе ДНО-hu модели была создана принципиально новая модель (AFC8-hu HSC/Hep), воспроизводящая гемопоэз и гепатопоэз человека, показана возможность использования ее для изучения ВГС инфекции. В настоящее время данная модель используется для изучения ВГВ инфекции, разработки и тестирования препаратов для терапии данных гепатотропных инфекций, их профилактической и терапевтической вакцинации и изучения комбинированных

инфекций: ВИЧ/ВГС/ВГВ. Наличие человеческой печеночной ткани в данной модели позволяет исследовать влияние алкоголя на течение инфекций ВГВ, ВГС и ВИЧ и поражений печени, а также гепатотоксичность различных препаратов. Наличие фиброза печени в данной модели, являющегося результатом вирус-индуцированной патологии иммунной системы, позволяет изучать патогенез и терапевтические тактики при данной патологии.

Нами были получены данные, демонстрирующие терапевтический иммуномодуляционный эффект эктопической экспрессии молекулы LIGHT при экспериментальной персистирующей инфекции печени. Следовательно, данный подход может быть использован для создания терапевтических вакцин, обладающих противовирусным эффектом.

Положения, выносимые на защиту

1. Гуманизированная ДНО(&4 G2/yC-/-)-hu мышиная модель, сконструированная путем трансплантации CD34+ гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) человека новорожденным иммунодефицитным RAG2!уС-/- мышам, является эффективной мышиной in vivo моделью иммуногемопоэза человека и может быть использована для изучения патогенеза и терапии ВИЧ-1 инфекции.

2. Клетками-мишенями ВИЧ-1 инфекции являются Т регуляторные CD4+ клетки (Трег), что коррелирует с увеличением их апоптоза. Трег содействуют генерализации ВИЧ-1 в острой фазе заболевания.

3. Инфицирование ВИЧ-1 плазмоцитоидных дендритных клеток вызывают деплецию CD4+ Т-лимфоцитов и нарушение иммуного ответа

4. Гуманизированная мышиная (AFC8-hu НБС/Нер)-модель, созданная путем трансплантации гемопоэтических клеток и гепатоцитов человека, является уникальной моделью для изучения патологии печени человека, в частности патогенеза и терапии инфекции ВГС и вирусиндуцированного фиброза печени.

5. Поражение печени при ВГС инфекции у AFC8-hu HSC/Hep мышей обусловлено наличием сочетанного действия вируса и иммунного ответа хозяина. Использование оригинальной модели ВГС-инфекции позволило установить иммунный генез фиброза печени.

6. Генно-инженерная индукция экспрессии молекулы LIGHT у негуманизированных мышей, инфицированных гепатотропными вирусными векторами приводит к иммуно-опосредованному разрешению инфекции, что является основанием для дальнейшей разработки подобных терапевтических вакцин для терапии гепатотропных и, возможно, других персистирующих инфекций.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в работу ряда лабораторий

Онкологического Центра Лайнебергер и Центра инфекционных болезней

медицинской школы Университета Северной Каролины, Отдела инфекционных

заболеваний Медицинского центра Юго-Восточного Техасского Университета, США, ФГБУ «ФНКЦ детской гематологии онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачёва». Основные положения диссертации используются в новой быстроразвивающейся международной области экспериментальной медицины — "Humanized Mice".

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Ковалев, Григорий Игоревич

выводы

В центральных и периферических органах иммунной системы гуманизированной (RAG2/yC-/-)-hu (ДНО-hu) мышиной модели развивается эффективный и стабильный гемопоэз человека с наличием функциональных Т- и В-лимфоцитов, а также Т-регуляторных (FoxP3+), миелоидных и дендритных клеток, включающих плазмоцитоидные дендритные клетки. Инфицирование ДНО-hu мышей ВИЧ-1 приводит к персистирующей, длительной (до 1 года) ВИЧ инфекции с высокой стабильной виремией в периферической крови и лимфоидных органах и снижением числа (деплецией) человеческих CD4+ Т-лимфоцитов в дозо- и вирусозависимой манере, что соответствует критериям ВИЧ-инфекции человека и, следовательно, позволяет считать ДНО-hu мышей адекватной, эффективной и уникальной экспериментальной in vivo моделью человеческого гемопоэза, позволяющей изучать патогенез и методы терапии ВИЧ-1 инфекции. Т-регуляторные клетки преимущественно инфицируются и деплецируются патогенными ВИЧ-1 изолятами в ДНО-hu модели. Экспериментальное удаление Трег клеток из лимфоцитарного пула зараженных мышей, приводит к редукции вирусной нагрузки, что подчеркивает важность Трег клеток в патогенезе ВИЧ-1 инфекции.

ВИЧ-1 эффективно инфицирует плазмоцитоидные дендритные клетки костного мозга и селезенки в ранней стадии ВИЧ-1 инфекции in vivo и вызывает активацию этих клеток, что способствует активации и деплеции CD4+ Т-клеток.

5. Заражение плазмоцитоидных дендритных клеток в ранней стадии ВИЧ-1 инфекции не приводит к снижению уровня этой популяции в периферической крови и лимфоидных органах, но быстро вызывает их функциональные нарушения, выражающиеся в сниженной способности к выработке интерферона в ответ на стимуляцию TLR7 и TLR9.

6. Сконструирована принципиально новая гуманизированная мышиная модель (AFC8-hu HSC/Hep), которая обеспечивает эффективное приживление и функцию как иммунных клеток, так и клеток печени человека, являясь, на сегодняшний день, первой оригинальной гуманизированной мышиной моделью с человеческой иммунной системой и клетками печени.

7. Инфицирование AFC8-hu HSC/Hep мышиной модели вирусом гепатита С (ВГС) позволяет развить персистирующую инфекцию, которая индуцирует ВГС-специфический человеческий иммунный ответ (включающий ответ Т-клеток, макрофагов, дендритных клеток и натуральных киллеров), инфильтрацию печени, развитие гепатита и фиброза, то есть моделирует течение инфекции ВГС человека. Развитие ВГС-индуцированного фиброза, коррелирует с активацией звездчатых клеток и экспрессией генов фибриногена человека, что позволяет предложить данную модель как модель для изучения патогенеза фиброза печени.

8. Эктопическая экспрессия молекулы LIGHT вызывает специфическую иммуномодуляцию, заключающуюся в стимуляции уровня CD8+ эффекторных Т-клеток в печени и приводящую к разрешению экспериментальной инфекции печени, что является основанием для дальнейшей разработки подобных терапевтических вакцин для терапии гепатотропных и, возможно, других персистирующих инфекций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. ДНО-hu модель является наиболее адекватной in vivo моделью человеческого гемопоэза и может быть рекомендована для изучения роли Т-клеток, Т-регуляторных клеток и плазмоцитоидных дендритных клеток в функционировании иммунной системы человека в норме и патологии.

2. ДНО-hu модель может быть рекомендована для in vivo изучения ВИЧ инфекции, включая тестирование противовирусных препаратов и инновационных терапевтических методик (терапевтических вакцин).

3. Новейшая AFC8-hu HSC/Hep модель может быть рекомендована к использованию для in vivo изучения гепатотропных инфекций (ВГС и ВГВ), коинфекций с ВИЧ, вирус-индуцированных и других фиброзов печени, превентивной и терапевтической вакцинации против данных инфекций.

4. Дальнейшее улучшение гуманизированных моделей мышей с использованием трансплантации различных тканевых стволовых клеток позволит расширить «гуманизацию» данной модели за счет развития большего числа человеческих тканей, органов и систем, что в свою очередь значительно расширит спектр их применения в клинических исследованиях.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Ковалев, Григорий Игоревич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Духовлинова Е.Н. Изучение разнообразия гена env штаммов ВИЧ-1, циркулирующих в группах риска в Санкт-Петербурге.Санкт-Петербург 2010,17 с.

2. Курганова Е.В., Тихонова М.А., Д.Н. Егоров, Р.В. Шорохов, И.М. Перфильева, А.А. Останин, Е.Р. Черных. Регуляторные Т-лимфоциты у больных с Новообразованиями желудочно-кишечного тракта. // Сибирский Онкологический Журнал. 2010. №2 (38) С. 35-41

3. Фрейдлин И.С. Регуляторные Т-клетки: происхожде-ние и функции //Мед. иммунология. 2005. Т. 7, № 4. С. 347—354.

4. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А. СПИД. М.: Народная академия культуры и общечеловеческих ценностей, 1992. - 352 с.

5. Afdhal N. Н. The natural history of hepatitis С. // Semin Liver Dis 24 Suppl 2004;2:3-8.

6. Ahlenstiel G„ Titerence R.H., Koh C., Edlich В., Feld J.J., Rotman Y., Ghany M.G., Hoofnagle J.H., Liang T.J., Heller Т., Rehermann B. Natural killer cells are polarized toward cytotoxicity in chronic hepatitis С in an interferon-alfa-dependent manner. // Gastroenterology 2009;138:325-35 el-2.

7. Aliahmad P., Kaye J. Commitment issues: linking positive selection signals and lineage diversification in the thymus. // Immunol Rev. 2006;209:253-273

8. Andersson J., Boasso A., Nilsson J., Zhang R., Shire N.J., Lindback S., Shearer G.M., Chougnet C.A. The prevalence of regulatory T cells in lymphoid tissue is correlated with viral load in HIV-infected patients. // J Immunol. 2005;174:3143-3147

9. Anions AK, Wang R, Oswald-Richter K, Tseng M, Arendt CW, Kalams SA, Unutmaz D. Naive Precursors of Human Regulatory T Cells Require FoxP3 for Suppression and Are Susceptible to HIV Infection. // J Immunol. 2008; 180:764773

10. Apoil P.A., Puissant B„ Roubinet F., Abbal M., Massip P., Blancher A. FOXP3 mRNA levels are decreased in peripheral blood CD4+ lymphocytes from HIV-positive patients. // J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;39:381-385

11. Apostolou I., von Boehmer H. In vivo instruction of suppressor commitment in naive T cells. // J Exp Med. 2004;199:1401-1408

12. Auffermann-Gretzinger S., Keeffe E.B., Levy S. Impaired dendritic cell maturation in patients with chronic, but not resolved, hepatitis C virus infection. // Blood 2001;97:3171-3176.

13. Azuma H., Paulk N., Ranade A., Dorrell C„ Al-Dhalimy M., Ellis E., Strom S., Kay M.A., Finegold M., Grompe M. Robust expansion of human hepatocytes in Fah"/7Rag2"/7I12rg"/" mice. //Nat Biotechnol 2007;25:903-10.

14. Baenziger S., Tussiwand R., Schlaepfer E., Mazzucchelli L., Heikenwalder M., Kurrer M.O., Behnke S., Frey J., Oxenius A., Joller H., Aguzzi A., Manz M. G., Speck R.F. Disseminated and sustained HIV infection in CD34+

cord blood cell-transplanted Rag2-/-gamma c-/- mice. // Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103:15951-15956

15. Bartlett J.S., Sethna M., Ramamurthy L., Gowen S.A., Samulski R.J., Marzluff W.F. Efficient expression of protein coding genes from the murine U1 small nuclear RNA promoters. // Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93:8852-8857.

16. Bataller R., Paik Y.H., Lindquist J.N., Lemasters J.J., Brenner D.A. Hepatitis C virus core and nonstructural proteins induce fibrogenic effects in hepatic stellate cells. // Gastroenterology 2004;126:529-40.

17. Beignon A.S., McKenna K., Skoberne M„ et al. Endocytosis of HIV-1 activates plasmacytoid dendritic cells via Toll-like receptor-viral RNA interactions. // J Clin Invest. 2005;115(11):3265-3275.

18. Beilharz M. W, Sammels L.M., Paun A., Shaw K., van Eeden P, Watson M.W., Ashdown M.L. Timed ablation of regulatory CD4+ T cells can prevent murine AIDS progression. // J Immunol. 2004;172:4917-4925

19. Beilharz M. W., Sammels L.M., Paun A., Shaw K„ van Eeden P, Watson M.W., Ashdown M.L. Timed ablation of regulatory CD4+ T cells can prevent murine AIDS progression. // J Immunol. 2004;172:4917-4925

20. Belkaid Y, Rouse B.T. Natural regulatory T cells in infectious disease. // Nat Immunol. 2005;6:353-360

21. Belkaid Y., Piccirillo C.A., Mendez S„ Shevach E.M., Sacks D.L. CD4+CD25+ regulatory T cells control Leishmania major persistence and immunity. // Nature. 2002;420:502-507

22. Bell D., Young J. W, Banchereau J. Dendritic cells. // Adv Immunol 1999; 72:255-324.

23. Bennett C.L., Christie J., Ramsdell F., Brunkow M.E., Ferguson P.J., Whitesell L„ Kelly T.E., Saulsbury F.T., Chance P.F., Ochs H.D. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations ofFOXP3. //Nat Genet. 2001;27:20-21

24. Benyon R.C., Arthur M.J. Extracellular matrix degradation and the role of hepatic stellate cells. // Semin Liver Dis 2001;21:373-384.

25. Berges B.K., Wheat W.H., Palmer B.E., Connick E., Akkina R. HIV-1 infection and CD4 T cell depletion in the humanized Rag2-/-gamma c-/- (RAG-hu) mouse model. // Retrovirology. 2006;3:76

26. Bettelli E., Dastrange M., Oukka M. Foxp3 interacts with nuclear factor of activated T cells and NF-kappa B to repress cytokine gene expression and effector functions of T helper cells. // Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102:51385143

27. Bieniasz P. D., Cullen B. R. Multiple Blocks to Human Immunodeficiency Virus Type 1 Replication in Rodent Cells. // J. Virol.2000;74(21): 9868-9877.

28. Bissig K.D., Le T.T., Woods N.B., Vermal.M. Repopulation of adult and neonatal mice with human hepatocytes: a chimeric animal model. // Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104:20507-11.

29. Bissig K.D., Wieland S.F., Tran P., Isogawa M„ Le T.T., Chisari F. V., Verma I.M. Human liver chimeric mice provide a model for hepatitis B and C virus infection and treatment. // J Clin Invest 2010;120:924-30.

30. Bleul C.C., Wu L„ Hoxie J.A., Springer T.A., Mackay C.R. The HIV coreceptors CXCR4 and CCR5 are differentially expressed and regulated on human T lymphocytes. // Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94:1925-1930.

31. Bowen D.G., Walker C.M. Adaptive immune responses in acute and chronic hepatitis C virus infection. // Nature 2005;436:946-52.

32. Boyer 0., Saadoun D„ Abriol J., Dodille M„ Piette J.C., Cacoub P., Klatzmann D. CD4+CD25+ regulatory T-cell deficiency in patients with hepatitis C-mixed cryoglobulinemia vasculitis. // Blood. 2004;103:3428-3430

33. Brehm M.A., Cuthbert A., Yang C., Miller D.M., Dilorio P., Laning J., Burzenski L., Gott B„ Foreman O., Kavirayani A., Herlihy M„ Rossini A.A., Shultz L.D., Greiner D.L. Parameters for establishing humanized mouse models to study human immunity: analysis of human hematopoietic stem cell engraftment in three immunodeficient strains of mice bearing the IL2rgamma(null) mutation. // Clin Immunol 2010;135:84-98.

34. Brooks D.G., Teyton L., Oldstone M.B., McGavern D.B. Intrinsic functional dysregulation of CD4 T cells occurs rapidly following persistent viral infection. // J Virol 2005;79:10514-27.

35. Brown K.N., Trichel A., Barratt-Boyes S.M. Parallel loss of myeloid and plasmacytoid dendritic cells from blood and lymphoid tissue in simian AIDS. IIJ Immunol 2007;178(ll):6958-6967.

36. Brown K.N., Wijewardana V., Liu X., Barratt-Boyes S.M. Rapid influx and death of plasmacytoid dendritic cells in lymph nodes mediate depletion in acute simian immunodeficiency virus infection. // PLoSPathog. 2009;5(5):el000413.

37. Brown R. S. Hepatitis C and liver transplantation. // Nature 2005-436:973-978.

38. Browning J.L., Sizing I.D., Lawton P., Bourdon P.R., Rennert P.D., Majeau G.R., Ambrose C.M., Hession C., Miatkowski K., Griffiths D.A., Ngam-ek A., Meier W„ Benjamin C.D., Hochman P.S. Characterization of lymphotoxin-alpha beta complexes on the surface of mouse lymphocytes. // J Immunol. 1997-,159:3288-3298.

39. Brunkow M.E., Jeffery E.W., Hjerrild K.A., Paeper B., Clark L.B., Yasayko S.A., Wilkinson J.E., Galas D., Ziegler S.F., Ramsdell F. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. // Nat Genet. 2001;27:68-73

40. Bruno S„ Facciotto C. The natural course of HCV infection and the need for treatment. // Ann Hepatol 2008;7:114-9.

41. Bukh J. A critical role for the chimpanzee model in the study of hepatitis C. // Hepatology 2004;39:1469-75.

42. Calne R. Y., Sells R.A., PenaJ.R., Davis D.R., Millard P.R., Herbertson B.M., Binns R.M., Davies D.A. Induction of immunological tolerance by porcine liver allografts. //Nature 1969;223:472-476.

43. Campillo-Gimenez L„ Laforge M„ Fay M., et al. Nonpathogenesis of simian immunodeficiency virus infection is associated with reduced inflammation and recruitment of plasmacytoid dendritic cells to lymph nodes, not to lack of an interferon type I response, during the acute phase. IIJ Virol. 2010;84(4):1838-1846.

44. Cao W, Bover L„ Cho M., et al. Regulation of TLR7/9 responses in plasmacytoid dendritic cells by BST2 and ILT7 receptor interaction. // J Exp Med. 2009;206(7): 1603-1614.

45. Cao W., Rosen D.B., Ito T., et al. Plasmacytoid dendritic cell-specific receptor ILT7-Fc epsilonRI gamma inhibits Toll-like receptor-induced interferon production. IIJ Exp Med. 2006;203(6):1399-1405.

46. Castle W.E., Little C.C. The Peculiar Inheritance of Pink Eyes among Colored Mice. // Science. 1909; 30(766): 313-314.

47. Chang X., Gao J.X., Jiang Q., Wen J., Seifers N., Su L„ Godfrey V.L., Zuo T., Zheng P., Liu Y. The Scurfy mutation of FoxP3 in the thymus stroma leads to defective thymopoiesis. // J Exp Med. 2005;202:1141-1151

48. Chen C.M., You L.R., Hwang L. H., and Lee Y. H. Direct interaction of hepatitis C virus core protein with the cellular lymphotoxin-beta receptor modulates the signal pathway of the lymphotoxin-beta receptor. // J Virol. 1997; 71:9417-9426.

49. Chen W„ Jin W., Hardegen N„ Lei K.J., Li L., Marinos N., McGrady G., Wahl S.M. Conversion of peripheral CD4+CD25- naive T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF-beta induction of transcription factor Foxp3. // J Exp Med. 2003;198:1875-1886

50. Choudhary S.K., Archin N.M., CheemaM., DahlN.P., Garcia J. V., Margolis DM. Latent HIV-1 infection of resting CD4+ T cells in the humanized Rag27" ye-/- mouse. // J Virol. 2012 Jan;86(l):l 14-20.

51. Colonna M., Trinchieri G., Liu Y.J. Plasmacytoid dendritic cells in immunity. // Nat Immunol. 2004;5(12):1219-1226.

52. Conner E.A., Lemmer E.R., Omori M„ Wirth P.J., Factor KM, Thorgeirsson S.S. Dual functions of E2F-1 in a transgenic mouse model of liver carcinogenesis. // Oncogene 2000;19:5054-62.

53. Cooper S., Erickson A.L., Adams E.J., Kansopon J., Weiner A.J., Chien D.Y., Houghton M„ Parham P., Walker C.M. Analysis of a successful immune response against hepatitis C virus. // Immunity 1999;10:439-49.

54. CoxA.L., Mosbruger T., Lauer G.M., Pardoll D., Thomas D.L., Ray S.C. Comprehensive analyses of CD8+ T cell responses during longitudinal study of acute human hepatitis C. // Hepatology 2005; 42:104-112.

55. Crispe I.N. Hepatic T cells and liver tolerance. // Nat Rev Immunol 2003;3:51-62.

56. Crowe P.D., VanArsdale T.L., Walter B.N., Ware C.F., Hession C., Ehrenfels B., Browning J.L„ Din W.S., Goodwin R.G., Smith C. A. A lymphotoxin-beta-specific receptor. // Science. 1994;264:707-710.

57. Curiel T.J., Coukos G., Zou L„ Alvarez X., Cheng P., Mottram P., Evdemon-Hogan M., Conejo-Garcia J.R., Zhang L., Burow M., Zhu Y., Wei S., KryczekL, Daniel B„ Gordon A., Myers L., Lackner A., Disis M.L., Knutson K.L., Chen L„ Zou W. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival. // Nat Med. 2004; 10:942949

58. DannullJ., SuZ., RizzieriD., Yang B.K., Coleman D., Yancey D., Zhang A., Dahm P., Chao N., Gilboa E„ Vieweg J. Enhancement of vaccine-mediated antitumor immunity in cancer patients after depletion of regulatory T cells. // J Clin Invest. 2005;115:3623-3633

59. Day C.L., Seth N.P., Lucas M., Appel H., Gauthier L., Lauer G.M., Robbins G.K., Szczepiorkowski Z.M., Casson D.R., ChungR.T., BellS., Harcourt G., Walker B.D., Klenerman P., Wucherpfennig K. W. Ex vivo analysis of human memory CD4 T cells specific for hepatitis C virus using MHC class II tetramers. // J Clin Invest 2003; 112:831-842.

60. Denton P. W„ Garcia J. V. Mucosal HIV-1 transmission and prevention strategies in BLT humanized mice. // Trends Microbiol. 2012 Jun;20(6):268-74.

61. Denton P. W., Krisko J.F., Powell D.A., MathiasM., Kwak Y.T., Martinez-Torres F., Zou W., Payne D.A., EstesJ.D., Garcia J. V. Systemic

administration of antiretroviral prior to exposure prevents rectal and intravenous HIV-1 transmission in humanized BLT mice. // PLoS One. 2010 Jan 21;5(l):e8829.

62. Denton P. W., Olesen R., Choudhary S.K., Archin N.M., Wahl A., Swanson M.D., Chateau M„ Nochi T., Krisko J.F., Spagnuolo R.A., Margolis D.M., Garcia J. V. Generation of HIV latency in humanized BLT mice. // J Virol. 2012 Jan;86(l):630-4.

63. Desrosiers R.C. Simian immunodeficiency viruses. // Annu Rev Microbiol. 1988;42:607-625.

64. Dick J.E. Human stem cell assays in immune-deficient mice. // Curr Opin Hematol. 1996;3:405-409.

65. Dillon S.M., Robertson KB., Pan S.C., et al. Plasmacytoid and myeloid dendritic cells with a partial activation phenotype accumulate in lymphoid tissue during asymptomatic chronic HIV-1 infection. // J Acquir Immune Defic Syndr. 2008;48(1):1-12.

66. Diop O.M., Ploquin M.J., Mortara L„ et al. Plasmacytoid dendritic cell dynamics and alpha interferon production during Simian immunodeficiency virus infection with a nonpathogenic outcome. // J Virol. 2008;82(11):5145-5152.

67. Dittmer U., He H., Messer R.J., Schimmer S., Olbrich A.R., Ohlen C., Greenberg P.D., Stromnes I.M., Iwashiro M„ Sakaguchi S., Evans L.H., Peterson K.E., Yang G., Hasenkrug K.J. Functional impairment of CD8(+) T cells by

regulatory T cells during persistent retroviral infection. // Immunity. 2004;20:293-303

68. Dobrzynski E., Mingozzi F., Liu Y. L., Bendo E„ Cao O., Wang L., Herzog R. W. Induction of antigen-specific CD4+ T-cell anergy and deletion by in vivo viral gene transfer. // Blood. 2004;104:969-977.

69. Donaghy H„ Gazzard B., Gotch F„ Patterson S. Dysfunction and infection of freshly isolated blood myeloid and plasmacytoid dendritic cells in patients infected with HIV-1. //5/oorf.2003;101(l 1):4505-4511.

70. Donaghy H„ Pozniak A., Gazzard B., et al. Loss of blood CDllc(+) myeloid and CD1 lc(-) plasmacytoid dendritic cells in patients with HIV-1 infection correlates with HIV-1 RNA virus load. II Blood. 2001;98(8):2574-2576.

71. Dustin L.B., Rice CM. Flying under the radar: the immunobiology of hepatitis C. // Annu Rev Immunol 2007;25:71-99.

72. Duus K.M., Miller E.D., Smith J.A., Kovalev G.I., Su L. Separation of human immunodeficiency virus type 1 replication from nef-mediated pathogenesis in the human thymus. // J Virol. 2001;75:3916-3924.

73. Eggena M.P., Barugahare B., Jones N.. Okello M., Mutalya S., Kityo C., Mugyenyi P., Cao H. Depletion of regulatory T cells in HTV infection is associated with immune activation. // J Immunol. 2005;174:4407-4414

74. Epple H.J., Loddenkemper C., Kunkel D., Troger H., Maul J., Moos V., Berg E., Ullrich R„ Schulzke J.D., Stein H., Duchmann R., Zeitz M„ Schneider T. Mucosal but not peripheral FOXP3+ regulatory T cells are highly increased in

untreated HIV infection and normalize after suppressive HAART. // Blood. 2006;108:3072-3078

75. Estes J.D., Li Q„ Reynolds M.R., Wietgrefe S., Duan L., Schacker T„ Picker L.J., Watkins D.I., Lifson J.D., Reilly C., Carlis J., Haase A. T. Premature induction of an immunosuppressive regulatory T cell response during acute simian immunodeficiency virus infection. // J Infect Dis. 2006;193:703-712

76. Everett M.L., Collins B.H., Parker W. Kupffer cells: another player in liver tolerance induction. // Liver Transpl 2003;9:498-9.

77. Feldman S., Stein D„ Amrute S„ et al. Decreased interferon-alpha production in HIV-infected patients correlates with numerical and functional deficiencies in circulating type 2 dendritic cell precursors. // Clin Immunol. 2001;101(2):201-210.

78. Fong L., Mengozzi M., Abbey N. W., Herndier B. G„ Engleman E. G. Productive infection of plasmacytoid dendritic cells with human immunodeficiency virus type 1 is triggered by CD40 ligation. // J Virol. 2002;76(21): 11033-11041.

79. Fonteneau J.F., Larsson M., Beignon A.S., et al. Human immunodeficiency virus type 1 activates plasmacytoid dendritic cells and concomitantly induces the bystander maturation of myeloid dendritic cells. // J Virol. 2004;78(10):5223-5232.

80. Fontenot J.D., Gavin M.A., Rudensky A.Y. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells. // Nat Immunol. 2003;4:330-336

81. FoyE., Li K., SumpterR. Jr., Loo Y.M., Johnson C.L., Wang C., Fish P.M., Yoneyama M„ Fujita T., Lemon S.M., Gale M. Jr. Control of antiviral defenses through hepatitis C virus disruption of retinoic acid-inducible gene-I signaling. // Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:2986-2991.

82. Francavilla V., Accapezzato D„ De Salvo M„ Rawson P., Cosimi O., LippM., CerinoA., CividiniA., Mondelli M.U., Barnaba V. Subversion of effector CD8+ T cell differentiation in acute hepatitis C virus infection: exploring the immunological mechanisms. // Eur J Immunol 2004;34:427-437.

83. Giannandrea M., Pierce R.H., Crispe J.N. Indirect action of tumor necrosis factor-alpha in liver injury during the CD8+ T cell response to an adeno-associated virus vector in mice. // Hepatology. 2009;49:2010-2020.

84. Gimeno R., Weijer K., Voordouw A., et al. Monitoring the effect of gene silencing by RNA interference in human CD34+ cells injected into newborn RAG2-/- gammac-/- mice: functional inactivation of p53 in developing T cells. // Blood. 2004;104:3886-3893.

85. GiorgiJ.V., Liu Z., HultinL.E., Cumberland W.G., Hennessey K., Detels R. Elevated levels of CD38+CD8+ T cells in HIV infection add to the prognostic value of low CD4+ T cell levels: results of 6 years of follow-up. The Los Angeles

Center, Multicenter AIDS Cohort Study. // J Acquir Immune Defic Syndr. 1993;6:904-912

86. Giorgi J.V., Nishanian P.G., Schmid /., Hultin L.E., Cheng H.L., Detels R. Selective alterations in immunoregulatory lymphocyte subsets in early HIV (human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus) infection. //J Clin Immunol. 1987;7(2): 140-150.

87. Grakoui A., Shoukry N.H., Woollard D.J., Han J.H., Hanson H.L., Ghrayeb J., Murthy K.K., Rice C.M., Walker C.M. HCV persistence and immune evasion in the absence of memory T cell help. // Science 2003;302:659-62.

88. Guidotti L.G., Chisari F. V. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response. // Annu Rev Immunol. 2001;19:65-91.

89. GuidottiL.G., MatzkeB., et al. High-level hepatitis B virus replication in transgenic mice. // J Virol. 1995;69(10): 6158-69.

90. Harris L.D., Tabb B., Sodora D.L., et al. Downregulation of robust acute type I interferon responses distinguishes nonpathogenic simian immunodeficiency virus (SIV) infection of natural hosts from pathogenic SIV infection of rhesus macaques. IIJ Virol. 2010;84(15):7886-7891.

91. HaybaeckJ., Zeller N., WolfM. J., Weber A., Wagner U., Kurrer M.O., Bremer J., Iezzi G., Graf R„ Clavien P. A., Thimme R„ Blum H., Nedospasov S.A., Zatloukal K., Ramzan M„ CiesekS., Pietschmann T., Marche P.N., Karin M., Kopf M„ Browning J.L., Aguzzi A., Heikenwalder M. A lymphotoxin-driven pathway to hepatocellular carcinoma. // Cancer Cell. 2009; 16:295-308.

92. Heathcote J., Main J. Treatment of hepatitis C. // J Viral Hepat.2005; 12:223-235.

93. Heckel J.L., Sandgren E.P., Degen J.L., Palmiter R.D., Brinster R.L. Neonatal bleeding in transgenic mice expressing urokinase-type plasminogen activator. // Cell 1990;62:447-56.

94. Heeg M.H., Ulsenheimer A., Gruner N.H., Jung M.C., Gerlach J.T., Raziorrouh B., Schraut W., Horsier S., Kauke T., Spannagl M., Diepolder H.M. FOXP3(+) Expression in Hepatitis C Virus-Specific CD4(+) T Cells During Acute Hepatitis C. // Gastroenterology 2009;0ct; 137(4): 1280-8.

95. Herbeuval J.P., Shearer GM. HIV-1 immunopathogenesis: how good interferon turns bad. // Clin Immunol. 2007; 123(2): 121-128.

96. Hoffmann-Fezer G„ Kranz B., et al. Peritoneal sanctuary for human lymphopoiesis in SCID mice injected with human peripheral blood lymphocytes from Epstein-Barr virus-negative donors. // Eur J Immunol.l992;22(12): 3161-6.

97. Holmes D., Knudsen G„ Mackey-Cushman S., Su L. FoxP3 enhances HIV-1 gene expression by modulating NFkappa B occupancy at the LTR in human T cells.//JBiol Chem. 2007

98. Hon S., Nomura 71, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. // Science. 2003;299:1057-1061

99. Howell D.M., Feldman S.B., Kloser P., Fitzgerald-Bocarsly P. Decreased frequency of functional natural interferon-producing cells in peripheral

blood of patients with the acquired immune deficiency syndrome. // Clin Immunol Immunopathol. 1994;71(2):223-230.

100. Idilman R., De Maria N.. Colantoni A., and Van Thiel D. H. Pathogenesis of hepatitis B and C-induced hepatocellular carcinoma. // J Viral Hepat. 1998;5:285-299.

101. IredaleJ.P., Benyon R.C., Pickering J., McCullen M., Northrop M„ Pawley S., Hovell C., Arthur M.J. Mechanisms of spontaneous resolution of rat liver fibrosis. Hepatic stellate cell apoptosis and reduced hepatic expression of metalloproteinase inhibitors. // J Clin Invest 1998; 102:538-549.

102. Ito T., Wang Y.H., Liu Y.J. Plasmacytoid dendritic cell precursors/type I interferon-producing cells sense viral infection by Toll-like receptor (TLR) 7 and TLR9. // Springer Semin Immunopathol. 2005;26(3):221-229.

103. Jacquelin B., Mayau V., Tar gat B„ et al. Nonpathogenic SIV infection of African green monkeys induces a strong but rapidly controlled type I IFN response. // J Clin Invest. 2009.

104. Jiang Q„ Su H., Knudsen G., Helms W., Su L. Delayed functional maturation of natural regulatory T cells in the medulla of postnatal thymus: role of TSLP. // BMC Immunol. 2006;7:6

105. Jiang Q„ Zhang L„ Wang R., Jeffrey J., Washburn M.L., Brouwer D„ Barbour S., Kovalev G.I., Unutmaz D., Su L. FoxP3+CD4+ regulatory T cells play an important role in acute HIV-1 infection in humanized Rag2'/'gammaC'/" mice in vivo. II Blood 2008; 112:2858-68.

106. Jin Y., Fuller L., Carreno M., Zucker K., Roth D., Esquenazi V., Karatzas T., Swanson S.J., 3rd, Tzakis A.G., Miller J. The immune reactivity role of HCV-induced liver infiltrating lymphocytes in hepatocellular damage. // J Clin Immunol 1997;17:140-53.

107. JinushiM., Takehara T„ Tatsumi T., Kanto T., Miyagi 71, Suzuki T„ Kanazawa Y„ Hiramatsu N., Hayashi N. Negative regulation of NK cell activities by inhibitory receptor CD94/NKG2A leads to altered NK cell-induced modulation of dendritic cell functions in chronic hepatitis C virus infection. // J Immunol. 2004; 173:6072-6081.

108. Joshi A., Vahlenkamp T.W., Garg H., Tompkins W.A., Tompkins M.B. Preferential replication of FIV in activated CD4(+)CD25(+)T cells independent of cellular proliferation. // Virology. 2004;321:307-322

109. Kallings L.O. The first postmodern pandemic: 25 years of HIV/ AIDS. // J Intern Med. 2008 Mar;263(3):218-43.

110. Kasprowicz, V., Schulze Zur Wiesch J., Kuntzen T., Nolan B.E., Longworth S., Berical A., Blum J., McMahon C., ReyorL. L., EliasN., Kwok W. W., McGovern B.G., Freeman G., ChungR.T., Klenerman P., Lewis-Ximenez L., WalkerB.D., Allen T.M., KimA.Y., Lauer G.M. High level of PD-1 expression on hepatitis C virus (HCV)-specific CD8+ and CD4+ T cells during acute HCV infection, irrespective of clinical outcome. // J Virol 2008;82:3154-3160.

111. Khattri R„ Cox T„ Yasayko S.A., Ramsdell F. An essential role for Scurfin in CD4+CD25+ T regulatory cells. //Nat Immunol. 2003;4:337-342

112. KimA.Y., Chung R.T. Coinfection with HIV-1 and HCV--a one-two punch. I I Gastroenterology 2009;137:795-814.

113. KinterA.L., Hennessey M„ Bell A., Kern S., Lin Y., Daucher M„ Planta M„ McGlaughlin M., Jackson R„ Ziegler S.F., Fauci A.S. CD25(+)CD4(+) regulatory T cells from the peripheral blood of asymptomatic HIV-infected individuals regulate CD4(+) and CD8(+) HIV-specific T cell immune responses in vitro and are associated with favorable clinical markers of disease status. // J Exp Med. 2004;200:331-343

114. Klenerman P., Kim A. HCV-HIV coinfection: simple messages from a complex disease. // PLoS Med 2007;4:e240.

115. Kovalev G., Duus K„ WangL., Lee R., Bonyhadi M., et al. Induction of MHC class I expression on immature thymocytes in HIV-1-infected SCID-hu Thy/Liv mice: evidence of indirect mechanisms. // Journal of Immunology 1999, 162: 7555-7562.

116. Lande R., Gregorio J., Facchinetti V., et al. Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide. // Nature. 2007;449(7162):564-569.

117. Lapidot T., Pflumio F., Doedens M., Murdoch B., Williams D.E., Dick J.E. Cytokine stimulation of multilineage hematopoiesis from immature human cells engrafted in SCID mice. // Science. 1992:255:1137-1141.

118.LechnerF, WongD.K, Dunbar P.R., Chapman R., ChungR.T., Dohrenwend P., Robbins G., Phillips R., Klenerman P., Walker B.D. Analysis of

successful immune responses in persons infected with hepatitis C virus. // J Exp Med 2000;191:1499-1512.

119. Lederer S„ Favre D., Walters K.A., et al. Transcriptional profiling in pathogenic and non- pathogenic SIV infections reveals significant distinctions in kinetics and tissue compartmentalization. //PLoSPathog. 2009;5(2):el000296.

120. Lee C.M., Knight B., Yeoh G.C., Ramm G.A., Olynyk J.K Lymphotoxin-beta production following bile duct ligation: possible role for Kupffer cells. // J Gastroenterol Hepatol. 2005; 20:1762-1768.

121. LegrandN., Ploss A., Balling R., Becker P.D., Borsotti C., Brezillon N., Debarry J., de Jong Y., Deng H., Di Santo J.P., Eisenbarth S., Eynon E„ Flavell R.A., Guzman C.A., Huntington N.D., Kremsdorf D„ Manns M.P., Manz M.G., Mention J.J., Ott M., Rathinam C., Rice C.M., Rongvaux A., Stevens S„ Spits H., Strick-Marchand H., Takizawa H., van Lent A. U., Wang C„ Weijer K„ Willinger T., Ziegler P. Humanized mice for modeling human infectious disease: challenges, progress, and outlook. // Cell Host Microbe 2009;6:5-9.

122. Lehmann C., Lafferty M„ Garzino-Demo A., et al. Plasmacytoid dendritic cells accumulate and secrete interferon alpha in lymph nodes of HIV-1 patients. // PLoS One. 2010;5(6):el 1110.

123. Levy J.A. The value of primate models for studying human immunodeficiency virus pathogenesis. // J Med Primatol. 1996;25:163-174.

124. Li H„ Murphy S.L., Giles-Davis W., Edmonson S., Xiang Z„ Li Y„ Lasaro M.O., High K.A., ErtlH.C. Pre-existing AAV capsid-specific CD8+ T cells

are unable to eliminate AAV-transduced hepatocytes. // Mol Ther. 2007; 15:792800.

125. Li J., Lord C.I., Haseltine W., Letvin N.L., Sodroski J. Infection of cynomolgus monkeys with a chimeric HIV-l/SIVmac virus that expresses the HIV-1 envelope glycoproteins. // J Acquir Immune Defic Syndr. 1992;5:639-646.

126. Li K., Foy E., Ferreon J.C., Nakamura M., Ferreon A. C„ Ikeda M., Ray S. C., Gale M. Jr., Lemon S.M. Immune evasion by hepatitis C virus NS3/4A protease-mediated cleavage of the Toll-like receptor 3 adaptor protein TRIF. // Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:2992-2997.

127. Li W., Carper K., Liang Y., ZhengX.X., Kuhr C.S., Reyes J.D., Perkins D.L., Thomson A.W., Perkins J.D. Anti-CD25 mAb administration prevents spontaneous liver transplant tolerance. // Transplant Proc 2006;38:3207-3208.

128. Liang T.J., Heller T. Pathogenesis of hepatitis C-associated hepatocellular carcinoma. // Gastroenterology 2004;127:S62-71.

129. Lin S.W., Hensley S.E., TatsisN., Lasaro M.O., ErtlH.C. Recombinant adeno-associated virus vectors induce functionally impaired transgene product-specific CD8+ T cells in mice. // J Clin Invest. 2007; 117:3958-3970.

130. Lindenbach B.D., Evans M.J., Syder A.J., WolkB., Tellinghuisen T.L., Liu C.C., Maruyama T„ Hynes R.O., Burton D.R., McKeating J.A., Rice CM. Complete replication of hepatitis C virus in cell culture. // Science. 2005;309:623-626.

131. Lindenbach B.D., Meuleman P., Ploss A., Vanwolleghem T., Syder A J., McKeating J.A., Lanford R.E., Feinstone S.M., Major M.E., Leroux-Roels G., Rice C.M. Cell culture-grown hepatitis C virus is infectious in vivo and can be recultured in vitro. // Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:3805-9.

132. Litzinger M.T., Fernando R., Curiel T.J., Grosenbach D. W., Schlom J., Palena C. The IL-2 immunotoxin denileukin diftitox reduces regulatory T cells and enhances vaccine-mediated T-cell immunity. // Blood. 2007

133. Liu Y.J. IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors. // Annu Rev Immunol. 2005;23:275-306.

134. LockR.B., Liem N., et al. The nonobese diabetic/severe combined immunodeficient (NOD/SCID) mouse model of childhood acute lymphoblastic leukemia reveals intrinsic differences in biologic characteristics at diagnosis and relapse. // Blood 2002;Jun 1;99(11):4100-8.

135. Ma S.D., Hegde S„ Young K.H., Sullivan R„ Rajesh D., Zhou Y„ Jankowska-Gan E., Burlingham WJ, Sun X, Gulley ML, Tang W, Gumperz JE, Kenney SC. A new model of Epstein-Barr virus infection reveals an important role for early lytic viral protein expression in the development of lymphomas. // J Virol. 2011 Jan;85(l): 165-77.

136. Ma S.D., YuX., MertzJ.E., Gumperz J.E., Reinheim E„ Zhou Y„ Tang W„ Burlingham W.J., Gulley M.L., Kenney S.C. An Epstein-Barr Virus (EBV) mutant with enhanced BZLF1 expression causes lymphomas with abortive lytic EBV infection in a humanized mouse model. // J Virol. 2012 Aug;86(15):7976-87.

137. Maeda N„ Watanabe M., Okamoto S., Kanai T., Yamada T., Hata J., Hozumi N., Katsume A., Nuriya H., Sandhu J., Ishii H., Kohara M., Hibi T. Hepatitis C virus infection in human liver tissue engrafted in mice with an infectious molecular clone. // Liver Int 2004;24:259-67.

138. Malleret B., Karlsson I., Maneglier B„ et al. Effect of SlVmac infection on plasmacytoid and CDlc+ myeloid dendritic cells in cynomolgus macaques. IIImmunology. 2008;124(2):223-233.

139. Manches 0., Bhardwaj N. Resolution of immune activation defines nonpathogenic SIV infection. IIJ Clin Invest. 2009;119(12):3512-3515.

140. Martinelli E„ Cicala C., Van Ryk D., et al. HIV-1 gpl20 inhibits TLR9-mediated activation and IFN-{alpha} secretion in plasmacytoid dendritic cells. II Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(9):3396-3401.

141. Martinez-Sierra C„ Arizcorreta A., Diaz F., Roldan R„ Martin-Herrera L., Perez-Guzman E., Giron-Gonzalez J.A. Progression of chronic hepatitis C to liver fibrosis and cirrhosis in patients coinfected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus. // Clin Infect Dis 2003;36:491-8.

142. Mauri D.N., EbnerR., Montgomery R.I., Kochel K.D., Cheung T.C., Yu G.L., Ruben S., Murphy M., Eisenberg R.J., Cohen G.H., Spear P.G., Ware C.F. LIGHT, a new member of the TNF superfamily, and lymphotoxin alpha are ligands for herpesvirus entry mediator. // Immunity. 1998; 8:21-30.

143. Mazurier F„ Fontanellas A., Salesse S., Taine L., Landriau S., Moreau-Gaudry F., Reiffers J., Peault B„ Di Santo J.P., de Verneuil H. A novel

immunodeficient mouse model--RAG2 x common cytokine receptor gamma chain double mutants-requiring exogenous cytokine administration for human hematopoietic stem cell engraftment. // J Interferon Cytokine Res. 1999 May;19(5):533-41.

144. McCarty D.M., Monahan P.E., Samulski R.J. Self-complementary recombinant adeno-associated virus (scAAV) vectors promote efficient transduction independently of DNA synthesis. // Gene Ther. 2001;8:1248-1254.

145. McCune J., Kaneshima H„ Krowka J., et al. The SCID-hu mouse: a small animal model for HIV infection and pathogenesis. // Annu Rev Immunol 1991;9;399-429.

146. McCune J.M., Namikawa R., Kaneshima H., Shultz L.D., Lieberman M„ Weissman I.L. The SCID-hu mouse: murine model for the analysis of human hematolymphoid differentiation and function. // Science. 1988;241:1632-1639.

147. McCune, J. M., H. Kaneshima, et al. The scid-hu mouse: current status and potential applications.//Curr Top Microbiol Immunol. 1989; 152: 183-93.

148. Meier A., Chang J. J., Chan E.S., et al. Sex differences in the Toll-like receptor-mediated response of plasmacytoid dendritic cells to HIV-1. // Nat Med. 2009; 15(8):955-959.

149. Meissner E.G., Coffield V.M., Su L. Thymic pathogenicity of an HIV-1 envelope is associated with increased CXCR4 binding efficiency and V5-gp41 dependent-cytopathicity, but not Vl/V2-associated CD4 affinity and viral entry. // Virology. 2005; 336(2): 184-197.

150. Meissner E.G., Duus K.M., Gao F., YuX.F., SuL. Characterization of a thymus-tropic HIV-1 isolate from a rapid progressor: role of the envelope. // Virology. 2004;328:74-88.

151. Meissner E.G., Duus K.M., Loomis R„ D'Agostin R., Su L. HIV-1 replication and pathogenesis in the human thymus. // Curr HIV Res. 2003;1:275-285.

152. Meissner E.G., Zhang L„ Jiang S., Su L. Fusion-induced apoptosis contributes to thymocyte depletion by a pathogenic human immunodeficiency virus type 1 envelope in the human thymus. // J Virol. 2006;80:11019-11030

153. Mercer D.F., Schiller D.E., Elliott J.F., Douglas D.N., Hao C., Rinfret A., Addison W.R., Fischer K.P., Churchill T.A., Lakey J.R., Tyrrell D.L., Kneteman N.M. Hepatitis C virus replication in mice with chimeric human livers. // Nat Med 2001;7:927-33.

154. Meuleman P., Leroux-Roels G. The human liver-uPA-SCID mouse: a model for the evaluation of antiviral compounds against HBV and HCV. // Antiviral Res 2008;80:231-8.

155. Meuleman P., Libbrecht L„ De Vos R., de Hemptinne B., Gevaert K, Vandekerckhove J., Roskams T., Leroux-Roels G. Morphological and biochemical characterization of a human liver in a uPA-SCID mouse chimera. // Hepatology 2005;41:847-56.

156. Meyer-Olson D, Shoukry NH, Brady KW, Kim H, Olson DP, Hartman K, ShintaniAK, Walker CM, Kalams SA. Limited T cell receptor diversity of HCV-

specific T cell responses is associated with CTL escape. // J Exp Med 2004;200:307-19.

157. Meyers J.H., Justement J.S., Hallahan C.W., et al. Impact of HIV on cell survival and antiviral activity of plasmacytoid dendritic cells. // PLoS ONE. 2007;2(5):e458.

158. Miller E.D., Duus K.M., Townsend M„ et al. Human immunodeficiency virus type 1 IIIB selected for replication in vivo exhibits increased envelope glycoproteins in virions without alteration in coreceptor usage: separation of in vivo replication from macrophage tropism. // J Virol. 2001;75:8498-8506.

159. Mita, E., Hayashi N., Iio S., Takehara T„ Hijioka T., Kasahara A., Fusamoto H., Kamada T. Role of Fas ligand in apoptosis induced by hepatitis C virus infection. // Biochem Biophys Res Commun; 1994; 204:468-474.

160. Montgomery R.I., Warner M.S., Lum B.J., Spear P.G. Herpes simplex virus-1 entry into cells mediated by a novel member of the TNF/NGF receptor family.//Cell. 1996;87:427-436.

161. Morse S.S., Sakaguchi N„ Sakaguchi S. Virus and autoimmunity: induction of autoimmune disease in mice by mouse T lymphotropic virus (MTLV) destroying CD4+ T cells. // J Immunol. 1999;162:5309-5316

162. Mosier D. E., Gulizia R. J., etal. Human immunodeficiency virus infection of human-PBL-SCID mice. // Science 1991;251(4995): 791-4.

163. Mosier D.E., Gulizia R.J., Baird S.M., Wilson D.B. Transfer of a functional human immune system to mice with severe combined immunodeficiency. //Nature. 1988;335:256-259.

164. Murakami H„ Sanderson N.D., Nagy P., Marino P.A., Merlino G„ Thorgeirsson S.S. Transgenic mouse model for synergistic effects of nuclear oncogenes and growth factors in tumorigenesis: interaction of c-myc and transforming growth factor alpha in hepatic oncogenesis. // Cancer Res 1993;53:1719-23.

165. Nascimbeni M„ Perie L., Chorro L„ et al. Plasmacytoid dendritic cells accumulate in spleens from chronically HIV-infected patients but barely participate in interferon-alpha expression. // Blood. 2009;113(24):6112-6119.

166. Neumann A. U., Lam N.P., Dahari H„ Gretch D.R., Wiley T.E., Layden T.J., Perelson A.S. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-alpha therapy. // Science 1998;282:103-107.

167. Nilsson J., Boasso A., Velilla P.A., Zhang R., VaccariM., Franchini G., Shearer G.M., Andersson J., Chougnet C. HIV-1-driven regulatory T-cell accumulation in lymphoid tissues is associated with disease progression in HIV/AIDS. //Blood. 2006;108:3808-3817

168. Norris S„ Collins C., Doherty D.G., Smith F., McEntee G., Traynor 0., Nolan N., Hegarty J., OFarrelly C. Resident human hepatic lymphocytes are phenotypically different from circulating lymphocytes. // J Hepatol 1998;28:84-90.

169. Ostrowski M.A., Justement S.J., Catanzaro A., et al. Expression of chemokine receptors CXCR4 and CCR5 in HIV-1-infected and uninfected individuals. //J Immunol. 1998;161:3195-3201.

170. Oswald-Richter K., Grill S.M., Shariat N.. Leelawong M., Sundrud M.S., Haas D.W., Unutmaz D. HIV Infection of Naturally Occurring and Genetically Reprogrammed Human Regulatory T-cells. // PLoS Biol. 2004;2:E198

171. Pacanowski J., Kahi S., Baillet M., et al. Reduced blood CD 123+ (lymphoid) and CDllc+ (myeloid) dendritic cell numbers in primary HIV-1 infection. // Blood. 2001;98(10):3016-3021.

172. Paintsil E., Verevochkin S.V., Dukhovlinova E., Niccolai L., Barbour R., White E., Toussova O. V, Alexander L., Kozlov A.P., Heimer R. Hepatitis C virus infection among drug injectors in St Petersburg, Russia: social and molecular epidemiology of an endemic infection. // Addiction. 2009;Nov; 104(11): 1881-90.

173. Pajvani U.B., Trujillo M.E., Combs T.P., Iyengar P., Jelicks L., Roth K.A., Kitsis R.N., Scherer P.E. Fat apoptosis through targeted activation of caspase 8: a new mouse model of inducible and reversible lipoatrophy. // Nat Med 2005;11:797-803.

174. Palmiter R.D., R.L. Brinster et al. Dramatic growth of mice that develop from eggs microinjected with metallothionein-growth hormone fusion genes. //Nature. 1982;300(5893): 611-5.

175. Pereira L.E., Villinger F., Onlamoon N.. Bryan P., Cardona A., Pattanapanysat K„ Mori K., Hagen S., Picker L., Ansari A.A. Simian

Immunodeficiency Virus (SIV) Infection Influences the Level and Function of Regulatory T Cells in SIV-Infected Rhesus Macaques but Not SIV-Infected Sooty Mangabeys. // J Virol. 2007;81:4445-4456

176. Perez-Caballero D., Zang T., Ebrahimi A., et al. Tetherin inhibits HIV-1 release by directly tethering virions to cells. // Cell. 2009;139(3):499-511.

177. Purcell R.H. Hepatitis C virus: historical perspective and current concepts. //FEMS Microbiol Rev.l994;14(3): 181-91.

178. Racanelli V, Rehermann B. The liver as an immunological organ. // Hepatology 2006;43:S54-S62.

179. Radziewicz H., Ibegbu C.C., Hon H., Osborn M.K., Obideen K., Wehbi M., Freeman G.J., Lennox J.L., Workowski K.A., Hanson H.L., GrakouiA. Impaired hepatitis C virus (HCV)-specific effector CD8+ T cells undergo massive apoptosis in the peripheral blood during acute HCV infection and in the liver during the chronic phase of infection. // J Virol 2008;82:9808-9822.

180. Reeves R.K., Fultz P.N. Disparate effects of acute and chronic infection with SIVmac239 or SHIV-89.6P on macaque plasmacytoid dendritic cells. // Virology. 2007;365(2):356-368.

181. Rehermann B., Nascimbeni M. Immunology of hepatitis B virus and hepatitis C virus infection. //Nat Rev Immunol 2005;5:215-29.

182. Rockey D.C., BoylesJ.K., Gabbiani G., Friedman S.L. Rat hepatic lipocytes express smooth muscle actin upon activation in vivo and in culture. // J Submicrosc Cytol Pathol 1992;24:193-203.

183. Rooney LA., Butrovich K.D., Glass A.A., Borboroglu S„ Benedict C.A., Whitbeck J.C., Cohen G.H., Eisenberg R.J., Ware C.F. The lymphotoxin-beta receptor is necessary and sufficient for LIGHT-mediated apoptosis of tumor cells. //J Biol Chem. 2000; 275:14307-14315.

184. Sabado R.L., O'Brien M., Subedi A., et al. Evidence of dysregulation of dendritic cells in primary HIV infection. // Blood. 2010;116(19):3839-3852.

185. Sakaguchi S. Naturally Arising CD4+ Regulatory T Cells for Immunologic Self-Tolerance and Negative Control of Immune Responses. // Annu Rev Immunol. 2004;22:531-562

186. Salazar-Mather T. P., HokenessK. L. Cytokine and chemokine networks: pathways to antiviral defense. // Curr Top Microbiol Immunol 2006;303:29-46.

187. Schmidt B„ Scott I., Whitmore R.G., et al. Low-level HIV infection of plasmacytoid dendritic cells: onset of cytopathic effects and cell death after PDC maturation. //Virology. 2004;329(2):280-288.

188. Sherman K.E., Rouster S.D., Chung R.T., Rajicic N. Hepatitis C Virus prevalence among patients infected with Human Immunodeficiency Virus: a cross-sectional analysis of the US adult AIDS Clinical Trials Group. // Clin Infect Dis 2002;34:831-7.

189. Shin E.C., Seifert U., Kato T., Rice C.M., Feinstone S.M., Kloetzel P.M., Rehermann B. Virus-induced type IIFN stimulates generation of immunoproteasomes at the site of infection. // J Clin Invest 2006; 116:3006-3014.

190. Shoukry N.H., Cawthon A.G., Walker C.M. Cell-mediated immunity and the outcome of hepatitis C virus infection. // Annu Rev Microbiol 2004;58:391-424.

191. Shoukry N.H., Grakoui A., Houghton M., Chien D.Y., Ghrayeb J., Reimann K.A., Walker C.M. Memory CD8+ T cells are required for protection from persistent hepatitis C virus infection. // J Exp Med 2003;197:1645-55.

192. ShultzL.D., Ishikawa F., Greiner D.L. Humanized mice in translational biomedical research. // Nat Rev Immunol 2007;7:118-30.

193. Shultz L.D., Saito Y., Najima Y., et al. Generation of functional human T-cell subsets with HLA-restricted immune responses in HLA class I expressing NOD/SCID/IL2r gamma(null) humanized mice. // Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107(29): 13022-13027.

194. Siegal F.P., Fitzgerald-Bocarsly P., Holland B.K., Shodell M. Interferon-alpha generation and immune reconstitution during antiretroviral therapy for human immunodeficiency virus infection. // Aids. 2001 ;15(13):1603-1612.

195. Siegal F.P., Kadowaki N„ Shodell M., et al. The nature of the principal type 1 interferon- producing cells in human blood. // Science. 1999;284(5421): 1835-1837.

196. Silvestri G„ Fedanov A., Germon S., Kozyr N., Kaiser W.J., Garber D.A., McClure H„ Feinberg M.B., Staprans S.I. Divergent host responses during primary simian immunodeficiency virus SIVsm infection of natural sooty mangabey and nonnatural rhesus macaque hosts. // J Virol. 2005;79:4043-4054

197. Silvestri G., Sodora D.L., Koup R.A., Paiardini M., O'Neil S.P., McClure H.M., Staprans S.I., Feinberg M.B. Nonpathogenic SIV infection of sooty mangabeys is characterized by limited bystander immunopathology despite chronic high-level viremia. // Immunity. 2003;18:441-452

198. Smed-Sorensen A., Lore K., Vasudevan J., et al. Differential susceptibility to human immunodeficiency virus type 1 infection of myeloid and plasmacytoid dendritic cells. //J Virol. 2005;79(14):8861-8869.

199. Stary G„ Klein I., Kohlhofer S„ et al. Plasmacytoid dendritic cells express TRAIL and induce CD4+ T-cell apoptosis in HIV-1 viremic patients. // Blood. 2009;114(18):3854-3863.

200. Su L, Kaneshima H, Bonyhadi M, Salimi S, Kraft D, Rabin L, McCune JM. HIV-1-induced thymocyte depletion is associated with indirect cytopathogenicity and infection of progenitor cells in vivo. II Immunity. 1995;2:25-36

201. Su L. HIV-1 pathogenesis and therapeutic intervention in the SCID-hu Thy/Liv mouse: a model for primary HIV-1 infection in the human thymus. // Rev Med Virol. 1997;7:157-166.

202. Sugimoto K., Ikeda F., Stadanlick J., Nunes F.A., Alter H.J., Chang KM. Suppression of HCV-specific T cells without differential hierarchy demonstrated ex vivo in persistent HCV infection. // Hepatology. 2003;38:1437-1448

203. Sun J., Soos T„ etal. CD4-specific transgenic expression of human

cyclinTl markedly increases human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) production by CD4+ T lymphocytes and myeloid cells in mice transgenic for a provirus encoding a monocyte-tropic HIV-1 isolate. //J Virol. 2006;80(4): 18501862.

204. Swiecki M., Gilfillan S., Vermi W, Wang Y., Colonna M. Plasmacytoid Dendritic Cell Ablation Impacts Early Interferon Responses and Antiviral NK and CD8(+) T Cell Accrual. // Immunity; 2010 Dec 14;33(6):955-66.

205. Taguchi T., Nagano-Fujii M„ AkutsuM., KadoyaH., Ohgimoto S., Ishido S., Hotta H. Hepatitis C virus NS5A protein interacts with 2',5'-oligoadenylate synthetase and inhibits antiviral activity of IFN in an IFN sensitivity-determining region-independent manner. // J Gen Virol 2004;85:959-969.

206. Tamada K., Shimozaki K, Chapoval A. I., Zhai Y., Su J., Chen S. F., Hsieh S. L., Nagata S„ Ni J., Chen L. LIGHT, a TNF-like molecule, costimulates T cell proliferation and is required for dendritic cell-mediated allogeneic T cell response. // J Immunol. 2000;164:4105-4110.

207. Tamada K., Shimozaki K., Chapoval A. L, Zhu G., Sica G., Flies D., Boone T., Hsu H., Fu Y. X., Nagata S„ Ni J., Chen L. Modulation of T-cell-mediated immunity in tumor and graft-versus-host disease models through the LIGHT co-stimulatory pathway. //Nat Med. 2000; 6:283-289.

208. Tary-Lehmann M., Lehmann P. V., Schols D., Roncarolo M. G., Saxon A. Anti-SCID mouse reactivity shapes the human CD4+ T cell repertoire in hu-PBL-SCID chimeras. // J Exp Med. 1994;180:1817-1827.

209. Taylor D.R., Shi S.T., Romano P.R., Barber G.N., LaiM.M. Inhibition of the interferon-inducible protein kinase PKR by HCV E2 protein. // Science 1999;285:107-110.

210. ThimmeR., OldachD., Chang K.M., SteigerC., Ray S.C., ChisariF.V. Determinants of viral clearance and persistence during acute hepatitis C virus infection. //J Exp Med 2001;194:1395-1406.

211. Tilton J.C., Manion M.M., Luskin M.R., et al. Human immunodeficiency virus viremia induces plasmacytoid dendritic cell activation in vivo and diminished alpha interferon production in vitro. // J Virol. 2008;82(8):3997-4006.

212. Traggiai E„ Chicha L., Mazzucchelli L., Bronz L., Piffaretti J.C., Lanzavecchia A., Manz M.G. Development of a human adaptive immune system in cord blood cell-transplanted mice. // Science. 2004;304:104-107

213. Tsunemi S., Iwasaki T., Imado T., Higasa S., Kakishita E., Shirasaka T., Sano H. Relationship of CD4+CD25+ regulatory T cells to immune status in HIV-infected patients. //Aids. 2005;19:879-886

214. Tsunemi S., Iwasaki T., Imado T., Higasa S., Kakishita E., Shirasaka T., Sano H. Relationship of CD4+CD25+ regulatory T cells to immune status in HIV-infected patients. //Aids. 2005;19:879-886

215. Ulsenheimer A., Gerlach J.T., Jung M.C., Gruener N., Wachtler M„ Backmund M., Santantonio T„ Schraut W, Heeg M.H., Schirren C.A., Zachoval R., Pape G.R., Diepolder H.M. Plasmacytoid dendritic cells in acute and chronic hepatitis C virus infection. // Hepatology 2005;41:643-51.

216. UrbaniS., Amadei B„ Fisicaro P., Tola D., Orlandini A., Sacchelli L„ Mori C., Missale G., Ferrari C. Outcome of acute hepatitis C is related to virus-specific CD4 function and maturation of antiviral memory CD8 responses. // Hepatology 2006;44:126-139.

217. Wahl A., Swanson M.D., Nochi T„ Olesen R„ Denton P. W., Chateau M., Garcia J. V. Human breast milk and antiretrovirals dramatically reduce oral HIV-1 transmission in BLT humanized mice. // PLoS Pathog. 2012;8(6):el002732.

218. Wakita T., Pietschmann T., Kato T., Date T., Miyamoto M., Zhao Z„ MurthyK., Habermann A., Krausslich H.G., Mizokami M., Bartenschlager R„ Liang T.J. Production of infectious hepatitis C virus in tissue culture from a cloned viral genome. // Nat Med 2005;11:791-796.

219. WangH.Y., Lee D.A., Peng G., Guo Z., Li Y„ Kiniwa Y., Shevach E.M., Wang R.F. Tumor-specific human CD4+ regulatory T cells and their ligands: implications for immunotherapy. // Immunity. 2004;20:107-118

220. Watanabe N.. Wang Y.H., Lee H.K., Ito T„ Wang Y.H., Cao W., Liu Y.J. Hassall's corpuscles instruct dendritic cells to induce CD4+CD25+ regulatory T cells in human thymus. // Nature. 2005;436:1181-1185

221. Wedemeyer H„ HeX.S., Nascimbeni M., Davis A.R., Greenberg H.B., Hoofnagle J. H., Liang T.J., Alter H„ Rehermann B. Impaired effector function of hepatitis C virus-specific CD8+ T cells in chronic hepatitis C virus infection. // J Immunol 2002;169:3447-3458.

222. Weiss L., Donkova-Petrini V., Caccavelli L., Balbo M., Carbonneil C., Levy Y. Human immunodeficiency virus-driven expansion of CD4+CD25+ regulatory T cells, which suppress HIV-specific CD4 T-cell responses in HIV-infected patients. // Blood. 2004;104:3249-3256

223. Woollard D.J., GrakouiA., Shoukry N.H., Murthy K.K., Campbell K.J., Walker C.M. Characterization of HCV-specific Patr class II restricted CD4+ T cell responses in an acutely infected chimpanzee. // Hepatology 2003;38:1297-1306.

224. Wu Q., Wang Y„ Wang J., Hedgeman E. O., Browning J.L., Fu Y.X. The requirement of membrane lymphotoxin for the presence of dendritic cells in lymphoid tissues. // J Exp Med. 1999;190:629-638.

225. Wu Y., Borde M., Heissmeyer V., Feuerer M„ Lapan A.D., Stroud J. C., Bates D.L., Guo L., Han A., Ziegler S.F., Mathis D., Benoist C., Chen L., Rao A. FOXP3 controls regulatory T cell function through cooperation with NFAT. // Cell. 2006;126:375-387

226. Xie Z.C., Riezu-Boj J.I., Lasarte J.J., Guillen J., Su J.H., Civeira M.P., Prieto J. Transmission of hepatitis C virus infection to tree shrews. // Virology 1998;244:513-520.

227. Xu Y., Flies A. S., Flies D. B., Zhu G., Anand S„ Flies S. J., Xu H„ Anders R.A., Hancock W.W., Chen L., Tamada K. Selective targeting of the LIGHT-HVEM costimulatory system for the treatment of graft-versus-host disease. //Blood. 2007; 109:4097-4104.

228. Xu, Y, A. S. Flies, D. B. Flies, G. Zhu, S. Anand, S. J. Flies, H. Xu, R. A. Anders, W. W. Hancock, L. Chen, and K. Tamada. Selective targeting of the LIGHT-HVEM costimulatory system for the treatment of graft-versus-host disease. //Blood. 2007; 109:4097-4104.

229. Yonezawa A., Morita R„ Takaori-Kondo A„ et al. Natural alpha interferon-producing cells respond to human immunodeficiency virus type 1 with alpha interferon production and maturation into dendritic cells. // J Virol. 2003;77(6):3777-3784.

230. Yoshiji H., Kuriyama S., Yoshii J., Ikenaka Y„ Noguchi R., Nakatani T., Tsujinoue H., Yanase K., Namisaki T., Imazu H, Fukui H. Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 attenuates spontaneous liver fibrosis resolution in the transgenic mouse. 11 Hepatology 2002;36:850-60.

231. Yoshizawa K., Abe H., Kubo Y., Kitahara T„ Aizawa R., Matsuoka M., Aizawa Y. Expansion of CD4(+)CD25(+)FoxP3(+) regulatory T cells in hepatitis C virus-related chronic hepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. // Hepatol Res 2010; Feb;40(2): 179-87.

232. Yu P., Lee Y, Liu W., Chin R. K„ Wang J, Wang Y, Schietinger A., Philip M„ Schreiber H„ Fu Y.X. Priming of naive T cells inside tumors leads to eradication of established tumors. //Nat Immunol. 2004; 5:141-149.

233. Yu P., Lee Y., Wang Y., Liu X., Auh S„ Gajewski T.F., Schreiber H., You Z„ Kaynor C., WangX., Fu Y. X. Targeting the primary tumor to generate CTL for the effective eradication of spontaneous metastases. // J Immunol. 2007;179:1960-1968.

234. Zeitlin L., Hoen T. E., et al. Tests of Buffergel for contraception and prevention of sexually transmitted diseases in animal models. // Sex Transm Dis. 2001; 28(7): 417-23.

235. Zhai Y., Guo R., Hsu T.L., Yu G.L., Ni J., Kwon B.S., Jiang G. W, Lu J., Tan J., Ugustus M„ Carter K., Rojas L„ Zhu F„ Lincoln C., Endress G., Xing L., Wang S., Oh K. O., Gentz R., Ruben S, Lippman M.E., Hsieh S.L., Yang D. LIGHT, a novel ligand for lymphotoxin beta receptor and TR2/HVEM induces apoptosis and suppresses in vivo tumor formation via gene transfer. // J Clin Invest. 1998; 102:1142-1151.

236. Zhang L, Kovalev GI, Su L. HIV-1 infection and pathogenesis in a novel humanized mouse model. // Blood. 2007;109:2978-2981