Модифицированные пиримидиновые рибонуклеозиды - ингибиторы РНК-содержащих вирусов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат химических наук Иванов, Максим Андреевич

• Иванов, Максим Андреевич
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Иванов, Максим Андреевич

1. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

2. ВВЕДЕНИЕ

3. Бициклические фурано-, пирроло- и тиофено[2,3-й]-производные пиримидиновых нукпеозидов - синтез и противовирусные свойств

Обзор литературы).

4-6. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Синтез и биологическая активность фурано- и пирроло[2,3-(1/пиримидиновых нукпеозидов и их S'-O-трифосфатов.

4.1.1. Получение 6-замещенных 3-(|3-1>-Рибофуранозил)-2,3-дигидрофурано[2,3-^пиримидин-2-онов (3a)-(3g).

4.1.2. Получение 3-(Р-£>-Рибофуранозил)-6-гексил-2,3-дигидропирроло[2,3-£/]-пиримидин-2-онов (4а) и (5g).

4.1.3. Спектральные характеристики фурано- и пирроло[2,3-^]пиримидиновых нукпеозидов. 4.1.4. Ингибирование репликации HCV и BVDV фурано- и пирроло[2,3-^]-^ пиримидиновыми нуклеозидами.

4.1.5. Синтез 5'-0-трифосфатов фурано- и пирроло[2, пиримидиновых нуклеозидов.

4.1.6. Спектральные характеристики 5'-0-трифосфатов фурано- и пирроло[2,3-(Цпиримидиновых нуклеозидов.

4.1.7. Субстратные свойства 5'-Отрифосфатов фурано- и пирроло[2,Зч/]-пиримидиновых нуклеозидов по отношению к ферментам ВГС: белку NS5B и NS3.

4.1.8 5'-0-трифосфат 6-гексил-фурано[2,3-íi]пиримидина (7а) в реакциях элонгации, катализируемых TDT и RT.

5.1. Синтез и биолологическая активность производных Р^-гидроксицитидина 6.1. Синтез и биолологическая активность пиримидиновых 4'-фторнуклеозидов и 5'-трифосфата 4'-фторуридина.

6.1.1. 4'-Замещенные фторпроизводные нуклеозиды.

6.1.2. Синтез 4'-фтор-2',3'-0-изопропилиденуридина.

6.1.3 Синтез 5'-0-ацетилцилированных пиримидиновых 4'-фторнуклеозидов.

6.1.4. Спектральные характеристики пиримидиновых 4'-фторнуклеозидов.

6.1.5. Токсичность 5'-Оацетилцилированных 4'-фторнуклеозидов. Ингибирование репликации HCV 5' - 0-ацетил цилированными 4'-фторнуклеозидами.

6.1.6. Синтез 5'-0-трифосфата 4'-фторуридина.

6.1.7. Исследование стабильности 5'-О-монофосфата и

5'-Отрифосфата 4'-фторуридина; субстратные свойства 5'-Отрифосфата 4'-фторуридина по отношению к ферментам ВГС: белку NS5B и NS3.

7. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

7.1. Реактивы и оборудование.

7.2.1. Методики к разделу 4.1.

7.2.2. Методики к разделу 5.1.

7.2.3. Методики к разделу 6.1.

8. ВЫВОДЫ.

9. БЛАГОДАРНОСТИ.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Иванов, Максим Андреевич

8. ВЫВОДЫ

1. Модифицированы методы синтеза четырех типов соединений: фурано- и пирроло[2,3-йОпиримидиновых нуклеозидов; производных пиримидиновых 4'-фторнуклеозидов, а также М4-гидроксицитидина.

2. Методами химического трифосфорилирования впервые получены 5'-0-трифосфаты бициклических пиримидиновых нуклеозидов и 4'-фторуридина.

3. Среди синтезированных производных нуклеозидов выявлены ингибиторы репликации in vitro вирусов гепатита С (в системе клеточного репликона HCV) и бычьей диареи (З-ф-Z)-рибофуранозил)-6-децил-2,3-дигидрофуро-[2,3-£/]пиримидин-2-он, 5' - О-ацетил-4' -F-уридин) и оспы (М4-(0-пивалоил)-гидроксицитидин и М4-(0-бензоил)-гидроксицитидин).

4. Показано, что трифосфат 4'-фторуридина является эффективным ингибитором РНК-полимеразы вируса HCV, субстратом ЫТРазной и хеликазной реакций, катализируемой белком NS3 HCV (NTP-зависимой РНК-хеликазой), в то время, как трифосфаты бициклических фурано- и пирролопиримидиновых нуклеозидов не ингибируют эти ферменты.

9. БЛАГОДАРНОСТИ

Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований гранты №№ 05-04-49492, 08-04-00549) и Программы фундаментальных исследований Президиума РАН, "По молекулярной и клеточной биологии".

Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю Л.А. Александровой за помощь и поддержку на всех этапах работы.

Автор благодарен сотрудникам лаборатории МОДФАС за проведение биологических экспериментов.

Автор благодарен д. физ. мат. наук Тимофееву В. П. (ИМБ им. В.А.Энгельгардта РАН) за регистрацию ЯМР-спектров, Беланову Е. Ф. (ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор») за проверку соединений против вируса оспы и ВУОУ.

Автор признателен всем сотрудникам лаборатории МОДФАС за внимание проявленное к диссертационной работе.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Иванов, Максим Андреевич, 2012 год

1. De Clercq E. Looking back in 2009 at the dawning of antiviral therapy now 50 years ago an historical perspective. 1. Adv. Virus. Res. 2009. V. 73. P. 1-53.

2. De Clercq E. Anti-HIV drugs: 25 compounds approved within 25 years after the discovery of HIV. Hint. J. Antimicrob. Agents. 2009. V. 33. P. 307-320.

3. Watanabe K.A., Patterson S.E. 2004 in Frontiers in nucleosides and nucleic acids (Schinazi R. F. LiottaD. С.). IIIHL Press. Tucker. GA. 2004. P. 3-55.

4. Choo Q. L., Kuo G., Weiner A. J., OverbyL. R., Bradley D. W., Houghto, M. Isolation of acDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. // Science. 1989. V. 244. P. 359-362.

5. Boyer N., Marcellin P. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis C. // J. Hepatol. 2000. V. 32. P. 98-112.

6. Snell N.J. Ribavirin-current status of a broad spectrum antiviral agent. // Expert Opin. Pharmacother. 2001. V. 2. P. 1317-1324.

7. Koch U. and Narjes F. Recent progress in the development of inhibitors of the hepatitis С virus RNA-dependent RNA polymerase. // Current Topics in Medicinal Chemistry. 2007. V. 7. P. 1302 -1329.

8. McHutchison G„ Ever son G.T., Gordon S.C., Jacobson I.M., Sulkowski M., Kauffman R„ McNair L., Alam J., Muir A.J. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection. IIN. Engl. J. Med. 2009. V. 360. P. 1827-1838.

9. Yang P.L., Gao M., Lin K., Liu Q., Villareal V.A. Anti-HCV drugs in the pipeline. Curr. Opin. Virol 2011. V.6.1 P. 607-616.

10. De Clercq E. Strategies in the design of antiviral drugs. II Nat. Rev. Drug Discov. 2002. V. 1. P. 13-25.

11. BalzariniJ., McGuigan C. Bicyclic pyrimidine nucleoside analogues (BCNAs) as highly selective and potent inhibitors of varicella-zoster virus replication. // J. Antimicrob. Chemotherapy. 2002. V.50. P. 5-9.

12. Luoni G„ McGuigan C., Andrei G., Shoek R. Bicyclic nucleoside inhibitors of Varicella-Zoster virus: the effect of branching in the p-alkylphenyl side chain. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. V.15. P. 3791 -3796.

13. PermanJ., Sharma R.A., BobekM. Synthesis of l-(2-deoxy-P-Z)-erytro-pentafuranosyl)-5-ethylnyl-l,2,3,4-tetrahydropyrymidine-2,4-dione (5-ethynyl-2'-deoxyuridine). // Tetrahedron Lett. 1976. P. 2427-2430.

14. Jones A.S., Walker R.T. IINucl. Acids Spec. Publ. № 1.1975. P. 1-4.

15. Barr P.J., Jones A.S., Walker R.T. Incorporation of 5-substituted uracil derivatives into nucleic acids. Part IV. The synthesis of 5-ethynyluracil. II Nucl. Acids Res. 1976. V. 3. P. 2845-2849.

16. Jones A.S., Serafinowski P., Walker R. T. Synthesis of 5-ethynylcytosine and 5- ethynylcytidine. // Tetrahedron Lett. 1977. P. 2459-2460.

17. DieckH.A., HeckF.R. II J. OrganometaL Chem. 1975. V. 93. P. 259-263.

18. CassarL. II J. OrganometaL Chem. 1975. V. 93. P. 253-257.

19. Sonogashira К., Tohda Y., Hagihara N. A convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes, and bromopyridynes. // Trahedron Lett. 1975. P. 4467-4470.

20. Коршун В. А., Манасова E. В., Берлин Ю. А. Алкинированные нуклеозиды и их аналоги. Методы синтеза. // Биоорган, химия. 1997. Т. 23. С. 324-387.

21. Agrofoglio L. A., Gillaizeau I, Saito Y Palladium-assisted routes to nucleosides. // Cliem. Rev. 2003. V. 103. P. 1875-1916.

22. Robins M.J., Barr P.J. Nucleic acid related compounds. 31. Smooth and efficient palladium-coper catalized coupling of terminal alkines with 5-iodouracil nucleosides. // Trahedron Lett. 1981. V. 22. P. 421-424.

23. Толстиков Г.А., Мустафин А.Г., Гатаулин А.Г., Спирихин JI.B., Султанова B.C., Абдрахманов КБ. Новый тип взаимодействия 5-иодпиримидиновых нуклеозидов с алкинами. II Изв. АН. Сер.хим. 1993. С. 596-597.

24. Sonogashira K., Tohda Y, Hagihara N. A convenien synthesis of acetylenes: catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes, and bromopyridines. // Tetrahedron Lett. 1975. P. 4467.

25. Sonogashira К. Development of Pd Cu catalized cross-coupling of terminal acetylenes with sp2-carbon halides. // J. Org. Chem. 2002. V. 653. P. 46-49.

26. Джилкрист Т. //Химия гетероциклических соединений: Пер. с англ. М.: Мир, 1996. С. 81-83.

27. Aucagne К, AmblardF. //Synlett. 2004. P. 2406-2408.

28. Marshall J. A., WangX.L. Synthesis of furans by Ag(I)-promoted cyclization of allenyl ketones and aldehydes. II J. Org. Chem. 1991. V. 56. P. 960-969.

29. Marshall J.A., Bartley G.S. Observations regarding the Ag(I)-catalyzed conversion of allenones to furans. И J. Org. Chem. 1994. V. 59. P. 7169-7171.

30. Marshall J.A., WangX.L. Synthesis of macrocyclic homopropargylic alcohols through intramolecular SE' addition of allenylstannanes and their subsequent conversion to fiiranocycles. // J. Org. Chem. 1991. V. 56. P. 6264-6266.

31. Marshall J.A., Robinson E.D. A mild method for the synthesis of furans. Application to 2,5-bridged furano macrocyclic compounds. //J. Org. Chem. 1990. V. 55. P. 3450- 3451.

32. JJtimoto K. Palladium catalyzed synthesis of heterocycles. // Pure Apple. Chem. 1983. V. 55. P. 1845-1852.

33. ShengH., LinS., Huang Y. II Synthesis. 1987. P. 1022-1023.

34. Fukuda Y, Shiragami H., JJtimoto K, Nozaki H. Synthesis of substituted furans by palladium-catalyzed cyclization of acetylenic ketones. II J. Org. Chem. 1991. V. 56. P. 5816-5819.

35. Hashmi A.S.K., Schwarz L„ ChoiJ.-H., Frost T.M. A new gold-catalyzed C-C bond formation. И Angew. Chem. 2000. V. 39. P. 2285-2288.

36. Hashmi A.S.K., Schwarz L„ Rubenbauer P., Blanco M.C. The condensation of carbonyl compounds with electron-rich arenes: mercury, thallium, gold or a proton. II Adv. Synth. CataL 2006. V. 348. P. 705-708.

37. ZhouC.-Y., ChanP.W.H., CheC.-M. Gold(III)porphyrin-catalyzedcycloisomerizationof allenones. // Org. Lett. 2006. V. 8. P. 325-328.

38. MenardD., Vidal A., BarthomeufC., Gosselin P. H Synlett. 2006. P. 57-60.

39. Льюин Б. Клетки. // Бином. 2011.

40. Migliore М. FV-100: the most potent and selective anti-varicella zoster virus agent reported to date. // J. Antiv. Chenu Chemother. 2010. V. 20. P. 107 115.

41. Balzarini J., McGuigan C. Chemotherapy of varicella-zoster virus by a novel class of highly specific anti-VZV biciclic pirimidine nucleosides. // Biochim. Biophys. Acta. 2002. V. 1587. P. 287 -295.

42. Srinivasan S., McGuigan C., Andrei G. Bicyclic nucleoside inhibitors of Varicella-Zoster virus (VZV): effect of terminal unsaturation in the side-chain. // Nucleosides Nucleotides & Nucleic Acids. 2001. V. 20. P. 763 -766.

43. BrancaleA., Srinivasan S., Andrei G., ShoekR. Synthesis and anti-varicella-zoster virus activity of some novel bicyclic nucleoside inhibitors: effect of enhanced aqueous solubility. // J. Antiv. Chem & Chemother. 2000. V. 11. P. 383-393.

44. Carandio A., McGuigan C., Cachard D., Andrei G. Synthesis and in vitro evaluation of novel anti-varicella-zoster virus (VZV) nucleosides. // Nucleosides Nucleotides & Nucleic Acids. 2001. V. 20. P. 653 656.

45. McGuigan C. Balzarini J. FV100 as a new approach for the possible treatment of varicella-zoster virus infection. II J. Antimicrob. Chemother. 2009. V. 64. P. 671-673.

46. SnoeckR., Andrei G., De Clercq E. Chemotherapy of varicella zoster virus infections. // Int. J. Antimicrob. Agents. 1994. V.4. P. 211-26.

47. Li N.S., Piccirilli J.A. Synthesis of the phosphoramidite derivative of 2'-deoxy-2'-C-beta-methylcytidine. //J. Org. Chenu 2003. V. 68. P 6799-6802.

48. Garangio A., McGuigan C., Andrei G„ Snoeck R., De Clercq E., BalzariniJ. Bicyclic nucleoside inhibitors of Varicella-Zoster virus: 5'-chloro and 3'-chloro derivatives. I I Nucleosides Nucleotides & Nucleic Acids. 2003. V. 22. P. 931-933.

49. McGuigan C., Wedgwood O.M., De ClercqE, BalzariniJ. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996. V. 6. P. 2359-2362.

50. LichtensteinJ., Barrier H. D, CohenS. S. II J. Biol Chem. 1960. V. 235. P. 457-465.

51. Du C.-B., LiuJ.-W., Su W„ Ren Y.-H., WeiD.-Z. The protective effect of Ascorbic acid derivative on PC 12 cells: involvement of its ROS scavenging ability. // Life Sci. 2003. V. 74. P. 771-780.

52. Wimalasena K., Mahindaratne M. Chemistry of L-Ascorbic acid: regioselective and stereocontrolled 2-C- and 3-C-allylation via thermal claisen rearrangement. // J. Org. Chem. 1994. V. 59. P. 3427-3432.

53. Veltri R. W., Fodor G., Liu C. M., Woolverton C. J., Baseler M. W. A new class of synthetic biological response modifiers: the methylfurylbutyrolactones (Nafocare). I I J. Biol. Res. Mod. 1986. V.5.P. 444-461.

54. Woolverton C. J., Veltri R. W, Snyder I. S. Stimulation of human Pmn in vitro by a succinimide molecular complex of methylfurylbutyrolactones. // J. Biol. Res. Mod. 1986. V. 5. P. 527-538.

55. Nihro Y., Miyataka H., Sudo T., Matsumoto H., Satoh T. J. 3-O-Alkylascorbic acids as free-radical quenchers: synthesis and inhibitory effect on lipid peroxidation. // J. Med. Chem. 1991. V. 34. P. 2152-2157.

56. El-Demerdash F. M., YousefM. I., Zoheir M. A. Stannous chloride induces alterations in enzyme activities, lipid peroxidation and histopathology in male rabbit: antioxidant role of vitamin C. food. II Chem. Toxicol. 2005. V. 43. P. 1743-1752.

57. Raic'-Malic'S., Brundic'H. A., NaglA., Grdis'aM., Pavelic'K, De ClercqE., MintasM. Novel pyrimidine and purine derivatives of L-ascorbic acid: synthesis and biological evaluation. // J. Med. Chenu 1999. V. 42. P. 2673-2678.

58. Michelson A.M., Dondon J., Granberg-monago M. The action of polynucleotide phosphorylase on 5-halogenouridine-5' pyrophosphates. // Biochem. Biophys. Acta. 1962. V. 55. P. 529 540.

59. Pretsch E., Buhmann P. II Structure determination of organic compounds. // Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York. 2006. P. 161.

60. Lohmann V., Korner F., Herian U., Theilmann L., Bartenschlager R. // Science. 1999. V. 285. P. 110-113.

61. Baker R.O., BrayM., Huggins J. W. 11 Antiviral Research. 2003. V. 57. P. 13-23.

62. De Clercq E. New developments in anti-HIV chemotherapy. // Biochim. Biophys. Acta. 2002. V. 1587. P. 258-275.

63. Kovacs, T„ Otvos, L. II Tetrahedron Lett. 1988. V. 29. P. 4525-4528.

64. Maag, D., Castro, C., Hong, Zh, Cameron, C.E. Hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase (NS5B) as a mediator of the antiviral activity of ribavirin. II J. Biol. Chenu 2001. V. 276. P. 46094-46098.

65. Wardel, A.D., Errington W., Ciaramella G., Merson J., McGarve, M.J. Characterization and mutational analysis of the helicase and NTPase activities of hepatitis C virus full-length NS3 protein. II J. Gen. Virol. 1999. V. 80. P. 701-709.

66. Borowski, P., Schalinski, S. andSchmitz, H. /I Antiviral Res. 2002, V. 55. P. 397-412.

67. Boule, J.-B.; Rougeon, F.; Papanicolaou, C. Terminal deoxynucleotidi 1 transferase indiscriminately incorporates ribonucleotides and deoxyribonucleotides. J. BioL Chem. 2001. V. 276. P. 31388-31393

68. ArzumanovA.A., VictorovaL.S., JaskoM.V., YesipovD.S., KrayevskyA.A. Terminal deoxynucleotidyl transferase catalyzes the reaction of DNA phosphorylation. // Nucl. Acids Res. 2000. V. 28. P. 1276-1281.

69. Barnard D.L., Hubbard V.D., Smee D.F., Sidwell R.W., Watanabe K.A., Stuyver L. J. II Ingibition of clinically important respiratory viruses by beta -D -N4-hydroxycytidine. Antivir.Research. 2003. V. 57. P. 81.

70. DivakarK. J., Reese С. В. II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.1982. P. 1171-1176.

71. Mertes M. P. Smrt J. // Collect Czech. Chem. Commun. 1968. V. 33. P. 3304.

72. Ivanov M.A., Antonova E. V., MaksimovA. V., Pigusova L.K., Belanov E.F., Aleksandrova L.A. «New N4-hydroxycytidine derivatives: synthesis and antiviral activity». // Collect. Czech. Chem. Commun. 2006. V. 71. P. 1099-1106.

73. Александрова JI.А., Андронова В.Л., Карпенко И.Л., Скоблов Ю.С., АданиА., ГалеговГ.А. 5'-Фосфонаты 4'-тио-5-этил-2'-дезоксиуридина: синтез и антивирусные свойства. // Биоорган. Химия. 2002. Т. 28. С. 455-461.

74. Knipe D.M. II Fields virology. 2007. Philadelphia : Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. P. 2911.

75. Kane M. E., Shuman S. Adenosine N1-oxide inhibits vaccinia virus replication by blocking translation of viral early mRNAs. II J. Virol. 1995. V. 69, P. 6352-6358.

76. Jenkins I. D., Verheyden J. P., MoffattJ. G. Synthesis of the nucleoside antibiotic nucleocidin. И J.Am. Chem. Soc. 1971. V. 93. P. 4323-4324.

77. Morton G. O., Lancaster J. E., VanLear G. E., Fulmor W., Meyer W. E. The structure of nucleocidin. 3. (A new structure). II J. Am. Chem. Soc. 1969. V. 91. P. 1535-1537.

78. O-Yang C., Wu H. Y., Fraser-Smith E. V., Walker K. A. M. II Tetrahedron Lett. 1992. V. 33. P. 37-40.

79. O-Yang C., Kurz W, Eugui E. M., McRoberts M. J., Verheyden J. P. H„ Kurz L. J., Walker K. A. M. // Tetrahedron Lett. 1992, V. 33. P. 41-44.

80. Bousquie I., Madiot V., Florent J. C., Monneret C. Potential of 4'-C-substituted nucleosides for the treatment of HIV-1. II Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996. V. 15. P. 1815-1818.

81. Hayakawa H„ Kohgo S„ Kitano K., Ashida N. Kodama E., Mitsuya H„ Ohru H. II Antivir. ChenuChemother. 2004. V.15. P. 169-187.

82. Li F., WuX., Huang S., Hong L., Tran T., Brandi M., Alfredson T. Chemical stability of 4'-azidocytidine and its prodrug balapiravir. II Drag. Dev. Ind. Pharm. 2010. V. 36. P. 413-420.

83. Verheyden, J. P. H.; Moffatt, J. G. The synthesis of a 4',5'-unsaturated nucleoside. // J. Am. Chem. Soc. 1966. V. 88. P. 5684-5685.

84. Verheyden J. P. H., Moffatt J. G. Halo sugar nucleosides. IV. Synthesis of some 4',5'-unsaturated pyrimidine nucleosides. II J. Org. Chem. 1974. V. 39. P. 3573-3579.

85. Robins M. J., McCarthy J. R„ Robins R. К. И J. Heterocycl Chem. 1967. V. 4. P. 313.

86. McCarthy J. R„ Robins R. K., Robins M. J. II J. Am. Chem. Soc. 1968. V. 90. P. 4993-4999.

87. Schmeisser M., Sartori P., Naumann D. // Chem. Ber. 1970. V. 103. P. 880

88. Owen G. R., Verheyden J. P. H., Moffatt J. G. 4'-substituted nucleosides. 3. Synthesis of some 4'-fluorouridine derivatives. II J. Org. Chem.\916. V. 41. P. 3010-3017.

89. Verdine G. L., A concise synthesis of 4'-fluoro nucleosides. // Organic Letters. 2007. V. 9, P. 5007-5009

90. Jenkins I. D., Verheyden J. P. H., Moffatt J. G. II J. Am. Chem. Soc. 1976. V. 98. P. 33463357.

91. Иванов M.A., Людва Г.С., Муковня A.B., Кочетков С.Н., Туницкая В.Л., Александрова Л.А. «Синтез и биологические свойства пиримидиновых 4'-фторнуклеозидов и 5'-трифосфата 4'-фторуридина.» // Биоорган. Химия. 2010. Т. 36. С. 1-9.

92. Lin T.-S., Gao Y.-S., Mancini W.R. Synthesis and biological activity of various З'-azido and 3'-amino analogues of 5-substituted pyrimidine deoxyribonucleosides. II Med. Chem. 1983. V. 26. P. 1691-1696.

93. Ferrero M., Gotor V. Biocatalytic selective modifications of conventional nucleosides, carbocyclic nucleosides, and C-nucleosides. // ChenuRev. 2000. V. 100. P. 4319-4347

94. Дяткина Н.Б., фон Янта-Липински M., Минасян Ш.Х., Куханова М.К., Краевский А.А., Чиджавадзе З.Г., Бибилашвили Р.Ш. II Биоорган. Химия. 1987. Т. 13. С. 1366-1374.

95. Pearlman W. М. //Tetrahedron Lett., 1967, v. 74, p. 567-571.

96. Козлов M.В., Поляков КМ., Филиппова С. Ф., Евстифеев В.В., Людва Г.С., Кочетков С.Н. // Биохимия. 2009. Т.74. С. 1028-1036.

97. SambrookJ., Fritsch E.F., Maniatis Т. // Molecular cloning: A Laboratory Manual. 2nd Edn. Cold String Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY. 1989. P. 5.68-5.72.

98. Baker R.O., Bray M., Huggins J. W. Potential antiviral therapeutics for smallpox, monkeypox and other orthopoxvirus infections. // Antiviral Research. 2003. V. 57. P. 13-23.

99. Муковня A.B., Туницкая B.JI., Хандажинская A.JI., Голубева H.A., Закирова Н.Ф., Иванов A.B., Куханова М.К., Кочетков СЛ. II Биохимия. 2008. Т. 73. С. 822-832.