Микроэкстракционно-хроматографическое определение метаболиков и антибактериальных лекарственных средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Гизатулина Зиля Рафаэлевна

• Гизатулина Зиля Рафаэлевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Гизатулина Зиля Рафаэлевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общая характеристика метаболиков и антибактериальных лекарственных средств

1.2 Фармацетический анализ метаболиков и антибактериальных лекарственных

средств

1.2.1 Методы определения 170-эстрадиола в различных объектах

1.2.2. Методы определения мелатонина в различных объектах

1.2.3 Методы определения энрофлоксацина, колистина и тилмикозина в различных объектах

1.3 Использование микроэкстракционных методов в фармацевтическом анализе

1.4 Применение глубоких эвтектических растворителей в экстракционных методах

1.5 Контроль чистоты поверхности технологического оборудования фармацевтического

производства

ГЛАВА 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1 Средства измерений и оборудование

2.2 Реактивы и материалы

2.3 Приготовление растворов

2.3.1 Приготовление растворов для определения 17в-эстрадиола

2.3.2 Приготовление растворов для определения мелатонина

2.3.3 Приготовление растворов для определения энрофлоксацина основания и колистина сульфата

2.3.4 Приготовление растворов для определения тилмикозина фосфата

2.4 Условия хроматографического определения и микроэкстракционного выделения

2.4.1 Условия хроматографического анализа для определения 17в-эстрадиола

2.4.2 Условия хроматографического анализа для определения мелатонина

2.4.3 Условия хроматографического анализа для определения энрофлоксацина и колистина сульфата

2.4.4 Условия хроматографического анализа для определения тилмикозина

2.5 Условия микроэкстракционного выделения 170-эстрадиола, мелатонина и ветеринарных антибиотиков

2.5.1 Пробоподготовка и микроэкстракционное выделение 170-эстрадиола

2.5.2 Пробоподготовка мелатонина и его микроэкстракционное выделение

2.5.3 Пробоподготовка антибактериальных препаратов, содержащих энрофлоксацин

2.5.4 Пробоподготовка антибактериальных препаратов, содержащих тилмикозин

ГЛАВА 3 МИКРОЭКСТРАКЦИОННОЕ ИЗВЛЕЧЕНИЕ МЕТАБОЛИКОВ С

ПОСЛЕДУЮЩИМ ВЭЖХ-УФ ОПРЕДЕЛЕНИЕМ

3.1. Извлечение 170-эстрадиола микроэкстркцией с ВЭЖХ определением

3.2 Микроэкстракционное извлечение мелатонина при использовании глубоких

эквтектических растворителей

ГЛАВА 4 МИКРОЭКСТРАКЦИОННО-ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ВЕТЕРИНАРНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТАХ

4.1 Микроэкстракционно-хроматографическое определение энрофлоксацина

4.1.1 Разработка и валидация методики количественного определения энрофлоксацина и колистина сульфата

4.1.2 Микроэкстракционное выделение энрофлоксацина с последующим ВЭЖХ-УФ определением

4.2 Микроэкстракция тилмикозина фосфата с последующим хроматографическим определением

4.2.1 Разработка и валидация методики количественного определения тилмикозина фосфата с последующим ВЭЖХ-УФ определением

4.2.2 Микроэкстракционно-хроматографическое определение тилмикозина фосфата

4.3 Процедура контроля чистоты технологического оборудования

Заключение

Список сокращений и условных обозначений

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

129

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Микроэкстракционно-хроматографическое определение метаболиков и антибактериальных лекарственных средств»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности. Мета-болики и антибактериальные лекарственные препараты довольно часто назначаются для лечения заболеваний различной этиологии как у человека, так и животных. Бесспорно, разработка новых, совершенствование, унификация и валидация методов для контроля качества выпускаемых лекарственных препаратов является очень важной задачей. При этом в фармацевтической химии большое внимание уделяется поиску новых эффективных, в тоже время миниатюризированных и высокопроизводительных способов определения действующих веществ с целью обеспечения безопасности выпускаемой продукции в соответствии с требованиями стандартов серии GxP. В этом плане весьма перспективно использование методов жидкостной микроэкстракции, поскольку важным их достоинством является упрощение процедуры пробоподготовки с обеспечением высокой ее результативности при сокращении расходов экстрагентов, повышении их экологичности и коэффициентов концентрирования действующих веществ. Это имеет особенное значение в случае предотвращения перекрестного загрязнения, поскольку одно и то же оборудование используется для производства лекарственных препаратов различных фармакологических групп. При этом контроль чистоты фармацевтического оборудования осложняется тем, что действующие вещества находятся в анализируемой матрице в низких содержаниях, существенно ограничивающих применимость традиционных физико-химических методов без использования приемов концентрирования.

Цель работы состояла в разработке новых эффективных способов определения ряда метаболиков и антибактериальных лекарственных средств в лекарственных препаратах и контроле чистоты фармацевтического оборудования при использовании микроэкстракции и высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Научным консультантом по диссертационной работе являлся д.х.н., профессор Булатов Андрей Васильевич

Для достижения цели решались следующие задачи:

- изучить возможность извлечения 17р-эстрадиола из лекарственных препаратов методом дисперсионной жидкостной микроэкстракции с последующим определением действующего вещества методом высокоэффективной жидкостной хроматографии;

- обосновать возможность применения глубоких эвтектических растворителей (ГЭР) на основе ментола и гептановой кислоты в качестве экстрагентов для реализации жидкостной микроэкстракции действующих веществ из гомогенного раствора;

- разработать способ микроэкстракционного извлечения мелатонина из лекарственных препаратов в эвтектический растворитель для последующего определения лекарственного вещества методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектированием (ВЭЖХ-УФ);

- оптимизировать условия хроматографического разделения и детектирования ветеринарных антибактериальных препаратов энрофлоксацина, колистина и тилмикозина в варианте обращенно-фазовой жидкостной хроматографии с последующей валидацией;

- изучить возможность извлечения энрофлоксацина и тилмикозина из лекарственных препаратов методом жидкостной микроэкстракции с последующим определением действующего вещества методом ВЭЖХ;

- апробировать разработанные методы при фармацевтическом анализе лекарственных препаратов, контроле чистоты фармацевтического оборудования и подтвердить правильность получаемых результатов.

Научная новизна:

- обоснованы и оптимизированы условия извлечения 17р-эстрадиола из лекарственных препаратов методом дисперсионной жидкостной микроэкстракции с последующим его определением методом ВЭЖХ;

- впервые предложен и обоснован новый способ микроэкстракционного извлечения мелатонина из лекарственных препаратов, основанный на массоперено-

се в фазу ГЭР на основе ментола и гептановой кислоты и кристаллизации экстракта;

- оптимизированы условия хроматографического разделения и совместного определения ветеринарных антибактериальных препаратов энрофлоксацина, ко-листина и тилмикозина в варианте обращенно-фазовой ВЭЖХ с УФ детектированием и установлены валидационные параметры, соответствующие требованиям для фармацевтического анализа;

- впервые изучена возможность извлечения энрофлоксацина и тилмикозина из лекарственных препаратов методом жидкостной микроэкстракции с последующим определением действующих веществ методом ВЭЖХ-УФ, включающим упрощенную процедуру их пробоподготовки при сокращении расхода используемых экстрагентов;

- разработан унифицированный подход к микроэкстракции 17р-эстрадиола, энрофлоксацина и тилмикозина фосфата.

Теоретическая и практическая значимость состоит в том, что разработаны новые способы высокочувствительного определения некоторых метаболиков (17р-эстрадиола, мелатонина), а также ветеринарных антибактериальных соединений (энрофлоксацина, колистина и тилмикозина) в лекарственных препаратах методом высокоэффективной жидкостной хроматографии со спектрофотометри-ческим детектированием с предварительным микроэкстракционным извлечением действующих веществ. На этой основе предложен унифицированный подход к микроэкстракции 17р-эстрадиола, мелатонина, энрофлоксацина и тилмикозина фосфата, который может быть реализован и для других групп лекарственных веществ. Разработанные подходы были успешно валидированы и апробированы при контроле качества лекарственных препаратов, а также в оценке следовых количеств действующих веществ при контроле чистоты фармацевтического оборудования с подтверждением правильности получаемых результатов.

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры аналитической химии, сертификации и менеджмента качества ФГБОУ ВО «Казанский национальный исследовательский технологический университет» при изучении

дисциплин «Контроль качества и стандартизация лекарственных средств и биологически активных соединений», «Фармацевтическая химия, фармакогнозия» и на фармацевтическом предприятии ООО «Ветлайн».

Методология и методы исследований. При проведении фармацевтического анализа использовали методы обращено-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ-УФ), спектрофотометрии и спектрофлуориметрии. Микроэкстракционное концентрирование действующих веществ проводили в вариантах жидкостной микроэкстракции при использовании миниатюризированных систем.

Положения, выносимые на защиту:

- новый способ эффективного извлечения 17р-эстрадиола из лекарственных препаратов методом дисперсионной жидкостной микроэкстракции с последующим определением действующего вещества методом высокоэффективной жидкостной хроматографии;

- обоснование применения и подбор глубоких эвтектических растворителей (ГЭР) на основе ментола и гептановой кислоты в качестве экстрагентов для реализации жидкостной микроэкстракции лекарственных веществ из гомогенного раствора;

- способ эффективного микроэкстракционного извлечения мелатонина из лекарственных препаратов в ГЭР с последующим определением лекарственного вещества методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектированием (ВЭЖХ-УФ);

- условия хроматографического разделения и результаты определения ветеринарных антибактериальных препаратов энрофлоксацина, колистина и тилмико-зина в варианте обращенно-фазовой ВЭЖХ и данные по валидации методик контроля их качества;

- обоснование и подбор оптимальных условий концентрирования энрофлок-сацина и тилмикозина из лекарственных препаратов методом жидкостной микроэкстракции с последующим определением действующих веществ методом ВЭЖХ;

- подходы по унификации методик микроэкстракционного извлечения гормональных препаратов и ветеринарных антибактериальных средств, метрологические характеристики разработанных способов анализа и результаты их применимости в фармацевтическом анализе.

Степень достоверности и апробация результатов работы. Достоверность полученных результатов обеспечена использованием современных методов ВЭЖХ-УФ, спектрофотометрии, спектрофлуориметрии, а также математической статистики при обработке экспериментальных данных.

Результаты работы и основные положения диссертации были представлены и обсуждены на следующих конференциях: XXVII, XXIX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2020, 2022), 27-й Международной научно-практической конференции молодых ученых «Белые цветы» (Казань,

2021), XI Всероссийской научной конференций студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2021), Международном молодежном научном форуме «Ломоносов-2021» (Москва, 2021), Весенней школе-конференции ХимРар по медицинской химии (МедХимРар-21) (Химки, 2021), IV Школе-конференции для молодых ученых «Супрамолекулярные стратегии в химии, биологии и медицине: фундаментальные проблемы и перспективы» (с международным участием) (Казань, 2022), Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные решения приоритетных задач токсикологии и биотехнологии» (Казань,

2022).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области специальности по п.3 «Разработка новых, совершенствование, унификация и валидация существующих методов контроля качества лекарственных средств на этапах их разработки, производства и потребления».

Публикации. Основные результаты диссертационной работы опубликованы в 12 печатных изданиях, включая 4 статьи в рецензируемых изданиях, реко-

мендуемых для размещения материалов диссертаций, и 8 статей в сборниках и тезисов докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, изложенных в двух главах, заключения, списка литературы, включающего 183 источника. Работа изложена на 128 страницах машинописного текста, иллюстрирована 56 рисунками и 23 таблицами. В приложении представлены акты внедрения результатов диссертационной работы.

Личный вклад автора. Автор принимал участие в обсуждении цели и задач исследования, выборе и обосновании методик эксперимента. Экспериментальные исследования выполнены лично автором. Автор активно участвовал в анализе и обобщении полученных экспериментальных результатов, установлении закономерностей и формулировке выводов, написании статей, подготовке и представлении докладов на конференциях.

Благодарности. Автор работы выражает глубокую благодарность научному руководителю д.х.н., профессору С.Ю. Гармонову, научному консультанту д.х.н., профессору РАН А.В. Булатову, к.х.н., доценту К.С. Вах за руководство и помощь при выполнении и написании работы; к.х.н. А.С. Почивалову, С.А. Лебединец, А.А. Якубенко за помощь при оптимизации микроэкстракционного выделения и хроматографического анализа; ресурсному центру «Методы анализа состава вещества» ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет» и компании ООО «Ветлайн».

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общая характеристика метаболиков и антибактериальных

лекарственных средств

В регуляции обмена веществ и физиологических функций организма участвуют большое количество органических веществ, относящихся к метаболикам. Одна из групп метаболиков - это стероидные гормоны. Эстрогены являются одними из наиболее распространённых и значимых гормонов в женском организме. Содержание эстрадиола и его производных на физиологическом уровне обеспечивает половое созревание, развитие вторичных половых признаков, усиливает рост и дифференцировку влагалищного эпителия и оказывает антисклеротическое действие. В свою очередь, снижение содержания эстрогенов в организме женщин может приводить к развитию остеопороза, сопровождается симптомами менопа-узного периода, такими как, расстройство сна, сосудодвигательная и терморегу-лирующая нестойкость. В медицинской практике эстрогены назначают как противозачаточные лекарственные препараты, при лечении симптомов менопаузы, ос-теопороза, а также для профилактики эстроген-зависимого рака груди [1-5].

Структурной основой всех стероидных гормонов является С17-стерановый (циклопентанпергидрофенантреновый) скелет, который имеет трехмерную структуру. Стерановое ядро состоит из 4-х взаимосвязанных колец, на каждом углу структурной формулы расположены атомы углерода. В соответствии с международными правилами химической номенклатуры кольца деноминированы буквами А, В, С и D. 17 атомов углерода, расположенные по углам колец, пронумерованы, начиная с номера 1 в кольце А. Принципиальное отличие эстрогенов обусловлено ароматизацией кольца А и присоединением к нему кислого фенольного гидрокси-ла (рис. 1.1) [6].

В настоящее время существует большое количество лекарственных препаратов для заместительной гормональной терапии. К их числу относятся препараты синтетического эстрогена - 17^-эстрадиола, выпускаемые в форме трансдер-

мальных гелей, таблеток и пластырей. Контроль качества таких препаратов с целью подтверждения их подлинности, а также оценки количественного содержания действующего вещества является важной задачей.

Рисунок 1.1 - Структурная формула 17р-эстрадиола

17р-эстрадиол после приема внутрь быстро и полностью всасывается (биодоступность около 100%). При «первом прохождении» через печень метаболизи-руется до менее активных продуктов — эстрона и эстриола. В крови почти полностью связывается с белками. Метаболиты выделяются желчью в просвет тонкой кишки и повторно абсорбируются (энтерогепатическая циркуляция). Окончательная потеря активности происходит в результате окисления в печени. Продукты биодеградации выводятся в основном почками в виде сульфатов и глюкуронидов; в моче обнаруживаются также небольшие количества эстрадиола, эстрона и эст-риола.

Мелатонин (Ы-ацетил-5-метокситриптамин) гормон индоламин, полученный из триптофана и выделяемый шишковидной железой позвоночных (рис. 1.2).

_0 HN

ЪГ

н

Рисунок 1.2 - Структурная формула мелатонина

Мелатонин считается своеобразным регулятором суточных ритмов, влияющих на физиологию, поведение и метаболизм большинства живых организмов, синхронизуя внутренний гормональный фон и суточный цикл.

В клинической практике мелатонин широко применяют как антиоксидант, регулятор циркадных ритмов, иммуностимулятор, антидепрессант. Имеются данные описывающие антиоксидантную защитные, иммуностимулирующие и цито-протекторные свойства мелатонина, также возможность влиять на настроение, рост опухоли, старение и нейродегенеративные заболевания [7-9].

С химической точки зрения мелатонин (№ацетил-5-метокситриптамин) является производным биогенного амина серотонина, который синтезируется в организме из аминокислоты триптофана, поступающей с пищей (рис. 1.3).

Н Н

А) Б)

Рисунок 1.3 - Структурные формулы: А) серотонин; Б) триптофан

В основе молекулы мелатонина лежит индольный фрагмент (рис. 3), функ-ционализированный метоксильной группировкой в положении 3 и этиленацета-мидной в положении 5. pKa мелатонина составляет 12,7, log P (октанол-вода)= 1,65 [10]. Мелатонин растворим в спиртах, малорастворим в эфирах, воде [11,12].

В настоящее время во многих странах выпускаются препараты, содержащие мелатонин, которые зарегистрированы или в качестве лекарственных средств, или как биологически активные добавки.

Всасывание мелатонина после перорального приема у взрослых происходит полностью, а у пожилых людей может быть снижено до 50%. Биодоступность мелатонина составляет около 15%. Отмечается значительный эффект первого прохождения через печень с оценкой первичного метаболизма в 85%. Tmax составляет 3 часа при приеме мелатонина с пищей.

Согласно литературным источникам на данный момент известно, что в метаболизме мелатонина участвуют изоферменты СТР1А1, СТР1А2 и, возможно, CYP2C19 системы цитохрома Р450. Метаболизм происходит в печени с образованием основного метаболита - 6-сульфатоксимелатонина, который является неактивным. Выведение метаболита завершается в течение 12 часов после приема ме-латонина. Выведение мелатонина происходит путем почечной экскреции метаболитов, 89% выводится в виде сульфатированных и глюкуронированных конъюга-тов 6-гидроксимелатонина и 2% — в виде неизмененного мелатонина. Конечный период полувыведения составляет 3,5 - 4 часа [9].

Контроль качества выпускаемых лекарственных препаратов является важной задачей для фармации. С целью обеспечения безопасности выпускаемой продукции внимание уделяется поиску новых миниатюризированных и экологически безопасных методов подтверждения подлинности лекарственных препаратов, их идентификации и количественного определения. Это является очень значимым для антибактериальных лекарственных средств, являющихся одной из самых многочисленных групп лекарственных веществ.

Энрофлоксацин (рис. 1.4) был первым из фторхинолонов, разработанный исключительно для ветеринарии и был одобрен в конце 1980-х годов [14]. Этот препарат химически известен как 1-циклопропил-7-(4-этилпиперазин-1-ил)-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота.

о о

Рисунок 1.4 - Структурная формула энрофлоксацина

Энрофлоксацин мало растворим в воде, его истинная растворимость 1,9 10-3 М [15]. pKa для энрофлоксацина (pKai = 5,94 ± 0,09, pKa2 = 8,70 ± 0,44) [16,17].

Энрофлоксацин имеет хорошую активность в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе некоторых анаэробов, а также эффективен в отношении Mycoplasma spp. [14]. Энрофлоксацин нашел применение в ветеринарии в лечение инфекций кожи и мягких тканей у собак и кошек, неосложненных и осложненных инфекционных заболеваний мочеполовой системы, респираторных (пневмония) и желудочно-кишечных болезней, поражения подушечек лап и мастит у крупного рогатого скота, овец, коз, свиней и домашней птицы [18-21].

Энрофлоксацин быстро всасывается в желудочно-кишечный тракт и проникает во все органы и ткани животных, за исключением нервной ткани. Максимальная концентрация энрофлоксацина в крови достигается через 1-2 часа после применения лекарственного препарата и сохраняется на протяжении 6 часов, а терапевтическая концентрация - на протяжении 24 часов. Энрофлоксацин частично метаболизируется в печени с образованием ципрофлоксацина, также обладающего антибактериальной активностью. Выделяется из организма преимущественно с мочой и желчью.

Колистин является многокомпонентным полипептидным антибиотиком, который содержит два основных компонента: колистин А (полимиксин E1) и колистин B (полимиксин Е2), которые отличаются только жирной кислотой боковой цепи (рис. 1.5) [22,23]. В данной стректуре «жирная кислота» представляет собой 6-метилоктановую кислоту для колистина А и 6-метилгептановую кислоту для колистина B. Согласно литературным данным pKa колистина около 10, Log P составляет 3,42 [24,25].

В последнее время данный антибиотик стал одним из важнейших препаратов для лечения инфекций, вызванных полирезистентными грамотрицательными бактериями.

Fatty aod —-(а)ЮаЬ —L-Ttw 7-NH2

Рисунок 1.5 - Химическая структура колистина А и В.

Dab - а, у - диаминомасляная кислота, а и у указывают на соответствующий -

NH2, участвующий в пептидной связи

При приеме внутрь колистин сульфат обладает слабым резорбтивным действием (практически не всасывается в ЖКТ). Выводится через кишечник. Не ку-мулируется. Колистин сульфат относится к недиализируемым веществам.

Рядом исследований доказано, что сочетание данных антибиотиков обладает синергитическим эффектом, умеренной токсичностью и широким диапазоном терапевтических доз, а также хорошо переносится сельскохозяйственными животными. Такая комбинация особенно эффективна при желудочно-кишечных ин-фекционно-воспалительных болезнях животных и птицы, при колибактериозе поросят [26-30].

На ветеринарном фармацевтическом рынке комбинация энрофлоксацина и колистина представлена такими импортными и отечественными лекарственными препаратами, как «Энрофлон-К», «Неоэнрон», «Энронит-OR», «Энроколистин ВС», «Энроколи», «Бактимаг-О», «Энростин», «Колифлокс» и др.

Тилмикозин (20-деоксо-20-(3,5-диметил-1-пиперидинил) десмикозин), представляет собой полусинтетическое производное тилозина, которое является про-тивомикробным средством из группы макролидов (рис. 1.6). Обладает антибактериальным спектром, сходным с исходным препаратом, кроме того, усиливает активность в отношении Pasteurella multocida и Actinobacilluspleuropneumoniae [31]. Тилмикозин состоит из цис- и транс-пиперидинильных изомеров в соотношении примерно 85:15% [32]. В ветеринарии тилмикозин часто назначается для профи-

лактики и лечения микоплазмозов [33] и лечения респираторных заболеваний крупного рогатого скота, вызванных Pasteurella haemolytica [34,35].

ТУ

о

Рисунок 1.6 - Структурная формула тилмикозина фосфата

Механизм бактериостатического действия тилмикозина заключается в блокировании белкового синтеза в микробной клетке на рибосомальном уровне. Описана эффективность применения тилмикозина при таких инфекционных заболеваниях как пастереллез, стрептококкоз, гемофилезный полисерозит, инфекционный атрофический ринит [36-38].

При пероральном введении тилмикозин хорошо всасывается из ЖКТ и проникает во все органы и ткани организма, прежде всего в ткани респираторной и дыхательной систем, через 1.5-3 ч достигает максимального уровня в сыворотке крови; терапевтические концентрации антибиотика сохраняются в организме в течение 18-24 ч. Выводится препарат из организма в основном в неизменном виде, главным образом с желчью и частично с мочой.

На ветеринарном фармацевтическом рынке РФ тилмикозин представлен в следующих препаратах: гранулы для орального применения Пневмотил®Feed, растворы для орального применения Неомикозин, Тилмикозин ВЛ 25, Тилмипул®, Акватил, Пневмотил®, Тилмовет® 25% и другие.

1.2 Фармацетический анализ метаболиков и антибактериальных

лекарственных средств 1.2.1 Методы определения 17р-эстрадиола в различных объектах

Для определения 17р-эстрадиола в лекарственных препаратах и биологических жидкостях широкое применение находят методы ВЭЖХ и газовой хроматографии с различными способами детектирования [39,40], капиллярный электрофорез [41, 67], хемилюминесценция [42] и электрохемилюминесценция [43]. Как правило, инструментальный анализ лекарственных препаратов, содержащих помимо лекарственных веществ вспомогательные, требует включения в общую схему анализа стадии пробоподготовки, которая кроме растворения проб может предполагать извлечение целевых действующих веществ из твердофазных проб или их экстракцию из приготовленных растворов (табл. 1.1).

В современной фармацевтической химии для выделения лекарственных веществ из различных матриц активно применяют методы жидкостной микроэкстракции, позволяющие упростить процедуры пробоподготовки, обеспечивая ее высокую эффективность при минимальных расходах реагентов и проб [44]. Экспрессным методом является дисперсионная жидкостная микроэкстракция, которая предполагает диспергирование экстрагента в пробе с образованием тонкодисперсной эмульсии, в которой быстро устанавливается межфазное равновесие за счет большой площади контакта фаз [45-49]. Смесь неполярного экстрагента и растворителя-диспергатора, неограниченно смешивающегося с ним и пробой, быстро вводят в анализируемый раствор, в результате чего фаза экстрагента равномерно распределяется в нем в виде тонкодисперсной эмульсии. Разделение фаз достигается центрифугированием и органическую фазу отбирают для проведения анализа. Для упрощения процедуры отделения фазы экстракта предложено использовать ее кристаллизацию при охлаждении экстракционной системы [48]. При этом применяются экстрагенты с температурой кристаллизации близкой к комнатной, например, такие длинноцепочечные спирты как 1-ундеканол [50,51] и 1-додеканол [52,53]. Однако, введение полярного растворителя (диспергатора) приводит к повышению растворимости действующиего вещетсва и экстрагента в

водной фазе, результатом чего является снижение коэффициента распределения [54].

Однако в технологической схеме производства лекарственных препаратов, помимо контроля качества, имеется раздел, описывающий процедуру очистки оборудования после завершения производства. Важной проблемой является факт того, что после производства все смывные воды, так или иначе загрязняют окружающую природу. Тернес и др. [55] смогли показать, что стероидные конъюгаты, такие как глюкурониды 17-эстрадиола, быстро расщепляются при контакте с активным илом, высвобождая при этом активную форма эстрогена. На сегодняшний день эстрогенное воздействие на водную дикую природу не было окончательно связано только с одним конкретным соединением, но некоторые химические вещества в основном ответственны за нарушение эндокринной системы. Среди них наибольшей эстрогенностью обладают природные эстрогены эстрон, 17R-эстрадиол и 17р-эстрадиол и экзогенный 17R-этинилэстрадиол, активный ингредиент оральных контрацептивов. Эти соединения были обнаружены в питьевой воде, поверхностных водах, подземных водах и/или сточных водах, непосредственно, 17Ь-эстрадиол и/или 17а-этинилэстрадиол были обнаружены в речной воде (нг/л), сточных водах (нг/л) и питьевой воде (пг/л) [56-61].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гизатулина Зиля Рафаэлевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Доброхотова Ю.Э. Сердечно-сосудистые заболевания и менопаузальная гормональная терапия. Безопасная эффективность / Ю.Э. Доброхотова, Л.В. Сапрыкина, М.Р. Нариманова, Ж. А. Мандрыкина // Opinion Leader. - 2020. - №. 2. - С. 48-54.

2. Демидова М. А. Основные средства заместительной гормонотерапии, применяемые в менопаузе и климактерическом периоде / М.А. Демидова, А.Р. Новицкая, А.С. Малыгин //Тверской медицинский журнал. - 2014. - №. 2. - С. 3951.

3. Ruggiero R.J. Estrogen: physiology, pharmacology, and formulations for replacement therapy / R.J. Ruggiero, F.E. Likis // Journal of midwifery & women's health.

- 2002. - V. 47. - I. 3. - P. 130-138.

4. Ricanyova J. Molecularly imprinted adsorbents for preconcentration and isolation of progesterone and testosterone by solid phase extraction combined with HPLC / J. Ricanyova, R. Gadzala-Kopciuch, K. Reiffova, Y. Bazel, B. Buszewski //Adsorption.

- 2010. - V. 16. - I. 4. - P. 473-483.

5. Середа Е.Е. Ферменты метаболизма эстрогенов и рецепторы как факторы риска развития и прогноза при раке молочной железы / Е.Е. Середа, И.В. Кондакова, Е.М. Слонимская //Сибирский онкологический журнал. - 2004. - №. 1. - С. 35-43.

6. Краснопольский В.И. Фармакологические и клинические аспекты мено-паузальной гормонотерапии: Информационно-образовательное руководство / В.И. Краснопольский, Я.З. Зайдиева. - М.: ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Минздрава МО», 2016. -С.10.

7. Kocadagli T. Determination of melatonin and its isomer in foods by liquid chromatography tandem mass spectrometry / T. Kocadagli, C. Yilmaz, V. Gökmen // Food chemistry. - 2014. - V. 153. - P. 151-156.

8. Wolrab D. Quantification of the neurotransmitters melatonin and N-acetyl-serotonin in human serum by supercritical fluid chromatography coupled with tandem mass spectrometry / D. Wolrab, P. Fruhauf, C. Gerner //Analytica Chimica Acta. -2016. - V. 937. - P. 168-174.

9. Регистр лекарственных средств России [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/active-substance/melatonin-2159, свободный.

10. He H. The formation and properties of the melatonin radical: A photolysis study of melatonin with 248 nm laser light / H. He, M. Lin, Z. Han, Y. Muroya, H. Kudo, Y. Katsumura // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2005. - V. 3. - I. 8. - P. 1568-1574.

11. Shemchuk O. Mechanochemical preparation of molecular and ionic co-crystals of the hormone melatonin / O. Shemchuk, V. André, M.T. Duarte, D. Braga, F. Grepioni // CrystEngComm. - 2019. - V. 21. - I. 18. - P. 2949-2954.

12. Sun R. Solubility measurement, solubility behavior analysis and thermodynamic modelling of melatonin in twelve pure solvents from 278.15 K to 323.15 K / R. Sun, Y. Wang, H. He, Y. Wan, L. Li, J. Sha, B. Ren // Journal of Molecular Liquids. -2020. - V. 319. - P. 114139.

13. Sun R. Solubility of melatonin in ethyl acetate+(N, N-dimethylformamide, 2-methoxyethanol, 2-ethoxyethanol and methanol): Determination, correlation, thermody-namic properties and Hansen solubility parameter at saturation / R. Sun, Y. Wang, H. He, Y. Wan, L. Li, J. Sha, B. Ren //The Journal of Chemical Thermodynamics. - 2021. - V. 156. - P. 106372.

14. Bimazubute M. Penetration of enrofloxacin into the nasal secretions and relationship between nasal secretions and plasma enrofloxacin concentrations after intramuscular administration in healthy pigs / M. Bimazubute, C. Cambier, K. Baert, S. Vanbelle, P. Chiap, A. Albert, P.Gustin //Journal of veterinary pharmacology and therapeutics. - 2010. - V. 33. - I. 2. - P. 183-188.

15. Hewitt M. In silico prediction of aqueous solubility: the solubility challenge / M. Hewitt, M.T. Cronin, S.J. Enoch, J.C. Madden, D.W. Roberts, J.C. Dearden

//Journal of chemical information and modeling. - 2009. - V. 49. - I. 11. - P. 25722587.

16. Lizondo M. Physicochemical properties of enrofloxacin / M. Lizondo, M. Pons, M. Gallardo, J. Estelrich //Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. -1997. - V. 15. - I. 12. - P. 1845-1849.

17. Головнев Н.Н. Синтез и свойства соединений энрофлоксацина / Н.Н. Го-ловнев, С.Д. Кирик, Д.О. Криницын //Журнал Сибирского федерального университета. Химия. - 2011. - Т. 4. - №. 1. - С. 73-82.

18. Boothe D.M. Enrofloxacin revisited / D.M. Boothe // Veterinary medicine. -1994. - P. 744-753.

19. Sarmah A.K. A global perspective on the use, sales, exposure pathways, occurrence, fate and effects of veterinary antibiotics (VAs) in the environment / A.K. Sarmah, M.T. Meyer, A.B. Boxall //Chemosphere. - 2006. - V. 65. - I. 5. - P. 725-759.

20. Golovnev N.N. Enrofloxacinium citrate monohydrate: Preparation, crystal structure, thermal stability and IR-characterization / N.N. Golovnev, A. Vasiliev, S. D. Kirik //Journal of Molecular Structure. - 2012. - V. 1021. - P. 112-117.

21. Regitano J.B. Performance and environmental impact of antibiotics in animal production in Brazil / JB. Regitano, R.M.P. Leal //Revista Brasileira de Ciência do Solo. - 2010. - V. 34. - I. 3. - P. 601-616.

22. Li J. Stability of colistin and colistin methanesulfonate in aqueous media and plasma as determined by high-performance liquid chromatography / J. Li, R. W. Milne, R.L. Nation, J.D. Turnidge, K. Coulthard //Antimicrobial agents and chemotherapy. -2003. - V. 47. - I. 4. - P. 1364-1370.

23. Jansson B. Quantitative analysis of colistin A and colistin B in plasma and culture medium using a simple precipitation step followed by LC/MS/MS / B. Jansson, M. Karvanen, O. Cars, D. Plachouras, L.E. Friberg //Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2009. - V. 49. - I. 3. - P. 760-767.

24. Ma Z. Renal disposition of colistin in the isolated perfused rat kidney / Z. Ma, J. Wang, R.L. Nation, J. Li, J. D. Turnidge, K. Coulthard, R.W. Milne //Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2009. - V. 53. - I. 7. - P. 2857-2864.

25. WS Yapa S. Population pharmacokinetics of colistin methanesulfonate in rats: achieving sustained lung concentrations of colistin for targeting respiratory infections / S.WS Yapa, J. Li, C.J. Porter, R.L. Nation, K. Patel, M.P. Mcintosh //Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2013. - V. 57. - I. 10. - P. 5087-5095.

26. Мелихов С.В. Применение комплексных антибактериальных репаратов в птицеводстве и животноводстве / С.В. Мелихов, В.Н. Родионов // Ветеринария Кубани. - 2012. - №. 6. - С. 6-8.

27. Сафарова М.И. Применение препарата «Энронит» при гастроэнтерите у молодняка крупного рогатого скота / М.И. Сафарова, С.Ю. Сынкин, И.В. Ливерко //Проблемы ветеринарной санитарии, гигиены и экологии. - 2012. - № 1. - Т.7 -С. 57.

28. Торопов А.А. Профилактика инфекционных заболеваний препаратом Энронит ОР / А.А. Торопов, М.Н. Панфилова, М.И. Сафарова //Птицеводство. -2012. - №. 7. - С. 35-37.

29. Петров, В.В. Эффективность ветеринарного препарата на основе энроф-локсацина и колистина сульфата при болезнях пищеварительного тракта у молодняка сельскохозяйственных животных / В.В. Петров, Е.В. Романова, М.С. Маци-нович // Ветеринарный журнал Беларуси. - 2021. - №2. - С. 48-51.

30. Паршина В.И. Токсичность и терапевтическая эффективность инъекционного препарата на основе энрофлоксацина и колистина / В.И. Паршина // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Агрономия и животноводство. - 2009. - №. 3. - С. 59-65.

31. Zheng Y. Molecularly imprinted solid-phase extraction for determination of tilmicosin in feed using high performance liquid chromatography / Y. Zheng, Y. Liu, H. Guo, L. He, B. Fang, Z. Zeng //Analytica chimica acta. - 2011. - V. 690. - I. 2. - P. 269-274.

32. Stobba-Wiley C.M. Readnour R. S. Determination of tilmicosin residues in cow and sheep milk by liquid chromatography / C.M. Stobba-Wiley, R.S. Readnour // Journal of AOAC International. - 2000. - V. 83. - I. 3. - P. 555-562.

33. Агольцов В.А. Эффективность и безопасность лекарственных препаратов при лечении экспериментальных и спонтанных микоплазменных инфекций / В.А. Агольцов, Л.П. Падило, О.П. Бирюкова, М.М. Лигидова //Ветеринария сегодня. - 2022. - №. 2. - С. 169-175.

34. Merrill J. K. The effectiveness of Micotil for the treatment of bovine respiratory disease / J.K. Merrill, L.V. Tonkinson // The Bovine Practitioner. - 1989. - V. 24 -P. 26-28.

35. Gorham P.E. Tilmicosin as a single injection treatment for respiratory disease of feedlot cattle / P.E. Gorham, L.H. Carroll, J.W. McAskill, L.E. Watkins, E.E. Ose, L.V. Tonkinson, J.K. Merrill //The Canadian Veterinary Journal. - 1990. - V. 31. - I. 12. - P. 826.

36. Zhang X.H. Investigation of the efficiency and safety of tilmicosin phosphate in treating experimentalmycoplasmal infections in pigs / X. Zhang, J. Pan, N. Wu, S. Tang, X. Lei, Y. Sun, E. Bao // Turkish journal of veterinary & animal sciences. - 2018. - V. 42. - I. 6. - P. 571-580.

37. MacInnes J.I. Efficacy of prophylactic tilmicosin in the control of experimentally induced Haemophilus parasuis infection in pigs / J.I. MacInnes, M.A. Paradis, G.H. Vessie, L. Slavic, S. Watson, J.B. Wilson, C.P. Dick //Journal of Swine Health and Production. - 2003. - V. 11. - I. 4. - P. 174-180.

38. Olson L.B. The effect of tilmicosin in minimizing atrophic rhinitis, pneumonia, and pleuritis in swine / L.B. Olson, L.R. Ba //Journal of Swine Health and Production. - 2000. - V. 8. - I. 6. - P. 263-268.

39. Saini S.S. A novel hybrid micro extraction for the sensitive determination of 17p-estradiol in water samples / S.S. Saini // Analytical Methods. - 2020. - V. 12. - I. 20. - P. 2614-2620.

40. Robles J. Quantifying endogenous androgens, estrogens, pregnenolone and progesterone metabolites in human urine by gas chromatography tandem mass spectro-metry / J. Robles, J. Marcos, N. Renau, L. Garrostas, J. Segura, R. Ventura, O. J. Pozo //Talanta. - 2017. - V. 169. - P. 20-29.

41. DeMaleki Z. Capillary electrophoresis characterization of molecularly imprinted polymer particles in fast binding with 17p-estradiol / Z. DeMaleki, E.P. Lai, E. Dabek-Zlotorzynska // Journal of separation science. - 2010. - V. 33. - I. 17-18. - P. 2796-2803.

42. Zhao L. Development of a highly sensitive, second antibody format chemilu-minescence enzyme immunoassay for the determination of 17p-estradiol in wastewater / L. Zhao, J. M. Lin, Z. Li, X. Ying //Analytica chimica acta. - 2006. - V. 558. - I. 1-2. -P. 290-295.

43. Kim Y.S. Electrochemical detection of 17p-estradiol using DNA aptamer immobilized gold electrode chip / Y.S. Kim, H.S. Jung, T. Matsuura, H.Y. Lee, T. Ka-wai, M.B. Gu // Biosensors and Bioelectronics. - 2007. - V. 22. - I. 11. - P. 2525-2531.

44. Крылов В.А. Жидкофазное микроэкстракционное концентрирование примесей / В.А. Крылов, А.В. Крылов, П.В. Мосягин, Ю.О. Маткивская //Журнал аналитической химии. - 2011. - Т. 66. - №. 4. - С. 341-360.

45. Дмитриенко С.Г. Дисперсионная жидкостно-жидкостная микроэкстракция органических соединений / С.Г. Дмитриенко, В. В. Апяри, В.В. Толмачева, М.В. Горбунова // Журнал аналитической химии. - 2020. - Т. 75. - №. 10. - С. 867884.

46. Zuloaga O. Dispersive liquid-liquid microextraction: Trends in the analysis of biological samples / O. Zuloaga, M. Olivares, P. Navarro, A. Vallejo, A. Prieto //Bioanalysis. - 2015. - V. 7. - I. 17. - P. 2211-2225.

47. Mansour F.R. Pharmaceutical and biomedical applications of dispersive liquid-liquid microextraction / F.R. Mansour, M.A. Khairy //Journal of Chromatography B. - 2017. - V. 1061. - P. 382-391.

48. Mansour F.R. Solidification of floating organic droplet in dispersive liquidliquid microextraction as a green analytical tool / F.R. Mansour, N.D. Danielson // Ta-lanta. - 2017. - V. 170. - P. 22-35.

49. Andruch V. Five years of dispersive liquid-liquid microextraction / V. An-druch, I.S. Balogh, L. Kocurova, J. Sandrejova //Applied Spectroscopy Reviews. -2013. - V. 48. - I. 3. - P. 161-259.

50. Jafarinejad M. Effervescent tablet-assisted demulsified dispersive liquidliquid microextraction based on solidification of floating organic droplet for determination of methadone in water and biological samples prior to GC-flame ionization and GC-MS / M. Jafarinejad, M. Ezoddin, N. Lamei, K. Abdi, N. Babhadi-Ashar, N. Pi-rooznia, M. Akhgari // Journal of Separation Science. - 2020. - V. 43. - I. 16. - P. 3266-3274.

51. Wang X. Improved dispersive liquid-liquid microextraction based on the solidification of floating organic droplet method with a binary mixed solvent applied for determination of nicotine and cotinine in urine / X. Wang, Y. Wang, X. Zou, Y. Cao // Analytical Methods. - 2014. - V. 6. - I. 7. - P. 2384-2389.

52. Farahmand F. Air-assisted liquid-liquid microextraction using floating organic droplet solidification for simultaneous extraction and spectrophotometric determination of some drugs in biological samples through chemometrics methods / F. Farahmand, B. Ghasemzadeh, A. Naseri //Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Bio-molecular Spectroscopy. - 2018. - V. 188. - P. 72-79.

53. Pelit F. O. Application of solidified floating organic drop microextraction method for biomonitoring of chlorpyrifos and its oxon metabolite in urine samples / F.O. Pelit, Ç. Yengin //Journal of Chromatography B. - 2014. - V. 949. - P. 109-114.

54. Regueiro J. Ultrasound-assisted emulsification-microextraction of emergent contaminants and pesticides in environmental waters / J. Regueiro, M. Llompart, C. Garcia-Jares, J.C. Garcia-Monteagudo, R. Cela //Journal of Chromatography A. - 2008. - V. 1190. - I. 1-2. - P. 27-38.

55. Ternes T.A. Behavior and occurrence of estrogens in municipal sewage treatment plants—I. Investigations in Germany, Canada and Brazil / T.A. Ternes, M. Stumpf, J. Mueller, K. Haberer, R.D. Wilken, M. Servos // Science of the total environment. - 1999. - V. 225. - I. 1-2. - P. 81-90.

56. Kuch H.M. Determination of endocrine-disrupting phenolic compounds and estrogens in surface and drinking water by HRGC-(NCI)-MS in the picogram per liter range / H.M. Kuch, K. Ballschmiter // Environmental science & technology. - 2001. -V. 35. - I. 15. - P. 3201-3206.

57. Huang C.H. Analysis of estrogenic hormones in municipal wastewater effluent and surface water using enzyme-linked immunosorbent assay and gas chromatogra-phy/tandem mass spectrometry / C.H. Huang, D.L. Sedlak // Environmental Toxicology and Chemistry: An International Journal. - 2001. - V. 20. - I. 1. - P. 133-139.

58. Halling-S0rensen B. Occurrence, fate and effects of pharmaceutical substances in the environment-A review / B.N.N.S. Halling-S0rensen, S.N., Nielsen, P.F. Lanzky, F. Ingerslev, H.H. Lützhoft, S.E. J0rgensen // Chemosphere. - 1998. - V. 36. -I. 2. - P. 357-393.

59. Snyder S.A. Analytical methods for detection of selected estrogenic compounds in aqueous mixtures / S.A. Snyder, T.L. Keith, D.A. Verbrugge, E.M. Snyder, T.S. Gross, K. Kannan, J. P. Giesy //Environmental Science & Technology. - 1999. -V. 33. - I. 16. - P. 2814-2820.

60. Belfroid A.C. Analysis and occurrence of estrogenic hormones and their glu-curonides in surface water and waste water in The Netherlands / A.C. Belfroid, A. Van der Horst, A.D. Vethaak, A.J. Schäfer, G.B.J. Rijs, J. Wegener, W.P. Cofino //Science of the Total Environment. - 1999. - V. 225. - I. 1-2. - P. 101-108.

61. Snyder S.A. Identification and quantification of estrogen receptor agonists in wastewater effluents / S.A. Snyder, D.L. Villeneuve, E.M. Snyder, J.P. Giesy //Environmental science & technology. - 2001. - V. 35. - I. 18. - P. 3620-3625.

62. Behnisch P.A. Estrogenic and dioxin-like potency in each step of a controlled landfill leachate treatment plant in Japan / P.A. Behnisch, K. Fujii, K. Shiozaki, I. Ka-wakami, S.I. Sakai //Chemosphere. - 2001. - V. 43. - I. 4-7. - P. 977-984.

63. Körner W. Development of a sensitive E-screen assay for quantitative analysis of estrogenic activity in municipal sewage plant effluents / W. Körner, V. Hanf, W. Schuller, C. Kempter, J. Metzger, H. Hagenmaier //Science of the Total Environment. -1999. - V. 225. - I. 1-2. - P. 33-48.

64. Witters H.E. Detection of estrogenic activity in Flemish surface waters using an in vitro recombinant assay with yeast cells / H.E. Witters, C. Vangenechten, P. Berckmans //Water Science and Technology. - 2001. - V. 43. - I. 2. - P. 117-123.

65. Layton A.C. Mineralization of steroidal hormones by biosolids in wastewater treatment systems in Tennessee USA / A.C. Layton, B.W. Gregory, J.R. Seward, T.W. Schultz, G.S. Sayler //Environmental Science & Technology. - 2000. - V. 34. - I. 18. -P. 3925-3931.

66. Yoon Y. HPLC-fluorescence detection and adsorption of bisphenol A, 17ß-estradiol, and 17a-ethynyl estradiol on powdered activated carbon / Y. Yoon, P. Westerhoff, S.A. Snyder, M. Esparza // Water Research. - 2003. - V. 37. - I. 14. - P. 35303537.

67. Bykova L. Steroid determination in fish plasma using capillary electrophoresis/ L. Bykova, S.A. Archer-Hartmann, L.A. Holland, L.R. Iwanowicz, V.S. Blazer // Environmental Toxicology and Chemistry. - 2010. - V. 29. - I. 9. - P. 1950-1956.

68. Nobilis M. High-performance liquid-chromatographic determination of 5-aminosalicylic acid and its metabolites in blood plasma / M. Nobilis, Z. Vybiralova, K. Sladkova, M. Lisa, M. Holcapek, J. Kvetina // Journal of chromatography A. - 2006. -V. 1119. - I. 1-2. - P. 299-308.

69. Olisov D.A. Measurement of Breast Tissue Estrogens by Liquid Chromato-graphy-tandem Mass Spectrometry / D.A. Olisov, V.V. Chagovets, N.L. Starodubtseva, A.A. Smetnik, V.V. Rodionov, V.V. Kometova, V.E. Frankevich //Biomedical Chemistry: Research and Methods. - 2021. - V. 4. - I. 2. - P. e00147.

70. Havlíková L. Determination of estradiol and its degradation products by liquid chromatography / L. Havlíková, L. Nováková, L. Matysová, J. Sícha, P. Solich //Journal of Chromatography A. - 2006. - V. 1119. - I. 1-2. - P. 216-223.

71. Sarat M. Validated simultaneous RP-HPLC method for determination of de-sogestrel and ethinyl estradiol tablets / M. Sarat, C. Rambabu // Int. J. Pharm. Sci. -2012. - V. 4. - P. 115-119.

72. Gomez F.J.V. Analytical tools for elucidating the biological role of melatonin in plants by LC-MS/MS / F.J.V. Gomez, I.G. Hernández, L.D. Martinez, M.F. Silva, S. Cerutti //Electrophoresis. - 2013. - V. 34. - I. 12. - P. 1749-1756.

73. Scheer F.A.J.L. Potential use of melatonin as adjunct antihypertensive therapy / F.A.J.L. Scheer // American journal of hypertension. - 2005. - V. 18. - I. 12. - P. 1619-1620;

74. Shneider A. Can melatonin reduce the severity of COVID-19 pandemic? / A. Shneider, A. Kudriavtsev, A. Vakhrusheva //International reviews of immunology. -2020. - V. 39. - I. 4. - P. 153-162.

75. He H. The formation and properties of the melatonin radical: a photolysis study of melatonin with 248 nm laser light / H. He, M. Lin, Z. Han, Y. Muroya, H. Kudo, Y. Katsumura //Organic & Biomolecular Chemistry. - 2005. - V. 3. - I. 8. - P. 1568-1574.

76. Shemchuk O. Mechanochemical preparation of molecular and ionic co-crystals of the hormone melatonin / O. Shemchuk, V. André, M.T. Duarte, D. Braga, F. Grepioni // CrystEngComm. - 2019. - V. 21. - I. 18. - P. 2949-2954.

77. Sun R. Solubility measurement, solubility behavior analysis and thermodynamic modelling of melatonin in twelve pure solvents from 278.15 K to 323.15 K / R. Sun, Y. Wang, H. He, Y. Wan, L. Li, J. Sha, B. Ren // Journal of Molecular Liquids. -2020. - V. 319. - P. 114139.

78. Klein D.C. The Pineal Gland and Melatonin / D.C. Klein, G.R. Berg // Endocrinology: Adult and Pediatric, Jameson JL, De Groot JL, (eds) Elsevier Health Sciences, Philadelphia, USA. - 2015. - P. 312-315.

79. Viegas O. Simultaneous determination of melatonin and trans-resveratrol in wine by dispersive liquid-liquid microextraction followed by HPLC-FLD / O. Viegas, C. Esteves, J. Rocha, A. Melo, I. M. Ferreira //Food Chemistry. - 2021. - V. 339. - P. 128091.

80. Cerezo A.B. Quality control and determination of melatonin in food supplements / A.B. Cerezo, Á. Leal, M.A. Álvarez-Fernández, R. Hornedo-Ortega, A.M. Troncoso, M.C. García-Parrilla //Journal of food composition and Analysis. - 2016. -V. 45. - P. 80-86.

81. Wolrab D. Quantification of the neurotransmitters melatonin and N-acetyl-serotonin in human serum by supercritical fluid chromatography coupled with tandem

mass spectrometry / D. Wolrab, P. Fruhauf, C. Gerner //Analytica Chimica Acta. -2016. - V. 937. - P. 168-174.

82. Minami M. Novel tryptamine-related substances, 5-sulphatoxydiacetyltryptamine, 5-hydroxydiacetyltryptamine, and reduced melatonin in human urine and the determination of those compounds, 6-sulphatoxymelatonin, and melatonin with fluorometric HPLC / M. Minami, H. Takahashi, H. Inagaki, Y. Yamano, S. Onoue, S. Matsumoto, K. Sakai //Journal of Chromatography B. - 2009. - V. 877. -I. 8-9. - P. 814-822.

83. Kitagawa T. Sensitive Enzyme Immunoassay of Colistin and Its Application to Detect Residual Colistin in Rainbow Itout Tissue / T. Kitagawa, W. Ohtani, Y. Mae-no, K. Fujiwara, Y. Kimura //Journal of the Association of Official Analytical Chemists. - 1985. - V. 68. - I. 4. - P. 661-664.

84. Suhren G. Detection of colistin in spiked and incurred milk samples by LC-and ELISA-technique / G. Suhren, K. Knappstein //Analytica chimica acta. - 2005. - V. 529. - I. 1-2. - P. 97-101.

85. Leroy P. Residue determination of two co-administered antibacterial agents— cephalexin and colistin—in calf tissues using high-performance liquid chromatography and microbiological methods / P. Leroy, D. Decolin, S. Nicolas, P. Archimbault, A. Nicolas //Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 1989. - V. 7. - I. 12. - P. 1837-1846.

86. Thomas A.H. Microbiological and chemical analysis of polymyxin B and polymyxin E (colistin) sulphates / A.H. Thomas, J.M. Thomas, I. Holloway //Analyst. -1980. - V. 105. - I. 1256. - P. 1068-1075.

87. Le Brun, P.P. High-performance liquid chromatographic method for the determination of colistin in serum / P.P. Le Brun, A.I. de Graaf, A.A. Vinks //Therapeutic drug monitoring. - 2000. - V. 22. - I. 5. - P. 589-593.

88. Li J. Simple method for assaying colistin methanesulfonate in plasma and urine using high-performance liquid chromatography / J. Li, R.W. Milne, R.L. Nation, J.D. Turnidge, K. Coulthard, J. Valentine //Antimicrobial Agents and Chemotherapy. -2002. - V. 46. - I. 10. - P. 3304-3307.

89. Li J. A simple method for the assay of colistin in human plasma, using pre-column derivatization with 9-fluorenylmethyl chloroformate in solid-phase extraction cartridges and reversed-phase high-performance liquid chromatography / J. Li, R.W. Milne, R.L. Nation, J.D. Turnidge, K. Coulthard, D.W. Johnson //Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. - 2001. - V. 761. - I. 2. - P. 167-175.

90. Chepyala D. Development and validation of a high-performance liquid chro-matography-fluorescence detection method for the accurate quantification of colistin in human plasma / D. Chepyala, I.L. Tsai, H.Y. Sun, S.W. Lin, C.H. Kuo //Journal of Chromatography B. - 2015. - V. 980. - P. 48-54.

91. Qi B. Quantitative determination of colistin A/B and colistin methanesulfo-nate in biological samples using hydrophilic interaction chromatography tandem mass spectrometry / B. Qi, M. Gijsen, P. Van Brantegem, T. De Vocht, N. Deferm, G.B. Ab-za, P. Annaert /Drug Testing and Analysis. - 2020. - V. 12. - I. 8. - P. 1183-1195.

92. Pan Z. Comparing and combining NMR spectroscopy and mass spectrometry in metabolomics / Z. Pan, D. Raftery //Analytical and bioanalytical chemistry. - 2007. -V. 387. - I. 2. - P. 525-527.

93. Ma Z. Determination of colistin in human plasma, urine and other biological samples using LC-MS/MS / Z. Ma, J. Wang, J.P. Gerber, R.W. Milne //Journal of Chromatography B. - 2008. - V. 862. - I. 1-2. - P. 205-212.

94. Dotsikas Y. Validation of a novel LC-MS/MS method for the quantitation of colistin A and B in human plasma / Y. Dotsikas, C.K. Markopoulou, J.E. Koundourellis, Y.L. Loukas //Journal of separation science. - 2011. - V. 34. - I. 1. - P. 37-45.

95. Idowu O.R. Simple, rapid determination of enrofloxacin and ciprofloxacin in bovine milk and plasma by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection / O.R. Idowu, J.O. Peggins //Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2004. - V. 35. - I. 1. - P. 143-153.

96. Cinquina A.L. Determination of enrofloxacin and its metabolite ciprofloxacin in goat milk by high-performance liquid chromatography with diode-array detection: Optimization and validation / A.L. Cinquina, P. Roberti, L. Giannetti, F. Longo, R.

Draisci, A. Fagiolo, N.R. Brizioli //Journal of Chromatography A. - 2003. - V. 987. - I. 1-2. - P. 221-226.

97. Krebber R. Simple and rapid determination of enrofloxacin and ciprofloxacin in edible tissues by turbulent flow chromatography/tandem mass spectrometry (TFC-MS/MS) / R. Krebber, F.J. Hoffend, F. Ruttmann //Analytica Chimica Acta. - 2009. -V. 637. - I. 1-2. - P. 208-213.

98. Wei R. Occurrence of ciprofloxacin, enrofloxacin, and florfenicol in animal wastewater and water resources / R. Wei, F. Ge, M. Chen, R. Wang //Journal of environmental quality. - 2012. - V. 41. - I. 5. - P. 1481-1486.

99. Asperger D. Solid-phase extraction and TLC quantification of enrofloxacin, oxytetracycline, and trimethoprim in wastewater / D. Asperger, D. Mutavdzic, S. Babic, A. Horvat, M. Kastelan-Macan //JPC-Journal of Planar Chromatography-Modern TLC. - 2006. - V. 19. - I. 108. - P. 129-134.

100. Cancho-Grande B. Simple HPLC determination of colistin in medicated feeds by pre-column derivatization and fluorescence detection / B. Cancho-Grande, M. Rodríguez-Comesaña, J. Simal-Gándara //Chromatographia. - 2001. - V. 54. - I. 7. - P. 481-484.

101. Orwa J. A. Liquid chromatography of polymyxin B sulphate / J. A. Orwa, A. Van Gerven, E. Roets, J. Hoogmartens //Journal of chromatography A. - 2000. - V. 870. - I. 1-2. - P. 237-243.

102. Le Brun, P.P. High-performance liquid chromatographic method for the determination of colistin in serum / P.P. Le Brun, A.I. de Graaf, A.A. Vinks //Therapeutic drug monitoring. - 2000. - V. 22. - I. 5. - P. 589-593.

103. Arthur C. L. Solid phase microextraction with thermal desorption using fused silica optical fibers / C. L. Arthur, J. Pawliszyn //Analytical chemistry. - 1990. -V. 62. - I. 19. - P. 2145-2148.

104. Cheng J. Microstructure and antioxidative capacity of the microalgae mutant Chlorella PY-ZU1 during tilmicosin removal from wastewater under 15% CO2 / J. Cheng, Q. Ye, Z. Yang, W. Yang, J. Zhou, K. Cen //Journal of hazardous materials. -2017. - V. 324. - P. 414-419.

105. Burkin M. Simultaneous separate and group determination of tylosin and tilmicosin in foodstuffs using single antibody-based immunoassay / M. Burkin, I. Gal-vidis // Food chemistry. - 2012. - V. 132. - I. 2. - P. 1080-1086.

106. Chan W. Determination of tylosin and tilmicosin residues in animal tissues by reversed-phase liquid chromatography / W. Chan, G.C. Gerhardt, C.D. Salisbury // Journal of AOAC international. - 1994. - V. 77. - I. 2. - P. 331-333.

107. Stobba-Wiley C.M. Determination of tilmicosin residues in chicken, cattle, swine, and sheep tissues by liquid chromatography / C.M. Stobba-Wiley, J.P. Chang, D.T. Elsbury, J.W. Moran, J.M. Turner, R.S. Readnour //Journal of AOAC international. - 2000. - V. 83. - I. 4. - P. 837-846.

108. Moran J.W. Determination of tilmicosin in bovine and porcine sera by liquid chromatography / J.W. Moran, J.M. Turner, M.R. Coleman //Journal of AOAC international. - 1997. - V. 80. - I. 6. - P. 1183-1190.

109. Liu Y.M. Sensitive determination of tilmicosin, erythromycin ethylsuccinate and clindamycin by CE with electrochemiluminescence detection using azithromycin as internal standard and its applications / Y.M. Liu, Y.M. Shi, Z.L. Liu, L.F. Peng // Journal of separation science. - 2010. - V. 33. - I. 9. - P. 1305-1311.

110. Tang Y. Qualitative and quantitative determination of tilmicosin in poultry eggs by gas chromatography tandem mass spectrometry after derivatization with acetic anhydride / Y. Tang, X. Wang, Y. Lu, Y. Guo, K. Xie, L. Chen, G. Dai //Food Chemistry. - 2022. - V. 384. - P. 132572.

111. Li B. Determination of antibacterial agent tilmicosin in pig plasma by LC/MS/MS and its application to pharmacokinetics / B. Li, S.Y. Gong, X.Z. Zhou, Y.J. Yang, J.Y. Li, X.J. Wei, J.Y. Zhang //Biomedical Chromatography. - 2017. - V. 31. - I. 3. - P. e3825.

112. Kumar A. A review on development of solid phase microextraction fibers by sol-gel methods and their applications / A. Kumar, A.K. Malik, D.K. Tewary, B. Singh // Analytica chimica acta. - 2008. - V. 610. - I. 1. - P. 1-14.

113. Saraji M. Recent developments in dispersive liquid-liquid microextraction / M. Saraji, M.K. Boroujeni //Analytical and bioanalytical chemistry. - 2014. - V. 406. -I. 8. - P. 2027-2066.

114. Zhang Q.W. Techniques for extraction and isolation of natural products: A comprehensive review / Q.W. Zhang, L.G. Lin, W.C. Ye //Chinese medicine. - 2018. -V. 13. - I. 1. - P. 1-26.

115. Krylov V.A. Microextraction preconcentration of impurities with ultrasonic dispersion of extraction solvent / V. A. Krylov, V. V. Volkova, O.A. Savel'yeva //Analitika i control [Analytics and control]. - 2013. - V. 17. - I. 1. - P. 81-88.

116. Vakh C. Flow Analysis: A Novel approach for classification. / C. Vakh, M. Falkova, I. Timofeeva, A. Moskvin, L. Moskvin, A. Bulatov // Critical Reviews in Analytical Chemistry. - 2015 - V. 46 - I. 5 - P. 374-388.

117. Bulatov А. Determination of antipyrine in saliva using the dispersive liquidliquid microextraction based on a stepwise injection system. / A.y Bulatov, K. Medins-kaia, D. Aseeva, S. Garmonov, L. Moskvin. // Talanta. - 2015. - V. 133. - P. 66-70.

118. Почивалов А.С. Микроэкстракционное выделение в фармацевтическом анализе антибактериальных и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств: диссертация ... канд. хим. наук: 14.04.02 / А. С. Почивалов. Казань: Казанский национальный исследовательский технологический университет, 2020. - 206 с.

119. Vakh C. A fully automated effervescence-assisted switchable solvent-based liquid phase microextraction procedure: Liquid chromatographic determination of of-loxacin in human urine samples / C. Vakh, A. Pochivalov, V. Andruch, L. Moskvin, A. Bulatov // Analytica Chimica Acta. - 2016. - V. 907. - P. 54-59.

120. Pedersen-Bjergaard S. Liquid- liquid- liquid microextraction for sample preparation of biological fluids prior to capillary electrophoresis / S. Pedersen-Bjergaard, K.E. Rasmussen //Analytical chemistry. - 1999. - V. 71. - I. 14. - P. 26502656.

121. Rezaee M. Determination of organic compounds in water using dispersive liquid-liquid microextraction / M. Rezaee, Y. Assadi, M.R.M. Hosseini, E. Aghaee, F.

Ahmadi, S. Berijani //Journal of Chromatography A. - 2006. - V. 1116. - I. 1-2. - P. 19.

122. De la Guardia M. Greening sample treatments / M. De la Guardia, S. Ar-menta // Comprehensive Analytical Chemistry. - Elsevier, 2011. - V. 57. - P. 87-120.

123. Timofeeva I. Stepwise injection potentiometric determination of caffeine in saliva using single-drop microextraction combined with solvent exchange / I. Timofeeva, K. Medinskaia, L. Nikolaeva, D. Kirsanov, A. Bulatov // Talanta. - 2016. -V. 150. -P. 655-660.

124. Jeannot M. A. Single drop microextraction-development, applications and future trends / M.A. Jeannot, A. Przyjazny, J.M. Kokosa //Journal of Chromatography A. - 2010. - V. 1217. - I. 16. - P. 2326-2336.

125. Pochivalov A. Automated alkaline-induced salting-out homogeneous liquidliquid extraction coupled with in-line organic-phase detection by an optical probe for the determination of diclofenac / A. Pochivalov, C. Vakh, V. Andruch, L. Moskvin, A. Bulatov // Talanta. - 2017. - V. 169. - P. 156-162.

126. Pochivalov A. An automated in-syringe switchable hydrophilicity solvent-based microextraction / A. Pochivalov, C. Vakh, S. Garmonov, L. Moskvin, A. Bulatov // Talanta. -2020. - V. 209. - P. 120587.

127. Lebedinets S. Stir membrane liquid phase microextraction of tetracyclines using switchable hydrophilicity solvents followed by high-performance liquid chroma-tography / S. Lebedinets, C. Vakh, K. Cherkashina, A. Pochivalov, L. Moskvin, A. Bulatov // Journal of Chromatography A. - 2020. - V. 1615. - 460743.

128. Vakh C. Alkyl polyglucoside-based supramolecular solvent formation in liquid-phase microextraction / C. Vakh, S. Kasper, Y. Kovalchuk, E. Safonova, A. Bulatov // Analytica Chimica Acta. - 2022. - V. 1228 - P. 340304.

129. Kabir A. Recent trends in microextraction techniques employed in analytical and bioanalytical sample preparation / A. Kabir, M. Locatelli, H.I. Ulusoy // Separations. - 2017. - V. 4. - I. 4. - P. 36.

130. Rezaee M. Evolution of dispersive liquid-liquid microextraction method / M. Rezaee, Y. Yamini, M. Faraji //Journal of Chromatography A. - 2010. - V. 1217. -I. 16. - P. 2342-2357.

131. Bosch Ojeda C. Separation and preconcentration by dispersive liquid-liquid microextraction procedure: a review / C. Bosch Ojeda, F. Sánchez Rojas //Chromatographic - 2009. - V. 69. - I. 11. - P. 1149-1159.

132. Anthemidis A.N. Recent developments in homogeneous and dispersive liquid-liquid extraction for inorganic elements determination. A review / A.N. Anthemidis, K.I.G. Ioannou //Talanta. - 2009. - V. 80. - I. 2. - P. 413-421.

133. Zgola-Grzeskowiak A. Dispersive liquid-liquid microextraction / A. Zgola-Grzeskowiak, T. Grzeskowiak //TrAC Trends in Analytical Chemistry. - 2011. - V. 30. - I. 9. - P. 1382-1399.

134. Herrera-Herrera A.V. Dispersive liquid-liquid microextraction for determination of organic analytes / A.V. Herrera-Herrera, M. Asensio-Ramos, J. Hernández-Borges, M.Á. Rodríguez-Delgado //TrAC Trends in Analytical Chemistry. - 2010. - V. 29. - I. 7. - P. 728-751.

135. Shishov A. Deep eutectic solvent-based extraction of metals from oil samples for elemental analysis by ICP-OES. / A. Shishov, S. Savinov, N. Volodina, I. Gu-rev, A. Bulatov // Microchemical Journal. - 2022. - V.179. - P.107456.

136. Rykowska I. Modern approaches in dispersive liquid-liquid microextraction (DLLME) based on ionic liquids: A review / I. Rykowska, J. Ziemblinska, I. Nowak //Journal of molecular liquids. - 2018. - V. 259. - P. 319-339.

137. Kokosa J. M. Dispersive liquid-liquid microextraction // Liquid-Phase Extraction. - 2020. - P. 473-497.

138. Bashiri Juybari M. Dispersive liquid-liquid microextraction based on solidification of floating organic drop followed by gas chromatography-electron capture detector for determination of some pesticides in water samples / M. Bashiri Juybari, A. Mehdinia, A. Jabbari, Y. Yamini //Chromatography Research International. - 2011. -V. 2011. - P. 451712.

139. Pochivalov A. Liquid-liquid microextraction with hydrophobic deep eutectic solvent followed by magnetic phase separation for preconcentration of antibiotics. / A. Pochivalov, K. Cherkashina, A. Sudarkin, M. Osmolowsky, O. Osmolovskaya, F. Krekhova, L. Nugbienyo, A. Bulatov // Talanta. - 2023. - V. 252. - P.123868.

140. Dmitrienko S.G. Homogeneous liquid-liquid microextraction of organic compounds / S.G. Dmitrienko, V.V. Apyari, M.V. Gorbunova, V.V. Tolmacheva, Y.A. Zolotov //Journal of Analytical Chemistry. - 2020. - V. 75. - I. 11. - P. 1371-1383.

141. Khorshidi N. Application of aeration-assisted homogeneous liquid-liquid microextraction procedure using Box-Behnken design for determination of curcumin by HPLC / N. Khorshidi, M. Rahimi, I. Salimikia //Journal of separation science. - 2020. -V. 43. - I. 13. - P. 2513-2520.

142. Smith E. L. Deep eutectic solvents (DESs) and their applications / E.L. Smith, A.P. Abbott, K.S. Ryder // Chemical reviews. - 2014. - V. 114. - I. 21. - P. 11060-11082.

143. Shishov A. Deep eutectic solvents are not only effective extractants / A. Shi-shov, A. Pochivalov, L. Nugbienyo, V. Andruch, A. Bulatov // Trends Anal. Chem. -2020. - V.129 - P. 115956.

144. Shishov A. Application of deep eutectic solvents in analytical chemistry. A review / A. Shishov, A. Bulatov, M. Locatelli, S. Carradori, V. Andruch // Microchem. J. - 2017. - V. 135. - P. 33-38.

145. Scheel G.L. Feasibility of supramolecular solvent-based microextraction for simultaneous preconcentration of herbicides from natural waters with posterior determination by HPLC-DAD / G.L. Scheel, C.R.T. Tarley //Microchemical Journal. - 2017. -V. 133. - P. 650-657.

146. Costi E.M. Multiresidue analysis of sulfonamides in meat by supramolecular solvent microextraction, liquid chromatography and fluorescence detection and method validation according to the 2002/657/EC decision / E.M. Costi, M.D. Sicilia, S. Rubio //Journal of Chromatography A. - 2010. - V. 1217. - I. 40. - P. 6250-6257.

147. Qin H. Supramolecular solvent-based vortex-mixed microextraction: determination of glucocorticoids in water samples / H. Qin, X. Qiu, J. Zhao, M. Liu, Y. Yang //Journal of Chromatography A. - 2013. - V. 1311. - P. 11-20.

148. Aydin F. Supramolecular solvent-based dispersive liquid-liquid microextraction of copper from water and hair samples / F. Aydin, E. Yilmaz, M. Soylak //RSC advances. - 2015. - V. 5. - I. 50. - P. 40422-40428.

149. Abbott A.P. Preparation of novel, moisture-stable, Lewis-acidic ionic liquids containing quaternary ammonium salts with functional side chains Electronic supplementary information (ESI) available: plot of conductivity vs. temperature for the ionic liquid formed from zinc chloride and choline chloride (2:1) / A.P. Abbott, G. Capper, D.L. Davies, H.L. Munro, R.K. Rasheed, V. Tambyrajah //Chemical Communications.

- 2001. - I. 19. - P. 2010-2011.

150. Dai Y. Natural deep eutectic solvents as new potential media for green technology / Y. Dai, J. van Spronsen, G.J. Witkamp, R. Verpoorte, Y.H. Choi //Analytica chimica acta. - 2013. - V. 766. - P. 61-68.

151. Majidi S. M. Alcohol-based deep eutectic solvent as a carrier of SiO2@ Fe3O4 for the development of magnetic dispersive micro-solid-phase extraction method: Application for the preconcentration and determination of morin in apple and grape juices, diluted and acidic extract of dried onion and green tea infusion samples / S.M. Majidi, M.R. Hadjmohammadi //Journal of separation science. - 2019. - V. 42. - I. 17.

- P. 2842-2850.

152. Aydin F. A simple and novel deep eutectic solvent based ultrasound-assisted emulsification liquid phase microextraction method for malachite green in farmed and ornamental aquarium fish water samples / F. Aydin, E. Yilmaz, M. Soylak //Microchemical Journal. - 2017. - V. 132. - P. 280-2854.

153. Yousefi S. M. Deep eutectic solvent magnetic bucky gels in developing dispersive solid phase extraction: Application for ultra trace analysis of organochlorine pesticides by GC-micro ECD using a large-volume injection technique / S.M. Yousefi, F. Shemirani, S.A. Ghorbanian //Talanta. - 2017. - V. 168. - P. 73-81.

154. Tang B. Preparation of chlorocholine chloride/urea deep eutectic solvent-modified silica and an examination of the ion exchange properties of modified silica as a Lewis adduct / B. Tang, H.E. Park, K.H. Row //Analytical and bioanalytical chemistry. - 2014. - V. 406. - I. 17. - P. 4309-4313.

155. Jatto E. An Overview of Pharmaceutical Validation and Process Controls in Drug Development / E. Jatto, A.O. Okhamafe //Tropical Journal of Pharmaceutical Research. - 2002. - V. 1. - I. 2. - P. 115-122.

156. Forsyth R.J. Visible residue limit for cleaning validation and its potential application in a pharmaceutical research facility / R.J. Forsyth, V. Van Nostrand, G.P. Martin // Pharmaceutical technology. - 2004. - V. 28. - I. 10. - P. 58-72.

157. Goyal D. Cleaning validation in pharmaceutical industry-an overview / D. Goyal, S. Maurya, C. Verma // PharmaTutor. - 2016. - V. 4. - I. 9. - P. 14-20.

158. Forsyth R.J. Application of visible-residue limit for cleaning validation in a pharmaceutical manufacturing facility / R.J. Forsyth, V. Van Nostrand // Pharmaceutical technology. - 2005. - V. 29. - I. 10. - P. 152-161.

159. Forsyth R.J. Risk-management assessment of visible-residue Limits in Cleaning Validation / R.J. Forsyth, J.L. Hartman, V. Van Nostrand //Pharmaceutical technology. - 2006. - V. 30. - I. 9. - P. 104-114.

160. Ovais M. Statistically justifiable visible residue limits / M. Ovais //Pharmaceutical Technology. - 2010. - V. 34. - I. 3. - P. 58-71.

161. Walsh A. Cleaning validation for the 21st century: overview of new ISPE cleaning guide / A. Walsh // Pharmaceutical Engineering. - 2011. - V. 31. - I. 6. - P. 17.

162. ICH Q7: ICH Harmonised Tripartite Guideline : Good manufacturing practice guide for active pharmaceutical ingredients : Current Step 4 version - 2011.

163. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. - EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use

164. Chandratreya P.P. Journal of Harmonized Research (JOHR) / P.P. Chandra-treya, D. Jhade //Journal of Harmonized Research in Pharmacy. - 2018. - V. 7. - I. 1. -P. 34-42.

165. Якупова (Гизатулина) З.Р. ВЭЖХ-УФ определение эстрадиола в лекарственных препаратах с предварительным микроэкстракционным выделением [Электронный ресурс] / З.Р. Якупова (Гизатулина), С.А. Лебединец // Материалы Международного молодежного научного форума «ЛОМОНОСОВ-2021». - М.: МАКС Пресс, 2021. https://lomonosov-msu.ru/archive/Lomonosov_2021/data/section_39_21986.htm (дата обращения: 08.01.2023).

166. Pérez A.D. Molecular toxicity of potential liquid membranes for lactic acid removal from fermentation broths using Lactobacillus casei ATCC 393 / A.D. Pérez, S. Rodríguez-Barona, J. Fontalvo // Dyna. - 2018. - V. 85. - I. 207. - P. 360-366.

167. O'Neil M.J. The Merck index: an encyclopedia of chemicals, drugs, and bio-logicals / M. J. O'Neil. - RSC Publishing, 2013. - P. 621.

168. Якупова (Гизатулина) З.Р. Современный подход к контролю качества лекарственных средств на основе 17р-эстрадиола / З.Р. Якупова, С.А. Лебединец, К.С. Вах, С.Ю. Гармонов, А.В. Булатов // Сборник материалов XI Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего». - Санкт-Петербург: Изд-во СПХФУ, 2021. - С.154-157.

169. Якупова (Гизатулина) З.Р. Фармацевтический анализ производных эстрадиола в трансдермальных лекарственных формах / З.Р. Якупова, К.С. Лебединец, С.Ю. Гармонов, А.В. Булатов // Сборник тезисов 27-й международной научно-практической конференции молодых ученых «Белые цветы». - Казань, 2021. - С.1104.

170. Якупова (Гизатулина) З.Р. Микроэкстракционное выделение 17-Р-эстрадиола из лекарственных препаратов для последующего ВЭЖХ-УФ-определения / З.Р. Якупова, С.А. Лебединец, К.С. Вах, С.Ю. Гармонов, А.В. Булатов // Журнал аналитической химии. - 2022. - Т.7. - №.3. - С.263-268.

171. Якупова (Гизатулина) З.Р. Применение глубокоэвтектических растворителей для микроэкстракции в фармацевтическом анализе замещённых трипта-мина / З.Р. Якупова, К.С. Вах, С.Ю. Гармонов, А.В. Булатов // Тезисы докладов IV Школы-конференции для молодых ученых «Супрамолекулярные стратегии в химии, биологии и медицине: фундаментальные проблемы и перспективы» (с международным участием). - Казань: ИОФХ им. А.Е. Арбузова ФИЦ КазНЦ РАН, 2022. - С.115.

172. AJiSAKA N. Effects of branched cyclodextrins on the solubility and stability of terpenes / N. AJiSAKA, K. Hara, K. Mikuni, K. Hara, H. Hashimoto //Bioscience, biotechnology and biochemistry. - 2000. - V. 64. - I. 4. - P. 731-734.

173. Bidabadi M.S. Solidified floating organic drop microextraction (SFODME) for simultaneous separation/preconcentration and determination of cobalt and nickel by graphite furnace atomic absorption spectrometry (GFAAS) / M.S. Bidabadi, S. Dadfar-nia, A.M.H. Shabani //Journal of hazardous materials. - 2009. - V. 166. - I. 1. - P. 2912964.

174. Aydin Urucu O. Solidified floating organic drop microextraction for the detection of trace amount of lead in various samples by electrothermal atomic absorption spectrometry / O. Aydin Urucu, §. Donmez, E. Kok Yetimoglu //Journal of analytical methods in chemistry. - 2017. - V. 2017. - Р. 6268975.

175. Yakupova (Gizatulina), Z. Solidified floating organic drop microextraction procedure based on deep eutectic solvent for the determination of melatonin in pharmaceuticals and dietary supplements / Z. Yakupova, A. Yakubenko, P. Bogdanova, P. Go-dunov, C. Vakh, S. Garmonov, A. Bulatov // Microchemical Journal. - 2023. - V.187. -P. 108373.

176. Smajdor J. Carbon black as a glassy carbon electrode modifier for high sensitive melatonin determination / J. Smajdor, R. Piech, M. Piçk, B. Paczosa-Bator //Journal of Electroanalytical Chemistry. - 2017. -V. 799. - P. 278-284.

177. Якупова (Гизатулина) З.Р. Микроэкстракционное выделение энрофлок-сацина для последующего определения в лекарственных препаратах методом

ВЭЖХ / З.Р. Якупова, С.Ю. Гармонов, К.С. Вах, А.В. Булатов // Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. - 2022. - Т. 38. - №.4. - С.4-15.

178. Якупова (Гизатулина) З.Р. Микроэкстракционное выделение энрофлок-сацина с последующим хроматографическим определением / З.Р. Якупова, К.С. Вах, С.Ю. Гармонов, А.В. Булатов // Сборник тезисов Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные решения приоритетных задач токсикологии и биотехнологии». - Казань: «Альянс», 2022. - С.178 -180.

179. Якупова (Гизатулина) З.Р. Разработка и валидация методики количественного определения тилмикозина фосфата в лекарственных препаратах методом ВЭЖХ-УФ / З.Р. Якупова, С.Ю. Гармонов, Н.Н. Насибов, И.М. Исламгалиева // Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. - 2022. - Т. 37. - № 3. -С.25-32.

180. Якупова (Гизатулина) З.Р. Унификация методик контроля качества лекарственных средств в процессе их фармацевтической разработки / З.Р. Якупова (Гизатулина), Р.Ф. Фазлиев, С.Ю. Гармонов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2022. - Т.21. - №.S2. - С.83-84.

181. Якупова (Гизатулина) З.Р. Подходы по унификации методик контроля качества в процессе фармацевтической разработки лекарственных средств / З.Р. Якупова (Гизатулина), Н.Н. Насибов, С.Ю. Гармонов // Сборник материалов школы-конференции по медицинской химии (МедХимРар-21). - Химки: Группа компаний ХимРар, 2021. - С. 86.

182. МА-СМ2-001. Методика анализа. Определение остаточного содержания энрофлоксацина в смывах с оборудования после производства. - М.: Ветлайн, 2022. - 9 с.

183. МА-СМ2-011. Методика анализа. Определение остаточного содержания тилмикозина в смывах с оборудования после производства. - М.: Ветлайн, 2022. - 9 с.

Приложение

УТВЕРЖДАЮ

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

Настоящим актом подтверждается, что результаты диссертации Гизатулиной Зили Рафаэлевны па тему: «Микроэкстракционио-хроматографическое определение метаболиков и антибактериальных лекарственных средств» на соискание ученой степени кандидата химических наук по научной специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия внедрены на кафедре аналитической химии, сертификации и менеджмента качества ФГБОУ ВО «Казанский национальный исследовательский технологический университет» при выполнении научно-исследовательских работ аспирантов, магистрантов и при изучении дисциплин «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», «Контроль качества и стандартизация лекарственных средств и биологически активных соединений», «Основы токсикологии и фармакологии».

Заведующий кафедрой аналитической химии, сертификации и менеджмента качества ФГБОУ ВО «Казанский национальный исследовательский технологический

университет», д.х.н., профессор

Сонин Владимир Федорович