Моделирование структурных свойств и транспортных процессов в паренхиме мозга с использованием гидрогелевого фантома на основе коллагена тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ванина Анастасия Сергеевна

• Ванина Анастасия Сергеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Ванина Анастасия Сергеевна

Введение

Глава 1. Паренхима мозга как сложная физическая среда и подходы к имитационному моделированию протекающих в ней процессов

1.1. Введение

1.2. Структурно-транспортные особенности паренхимы мозга и

ее барьеров

1.3. Аномальные режимы транспорта в паренхиме мозга, наблюдаемые в биофизических экспериментах

1.4. Фантомы тканей мозга и их применение

1.5. Выводы по главе

Глава 2. Синтез, структурные и реологические свойства гид-

рогелевого фантома на основе коллагена

2.1. Введение

2.2. Синтез гидрогелевого фантома на основе коллагена

2.3. Изучение структурных особенностей синтезированного кол-лагенового гидрогеля

2.4. Исследование реологических свойств фантома

2.5. Выводы по главе

Глава 3. Исследование транспортных процессов: нормальная диффузия

3.1. Введение

3.2. Пространственно-временная фиксация двумерной проекции распространения низкомолекулярных флуоресцентных маркеров

3.3. Трехмерная картина распространения контрастного агента, используемого при клинической компьютерной томографии

3.4. Выводы по главе

Глава 4. Транспортные процессы, отличные от стандартной

диффузии

4.1. Введение

4.2. Распространение флуоресцентного маркера в чистом гидрогеле при инфузии

4.3. Распространение контрастного металлорганического маркера в системе, моделирующей открытие гематоэнцефаличе-ского барьера

4.4. Транспорт флуоресцентного маркера в гидрогеле с неоднородностью, созданной распределением липидов

4.5. Выводы по главе

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моделирование структурных свойств и транспортных процессов в паренхиме мозга с использованием гидрогелевого фантома на основе коллагена»

Актуальность темы исследования.

Головной мозг как биофизическая система характеризуется не только нейрональной активностью, но и физическими свойствами его паренхимы. В частности, значительный ее объем занимает внеклеточное пространство [1], представляющее собой сложную совокупность извилистых каналов и полостей, заполненных спинномозговой жидкостью (ликвором), а также содержащее макромолекулярный компонент - внеклеточный мат-рикс, сформированный сложной неупорядоченной полимерной сетью коллагенов разного типа, протеогликанов, гликозаминогликанов, эластина, фибронектина, ламинина и другие видов гликопротеинов [2]. Данная совокупность сложных биофизических структур активно вовлечена в широкий круг физиологических процессов, обеспечивающих функционирование мозга, включая поддержание гомеостаза нейрональных клеток различного типа и транспорта метаболитов, которые могут иметь ключевое значение при рассмотрении таких вопросов как регуляция нейронной активности в норме и развитие нейродегенеративных заболеваний. В связи с этим, в заголовке известного обзора [3] свойств внеклеточного пространства мозга, оно было охарактеризовано как "последний рубеж нейронауки" (The Final Frontier of Neuroscience).

Помимо этого, механизм транспорта растворенных веществ существенно важен с точки зрения биомедицинских приложений, а именно адресной доставки лекарственных препаратов непосредственно к клеткам мозга, что является критичным в случае химиотерапии раковых опухолей, замедления развития нейродегенеративных заболеваний, предотвращения патологий, возникающих вследствие травм [4]. В связи с этим, встает отдельный вопрос о доставке данных веществ в паренхиму мозга, так как данный орган является достаточно изолированным в силу существования гематоэнце-

фалического барьера (ГЭБ), формируемого эндотелиальными клетками и ножками астроцитов [5]. Основная задача ГЭБ состоит в препятствовании проникновению нежелательных веществ из кровотока в мозг, но, одновременно, в качестве таковых он воспринимает и лекарственные соединения. Поэтому для их эффективной доставки необходимо открытие гематоэнце-фалического барьера, что может быть достигнуто путем химического (биохимического) [6], ультразвукового [7] и других типов [8] воздействий.

В силу сложности структуры (пористости и извилистости (tortuosity)) внеклеточного пространства мозга, транспортные процессы в нем, как показывают современные обзоры [9, 10], весьма нетривиальны. Это относится даже к рассмотрению при среднеполевом подходе, оперирующем стандартным уравнением диффузии, в котором коэффициент диффузии вещества в паренхиме рассматривается как усредненная (эффективная) величина. Хотя на относительно больших пространственных и временных масштабах, при которых биологическую среду можно приближенно считать однородной, такое моделирование дает в целом адекватные результаты, более детальное локальное рассмотрение приводит к выводу о существенно различных локальных характеристиках диффузионного процесса на малых масштабах, то есть варьирующихся от характерных поперечников каналов и полостей внеклеточного пространства до нескольких порядков масштабов клеточных структур и их окружения [10].

Более того, при анализе данных представленных в научной литературе, посвященной исследованию распространения контрастных маркеров в ткани мозга грызунов in vivo [11, 12] можно заметить, что примененная авторами регрессия пространственного распределения концентрации контрастного вещества функцией Гаусса описывает натурные данные весьма приблизительно и только на хвостах распределения, в центральной области фит недооценивает магнитуду данных более чем вдвое. Менее выраженное, но все же тоже видимое расхождение можно констатировать и в данной ра-

боте [13], где для визуализации диффузии в приповерхностном слое коры мозга использовались квантовые точки и флуоресцентные маркеры. Относительно возможной причины такого расхождения в работе [9] было выдвинуто предположение о лучшем соответствии этих данных распределению Лапласа, следующему из математической модели "броуновской-но-негаус-совой" диффузии, но одновременно было констатировано, что выявление физической (и биофизической) реалистичности этой модели требует новых детальных экспериментов транспорта в биофизически-релевантной неоднородной пористой среде.

Возможность нестандартности (аномальности) диффузии подтверждается рядом экспериментов по трассированию индивидуальных наноча-стиц и квантовых точек во внеклеточном пространстве мозга, обзор которых проведен в работе [9], и которые выявили диффузию с нестационарным коэффициентом, суб- и супердиффузию и ряд других эффектов, связанных, в частности с захватом блуждающих маркеров "карманам" пространства между клетками, взаимодействием с вязкоупругим внеклеточным мат-риксом и другими возможными эффектами.

При этом необходимо отметить, что детальное обсуждение физической и биофизической реалистичности каждого из упомянутых механизмов аномальности in vivo и in vitro затрудняется рядом факторов: как в живой ткани, так и в ее срезах, вся совокупность причин проявляется одновременно, то есть невозможно последовательно исключать индивидуальные особенности; оптические методы трассирования флуоресцентных маркеров надежно работают только в узком приповерхностном слое, то есть сложно исключить эффекты, связанные с экранированием маркеров непрозрачной средой при их уходе вглубь; выявление влияния отдельных компонентов транспортных математических моделей может потребовать существенного изменения параметров среды для "расцепления" эффектов, что практически невозможно осуществить с биологической тканью, параметры которой

достаточно жестко определяются физиологическими условиями жизнеспособности.

Все это обуславливает необходимость разработки фантомов со свойствами, имитирующими паренхиму головного мозга, в качестве физических моделей с контролируемыми свойствами для проверки применимости различных теоретических подходов к явлениям, регистрируемым в натурных биологических экспериментах, также калибровки оборудования, используемого для этих целей [14].

Наиболее распространенным подходом к использованию фантомов в задачах о биофизическом транспорте веществ в паренхиме мозга является применение агарозного геля различной концентрации [15, 13, 16]. Данный материал весьма реалистичен в сравнении с биологической тканью с точки зрения средней плотности и масштаба микропористости полимерной матрицы. Однако последнее свойство одновременно является и ограничивающим фактором: микропористость слишком однородна, в результате чего пассивный транспорт веществ в агарозном геле с высокой точностью соответствует именно нормальной диффузии, причем с временной эволюцией распределения, которая может заметно отличаться от наблюдаемой в ткани мозга [13]; кроме того, выявлено, что свойства агарозного геля не слишком хорошо согласуются с параметрами, дающими характеристики перфузии при исследовании с помощью МРТ [17].

Поэтому запросы современных биофизических исследований требуют создания новых, более реалистичных фантомов мозговой ткани, с большей детализацией многомасштабности микро- и макроструктуры, включая возможность учета специфических свойств околососудистого пространства [18]. В качестве таких новых материалов рассматриваются гидрогели на основе полиакриламида, полиэтилена, поли(молочно-гликолевая кислота) и другие. Однако основной фокус соответствующих разработок более сосредоточен на создании ткане-реалистичных имплантов и скаффолдов для

выращивания нейрональных культур, чем для исследований перфузион-ных транспортных процессов.

Одновременно с этим возникает интерес к разработке новых функциональных материалов, являющихся биомиметическими, то есть воспроизводящих требуемые свойства мозговой ткани в комплексе [19], включая их структурно-физические, биохимические и реологические особенности. В отношение последнего следует заметить, что фантомы механических свойств мозга традиционно разрабатываются как отдельное направление биомеханики [20, 21], главной задачей которого является создание полноразмерных фантомов мозга с целью использования, в основном при тестировании средств защиты головы при ударных воздействиях, тренажеров для хирургических операций и т.п. приложений, то есть без учета реалистичности среды для моделирования микротранспортных процессов.

Однако данные современной биофизики показывают, что вклад упругих и вязкоупругих (релаксационных) свойств ткани мозга может существенно сказываться на переносе жидкого вещества в паренхиме мозга, особенно в окрестности кровеносных сосудов и капилляров (модуляция проницаемости межклеточного пространства, ведущая к изменению коэффициента диффузии, переменность помпового проталкивания, механизма глимфатики [22]). Одним из таких нетривиальных эффектов, требующих дополнительного разъяснения возможных механизмов его происхождение, является экспериментально обнаруженный в работе по изучению оттока маркера из микрокапилляра в мозге мыши при открытии гематоэнцефа-лического барьера [23] эффект смены типа распространения маркера в паренхиме с потоковоподобного на диффузионный. Несмотря на наличие численного моделирования на основании гипотезы активного оттока, верификация физических механизмов такого процесса требует физического же эксперимента с физической неоднородной средой. При этом основное внимание с точки зрения создания фантомов для подобных приложений

в литературе уделяется системам микрофлюидики, воспроизводящим капиллярный кровоток и поток жидкости в периваскулярном пространстве, а также механическим моделям образования просвета в гематоэнцефаличе-ском барьере [24, 25], вопрос же создания аналоговых моделей комплекса "микрососуд-пористая окружающая среда" разработан недостаточно.

Таким образом, можно заключить, что при наличии заметного количества частных вариантов подходов к решению задач биофизики мозговой ткани с использованием фантомных сред, проблема создания более универсальных аналоговых моделей на основе новых материалов, нацеленных на экспериментальный подход к прояснению механизма возникновения ряда нетривиальных эффектов, обнаруженных в последние годы при натурных исследованиях является актуальной для биофизики сложных систем и медицинской биофизики.

Цели и задачи диссертационной работы. Цель работы заключается в создании физической фантомной среды, биофизически релевантной структурно-реологическим свойствам паренхимы головного мозга и аналоговом моделировании транспортных процессов в ней, объясняющих явления, наблюдаемые в натурной системе.

Для достижения поставленной цели определены и сформулированы основные задачи диссертационного исследования:

1. Синтезировать гидрогель на основе коллагена, соответствующий по структурным и механическим свойствам паренхиме и внеклеточному матриксу головного мозга, и модельную среду - фантом на его основе.

2. Провести сравнительный анализ реологических свойств гидрогелево-го фантома по отношению к соответствующим характеристикам вещества мозга при сдавливающих и колебательно-вращательных нагрузках.

3. Разработать методику использования гидрогелевого фантома для аналогового моделирования распространения в нем жидких марке-

ров при процессах, соответствующих экспериментам при открытом гематоэнцефалическом барьере (ГЭБ) на головном мозге in vivo.

4. На основе имитационных экспериментов с использованием гидроге-левого фантома предложить интерпретацию биофизических механизмов, приводящих к возникновению аномальных транспортных режимов, детектируемых в натурных биологических экспериментах.

Научная новизна работы состоит в следующем:

1. Разработана новая аналоговая биофизическая модель в виде фантома паренхимы мозга на основе рыбного коллагена, которая в отличие от известных ранее, позволяет одновременно имитировать комплекс реологических и транспортных свойств мозговой ткани.

2. Впервые продемонстрирована возможность проведения экспериментов по исследованию механизмов отличных от нормальной диффузии транспортных режимов, регистрируемых при перфузии маркерных веществ в мозге, с использованием фантомной среды.

3. Установлен новый механизм контроля диффузионных процессов, воспроизводящий вариабельность коэффициента диффузии метаболитов в межклеточном пространстве мозга, за счет биомолекулярного состава пористой среды, в частности, включений липидного компонента.

4. Впервые в натурном эксперименте в макроскопическом масштабе выявлено возникновения эффекта "броуновской-но-негауссовой" диффузии, что позволило сделать вывод о механизме ее возникновения, детектируемого в МРТ-экспериментах на живом мозге.

5. На основе экспериментов с использованием фантома участка паренхимы, окружающего проницаемый микрососуд, предложена новая модельная интерпретация эффекта двухэтапного характера распространения маркерных сред из капилляров мозга при открытом ГЭБ.

Теоретическая и практическая значимость. Теоретическая значимость работы состоит в развитии подхода, оперирующего физически реализуемой моделью, имеющей структурно-реологические свойства, близкие биологической ткани (паренхиме головного мозга), что позволяет проводить эксперименты в условиях контролируемых свойств материала для тестирования вклада различных управляющих факторов, включенных в разрабатываемые математические модели данного типа биофизических процессов, наблюдаемых в натурном эксперименте. Практическая значимость состоит в перспективе использования созданной фантомной среды для широкого круга практических биомедицинских приложений, включающих ее использование как калибровочного объекта для компьютерной томографии, создание фантомов для тестирования средств защиты мозга при механических воздействиях, ведущих к черепно-мозговым травмам, тренировочных фантомов для отработки хирургических операций.

Положения, выносимые на защиту:

1. Биофизические свойства паренхимы и внеклеточного матрикса мозга млекопитающих, как реологические (модуль Юнга, модули упругости и вязкости варьируются в интервале Е ~ 100 — 101 кПа и С, С ~ 102 — 103 Па для нагрузочных и вращательно-колебатель-ных тестов в зависимости от образца), композиционно-структурными (массовая доля воды пщ ~ 85%), так и транспортные, воспроизводятся (Е = 4.5 ± 1.8 кПа, С, С" ~ 102 Па, nw ~ 91%) моделью в виде гидрогелевого фантома на основе нативного коллагена, выделенного из шкуры североафриканского сома ОЫпйз gariepinus, что позволяет использовать его для проведения аналогового моделирования процессов в веществе тканей мозга.

2. Величины 10—6 см2/с) коэффициентов диффузии низкомолекулярных метаболитов (таких как сахара) и веществ, применяемых в медицинской биофизике (рентген- и МРТ-контрасты), в паренхиме мозга

согласуются со значениями в интервале (0.4 ^ 13.2) • 10-6 см2/с, контролируемыми включением липидного компонента и поверхностно-активных веществ в состав фантомной среды.

3. Явление "броуновской-но-негауссовой" диффузии, наблюдаемое в данных транспорта контрастного вещества при МРТ-исследовании мозга, соответствует аналогичному эффекту, воспроизведенному в аналоговом эксперименте на фантоме путем внедрения неупорядоченного липидного компонента, модифицирующего проницаемость матрицы; данное соответствие подтверждено статистическим анализом, показавшим, что распределение концентрации маркера является лапласо-вым и контролируется степенью неоднородности среды.

4. Эффект двухэтапного распространения флуоресцентного маркера, попадающего в паренхиму мозга из микрососудов при открытом ГЭБ воспроизведен в гидрогелевом фантоме с капиллярным каналом, характерное время перехода 200 с) качественно соответствует данным натурного эксперимента на головном мозге мыши; установлено его количественное (R2 = 0.994) соответствие данной динамики решению модели типа Каттанео, учитывающих конечные времена локальной релаксации при переносе вещества.

Лпробация результатов. Основные результаты докладывались автором лично на научных конференциях:

• 4th International Conference "Neurotechnologies and Neurointerfaces'^ рамках Baltic Forum 2022: Neuroscience, Artificial Intelligence and Complex Systems (14-19.09.2022, Калининград, Россия);

• VII Съезд биофизиков России (17-23.04.2023, Краснодар, Россия);

• AIMECS 2023. 14th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (25-28.06.2023, Seoul, South Korea);

• 5th International Conference "Neurotechnologies and Neurointerfaces"в рамках Baltic Forum 2023: Neuroscience, Artificial Intelligence and

Complex Systems (18-20.09.2023, Калининград, Россия);

• Симпозиум "Приложение современных физико-математических методов в исследовании биомедицинских систем" в рамках XII Конгресса «Национальной Ассоциации Фтизиатров», посвященного 100-летию со дня основания Санкт-Петербургского научно-исследовательского института фтизиопульмонологии (20-23.11.2023, Санкт-Петербург, Россия);

• TransMat 2K24: International Conference on Translational Materials for Sustainable Technology (1-4.02.2024, Varanasi, India).

• IUPAB2024: 21st Congress of the International Union for Pure and Applied Biophysics & 62nd Annual Meeting of the Biophysical Society of Japan (24-28.06.2024, Kyoto, Japan).

• 6th International Conference "Neurotechnologies and Neurointerfaces"в рамках Baltic Forum 2024: Neuroscience, Artificial Intelligence and Complex Systems (19-21.09.2024, Калининград, Россия);

• ICBBB 2025: 15th International Conference on Bioscience, Biochemistry and Bioinformatics (16-19.01.2025, Bangkok, Thailand)

Исследования были поддержаны грантом РНФ № 22-15-00143. Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 14 работах, из них: 4 статьи в рецензируемых журналах, индексируемых базами данных Web of Science и Scopus, приравненным ВАК к категории K1, 4 статьи в материалах международных научных конференций, проиндексированные Scopus, 1 патент РФ и 5 тезисов докладов.

Личный вклад автора состоит в разработке способа создания гид-рогелевых фантомов с заданными свойствами, их синтезе, выполнении экспериментов по распространению в фантоме маркерных веществ, обработке и интерпретации их результатов путем сравнительного анализа с данными натурных биологических и модельных экспериментов, выполнении эксперимента по исследовании нагрузочной деформации материала фантома и

анализе соответствия его результатов реологическим характеристикам вещества мозга, подготовке фантомов для проведения их электронной сканирующей микроскопии, компьютерной томографии и снятия данных враща-тельно-колебательной реологии (данные с использованием специализированного оборудования получены соавторами по опубликованным работам и переданы для дальнейшей обработки в исходном виде), обработке полученных данных и их интерпретации в соответствии с известными биологическими данными, формулировке биофизических выводов. Постановка конкретных задач исследования и план их реализации разрабатывались автором совместно с научным руководителем и соавторами опубликованных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения и библиографии. Общий объем диссертации составляет 128 страниц, из них 108 страниц текста, включая 40 рисунков и 2 таблицы. Библиография включает 156 наименований на 19 страницах.

Глава 1

Паренхима мозга как сложная физическая среда и подходы к имитационному моделированию протекающих в ней процессов

1.1. Введение

Головной мозг является одной из самых сложно устроенных биологических систем, исследование биофизической картины функционирования которой не может ограничиваться рассмотрением электронейрофизиологической активности и должно учитывать морфологические и механические свойства структуры и микроструктуры мозговой ткани [26, 27], в том числе свойства межклеточного пространства, которое в работе [3] было охарактеризованные как "последний рубеж нейронауки". Эффективное функционирование нейрофизиологических процессов в центральной нервной системе гарантируется гармоничным взаимодействием барьерных систем, внеклеточного матрикса паренхимы и жидкостного транспорта (в том числе в рамках активно дискутируемой в настоящее время глимфатической системы) в целом, которые обеспечивают гомеостаз мозговой ткани путем регуляции метаболизма клеточных структур различных уровней, отведения токсичных интерстициальных отходов (таких как диоксид углерода, лак-тат, белки, включая тау-белки и т.д.)[28, 29], и способны поддерживать активность нейронов даже in vitro [30]. В противном случае, накопление побочных продуктов метаболизма может привести к развитию отклонений различного рода, в том числе нейродегенеративных заболеваний [31]. Помимо этого, прояснение механизмов транспорта жидкости в паренхиме мозга является весьма актуальной задачей в контексте проблемы эффективной

доставки лекарственных веществ непосредственно в мозговую ткань [32].

С физической точки зрения, постановку задач о транспорте веществ в пористой среде паренхимы мозга можно разделить на два крупных класса по типу доставки веществ, обеспечивающих начальные условия: посредством проникновения через открытый гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и путем прямой инъекции. Современные экспериментальные биофизические исследования показывают наличие ряда новых эффектов, относительно которых отсутствует окончательное понимание, являются ли их причиной чисто физические эффекты особенностей транспорта в сложной пористой среде или же требуется еще и учет молекулярно-биологических особенностей.

1.2. Структурно-транспортные особенности паренхимы мозга и ее барьеров

Паренхима головного мозга формируется нейронами и глиальными клетками, а также сложной системой внеклеточного пространства (ВКП) головного мозга, которое окружает все клетки центральной нервной системы и включает в себя интерстициальную жидкость, кровеносные сосуды и периваскулярные пространства головного мозга, а также внеклеточный матрикс, состоящий из протеогликанов, гиалуроновой кислоты и небольших белков, см. схему на рис. 1.1 (А). Микросреда ВКП занимает значительную часть общего объема паренхимы (до 20-23%, это количество зависит от физиологического состояния и фазы цикла сон/бодрствование) и представляет собой резервуар, складывающийся из каналов и полостей сложной неупорядоченной формы, см. рис. 1.1 (Б), заполненный растворенными метаболитами, который может обеспечивать "внесинаптическую" связь между нейронами и глией посредством передачи сигналов с использованием различных веществ (глутамата, АТФ и др.), а также обеспечивать

Рис. 1.1. Схематическое изображение основных компонентов паренхимы головного мозга - адаптированная диаграмма из работы [34] (А) и микроскопическое изображение участка мозговой ткани [1] (Б), на котором голубые участки соответствуют межклеточному пространству, а серые - клеткам.

очистку мозга от вредных метаболитов [3, 33, 1].

Внеклеточный матрикс выполняет ключевые для поддержания гомео-стаза функции, такие как: формирование поддерживающей матрицы, которая посредством специфических молекулярных взаимодействий управляет биомеханическими свойствами среды; создание физического барьера с "молекулярными ловушками", уменьшающего диффузию растворенных веществ; создание микросреды для облегчения миграции клеток, их роста, а также для предотвращения аномального развития нейронной сети (поддержка синаптической стабильности при восстановлении после травм), а также контролирующе-поддерживающие роли. Патологические состояния (черепно-мозговые травмы, инсульт, старение, болезнь Альцгеймера и др.) вызывают изменения и дефекты в структуре и функции внеклеточного мат-рикса, что отражается на общем функционировании головного мозга [18], и связано, в том числе, с нарушениями процессов переноса метаболитов, обеспечивающих жизнедеятельность клеток мозга и выведения отходов метаболизма.

Закономерности транспорта в паренхиме головного мозга первоочередно определяются структурными характеристиками многоуровневой системы внеклеточного пространства. Эффективный транспорт в среде, образованной узкими путями с "мертвыми зонами", сформированными молекулами внеклеточного матрикса, зависит от множества факторов, включающих коэффициент диффузии, степень извилистости доступных для транспорта путей, характеристики связывания растворенных молекул или микрочастиц клеточными мембранами, образующими стенки ВКП [35]. Все эти особенности структуры ВКП существенно усложняют определение механизмов процессов переноса веществ в паренхиме. Кроме того, в процессе исследования могут наблюдаться отклонения в поведении диффундирующих веществ от ожидаемых паттернов, что позволяет получить дополнительную информацию о локальных характеристиках внеклеточного пространства. Кроме того, понимание и учет этих особенностей имеет принципиальное значение для понимания механизмов доставки лекарственных препаратов в центральную нервную систему.

Особое значение в рассмотрении вопроса транспорта веществ в паренхиме мозга имеет гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), служащий естественной преградой между кровеносными сосудами и мозговой тканью. Он образован, см. рис. 1.2 (А), плотными контактами между эндотелиальны-ми клетками, выстилающими периферические кровеносные сосуды, а также ножками астроцитов, образующими оболочку вокруг периваскулярного пространства. Подобное плотное соединение закрывает парацеллюлярные пути, предотвращая нерегулируемое прохождение водорастворимых молекул из крови в мозг, и, в целом, обеспечивает высокоселективную молекулярную проницаемость этой системы [36]. Одновременно с этим, ГЭБ, как составляющая параваскулярного пространства нейроваскулярных единиц участвует в работе системы очистки мозга от вредных метаболитов [37, 38]; в том числе, обсуждается его роль в составе глимфатической си-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ванина Анастасия Сергеевна, 2025 год

Список литературы

1. Nicholson C. The secret world in the gaps between brain cells // Physics Today. 2022. Vol. 75. P. 26-32.

2. Extracellular matrix structure / Theocharis A. D., Skandalis S. S., Gialeli C., and Karamanos N. K. // Advanced Drug Delivery Reviews. 2016. Vol. 97. P. 4-27.

3. Nicholson C., Hrabetova S. Brain Extracellular Space: The Final Frontier of Neuroscience // Biophysical Journal. 2017. Vol. 113. P. 2133-2142.

4. Drug delivery to the central nervous system / Nance E., Pun S. H., Saigal R., and Sellers D. L. // Nature Reviews Materials. 2022. Vol. 7. P. 314-331.

5. Structure and function of the blood-brain barrier / Abbott N. J., Patabendige A. A. K., Dolman D. E. M., Yusof S. R., and Begley D. J. // Neurobiology of disease. 2010. Vol. 37, no. 1. P. 13-25.

6. Black K. L. Biochemical opening of the blood-brain barrier // Advanced Drug Delivery Reviews. 1995. Vol. 15. P. 37-52.

7. Ultrasound-induced blood-brain barrier opening / Konofagou E. E., Tunga Y.-S., Choia J., Deffieuxa T., Baseria B., and Vlachosa F. // Current Pharmaceutical Biotechnology. 2012. Vol. 13, no. 7. P. 1332-1345.

8. Breaking barriers: exploring mechanisms behind opening the blood-brain barrier / Stamp M. E. M., Halwes M., Nisbet D., and Collins D. J. // Fluids and Barriers of the CNS. 2023. Vol. 20. P. 87.

9. Postnikov E. B., Lavrova A. I., Postnov D. E. Transport in the Brain Extracellular Space: Diffusion, but Which Kind? // International Journal of Molecular Sciences. 2022. Vol. 23, no. 20. P. 12401.

10. T0nnesen J.n, Hrabetova S., Soria F. N. Local diffusion in the extracellular space of the brain // Neurobiology of Disease. 2023. Vol. 177. P. 105981.

11. Meriaux S., Conti A., Larrat B. Assessing Diffusion in the Extra-Cellular

Space of Brain Tissue by Dynamic MRI Mapping of Contrast Agent Concentrations // Frontiers in Physics. 2018. Vol. 6. P. 38.

12. Empirical and Theoretical Characterization of the Diffusion Process of Different Gadolinium-Based Nanoparticles within the Brain Tissue after Ultrasound-Induced Permeabilization of the Blood-Brain Barrier / Conti A., Magnin R., Gerstenmayer M., Tsapis N., Dumont E., Tillement O., Lux F., Le Bihan D., Meriaux S., Della Penna S., and Larrat B. // Contrast Media & Molecular Imaging. 2019. Vol. 2019. P. 6341545.

13. Thorne R. G., Nicholson C. In vivo diffusion analysis with quantum dots and dextrans predicts the width of brain extracellular space // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2006. Vol. 103, no. 14. P. 5567-5572.

14. Towards brain-tissue-like biomaterials / Axpe E., Orive G., Franze K., and Appel E. A. // Nature Communications. 2020. Vol. 11. P. 3423.

15. A realistic brain tissue phantom for intraparenchymal infusion studies / Chen Z.-J., Gillies G. T., Broaddus W. C., Prabhu S. S., Fillmore H., Mitchell R. M., Corwin F. D., and Fatouros P. P. // Journal of Neurosurgery. 2004. Vol. 101. P. 314-322.

16. Pomfret R., Miranpuri G., Sillay K. The substitute brain and the potential of the gel model // Annals of Neurosciences. 2013. Vol. 20, no. 3. P. 118.

17. MRI phantoms-are there alternatives to agar? / Hellerbach A., Schuster V., Jansen A., and Sommer J. // PloS one. 2013. Vol. 8. P. e70343.

18. Rauti R., Renous N., Maoz B. M. Mimicking the brain extracellular matrix in vitro: a review of current methodologies and challenges // Israel Journal of Chemistry. 2020. Vol. 60. P. 1141-1151.

19. A Minireview on Brain Models Simulating Geometrical, Physical, and Biochemical Properties of the Human Brain / Bouattour Y., Sautou V.,

Hmede R., El Ouadhi Y., Gouot D., Chennell P., Lapusta Y., Chapelle F., and Lemaire J.-J. // Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 2022. Vol. 10. P. 818201.

20. Development of phantom material that resembles compression properties of human brain tissue for training models / Navarro-Lozoya M., Kennedy M. S., Dean D., and Rodriguez-Devora J. I. // Materialia. 2019. Vol. 8. P. 100438.

21. Soft-tissue-mimicking using hydrogels for the development of phantoms / Tejo-Otero A., Fenollosa-Artes F., Achaerandio I., Rey-Vinolas S., Buj-Corral I., Mateos-Timoneda M. A., and Engel E. // Gels. 2022. Vol. 8. P. 40.

22. Martinac A. D., Bilston L. E. Computational modelling of fluid and solute transport in the brain // Biomechanics and Modeling in Mechanobiology.

2020. Vol. 19. P. 781-800.

23. Diffusion assessment through image processing: beyond the point-source paradigm / Postnikov E. B., Namykin A. A., Semyachkina-Glushkovskaya O. V., and Postnov D. E. // European Physical Journal Plus. 2021. Vol. 136. P. 480.

24. Quantitative imaging: systematic review of perfusion/flow phantoms / Kamphuis M. E., Greuter M. J. W., Slart Riemer H. J. A., and Slump Cornelis H. // European Radiology Rxperimental. 2020. Vol. 4. P. 15.

25. Alekou T., Giannakou M., Damianou C. Focused ultrasound phantom model for blood brain barrier disruption // Ultrasonics. 2021. Vol. 110. P. 106244.

26. On the microstructural origin of brain white matter hydraulic permeability / Vidotto M., Bernardini A., Trovatelli M., De Momi E., and Dini D. // Proceedings of the National Academy of Sciences USA.

2021. Vol. 118, no. 36. P. e2105328118.

27. Crawford L., Rosch J., Putnam D. Concepts, technologies, and practices for drug delivery past the blood-brain barrier to the central nervous system // Journal of Controlled Release. 2016. Vol. 240. P. 251-266.

28. Waste clearance in the brain / Kaur J., Fahmy L. M., Davoodi-Bojd E., Zhang L., Ding G., Hu J., Zhang Z., Chopp M., and Jiang Q. // Frontiers in Neuroanatomy. 2021. Vol. 15. P. 665803.

29. Barros C. S., Franco S. J., Miiller U. Extracellular matrix: functions in the nervous system // Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2011. Vol. 3, no. 1. P. a005108.

30. Tissue-specific extracellular matrix accelerates the formation of neural networks and communities in a neuron-glia co-culture on a multi-electrode array / Lam D., Enright H. A., Cadena J., Peters S. K. G., Sales A. P., Osburn J. J., Soscia D. A., Kulp K. S., Wheeler E. K., and Fischer N. O. // Scientific Reports. 2019. Vol. 9. P. 4159.

31. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid P / Iliff J. J., Wang M., Liao Y., Plogg B. A., Peng W., Gundersen G. A., Benveniste H., Vates G. E., Deane R., Goldman S. A., Nagelhusand E. A., and Nedergeerd M. // Science Translational Medicine. 2012. Vol. 4. P. 147ra111.

32. Dong X. Current strategies for brain drug delivery // Theranostics. 2018. Vol. 8, no. 6. P. 1481.

33. Abbott N. J. Evidence for bulk flow of brain interstitial fluid: significance for physiology and pathology // Neurochemistry International. 2004. Vol. 45, no. 4. P. 545-552.

34. Pathophysiology of the brain extracellular matrix: a new target for remyelination / Lau L. W., Cua R., Keough M. B., Haylock-Jacobs S., and Yong V. W. // Nature Reviews Neuroscience. 2013. Vol. 14. P. 722-729.

35. Sykova E., Nicholson C. Diffusion in brain extracellular space //

Physiological Reviews. 2008. Vol. 88. P. 1277-1340.

36. Kadry H., Noorani B., Cucullo L. A blood-brain barrier overview on structure, function, impairment, and biomarkers of integrity // Fluids and Barriers of the CNS. 2020. Vol. 17. P. 1-24.

37. Hladky S. B., Barrand M. A. Elimination of substances from the brain parenchyma: efflux via perivascular pathways and via the blood-brain barrier // Fluids and Barriers of the CNS. 2018. Vol. 15. P. 1-73.

38. Hladky S. B, Barrand M. A. Fluid and ion transfer across the blood-brain and blood-cerebrospinal fluid barriers; a comparative account of mechanisms and roles // Fluids and Barriers of the CNS. 2016. Vol. 13. P. 1-69.

39. Semyachkina-Glushkovskaya O., Postnov D., Kurths J. Blood-brain barrier, lymphatic clearance, and recovery: Ariadne's thread in labyrinths of hypotheses // International Journal of Molecular Sciences. 2018. Vol. 19. P. 3818.

40. Clearance systems in the brain, from structure to function / Liu J., Guo Y., Zhang C., Zeng Y., Luo Y., and Wang G. // Frontiers in Cellular Neuroscience. 2022. Vol. 15. P. 729706.

41. Quantifying blood-brain barrier leakage in small vessel disease: review and consensus recommendations / Thrippleton M. J., Backes W. H., Sourbron S., Ingrisch M., van Osch M. J. P., Dichgans M., Fazekas F., Ropele S., Frayne R., van Oostenbrugge R. J., Smith E. E., and Wardlaw J. M. // Alzheimer's & Dementia. 2019. Vol. 15, no. 6. P. 840-858.

42. Pandit R., Chen L., Gotz J. The blood-brain barrier: Physiology and strategies for drug delivery // Advanced Drug Delivery Reviews. 2020. Vol. 165. P. 1-14.

43. The blood-brain barrier: structure, regulation, and drug delivery / Wu Di, Chen Qi, Chen Xiaojie, Han Feng, Chen Zhong, and Wang Yi // Signal

Transduction and Targeted Therapy. 2023. Vol. 8. P. 217.

44. Pathogenic role of fibrinogen in the neuropathology of multiple sclerosis: a tale of sorrows and fears / Alruwaili M., Al-Kuraishy H. M., Alexiou A., Papadakis M., ALRashdi B. M., Elhussieny O., Saad H. M., and Batiha G. E. // Neurochemical Research. 2023. Vol. 48. P. 3255-3269.

45. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain / Xie L., Kang H., Xu Q., Chen M.l. J., Liao Y.g, Thiyagarajan M., O'Donnell J., Christensen D. J., Nicholson C., Iliff J. J., et al. // Science. 2013. Vol. 342, no. 6156. P. 373-377.

46. Cerebral arterial pulsation drives paravascular CSF-interstitial fluid exchange in the murine brain / Iliff J. J., Wang M., Zeppenfeld D. M., Venkataraman A., Plog B. A., Liao Y., Deane R., and Nedergaard M. // Journal of Neuroscience. 2013. Vol. 33, no. 46. P. 18190-18199.

47. The role of brain barriers in fluid movement in the CNS: is there a 'glymphatic'system? / Abbott N. J., Pizzo M. E., Preston J. E., Janigro D., and Thorne R. G. // Acta neuropathologica. 2018. Vol. 135. P. 387-407.

48. Jin B.-J., Smith A. J., Verkman A. S. Spatial model of convective solute transport in brain extracellular space does not support a "glymphatic" mechanism // Journal of General Physiology. 2016. Vol. 148, no. 6. P. 489-501.

49. Interstitial solute transport in 3D reconstructed neuropil occurs by diffusion rather than bulk flow / Holter K. E., Kehlet B., Devor A., Sejnowski T. J., Dale A.M., Omholt S. W., Ottersen O. P., Nagelhus E. A., Mardal K.-A., and Pettersen K. H. // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2017. Vol. 114, no. 37. P. 9894-9899.

50. Wolak D. J., Thorne R. G. Diffusion of macromolecules in the brain: implications for drug delivery // Molecular Pharmaceutics. 2013. Vol. 10. P. 1492-1504.

51. Nicholson C., Sykova E. Extracellular space structure revealed by diffusion analysis // Trends in Neurosciences. 1998. Vol. 21, no. 5. P. 207-215.

52. Nicholson C., Kamali-Zare P., Tao L. Brain extracellular space as a diffusion barrier // Computing and Visualization in Science. 2011. Vol. 14, no. 7. P. 309-325.

53. Nicholson C. Diffusion and related transportmechanisms in brain tissue // Reports on Progress in Physics. 2001. Vol. 64, no. 7. P. 815.

54. Hrabetova S., Nicholson C. Contribution of dead-space microdomains to tortuosity of brain extracellular space // Neurochemistry international. 2004. Vol. 45, no. 4. P. 467-477.

55. Postnikov E. B., Chechkin A., Sokolov I. M. Brownian yet non-Gaussian diffusion in heterogeneous media: from superstatistics to homogenization // New Journal of Physics. 2020. Vol. 22. P. 063046.

56. When Brownian diffusion is not Gaussian / Wang B., Kuo J., Bae S. C., and Granick S. // Nature materials. 2012. Vol. 11, no. 6. P. 481-485.

57. Towards improvements for penetrating the blood-brain barrier—recent progress from a material and pharmaceutical perspective / He Q., Liu J., Liang J., Liu X., Li W., Liu Z., Ding Z., and Tuo D. // Cells. 2018. Vol. 7, no. 4. P. 24.

58. Current techniques for investigating the brain extracellular space / Soria F. N., Miguelez C., Penagarikano O., and T0nnesen J. // Frontiers in Neuroscience. 2020. Vol. 14. P. 570750.

59. Preserving extracellular space for high-quality optical and ultrastructural studies of whole mammalian brains / Lu X., Han X., Meirovitch Y., Sjostedt E., Schalek R. L., and Lichtman J. W. // Cell Reports Methods. 2023. Vol. 3, no. 7.

60. Effects of extracellular matrix viscoelasticity on cellular behaviour / Chaudhuri O., Cooper-White J., Janmey P. A., Mooney D. J., and Shenoy V. B. // Nature. 2020. Vol. 584, no. 7822. P. 535-546.

61. Hrabetova S. Brain extracellular space changes dynamically during physiological and pathological neuronal activity // Biophysical Journal. 2022. Vol. 121. P. 28a.

62. Tissue mimicking materials for imaging and therapy phantoms: a review / McGarry C. K., Grattan L. J., Ivory A. M., Leek F., Liney G. P., Liu Y., Miloro P., Rai R., Robinson A. P., Shih A. J., et al. // Physics in Medicine & Biology. 2020. Vol. 65, no. 23. P. 23TR01.

63. The networking brain: How extracellular matrix, cellular networks, and vasculature shape the in vivo mechanical properties of the brain / Bergs J., Morr A. S., Silva R. V., Infante-Duarte C., and Sack I. // Advanced Science. 2024. Vol. 11, no. 31. P. 2402338.

64. Crasto N., Kirubarajan A., Sussman D. Anthropomorphic brain phantoms for use in MRI systems: a systematic review // Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine. 2022. Vol. 35, no. 2. P. 277-289.

65. Design and construction of an innovative brain phantom prototype for MRI / Altermatt A., Santini F., Deligianni X., Magon S., Sprenger T., Kappos L., Cattin P., Wuerfel J., and Gaetano L. // Magnetic Resonance in Medicine. 2019. Vol. 81, no. 2. P. 1165-1171.

66. Potjewyd G., Kellett K. A. B., Hooper N. M. 3D hydrogel models of the neurovascular unit to investigate blood-brain barrier dysfunction // Neuronal Signaling. 2021. Vol. 5, no. 4. P. NS20210027.

67. Biomaterials-based strategies for in vitro neural models / Ozgun A., Lomboni D., Arnott H., Staines W. A., Woulfe J., and Variola F. // Biomaterials Science. 2022. Vol. 10, no. 5. P. 1134-1165.

68. Cao Z., Gilbert R. J., He W. Simple Agarose- Chitosan gel composite system for enhanced neuronal growth in three dimensions // Biomacromolecules. 2009. Vol. 10, no. 10. P. 2954-2959.

69. A tailored three-dimensionally printable agarose-collagen blend allows

encapsulation, spreading, and attachment of human umbilical artery smooth muscle cells / Kopf M., Campos D. F. D., Blaeser A., Sen K. S., and Fischer H. // Biofabrication. 2016. Vol. 8, no. 2. P. 025011.

70. Pervin F., Chen W. W. Mechanically similar gel simulants for brain tissues // Dynamic Behavior of Materials, Volume 1: Proceedings of the 2010 Annual Conference on Experimental and Applied Mechanics / Springer. 2011. P. 9-13.

71. Zhang L., Jackson W. J., Bentil S.A. The mechanical behavior of brain surrogates manufactured from silicone elastomers // Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials. 2019. Vol. 95. P. 180-190.

72. Weerakoon B. S., Osuga T. Relative diffusion of paramagnetic metal complexes of MRI contrast agents in an isotropic hydrogel medium // Radiological physics and technology. 2017. Vol. 10, no. 1. P. 82-90.

73. Rognin E., Willis-Fox N., Daly R. Quantitative monitoring and modelling of retrodialysis drug delivery in a brain phantom // Scientific Reports. 2023. Vol. 13, no. 1. P. 1900.

74. 3D printing of layered gradient pore structure of brain-like tissue / Pei N., Hao Z., Wang S., Pan B., Fang A., Kang J., Li D., He J., and Wang L. // International Journal of Bioprinting. 2021. Vol. 7, no. 3. P. 359.

75. A composite hydrogel for brain tissue phantoms / Forte A. E., Galvan S., Manieri F., y Baena F. R., and Dini D. // Materials & Design. 2016. Vol. 112. P. 227-238.

76. Beyond linear elastic modulus: viscoelastic models for brain and brain mimetic hydrogels / Calhoun M. A., Bentil S. A., Elliott E., Otero J. J., Winter J. O., and Dupaix R. B. // ACS Biomaterials Science & Engineering. 2019. Vol. 5, no. 8. P. 3964-3973.

77. 3D compartmented model to study the neurite-related toxicity of A^ aggregates included in collagen gels of adaptable porosity / Labour M.-N., Vigier S., Lerner D., Marcilhac A., and Belamie E. // Acta biomaterialia.

2016. Vol. 37. P. 38-49.

78. Blood-brain barrier dysfunction in a 3D in vitro model of Alzheimer's disease / Shin Y., Choi S. H., Kim E., Bylykbashi E., Kim J. A., Chung S., Kim D. Y., Kamm R. D., and Tanzi R. E. // Advanced Science. 2019. Vol. 6, no. 20. P. 1900962.

79. Rahman A., Silva T. H. Collagen from Marine Biological Source and Medical Applications. MDPI-Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2022.

80. Collagen derived from fish industry waste: progresses and challenges / Rajabimashhadi Z., Gallo N., Salvatore L., and Lionetto F. // Polymers. 2023. Vol. 15, no. 3. P. 544.

81. Benjakul S., Nalinanon S., Shahidi F. Fish collagen // Food biochemistry and food processing. 2012. P. 365-387.

82. Elastic Properties a Collagen-Based Brain Tissue Phantom Under High Compressive Load / Vanina A. S., Melent'ev V. V., Sychev A. V., and Postnikov E. B. // 2024 Sixth International Conference Neurotechnologies and Neurointerfaces (CNN) / IEEE. 2024. P. 250-252.

83. A hydrogel-based phantom of the brain tissue aimed at modelling complex metabolic transport processes / Vanina A. S., Sychev A. V., Lavrova A. I., Gavrilov P. V., Andropova P. L., Grekhnyova E. V., Kudryavtseva T. N., and Postnikov E. B. // European Physical Journal Special Topics. 2023. Vol. 232, no. 5. P. 475-483.

84. Structural and Rheological Properties of a Fish Collagen-Based Hydrogel Considered as a Brain Tissue Phantom / Naik K., Vanina A. S., Srivastava S. K., Sychev A. V., Postnikov E. B., and Parmar A. S. // Langmuir. 2025. Vol. 41. P. 6124-6131.

85. Vanina A. S., Sychev A. V., Postnikov E. B. Characterizing Natural Deep Eutectic Solvents Respectively to Their Usage for Producing Biomedical Compounds // 15th International Conference on Bioscience, Biochemistry

and Bioinformatics (ICBBB 2025). Conference Abstracts / Bangkok: Chulalongkorn University. 2025. P. 44.

86. Marine collagen as a prospective component of hemostatic and tissue mimicking materials / Vanina A. S., Grekhnyova E. V., Kudryavtseva T. N., Sychev A. V., Lavrova A. I., and Postnikov E. B. // TransMat 2K24: International Conference on Translational Materials for Sustainable Technology - Abstract Book / Varanasi: IIT(BHU). 2024. P. 52.

87. Ванина А.С., Грехнева Е.В., Ефанов С.А., Сычев А.В., Мельниченко В.Э. Способ получения концентрата нативного коллагена // Заявка № 2024118596 от 03.07.2024, решение о выдаче патента от 09.01.2025.

88. Lin Y. K., Liu D. C. Comparison of physical-chemical properties of type I collagen from different species // Food Chemistry. 2006. Vol. 99, no. 2. P. 244-251.

89. Marine collagen and its derivatives: Versatile and sustainable bio-resources for healthcare / Salvatore L., Gallo N., Natali M. L., Campa L., Lunetti P., Madaghiele M., Blasi F. S., Corallo A., Capobianco L., and Sannino A. // Materials Science and Engineering: C. 2020. Vol. 113. P. 110963.

90. Collagen from marine biological sources and medical applications / Felician F. F., Xia C., Qi W., and Xu H. // Chemistry & Biodiversity. 2018. Vol. 15, no. 5. P. e1700557.

91. Interaction of aldehydes with collagen: effect on thermal, enzymatic and conformational stability / Fathima N. N., Madhan B., Rao J. R., Nair B. U., and Ramasami T. // International Journal of Biological Macromolecules. 2004. Vol. 34, no. 4. P. 241-247.

92. Bowes J. H., Cater C. W. The interaction of aldehydes with collagen // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Protein Structure. 1968. Vol. 168, no. 2. P. 341-352.

93. Glutaraldehyde as a crosslinking agent for collagen-based biomaterials /

Olde Damink L. H. H., Dijkstra P. J., Van Luyn M. J. A., Van Wachem P. B., Nieuwenhuis P., and Feijen J. // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. 1995. Vol. 6. P. 460-472.

94. Reddy N., Reddy R., Jiang Q. Crosslinking biopolymers for biomedical applications // Trends in biotechnology. 2015. Vol. 33, no. 6. P. 362-369.

95. Cheung D. T., Nimni M. E. Mechanism of crosslinking of proteins by glutaraldehyde II. Reaction with monomeric and polymeric collagen // Connective Tissue Research. 1982. Vol. 10, no. 2. P. 201-216.

96. Adamiak K., Sionkowska A. Current methods of collagen cross-linking // International Journal of Biological Macromolecules. 2020. Vol. 161. P. 550-560.

97. Glutaraldehyde: behavior in aqueous solution, reaction with proteins, and application to enzyme crosslinking / Migneault I., Dartiguenave C., Bertrand M. J., and Waldron K. C. // Biotechniques. 2004. Vol. 37, no. 5. P. 790-802.

98. Sekine Y., Nankawa T. Freeze-Concentrated Layers as a Unique Field for the Formation of Hydrogels // Bulletin of the Chemical Society of Japan. 2023. Vol. 96, no. 10. P. 1150-1155.

99. A single-scan, rapid whole-brain protocol for quantitative water content mapping with neurobiological implications / Oros-Peusquens A.-M., Lougao R., Abbas Z., Gras V., Zimmermann M., and Shah N. J. // Frontiers in Neurology. 2019. Vol. 10. P. 1333.

100. Benarroch E. E. Extracellular matrix in the CNS: dynamic structure and clinical correlations // Neurology. 2015. Vol. 85. P. 1417-1427.

101. Pankova Y. P., Dremuk A. P., Kienskaya K. I. Study of the process of micellization in aqueous solutions of alkylpolyglucosides and surfactant mixtures based on it // Butlerov Communications. 2018. Vol. 55. P. 66-72.

102. A new method for studying the structure of chemo-mechanical gels used as smart materials / Sychev A. V., Lagunova O. V., Mallphanov I. L.,

and Lavrova A. I. // 2023 7th Scientific School Dynamics of Complex Networks and their Applications (DCNA) / IEEE. 2023. P. 264-266.

103. On phase correspondence between chemical oscillations in liquid Belousov-Zhabotinsky mixture filling catalyst-containing matrix and resulted gel's chemomechanical oscillations / Safonov D. A., Mallphanov I. L., Sychev A. V., Postnikov E. B., and Lavrova A. I. // Journal of Molecular Liquids. 2024. Vol. 402. P. 124723.

104. Electrospun gelatin scaffolds incorporating rat decellularized brain extracellular matrix for neural tissue engineering / Baiguera S., Del Gaudio C., Lucatelli E., Kuevda E., Boieri M., Mazzanti B., Bianco A., and Macchiarini P. // Biomaterials. 2014. Vol. 35, no. 4. P. 1205-1214.

105. Decellularized porcine brain matrix for cell culture and tissue engineering scaffolds / DeQuach J. A., Yuan S. H., Goldstein L. S. B., and Christman K. L. // Tissue Engineering Part A. 2011. Vol. 17, no. 21-22. P. 2583-2592.

106. Magnetic resonance imaging and computed tomography of the brain—50 years of innovation, with a focus on the future / Runge V. M., Aoki S., Bradley Jr W. G., Chang K.-H., Essig M., Ma L., Ross J. S., and Valavanis A. // Investigative Radiology. 2015. Vol. 50, no. 9. P. 551-556.

107. Noncontrast computed tomography markers of intracerebral hemorrhage expansion / Boulouis G., Morotti A., Charidimou A., Dowlatshahi D., and Goldstein J. N. // Stroke. 2017. Vol. 48, no. 4. P. 1120-1125.

108. Sl§zak J., Burov S. From diffusion in compartmentalized media to non-Gaussian random walks // Scientific Reports. 2021. Vol. 11. P. 5101.

109. Vislovich A. N. Phenomenological equation of static magnetization of magnetic fluids // Magnetohydrodynamics. 1990. Vol. 26, no. 2. P. 178-183.

110. Mechanical characterization of brain tissue in high-rate compression / Tamura A., Hayashi S., Watanabe I., Nagayama K., and Matsumoto T. //

Journal of Biomechanical Science and Engineering. 2007. Vol. 2. P. 115-126.

111. Biomechanics of porcine brain tissue under finite compression / Yue H., Deng J., Zhou J., Li Y., Chen F., and Li L. // Journal of Mechanics in Medicine and Biology. 2017. Vol. 17. P. 1750001.

112. An introduction to the Ogden model in biomechanics: benefits, implementation tools and limitations / Lohr M. J., Sugerman G. P., Kakaletsis S., Lejeune E., and Rausch M. K. // Philosophical Transactions of the Royal Society A. 2022. Vol. 380. P. 20210365.

113. Chanda A., Singh G. Brain Tissue Simulants // Soft Tissue Simulants. Singapore : Springer, 2024. P. 51-58.

114. Mendizabal A., Aguinaga I., Sanchez E. Characterisation and modelling of brain tissue for surgical simulation // Journal of the mechanical behavior of biomedical materials. 2015. Vol. 45. P. 1-10.

115. Fifty shades of brain: a review on the mechanical testing and modeling of brain tissue / Budday S., Ovaert T. C., Holzapfel G. A., Steinmann P., and Kuhl E. // Archives of Computational Methods in Engineering. 2020. Vol. 27. P. 1187-1230.

116. Chatelin S., Constantinesco A., Willinger R. Fifty years of brain tissue mechanical testing: from in vitro to in vivo investigations // Biorheology. 2010. Vol. 47, no. 5-6. P. 255-276.

117. The influence of test conditions on characterization of the mechanical properties of brain tissue / Hrapko M., Van Dommelen J. A. W., Peters G. W. M., and Wismans J. S. H. M. // Journal of Biomechanical Engineering. 2008. Vol. 130. P. 031003.

118. A collagen network-based hydrogel phantom for testing models of the metabolite transport in the brain parenchyma / Vanina A. S., Sychev A. V., Grekhnyova E. V., and Postnikov E. B. // 2022 Fourth International Conference Neurotechnologies and Neurointerfaces (CNN) /

IEEE. 2022. P. 212-214.

119. Computed Tomography-Assisted Study of the Liquid Contrast Agent's Spread in a Hydrogel Phantom of the Brain Tissue / Vanina A. S., Sychev A. V., Lavrova A. I., Gavrilov P. V., Andropova P. L., Grekhnyova E. V., Kudryavtseva T. N., and Postnikov E. B. // Fluids. 2023. Vol. 8, no. 6. P. 167.

120. Synthesis of a Collagen-based Hydrogel Brain's Phantom and Studying its Properties Respectively to Drug Delivery / Vanina A.S. Sychev A. V., Lavrova A.I. Gavrilov P. V., Andropova P.L. Grekhnyova E. V., and Kudryavtseva T.N. Postnikov E. B. // 14th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium - Abstract Book. Seoul. 2023. P. 215.

121. Ванина А.С., Сычев А.В., Постников Е.Б., Лаврова А.И., Грехнева Е.В., Кудрявцева Т.Н., Гаврилов П.В., Андропова П.Л. Исследование и количественная оценка транспорта маркеров в гидрогелевом фантоме, имитирующем паренхиму мозга. // VII Съезд биофизиков России. Сборник научных трудов. В 2-х томах. Краснодар, 2023. С. 191-192.

122. Helmchen F., Denk W. Deep tissue two-photon microscopy // Nature Methods. 2005. Vol. 2, no. 12. P. 932-940.

123. Current concepts in neuroanatomical tracing / Köbbert C., Apps R., Bechmann I., Lanciego J. L., Mey J., and Thanos S. // Progress in Neurobiology. 2000. Vol. 62, no. 4. P. 327-351.

124. Apparent diffusion coefficient estimates based on 24 hours tracer movement support glymphatic transport in human cerebral cortex / Valnes L. M., Mitusch S. K., Ringstad G., Eide P. K., Funke S. W., and Mardal K.-A. // Scientific Reports. 2020. Vol. 10. P. 9176.

125. Guirguis N., Zellagui Y., Matoori S. Real-time tracking of in situ-forming alginate hydrogel by contrast-enhanced computed tomography // The AAPS Journal. 2023. Vol. 25, no. 5. P. 79.

126. Detecting and monitoring hydrogels with medical imaging / Dong Y. C.,

Bouche M., Uman S., Burdick J. A., and Cormode D. P. // ACS Biomaterials Science & Engineering. 2021. Vol. 7. P. 4027-4047.

127. Surfactant induced bilayer-micelle transition for emergence of functions in anisotropic hydrogel / Haque M. A., Kurokawa T., Nakajima T., Kamita G., Fatema Z., and Gong J. P. // Journal of Materials Chemistry B. 2022. Vol. 10. P. 8386-8397.

128. Tailoring gelation mechanisms for advanced hydrogel applications / Nele V., Wojciechowski J. P., Armstrong J. P. K., and Stevens M. M. // Advanced Functional Materials. 2020. Vol. 30. P. 2002759.

129. Dawson G. Measuring brain lipids // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 2015. Vol. 1851. P. 1026-1039.

130. Pardridge W. M. Brain drug targeting. The future of brain drug development. Cambridge : Cambridge University Press, 2001.

131. Fenstermacher J., Kaye T. Drug "Diffusion" within the Brain // Annals of the New York Academy of Sciences. 1988. Vol. 531. P. 29-39.

132. Kroenke C. D., Neil J. J. Use of magnetic resonance to measure molecular diffusion within the brain extracellular space // Neurochemistry international. 2004. Vol. 45, no. 4. P. 561-568.

133. Tanford C. Micelle shape and size // Journal of Physical Chemistry. 1972. Vol. 76, no. 21. P. 3020-3024.

134. Insights into infusion-based targeted drug delivery in the brain: perspectives, challenges and opportunities / Jamal A., Yuan T., Galvan S., Castellano A., Riva M., Secoli R., Falini A., Bello L., Rodriguez y Baena F., and Dini D. // International Journal of Molecular Sciences. 2022. Vol. 23, no. 6. P. 3139.

135. EEG biomarkers of activation of the lymphatic drainage system of the brain during sleep and opening of the blood-brain barrier / Semyachkina-Glushkovskaya O. V., Karavaev A. S., Prokhorov M. D., Runnova A. E.,

Borovkova E. I., Hramkov A. N., Kulminskiy D. D., Semenova N. I., Sergeev K. S., Slepnev A. V., et al. // Computational and Structural Biotechnology Journal. 2023. Vol. 21. P. 758-768.

136. Contrast extravasation post thrombectomy in patients with acute cerebral stroke: a review and recommendations for future studies / Whitney E., Khan Y. R., Alastra A., Schiraldi M., and Siddiqi J. // Cureus. 2020. Vol. 12. P. e10616.

137. Peladeau-Pigeon M., Coolens C. Computational fluid dynamics modelling of perfusion measurements in dynamic contrast-enhanced computed tomography: development, validation and clinical applications // Physics in Medicine & Biology. 2013. Vol. 58. P. 6111.

138. Rogatina K. V., Namykin A. A., Postnov D. E. Vascular mesh and diffusive bells: 2D modeling of blood-brain barrier leakage // Proccedings of SPIE. 2019. Vol. 11067. P. 245-250.

139. Zhan W., Alamer M., Xu X. Y. Computational modelling of drug delivery to solid tumour: Understanding the interplay between chemotherapeutics and biological system for optimised delivery systems // Advanced Drug Delivery Reviews. 2018. Vol. 132. P. 81-103.

140. Stine C. A., Munson J. M. Convection-enhanced delivery: connection to and impact of interstitial fluid flow // Frontiers in oncology. 2019. Vol. 9. P. 966.

141. Ingrisch Michael, Sourbron Steven. Tracer-kinetic modeling of dynamic contrast-enhanced MRI and CT: a primer // Journal of pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2013. Vol. 40. P. 281-300.

142. Parameter estimation of perfusion models in dynamic contrast-enhanced imaging: a unified framework for model comparison / Romain B., Rouet L., Ohayon D., Lucidarme O., d'Alche Buc F., and Letort V. // Medical Image Analysis. 2017. Vol. 35. P. 360-374.

143. Accessing random diffusivity in a hydrogel-based brain's paranchyma

phantom / Lavrova A. I., Sychev A. V., Vanina A. S., Grekhnyova E. V., and Postnikov E. B. // 2022 7th International Conference on Intelligent Informatics and Biomedical Science (ICIIBMS) / IEEE. 2022. Vol. 7. P. 243-244.

144. Revealing Types of Transport Regimes for Organometallic Markers Spreading in a Collagen-Based Brain Parenchyma's Phantom / Vanina A. S., Sychev A. V., Proskurkin I. S., and Postnikov E. B. // 2023 Fifth International Conference Neurotechnologies and Neurointerfaces (CNN) / IEEE. 2023. P. 114-117.

145. Mimicking Marker Spread After Disruption of the Blood-Brain Barrier with a Collagen-Based Hydrogel Phantom / Vanina A. S., Lavrova A. I., Safonov D. A., Sychev A. V., Proskurkin I. S., and Postnikov E. B. // Biomimetics. 2024. Vol. 9, no. 11. P. 667.

146. Physics of transport through capillaries and the blood-brain barrier: comparative study of hydrogel phantom and living mouse models / Vanina A. S., Sychev A. V., Proskurkin I. S., Lavrova A. I., and Postnikov E. B. // IUPAB2024: 21st Congress of the International Union for Pure and Applied Biophysics & 62nd Annual Meeting of the Biophysical Society of Japan: Online Abstract Book. Kyoto. 2024. P. 762.

147. On trans-parenchymal transport after blood brain barrier opening: pump-diffuse-pump hypothesis / Postnov D. E., Postnikov E. B., Karavaev A. S., and Glushkovskaya-Semyachkina O. V. // Proceedings of SPIE. 2018. Vol. 10717. P. 107171W.

148. Crank J. The mathematics of diffusion. Oxford : Clarendon Press, 1975.

149. Experimental Evidence of Hyperbolic Heat Conduction in Processed Meat / Mitra K., Kumar S., Vedevarz A., and Moallemi M. K. // ASME Journal of Heat and Mass Transfer. 1995. Vol. 117. P. 568-573.

150. Metzler R., Compte A. Stochastic foundation of normal and anomalous Cattaneo-type transport // Physica A: Statistical Mechanics and its

Applications. 1999. Vol. 268. P. 454-468.

151. Awad E., Metzler R. Crossover dynamics from superdiffusion to subdiffusion: Models and solutions // Fractional Calculus and Applied Analysis. 2020. Vol. 23. P. 55-102.

152. Keller J. B. Diffusion at finite speed and random walks // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2004. Vol. 101. P. 1120-1122.

153. Generalized Cattaneo (telegrapher's) equations in modeling anomalous diffusion phenomena / Gorska K., Horzela A., Lenzi E. K., Pagnini G., and Sandev T. // Physical Review E. 2020. Vol. 102, no. 2. P. 022128.

154. Papadopoulos M. C., Kim J. K., Verkman A. S. Extracellular space diffusion in central nervous system: anisotropic diffusion measured by elliptical surface photobleaching // Biophysical journal. 2005. Vol. 89. P. 3660-3668.

155. Diffusion of flexible random-coil dextran polymers measured in anisotropic brain extracellular space by integrative optical imaging / Xiao F., Nicholson C., Hrabe J., and Hrabetova S. // Biophysical journal. 2008. Vol. 95. P. 1382-1392.

156. Beck C., Cohen E. G. D. Superstatistics // Physica A. 2003. Vol. 322. P. 267-275.