Митохондриальная дисфункция как предиктор развития жизнеугрожающих аритмий при ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Корепанов Вячеслав Андреевич

• Корепанов Вячеслав Андреевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Корепанов Вячеслав Андреевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Жизнеугрожающие нарушения ритма сердца при ИБС

1.1.1 Ишемическая болезнь сердца: патофизиологические механизмы ее развития

1.1.2 Электрическое ремоделирование миокарда при ИБС

1.1.3 Внезапная сердечная смерть - исход течения аритмий при ИБС

1.2 Роль митохондрий в осложненном течении ИБС

1.2.1 Изменение энергетического метаболизма при ИБС

1.2.2 Особенности АТФ-синтезирующей функции митохондрий при ИБС

1.2.3 Дисфункция митохондрий при ИБС и её взаимосвязь с митохондриальной ДНК

1.3 Лейкоциты периферической крови как новый и доступный источник митохондрий

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клиническое описание исследованных групп пациентов

2.2 Методы исследования

2.2.1 Получение изолированных митохондрий лейкоцитов периферической крови

2.2.2 Определение потребления кислорода митохондриями в инкубационной среде полярографическим методом

2.2.3 Выделение тотальной ДНК из образцов крови пациентов

2.2.4 Определение принадлежности мтДНК к гаплогруппам методом ПДРФ анализа (полиморфизм длин рестрикционных фрагментов)

2.2.5 Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Сравнительная характеристика групп пациентов, включенных в исследование

3.2 Респираторная функция митохондрий

3.2.1 Характеристика дыхательной активности митохондрий лейкоцитов периферической крови в группе сравнения и основной группе пациентов

3.2.2 Характеристика дыхательной активности митохондрий лейкоцитов периферической крови в зависимости от пола пациентов

3.2.3 Респираторная функция митохондрий у больных ИБС без риска развития жизнеугрожающих тахиаритмий в зависимости от функционального класса ХСН по классификации КУНА

3.2.4 Показатели респираторной функции митохондрий у больных ИБС с высоким риском развития жизнеугрожающих тахиаритмий в зависимости от функционального класса ХСН по классификации КУНА

3.2.5 Показатели респираторной функции митохондрий у больных ИБС и высоким риском развития жизнеугрожающих тахиаритмий в зависимости от фракции выброса левого желудочка

3.3 Влияние пальмитиновой кислоты на респираторную функцию митохондрий при ИБС

3.3.1 Респираторная функция митохондрий на фоне пальмитиновой кислоты у пациентов с ИБС без риска развития жизнеугрожающих тахиаритмий

3.3.2 Респираторная функция митохондрий на фоне пальмитиновой кислоты у пациентов с ИБС и высоким риском развития жизнеугрожающих тахиаритмий

3.4 Срабатывание ИКД у пациентов с ИБС и высоким риском развития жизнеугрожающих тахиаритмий

3.4.1 Клиническая картина пациентов с ИБС со сработавшим имплантированным кардиовертером-дефибриллятором по поводу развития жизнеугрожающей тахиаритмии

3.4.2 Респираторная функции митохондрий в зависимости от факта срабатывания ИКД по поводу развития жизнеугрожающих тахиаритмий

3.4.3 Оценка влияния пальмитиновой кислоты на дыхательную функцию митохондрий у пациентов-респондеров и пациентов-нереспондеров с ИКД

3.5 Исследование вклада носительства митохондриальной ДНК и отдельных полиморфизмов на тяжесть протекания ИБС

3.5.1 Характеристика распространенности отдельных гаплогрупп мтДНК в группе сравнения и группе больных с ИБС и высоким риском развития жизнеугрожающих тахиаритмий

3.5.2 Влияния носительства полиморфных вариантов А27060, 09055Л и 03010А мтДНК на дыхательную активность митохондрий у пациентов основной группы и группы сравнения

3.5.3 Особенности дыхательной активности митохондрий пациентов основной группы и группы сравнения в зависимости от пола и носительства полиморфных вариантов А27060, 09055А и 03010А мтДНК

3.5.4 Вклад носительства полиморфных вариантов А2706, 09055А и 03010А мтДНК в развитие жизнеугрожающих тахиаритмий при ИБС

3.5.4.1 Взаимосвязь носительства полиморфных вариантов мтДНК с развитием жизнеугрожающих тахиаритмий у пациентов с ИБС

3.5.4.2 Взаимосвязь носительства полиморфных вариантов мтДНК с фракцией выброса левого желудочка у пациентов с ИБС и высоким риском развития жизнеугрожающих тахиаритмий

3.5.4.3 Взаимосвязь между носительством полиморфных вариантов А2706G, G9055A и G3010A мтДНК и наличием перенесенного инфаркта миокарда в

анамнезе у пациентов с ИБС и высоким риском развития жизнеугрожающих

тахиаритмий

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Митохондриальная дисфункция как предиктор развития жизнеугрожающих аритмий при ишемической болезни сердца»

ВВЕДЕНИЕ

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) как в России, так и в мире остается одной из самых распространенных болезней системы кровообращения. По результатам мета-анализов [79] видно, что ИБС является основной патологией, определяющей показатели заболеваемости и смертности в последние десятилетия. Так, среди причин смерти, в период с 1990 по 2017 год она переместилась с четвертой на первую строчку, достигнув показателя в более чем 126 миллионов человек по всему миру (1655 случаев на 100000 населения) - около 2% населения планеты. При этом смертность от ИБС на конец периода исследования составила около 9 млн человек.

Несмотря на положительные тенденции по снижению показателей смертности от ИБС [64] по оценкам специалистов в будущем следует ожидать только увеличение числа больных с данной патологией. Так, к 2030 году распространенность ИБС может составить 1845-1917 случаев на 100000 населения. В период 2000-2014 гг., доля ИБС среди умерших от сердечнососудистых заболеваний в России составляла около 50%, что было сопоставимо с таковым показателем в США [5]. Однако исследователи отмечают, что стандартизированный коэффициент смертности от всех форм ИБС в Российской Федерации в 3 раза выше, чем в Соединенных штатах как среди мужской (2153.1 vs. 712.6), так и среди женской популяции (1288.3 vs. 421.2).

ИБС признана ведущей причиной внезапной сердечной смерти (ВСС) [51] среди кардиологических больных. Основным механизмом развития ВСС на фоне ИБС является возникновение жизнеугрожающих аритмий, в частности желудочковых нарушений ритма сердца в форме желудочковых тахикардий [23, 46, 95, 153]. Последние могут выступать субстратом для формирования фибрилляции желудочков [26, 157]. Основой для инициации жизнеугрожающих аритмий служит аритмогенный стимул (в 80% случаев возникающий на фоне ишемии миокарда при ИБС) [6]. Исследования, подтверждающие данную гипотезу, показывают, что порядка 90% смертей, произошедших в течение одного

часа с начала появления симптомов, происходили в результате фибрилляции желудочков, перешедших в асистолию. Электрическая несостоятельность миокарда может наступить как во время, так и после острого инфаркта миокарда, вызванного ишемией или повреждением миокарда с последующим его ремоделированием (фиброз, рубцевание) и дилатацией [9]. На фоне хронической ишемии рабочего миокарда, происходит не только его структурное ремоделирование, но и биохимическая и метаболическая перестройка клеток, что проявляется в переходе на глюкозу как основной субстрат окисления и источник АТФ [39, 149].

В современной кардиологической практике пациентам для предупреждения опасных нарушений ритма сердца, купирования потенциально обратимого эпизода угрожающей жизни аритмии и снижения риска внезапной сердечной смерти имплантируется кардиовертер-дефибриллятор (ИКД) [8; 30; 105; 109; 110]. Но, по оценкам специалистов ИКД может не сработать даже при достаточно длительных сроках наблюдения (5-8 лет) у 30-65% пациентов. Поэтому существует проблема поиска новых потенциальных предикторов имплантации ИКД, позволяющих включать кардиологических пациентов в группу высокого риска развития желудочковых тахиаритмий и ВСС. Одним из таких прогностических критериев может выступить определение полиморфизмов митохондриальной ДНК (мтДНК) лейкоцитов периферической крови.

Основным источником АТФ в кардиомиоцитах выступают митохондрии, представляющие собой внутриклеточные двухмембранные органеллы. Отличительными особенностями данных структур являются автономность -наличие собственного генома (мтДНК) [24], независимость деления от клеточного цикла [140], способность образовывать крупные агломераты в областях наибольшего потребления АТФ. В кардиомиоцитах митохондрии могут занимать до 30% от объема клетки [39], что обеспечивает в них высокую функциональную нагрузку. Запасенная в форме АТФ энергия расходуется на работу ионных насосов сарколеммальной мембраны и саркоплазматического ретикулума (70%) [118], синтез белков, реализацию контрактильной функции рабочего миокарда и,

соответственно, поддержании насосной функции сердца. Ввиду высокого уровня полиморфизма мтДНК респираторная активность митохондрий, а, следовательно, и АТФ-синтезирующая функция может быть различна на фоне отдельных полиморфных замен, носители которых формируют отдельные гаплогруппы мтДНК. Достоверно не известно, влияют ли такие полиморфизмы как A2706G, G3010A и G9050A, кодирующие, соответственно 12S, 16S субъединицы рибосомальной РНК митохондрий и субъединицу ATPase-6 АТФ-синтазы [21, 40], на развитие как митохондриальной дисфункции при ИБС, так и аритмий.

Цель исследования Оценить взаимосвязь функциональной состоятельности митохондрий лейкоцитов периферической крови с носительством отдельных гаплогрупп и полиморфных вариантов мтДНК, клиническими данными и развитием жизнеугрожающих тахиаритмий у пациентов с ишемической болезнью сердца по данным записей имплантированного кардиовертера-дефибриллятора.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ частот носительства гаплогрупп и полиморфных вариантов мтДНК (A2706G, G9055A, G3010A) лейкоцитов периферической крови у пациентов с ИБС с наличием и отсутствием риска развития жизнеугрожающих тахиаритмий.

2. Изучить патофизиологическую взаимосвязь дыхательной активности митохондрий лейкоцитов периферической крови при окислении NAD - и FAD-зависимых субстратов у пациентов с ИБС с наличием и отсутствием риска развития жизнеугрожающих тахиаритмий, в том числе в женской и мужской когорте.

3. Охарактеризовать взаимосвязь между функциональными возможностями митохондрий лейкоцитов периферической крови при окислении NAD- и FAD-зависимых субстратов, гаплогруппой мтДНК и носительством полиморфных вариантов мтДНК с функциональным классом сердечной недостаточности по NYHA, фракцией выброса левого желудочка, наличием инфаркта миокарда в

исследуемых группах пациентов, в том числе с учетом их половой принадлежности

4. Разработать способ определения высокого риска развития жизнеугрожающих тахиаритмий и внезапной сердечной смерти у пациентов с ишемической болезнью сердца на основе генетического анализа.

Научная новизна

1. Проведено сравнительное исследование функциональной состоятельности митохондрий лейкоцитов периферической крови при окислении NAD- и FAD-зависимых субстратов у пациентов с ИБС при наличии и отсутствии риска развития жизнеугрожающих тахиаритмий.

2. Установлено, что у пациентов с ИБС и высоким риском развития жизнеугрожающих тахиаритмий изменение дыхания митохондрий при окислении FAD-зависимых субстратов имеет особенности в зависимости от пола, у мужчин скорость потребления кислорода выше, чем у женщин.

3. В условиях окисления FAD-зависимых субстратов митохондрии женщин с ИБС и высоким риском развития жизнеугрожающих тахиаритмий имеют меньшую скорость потребления кислорода, чем митохондрии женщин с ИБС без риска развития жизнеугрожающих тахиаритмий.

4. Установлено, что пациенты с ИБС, высоким риском развития жизнеугрожающих тахиаритмий и низкой ФВЛЖ имеют сниженный коэффициент дыхательного контроля при окислении NAD-зависимых субстратов, чем пациенты с сохраненной ФВЛЖ. При окислении FAD-зависимых субстратов сопряженность процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях не зависит от ФВЛЖ при 2-х кратном снижении скоростей потребления кислорода у пациентов с низкой ФВЛЖ.

5. Выявлено, что при введении пальмитиновой кислоты в митохондриях пациентов с ИБС и высоким риском развития жизнеугрожающих тахиаритмий происходит ухудшение сопряжения процессов окисления и фосфорилирования.

6. Показано, что носительство полиморфного варианта A2706G у пациентов с ИБС и высоким риском развития жизнеугрожающих тахиаритмий соотносится с падением сопряжения окисления и фосфорилирования при работе сокращенной дыхательной цепи, эффект имеет половые особенности и преимущественно выражен среди мужчин.

7. Обнаружен негативный эффект носительства полиморфизма G9055A мтДНК у пациентов с ИБС и высоким риском развития жизнеугрожающих тахиаритмий, выражавшийся в резком падении скорости потребления кислорода митохондриями.

8. Выявлено, что у лиц с ИБС и высоким риском развития тахиаритмий носительство гаплогруппы Н чаще сопряжено со срабатыванием ИКД (р=0,05).

9. Разработан способ определения высокого риска развития жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти у пациентов с ишемической болезнью сердца (патент №2022133214 от 03.10.2023).

Теоретическая и практическая значимость исследования

Показано, что при окислении различных субстратов митохондрии пациентов с ИБС без риска развития жизнеугрожающих тахиаритмий при повышении функционального класса ХСН по NYHA имеют более стабильные характеристики дыхательной функции по сравнению с пациентами с ИБС и высоким риском развития жизнеугрожающих тахиаритмий.

Показано отсутствие взаимосвязи между фактом активации ИКД по поводу развития жизнеугрожающей тахиаритмии и респираторной функцией митохондрий лейкоцитов периферической крови. Однако установлено, что на фоне пальмитиновой кислоты в митохондриях пациентов с развившимися жизнеугрожающими тахиаритмиями снижен коэффициент дыхательного контроля при окислении NAD-зависимых субстратов.

Установлено, что носительство замены A2706G в мтДНК реже устанавливалось среди пациентов с ИБС и развившимися за время наблюдения

жизнеугрожающими тахиаритмиями, чем у пациентов, у которых не произошло развития жизнеугрожающих тахиаритмий.

Проявление негативного эффекта носительства замены G9055A в мтДНК у пациентов с ИБС и высоким риском развития жизнеугрожающих тахиаритмий не зависит от ФВЛЖ.

Методология и методы исследования

Для достижения поставленной цели проведено ретро- и проспективное наблюдательное когортное исследование пациентов с ИБС и ИКД, установленным для профилактики развития жизнеугрожающих тахиаритмий (п=109) (основная группа). В качестве группы сравнения выступили пациенты с ИБС без риска развития жизнеугрожающих тахиаритмий (п=50). Выборки были сформированы на базах профильных отделений НИИ кардиологии Томского НИМЦ. Физиологические исследования функционирования митохондрий лейкоцитов периферической крови проводились на базе лаборатории молекулярно-клеточной патологии и генодиагностики НИИ кардиологии Томского НИМЦ. Молекулярно-генетические исследования мтДНК включенных в исследование пациентов осуществлялось на базе лаборатории популяционной генетики НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ. Методы исследования пациентов, применявшиеся в работе: электрокардиографические исследования (стандартное ЭКГ в 12 отведениях, холтеровское мониторирование ЭКГ), снятие показаний эндограмм ИКД, тест 6-минутной ходьбы, неинвазивные электрофизиологические тесты, коронароангиография, эхокардиография с оценкой показателей сердечной гемодинамики, сцинтиграфия миокарда, коронаровентрикулография, биохимические лабораторные методы исследования (уровень глюкозы крови натощак, общего холестерина, триацилглицеролов), молекулярно-генетические методы (ПЦР, секвенирование, ПДРФ-анализ продуктов рестрикционной реакции), биохимический метод определения поглощения кислорода митохондриями в инкубационной среде. Указанные методы соответствуют современной методологии исследования.

Статистическая обработка и интерпретация полученных результатов исследовательской работы проведены в соответствии с поставленными целью и задачами с применением пакета статистических программ Statistica 10.0 («StatSoft», США).

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с ИБС и высоким риском развития желудочковых тахикардий повышение функционального класса ХСН по NYHA сопряжено с прогрессирующим уменьшением скорости потребления кислорода митохондриями лейкоцитов периферической крови как при окислении NAD-зависимых субстратов, так и FAD-зависимых субстратов. При этом в зависимости от окислительного субстрата изменение величины дыхательного контроля может иметь разную направленность.

2. У пациентов с ИБС и высокой вероятностью развития желудочковых тахикардий носительство гаплогруппы H мтДНК митохондриями лейкоцитов периферической крови клинически может проявляться более высокой вероятностью развития фатальных тахиаритмий в сравнении с другими гаплогруппами.

3. Носительство полиморфных вариантов A2706G и G9055A в структуре мтДНК у пациентов с ИБС и высоким риском развития желудочковых тахикардий приводит к ухудшению респираторной функции митохондрий при окислении FAD-зависимых и NAD-зависимых субстратов, соответственно.

4. В отличии от женщин, у мужчин носительство полиморфизмов A2706 и G9055A при ИБС ведет к высокому риску развития желудочковых тахиаритмий, сопряженных со снижением респираторной функции митохондрий при окислении FAD-зависимых субстратов.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обусловлена длительным периодом наблюдения, соответствием дизайна и методологии исследования поставленным в работе целям и задачам, критериям включения пациентов в исследование. Для

выполнения поставленных задач набран клинический материал согласно необходимой мощности - 109 пациентов в основной группе исследования и 50 пациентов в группе сравнения. Анализ полученных результатов исследований проводился с применением современных методов статистической обработки. Научные положения, выводы и практическая значимость, сформулированные в диссертации, полностью основаны на фактических данных, полученных в ходе исследования.

Результаты проведенного исследования представлены в виде устных и стендовых докладов на следующих конференциях и форумах:

1. XXVIII Всероссийская конференция молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины - 2022», 24-26 марта, 2022 г., Санкт-Петербург;

2. XXIX Всероссийская конференция молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины - 2023», 30-31 марта, 2023 г., Санкт-Петербург;

3. Четвертый Всероссийский научно-образовательный форум с международным участием «Кардиология XXI века: альянсы и потенциал», 26-28 апреля, 2023 г., Томск;

4. Х Съезд кардиологов Сибирского Федерального округа «Сибирская кардиология 2023: новые вызовы и пути развития», 7-9 сентября, 2023 г., Иркутск;

5. Российский национальный конгресс кардиологов, 21-23 сентября, 2023 г., Москва;

6. XIII Международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук», 14 -16 декабря, 2023 г., Тюмень;

7. Пятый Всероссийский научно-образовательный форум с международным участием «Кардиология XXI века: альянсы и потенциал», 24 -26 апреля, 2024 г., Томск.

8. Всероссийская конференция с международным участием «V Санкт-Петербургский аритмологический форум», 9-11 июня 2024 г., Санкт-Петербург.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 15 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных журналах и изданиях, входящих в перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук (из них 2 статьи в журналах, отнесенных к категории К1, 1 статья в журнале категории К2), индексируемых международными реферативными базами данных Scopus, Web of Science; 1 патент на изобретение (Патент РФ №2804657 от 03.10.2023); 11 тезисов в материалах российских и международных конференций и форумов.

Личный вклад автора

Личный вклад автора заключался в планировании и разработке дизайна исследования, изучении и анализе литературных источников по теме диссертации, формулировании цели и задач исследования, проведении экспериментальной части работы по исследованию респираторной функции митохондрий; формировании, ведении базы данных и работе с историями болезней пациентов для составления клинико-инструментальной характеристики исследованных больных, статистической обработке полученных данных и их анализе; формулировке научных положений и выводов по итогам диссертационного исследования. Автор активно участвовал в написании научных статей и тезисов по материалам выполненной работы, оформлении патента Российской Федерации, а также выступал с устными и стендовыми докладами на российских и международных конференциях и форумах.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертационная работа изложена на 161 странице машинописного текста. Структура работы включает введение, главы - обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение; выводы, практические рекомендации, заключение. Список литературы содержит 160

источников, из них 20 отечественных и 140 зарубежных авторов. Текст проиллюстрирован 5 рисунками и 47 таблицами.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Жизнеугрожающие нарушения ритма сердца при ИБС

Несмотря на положительные тенденции в снижении показателей смертности от ИБС [64] на фоне оптимально подобранных схем терапии по оценкам специалистов в будущем следует ожидать только увеличение числа больных с данной патологией. Так, прогнозируется, что к 2030 году распространенность ИБС может достигнуть 1845-1917 случаев на 100 тыс. населения. В Российской Федерации, по результатам эпидемиологических исследований за период 2000-2014 гг. доля умерших от осложнений ИБС среди всех смертей от ССЗ составила около 50%, что сопоставимо с аналогичным показателем в США [5].

Прогрессирующее течение ИБС характеризуется электрическим ремоделированием и гетерогенностью миокарда пациентов. Данные изменения провоцируют нарушения процессов электромеханического сопряжения в пределах одного отдела сердца и приводят к его функциональной несостоятельности. Результатом этого могут являться нарушения энергетического метаболизма и развития аритмий, в том числе жизнеугрожающих. Наиболее распространенными формами таких аритмий при ИБС считаются желудочковые тахиаритмии [23, 46, 95, 153], среди которых чаще регистрируются неустойчивые и устойчивые желудочковые тахикардии (ЖТ) [25]. ЖТ могут выступать патофизиологической основой для возникновения фибрилляции желудочков, так же достаточно часто наблюдаемых форм жизнеугрожающих тахиаритмий при ИБС [26, 157]. Согласно результатам работы A. Bayes и соав., мономорфная ЖТ с переходом в фибрилляцию желудочков приводит к развитию ВСС в более чем 60% случаев, ЖТ по типу «пируэта» (т.н. «torsades de pointes») - 12,7%, тогда как первичная фибрилляция желудочков является причиной ВСС в 8,3% [50]. Увеличение частоты желудочковых сокращений на фоне развития желудочковых тахиаритмий ведет к падению сердечного выброса из-за уменьшения преднагрузки и ударного объема левого желудочка [157]. Нарушение

гемодинамики на фоне систолической дисфункции сердца может проявляться в виде системной гипотензии, гипоперфузии органов, особенно головного мозга и самого сердца. Клиническая картина нарушения кровоснабжения последних будет проявляться в форме синкопальных состояний (синдром Морганьи-Адамса-Стокса) в результате ишемии головного мозга, а также остановки сердца [ 28]. Еще одной из форм жизнеугрожающих тахиаритмий, наблюдаемых на фоне прогрессирования ишемии миокарда, является фибрилляция предсердий, которая возникает в среднем у 15% пациентов с длительным стажем ИБС хотя бы раз в жизни [151]. В том числе и развитие выше перечисленных типов аритмий делает ИБС лидирующей сердечно-сосудистой патологией в мире по показателям смертности [5, 60]. Так по эпидемиологическим данным такие формы нарушения ритма сердца как желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков приводят к остановке сердца и внезапной сердечной смерти в подавляющем большинстве случаев (80%). В сравнении с этим асистолия как механизм развития ВСС регистрируется только 20% выявленных случаев [16].

1.1.1 Ишемическая болезнь сердца: патофизиологические механизмы ее

развития

Субстратом развития ишемии при ИБС чаще всего является наличие атеросклеротических бляшек в коронарных сосудах сердца [29]. Появление атеросклеротических бляшек приводит к сужению просвета венечных артерий, что влечет за собой снижение перфузии миокарда. За этим следует уменьшение доставки крови, а, соответственно, кислорода и субстратов окисления в миокард, расположенный в бассейне поражённой коронарной артерии. Клинически значимым считается сужение просвета коронарных сосудов на 50-70%, что при повышении функциональной нагрузки (физическая активность, психоэмоциональный стресс) на сердце будет проявляться дисбалансом между доставкой кислорода с кровью и кислородным запросом сердечной мышцы [102]. Действительно, уменьшение диаметра коронарных артерий >50% ограничивает их

максимальную вазодилатирующую способность, тогда как сужение просвета на >85% приводит к ограничению перфузии миокарда даже в состоянии покоя [56].

Ввиду снижения поступления кислорода в кардиомиоцитах снижается эффективность бета-окисления свободных жирных кислот до ацетил-КоА, что тормозит работу цикла трикарбоновых кислот. В результате снижения активности цикла Кребса в митохондрии поступает меньше электронов от NAD-зависимых (пируват, малат, альфа-кетоглутарат, изоцитрат, глутамат) и FAD-зависимых субстратов (сукцинат, ацетил-КоА) [22]. Как известно, в норме сердце преимущественно использует свободные жирные кислоты в качестве источника энергии, так как полный цикл их окисления даёт больше молекул АТФ и поддерживает его ресинтез на высоком уровне. Но ввиду кислородного голода при нарушении кровоснабжения в миокарде происходит метаболический сдвиг. Он заключается в том, что в результате анаэробного гликолиза окисление глюкозы идет до молочной кислоты с одновременной аккумуляцией протонов в цитоплазме. Процесс аккумуляции Н+ приводит к развитию в кардиомиоцитах внутриклеточного ацидоза и падению эффективности сократительной функции рабочего миокарда [100].

При микрососудистых поражениях миокарда капилляры микроциркуляторного русла не способны обеспечивать оптимальный приток крови в дистальные отделы миокарда. Это, наряду с кислородным голоданием усиливает энергетический дефицит в кардиомиоцитах, что ведет к дальнейшему снижению сократительной активности миокарда [124].

При вазоспастическом типе стенокардии наблюдается повышение тонуса сосудов сердца (вазоспазм) за счет доминирующего влияния симпатоадреналовой системы [129] и подавления влияния блуждающего нерва, повышенного синтеза эндотелина-1 - эндогенного вазоконстриктора; активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [132]. Всё это приводит к увеличению преднагрузки (реабсорбция натрия и задержка эквивалентного количества жидкости) [111] и постнагрузки (спазм артерий и повышение общего периферического сосудистого сопротивления) на сердце [86].

Причиной недостаточности коронарных сосудов сердца может выступать эндотелиальная дисфункция [36]. Одним из патофизиологических процессов, лежащих в основе развития дисфункции эндотелия, является окислительный стресс. Так на фоне избыточной продукции активных форм кислорода в эндотелиоцитах происходят реакции взаимодействия супероксид анион-радикалов с эндогенным вазодилататором - оксидом азота (N0) - с образованием пероксинитрита ^N00^, что снижает концентрацию N0 и эффективность вазодилатации. Сам 0N00- ингибирует активность эндотелиальной N0-синтазы, дополнительно уменьшая продукцию N0 [112, 130]. В то же время сама N0-синтаза может выступать в роли продуцента супероксид анион-радикалов, окисляя молекулы кислорода в отсутствии тетрагидробиоптерина, являющимся кофактором данного фермента [112]. Итоговый дисбаланс между синтезом вазоконстрикторов и вазодилататоров клетками эндотелия в эпикарде и микрососудистом русле миокарда приводит к ишемии кардиомиоцитов в отсутствии окклюзии коронарных сосудов атеросклеротическими бляшками [144]. Так же определена роль эндотелиальной дисфункции в дестабилизации формирующейся атеросклеротической бляшки. Установлено, что у больных ИБС и атеросклерозом коронарных артерий в сосудах с нарушенной функцией эндотелия происходит более активное отложение окисленных атерогенных липопротеинов низкой плотности в сосудистую стенку. В клинических исследованиях выявлена обратная корреляционная связь между высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности (> 100 мг/дЛ) в плазме крови и низкой скоростью кровотока, опосредованной вазоконстрикцией [84, 88], а также интенсификацией процесса некроза внутреннего содержимого бляшки [127]. Некротизация ядра бляшки и разрушение её стенок происходит за счёт реализации нескольких механизмов. Во-первых, активируются иммунные реакции организма: повышается синтез провоспалительных цитокинов, таких как гамма-интерферон, 1Ь-1-бета, 1Ь-6, 8, ЮТ-альфа, и одновременно снижается выработка фракции противовоспалительных цитокинов 1Ь-4, 1Ь-10 [15, 18]. Во-вторых, весомый вклад вносит интенсификация продукции ферментов, разрушающих

соединительно-тканную основу покрышки - преимущественно матриксные металлопротеиназы 3 и 9 [90]. Соответственно, выход в просвет сосуда внутреннего содержимого разрушенной атеросклеротической бляшки повышает риск коронарной эмболии и тромбоза, а также окклюзии микроциркуляторного русла. Данные события приводят к увеличению зоны ишемии в миокарде и развитию острого коронарного синдрома, в том числе инфаркта миокарда, и внезапной сердечной смерти [103].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Корепанов Вячеслав Андреевич, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Асташкин, Е.И. Коррекция энергетического обмена в миокарде -новое направление в лечении сердечно-сосудистых заболеваний / И.Е. Асташкин // Сердце и метаболизм. - 2008. - № 21. - С. 1-3.

2. Афанасьев, С. А. Влияние свободных жирных кислот на поглощение кислорода изолированными кардиомиоцитами крыс при ишемическом или диабетическом поражении сердца / С.А. Афанасьев, М.В. Егорова, Т.В. Куцыкова, С.В. Попов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2018. -Т. 62. - № 1. - С. 22-26.

3. Афанасьев, С.А. Особенности функционального состояния митохондрий лейкоцитов периферической крови пациентов с острым инфарктом миокарда / С.А. Афанасьев, Э.Ф. Муслимова, Т.Ю. Реброва, Л.П. Цапко, М.А. Керчева, М.В. Голубенко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.

- 2020. - Т. 169. - № 4. - С. 416-418.

4. Барбараш, О. Л. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2020 / Л.О. Барбараш // Российский кардиологический журнал. - 2020. - № 11. - С. 201-250.

5. Бойцов, С.А. Сравнение показателей смертности от ишемической болезни сердца среди мужчин и женщин старше 50 лет в России и США / С.А. Бойцов, О.В. Зайратьянц, Е.М. Андреев, И.В. Самородская // Российский кардиологический журнал. - 2017. - № 6 (146). - С. 100-107.

6. Бойцов, С.А. Внезапная сердечная смерть у больных ИБС: распространенность, выявляемость и проблемы статистического учета / С.А. Бойцов, Н.Н. Никулина, С.С. Якушин, С.А. Акинина, Г.И. Фурменко // Российский кардиологический журнал. - 2011. - Т. 2. - С. 59-64.

7. Бокерия, Л.А. Имплантируемые кардиовертеры-дефибрилляторы-основной метод профилактики внезапной сердечной смерти / Л.А. Бокерия, А.Ш. Ревишвили, Н.М. Неминущий // Инновационная медицина Кубани. - 2017. - Т. 5.

- № 1. - С. 49-56.

8. Бокерия, Л.А. Сердечно-сосудистая хирургия-2011. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения / Л.А. Бокерия, Р.Г. Гудкова // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 2012. - № 5. - С. 19-72.

9. Бокерия, Л.А. Сердечная ресинхронизирующая терапия. Формирование показаний и современные подходы к повышению эффективности метода / Л.А. Бокерия, Н.М. Неминущий, А.С. Постол // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2018. - Т. 7. - № 3. - С. 102-116.

10. Голубенко, М. В. Ассоциации полиморфизма митохондриальной ДНК с инфарктом миокарда и прогностически значимыми признаками атеросклероза / М.В. Голубенко, Р.Р. Салахов, О.А. Макеева, И.А. Гончарова, В.В. Кашталап, О.Л. Барбараш, В.П. Пузырев // Молекулярная биология. - 2015. - Т. 49. - № 6. -С. 968-968.

11. Голубенко, М.В. Характеристика спектра миссенс-замен в митохондриальных генах субъединиц НАДН дегидрогеназы для гаплогрупп мтДНК, распространенных в Северной Евразии / М.В. Голубенко, А.А. Зарубин, Н.П. Бабушкина, Н.В. Тарасенко, Р.Р. Салахов, М.С. Назаренко // Медицинская генетика. - 2022. - Т. 21. - № 12. - С. 36-39.

12. Голубенко, М.В. Полиморфизм митохондриальной ДНК и заболевания сердечно-сосудистого континуума / М.В. Голубенко, Р.Р. Салахов, Т.В. Шумакова, С.В, Буйкин, О.А. Макеева, М.С. Назаренко, В.П. Пузырев // Медицинская генетика. - 2018. - Т. 17. - № 1. - С. 9-13.

13. Егорова, М. В. Регуляторная роль свободных жирных кислот в поддержании мембранного гомеостаза митохондрий сердца при экспериментальной ишемии миокарда / М.В. Егорова, С.А. Афанасьев // Бюллетень сибирской медицины. - 2012. - Т. 11. - № 3. - С. 31-37.

14. Еремеев, С.А. О локальном сопряжении систем электронного транспорта и синтеза АТФ в митохондриях. Теория и эксперимент (обзор) / С.А. Еремеев, Л.С. Ягужинский // Биохимия. - 2015. - Т. 80. - № 5. - С. 682-688.

15. Кухарчук, В.В. Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и больных со стабильной стенокардией.

Сообщение 1. Биохимические и иммунологические аспекты / В.В. Кухарчук, К.А. Зыков, В.П. Масенко, Э.Ю. Нуралиев, Р.М. Шахнович, Е.Б. Яровая // Кардиологический вестник. - 2007. - Т. 2. - № 2. - С. 48-55.

16. Лебедев, Д.С. Желудочковые нарушения ритма. Желудочковые тахикардии и внезапная сердечная смерть. Клинические рекомендации 2020 / Д.С. Лебедев, Е.Н. Михайлов, Н.М. Неминущий, Е.З. Голухова, В.Е. Бабокин, В.В. Березницкая, Е.С. Васичкина, С.В. Гарькина, С.П. Голицын, К.В. Давтян, Д.В. Дупляков, Е.В. Заклязьминская, С.А. Зенин, Э.А. Иваницкий, Р.А-Г. Ильдарова, В.Н. Комолятова, А.А. Костарева, Е.А. Кучинская, Л.Ю. Лайович (Нестеренко),

B.К. Лебедева, Т.А. Любимцева, Л.М. Макаров, С.Е. Мамчур, М.М. Медведев, Н.Ю. Миронов, Л.Б. Митрофанова, С.В. Попов, А.Ш. Ревишвили, Ф.Г. Рзаев, А.Б. Романов, Р.Б. Татарский, С.А. Термосесов, М.Д. Уцумуева, М.С. Харлап, Д.А. Царегородцев, М.А. Школьникова, Н.Б. Шлевков, Е.В. Шляхто, Ю.В. Шубик,

C.М. Яшин // Российский кардиологический журнал. - 2021. - № 7. - С. 128-189.

17. Оксенойт, Г.К. Здравоохранение в России. 2017: Стат. сб./ Росстат. -М., З-46. - 2017.

18. Рагино, Ю.И. Активность воспалительно-деструктивных изменений в процессе формирования нестабильной атеросклеротической бляшки / Ю.И. Рагино, А.М. Чернявский, Я.В. Полонская, А.М. Волков, Е.В. Семаева, М.И. Воевода // Кардиология. - 2007. - Т. 47. - № 9. - С. 62-66.

19. Ревишвили, А.Ш. Клинические рекомендации по проведению электрофизиологических исследований, катетерной абляции и применению имплантируемых антиаритмических устройств / А.Ш. Ревишвили, С.А. Бойцов, К.В. Давтян, С.А. Зенин, В.А. Кузнецов, В.В. Купцов, Д.С. Лебедев, Н.Н. Ломидзе, М.М. Медведев, А.А. Недоступ, Н.М. Неминущий, А.В. Певзнер, Е.А. Покушалов, Ф.Г. Рзаев, Б.А. Татарский, С.А. Термосесов, Т.В. Тюрина, Ю.В. Шубик, С.М. Яшин. - Москва : Новая редакция, 2017. - 701 с.

20. Салахов, Р.Р. Ассоциации полиморфизма митохондриального генома с количественными признаками при инфаркте миокарда и сахарном диабете / Р.Р.

Салахов, О.А. Макеева, В.В. Кашталап, О.Л. Барбараш, М.В. Голубенко // Медицинская генетика. - 2015. - Т. 14. - № 10. - С. 21-24.

21. Achilli, A. The molecular dissection of mtDNA haplogroup H confirms that the Franco-Cantabrian glacial refuge was a major source for the European gene pool / A. Achilli, C. Rengo, C. Magri, V. Battaglia, A. Olivieri, R. Scozzari, F. Cruciani, M. Zeviani, E. Briem, V. Carelli, P. Moral, J. Dugoujon, U. Roostalu, E. Loogvali, T. Kivisild, H. Bandelt, M. Richards, R. Villems, A. Santachiara-Benerecetti, O. Semina, A. Toronni // The American Journal of Human Genetics. - 2004. - V. 75. -№ 5. - P. 910-918.

22. Aguiar, R.R.D.E. A possible relationship between gluconeogenesis and glycogen metabolism in rabbits during myocardial ischemia / R.R.D.E. Aguiar, D. Vale, R. Silva, Y. Muniz, F. Antunes, C. Logullo, A. Oliveira, A. Almeida // Anais da Academia Brasileira de Ciencias. - 2017. - V. 89. - № 3. - P. 1683-1690.

23. Ajijola, O. A. Ventricular tachycardia in ischemic heart disease substrates / O.A. Ajijola, R. Tung, K. Shivkumar // Indian heart journal. - 2014. - V. 66. - P. S24-S34.

24. Alston, C.L. The genetics and pathology of mitochondrial disease / C.L. Alston, M.C. Rocha, N.Z. Lax, D.M. Turnbull, R.W. Taylor // The Journal of pathology. - 2017. - V. 241. - № 2. - P. 236-250.

25. Alzand, B.S.N. Diagnostic criteria of broad QRS complex tachycardia: decades of evolution / B.S.N. Alzand, H.J.G.M. Crijns // Europace. - 2011. - V. 13. -№ 4. - P. 465-472.

26. Amoni, M. Ventricular arrhythmias in ischemic cardiomyopathy—new avenues for mechanism-guided treatment / M. Amoni, E. Dries, S. Ingelaere, D. Vermoortele, H.L. Roderick, P. Claus, R. Willems, K.R. Sipido // Cells. - 2021. - V. 10. - № 10. - P. 2629.

27. Andrews R.M. Reanalysis and revision of the Cambridge reference sequence for human mitochondrial DNA / R.M. Andrews, I. Kubacka, P.F. Chinnery, R.N. Lightowlers, D.M. Turnbull, N. Howell // Nature genetics. - 1999. - V. 23. - № 2. - P. 147-147.

28. Aro, A.L. Syncope and risk of sudden cardiac arrest in coronary artery disease / A.L. Aro, C. Rusinaru, A. Uy-Evanado, K. Reinier, D. Phan, K. Gunson, J. Jui, S.S. Chugh // International journal of cardiology. - 2017. - V. 231. - P. 26-30.

29. Badimon, L. Atherosclerosis, platelets and thrombosis in acute ischaemic heart disease / L. Badimon, T. Padro, G. Vilahur // European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care. - 2012. - V. 1. - № 1. - P. 60-74.

30. Bardy, G.H. Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT) Investigators. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure / G.H. Bardy // The New England Journal of Medicine. - 2005. - V. 352. -P. 225-237.

31. Benn, M. Mitochondrial haplogroups: ischemic cardiovascular disease, other diseases, mortality, and longevity in the general population / M. Benn, M. Schwartz. B.G. Nordestgaard, A. Tybjaerg-Hansen // Circulation. - 2008. - V. 117. - № 19. - P. 2492-2501.

32. Beikoghli, K.S. Oestrogenic regulation of mitochondrial dynamics / K.S. Beikoghli, G. Kararigas // International journal of molecular sciences. - 2022. - V. 23. - № 3. - P. 1118.

33. Bernard, K. Glutaminolysis is required for transforming growth factor-ß1-induced myofibroblast differentiation and activation / K. Bernard, N.J. Logsdon, G.A. Benavides, Y. Sanders, J. Zhang, V.M. Darley-Usmar, V.J. Thannickal // Journal of Biological Chemistry. - 2018. - V. 293. - № 4. - P. 1218-1228.

34. Bernardi, P. The mitochondrial permeability transition from in vitro artifact to disease target / P. Bernardi, A. Krauskopf, E. Basso, V. Petronilli, E. Blachly-Dyson, F.D. Lisa, M.A. Forte // The FEBS journal. - 2006. - V. 273. - № 10. - P. 2077-2099.

35. Bleier, L.Superoxide generation by complex III: from mechanistic rationales to functional consequences / L. Bleier, S. Dröse // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Bioenergetics. - 2013. - V. 1827. - № 11-12. - P. 1320-1331.

36. Bockus, L. Coronary endothelial dysfunction: from pathogenesis to clinical implications / L. Bockus, F. Kim // Open Heart. - 2022. - V. 9. - № 2. - P. e002200.

37. Boralkar, K.A. Value of neutrophil to lymphocyte ratio and its trajectory in patients hospitalized with acute heart failure and preserved ejection fraction / K.A. Boralkar, Y. Kobayashi, M. Amsallem, J.A. Ataam, K.J. Moneghetti, N. Cauwenberghs, B.D. Horne, K.U. Knowlton, H. Maecker, T. Kuznetsova, P.A. Heidenreich, F. Haddad // The American journal of cardiology. - 2020. - V. 125. - № 2. - P. 229-235.

38. Buxton, A.E. A randomized study of the prevention of sudden death in patients with coronary artery disease / A.E. Buxton, K.L. Lee, J.D. Fisher, M.E. Josephson, E.N. Prystowsky, G. Hafley // New England Journal of Medicine. - 1999. -V. 341. - № 25. - P. 1882-1890.

39. Cao, Y.P. Mitochondrial dynamics and inter-mitochondrial communication in the heart / Y.P. Cao, M. Zheng // Archives of biochemistry and biophysics. - 2019. -V. 663. - P. 214-219.

40. Castañeda, V. The MitoAging Project: Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in mitochondrial genes and their association to longevity / V. Castañeda, A. Haro-Vinueza, I. Salinas, A. Caicedo, M.A. Mendez // Mitochondrion. - 2022. - V. 66. - P. 13-26.

41. Chacko, B.K. Methods for defining distinct bioenergetic profiles in platelets, lymphocytes, monocytes, and neutrophils, and the oxidative burst from human blood / B.K. Chacko, P.A. Kramer, S. Ravi, M.S. Johnson, R.W. Hardy, S.W. Ballinger, V.D. Darley-Usmar // Laboratory investigation. - 2013. - V. 93. - №. 6. - P. 690-700.

42. Chen, S. The Na+/Ca2+ exchanger in cardiac ischemia/reperfusion injury / S. Chen, S. Li // Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research. - 2012. - V. 18. - № 11. - P. RA161.

43. Chen, Y.R. Cardiac mitochondria and reactive oxygen species generation / Y.R. Chen, J.L. Zweier // Circulation research. - 2014. - V. 114. - № 3. - P. 524-537.

44. Chen, Y. Hedgehog controls hepatic stellate cell fate by regulating metabolism / Y. Chen, S.S. Choi, G.A. Michelotti, I.S. Chan, M. Swiderska-Syn, G.F. Karaca, G. Xie, C.A. Moylan, F. Garibaldi, R. Premont, H.B. Suliman, C.A. Piantadosi, A.M. Diehl // Gastroenterology. - 2012. - V. 143. - № 5. - P. 1319-1329. e11.

45. Chouchani, E.T. Ischaemic accumulation of succinate controls reperfusion injury through mitochondrial ROS / E.T. Chouchani, V.R. Pell, E. Gaude, D. Aksentijevic, S.Y. Sundier, E.L. Robb, A. Logan, S.M. Nadtochiy, E.N.J. Ord, A.C. Smith, F. Eyassu, R. Shirley, C. Hu, A.J. Dare, A.M. James, S. Rogatti, R.C. Hartley, S. Eaton, A.S.H. Costa, P.S. Brookes, S.M. Davidson, M.R. Duchen, K. Saeb-Parsy, M.J. Shattock, A.J. Robinson, L.M. Work, C. Frezza, T. Krieg, M.P. Murphy // Nature. - 2014. - V. 515. - № 7527. - P. 431-435.

46. Chugh, S.S. Epidemiology of sudden cardiac death: clinical and research implications / K. Reinier, C. Teodorescu, A. Evanado, E. Kehr, M.A.I. Samara, R. Mariani, K. Gunson, J. Jui // Progress in cardiovascular diseases. - 2008. - V. 51. - № 3. - P. 213-228.

47. Covarrubias, D. Mitochondrial DNA variant interactions modify breast cancer risk / D. Covarrubias, R. Bai, L.C. Wong, S.M. Lean // Journal of human genetics. - 2008. - V. 53. - № 10. - P. 924-928.

48. Coluccia, R. Chronic heart failure is characterized by altered mitochondrial function and structure in circulating leucocytes / R. Coluccia, S. Raffa, D. Raniery, A. Micaloni, S. Valente, G. Salerno, C. Scrofani, M. Testa, G. Gallo, E. Pagannone, M.R. Torrisi, M. Volpe, S. Rubattu // Oncotarget. - 2018. - V. 9. - № 80. - P. 35028.

49. Curran, F.M. Neutrophil-to-lymphocyte ratio and outcomes in patients with new-onset or worsening heart failure with reduced and preserved ejection fraction / F.M. Curran, U. Bhalraam, M. Mohan, J.S. Singh, S.D. Anker, K. Dickstein, A.S. Doney, G. Filippatos, J. George, M. Metra, L.L. Ng, C.N. Palmer, N.J. Samani, D.J. van Veldhuisen, A.A. Voors, C.C. Lang, I.R. Mordi // ESC heart failure. - 2021. - V. 8. -№ 4. - P. 3168-3179.

50. de Luna A.B. Update on sudden cardiac death: Epidemiology and risk stratification / A.B. de Luna, A.M. van-Roessel, L.A. Escobar-Robledo, J. Arimany-Manso // Spanish Journal of Legal Medicine. - 2018. - V. 44. - № 1. - P. 5-12.

51. Deo, R. Epidemiology and genetics of sudden cardiac death / R. Deo. C.M. Albert // Circulation. - 2012. - V. 125. - № 4. - P. 620-637.

52. DeBalsi, K.L. Role of the mitochondrial DNA replication machinery in mitochondrial DNA mutagenesis, aging and age-related diseases / K.L. DeBalsi, K.E. Hoff, W.C. Copeland // Ageing research reviews. - 2017. - V. 33. - P. 89-104.

53. Diez, J. Mechanisms of cardiac fibrosis in hypertension / J. Diez // The Journal of Clinical Hypertension. - 2007. - V. 9. - № 7. - P. 546-550.

54. Ellis, J. M. Acyl-coenzyme A synthetases in metabolic control / J.M. Ellis, J.L. Frahm, L.O. Li, R.A. Coleman // Current opinion in lipidology. - 2010. - V. 21. -№ 3. - P. 212-217.

55. Exner, D.V. Electrical storm presages nonsudden death: the antiarrhythmics versus implantable defibrillators (AVID) trial / D.V. Exner, S.L. Pinski, D.G. Wyse, E.G. Renfroe, D. Follmann, M, Gold, K.J. Beckman, J. Coromilas, S. Lancaster, A.P. Hallstrom // Circulation. - 2001. - V. 103. - № 16. - P. 2066-2071.

56. Ferrari, R. Heart rate reduction in coronary artery disease and heart failure / R. Ferrari, K. Fox // Nature Reviews Cardiology. - 2016. - V. 13. - № 8. - P. 493-501.

57. Goldberger, J.J. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation/Heart Rhythm Society scientific statement on noninvasive risk stratification techniques for identifying patients at risk for sudden cardiac death: a scientific statement from the American Heart Association Council on Clinical Cardiology Committee on Electrocardiography and Arrhythmias and Council on Epidemiology and Prevention / J.J. Goldberger, M.E. Cain, S.H. Hohnloser, A.H. Kadish, B.P. Knight, M.S. Lauer, B.J. Maron, R.L. Page, R.S. Pass,an, D. Siscovick, W.G. Stevenson, D.P. Zipes // Circulation. - 2008. - V. 118. - № 14. - P. 1497-1518.

58. Gourdin, M. Impact of ischemia on cellular metabolism / M. Gourdin, P. Dubois // Artery bypass. - 2013. - V. 54509. - P. 3-18.

59. Grani, C. Sudden cardiac death in ischemic heart disease: from imaging arrhythmogenic substrate to guiding therapies / C. Grani, D.C. Banz, S. Gupta, S. Windecker, R.Y. Kwong // Cardiovascular Imaging. - 2020. - V. 13. - № 10. - P. 2223-2238.

60. Grey, C. One in four major ischaemic heart disease events are fatal and 60% are pre-hospital deaths: a national data-linkage study (ANZACS-QI 8) / C. Grey,

R. Jackson, M. Schmidt, M. Ezzati, P. Asaria, D.J. Exeter, A.J. Kerr // European Heart Journal. - 2017. - V. 38. - № 3. - P. 172-180.

61. Grover, G.J. Excessive ATP hydrolysis in ischemic myocardium by mitochondrial F1F0-ATPase: effect of selective pharmacological inhibition of mitochondrial ATPase hydrolase activity / G.J. Grover, K.S. Atwal, P.G. Sleph, F. Wang, H. Monshizadegan, T. Monticello, D.W. Green // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2004. - V. 287. - № 4. - P. H1747-H1755.

62. Hagström, E. No recombination of mtDNA after heteroplasmy for 50 generations in the mouse maternal germline / E. Hagström, C. Freyer, B.J. Battersby, J.B. Stewart, N. Larrson // Nucleic acids research. - 2013. - V. 42. - № 2. - P. 11111116.

63. Hall, T.A. BioEdit: a user-friendly biological sequence alignment editor and analysis program for Windows 95/98/NT / T.A. Hall // Nucleic acids symposium series. - 1999. - V. 41. - № 41. - P. 95-98.

64. Hartley, A. Trends in mortality from ischemic heart disease and cerebrovascular disease in Europe: 1980 to 2009 / A. Hartley, D.C. Marshall, J.D. Salciccioli, M.B. Sikkel, M. Maruthappu, J. Shalhoub // Circulation. - 2016. - V. 133. -№ 20. - P. 1916-1926.

65. Heidari, M.M. Mutation analysis of the mitochondrial tRNA genes in Iranian coronary atherosclerosis patients / M.M. Heidari, M. Derakhshani, F. Sedighi, S.K. Foruzan-Nia // Iranian journal of public health. - 2017. - V. 46. - № 10. - P. 1379.

66. Heidari, M.M. Novel point mutations in mitochondrial MT-CO2 gene may be risk factors for coronary artery disease / M.M. Heidari, F.S. Mirfakhradini, F. Tayefi, S. Ghorbani, M. Khatani, M. Hadadzadeh // Applied Biochemistry and Biotechnology. - 2020. - V. 191. - № 3. - P. 1326-1339.

67. Chial, H. mtDNA and mitochondrial diseases / H. Chial, J. Craig // Nature Education. - 2008. - V. 1. - № 1. - P. 217.

68. Hegyi, B. Complex electrophysiological remodeling in postinfarction ischemic heart failure / B. Hegyi, J. Bossuyt, L.G. Griffiths, R. Shimkunas, Z.

Coulibaly, Z. Jian, K.N. Grimsrud, C.S. Sondergaard, K.S. Ginsburg, N. Chiamvimonvat, L. Belardinelly, A. Varro, J.G. Papp, P. Pollesello, J. Levijoki, L.T. Izu, W.D. Boyd, T. Banyasz, D.M. Bers, Y. Chen-Izu // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2018. - V. 115. - № 13. - P. E3036-E3044.

69. Herzig, S. AMPK: guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis / S. Herzig, R.J. Shaw // Nature reviews Molecular cell biology. - 2018. - V. 19. - № 2.

- P. 121-135.

70. Hitosugi, T. Tyrosine phosphorylation inhibits PKM2 to promote the Warburg effect and tumor growth / T. Hitosugi, S. Kang, M.G.V. Heiden, T. Chung, S. Elf, K. Lythgoe, S. Dong, S. Lonial, X. Wang, G.Z. Chen, J. Xie, T. Gu, R.D. Polakiewicz, J.L. Roesel, T.J. Boggon, F.R. Khuri, D.G. Gilliland, L.C. Cantley, J. Kaufman, J. Chen // Science signaling. - 2009. - V. 2. - № 97. - P. ra73-ra73.

71. Huang, B. Early down-regulation of K+ channel genes and currents in the postinfarction heart / B. Huang, D. Qin, N. El-Sherif // Journal of cardiovascular electrophysiology. - 2000. - V. 11. - № 11. - P. 1252-1261.

72. Humeres, C. Fibroblasts in the infarcted, remodeling, and failing heart / C. Humerec, N.G. Frangogiannis // JACC: Basic to Translational Science. - 2019. - V. 4.

- № 3. - P. 449-467.

73. Huss, J.M. Nuclear receptor signaling and cardiac energetics / J.M. Huss, D.P. Kelly // Circulation research. - 2004. - V. 95. - № 6. - P. 568-578.

74. Irwin, J.A. Investigation of heteroplasmy in the human mitochondrial DNA control region: a synthesis of observations from more than 5000 global population samples / J.A. Irwin, J.L. Saunier, H. Niederstatter, K.M. Strouss, K.A. Sturk, T.M. Diegoli, A. Brandstatter, W. Parson, T.J. Parsons // Journal of molecular evolution. -2009. - V. 68. - P. 516-527.

75. Israel, C. Sudden cardiac death while waiting: do we need the wearable cardioverter-defibrillator? / C. Israel, I. Straudacher, C. Leclercq, G.L. Botto, D. Scherr, A. Fach, F. Duru, M.M. Zylla, H.A. Katus, D. Thomas // Clinical Research in Cardiology. - 2022. - V. 111. - № 11. - P. 1189-1197.

76. Kanisicak. O. Genetic lineage tracing defines myofibroblast origin and function in the injured heart / O. Kanisicak, H. Khalil, M.J. Ivey, J. Karch, B.D. Maliken, R.N. Corell, M.J. Brody, S.J. Lin, B.J. Aronow, M.D. Tallquist, J.D. Molkentin // Nature communications. - 2016. - V. 7. - № 1. - P. 12260.

77. Karwi, Q.G. Loss of metabolic flexibility in the failing heart / Q.G. Karwi, G.M. Uddin, K.L. Ho, G.D. Lopaschuk // Frontiers in cardiovascular medicine. - 2018. - V. 5. - P. 68.

78. Kelley, N. The NLRP3 inflammasome: an overview of mechanisms of activation and regulation / N. Kelley, D. Jeltema, Y. Duan, Y. He // International journal of molecular sciences. - 2019. - V. 20. - № 13. - P. 3328.

79. Khan, M.A. Global epidemiology of ischemic heart disease: results from the global burden of disease study / M.A. Khan, M.J. Hashim, H. Mustafa, M.Y. Baniyas, S.K.B.M.A. Suwaidi, R. AlKatheeri, F.M.K. Alblooshi, M.E.A.H. Almatrooshi, M.E.H. Alzaabi, R.S.A. Darmaki, S.N.A.H. Lootah // Cureus. - 2020. -V. 12. - № 7. - P. e9349.

80. Khalil, R.A. Estrogen, vascular estrogen receptor and hormone therapy in postmenopausal vascular disease / R.A. Khalil // Biochemical pharmacology. - 2013. -V. 86. - № 12. - P. 1627-1642.

81. King, L.M. Glucose and glycogen utilisation in myocardial ischemia— changes in metabolism and consequences for the myocyte / L.M. King, L.H. Opie // Molecular and cellular biochemistry. - 1998. - V. 180. - № 1-2. - P. 3-26.

82. King, L.M. Glucose delivery is a major determinant of glucose utilisation in the ischemic myocardium with a residual coronary flow / L.M. King, L.H. Opie // Cardiovascular research. - 1998. - V. 39. - №. 2. - P. 381-392.

83. Kiiskila, J. Association of mitochondrial DNA haplogroups J and K with low response in exercise training among Finnish military conscripts / J. Kiiskila. J. Jokelainen, L. Kytovuori, I. Mikkola, P. Harkonen, S. Keinanen-Kiukaanniemi, K. Majamaa // BMC genomics. - 2021. - V. 22. - P. 1-8.

84. Kis, M. The relationship between endothelial functions and HDL/LDL ratios in patients with coronary artery disease / M. Kiss, E. Soydan, M. Akin // EJCM. -2020. - V. 8. - № 4. - P. 199-205.

85. Klinge, C.M. Estrogenic control of mitochondrial function and biogenesis / C.M. Klinge // Journal of Cellular Biochemistry. - 2008. - V. 105. - № 6. - P. 13421351.

86. Kostov, K. The causal relationship between endothelin-1 and hypertension: Focusing on endothelial dysfunction, arterial stiffness, vascular remodeling, and blood pressure regulation / K. Kostov // Life. - 2021. - V. 11. - № 9. - P. 986.

87. Kottmann, R.M. Pharmacologic inhibition of lactate production prevents myofibroblast differentiation / R.M. Kottmann, E. Trawick, J.L. Judge, L.A. Wahl, A.P. Epa, K.M. Owens, T.H. Thatcher, R.P. Phipps, P.J. Sime // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2015. - V. 309. - № 11. - P. L1305-L1312.

88. Laclaustra, M. Association of endothelial function and vascular data with LDL-c and HDL-c in a homogeneous population of middle-aged, healthy military men: Evidence for a critical role of optimal lipid levels / M. Laclaustra, A.F. Frangi, A.G. Frangi, J.A. Casasnovas, P. Cia // International journal of cardiology. - 2008. - V. 125. - № 3. - P. 376-382.

89. Lesnefsky, E.J. Mitochondrial dysfunction in cardiac disease: ischemia-reperfusion, aging, and heart failure / E.J. Lesnefsky, S. Moghaddas, B. Tandler, J. Kerner, C.L. Hoppel // Journal of molecular and cellular cardiology. - 2001. - V. 33. -№ 6. - P. 1065-1089.

90. Libby, P. The molecular mechanisms of the thrombotic complications of atherosclerosis / P. Libby // Journal of internal medicine. - 2008. - V. 263. - № 5. - P. 517-527.

91. Li, P. Roles of dietary glycine, proline, and hydroxyproline in collagen synthesis and animal growth / P. Li, G. Wu // Amino acids. - 2018. - V. 50. - P. 29-38.

92. Li, P. Mitochondrial respiratory dysfunctions of blood mononuclear cells link with cardiac disturbance in patients with early-stage heart failure / P. Li, B. Wang,

F. Sun, Y. Li, Q. Li, H. Lang, Z. Zhao, P. Gao, Y. Zhao, Q. Shang, D. Liu, Z. Zhu // Scientific Reports. - 2015. - V. 5. - № 1. - P. 10229.

93. Liepinsh, E. Long-chain acylcarnitines determine ischaemia/reperfusion-induced damage in heart mitochondria / E. Liepinsh, M. Makrecka-Kuka, K. Volska, J. Kuka, E. Makarova, U. Antone, E. Sevostjanovs, R. Vilskersta, E. Strods, K. Tars, M. Dambrova // Biochemical Journal. - 2016. - V. 473. - № 9. - P. 1191-1202.

94. Lim, H.Y. ROS regulate cardiac function via a distinct paracrine mechanism / H.Y. Lim, W. Wang, J. Chen, K. Ocorr, R. Bodmer // Cell reports. - 2014. - V. 7. - № 1. - P. 35-44.

95. Lo, R. Ventricular tachycardia in ischemic heart disease / R. Lo, K.K.M. Chia, H.H. Hsia // Cardiac Electrophysiology Clinics. - 2017. - V. 9. - № 1. - P. 25-46.

96. Lopaschuk, G.D. Metabolic modulators in heart disease: past, present, and future / G.D. Lopaschuk // Canadian Journal of Cardiology. - 2017. - V. 33. - № 7. - P. 838-849.

97. Ma, Y. Extracellular matrix and fibroblast communication following myocardial infarction / Y. Ma, G.V. Halade, M.L. Lindsey // Journal of cardiovascular translational research. - 2012. - V. 5. - P. 848-857.

98. MacDonald, J.I.S. Phospholipid fatty acid remodeling in mammalian cells / J.I.S. MacDonald, H. Sprecher // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Lipids and Lipid Metabolism. - 1991. - V. 1084. - № 2. - P. 105-121.

99. Manolis, A.S. Mitochondrial dysfunction in cardiovascular disease: Current status of translational research/clinical and therapeutic implications / A.S. Manolis, A.A. Manolis, T.A. Manolis, N.E. Apostolaki, E.J. Apostolopoulos, H. Melita, N. Katsiki // Medicinal Research Reviews. - 2021. - V. 41. - № 1. - P. 275-313.

100. Martin C., Vallet B., Riou B. Physiologie humaine appliquée (2e édition). -Arnette-John Libbey Eurotext, 2017.

101. Martínez-Redondo, D. Human mitochondrial haplogroup H: the highest VO2max consumer-is it a paradox? / D. Martínez-Redondo, A. Marcuello, J.A. Casajus, I. Ara, Y. Dahmani, J. Montoya, E. Ruiz-Pesini, M.J. Lopez-Perez, C. Diez-Sanchez // Mitochondrion. - 2010. - V. 10. - № 2. - P. 102-107.

102. Marzilli, M. Обструктивный коронарный атеросклероз и ишемическая болезнь сердца: неуловимая связь! / M. Marzilli, C.N.B. Merz, W.E. Boden, R.O. Bonow, P.G. Capozza, W.M. Chilian, A.N. Demaria, G. Guarini, A. Huqi, D. Morrone, M.R. Patel, W.S. Weintraub // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2012. - Т. 8. - № 5. - С. 721-726.

103. Matsuzawa, Y. Endothelial dysfunction and coronary artery disease: assessment, prognosis, and treatment / Y. Matsuzawa, A. Lerman // Coronary artery disease. - 2014. - V. 25. - № 8. - P. 713-724.

104. Mendonca, Costa C. Modeling the electrophysiological properties of the infarct border zone / C. Costa Mendonca, G. Plank, C.A. Rinaldi, S.A. Niederer, M.J. Bishop // Frontiers in physiology. - 2018. - V. 9. - P. 338147.

105. Merchant, F.M. Incidence of defibrillator shocks after elective generator exchange following uneventful first battery life / F.M. Merchant, P. Jones, S. Wehrenberg, M.S. Lloyd, L.A. Saxon // Journal of the American Heart Association. -2014. - V. 3. - № 6. - P. e001289.

106. Merz, A.A. Sex differences in cardiovascular ageing / A.A. Merz, S. Cheng // Heart. - 2016. - V. 102. - № 11. - P. 825-831.

107. Mill, J.G. Remodeling in the ischemic heart: the stepwise progression for heart / J.G. Mill, I. Stefanon, L. dos Santos, M.P. Baldo // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. - 2011. - V. 44. - P. 890-898.

108. Moore-Morris, T. Resident fibroblast lineages mediate pressure overload-induced cardiac fibrosis / N. Guimaraes-Camboa, I. Benerjee, A.C. Zambon, T. Kisseleva, A. Velayoudon, W.B. Stallcup, Y. Gu, N.C.Dalton, M. Cedenilla, R. Gomez-Amaro, B. Zhou, D.Brenner, K.L. Peterson, J. Chen, S.M. Evans // The Journal of clinical investigation. - 2014. - V. 124. - № 7. - P. 2921-2934.

109. Moss, A.J. Temporal aspects of improved survival with the implanted defibrillator (MADIT-II) / A.J. Moss, A. Vyas, H. Greenberg, R. B. Case, W. Zareba, W.J. Hall, M.W. Brown, S.A. McNitt, M.L. Andrews // American Journal of Cardiology. - 2004. - V. 94. - P. 312-315.

110. Moss, A.J. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction / A.J. Moss, W. Zareba, W.J. Hall, H. Klein, D.J. Wilber, D.S. Cannom, J.P. Daubert, S.L. Higgins, M.W. Brown, M.L. Andrews // New England Journal of Medicine. - 2002. - V. 346. - P. 877-883.

111. Mottelson, M.N. Mechanisms in fluid retention-towards a mutual concept / M.N. Mottelson, C.C. Lundsgaard, S. Moller // Clinical Physiology and Functional Imaging. - 2020. - V. 40. - № 2. - P. 67-75.

112. Munzel, T. Is oxidative stress a therapeutic target in cardiovascular disease? / T. Munzel, T. Gori, R.M. Bruno, S. Taddei // European heart journal. - 2010. - V. 31. - № 22. - P. 2741-2748.

113. Murphy, E. Mechanisms underlying acute protection from cardiac ischemia-reperfusion injury / E. Murphy, C. Steenbergen // Physiological reviews. -2008. - V. 88. - № 2. - P. 581-609.

114. Nagoshi, T. Optimization of cardiac metabolism in heart failure / T. Nagoshi, M. Yoshimura, G.M.C. Rosano, G.D. Lopaschuk, S. Mochizuki // Current pharmaceutical design. - 2011. - V. 17. - № 35. - P. 3846-3853.

115. Nault, R. Pyruvate kinase isoform switching and hepatic metabolic reprogramming by the environmental contaminant 2, 3, 7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin / R. Nault, K.A. Fader, M.P. Kirby, S. Ahmed, J. Matthews, A.D. Jones, S.Y. Lunt, T.R. Zacharewski // Toxicological Sciences. - 2016. - V. 149. - № 2. - P. 358371.

116. Nevers, T. Left ventricular T-cell recruitment contributes to the pathogenesis of heart failure / T. Nevers, A.M. Salvador, A. Grodecki-Pena, A. Knapp, F. Velazquez, M. Aronovitz, N.K. Kapur, R.H. Karas, R.M. Blanton, P. Alcaide // Circulation: Heart Failure. - 2015. - V. 8. - № 4. - P. 776-787.

117. Nguyen, M.N. Cardiac fibrosis and arrhythmogenesis / M.N. Nguyen, H. Kiriazis, X.M. Gao, X.J. Du // Comprehensive Physiology. - 2011. - V. 7. - № 3. - P. 1009-1049.

118. Nicolson, G.L. Mitochondrial dysfunction and chronic disease: treatment with natural supplements / G.L. Nicolson // Integrative Medicine: A Clinician's Journal. - 2014. - V. 13. - № 4. - P. 35.

119. Nunez, J. Low lymphocyte count and cardiovascular diseases / J. Nunez, G. Minana, V. Bodi, E. Nunez, J. Sanchis, O. Husser, A. Llacer // Current medicinal chemistry. - 2011. - V. 18. - № 21. - P. 3226-3233.

120. Van Oven, M. Updated comprehensive phylogenetic tree of global human mitochondrial DNA variation / M. van Oven, M. Kayser // Human mutation. - 2009. -V. 30. - № 2. - P. E386-E394.

121. Paternostro, G. Cardiac and skeletal muscle insulin resistance in patients with coronary heart disease. A study with positron emission tomography / G. Peternostro, P.G. Camici, A.A. Lemmerstma, N. Marinho, R.R. Baliga, J.S. Kooner, G.K. Radda, E. Ferrannini // The Journal of clinical investigation. - 1996. - V. 98. - № 9. - P. 2094-2099.

122. Pei, H. Variations in mitochondrial tRNAThr gene may not be associated with coronary heart disease / H. Pei, Q. Peng, C. Lan, B.C. Liu // Mitochondrial DNA Part A. - 2016. - V. 27. - № 1. - P. 565-568.

123. Pell, V.R. Ischemic preconditioning protects against cardiac ischemia reperfusion injury without affecting succinate accumulation or oxidation / V.R. Pell, A.M. Spiroski, J. Mulvey, N. Burger, A.S.H. Costa, A. Logan, A.V. Gruszczyk, T. Rosa, A.M. James, C. Frezza, M.P. Murphy, T. Krieg // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2018. - V. 123. - P. 88-91.

124. Petersen, J.W. Microvascular coronary dysfunction and ischemic heart disease: where are we in 2014? / J.W. Petersen, C.J. Pepine // Trends in cardiovascular medicine. - 2015. - V. 25. - № 2. - P. 98-103.

125. Piquereau, J. Mitochondrial dynamics in the adult cardiomyocytes: which roles for a highly specialized cell? / J. Piquereau, F. Caffin, M. Novotova, C. Lemaire, V. Veksler, A. Garnier, R. Ventura-Clapier, F. Joubert // Frontiers in physiology. -2013. - V. 4. - P. 48280.

126. Porta, F. Effects of endotoxin and catecholamines on hepatic mitochondrial respiration / F. Porta, H. Bracht, C. Weikert, M. Beck, J. Takala, S. Brandt, L.B. Hiltebrandt, S.M. Jakob // Inflammation. - 2009. - V. 32. - P. 315-321.

127. Puylaert, P. Regulated necrosis in atherosclerosis / P. Puylaert, M. Zurek, K.J. Rayner, G.R.Y. de Meyer, W. Martinet // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2022. - V. 42. - № 11. - P. 1283-1306.

128. Rebrova, T.Y. Age peculiarities of respiratory activity and membrane microviscosity of mitochondria from rat cardiomyocytes / T.Y. Rebrova, V.A. Korepanov, S.A. Afanasiev // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2021.

- V. 170. - P. 368-370.

129. Robertson, R.M. Arterial and coronary sinus catecholamines in the course of spontaneous coronary artery spasm / R.M. Robertson, Y. Bernard, D. Robertson // American heart journal. - 1983. - V. 105. - № 6. - P. 901-906.

130. Rochette, L. Nitric oxide synthase inhibition and oxidative stress in cardiovascular diseases: possible therapeutic targets? / L. Rochette, J. Lorin, M. Zeller, J.C. Guilland, L. Lorgis, Y. Cottin, C. Vergely // Pharmacology & therapeutics. - 2013.

- V. 140. - № 3. - P. 239-257.

131. Rovetto, M.J. Mechanisms of glycolytic inhibition in ischemic rat hearts / M.J. Rovetto, W.F. Lamberton, J.R. Neely // Circulation research. - 1975. - V. 37. - № 6. - P. 742-751.

132. Sandoo, A. The endothelium and its role in regulating vascular tone / A. Sandoo, J.J.C.S.V. van Zanten, G.S. Metsios, D. Carrol, G.D. Kitas // The open cardiovascular medicine journal. - 2010. - V. 4. - P. 302.

133. Sastre-Serra, J. Mitochondrial dynamics is affected by 17ß-estradiol in the MCF-7 breast cancer cell line. Effects on fusion and fission related genes / J. Sastre-Serra, M. Nadal-Serrano, D.G. Pons, P. Roca, J. Oliver // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2012. - V. 44. - № 11. - P. 1901-1905.

134. Sauer, F. Pathophysiology of heart failure: a role for peripheral blood mononuclear cells mitochondrial dysfunction? / F. Sauer, M. Riou, A.L. Charles, A.

Meyer, E. Andres, B. Geny, S. Talha // Journal of Clinical Medicine. - 2022. - V. 11. -№ 3. - P. 741.

135. Shirakawa, R. Mitochondrial reactive oxygen species generation in blood cells is associated with disease severity and exercise intolerance in heart failure patients / R. Shirakawa, T. Yokota, T. Nakajima, S. Takada, M. Yamane, T. Furihata, S. Maekawa, H. Nambu, T. Katayama, A. Fukushima, A. Saito, N. Ishimori, F. Dela, S. Kinugawa, T. Anzai // Scientific reports. - 2019. - V. 9. - № 1. - P. 14709.

136. Signes, A. Assembly of mammalian oxidative phosphorylation complexes I—V and supercomplexes / A. Signes, E. Fernandez-Vizarra // Essays in biochemistry. -2018. - V. 62. - № 3. - P. 255-270.

137. Silaidos, C. Sex-associated differences in mitochondrial function in human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and brain / C. Silaidos, U. Pilatus, R. Grewal, S. Matura, B. Lienerth, J. Pantel, G.P. Eckert // Biology of sex Differences. -2018. - V. 9. - P. 1-10.

138. Silver, I.A. Ion homeostasis in rat brain in vivo: intra-and extracellular [Ca2+] and [H+] in the hippocampus during recovery from short-term, transient ischemia / I.A. Silver, M. Erecinska // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. -1992. - V. 12. - № 5. - P. 759-772.

139. Singh, R.B. Activation of proteolytic enzymes and depression of the sarcolemmal Na+/K+-ATPase in ischemia-reperfused heart may be mediated through oxidative stress / R.B. Singh, L. Hryshko, D. Freed, N.S. Dhalla // Canadian journal of physiology and pharmacology. - 2012. - V. 90. - № 2. - P. 249-260.

140. Song, S. DNA precursor asymmetries in mammalian tissue mitochondria and possible contribution to mutagenesis through reduced replication fidelity / S. Song, Z.F. Pursell, W.C. Copeland, M.J. Logley, T.A. Kunket, C.K. Mathews // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2005. - V. 102. - № 14. - P. 4990-4995.

141. Song, T. Linezolid trough concentrations correlate with mitochondrial toxicity-related adverse events in the treatment of chronic extensively drug-resistant tuberculosis / T. Song, M. Lee, H.S. Jeon, Y. Park, L.E. Dodd, V. Dartois, D. Follman,

J. Wang. Y. Cai, L.C. Goldfeder, K.N. Olivier, Y. Xie, L.E. Via, S.N. Cho, C.E. Barry 3rd, R.Y. Chen // EBioMedicine. - 2015. - V. 2. - № 11. - P. 1627-1633.

142. Strand, E. Serum acylcarnitines and risk of cardiovascular death and acute myocardial infarction in patients with stable angina pectoris / E. Strand, E.R. Pedersen,

G.F.T. Svinger, T. Olsen, B. Bjorndal, T. Karlsson, J. Dierkes, P.R. Njolstad, G. Mellgren, G.S. Tell, R.K. Berge, A. Svardal, O. Nygard // Journal of the American Heart Association. - 2017. - V. 6. - № 2. - P. e003620.

143. Styskal, J.L. Oxidative stress and diabetes: what can we learn about insulin resistance from antioxidant mutant mouse models? / J.L. Styskal, H. van Remmen, A. Richardson, A.B. Salmon // Free radical biology and medicine. - 2012. - V. 52. - № 1. - P. 46-58.

144. Summers, M.R. Myocardial ischaemia in patients with coronary endothelial dysfunction: insights from body surface ECG mapping and implications for invasive evaluation of chronic chest pain / M.R. Summers, A. Lerman, R.J. Lennon, C.S. Rihal, A. Prasad // European heart journal. - 2011. - V. 32. - № 22. - P. 2758-2765.

145. Tatsumi, T. Cytokine-induced nitric oxide production inhibits mitochondrial energy production and impairs contractile function in rat cardiac myocytes / T. Tatsumi, S. Matoba, A. Kawahara, N. Keira, J. Shiraishi, K. Akashi, M. Kobara, T. Tanaka, M. Katamura, C. Nakagawa, T. Shirayama, K. Takeda, J. Asayama,

H. Fliss, M. Nakagawa // Journal of the American College of Cardiology. - 2000. - V. 35. - № 5. - P. 1338-1346.

146. Torroni, A. Classification of European mtDNAs from an analysis of three European populations / A. Toronni, H. Huoponen, P. Francalacci, M. Petrozzi, L. Morelli, R. Scozzari, D. Obinu, M.L. Savontaus, D.C. Wallace // Genetics. - 1996. - V. 144. - № 4. - P. 1835-1850.

147. Tretter, L. Succinate, an intermediate in metabolism, signal transduction, ROS, hypoxia, and tumorigenesis / L. Tretter, A. Patocs, C. Chinopoulos // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Bioenergetics. - 2016. - V. 1857. - № 8. - P. 1086-1101.

148. Turrens, J.F. Mitochondrial formation of reactive oxygen species / F.J. Turrens // The Journal of physiology. - 2003. - V. 552. - № 2. - P. 335-344.

149. van Bilsen, M. Metabolic remodelling of the failing heart: beneficial or detrimental? / M. van Bilsen, F.A. van Nieuwenhoven, G.J. van der Vusse // Cardiovascular research. - 2009. - V. 81. - № 3. - P. 420-428.

150. Vinogradov, A. D. Oxidation of NADH and ROS production by respiratory complex I / A.D. Vinogradov, V.G. Grivennikova // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Bioenergetics. - 2016. - V. 1857. - № 7. - P. 863-871.

151. Volpe, M. Atrial fibrillation and ischaemic heart disease: should we use acetylsalicylic acid beside anticoagulants? / M. Volpe, G. Gallo // European Heart Journal Supplements. - 2020. - V. 22. - Supplement L. - P. L166-L169.

152. Wolf, P. Heart, lipids and hormones / P. Wolf, Y. Winhofer, M. Krssak, M. Krebs // Endocrine Connections. - 2017. - V. 6. - № 4. - P. R59.

153. Wong, C.X. Epidemiology of sudden cardiac death: global and regional perspectives / C.X. Wong, A. Brown, D.H. Lau, S.S. Chugh, C.M. Albert, J.M. Kalman, P. Sanders // Heart, Lung and Circulation. - 2019. - V. 28. - № 1. - P. 6-14.

154. Xie, N. Glycolytic reprogramming in myofibroblast differentiation and lung fibrosis / N. Xie, S. Banerjee, H. Cui, J. Ge, R.M. Liu, K. Bernard, V.J. Thannickal, G. Liu // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2015.

- V. 192. - № 12. - P. 1462-1474.

155. Y Chromosome Consortium. A nomenclature system for the tree of human Y-chromosomal binary haplogroups // Genome research. - 2002. - V. 12. - № 2. - P. 339-348.

156. Yates, D.W. Carnitine palmitoyltransferase activities (EC 2.3. 1.-) of rat liver mitochondria / D.W. Yates, P.B. Garland // Biochemical Journal. - 1970. - V. 119.

- № 3. - P. 547-552.

157. Zeppenfeld, K. Clinical outcomes in patients with dilated cardiomyopathy and ventricular tachycardia / K. Zeppenfeld, A.P. Wijnmaalen, M. Ebert, S.H. Baldinger, A. Berriezo, V. Catto, M. Vaseghi, A. Arya, S. Kumar, M. de Riva, T. Deneke, T. Gaspar, K. Soejima, N. van Rein, U.B. Tedrow, C. Piorkowski, K. Shvkumar, C. Carbucicchio, G. Hindricks, W.G. Stevenson // Journal of the American College of Cardiology. - 2022. - V. 80. - № 11. - P. 1045-1056.

158. Zhou, B. Boosting NAD level suppresses inflammatory activation of PBMCs in heart failure / B. Zhou, D.D.H. Wang, Y. Qiu, S. Airhart, Y. Liu, A. Stempien-Otero, K.D. O'Brien, R. Tian // The Journal of clinical investigation. - 2020. - V. 130. - № 11. - P. 6054-6063.

159. Zhou, R. A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation / R. Zhou, A.S. Yazdi, P. Menu, J. Tschopp // Nature. - 2011. - V. 469. - № 7329. - P. 221225.

160. Zhu, J. NLRP3 inflammasome expression in peripheral blood monocytes of coronary heart disease patients and its modulation by rosuvastatin / J. Zhu, S. Wu, S. Hu, H. Li, M. Li, X. Geng, H. Wang // Molecular Medicine Reports. - 2019. - V. 20. -№ 2. - P. 1826-1836.