Механизмы развития холинергической дисфункции у мышей в модели ольфакторной бульбэктомии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Недогреева Ольга Алексеевна

• Недогреева Ольга Алексеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Недогреева Ольга Алексеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы и степень разработанности

ЦЕЛЬ РАБОТЫ И ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Моделирование нейропатологии у животных: критерии валидности

1.2. Проекции холинергической системы основания переднего мозга

1.3. Модель удаления обонятельных луковиц у грызунов

1.3.1. Обонятельная бульбэктомия как модель депрессии

1.3.2 Обонятельная бульбэктомия как модель нейродегенеративной патологии

1.3.2.1 Краткая характеристика патогенеза и патофизиологии болезни Альцгеймера

1.3.2.2. Валидность обонятельной бульбэктомии как модели подобного болезни Альцгеймера нейродегенеративного процесса

1.4 Нарушения поведения, вызванные удалением обонятельных луковиц

1.5 Морфофункциональные изменения, вызываемые удалением обонятельных луковиц у грызунов

1.6 Общая характеристика системы ФРН. Взаимодействие с холинергическими нейронами

1.7 Активация неспецифических механизмов при развитии холинергической дисфункции

1. 7 . 1 Реакции окислительного стресса

1.7.2 Ответ клеток микроглии при удалении обонятельных луковиц

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Работа с экспериментальными животными

2.2 Удаление обонятельных луковиц методом аспирации

2.3 Исследование поведения

2.3.1 Исследование поведения в тесте «темно-светлая камера»

2.3.2 Спонтанное чередование рукавов в У-образном лабиринте

2.3.3 Тест «открытое поле»

2.3.3.1 Угашение исследовательской активности в тесте «открытое поле»

2.3.4 Оценка тревожности в приподнятом крестообразном лабиринте

2.3.5 Тест вынужденного плавания

2.3.6 Обучение в водном лабиринте Морриса

2.3.7 Оценка рабочей памяти в тесте «Т-образный лабиринт»

2.4 Взятие, хранение и подготовка материала для биохимического и иммуногистохимического исследования

2.4.1 Подготовка к хранению материала для биохимического исследования

2.4.1.1 Подготовка проб для анализа окислительного повреждения белков

2.4.2 Забор, хранение и подготовка материала для иммуногистохимического исследования

2.5 Определение общего содержания белка в тканях коры больших полушарий и гиппокампа

2.6 Определение содержания ФРН и ХАТ в тканях мозга методом Вестерн-блот

2.6.1 Электрофорез белков в полиакриламидном геле

2.6.2 Перенос белков на мембрану

2.6.3 Окрашивание мембран антителами

2.7 Определение содержания тубулина в образцах

2.8 Анализ степени окислительного повреждения белков методом Вестерн блот

2.8.1 Электрофорез в полиакриламидном геле

2.8.2 Перенос белков на мембрану

2.8.3 Окрашивание белков для анализа окислительного повреждения

2.9 Определение активности ферментов

2.9.1 Определение активности холинацетилтрансферазы

2.9.2 Определение активности ацетилхолинэстеразы

2.10 Иммуногистохимическое исследование

2.10.1 Двойное флуоресцентное окрашивание срезов на ХАТ и NeuN

2.10.2 Флуоресцентное окрашивание срезов на TrkA

2.10.3 Двойное флуоресцентное окрашивание срезов на ХАТ и 8-OH-G

2.10.4 Иммуногистохимическое окрашивание на ^-1

2.10.5 Флуоресцентная и конфокальная микроскопия и обработка изображений

2.11 Оценка содержания мРНК методом количественной полимеразной цепной реакции

2.11 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Изменения в поведении мышей, вызванные удалением обонятельных луковиц

3.1.1 Удаление обонятельных луковиц вызывает гиперактивность у мышей в стандартных поведенческих тестах

3.1.2 Влияние удаления обонятельных луковиц на обучение и память мышей

3.1.2.1 Удаление обонятельных луковиц приводит к нарушению формирования неассоциативной памяти в тесте «открытое поле»

3.1.2.2 Удаление обонятельных луковиц вызывает нарушение ассоциативного пространственного обучения и формирования долговременной памяти в водном лабиринте Морриса

3.1.2.3 Удаление обонятельных луковиц ухудшает состояние рабочей памяти

3.1.3 Влияние удаления обонятельных луковиц на повышает интегральный показатель эмоциональности у мышей

3.2 Влияние удаления обонятельных луковиц на состояние септо-гиппокампальной холинергической передачи

3.2.1 Удаление обонятельных луковиц вызывает транзиторные изменения в числе холинергических клеток в медиальном септальном комплексе мышей

3.2.2 Удаление обонятельных луковиц приводит к однонаправленным изменениям содержания ХАТ и ФРН в гиппокампе мышей

3.2.3 Удаление обонятельных луковиц не оказывает влияния на содержание иРНК компонентов холинергической системы в медиальном септальном комплексе мышей

3.2.4 Удаление обонятельных луковиц вызывает снижение активности ХАТ в гиппокампе мышей

3.2.5 Удаление обонятельных луковиц не оказывает влияния на содержание рецептора TrkA в медиальном септальном комплексе

3.3 Активация неспецифических механизмов повреждения нейронов после удаления обонятельных луковиц

3.3.1 Изменения показателей окислительного стресса в мозге мышей после обонятельной бульбэктомии: окислительное повреждение белков гиппокампа и медиального септального комплекса

3.3.2 Удаление обонятельных луковиц приводит к окислительному повреждению нуклеиновых кислот в нехолинергических клетках медиального септального комплекса

3.3.3 Удаление обонятельных луковиц вызывает микроглиоз в поле СА1 и зубчатой фасции гиппокампа

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Вызванная удалением обонятельных луковиц гиперлокомоция маскирует значимые поведенческие акты в тестах на эмоциональное состояние

4.2 Удаление обонятельных луковиц у мышей снижает показатели выполнения когнитивных задач

4.3 Снижение числа ХАТ-позитивных клеток в MS+DBB мышей после удаления обонятельных луковиц может иметь обратимый характер. Влияние системы ФРН и его возможные источники

4.4 ОБ вызывает повышение содержания белка ХАТ и снижение ее активности в гиппокампе мышей через 30 дней после операции, но не влияет на экспрессию мРНК компонентов системы ацетилхолина

4.5 Удаление обонятельных луковиц индуцирует реакцию окислительного стресса в коре, гиппокампе и медиальном септальном комплексе мышей. Возможная нейропротекторная роль микроглии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФК - активная форма кислорода

АХЭ - ацетилхолинэстераза БА - болезнь Альцгеймера ГК - гиппокамп ИГХ - иммуногистохимия

ЛО - ложная операция/животные после ложной операции

ОБ - обонятельная бульбэктомия/животные после обонятельной бульбэктомии

ФРН - фактор роста нервов

ХАТ - холинацетилтрансфераза

5-Н1АА - 5-гидроксииндолуксусная кислота

5-НТ - 5-гидрокситриптамин (серотонин)

8-OH-G/8-OH-dG - 8-гидроксигуанозин/8-гидроксидезоксигуанозин ANOVA - дисперсионный анализ АРОЕ - аполипопротеин Е

APP - белок-предшественник амилоида Ap - бета-амилоид

BDNF - нейротрофический фактор мозга DAPI - 4',6-диамидино-2-фенилиндол DBB - ядра диагональной полоски Брока DD - «домен смерти»

DTNB - 5,5'-дитиобис-(2-нитробензойная кислота, реактив Эллмана

Gadph - ген глицеральдегид 3-фосфат-дегидрогеназы

GAT1-SAP - конъюгированный с ГАМК-транспортером 1 сапорин.

GDI - ингибитор диссоциации гуанинового нуклеотида

HDB - ядро горизонтальной ветви диагональной полоски Брока

Iba-1 - кальций связывающая адаптерная молекула

IP3 - инозитол 2-фосфат

MAPK - митоген-активируемая протеинкиназа

MCI - мягкое когнитивное расстройство (mild cognitive impairment)

MS - медиальное септальное ядро

NeuN - нейрональный ядерный антиген

NT - нейротрофин

OGG1 - 8-оксогуанин ДНК гликозилаза P75 - низкоаффинный рецептор нейротрофинов PAL-task - задача на парную ассоциацию PC - протеин конвертаза

PK - протеинкиназа RhoA - Rho-ГТФаза А

RID - raw integrated density (мера флуоресценции)

RM-ANOVA - дисперсионный анализ с повторными сравнениями

TNF - фактор роста опухоли

TrkA - тропомиозин-рецепторная киназа А

VAChT - везикулярный транспортер ацетилхолина

VDB - ядро вертикальной ветви диагональной полоски Брока

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы развития холинергической дисфункции у мышей в модели ольфакторной бульбэктомии»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы и степень разработанности

Дисфункция холинергической системы переднего мозга сопровождает процессы нормального старения, а также развитие многочисленных патологий, среди которых старческие деменции различного генеза, в том числе, болезнь Альцгеймера (БА) [Hampel и др., 2018].

По оценкам ВОЗ на 2019 год [World Population Prospects 2019 Volume II: Démographie Profiles | Population Division, 2019] в Российской Федерации доля населения старше 65 лет с 2000 по 2015 год возросла с 12,4% до 14,6% и к 2050 году достигнет 22,9%. Тенденция к повышению продолжительности жизни населения наблюдается по всему миру, при этом, согласно данным ВОЗ, опубликованным в 2020 году, доля людей старше 60 лет, страдающих деменциями различного происхождения, в мире составляет 5-8%, при этом ежегодно выявляют 10 млн новых случаев, и к 2050 году ожидается достижение отметки в 152 млн больных.

До настоящего времени не существует эффективной терапии БА, и поиск механизмов развития патологии и терапевтических мишеней является актуальным направлением исследований. Для осуществления этого симптомы заболевания моделируют на лабораторных животных. Однако широко используемые модели на трансгенных мышах часто предполагают грубые и точечные нарушения, недостаточно отвечающие моделированию такого мультифакторного заболевания, как БА. Модель удаления обонятельных луковиц (ольфакторная бульбэктомия, ОБ) характеризуется опосредованным повреждением холинергических структур основания переднего мозга и широким спектром поведенческих и морфофункциональных изменений, частично согласующихся с таковыми у пациентов с БА [Гуляева и др., 2017]. У грызунов после ОБ наблюдают когнитивные нарушения, в том числе, долговременные сопровождающиеся значительными изменениями работы холинергической системы: снижением

числа ХАТ-позитивных клеток и содержания белка ХАТ в MS и снижением экспрессии везикулярного транспортера ацетилхолина (VAChT) в гиппокампе [Yamamoto, Jin, Watanabe, 1997], изменениями в связывании лигандов с рецепторами ацетилхолина (АХ) [Slotkin, Seidler, 2006].

Несмотря на широкое использование модели для тестирования фармакологических препаратов, в том числе, в контексте нейродегенерации [Machado и др., 2020], она до сих пор недостаточно охарактеризована с точки зрения механизмов экспериментальной патологии. Это делает актуальным изучение в динамике состояния холинергической системы животных с ОБ, а также системы фактора роста нервов (ФРН), ключевой для регуляции выживания холинергических нейронов в зрелом состоянии, и маркеров развития окислительного стресса, как одного из потенциальных механизмов холинергической дисфункции.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ И ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Основной целью работы явилось изучение механизмов развития холинергической дисфункции в модели ольфакторной бульбэктомии у мышей.

Задачи исследования:

• Изучить динамику развития изменений поведения у мышей после ольфакторной бульбэктомии;

• изучить динамику развития холинергической дисфункции в мозге мышей после ольфакторной бульбэктомии;

• оценить изменения показателей окислительного стресса и содержания фактора роста нервов в отделах мозга мышей, в разные сроки после ольфакторной бульбэктомии;

• проанализировать изменения микроглии в гиппокампе мышей после ольфакторной бульбэктомии.

Научная новизна

В ходе выполнения работы впервые было показано нарушение рабочей памяти и неассоциативного обучения у мышей после ОБ на двух сроках после операции.

В ходе исследования впервые было установлено, что, несмотря на снижение числа клеток, экспрессирующих холинацетилтрансферазу (ХАТ), общее число нейронов в медиальном септальном комплексе (MS+DBB, medial septum + diagonal band of Broca; медиальный септум и диагональная полоска Брока) мышей после ОБ сохраняется практически неизменным. Это ставит под сомнение гибель холинергических клеток MS+DBB и ее роль в транзиторном холинергическом дефиците в этой экспериментальной модели.

Было впервые охарактеризовано состояние микроглии в гиппокампе мышей в модели ОБ, в частности, показано увеличение числа микроглиальных клеток в молекулярном слое поля СА1 и полиморфном слое зубчатой фасции гиппокампа (ГК) мышей после ОБ без морфологических признаков активации.

Впервые охарактеризована динамика изменения содержания ФРН и ХАТ в MS+DBB и гиппокампе бульбэктомированных мышей на сроках 30 и 52. после ОБ и показано повышение уровня ФРН и ХАТ в ГК через 30 сут. после ОБ и отсутствие изменений в гиппокампе на сроке 52 сут и в MS+DBB на обоих сроках.

Продемонстрировано повышение показателей окисления белков и нуклеиновых кислот в тканях ГК и MS через 7 и 30 сут после ОБ относительно интактного контроля, что указывает на важную роль

окислительного стресса в развитии холинергической дисфункции в исследованной модели.

Теоретическое и научно-практическое значение работы

Новые данные, полученные в результате представленной работы, позволяют уточнить границы применения широко используемой на данный момент модели симптомов депрессивных расстройств и нейродегенеративных процессов.

Результаты данной работы говорят в пользу существования этапа развития холинергической дисфункции, на котором потеря функции возникает за счет снижения экспрессии ХАТ, но не гибели клеток. Это согласуется с данными, полученными в других моделях нейродегенерации и в клинике нейродегенеративных заболеваний, и дает теоретическую возможность поиска терапевтического окна для поддержания выживаемости и восстановления функции холинергических клеток в модели ОБ и, в дальнейшем, при поиске подходов к терапии БА.

Результаты работы, демонстрирующие необходимость учета изменений двигательной активности при оценке тревожности и депрессивно-подобного поведения у животных, имеют важное значение для проведения анализа фенотипических характеристик в разных моделях нервно-психиатрических расстройств на животных, включая анализ поведения генетически модифицированных грызунов. Это указывает на необходимость учета общего уровня активности при проведении поведенческих экспериментов.

Полученные результаты могут быть использованы при преподавании курсов нормальной и патофизиологии, а также при чтении лекций для студентов нейробиологических специальностей ВУЗов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Удаление обонятельных луковиц приводит к существенному нарушению неассоциативного обучения и рабочей памяти у мышей. Развивающаяся в результате бульбэктомии гиперлокомоция затрудняет интерпретацию результатов стандартных тестов на тревожное и депрессивноподобное поведение у мышей.

2. Удаление обонятельных луковиц приводит к значительным изменениям септо-гиппокампальной холинергической системы, направленность которых зависит от временной точки и структуры мозга.

3. Нарушение экспрессии ХАТ в структурах переднего мозга, обусловлено повреждающим действием окислительного стресса.

Апробация результатов

Основные результаты работы были представлены на 2-й Всероссийской конференции с международным участием «Фундаментальные и прикладные проблемы нейронаук: функциональная асимметрия, нейропластичность, нейродегенерация» (Москва, 2016); XXI школе-конференции для молодых ученых по физиологии высшей нервной деятельности и нейрофизиологии (устный доклад, 2017, Москва, Россия), XXIII конгрессе физиологического общества им. И.П. Павлова (постерный доклад, 2017, Воронеж, Россия), 20 форуме FENS (постерный доклад, 2018, Берлин, ФРГ), региональном съезде FENS (постерный доклад, 2019, Белград, Сербия), Всероссийской конференции «Гиппокамп и память: норма и патология» (Пущино, 2018); XXIV научной школы-конференции молодых ученых по физиологии высшей нервной деятельности и нейрофизиологии (устный доклад, 2020, Москва, Россия), международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2020» (дистанционное участие, 2020); 12-й Международной мультиконференции по биоинформатике геномной регуляции и структуры/системной биологии

BGRS/SB-2020 (Новосибирск, 2020); конференции «Нейрокампус 2022: старт!» (Москва, 2022).

Публикации

По результатам диссертации было опубликовано 7 статей, из них 6 в журналах, рекомендованных ВАК и 2 в иностранных журналах.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Моделирование нейропатологии у животных: критерии

валидности

Исследование любых процессов, протекающих в сложных биологических системах, невозможно без создания экспериментальных моделей. Это тем более относится к области исследования патологий, характерных для человека, ввиду исторически сложившихся этических ограничений. По этим причинам большинство экспериментальных исследований включает в себя моделирование на лабораторных животных. По определению Wessler, животная модель (animal model) - это живой организм, у которого возможно изучение нормальной биологии или поведения либо исследование спонтанного или индуцированного патологического процесса, и у которого изучаемый феномен в одном или более аспектах воспроизводит аналогичный феномен у человека или другого вида животных [цит. по Hau, 2008].

Модель должна выполнять три основные функции: доказательную, репрезентативную и эвристическую. Доказательная функция модели или её валидность заключается в возможности получать новые данные, которые позволяют подтвердить какой-либо фрагмент существующей гипотезы, тем самым подтверждая другие построения этой гипотезы. Модель становится репрезентативной, если получены многочисленные данные,

[Введите текст]

демонстрирующие сходные результаты при соблюдении одинаковых условий эксперимента. После этого модель становится валидной, с точки зрения воспроизводимости условий, аналогичных имеющимся у человека. Эвристическая функция модели заключается в том, что, предоставляя возможность экспериментальной проверки интересующих параметров, она также задает определенные границы, в рамках которых мы можем интерпретировать имеющиеся и новые данные, дает возможность постановки новых вопросов. Создавая доказательную формальную аналогию между двумя структурно независимыми системами, эвристическая модель дает возможность пронаблюдать то соотношение между параметрами в одной системе, которое по каким-то причинам нельзя исследовать в другой. Разработке и анализу критериев доказательности различных экспериментальных моделей посвящен ряд специальных работ [Justice, Dhillon, 2016; Neumann, Dickmanns, Ficner, 2018]. Рассмотрим три широко используемые системы критериев валидности, предложенных McKinney и Bunney в 1969 г., Willner в 1984 г. и пересекающейся с ними системой критериев, опубликованной в 2011 Belzung и Lemoine [Belzung, Lemoine, 2011; McKinney, Bunney, 1969; Willner, 1984], моделей депрессии и нейродегенерации на животных и сосредоточимся на обсуждении возможностей и проблем использования модели индуцированной патологии, основанной на удалении обонятельных луковиц у грызунов. Эта модель (обонятельная бульбэктомия, ОБ) из-за относительной простоты, дешевизны и хорошей воспроизводимости широко используется для проверки антидепрессантных свойств новых препаратов, воспроизведения симптомов клинической депрессии, тревожности, а также нейродегенеративных процессов.

Одной из ранних влиятельных работ, обобщающих концепции моделирования депрессии на животных, является статья 1969 г. [McKinney, Bunney, 1969], в которой помимо обоснования необходимости такого

моделирования и обзора существовавших к тому времени свидетельств о депрессивноподобном поведении у животных разных систематических групп (в основном, в ситуации разлучения с конспецификами) приводятся минимальные требования к модели депрессии. 1. Индуцированные симптомы депрессии должны быть в разумной степени аналогичны симптомам депрессии у человека. 2. В модели должны возникать доступные наблюдению поведенческие изменения, которые возможно объективно оценить. 3. Независимые наблюдатели должны сойтись в объективных критериях оценки состояния животного с экспериментальной патологией. 4. Эффективные стратегии лечения депрессии у людей должны устранять изменения, возникшие в модели у животных. 5. Модель должна быть воспроизводимой.

Willner в работе 1984 г. развивает эти минимальные требования, включая в них возможность экстраполяции и теоретическую обоснованность. В его статье речь идет о трех более общих аспектах валидности модели депрессии:

1. Предсказательная валидность (predictive validity) означает, что модель отвечает на применение антидепрессантов без ошибок упущения и ошибок действия (omission and commission errors). При этом эффективность антидепрессантов в модели должна коррелировать с эффективностью при применении на пациентах с клинической депрессией.

2. Внешняя валидность (face validity) - сходство внешне наблюдаемых признаков экспериментальной патологии с внешними признаками депрессии у человека. К этой категории автор относит ранее упомянутые минимальные требования к модели McKinney и Bunney (1969).

3. Конструктная валидность (construct validity) означает, что наблюдаемые и в модели, и у пациентов симптомы должны иметь

однозначную интерпретацию и являться гомологичными. Моделируемые симптомы должны находиться в установленной эмпирической и теоретической связи с депрессией. В упомянутой работе 2011 г. [Ве^и^, Lemoine, 2011] авторы предложили подход к оценке валидности моделей депрессии, учитывающий накопившийся объем данных об этиологии и биохимии депрессии. Обновленная концепция основана на представлении о трех возможных состояниях организма: устойчивом, уязвимом для факторов развития патологии и патологическом. Рассматривая вдобавок к внешним проявлениям патологии, на которых были основаны предыдущие системы, события онтогенеза, способствующие переходу организма между этими состояниями, Бе17ип§ и Ьешоте выделяют следующий набор критериев валидности:

1. Гомологическая валидность - обоснованность использования животных определенного вида и линии для моделирования конкретных симптомов.

2. Онтопатогенетическая валидность - подобие факторов, воздействующих на экспериментальное животное в раннем онтогенезе, таковым, приводящим к предрасположенности людей к развитию депрессии.

3. Триггерная валидность - аналогичность событий, приводящих к переходу от предрасположенности к развитию патологии во взрослом возрасте.

Онтопатологическую и триггерную валидность авторы объединяют под термином патологическая валидность.

4. Механистическая валидность - сходство механизмов процессов, происходящих при развитии патологии изменений, независимое от степени сходства наблюдаемых последствий действия этих механизмов.

5. Внешняя (этологическая и биомаркерная) валидность -аналогичность поведенческих и биологических изменений у экспериментальных животных таковым у пациентов в депрессии. Авторы подчеркивают, что функция биомаркера и значение поведенческого акта в данном случае важнее буквального соответствия.

6. Предсказательная валидность - соответствие наблюдаемого характера влияния триггерных (валидность индукции) или терапевтических (валидность ремиссии) факторов на поведенческие и биологические маркеры.

С подробным описанием и обоснованием всех критериев можно ознакомиться в оригинальной работе, мы же начнем обсуждение конкретной широко распространенной экспериментальной патологии и целесообразность ее использования в моделировании симптомов клинической депрессии и нейродегенеративных процессов.

1.2. Проекции холинергической системы основания переднего

мозга

Холинергическая система переднего мозга включает в себя базальное крупноклеточное ядро (ядро Мейнерта), MS+DBB и отдельные клетки безымянной субстанции [Mesulam и др., 1983а]. Нейроны базального крупноклеточного ядра и безымянной субстанции имеют диффузные проекции во все слои коры больших полушарий и обеспечивают модуляцию чувствительности пирамидных клеток к другим медиаторным входам, прежде всего - глутаматергическим. Кроме того, ядро Мейнерта взаимодействует с базолатеральной миндалиной. Холинергические клетки диагональной полоски Брока и медиальной перегородки посылают проекции в обонятельную луковицу и гиппокамп [Gaykema и др., 1991; Wilson, Fadel, 2017].

В классических гистохимических работах Mesulam и соавторов, выполненных на макаках резусах и на крысах, холинергические нейроны подкорковых структур объединены в группы (Ch1-Ch6), где Ch1 соответствует MS, Ch2 - VDB, Ch3 - латеральной части HDB, Ch4 - NBM, части HDB и SI. Группы Ch5 и Ch6 не относятся к основанию переднего мозга: они располагаются в педункулопонтинном ядре (Ch5) и в сером веществе латеродорсального тегментума (Ch6) [Mesulam et al., 1983б; Mesulam et al., 1983в].

Первоначально для исследования АХ иннервации головного мозга использовали методы с низким временным разрешением (микродиализ, ИГХ), что привело к представлению об исключительно диффузном характере холинергических проекций и медленному модуляторному действию АХ [Mesulam et al., 1992; Zaborszky et al., 2018]. Однако в настоящее время сложная топографическая организация проекций АХ структур основания переднего мозга подтверждена с использованием разнообразных современных методов. В работе с применением чувствительных к холину микроэлектродов Parikh и соавторы показали, что в ходе выработки условной

[Введите текст]

реакции на свет с пищевым подкреплением в префронтальной коре крыс происходят не только медленные (в масштабе минут) изменения уровня АХ, но и связанные с предъявлением стимула выбросы АХ длительностью несколько секунд [РапкЪ et а1., 2007]. Эти данные о функциональной неоднородности АХ проекций позволили предположить их морфологическую неоднородность. 7аЬо^ку и соавт. с использованием методов ЗЭ-реконструкции показали, что пересекающиеся популяции АХ нейронов МЭМ крыс иннервируют связанные между собой участки коры, и чем более выражены кортико-кортикальные связи, тем больше пересечение популяций АХ клеток [7аЬо^ку et а1., 2015].

A11away и соавт. в работе, посвященной влиянию времени образования холинергических клеток в эмбриогенезе на характер их проекций в зрелом состоянии, наблюдали тенденцию к организации в рострокаудальном направлении: клетки, дифференцирующиеся на более ранних сроках, занимают каудальную область и в дальнейшем входят в состав вентрального паллидума, МБМ и Б1. Нейроны с более поздней дифференцировкой располагаются ростральнее и образуют МБ+ЭВБ, однако эти различия не имели статистической значимости [A11away et а1., 2020].

Для мышей B6;129S6 - аа«т1(сге)^я были описаны 4 группы проекций (далее цит. по обзору АпапШ et а1., 2023). Аксоны ростральных структур входят в состав медиального и септального путей. Медиальный путь проходит к поверхностным слоям префронтальной коры и обонятельным луковицам. Аксоны септального пути входят в состав форникса и проецируются в гиппокамп либо в составе мозолистого тела проходят в дорсальном направлении и проходят сквозь нижние слои коры больших полушарий, иннервируя ее поверхностные слои. Дорсолатеральный и каудолатеральный пути берут начало от каудально расположенных МЭМ и SI и иннервируют глубокие слои коры больших полушарий. Аксоны дорсолатерального пути направлены латерально и затем в дорсальном

направлении, входя затем в состав stria terminalis или проходя через внутреннюю капсулу к коре больших полушарий. Каудолатеральный путь пересекает SI латерально и направляется к коре больших полушарий в дорсальном направлении (см. рис. 1).

Рис. 1. Схема основных направлений проекций АХ клеток основания переднего мозга. 1 - ростромедиальный путь, 2 - септальный путь, 3 -дорсолатеральный путь, 4 - каудолатеральный путь. ГК - гиппокамп, ЭК -энторинальная кора. Градиент от синего к желтому означает переход от ранней к поздней дифференцировке. Адаптировано из [АпапШ и др., 2023].

Сложная топографическая организация свойственна проекциям АХ клеток MS+DBB в ГК. У мышей нейроны, проецирующиеся в вентральную и дорсальную часть ГК, принадлежат к разным субпопуляциям, имеют входы преимущественно от разных областей мозга и независимо друг от друга участвуют в управлении эмоциональным и пространственным поведением соответственно ^и et а1., 2024). Так, в эксперименте нейроны, проецирующиеся в дорсальный гиппокамп, хотя и активировались в ответ на сильные острые стрессоры, такие, как удар током, однако, не активировались при выходе животного в светлый рукав ПКЛ, а их оптогенетическая

активация не вызывала тревожноподобного поведения или аверсивной реакции на обстановку. Хронический стресс повышал активность нейронов, проецирующихся в вентральный ГК и снижал ее у клеток, проецирующихся в дорсальные его области (Wu et al., 2024).

Кроме того, являясь компонентом системы регуляции сна и бодрствования, участвуя в процессах обеспечения внимания [Anaclet и др., 2015; Buzsaki и др., 1988; Fuller и др., 2011], структуры основания переднего мозга имеют обширные связи как с корой больших полушарий, так и с подкорковыми областями. Agostinelli и соавт. исследовали подкорковые проекции ядер основания переднего мозга мыши. Авторы привели данные для нескольких медиаторных систем, однако мы остановимся на проекциях АХ нейронов. SI и NBA в основном проекцируются в базолатеральную миндалину и медиальную часть центрального ядра миндалины. Проекции HDB были обнаружены в каудальной части базолатеральной миндалины и ретикулярной формации таламуса, а также в MS (см. рис. 2) [Agostinelli, Geerling, Scammell, 2019]. Стоит обратить внимание на то, что у крыс связи между АХ и не-АХ клетками внутри структур основания переднего мозга были описаны в работе 1985 г. [Amaral, Kurz, 1985]. Более того, авторы предположили существование в MS+DBB контакты АХ клеток с другими АХ клетками внутри структуры.

Рис. 2. Схема подкорковых проекций ГАМК-ергических (зеленые линии), глутаматергических (синие линии) и холинергических (оранжевые линии) нейронов МБ, НОВ и (фрагмент). ВЬЛ - базолатеральная миндалина, СЛ1-3 - поля СА ГК, БО - зубчатая фасция ГК [Agostinelli, Geerlmg, Scamшell, 2019].

Источники входящих проекций основания переднего мозга значительно отличаются от структур-мишеней исходящих проекций. Масштабная работа по выявлению их источников была проведена Gielow и /аЬо^ку на трансгенных крысах. В АХ-клетках этих крыс экспрессировалась сге-зависимая вспомогательная (хэлпер) вирусная конструкция. При введении в структуры-мишени АХ-проекций хэлпер-зависимого вектора бешенства с нарушенной репликацией меченные ОБР

частицы бешенства избирательно экспрессировались в клетках-источниках АХ-проекций и обнаруживались затем в структурах-эфферентах. Главным источником входов оказалось хвостатое ядро. 6% АХ клеток получали входы от миндалины, причем среди животных, получивших инъекции в миндалину, эта доля составляла 12%. Это позволило авторам предположить, что миндалина регулирует собственные АХ входы [Gielow, Zaborszky, 2017].

Пространственная организация проекций вносит вклад в развитие нейродегенеративных процессов. Крупные нейроны с протяженными аксонами нуждаются в устойчивости трофического снабжения для поддержания аксонального транспорта на значительные расстояния и целостности необходимого для этого цитоскелета. Это повышает их уязвимость к патологии Альцгеймерского типа [Lewis и др., 2010; Wang, L. Michaelis, K. Michaelis, 2010]. В 2018 г. было опубликовано лонгитудное исследование дегенерации NBM и MS+DBB и коры больших полушарий у 80 пациентов с MCI. При помощи метода функциональной магнитно-резонансной томографии процессов было выяснено, что степень дегенерации АХ структур коррелирует со степенью дегенерации их кортикальных структур-мишеней [Schmitz и др., 2018]. В другой работе исследователи установили связь между тяжестью когнитивных нарушений и дегенерацией белого вещества аксонов АХ структур испытуемых с субъективным снижением когнитивных функций, MCI и БА [Nemy и др., 2023]. Подробное описание проекций АХ структур переднего мозга сыграло в дальнейшем важную роль в развитии холинергической гипотезы патогенеза БА.

Экспериментальные нарушения АХ системы переднего мозга представляют интерес для исследователей патогенеза заболеваний человека, и далее в настоящей работе будет рассмотрена одна из таких моделей -модель удаления обонятельных луковиц (обонятельная бульбэктомия, ОБ).

1.3. Модель удаления обонятельных луковиц у грызунов

Впервые модель ОБ была использована в 1907 г. одним из основоположников американского бихевиоризма Дж. Уотсоном. Уотсон изучал на самцах белых крыс значимость сенсорных входов для поиска пищевого подкрепления в сложном лабиринте и использовал ОБ для индукции аносмии. В его опытах значительные изменения в поведении животных, такие, как повышение чувствительности к свету и усиленное проявление агрессивности, были зарегистрированы только во время восстановления и отнесены автором на счет реакции крыс на операцию и стянутость кожи в местах швов. Спустя 4 недели после операции, поведение контрольных и бульбэктомированных животных в лабиринте и домашней клетке, по мнению автора, не различалось [Watson, 1907].

Сегодня понятно, что ОБ вызывает обширный комплекс поведенческих и физиолого-биохимических симптомов, позволяющих использовать эту экспериментальную патологию для моделирования некоторых симптомов депрессии, проверки антидепрессантных свойств препаратов, а также аспектов нейродегенеративных процессов.

1.3.1. Обонятельная бульбэктомия как модель депрессии

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Недогреева Ольга Алексеевна, 2025 год

источники

Через 30 дней после ОБ мы наблюдали снижение числа ХАТ-позитивных клеток на 41% в MS+DBB на фоне неизменного общего числа нейронов (NeuN+ клеток). Мы интерпретировали это как потерю холинергического фенотипа без гибели клеток. К тому же, в серии 2 и число ХАТ-позитивных клеток, и число NeuN+ клеток ОБ мышей не отличались от такового у ЛО группы.

Из литературы известно о многочисленных экспериментах по индукции холинергического дефицита в структурах переднего мозга и изучению влияния ФРН на его компенсацию. Так, в работе 1988 г. у крыс линии Sprague-Dawley после аспирационного повреждения фимбрии-форникс наблюдали снижение числа ХАТ-позитивных клеток MS до 50%. Авторы оценивали число клеток через 7, 14 и 21 день после операции , при этом исследовали влияние отставленного хронического внутрижелудочкового введения ФРН на этот параметр (спустя 0, 7, 14 и 21 день после операции ). Наблюдая повышение числа ХАТ-позитивных клеток после 2 недель введения ФРН по сравнению с крысами, получавшими растворитель, и даже возвращение к 100% уровня интактного контроля, исследователи интерпретировали это как восстановление холинергического фенотипа. Из возможности такого восстановления авторы сделали вывод, что

[Введите текст]

после деафферентации ХАТ-позитивные нейроны погибают отложенно во времени (чем раньше начинали введение ФРН, тем значительнее повышалось число ХАТ-позитивных клеток) [Hagg и др., 1988]. Работа, опубликованная в 2010 г. и выполненная на крысах той же линии и с использованием той же экспериментальной патологии - односторонней перерезки фимбрии-форникс - указывает на постепенное сокращение числа ХАТ-позитивных и р75-позитивных клеток в MS+DBB после перерезки (точки 3, 7, 14 и 21 день после операции ).

В более современных работах на мышах, исследующих влияние центральной и периферической нехватки интерлейкина-2 на фенотип холинергических клеток MS+VDB (медиального септального ядра и вертикальной ветви диагональной полоски Брока). Авторы показали, что отсутствие интерлейкина-2 в головном мозге приводит к снижению числа ХАТ-позитивных клеток в MS+VDB у нокаутных мышей в возрасте 8 недель. Далее, используя ИГХ-окрашивание на бета-3 тубулин, авторы оценивали общее число нейронов в MS+VDB и показали, что оно статистически не отличается у нокаутных мышей относительно мышей дикого типа. Кроме того, у нокаутной группы обнаружили повышение уровня ФРН в гиппокампе [Beck и др., 2002; Beck и др., 2005; Meola и др., 2013].

Процесс нормального старения сопровождается уменьшением числа синапсов холинергического нейрона, дегенерацией аксонов и дендритов, но значительного сокращения числа клеток не происходит. Дегенерация собственно нейронов, причем именно холинергической системы переднего мозга, описана при развитии патологических процессов, таких как БА [Schliebs, Arendt, 2011].

В литературе также описаны случаи потери клетками холинергического фенотипа без последующей гибели. Smith с соавт. [Smith и др., 2006] показали снижение содержания ХАТ и VAChT в коре и стриатуме трансгенных мышей R6/1, являющихся моделью хореи Гентингтона. При

[Введите текст]

помощи ИГХ окрашивания эти исследователи показали, что, несмотря на незначительное уменьшение числа УЛСИТ-позитивных клеток в септальных ядрах и стриатуме, число ХАТ-позитивных клеток остается неизменным по сравнению с мышами дикого типа, из чего авторы заключают, что в данной модели холинергическая дисфункция может иметь место без дегенерации собственно нейронов.

Полученные нами данные серии 1 соответствуют возрасту мышей около 4-5 месяцев и сроку после воздействия 1 месяц. В серии 2 с забором тканей на сроке после операции 50-52 дня ни число ХАТ-позитивных клеток в МБ+ЭВБ, ни содержание ФРН в ГК ОБ мышей значимо не отличались от таковых у ЛО животных. В рамках нашей работы не было получено данных о том, в какой именно срок после ОБ происходит повышение содержания ФРН в гиппокампе, однако промежуток между сериями 1 и 2 примерно соответствует упомянутым выше двум неделям введения ФРН, в результате которого наблюдали предполагаемое возвращение холинергического фенотипа клеток МБ+ЭВБ.

В отличие от упомянутых выше работ, в нашем эксперименте уровень ФРН в гиппокампе повышался за счет внутренних источников. На основании данных литературы можно предположить, что это происходило за счет накопления ФРН из-за нарушения его ретроградного транспорта к клеткам холинергических структур [М^боп и др., 1999; RoBner и др., 1997]. Другим возможным объяснением может быть повышенная продукция ФРН в ответ на изменение фенотипа клеток мишеней - например, снижение экспрессии рецепторов ФРН. Для проверки последнего предположения мы оценили площадь окрашивания срезов МБ+ЭВБ специфическими антителами к ТгкЛ и не обнаружили значимой разницы между ЛО и ОБ группами.

Также не удалость выявить ожидаемого снижения отношения числа ХАТ-позитивных клеток к числу ТгкЛ+-клеток у ОБ мышей и подтвердить гипотезу о появлении в МБ+ЭВБ ОБ животных клеток, потерявших

[Введите текст]

холинергический фенотип, но сохранивших экспрессию TrkA как признак зрелых холинергических клеток в ЦНС. Таким образом, с помощью примененных нами методов не было выявлено ярко выраженных признаков нарушения ФРН/TrkA сигнализации через 1 месяц после удаления обонятельных луковиц у мышей.

Отсутствие гибели холинергических клеток мы предполагаем по косвенному признаку: на фоне снижения числа ХАТ-позитивных клеток в MS+DBB ОБ мышей не наблюдали снижения общего числа нейронов. Один из возможных механизмов снижения иммунореактивности, не обусловленного гибелью клеток, представлен в статье 2002 года. На крысах линии Wistar in vivo, а также ex vivo на срезах основания переднего мозга крыс авторы изучали влияние активации TLR4 (Toll-like receptor 4) провоспалительными лигандами на иммунореактивность нейронов к ХАТ и показали, что активация приводит к повышению связывания репрессоров транскрипции с регуляторными последовательностями гена Chat. При этом не наблюдали признаков клеточной гибели или снижения общего числа нейронов [Crews, Vetreno, 2022].

4.4 ОБ вызывает повышение содержания белка ХАТ и снижение ее активности в гиппокампе мышей через 30 дней после операции, но не влияет на экспрессию мРНК компонентов системы

ацетилхолина

В гиппокампе ОБ мышей серии 1 наблюдали повышение содержания белка ХАТ относительно такового в группе ЛО. Поскольку в MS+DBB этих животных было снижено число ХАТ-позитивных клеток, мы предположили, что сохранившие функцию клетки перепродуцируют ХАТ в качестве реакции на вырабатываемый клетками гиппокампа избыточный ФРН. Однако оценка содержания белка ХАТ методом Вестерн-блот, а также оценка экспрессии

[Введите текст]

мРНК ХАТ, АХЭ и VAChT с помощью ПЦР не показали значимых отличий ОБ животных от контрольной группы.

Из литературы нам известен еще один возможный источник ХАТ в гиппокампе ОБ животных. Исследовали наблюдали на крысах линии Sprague-Dawley после перерезки фимбрия-форникс или после уничтожения септальных холинергических клеток введением сапорина прорастание в гиппокамп норадренергических волокон из верхних шейных ганглиев и сопутствующее ему восстановление холинергической иннервации. Авторы предполагают, что норадренергические волокна привлечены накапливающимся после нарушения ретроградного аксонального транспорта ФРН, и прорастающие холинергические волокна также происходят из верхних шейных симпатических ганглиев. Авторы проводили одностороннее и двухстороннее удаление ганглиев, а также вводили в гиппокамп животных с одной стороны антитела к ФРН, и эти манипуляции предотвращали восстановление холинергических функций, таких, как долговременная депрессия в полях CA1 и CA3 ГК [Harrell, Parsons, Kolasa, 2005; Scheiderer и др., 2006; Springer, Loy, 1985]. Вероятное происхождение ХАТ из вегетативной нервной системы может объяснять тот факт, что уровень ХАТ в гиппокампах ОБ мышей серии 1 в нашем эксперименте не только возвращался к контрольному, как в случае восстановления функции клеток MS+DBB, а превосходил его. Мы можем предположить, что в серии 2, в которой уровень ФРН в гиппокампах ОБ мышей значимо не отличался от такового у ЛО животных, произошло восстановление ретроградного аксонального транспорта, ФРН более не служил аттрактором симпатических волокон, и уровень ХАТ в гиппокампе был обеспечен клетками MS+DBB.

Литературные данные свидетельствуют о том, что хроническое введение ФРН повышает активность ХАТ в гиппокампе крыс с повреждением септо-гиппокампальной передачи [Hefti, Dravid, Hartikka, 1984], однако в нашей работе активность ХАТ была значимо снижена на

[Введите текст]

фоне высокого уровня ФРН и белка ХАТ. Мы не выясняли дополнительно причин этого снижения, но активность могла быть лимитирована содержанием субстрата реакции как по причине развития в гиппокампе реакций окислительного стресса вследствие ОБ, так и из-за избытка фермента.

4.5 Удаление обонятельных луковиц индуцирует реакцию окислительного стресса в коре, гиппокампе и медиальном септальном комплексе мышей. Возможная нейропротекторная

роль микроглии

Среди последствий ОБ известно возникновение митохондриальной дисфункции [Avetisyan и др., 2020a; Avetisyan и др., 2016b; Holzmann и др., 2015] и развитие реакций окислительного стресса. В настоящей работе мы оценили окислительное повреждение макромолекул в MS+DBB, гиппокампах и коре больших полушарий ОБ мышей. Поскольку реакции окислительного стресса развиваются в ответ на широкий спектр воздействий, для биохимического исследования мы ввели дополнительную группу интактного контроля (ИК) и в дальнейшем получили значимые отличия в значениях именно между ОБ группой и ИК. То, что ложная операция сама по себе может вызвать окислительный стресс, показано, в том числе, в работах нашей лаборатории [Gulyaeva и др., 1996]. Кроме временной точки, соответствующей событиям серии 1 мы оценили окислительное повреждение белка через 7 дней после операции и наблюдали значимое повышение содержания карбонильных групп в гиппокампе. В MS+DBB и коре оно наблюдалось только на сроке 30 дней после операции Несмотря на то, что ни в одной структуре, ни в одной временной точке мы не получили по этому признаку значимых различий между ОБ и ЛО группами, мы считаем повреждение гиппокампа более тяжелым, так как оно развилось раньше и сохранялось до 30 дней после ОБ.

В серии 1 мы также определяли окислительное повреждение нуклеиновых кислот. Если содержание карбонильных групп в белках мы определяли методом на основе Вестерн-блоттинга, и образцы представляли собой гомогенаты целых структур, ИГХ-определение 8-OHG/8-OHdG позволяло определить колокализацию окисленного гуанина с ХАТ. Как в

ХАТ-позитивных, так и в ХАТ-негативных клетках окраска локализовалась в цитоплазме клеток, не захватывая область ядер, из чего мы сделали предположение, что ОБ приводит к повреждению в основном РНК и митохондриальной ДНК. Это согласуется с данными о том, что в теменной коре пациентов с БА наблюдали повышение 8-OHdG/dG в митохондриальной ДНК, тогда как в ядерной ДНК этот показатель не отличался от контрольной группы [Mecocci, MacGarvey, Beal, 1994]. Мы оценивали площадь окрашивания на 8-OHG/8-OHdG отдельно в MS и DBB, так как эти структуры имеют проекции в разные части гиппокампа: основные холинергические проекции MS приходят в поле СА1, тогда как аксоны клеток DBB - в зубчатую фасцию [Agostinelli, Geerling, Scammell, 2019]. Площадь окрашивания на 8-OHG/8-OHdG в холинергических клетках обеих структур значимо не различалась между ОБ и ЛО группами, что может быть объяснено нейропротекторными свойствами ФРН и отсутствием различий в окраске на TrkA в MS+DBB. Отсутствие значимых отличий от ЛО мышей в площади окрашивания в ХАТ--клетках DBB и значимое его повышение в ХАТ--клетках MS требует более подробного изучения нейронных популяций кроме холинергических.

В зубчатой фасции, но не в поле СА1 гиппокампа ОБ мышей серии 1 мы наблюдали повышение числа микроглиоцитов. После этого наблюдения мы оценили толщину отростков и фрактальную размерность клеток микроглии в тех же срезах зубчатой фасции для примерного определения морфологического фенотипа. Мы не нашли значимых отличий ОБ от ЛО мышей по этим параметрам, что, возможно, вызвано малым объемом выборки.

Из литературных данных известно, что воздействие ФРН приводит к реализации нейропротекторного фенотипа как микроглии, так и в астроцитах [Colardo и др., 2022; Rizzi и др., 2018]. Так как зубчатая фасция гиппокампа является одной из структур, ключевых для пространственного обучения

[Okada, Okaichi, 2009; Siqueira Mendes и др., 2021], можно предположить, что нейропротекторное действие глии лежало в основе описанной выше сохранности памяти в водном лабиринте.

Таким образом, в настоящей работе мы показали, что модель ОБ у мышей может являться моделью компенсации холинергического дефицита за счет действия эндогенного ФРН (рис. 29).

Рис. 29. Схема предположительных связей в развитии изменений у животных серии 1. MS - медиальное септальное ядро, DBB - диагональная полоска Брока, АФК - активные формы кислорода, ФРН - фактор роста нервов, ХАТ - холинацетилтрансфераза, ОБ - обонятельная бульбэктомия.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследование любых процессов, протекающих в сложных биологических системах, невозможно без создания экспериментальных моделей. Это тем более относится к области исследования патологий, характерных для человека, ввиду исторически сложившихся этических, религиозных и социальных ограничений. По этим причинам большинство экспериментальных исследований базируется на использовании животных моделей, полагаясь на аналогию между физиологическими процессами, протекающими в организме лабораторных животных, и механизмами, лежащими в их основе, и теми процессами и механизмами, которые наблюдаются в организме человека.

По определению С. Уэсслера, животная модель - это живой организм, у которого мы можем исследовать нормальные физиологические процессы и поведение или спонтанные или индуцированные патологические процессы, и у которого какой-либо феномен в одном или более отношении воспроизводит такой же феномен у человека или другого вида животных [Wessler, 1976]. Вместе с тем, трансляция данных, полученных в эксперименте на животных, может быть корректной только при всестороннем изучении самих моделей. В настоящей работе характеристика модели удаления обонятельных луковиц у грызунов была существенно дополнена результатами исследования динамики развития холинергической дисфункции, сопровождающих ее поведенческих и нейрохимических изменений, а также активации неспецифических процессов, таких, как изменение состояния гиппокампальной микроглии и развитие реакций окислительного стресса в медиальном септальном комплексе и гиппокампе экспериментальных животных.

Поскольку нейродегенеративные заболевания являются медленно прогрессирующими хроническими патологиями [Armstrong, 2019; Argyriou et al., 2024], основные серии экспериментов были проведены в отдаленные

сроки после ОБ, а именно через 30 и 50 сут. после оперативного воздействия. К генерализованным эффектам ОБ, которые проявляются у всех животных, как практически сразу после ОБ, так и в более отдаленные сроки после нее, относилась повышенная двигательная активность. В наших экспериментах она наблюдалась у всех без исключения животных в обеих экспериментальных сериях. Это согласуется с данными литературы [Hellweg et al., 2007; Kang H.-M. et al., 2010; Borre Y. et al., 2012; Flores et al., 2014; Hendriksen et al., 2015].

Нарушения эмоциональности были обнаружены у мышей через 1 месяц после операции, а когнитивные нарушения развивались более медленно. Так, через 30 сут. после ОБ мыши демонстрировали ухудшение неассоциативного обучения, а также рабочей памяти, однако не показывали отличий от ЛО мышей в долговременной пространственной памяти. Нарушения формирования долговременной памяти наиболее ярко проявлялись у животных через 50 сут. после воздействия. Следует отметить, что гиперактивность животных с ОБ оказывала определенное влияние на поведение в различных тестах, включая большинство стандартных тестов, которые используются для оценки тревожности и депрессивно-подобного поведения у мышей. В этом случае, использование z-трансформации данных с последующим получением обобщенной по всем тестам оценки эмоциональности в виде относительной безразмерной величины хорошо нивелирует эффект вызванной ОБ гиперлокомоции.

Известно, что модель ОБ у мышей предлагается в качестве модели болезни Альцгеймера, подходящей как для исследования механизмов нейродегенерации, так и для поиска терапевтических средств для ее лечения [Avetisyan и др., 2020b; Bobkova и др., 2014; Borre и др., 2012b; Han и др., 2008; Poltavtseva и др., 2020]. В связи с этим были исследованы изменения септо-гиппокампальной холинергической системы, которая страдает одной из первых при болезни Альцгеймера [Balázs, Bereczki, Kovács, 2021; Bist,

[Введите текст]

Bhatt, 2024]. В нашей работе с помощью ИГХ окрашивания было показано снижение числа клеток, экспрессирующих ХАТ, на фоне неизменного общего числа нейронов через 30 сут. после ОБ. Было показано, что, несмотря на снижение числа ХАТ-позитивных клеток в медиальном септальном комплексе, содержание белка ХАТ, а также зрелой и незрелой форм ФРН в этой структуре значимо не изменилось.

Площадь окрашивания на рецептор ФРН TrkA также осталась неизменной. Кроме того, относительная экспрессия мРНК компонентов холинергической системы (ХАТ, АХЭ, VAChT) в образцах MS+DBB также не различалась между ОБ и ЛО животными. Эти данные не только подтверждают имеющиеся в литературе данные о снижении числа холинергических нейронов в базальных ядрах [Hozumi и др., 2003b; Yamamoto и др., 2010], но и существенно изменяют представления о том, что эти изменения непременно обусловлены гибелью клеток. В нашей работе не было обнаружено снижения плотности нейронов в исследованных структурах мозга на разных сроках после ОБ.

Нарушения экспрессии ХАТ в структурах переднего мозга могли быть связаны с изменениями трофического обеспечения. Мы показали, что в гиппокампе животных содержание ХАТ и незрелой формы ФРН было значимо повышено через 30 сут. после ОБ. Предположительно, повышение уровня про-ФРН могло быть, с одной стороны, вызвано его накоплением из-за нарушения ретроградного аксонального транспорта из ГК в MS. С другой стороны, такие изменения могли быть следствием нарушения процессинга ФРН, обусловленным модификацией молекулы про-ФРН в условиях окислительного стресса [Bruno и др., 2009]. Действительно, в нашей работе в образцах гиппокампа, коры больших полушарий и MS+DBB животных с ОБ было обнаружено повышенное относительно группы интактного контроля содержание карбонильных групп в составе белков, что говорит об их окислительном повреждении. При этом в дополнительной группе,

исследованной спустя 7 сут. после ОБ, содержание карбонильных групп было повышено в коре и ГК, но не в МБ+ЭВБ. Окислительное повреждение нуклеиновых кислот было обнаружено у животных как в холинергических, так и в нехолинергических клетках МБ, что, возможно, говорит о существовании в холинергических клетках специфических механизмов защиты от окислительных повреждений и вместе с данными о неизменности общего числа нейронов при сокращении числа ХАТ-позитивных клеток может свидетельствовать о том, что потеря холинергического фенотипа клеток не обязательно сопровождается их гибелью.

Исследуя проявления неспецифических механизмов нейродегенерации после ОБ, мы показали, что в молекулярном слое зубчатой фасции ГК через 30 сут. после ОБ происходит повышение числа микроглиоцитов без изменения их фрактальной размерности. Эти изменения могут иметь как повреждающий, так и защитный характер и нуждаются в дальнейшем изучении.

Одним из важных установленных фактов является то, что перечисленные последствия ОБ для структур мозга могут иметь транзиторный характер. Это подтверждается тем, что через 50 сут. после ОБ нам не удалось выявить таких нарушений холинергической системы, которые наблюдались на более ранних сроках. Так у мышей с ОБ в этот период не было обнаружено различий по числу ХАТ-позитивных и ТгкА-позитивных клеток в МБ+ЭВБ, содержанию белка ХАТ и ФРН в ГК, а также числу микроглиоцитов в зубчатой фасции ГК по сравнению с животными, перенесшими ЛО. В то же время, на этом сроке после ОБ животные продемонстрировали нарушение долговременной памяти в задаче на пространственное обучение, о чем упоминалось выше. Это позволяет предположить, что наблюдавшиеся в это время нарушения поведения и, в частности когнитивных функций, не зависели от холинергической передачи,

а могли быть обусловлены другими структурно-функциональными нарушениями.

Таким образом, с учетом имеющихся ограничений модель удаления обонятельных луковиц может представлять интерес для изучения как нарушений когнитивно-эмоциональной сферы, так и компенсаторных механизмов, которые развиваются в головном мозге при холинергической дисфункции.

ВЫВОДЫ

1. ОБ приводит к усилению эмоциональности, нарушению рабочей памяти у мышей через 30 сут. после операции и нарушению формирования долговременной памяти через 50 сут. после операции.

2. Вызванная ОБ гиперлокомоция затрудняет интерпретацию результатов классических тестов, используемых для оценки эмоциональности.

3. ОБ приводит к значимому снижению числа холинергических клеток при неизменном общем числе нейронов в MS мышей через 30 дней после операции.

4. Через 30 сут. после операции наблюдается значимое повышение содержания ХАТ и ФРН в гиппокампе ОБ мышей.

5. ОБ приводит к окислительной модификации нуклеиновых кислот в холинергических и не-холинергических клетках MS мышей через 30 сут. после операции, а также к окислительному повреждению белков в гиппокампе и MS мышей через 7 и 30 сут. после операции.

6. В гиппокампе ОБ мышей наблюдается микроглиоз через 30 сут. после операции

7. Через 50 сут. после операции значимых изменений в исследованных морфологических и биохимических параметрах у ОБ животных не наблюдается.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гуляева Н. В. Молекулярно-клеточные механизмы патогенеза спорадической формы болезни Альцгеймера: исследования in vivo на моделях грызунов / Гуляева Н.В., Бобкова Н.В., Колосова Н.Г., Самохин А.Н., Степаничев М.Ю., Стефанова Н.А. //Биохимия. -2017. - Т. 82. - № 10. - С. 1427-1443.

2. Agostinelli L. J. Basal forebrain subcortical projections / Agostinelli L. J., Geerling J. C., Scammell T. E. //Brain Struct. Funct. -2019. - Vol. 224. - № 3. - P. 1097-1117.

3. Akagawa M. Protein carbonylation: molecular mechanisms, biological implications, and analytical approaches / Akagawa M. // Free Radic. Res. - 2021. - Vol. 55. - № 4. - P. 307-320.

4. Akiskal H. S. и др. Agitated «unipolar» depression re-conceptualized as a depressive mixed state: implications for the antidepressant-suicide controversy / Akiskal, H.S., Hagop S., Benazzi F., Perugi G., Rihmer Z. // J. Affect. Disord. - 2005. - Vol. 85. - № 3. - P. 245-258.

5. Allaway K. C. Cellular birthdate predicts laminar and regional cholinergic projection topography in the forebrain / Allaway K. C., Muñoz W., Tremblay R., Sherer M., Herron J., Rudy B., Machold R., Fishell G.// eLife. - 2020. - № 9. - P. e63249.

6. Almeida R. F. de. Olfactory bulbectomy in mice triggers transient and long-lasting behavioral impairments and biochemical hippocampal disturbances / Almeida R. F., Ganzella M., Machado D. G., Loureiro S. O., Leffa D., Quincozes-Santos A., Pettenuzzo L. F., Duarte M. M. M. F., Duarte T., Souza D. O. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2017. - Vol. 76. - P. 1-11.

7. Al-Onaizi M. A. Regulation of cognitive processing by hippocampal cholinergic tone / Al-Onaizi M. A., Parfitt G. M., Kolisnyk B.,

[Введите текст]

Law C. S., Guzman M. S., Barros D. M., Leung L.S., Prado M. A., Prado V. F. // Cerebral Cortex. - 2017. - Vol. 27. - № 2. - P. 1615-1628.

8. Amaral D. G., Kurz J. An analysis of the origins of the cholinergic and noncholinergic septal projections to the hippocampal formation of the rat / Amaral D. G., Kurz J. // Journal of Comparative Neurology. - 1985. - T. 1 - № 240. - P. 37-59.

9. Amchova P. Depressive-like phenotype enhances relapse of nicotine seeking after forced abstinence in rats /Amchova P., Ruda-Kucerova J. // World J. Biol. Psychiatry. - 2023. - Vol. 24. - № 1. - P. 4657.

10. Argyriou S. Beyond memory impairment: the complex phenotypic landscape of Alzheimer's disease /Argyriou S., Fullard J. F., Krivinko J. M., Lee D., Wingo T. S., Wingo A. P., Sweet R. A., Roussos P. // Trends Mol. Med. - 2024. - Vol. 30. - № 8. - P. 713-722.

11. Anaclet C. Basal forebrain control of wakefulness and cortical rhythms / Anaclet C., Pedersen N. P., Ferrari L. L., Venner A., Bass C. E., Arrigoni E., Fuller P. M. // Nat. Commun. - 2015. - Vol. 3. - № 6. - P. 8744.

12. Ananth M. R. Basal forebrain cholinergic signalling: development, connectivity and roles in cognition / Ananth M. R., Rajebhosale P., Kim R., Talmage D. A., Role L. W. // Nat. Rev. Neurosci. -2023. - Vol. 24. - № 4. - P. 233-251.

13. Arikawa M. Donepezil, an acetylcholinesterase inhibitor, attenuates LPS-induced inflammatory response in murine macrophage cell line RAW 264.7 through inhibition of nuclear factor kappa B translocation / Arikawa M., Kakinuma Y., Noguchi T., Todaka H., Sato T. // Eur. J. Pharmacol. - 2016. - Vol. 789. - P. 17-26.

14. Armstrong R. A. Risk factors for Alzheimer's disease / Armstrong R. A. // Folia Neuropathol. - 2019. - Vol. 57. - № 2. - P. 87105.

[Введите текст]

15. Arshavsky Y. I. Alzheimer's Disease: From Amyloid to Autoimmune Hypothesis / Arshavsky Y. I. // Neuroscientist. - 2020. - Vol. 26. - № 5-6. - P. 455-470.

16. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.) [Электронный ресурс]. //American Psychiatric Association. - 2013. -https://doi.org/10.1176/appi.books.9780890425596

17. Avetisyan A. Synthetic fragment (60-76) of RAGE improves brain mitochondria function in olfactory bulbectomized mice / Avetisyan A., Balasanyants S., Simonyan R., Koroev D., Kamynina A., Zinovkin R., Bobkova N., Volpina O. // Neurochem. Int. - 2020. - Vol. 140. - P. 104799.

18. Avetisyan A. V. Mitochondrial dysfunction in neocortex and hippocampus of olfactory bulbectomized mice, a model of Alzheimer's disease / Avetisyan A. V., Samokhin A. N., Alexandrova I. Y., Zinovkin R. A., Simonyan R. A., Bobkova N. V. // Biochemistry (Moscow). - 2016. -Vol. 81. - № 6. - P. 615-623.

19. Babinska Z. Differential Characteristics of Ketamine Self-Administration in the Olfactory Bulbectomy Model of Depression in Male Rats / Babinska Z., Ruda-Kucerova J. // Exp. Clin. Psychopharmacol. -2017. - Vol. 25. - № 2. - P. 84-93.

20. Bardoczi Z. Glycinergic Input to the Mouse Basal Forebrain Cholinergic Neurons / Bardoczi Z., Pal B., Koszeghy A., Wilheim T., Watanabe M., Zaborszky L., Liposits Z., Kallo I.// The Journal of Neuroscience. - 2017. - T. 39. - № 37. - P. 9534.

21. Bartus R. T. Selective memory loss following nucleus basalis lesions: long term behavioral recovery despite persistent cholinergic deficiencies / Bartus R. T, Flicker C., Dean R. L., Pontecorvo M., Figueiredo J. C., Fisher S. K. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1985. - Vol. 23. - № 1. - P. 125-135.

22. Beck R. D. Alterations in septohippocampal cholinergic neurons resulting from interleukin-2 gene knockout / Beck R. D. Jr., King

[Введите текст]

M. A., Huang Z., Petitto J. M. // Brain Res. - 2002. - Vol. 955. - № 1-2. -P. 16-23.

23. Beck R. D. IL-2 deficiency results in altered septal and hippocampal cytoarchitecture: relation to development and neurotrophic / Beck R. D. Jr., King M. A., Ha G. K., Cushman J. D., Huang Z., Petitto J. M. // J. Neuroimmunol. - 2005. - Vol. 160. - № 1-2. - P. 146-153.

24. Belzung C. Criteria of validity for animal models of psychiatric disorders: focus on anxiety disorders and depression / Belzung C., Lemoine M. // Biol. Mood Anxiety Disord. - 2011. - Vol. 1. - № 1. - P. 9.

25. Bio-Rad Laboratories Inc. Protein Blotting Guide [Электронный ресурс] // Www.Bio-Rad.Com. - 2012. - С. 365-375. https://www.bio-rad. com/webroot/web/pdf/lsr/literature/Bulletin_2895. pdf

26. Bist R. Cholinergic Transporters Serve as Potential Targets in Alzheimer's Disease / Bist R., Bhatt D. K. // Curr. Mol. Med. - 2024. - Vol. 24. - № 4. - P. 397-398.

27. Bjelland S. Mutagenicity, toxicity and repair of DNA base damage induced by oxidation / Bjelland S., Seeberg E. // Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. - 2003. - Vol. 531. - № 1-2. - P. 37-80.

28. Bobkova, N. V. Dynamics of endogenous Hsp70 synthesis in the brain of olfactory bulbectomized mice / Bobkova, N. V., Garbuz, D. G., Nesterova, I., Medvinskaya, N., Samokhin, A., Alexandrova, I., Yashin, V., Karpov, V., Kukharsky, M. S., Ninkina, N. N., Smirnov, A. A., Nudler, E., Evgen'ev, M. // Cell Stress Chaperones. - 2013. - Vol. 18. - № 1. - P. 109118.

29. Bobkova N. Immunization Against Specific Fragments of Neurotrophin p75 Receptor Protects Forebrain Cholinergic Neurons in the Olfactory Bulbectomized Mice / Bobkova N., Vorobyov V., Medvinskaya N., Nesterova I., Tatarnikova O., Nekrasov P., Samokhin A., Deev A.,

Sengpiel F., Koroev D., Volpina O. // J. Alzheimers Dis. - 2016. - Vol. 53.

- № 1. - P. 289-301.

30. Bobkova N. V. The State of Cholinergic Structures in Forebrain of Bulbectomized Mice / Bobkova N. V., Nesterova I. V., Nesterov V. V. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2001. -Vol. 131. - № 5. - P. 427-431.

31. Bobkova N. V. Therapeutic effect of exogenous hsp70 in mouse models of Alzheimer's disease / Bobkova N. V., Garbuz D. G., Nesterova I., Medvinskaya N., Samokhin A., Alexandrova I., Yashin V., Karpov V., Kukharsky M. S., Ninkina N. N., Smirnov A. A., Nudler E., Evgen'ev M. // J Alzheimers Dis. - 2014. - Vol. 38. - № 2. - P. 425-435.

32. Borre, Y. Memantine partly rescues behavioral and cognitive deficits in an animal model of neurodegeneration / Borre, Y., Bosman, E., Lemstra, S., Westphal, K. G., Olivier, B., Oosting, R. S. // Neuropharmacology. - 2012. - Vol. 62. - № 5-6. - P. 2010-2017.

33. Borre Y. Minocycline restores spatial but not fear memory in olfactory bulbectomized rats / Borre Y., Sir V., de Kivit S., Westphal K. G., Olivier B., Oosting R. S. // Eur. J. Pharmacol. - 2012a. - Vol. 697. - № 1-3.

- P. 59-64.

34. Borre Y. E. Neuroprotective and cognitive enhancing effects of a multi-targeted food intervention in an animal model of neurodegeneration and depression / Borre Y. E., Panagaki T., Koelink P. J., Morgan M. E., Hendriksen H., Garssen J., Kraneveld A. D., Olivier B., Oosting R. S. // Neuropharmacology. - 2014. - Vol. 79. - P. 738-749.

35. Bortz D. M. The medial septum enhances reversal learning via opposing actions on ventral tegmental area and substantia nigra dopamine neurons / Bortz D. M., Gazo K. L., Grace A. A. // Neuropsychopharmacology. - 2019. - Vol. 44. - № 13. - P. 2186-2194.

36. Bothwell M. Recent advances in understanding neurotrophin signaling / Bothwell M. // F1000 Faculty Rev.- 2016. - Vol. 5.- P. 1885.

[Введите текст]

37. Braak H. Stages of the Pathologic Process in Alzheimer Disease: Age Categories From 1 to 100 Years / Braak H., Thal D. R., Ghebremedhin E., Del Tredici K. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2011. -Vol. 70. - № 11. - P. 960-969.

38. Bradford M. M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding / Bradford M. M. // Anal. Biochem. - 1976. - Vol. 72. -№ 1-2. - P. 248-254.

39. Broekkamp C. L. Corticosterone, choline acetyltransferase and noradrenaline levels in olfactory bulbectomized rats in relation to changes in passive avoidance acquisition and open field activity / Broekkamp C. L., O'Connor W. T., Tonnaer J. A., Rijk H. W., Van Delft A. M. // Physiol. Behav. - 1986. - Vol. 37. - № 3. - P. 429-434.

40. Brunjes P. C. Lessons from lesions: the effects of olfactory bulbectomy / Brunjes P. C. // Chem. Senses. - 1992. - Vol. 17. - № 6. - P. 729.

41. Butterfield D. A. Oxidative stress, dysfunctional glucose metabolism and Alzheimer disease / Butterfield D. A., Halliwell B. // Nat. Rev. Neurosci. - 2019. - Vol. 20. - № 3. - P. 148-160.

42. Butterfield A. D., Boyd-Kimball D. Mitochondrial oxidative and nitrosative stress and Alzheimer disease / Butterfield A. D. // Antioxidants. - 2020. - Vol. 9. - № 9. - P. 1-22.

43. Buzsaki, G. Nucleus basalis and thalamic control of neocortical activity in the freely moving rat / Buzsaki G., Bickford R. G., Ponomareff G., Thal L. J., Mandel R., Gage F. H. // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. -1988. - Vol. 8. - № 11. -P. 4007-4026.

44. Capurso S. A. Deafferentation causes apoptosis in cortical sensory neurons in the adult rat / Capurso S. A., Calhoun M. E., Sukhov R.

R., Mouton P. R., Price D. L., Koliatsos V. E. // Journal of Neuroscience. -1997. - Vol. 17. - № 19. - P. 7372-7384.

45. Chao M. V. Neurotrophins: To cleave or not to cleave / Chao M. V., Bothwell M. // Neuron. - 2002. - Vol. 33. - № 1. - P. 9-12.

46. Colardo M. NGF Modulates Cholesterol Metabolism and Stimulates ApoE Secretion in Glial Cells Conferring Neuroprotection against Oxidative Stress / Colardo M., Petraroia M., Lerza L., Pensabene D., Martella N., Pallottini V., Segatto M. // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23. -№ 9. - P. 4842.

47. Commons K. G. The Rodent Forced Swim Test Measures Stress-Coping Strategy, Not Depression-like Behavior / Commons K. G., Cholanians A. B., Babb J. A., Ehlinger D. G. // ACS Chem. Neurosci. -2017. - Vol. 8. - № 5. - P. 955-960.

48. Cooke M. S. Oxidative DNA damage: mechanisms, mutation, and disease / Cooke M. S., Evans M. D., Dizdaroglu M., Lunec J. // The FASEB Journal. - 2003. - Vol. 17. - № 10. - P. 1195-1214.

49. Coppola D. M. The olfactory bulbectomy disease model: A Reevaluation / Coppola D. M., Parrish Waters R. // Physiol. Behav. - 2021. -Vol. 240. - P. 113548.

50. Cowan N. What are the differences between long-term, short-term, and working memory? / Cowan N. // Prog. Brain Res. - 2008. - Vol. 169. - P. 323-338.

51. Craig L. A. Emergence of spatial impairment in rats following specific cholinergic depletion of the medial septum combined with chronic stress / Craig L. A., Hong N. S., Kopp J., McDonald R. J. // Eur. J. Neurosci. - 2008. - Vol. 27. - № 9. - P. 2262-2271.

52. Crews F. T. Cholinergic REST-G9a gene repression through HMGB1-TLR4 neuroimmune signaling regulates basal forebrain cholinergic neuron phenotype / Crews F. T., Vetreno R. P. // Front. Mol. Neurosci. -2022. - Vol. 15. - P. 992627.

[Введите текст]

53. Dadakhujaev S. Interplay between autophagy and apoptosis in TrkA-induced cell death / Dadakhujaev S., Jung E. J., Noh H. S., Hah Y. S., Kim C. J., Kim D. R. // Autophagy. - 2009. - Vol. 5. - № 1. - P. 103-105.

54. Dalle-Donne I. Protein carbonyl groups as biomarkers of oxidative stress / Dalle-Donne I., Rossi R., Giustarini D., Milzani A., Colombo R. // Clinica Chimica Acta. - 2003. - Vol. 329. - № 1-2. - P. 2338.

55. Deacon R. M. T-maze alternation in the rodent / Deacon R. M. J., Rawlins J. N. P. // Nat. Protoc. - 2006. - Vol. 1. - № 1. - P. 7-12.

56. Deinhardt K. Trk receptors / Deinhardt K., Chao M. V. // Handb. Exp. Pharmacol. - 2014. - Vol. 220. - P. 103-119.

57. Dobryakova Y. V. Intrahippocampal Adeno-Associated VirusMediated Overexpression of Nerve Growth Factor Reverses 192IgG-Saporin-Induced Impairments of Hippocampal Plasticity and Behavior / Dobryakova Y. V., Spivak Y. S., Zaichenko M. I., Koryagina A. A., Markevich V. A., Stepanichev, M. Y., Bolshakov A. P. // Front. Neurosci. -2021. - Vol. 15. - P. 745050.

58. Drachman D. A. Human memory and the cholinergic system. A relationship to aging? / Drachman D. A., Leavitt J. // Arch. Neurol. - 1974. - Vol. 30. - № 2. - P. 113-121.

59. Dunnett S. B. Comparative effects of cholinergic drugs and lesions of nucleus basalis or fimbria-fornix on delayed matching in rats / Dunnett S. B. // Psychopharmacology (Berl). - 1985. - Vol. 87. - № 3. - P. 357-363.

60. Earley B. Autoradiographic distribution of cholinergic muscarinic receptors and serotonin2 receptors in olfactory bulbectomized (OB) rats after chronic treatment with mianserin and desipramine / Earley B., Glennon M., Lally M., Leonard B.E. Junien J.-L. // Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. - 1994. - Vol. 9. - № 6. -P. 397-407.

[Введите текст]

61. Easton A. Medial septal cholinergic neurons are necessary for context-place memory but not episodic-like memory / Easton A., Fitchett A. E., Eacott M. J., Baxter M. G. // Hippocampus. - 2011. - Vol. 21. - № 9. -P. 1021-1027.

62. Easton A. Acetylcholine and spontaneous recognition memory in rodents and primates / Easton A., Barros M., Lever C. // Curr. Top Behav. Neurosci. - 2020. - Vol. 45. - P. 29-45.

63. Eisenstein S. A. h gp. A role for 2-arachidonoylglycerol and endocannabinoid signaling in the locomotor response to novelty induced by olfactory bulbectomy // Pharmacol. Res. - 2010. - Vol. 61. - № 5. - P. 419429.

64. Escudero C. A. C-Jun N-terminal kinase (JNK)-dependent internalization and Rab5-dependent endocytic sorting mediate long-distance retrograde neuronal death induced by axonal BDNF-p75 signaling / Escudero C. A., Cabeza C., Moya-Alvarado G., Maloney M. T., Flores C. M., Wu C., Court F. A., Mobley W. C., Bronfman F. C. // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9. - № 1.

65. Fahnestock M. The precursor pro-nerve growth factor is the predominant form of nerve growth factor in brain and is increased in Alzheimer's disease / Fahnestock M., Michalski B., Xu B., Coughlin M. D. // Mol. Cell Neurosci. 2001. - Vol. 18. - № 2. - P. 210-220.

66. Fahnestock M. ProNGF and neurodegeneration in Alzheimer's disease / Fahnestock M., Shekari A. // Front. Neurosci. - 2019. - Vol. 13. -№ 129. - P. 440994.

67. Filho C. B. Chrysin promotes attenuation of depressive-like behavior and hippocampal dysfunction resulting from olfactory bulbectomy in mice / Filho C. B., Jesse C. R., Donato F., Del Fabbro L., Gomes de Gomes M., Rossito Goes A. T., Souza L. C., Boeira S. P. // Chem. Biol. Interact. - 2016. - Vol. 260. - P. 154-162.

68. Fleming A. M. Interplay of Guanine Oxidation and G-Quadruplex Folding in Gene Promoters / Fleming A. M., Burrows C. J. // J. Am. Chem. Soc. -2020. - Vol. 142. - № 3. - P. 1115-1136.

69. Flores G. Neonatal olfactory bulbectomy enhances locomotor activity, exploratory behavior and binding of NMDA receptors in prepubertal rats / Flores G., Ibañez-Sandoval O., Silva-Gómez A. B., Camacho-Abrego I., Rodríguez-Moreno A., Morales-Medina J. C. // Neuroscience. -2014. - Vol. 259. - P. 84-93.

70. Freitas A. E. Fluoxetine modulates hippocampal cell signaling pathways implicated in neuroplasticity in olfactory bulbectomized mice / Freitas A. E., Machado D. G., Budni J., Neis V. B., Balen G. O., Lopes M. W., de Souza L. F., Dafre A. L., Leal R. B., Rodrigues A. L. // Behavioural Brain Research. 2013. - Vol. 237. - № 1. - P. 176-184.

71. Fuller P. M. Reassessment of the structural basis of the ascending arousal system / Fuller P. M., Sherman D., Pedersen N. P., Saper C. B., Lu J. // J. Comp. Neurol. - 2011 - T. 519. - № 5. - P. 933-956.

72. Gaykema R. P. A. Patterns of direct projections from the hippocampus to the medial septum-diagonal band complex: Anterograde tracing with Phaseolus vulgaris leucoagglutinin combined with immunohistochemistry of choline acetyltransferase /Gaykema R. P., van der Kuil J., Hersh L. B., Luiten P. G.// Neuroscience. - 1991. - Vol. 43. - № 23. - P. 349-360.

73. Gielow M. R. The Input-Output Relationship of the Cholinergic Basal Forebrain / Gielow M. R., Zaborszky L. // Cell reports. - 2017. - Vol. 7. - № 18. - P. 1817.

74. Gilad G. M. Collateral sprouting in central mesolimbic dopamine neurons: Biochemical and immunocytochemical evidence of changes in the activity and distribution of tyrosine hydroxylase in terminal fields and in cell bodies of A10 neurons / Gilad G. M., Reis D. J. // Brain Res. - 1979. - Vol. 160. - № 1. - P. 17-36.

[Введите текст]

75. Gillet N. Dynamics and energetics of PCBP1 binding to severely oxidized RNA / Gillet N., Dumont E. // Front. Mol. Biosci. - 2022. - Vol. 9. - P. 994915.

76. Greilberger J. Malondialdehyde, carbonyl proteins and albumin-disulphide as useful oxidative markers in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease / Greilberger J., Koidl C., Greilberger M., Lamprecht M., Schroecksnadel K., Leblhuber F., Fuchs D., Oettl K. // Free Radic. Res. - 2008. - Vol. 42. - № 7. - P. 633-638.

77. Grigoryan G. A. Stress reactivity and stress-resilience in the pathogenesis of depressive disorders: involvement of epigenetic mechanisms / Grigoryan G. A., Gulyaeva N. V. // Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. Im I. P. Pavlova. - 2015. - Vol. 65. - № 1. - P. 19-32.

78. Grollman A. P. Mutagenesis by 8-oxoguanine: an enemy within / Grollman A. P., Moriya M. // Trends Genet. - 1993. - Vol. 9. - № 7. - P. 246-249.

79. Gulyaeva N. V. Oxidative stress in the brain following intraventricular administration of ethylcholine aziridinium (AF64A) / Gulyaeva N. V., Lazareva N. A., Libe M. L., Mitrokhina O. S., Onufriev M. V., Stepanichev M. Yu., Chernysevskaya I. A., Walsh T. J. // Brain Res. -1996. - Vol. 726. -№ 1-2. - P. 174-180.

80. Gulyaeva N. V. Molecular and cellular mechanisms of sporadic Alzheimer's disease: Studies on rodent models in vivo / Gulyaeva N. V., Bobkova N. V., Kolosova N. G., Samokhin A. N., Stepanichev M. Y., Stefanova N. A. // Biochemistry (Moscow). - 2017. - Vol. 82. - № 10. - P. 1088-1102.

81. Gurevich E. V. Effects of bulbectomy and subsequent antidepressant treatment on brain 5-HT2 and 5-HT1A receptors in mice / Gurevich E. V., Aleksandrova I. A., Otmakhova N. A., Katkov Y. A., Nesterova I. V., Bobkova N. V. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1993. -Vol. 45. - № 1. - P. 65-70.

[Введите текст]

82. Hagg T. Delayed treatment with nerve growth factor reverses the apparent loss of cholinergic neurons after acute brain damage / Hagg T., Manthorpe M., Vahlsing H. L., Varon S. // Exp. Neurol. - 1988. - Vol. 101. - № 2. - P. 303-312.

83. Hahm J. Y. 8-Oxoguanine: from oxidative damage to epigenetic and epitranscriptional modification /Hahm J. Y., Park J., Jang E. S., Chi S. W. // Exp. Mol. Med. - 2022. - Vol. 54. - № 10. - P. 1626.

84. Hall C. S. Emotional behavior in the rat. I. Defecation and urination as measures of individual differences in emotionality / Hall C. S. // J. Comp. Psychol. - 1934. - Vol. 18. - № 3. - P. 385-403.

85. Hampel H. The cholinergic system in the pathophysiology and treatment of Alzheimer's disease /Hampel H., Mesulam M. M., Cuello A. C., Farlow M. R., Giacobini E., Grossberg G. T., Khachaturian A. S., Vergallo A., Cavedo E., Snyder P. J., Khachaturian Z. S. // Brain. - 2018. -Vol. 141. - № 7. - P. 1917-1933.

86. Han F. The vanadium (IV) compound rescues septo-hippocampal cholinergic neurons from neurodegeneration in olfactory bulbectomized mice / Han F., Shioda N., Moriguchi S., Qin Z. H., Fukunaga K. // Neuroscience. - 2008. - Vol. 151. - № 3. - P. 671-679.

87. Hane F. T. Recent Progress in Alzheimer's Disease Research, Part 3: Diagnosis and Treatment / Hane F. T., Robinson M., Lee B. Y., Bai O., Leonenko Z., Albert M. S. // J. Alzheimers Dis. - 2017. - Vol. 57. - № 3. - P. 645-665.

88. Hardy J. A. Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis / Hardy J. A., Higgins G. A. // Science. - 1992. - Vol. 256. - № 5054. - P. 184-185.

89. Harkin A. A review of the relevance and validity of olfactory bulbectomy as a model of depression / Harkin A., Kelly J. P., Leonard B. E. // Clin. Neurosci. Res. - 2003. - Vol. 3. - № 4-5. - P. 253-262.

90. Harrell L. E. Pro- and anti-apoptotic evidence for cholinergic denervation and hippocampal sympathetic ingrowth in rat dorsal hippocampus / Harrell L. E., Parsons D. S., Kolasa K. // Exp. Neurol. -2005. - Vol. 194. - № 1. - P. 182-190.

91. Hau J. Animal Models for Human Diseases / Hau J.; eds Conn P. M. // Sourcebook of Models for Biomedical Research. - Humana Press, 2008. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-59745-285-4_1.

92. Hauck A. K. Thematic review series: Lipotoxicity: Many roads to cell dysfunction and cell death: Oxidative stress and lipotoxicity / Hauck A. K., Bernlohr D. A. // J. Lipid Res. - 2016. - Vol. 57. - № 11. - P. 19761986.

93. Hawkins C. L. Detection, identification, and quantification of oxidative protein modifications / Hawkins C. L., Davies M. J. // Journal of Biological Chemistry. - 2019. - Vol. 294. - № 51. - P. 19683-19708.

94. He X. L. Structure of nerve growth factor complexed with the shared neurotrophin receptor p75 / He X. L., Garcia K. C. // Science. - 2004. - Vol. 304. - № 5672. - P. 870-875.

95. Hefti F. Chronic intraventricular injections of nerve growth factor elevate hippocampal choline acetyltransferase activity in adult rats with partial septo-hippocampal lesions / Hefti F., Dravid A., Hartikka J. // Brain Res. -1984. - Vol. 293. - № 2. - P. 305-311.

96. Hellweg R. Olfactory bulbectomy in mice leads to increased BDNF levels and decreased serotonin turnover in depression-related brain areas / Hellweg R., Zueger M., Fink K., Hortnagl H., Gass P. // Neurobiol. Dis. - 2007. - Vol. 25. - № 1. - P. 1-7.

97. Hendriksen H. Environmental enrichment has antidepressant-like action without improving learning and memory deficits in olfactory bulbectomized rats / Hendriksen H., Meulendijks D., Douma T. N., Bink D. I., Breuer M. E., Westphal K. G., Olivier B., Oosting R. S. // Neuropharmacology. - 2012. - Vol. 62. - P. 270-277.

[Введите текст]

98. Hendriksen H. The olfactory bulbectomy model in mice and rat: One story or two tails? / Hendriksen H., Korte S. M., Olivier B., Oosting R. S. // Eur. J. Pharmacol. - 2015. - Vol. 753. - P. 105-113.

99. Hirsch J. D. The neurochemical sequelae of olfactory bulbectomy / Hirsch J. D. // Life Sci. - 1980. - Vol. 26. - № 19. - P. 15511559.

100. Holzmann I. Antidepressant-like effect of quercetin in bulbectomized mice and involvement of the antioxidant defenses, and the glutamatergic and oxidonitrergic pathways / Holzmann I., da Silva L. M., Correa da Silva J. A., Steimbach V. M., de Souza M. M. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2015. - Vol. 136. - P. 55-63.

101. Hozumi S. Characteristics of changes in cholinergic function and impairment of learning and memory-related behavior induced by olfactory bulbectomy / Hozumi S., Nakagawasai O., Tan-No K., Niijima F., Yamadera F., Murata A., Arai Y., Yasuhara H., Tadano T. // Behav. Brain Res. - 2003. - Vol. 138. - № 1. - P. 9-15.

102. Illes E. Carbonate-radical-anions, and not hydroxyl radicals, are the products of the Fenton reaction in neutral solutions containing bicarbonate / Illes E., Mizrahi A., Marks V., Meyerstein D. // Free Radic. Biol. Med. -2019. - Vol. 131. - P. 1-6.

103. Isaev N. K. Role of Nerve Growth Factor in Plasticity of Forebrain Cholinergic Neurons / Isaev N. K., Stelmashook E. V., Genrikhs E. E. // Biochemistry (Mosc). - 2017. - Vol. 82. - № 3. - P. 291-300.

104. Ishii T. Specific binding of PCBP1 to heavily oxidized RNA to induce cell death / Ishii T., Hayakawa H., Igawa T., Sekiguchi T., Sekiguchi M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2018. - Vol. 115. - № 26. - P. 67156720.

105. Ishii T. PCBP1 and PCBP2 both bind heavily oxidized RNA but cause opposing outcomes, suppressing or increasing apoptosis under oxidative conditions / Ishii T., Igawa T., Hayakawa H., Fujita T., Sekiguchi

[Введите текст]

M., Nakabeppu Y. // J. Biol. Chem. - 2020. - Vol. 295. - № 34. - P. 1224712261.

106. Islam M. R. Rivastigmine improves hippocampal neurogenesis and depression-like behaviors via 5-HT1A receptor stimulation in olfactory bulbectomized mice / Islam M. R., Moriguchi S., Tagashira H., Fukunaga K. // Neuroscience. - 2014. - Vol. 272. - P. 116-130.

107. Jancsar S. M. Changes in neurotransmitter metabolism following olfactory bulbectomy in the rat / Jancsar S. M., Leonard B. E. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 1984. - Vol. 8. - № 2. -P. 263-269.

108. Jarosik J. Antidepressant-mediated reversal of abnormal behavior and neurodegeneration in mice following olfactory bulbectomy / Jarosik J., Legutko B., Unsicker K., von Bohlen Und Halbach O. // Exp. Neurol. -2007. - Vol. 204. - № 1. - P. 20-28.

109. Jian-Xun Wang A. Oxidative Modification of miR-184 Enables It to Target Bcl-xL and Bcl-w / Wang J. X., Gao J., Ding S. L., Wang K., Jiao J. Q., Wang Y., Sun T., Zhou L. Y., Long B., Zhang X. J., Li Q., Liu J. P., Feng C., Liu J., Gong Y., Zhou Z., Li P. F. // Mol. Cell. - 2015. - Vol. 59. - № 1. - P. 50-61.

110. Justice M. J. Using the mouse to model human disease: increasing validity and reproducibility / Justice M. J., Dhillon P. // Dis. Model Mech. - 2016. - Vol. 9. - № 2. - P. 101.

111. Kang H. M. A novel method for olfactory bulbectomy using photochemically induced lesion / Kang H. M., Jin J., Lee S., Ryu J., Park C. // Neuroreport. - 2010. - Vol. 21. - № 3. - P. 179-184.

112. Kang H.-J. Longitudinal associations between BDNF promoter methylation and late-life depression / Kang H.-J., Kim J. M., Bae K. Y., Kim S. W., Shin I. S., Kim H. R., Shin M. G., Yoon J. S. // Neurobiol. Aging. -2015. - Vol. 36. - № 4. - P. 1764.e1-1764.e7.

113. Keilhoff G. Cell proliferation is influenced by bulbectomy and normalized by imipramine treatment in a region-specific manner / Keilhoff G., Becker A., Grecksch G., Bernstein H. G., Wolf G. // Neuropsychopharmacology. - 2006. - Vol. 31. - № 6. - P. 1165-1176.

114. Keller J. N. Evidence of increased oxidative damage in subjects with mild cognitive impairment / Keller J. N., Schmitt F. A., Scheff S. W., Ding Q., Chen Q., Butterfield D. A., Markesbery W. R. // Neurology. -2005. - Vol. 64. - № 7. - P. 1152-1156.

115. Kelly J. P. The Olfactory Bulbectomized Rat as a Model of Depression: An Update / Kelly J. P, Wrynn A. S., Leonard B. E. // Elsevier Science Inc. - 1997. - Vol. 4. - № 3. - P. 299-316.

116. Kiris E. TrkA in vivo function is negatively regulated by ubiquitination / Kiris E., Wang T., Yanpallewar S., Dorsey S. G., Becker J., Bavari S., Palko M. E., Coppola V., Tessarollo L. // J. Neurosci. - 2014. -Vol. 34. - № 11. - P. 4090-4098.

117. Koliatsos V. E. Cortical interneurons become activated by deafferentation and instruct the apoptosis of pyramidal neurons / Koliatsos V. E., Dawson T. M., Kecojevic A., Zhou Y., Wang Y. F., Huang K. X. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101. - № 39. - P. 14264-14269.

118. Koukopoulos A. Melancholia agitata and mixed depression / Koukopoulos A., Sani G., Koukopoulos A. E., Manfredi G., Pacchiarotti I., Girardi P. // Acta Psychiatr. Scand. Suppl. - 2007. - Vol. 115. - № 433. - P. 50-57.

119. Kreutzer D. A. Oxidized, deaminated cytosines are a source of C ^ T transitions in vivo / Kreutzer D. A., Essigmann J. M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95. - № 7. - P. 3578-3582.

120. Latina V. Impaired NGF/TrkA Signaling Causes Early AD-Linked Presynaptic Dysfunction in Cholinergic Primary Neurons / Latina V., Caioli S., Zona C., Ciotti M. T., Amadoro G., Calissano P. // Front. Cell Neurosci. - 2017. - Vol. 11. - № 68. DOI: 10.3389/fncel.2017.00068.

[Введите текст]

121. Lee R. Regulation of Cell Survival by Secreted Proneurotrophins / Lee R., Kermani P., Teng K. K., Hempstead B. L. // Science. - 2001. - Vol. 294. - № 5548. - P. 1945-1948.

122. Lessmann V. Neurotrophin secretion: current facts and future prospects / Lessmann V., Gottmann K., Malcangio M. // Prog. Neurobiol. -2003. - Vol. 69. - № 5. - P. 341-374.

123. Lewis N. E. Large-scale in silico modeling of metabolic interactions between cell types in the human brain / Lewis N. E., Schramm G., Bordbar A., Schellenberger J., Andersen M. P., Cheng J. K., Patel N., Yee A., Lewis R. A., Eils R., König R., Palsson B. 0. // Nature Biotechnology. - 2010. - Vol. 12. - № 28. - C. 1279-1285.

124. Li D. Bax inhibitor-1 overexpression in prelimbic cortex protects rats against depression-like behavior induced by olfactory bulbectomy and reduces apoptotic and inflammatory signals / Li D., Cai Z., Wu J., Zhang Y. // Neurol. Res. - 2019. - Vol. 41. - № 4. - P. 369-377.

125. Liao W. The current status and challenges of olfactory dysfunction study in Alzheimer's Disease / Liao W., Wang Y., Wang L., Li J., Huang D., Cheng W., Luan P. // Ageing Res. Rev. - 2024. - Vol. 100. -C.102453.

126. Lin Z. Structural basis of death domain signaling in the p75 neurotrophin receptor / Lin Z., Tann J. Y., Goh E. T/, Kelly C., Lim K. B., Gao J. F., Ibanez C. F. // Elife. -2015a. - Vol. 4. - P. e11692.

127. Lingham R. B. Deafferentation elicits increased dopamine-sensitive adenylate cyclase and receptor binding in the olfactory tubercle / Lingham R. B., Gottesfeld Z. // The Journal of Neuroscience. - 1986. - Vol. 6. - № 8. - P. 2208.

128. Lovell M. A. Oxidatively Modified RNA in Mild Cognitive Impairment / Lovell M. A., Markesbery W. R. // Neurobiol. Dis. - 2008. -Vol. 29. - № 2. - P. 169.

129. Lovell M. A. Oxidatively Modified Nucleic Acids in Preclinical Alzheimer's Disease (PCAD) Brain / Lovell M. A., Soman S., Bradley M. A. // Mech. Ageing Dev. - 2011. - Vol. 132. - № 8-9. - P. 443.

130. Lu B. The yin and yang of neurotrophin action / Lu B., Pang P. T., Woo N. H. // Nat. Rev. Neurosci. - 2005. - Vol. 6. - № 8. - P. 603-614.

131. Lumia A. R. Olfactory bulbectomy as a model for agitated hyposerotonergic depression / Lumia A. R., Teicher M. H., Salchli F., Ayers E., Possidente B. // Brain Res. - 1992. - Vol. 587. - № 2. - P. 181-185.

132. Machado D. G. Fluoxetine reverses depressive-like behaviors and increases hippocampal acetylcholinesterase activity induced by olfactory bulbectomy / Machado D. G., Cunha M. P., Neis V. B., Balen G. O., Colla A., Grando J., Brocardo P. S., Bettio L. E., Capra J. C., Rodrigues A. L. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2012. - Vol. 103. - № 2. - P. 220229.

133. Machado D. G. Caffeine prevents neurodegeneration and behavioral alterations in a mice model of agitated depression / Machado D. G., Lara M. V. S., Dobler P. B., Almeida R. F., Porciuncula L. O. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2020. - Vol. 98. - C. 109776.

134. Marcilhac A. Effects of bilateral olfactory bulbectomy on circadian rhythms of ACTH, corticosterone, motor activity and body temperature in male rats / Marcilhac A., Maurel D., Anglade G., Ixart G., Mekaouche M., Hery F., Siaud P. // Arch. Physiol. Biochem. - 1997. - Vol. 105. - № 6. - P. 552-559.

135. Margolin Y. Paradoxical hotspots for guanine oxidation by a chemical mediator of inflammation / Margolin Y., Cloutier J. F., Shafirovich V., Geacintov N. E., Dedon P. C. // Nat. Chem. Biol. - 2006. - Vol. 2. - № 7. - P. 365-366.

136. Martinez-Orgado J. Protein Carbonylation as a Biomarker of Oxidative Stress and a Therapeutic Target in Neonatal Brain Damage / Martinez-Orgado J., Martinez-Vega M., Silva L., Romero A., de Hoz-Rivera

[Введите текст]

M., Villa M., Del Pozo A. // Antioxidants. - 2023. - Vol. 12. - № 10. - C. 1839.

137. Masini C. V. Dopamine overflow is increased in olfactory bulbectomized rats: An in vivo microdialysis study /Masini C. V., Holmes P. V., Freeman K. G., Maki A. C., Edwards G. L. // Physiol. Behav. - 2004. T. 81. - № 1. - P. 111-119.

138. Matsumoto Y. The stability of the oxidative stress marker, urinary 8-hydroxy-2'- deoxyguanosine (8-OHdG), when stored at room temperature / Matsumoto Y., Ogawa Y., Yoshida R., Shimamori A., Kasai H., Ohta H. // J. Occup. Health. - 2008. - Vol. 50. - № 4. - P. 366-372.

139. McDonald N. Q. New protein fold revealed by a 2.3-A resolution crystal structure of nerve growth factor / McDonald N. Q., Lapatto R., Murray-Rust J., Gunning J., Wlodawer A., Blundell T. L. // Nature. - 1991. - Vol. 354. - № 6352. - P. 411-414.

140. McKinney W. T. Animal Model of Depression: I. Review of Evidence: Implications for Research / McKinney W. T., Bunney W. E. // Arch. Gen. Psychiatry. - 1969. - Vol. 21. - № 2. - P. 240-248.

141. Mecocci P. Oxidative damage to mitochondrial DNA is increased in Alzheimer's disease /Mecocci P., MacGarvey U., Beal M. F. // Ann. Neurol. - 1994. - Vol. 36. - № 5. - P. 747-751.

142. Meldolesi J. Neurotrophin receptors in the pathogenesis, diagnosis and therapy of neurodegenerative diseases / Meldolesi J. // Pharmacol. Res. - 2017. - Vol. 121. - P. 129-137.

143. Meola D. M. Loss of cholinergic phenotype in septohippocampal projection neurons: Relation to brain versus peripheral IL-2 deficiency / Meola D. M., Huang Z., King M., Petitto J. M. // Neurosci. Lett. - 2013. - Vol. 539. - P. 60-64.

144. Mesulam M. M. A horseradish peroxidase method for the identification of the efferents of acetyl cholinesterase-containing neurons /

Mesulam M. M. // J. Histochem. Cytochem. - 1976. - Vol. 24. - № 12. - P. 1281-1285.

145. Mesulam M. M. Cholinergic innervation of cortex by the basal forebrain: cytochemistry and cortical connections of the septal area, diagonal band nuclei, nucleus basalis (substantia innominata), and hypothalamus in the rhesus monkey / Mesulam M. M., Mufson E. J., Levey A. I., Wainer B. H. // J. Comp. Neurol. - 1983a. - Vol. 214. - № 2. - P. 170-197.

146. Mesulam M. M. Central cholinergic pathways in the rat: An overview based on an alternative nomenclature (Ch1-Ch6) / Mesulam M. M., Mufson E. J., Wainer B. H., Levey A. I. // Neuroscience. - 19836. -Vol. 4. - № 10. - P. 1185-1201.

147. Mesulam M. M. Cholinergic innervation of cortex by the basal forebrain: Cytochemistry and cortical connections of the septal area, diagonal band nuclei, nucleus basalis (Substantia innominata), and hypothalamus in the rhesus monkey / Mesulam M. M., Mufson E. J., Levey A. I., Wainer B. H./ Journal of Comparative Neurology. - 1983. -T. 2. - № 214. - P. 170-197.

148. 12. Mesulam M. M. Differential cholinergic innervation within functional subdivisions of the human cerebral cortex: A choline acetyltransferase study / Mesulam M. M., Hersh L. B., Mash D. C., Geula C.// Journal of Comparative Neurology. - 1992. - Vol. 3. - № 318. - P. 316-328.

149. Molendijk M. L. Coping with the forced swim stressor: Current state-of-the-art / Molendijk M. L., de Kloet E. R. // Behavioural brain research. -2019. - Vol. 364. - P. 1-10.

150. Morales-Medina J. C. Olfactory bulbectomy induces neuronal rearrangement in the entorhinal cortex in the rat / Morales-Medina J. C., Juarez I., Iannitti T., Flores G. // J. Chem. Neuroanat. - 2013. - Vol. 52. - P. 80-86.

151. Morris J. C. Autosomal dominant and sporadic late onset Alzheimer's disease share a common in vivo pathophysiology / Morris J. C., Weiner M., Xiong C., Beckett L., Coble D., Saito N., Aisen P. S., Allegri R., Benzinger T. L. S., Berman S. B., Cairns N. J., Carrillo M. C., Chui H. C., Chhatwal J. P., Cruchaga C., Fagan A. M., Farlow M., Fox N. C., Ghetti B., Goate A. M., Gordon B. A., Graff-Radford N., Day G. S., Hassenstab J., Ikeuchi T., Jack C. R., Jagust W. J., Jucker M., Levin J., Massoumzadeh P., Masters C. L., Martins R., McDade E., Mori H., Noble J. M., Petersen R. C., Ringman J. M., Salloway S., Saykin A. J., Schofield P. R., Shaw L. M., Toga A. W., Trojanowski J. Q., Vöglein J., Weninger S., Bateman R. J., Buckles V. D. // Brain. - 2022. - Vol. 145. - № 10. - P. 3594-3607.

152. Mufson E. J. Distribution and retrograde transport of trophic factors in the central nervous system: functional implications for the treatment of neurodegenerative diseases / Mufson E. J., Kroin J. S., Sendera T. J., Sobreviela T. // Prog. Neurobiol. - 1999. - Vol. 57. - № 4. - P. 451484.

153. Muir J. L. Excitotoxic lesions of basal forebrain cholinergic neurons: Effects on learning, memory and attention / Muir J. L., Page K. J., Sirinathsinghji D. J., Robbins T. W., Everitt B. J. // Behavioural Brain Research. - 1993. - Vol. 57. - № 2. - P. 123-131.

154. Nemy M. Cholinergic white matter pathways along the Alzheimer's disease continuum / Nemy M., Dyrba M., Brosseron F., Buerger K., Dechent P., Dobisch L., Ewers M., Fliessbach K., Glanz W., Goerss D., Heneka M. T., Hetzer S., Incesoy E. I., Janowitz D., Kilimann I., Laske C., Maier F., Munk M. H., Perneczky R., Peters O., Preis L., Priller J., Rauchmann B. S., Röske S., Roy N., Scheffler K., Schneider A., Schott B.H., Spottke A., Spruth E. J., Wagner M., Wiltfang J., Yakupov R., Eriksdotter M., Westman E., Stepankova O., Vyslouzilova L., Düzel E., Jessen F., Teipel S. J., Ferreira D.// Brain. - 2023. - Vol. 5. - № 146. - P. 2075-2088.

[Введите текст]

155. Neumann P. Validating Resolution Revolution / Neumann P., Dickmanns A., Ficner R. // Structure. - 2018. - Vol. 26. - № 5. - P. 785-795.e4.

156. Niewiadomska G. Amelioration of cholinergic neurons dysfunction in aged rats depends on the continuous supply of NGF / Niewiadomska G., Komorowski S., Baksalerska-Pazera M. // Neurobiol. Aging. - 2002. - Vol. 23. № 4. - P. 601-613.

157. Niewiadomska G. The cholinergic system, nerve growth factor and the cytoskeleton / Niewiadomska G., Mietelska-Porowska A., Mazurkiewicz M. // Behavioural Brain Research. - 2011. - Vol. 221. - № 2. - P. 515-526.

158. Nimmerjahn A. Resting microglial cells are highly dynamic surveillants of brain parenchyma in vivo / Nimmerjahn A., Kirchhoff F., Helmchen F. // Science. - 2005. - Vol. 308. - № 5726. - P. 1314-1318.

159. Novoselova E. G. Immunodepressed Status of Mice after Bulbectomy / Novoselova E. G., Bobkova N. V., Glushkova O. V., Sinotova O. A., Ogai V. G., Medvinskaia N. I., Samokhin A. N. // Izv. Akad. Nauk Ser. Biol. -2004. - Vol. 31. - № 6. - P. 613-619.

160. Nunomura A. RNA Oxidation Is a Prominent Feature of Vulnerable Neurons in Alzheimer's Disease / Nunomura A., Perry G., Pappolla M. A., Wade R., Hirai K., Chiba S., Smith M. A. // The Journal of Neuroscience. - 1999. - Vol. 19. - № 6. - P. 1959.

161. Nunomura A. RNA and Oxidative Stress in Alzheimer's Disease: Focus on microRNAs / Nunomura A., Perry G.// Oxid. Med. Cell Longev. - 2020. - Vol. 2020. - C. 2638130.

162. Oddie S. D. Hippocampal formation is involved in movement selection: evidence from medial septal cholinergic modulation and concurrent slow-wave (theta rhythm) recording / Oddie S. D., Kirk I. J., Whishaw I. Q., Bland B. H. // Behavioural Brain Research. - 1997. - Vol. 88. - № 2. - P. 169-180.

[Введите текст]

163. Okada K. Functional differentiation and cooperation among the hippocampal subregions in rats to effect spatial memory processes / Okada K., Okaichi H. // Behavioural Brain Research. - 2009. - Vol. 200. - № 1. -P. 181-191.

164. Oral E. How olfaction disorders can cause depression? The role of habenular degeneration / Oral E., Aydin M. D., Aydin N., Ozcan H., Hacimuftuoglu A., Sipal S., Demirci E. // Neuroscience. - 2013. - Vol. 240. - P. 63-69.

165. Ostrovskaya R. U. The nootropic and neuroprotective proline-containing dipeptide noopept restores spatial memory and increases immunoreactivity to amyloid in an Alzheimer's disease model / Ostrovskaya R. U., Gruden M. A., Bobkova N. A., Sewell R. D., Gudasheva T. A., Samokhin A. N., Seredinin S. B., Noppe W., Sherstnev V. V., Morozova-Roche L. A. // J. Psychopharmacol. - 2007. - Vol. 21. - № 6. - P. 611-619.

166. Overmier J. B. Animal models of human psychopathology / Overmier J. B., Patterson, J.; edit. Simon P. Soubrie P. Widlocher D. // Selected models of anxiety, depression and psychosis. - Karger. - 1988. - P. 1-35.

167. Ozcan H. Olfactory bulbectomy and raphe nucleus relationship: a new vision for well-known depression model / Ozcan H., Aydin N., Aydin M. D., Oral E., Gundogdu C., §ipal S., Halici Z. // Nord. J. Psychiatry. -2020. - Vol. 74. - № 3. - P. 194-200.

168. Page K. J. Dissociable effects on spatial maze and passive avoidance acquisition and retention following AMPA- and ibotenic acid-induced excitotoxic lesions of the basal forebrain in rats: Differential dependence on cholinergic neuronal loss /Page K. J., Everitt B. J., Robbins T. W., Marston H. M., Wilkinson L. S. // Neuroscience. - 1991. - Vol. 43. -№ 2-3. - P. 457-472.

169. Parakalan R. Transcriptome analysis of amoeboid and ramified microglia isolated from the corpus callosum of rat brain / Parakalan R., Jiang

[Введите текст]

B., Nimmi B., Janani M., Jayapal M., Lu J., Tay S. S., Ling E. A., Dheen S. T. // BMC Neurosci. - 2012. - Vol. 13. - № 1. - P. 1-20.

170. Parent M. B. Septohippocampal Acetylcholine: Involved in but not Necessary for Learning and Memory? / Parent M. B., Baxter M. G. // Learn Mem. - 2004. - Vol. 11. - № 1. - P. 9.

171. Parikh V. Prefrontal Acetylcholine Release Controls Cue Detection on Multiple Timescales / Parikh V., Kozak R., Martinez V., Sarter M. // Neuron. - 2007. - Vol. 1. - № 56. - P. 141-154.

172. Park A. J. Altered colonic function and microbiota profile in a mouse model of chronic depression / Park A. J., Collins J., Blennerhassett P. A., Ghia J. E., Verdu E. F., Bercik P., Collins S. M. // Neurogastroenterology and motility. - 2013. - Vol. 25. - № 9. - P. 733-e575.

173. Pfaffl M. W. Validities of mRNA quantification using recombinant RNA and recombinant DNA external calibration curves in realtime RT-PCR / Pfaffl M. W., Hageleit M. // Biotechnol. Lett. - 2001. - Vol. 23. - P. 275-282.

174. Poltavtseva, R. A. Effect of Transplantation of Neural Stem and Progenitor Cells on Memory in Animals with Alzheimer's Type Neurodegeneration / Poltavtseva, R. A., Samokhin, A. N., Bobkova, N. V., Alexandrova, M. A., Sukhikh, G. T. // Bull. Exp. Biol. Med. - 2020. - Vol. 168. - № 4. - P. 589-596.

175. Poon C.S., Schmid S. Nonassociative Learning. / Poon C.S., Schmid S.; edit. Seel, N. M. // Encyclopedia of the Sciences of Learning. -Boston, MA: Springer. - 2012. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-4419-1428-6_1849

176. Pudell C. Fish oil improves anxiety-like, depressive-like and cognitive behaviors in olfactory bulbectomised rats / Pudell C., Vicente B. A., Delattre A. M., Carabelli B., Mori M. A., Suchecki D., Machado R. B., Zanata S. M., Visentainer J. V., de Oliveira Santos Junior O., Lima M. M.,

[Введите текст]

Ferraz A. C. // European Journal of Neuroscience. - 2014. - Vol. 39. - № 2. - P. 266-274.

177. Rizzi C. NGF steers microglia toward a neuroprotective phenotype / Rizzi C., Tiberi A., Giustizieri M., Marrone M. C., Gobbo F., Carucci N. M., Meli G., Arisi I., D'Onofrio M., Marinelli S., Capsoni S., Cattaneo A. // Glia. - 2018. - Vol. 66. - № 7. - P. 1395-1416.

178. Roland J. J. Medial septum-diagonal band of Broca (MSDB) GABAergic regulation of hippocampal acetylcholine efflux is dependent on cognitive demands / Roland J. J., Stewart A. L., Janke K. L., Gielow M. R., Kostek J. A., Savage L. M., Servatius R. J., Pang K. C. // J. Neurosci. -2014. - Vol. 34. - № 2. - P. 506-514.

179. Roßner S. Cholinergic control of nerve growth factor in adult rats: evidence from cortical cholinergic deafferentation and chronic drug treatment / Rossner S., Wörtwein G., Gu Z., Yu J., Schliebs R., Bigl V., Perez-Polo J. R. // J. Neurochem. - 1997. - Vol. 69. - № 3. - P. 947-953.

180. Saitoh A. Changes in emotional behavior of mice in the holeboard test after olfactory bulbectomy / Saitoh A., Hirose N., Yamada M., Yamada M., Nozaki C., Oka T., Kamei J. // J. Pharmacol. Sci. - 2006. -Vol. 102. - № 4. - P. 377-386.

181. Substance Abuse and Mental Health Services Administration. DSM-5 Changes: Implications for Child Serious Emotional Disturbance [Электронный ресурс]. -Rockville (MD): Substance Abuse and Mental Health Services Administration (US). - 2016.

182. Sánchez-Sánchez J. A review on ubiquitination of neurotrophin receptors: Facts and perspectives / Sánchez-Sánchez J., Arévalo J. C. // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18. - № 3. - P. 630.

183. Savage J. C. Morphology of Microglia Across Contexts of Health and Disease / Savage J. C., Carrier M., Tremblay M. Ё. // Methods Mol. Biol. - 2019. - Vol. 2034. - P. 13-26.

184. Sayre L. M. Protein adducts generated from products of lipid oxidation: Focus on HNE and ONE / Sayre L. M., Lin D., Yuan Q., Zhu X., Tang X. // Drug Metabolism Reviews. - 2006. - Vol. 38. - № 4. - P. 651675.

185. Scheiderer C. L. Sympathetic sprouting drives hippocampal cholinergic reinnervation that prevents loss of a muscarinic receptor-dependent long-term depression at CA3-CA1 synapses / Scheiderer C. L., McCutchen E., Thacker E. E., Kolasa K., Ward M. K., Parsons D., Harrell L. E., Dobrunz L. E., McMahon L. L. // J. Neurosci. - 2006. - Vol. 26. - № 14. - P. 3745-3756.

186. Schliebs R. The significance of the cholinergic system in the brain during aging and in Alzheimer's disease / Schliebs R., Arendt T. // J. Neural Transm. (Vienna). - 2006. - Vol. 113. - № 11. - P. 1625-1644.

187. Schliebs R. The cholinergic system in aging and neuronal degeneration /Schliebs R., Arendt T. // Behavioural Brain Research. - 2011. - Vol. 221. - № 2. - P. 555-563.

188. Schmitz T. W. Longitudinal Alzheimer's Degeneration Reflects the Spatial Topography of Cholinergic Basal Forebrain Projections / Schmitz T. W., Mur M., Aghourian M., Bedard M. A., Spreng R. N. // Cell Reports. - 2018. - Vol. 1. - № 24. - C. 38-46.

189. Scholfield C. N. Levels and synthesis of glutamate and aspartate in the olfactory cortex following bulbectomy / Scholfield C. N., Moroni F., Corradetti R., Pepeu G. // J. Neurochem. - 1983. - Vol. 41. - № 1. - P. 135138.

190. Schreglmann S. R. The Temporal Expression Pattern of Alpha-Synuclein Modulates Olfactory Neurogenesis in Transgenic Mice / Schreglmann S. R., Regensburger M., Rockenstein E., Masliah E., Xiang W., Winkler J., Winner B. // PLoS One. - 2015. - Vol. 10. - № 5. - P. e0126261.

191. Sestakova N. Determination of motor activity and anxiety-related behaviour in rodents: methodological aspects and role of nitric oxide / Sestakova N., Puzserova A., Kluknavsky M., Bernatova I. // Interdiscip. Toxicol. - 2013. - Vol. 6. - № 3. - P. 126-35.

192. Sharma A. Advanced glycation end products and protein carbonyl levels in plasma reveal sex-specific differences in Parkinson's and Alzheimer's disease / Sharma A., Weber D., Raupbach J., Dakal T. C., Fließbach K., Ramirez A., Grune T., Wüllner U. // Redox. Biol. - 2020. -Vol. 34. - P. 101546.

193. Shipley M. T. The connections of the mouse olfactory bulb: A study using orthograde and retrograde transport of wheat germ agglutinin conjugated to horseradish peroxidase / Shipley M. T., Adamek G. D. // Brain Res. Bull. - 1984. - Vol. 12. - № 6. - P. 669-688.

194. Silva M. V. F. Alzheimer's disease: Risk factors and potentially protective measures / Silva M. V. F., Loures C. M. G., Alves L. C. V., de Souza L. C., Borges K. B. G., Carvalho M. D. G. // J. Biomed. Sci. - 2019. -Vol. 26. - № 1.

195. De Siqueira Mendes F. C. C. Sedentary Life and Reduced Mastication Impair Spatial Learning and Memory and Differentially Affect Dentate Gyrus Astrocyte Subtypes in the Aged Mice /de Siqueira Mendes F. C. C., Paixao L. T. V. B., Diniz D. G., Anthony D. C., Brites D., Diniz C. W. P., Sosthenes M. C. K. // Front. Neurosci. - 2021. - Vol. 15. - C. 632216.

196. Sirkis D. W. Dissecting the clinical heterogeneity of early-onset Alzheimer's disease / Sirkis D. W., Bonham L. W., Johnson T. P., La Joie R., Yokoyama J. S. // Mol. Psychiatry. - 2022. - Vol. 27. - № 6. - P. 26742688.

197. Skeldal S. Mapping of the interaction site between sortilin and the p75 neurotrophin receptor reveals a regulatory role for the sortilin intracellular domain in p75 neurotrophin receptor shedding and apoptosis /

[Введите текст]

Skeldal S., Sykes A. M., Glerup S., Matusica D., Palstra N., Autio H., Boskovic Z., Madsen P., Castren E., Nykjaer A., Coulson E. J. // J. Biol. Chem. - 2012. -T. 287. - № 52. - P. 43798-43809.

198. Slotkin T. A. Modeling Geriatric Depression in Animals: Biochemical and Behavioral Effects of Olfactory Bulbectomy in Young Versus Aged Rats / Slotkin T. A., Miller D. B., Fumagalli F., McCook E. C., Zhang J., Bissette G., Seidler F. J. // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. -1999. - Vol. 289. - № 1. - C. 334-345.

199. Slotkin T. A. Cholinergic receptor subtypes in the olfactory bulbectomy model of depression /Slotkin T. A., Seidler F. J. // Brain Res. Bull. - 2006. - Vol. 68. - № 5. - P. 341-345.

200. Slotnick B. Olfaction in olfactory bulbectomized rats. / Slotnick B., Cockerham R., Pickett E. // J. Neurosci. - 2004. - Vol. 24. - № 41. - P. 9195-9200.

201. Smith R. Cholinergic neuronal defect without cell loss in Huntington's disease / Smith R., Chung H., Rundquist S., Maat-Schieman M. L., Colgan L., Englund E., Liu Y. J., Roos R. A., Faull R. L., Brundin P., Li J. Y. // Hum. Mol. Genet. - 2006. - Vol. 15. - № 21. - P. 3119-3131.

202. Sofroniew M. Nerve growth factor signaling, neuroprotection, and neural repair. / Sofroniew M., Howe C., Mobley W. // Annu. Rev. Neurosci. - 2001a. - Vol. 24. - P. 1217-1281.

203. Sofroniew M. V. Atrophy but not death of adult septal cholinergic neurons after ablation of target capacity to produce mRNAs for NGF, BDNF, and NT3 / Sofroniew M. V., Cooper J. D., Svendsen C. N., Crossman P., Ip N. Y., Lindsay R. M., Zafra F., Lindholm D. // J. Neurosci. - 1993. - Vol. 13. - № 12. - P. 5263-5276.

204. Sofroniew M. V. Nerve growth factor signaling, neuroprotection, and neural repair /Sofroniew M. V., Howe C. L., Mobley W. C. // Annu. Rev. Neurosci. - 2001b. - Vol. 24. - P. 1217-1281.

205. Solovieva E. Y. From the conception of «oxidizing stress» to the conception of «cell signaling modulation» / Solovieva E. Y., Chipova D. T. // Zhurnal Nevrologii i Psihiatrii imeni S. S. Korsakova. - 2015. - Vol. 2015. № 8. C. 105-111.

206. Song C. The olfactory bulbectomised rat as a model of depression / Song C., Leonard B. E. // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2005. -Vol. 29. - № 4-5. - P. 627-647.

207. Song N. Alpha-Synuclein Handling by Microglia: Activating, Combating, and Worsening / Song N., Chen L., Xie J. // Neurosci. Bull. -2021. - Vol. 37. - № 5. - P. 751.

208. Sosna J. Early long-term administration of the CSF1R inhibitor PLX3397 ablates microglia and reduces accumulation of intraneuronal amyloid, neuritic plaque deposition and pre-fibrillar oligomers in 5XFAD mouse model of Alzheimer's disease / Sosna J., Philipp S., Albay R. 3rd, Reyes-Ruiz J. M., Baglietto-Vargas D., LaFerla F. M., Glabe C. G. // Mol. Neurodegener. - T. 13. № 1. C. 11.

209. Sotthibundhu A. P-Amyloid(1-42) Induces Neuronal Death through the p75 Neurotrophin Receptor / Sotthibundhu A., Sykes A. M., Fox B., Underwood C. K., Thangnipon W., Coulson E. J. // The Journal of Neuroscience. - 2008. - Vol. 28. - № 15. - P. 3941.

210. Springer J. E. Intrahippocampal injections of antiserum to nerve growth factor inhibit sympathohippocampal sprouting / Springer J. E., Loy R. // Brain Res. Bull. - 1985. - Vol. 15. - № 6. - P. 629-634.

211. Stelt H. M. van der. Permanent deficits in serotonergic functioning of olfactory bulbectomized rats: an in vivo microdialysis study / Stelt H. M. van der, Breuer M. E., Olivier B., Westenberg H. G. // Biol. Psychiatry. -2005. - Vol. 57. - № 9. - P. 1061-1067.

212. Stepanichev M. Behavior and the cholinergic parameters in olfactory bulbectomized female rodents: Difference between rats and mice /

Stepanichev M., Markov D., Pasikova N., Gulyaeva N. // Behavioural Brain Research. - 2016a. - Vol. 297. - P. 5-14.

213. Stepanichev M. Y. Amyloid-beta(25-35)-induced memory impairments correlate with cell loss in rat hippocampus / Stepanichev M. Y., Zdobnova I. M., Zarubenko I. I., Moiseeva Y. V., Lazareva N. A., Onufriev M. V., Gulyaeva N. V. // Physiol. Behav. - 2004. - Vol. 80. - № 5. - P. 647-55.

214. Stepanichev M. Y. Anhedonia but not passive floating is an indicator of depressive-like behavior in two chronic stress paradigms / Anhedonia but not passive floating is an indicator of depressive-like behavior in two chronic stress paradigms / Stepanichev M. Y., Tishkina A. O., Novikova M. R., Levshina I. P., Freiman S. V., Onufriev M. V., Levchenko O. A., Lazareva N. A., Gulyaeva N. V. // Acta Neurobiol. Exp. (Wars). - 2016b. - Vol. 76. - № 4. - P. 324-333.

215. Su H. Diurnal variations in salivary protein carbonyl levels in normal and cognitively impaired human subjects / Su H., Gornitsky M., Geng G., Velly A. M., Chertkow H., Schipper H. M. // Age (Omaha). -2008. - Vol. 30. - № 1. - P. 1-9.

216. Summers W. K. Oral tetrahydroaminoacridine in long-term treatment of senile dementia, Alzheimer type / Summers W. K., Majovski L. V., Marsh G. M., Tachiki K., Kling A. // N. Engl. J. Med. - 1986. - Vol. 315. - № 20. - P. 1241-1245.

217. Sweeney P. Appetite suppressive role of medial septal glutamatergic neurons / Sweeney P., Li C., Yang Y.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2017. - Vol. 114. - № 52. - P. 13816-13821.

218. Swerdlow R. H. A «mitochondrial cascade hypothesis» for sporadic Alzheimer's disease / Swerdlow R. H., Khan S. M.// Med. Hypotheses. - 2004. - Vol. 63. - № 1. - P. 8-20.

219. Tahami Monfared A. A. Alzheimer's Disease: Epidemiology and Clinical Progression / Tahami Monfared A. A., Byrnes M. J., White L. A., Zhang Q. // Neurol. Ther. - 2022. - Vol. 11. - № 2. - P. 553-569.

220. Takahashi K. Alterations in behavioral responses to dopamine agonists in olfactory bulbectomized mice: Relationship to changes in the striatal dopaminergic system / Takahashi K., Nakagawasai O., Nemoto W., Nakajima T., Arai Y., Hisamitsu T., Tan-No K. // Psychopharmacology (Berl). - 2016. - Vol. 233. - № 7. - P. 1311-1322.

221. Takahashi K. Time-dependent role of prefrontal cortex and hippocampus on cognitive improvement by aripiprazole in olfactory bulbectomized mice / Takahashi K., Nakagawasai O., Nemoto W., Odaira T., Arai Y., Hisamitsu T., Tan-No K. // European Neuropsychopharmacology. - 2017. - Vol. 27. - № 10. - P. 1000-1010.

222. Tasset I. Olfactory bulbectomy induced oxidative and cell damage in rat: protective effect of melatonin / Tasset I., Medina F. J., Peña J., Jimena I., Del Carmen Muñoz M., Salcedo M., Ruiz C., Feijóo M., Montilla P., Túnez I. // Physiol. Res. - 2010. - Vol. 59. - № 1. - P. 105112.

223. Tse K. H. Re-imagining Alzheimer's disease - the diminishing importance of amyloid and a glimpse of what lies ahead / Tse K. H., Herrup K. // J. Neurochem. - 2017. -Т. 143. - № 4. - P. 432-444.

224. Túnez I. Protective effect of nicotine on oxidative and cell damage in rats with depression induced by olfactory bulbectomy / Túnez I., Drucker-Colín R., Montilla P., Peña J., Jimena I., Medina F. J., Tasset I. // Eur. J. Pharmacol. - 2010. - Vol. 627. - № 1-3. - P. 115-118.

225. Tuszynski M. H. Nerve Growth Factor Gene Therapy: Activation of Neuronal Responses in Alzheimer Disease / Tuszynski M. H., Yang J. H., Barba D., U H. S., Bakay R. A., Pay M. M., Masliah E., Conner J. M., Kobalka P., Roy S., Nagahara A. H. // JAMA Neurol. - 2015. - Vol. 72. - № 10. - P. 1139-1147.

[Введите текст]

226. Valavanidis A. 8-hydroxy-2' -deoxyguanosine (8-OHdG): A critical biomarker of oxidative stress and carcinogenesis / Valavanidis A., Vlachogianni T., Fiotakis C. // J. Environ. Sci. Health C. Environ. Carcinog. Ecotoxicol. Rev. - 2009. - Vol. 27. - № 2. - P. 120-139.

227. Vavakova M. Markers of Oxidative Stress and Neuroprogression in Depression Disorder /Vavakova M., Durackova Z., Trebaticka J. // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2015. - Vol. 2015. - C. 898393.

228. Vilar M. Structural Characterization of the p75 Neurotrophin Receptor: A Stranger in the TNFR Superfamily / Vilar M. // Vitam Horm. -2017. - T. 104. - P. 57-87.

229. Vinkers C. H. Olfactory bulbectomy induces rapid and stable changes in basal and stress-induced locomotor activity, heart rate and body temperature responses in the home cage / Vinkers C. H., Breuer M. E., Westphal K. G., Korte S. M., Oosting R. S., Olivier B., Groenink L. // Neuroscience. - 2009. - Vol. 159. - № 1. - P. 39-46.

230. Waite J. J. Lesions of the cholinergic nuclei in the rat basal forebrain: Excitotoxins vs. an immunotoxin / Waite J. J., Thal L. J. // Life Sci. - 1996. - Vol. 58. - № 22. - P. 1947-1953.

231. Wang L. Organizational Principles of the Centrifugal Projections to the Olfactory Bulb / Wang L., Li X., Chen F., Liu Q., Xu F. // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - Vol. 24. - № 5. - P. 4579.

232. Wang X. L. Functional Genomics of Brain Aging and Alzheimer's Disease: Focus on Selective Neuronal Vulnerability / Wang X., Michaelis M. L., Michaelis E. K. // Current Genomics. - 2010. - Vol. 8. - № 11. - P. 618-633.

233. Watson J. B. Kinesthetic and organic sensations: Their role in the reactions of the white rat to the maze. / Watson J. B. // The Psychological Review: Monograph Supplements. - 1907. - Vol. 8. - № 2. -P. 1-101.

234. Webster S. J. Using mice to model Alzheimer's dementia: an overview of the clinical disease and the preclinical behavioral changes in 10 mouse models / Webster S. J., Bachstetter A. D., Nelson P. T., Schmitt F. A., Van Eldik L. J. // Front. Genet. - 2014. - Vol. 5. - C.88.

235. Wendimu M. Y. Microglia Phenotypes in Aging and Neurodegenerative Diseases / Wendimu M. Y., Hooks S. B. // Cells. - 2022.

- Vol. 11. - № 13. - P. 2091.

236. Wessler S. Introduction: What is a model? / Wessler S. // Animal Models of Thrombosis and Hemorrhagic Diseases. Proc. of the Workshop on Animal Models of Thrombosis and Hemorrhagic Diseases. March 12-13, 1975, Washington, D.C. - Washington, D.C.: U.S. Dept. Health, Education, and Welfare. - 1976. P. 11-15.

237. Westphal D. Molecular biology of Bax and Bak activation and action / Westphal D., Dewson G., Czabotar P. E., Kluck R. M. // Biochim. Biophys. Acta. - 2011. - Vol. 1813. - № 4. - P. 521-531.

238. Whitehouse P. J. h gp. Alzheimer disease: Evidence for selective loss of cholinergic neurons in the nucleus basalis Whitehouse P. J., Price D. L., Clark A. W., Coyle J. T., DeLong M. R. // Ann. Neurol. - 1981.

- Vol. 10. - № 2. - P. 122-126.

239. Willner P. The validity of animal models of depression / Willner P. // Psychopharmacology (Berl). - 1984. - Vol. 83. № 1. P. 1-16.

240. Wilson K. H. The genome sequence of the protostome Daphnia pulex encodes respective orthologues of a neurotrophin, a Trk and a p75NTR: evolution of neurotrophin signaling components and related proteins in the bilateria / Wilson K. H. // BMC Evol. Biol. - 2009. - Vol. 9.

- P. 243.

241. Wilson M. A. Cholinergic regulation of fear learning and extinction / Wilson M. A., Fadel J. R. // J. Neurosci. Res. - 2017. - Vol. 95.

- № 3. - P. 836-852.

242. Wong C. M. Mechanism of protein decarbonylation / Wong C. M., Marcocci L., Das D., Wang X., Luo H., Zungu-Edmondson M., Suzuki Y. J. // Free Radic. Biol. Med. - 2013. - Vol. 65. - P. 1126-1133.

243. Wong-Guerra M. Revisiting the neuroinflammation hypothesis in Alzheimer's disease: a focus on the druggability of current targets / Wong-Guerra M., Calfio C., Maccioni R. B., Rojo L. E. // Front. Pharmacol. - 2023. - Vol. 14. - P. 1161850.

244. Wrynn a S. An in-vivo magnetic resonance imaging study of the olfactory bulbectomized rat model of depression. / Wrynn A. S, Mac Sweeney C. P., Franconi F., Lemaire L., Pouliquen D., Herlidou S., Leonard B. E., Gandon J., de Certaines J. D. // Brain Res. - 2000. - Vol. 879. - № 12. - P. 193-199.

245. Yamamoto T. Characteristics of memory dysfunction in olfactory bulbectomized rats and the effects of cholinergic drugs / Yamamoto T., Jin J., Watanabe S // Behavioural brain research. - 1997. -Vol. 83. - № 1-2. - P. 57-62.

246. Yamamoto Y. [Donepezil-induced neuroprotection of acetylcholinergic neurons in olfactory bulbectomized mice] /Yamamoto Y., Shioda N., Han F., Moriguchi S., Fukunaga K.// Yakugaku Zasshi. - 2010. -Vol. 130. - № 5. - P. 717-721.

247. Yamashita T. The p75 receptor acts as a displacement factor that releases Rho from Rho-GDI / Yamashita T., Tohyama M. // Nat. Neurosci. - 2003. - Vol. 6. - № 5. - P. 461-467.

248. Yan R. The Structure of the Pro-domain of Mouse proNGF in Contact with the NGF Domain / Yan R., Yalinca H., Paoletti F., Gobbo F., Marchetti L., Kuzmanic A., Lamba D., Gervasio F. L., Konarev P. V., Cattaneo A., Pastore A. // Structure. - 2019. - Vol. 27. - № 1. - P. 78-89.e3.

249. Yoshimura H. Regional changes in brain cholinergic enzyme activities after bilateral olfactory bulbectomy in relation to mouse-killing

[Введите текст]

behavior by rats / Yoshimura H. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1981. -Vol. 15. - № 3. - P. 517-520.

250. Yoshimura H. Changes in acetylcholine content in rat brain after bilateral olfactory bulbectomy in relation to mouse-killing behavior. / Yoshimura H., Gomita Y., Ueki S. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1974. -Vol. 2. - № 5. - P. 703-5.

251. Zaborszky L. Cholinergic and GABAergic afferents to the olfactory bulb in the rat with special emphasis on the projection neurons in the nucleus of the horizontal limb of the diagonal band. / Zaborszky L., Carlsen J., Brashear H. R., Heimer L. // J. Comp. Neurol. - 1986. - Vol. 243. - № 4. - P. 488-509.

252. Zaborszky L. Neurons in the basal forebrain project to the cortex in a complex topographic organization that reflects corticocortical connectivity patterns: An experimental study based on retrograde tracing and 3D reconstruction / Zaborszky L., Csordas A., Mosca K., Kim J., Gielow M. R., Vadasz C., Nadasdy Z. // Cerebral Cortex. - 2015. - Vol. 1. -№ 25. - P. 118-137.

253. Zaborszky L. Specific basal forebrain-cortical cholinergic circuits coordinate cognitive operations / Zaborszky L., Gombkoto P., Varsanyi P., Gielow M. R., Poe G., Role L. W., Ananth M., Rajebhosale P., Talmage D. A., Hasselmo M. E., Dannenberg H., Minces V. H., Chiba A. A. // Journal of Neuroscience. - 2018. - Vol. 44. - № 38. - P. 9446-9458.

254. Zhang G. W. A Non-canonical Reticular-Limbic Central Auditory Pathway via Medial Septum Contributes to Fear Conditioning / Zhang G. W., Sun W. J., Zingg B., Shen L., He J., Xiong Y., Tao H. W., Zhang L. I. // Neuron. - 2018a. - Vol. 97. - № 2. - P. 406- 417.e4.

255. Zhang G. W. Transforming Sensory Cues into Aversive Emotion via Septal-Habenular Pathway / Zhang G. W., Shen L., Zhong W., Xiong Y., Zhang L. I., Tao H. W. // Neuron. - 2018b. - Vol. 99. - № 5. - P. 1016- 1028.e5.

[Введите текст]

256. Zhang Y. Inhibiting medial septal cholinergic neurons with DREADD alleviated anxiety-like behaviors in mice / Zhang Y., Jiang Y. Y., Shao S., Zhang C., Liu F. Y., Wan Y., Yi M. // Neurosci. Lett. - 2017. -Vol. 638. - P. 139-144.

257. Zheng Y. Different Subgroups of Cholinergic Neurons in the Basal Forebrain Are Distinctly Innervated by the Olfactory Regions and Activated Differentially in Olfactory Memory Retrieval / Zheng Y., Feng S., Zhu X., Jiang W., Wen P., Ye F., Rao X., Jin S., He X., Xu F. // Front. Neural Circuits. - 2018. - Vol. 12. - P. 99.

258. Zlokovic B. V. Neurovascular pathways to neurodegeneration in Alzheimer's disease and other disorders / Zlokovic B. V. // Nat. Rev. Neurosci. - 2011. - Vol. 12. - № 12. - P. 723-738.

259. Zueger M. Olfactory bulbectomy in mice induces alterations in exploratory behavior / Zueger M., Urani A., Chourbaji S., Zacher C., Roche M., Harkin A., Gass P. // Neurosci. Lett. - 2005. - Vol. 374. - № 2. - P. 142-146.

260. World Population Prospects 2019 Volume II: Demographic Profiles | Population Division [Электронный ресурс]. URL: https://www. un. org/development/desa/pd/content/world-population-prospects-2019-volume-ii-demographic-profiles (дата обращения: 05.09.2024).