Модульная модель процесса программируемой гибели клеток: построение, верификация и упрощение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат физико-математических наук Кутумова, Елена Олеговна

• Кутумова, Елена Олеговна
• кандидат физико-математических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Кутумова, Елена Олеговна

СПИСОК ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Процесс программируемой гибели клеток.

1.2. Стандарты моделирования биологических систем и базы данных биохимических путей.

1.3. Методы анализа математических моделей биологических систем.

ГЛАВА II. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМ.

2.1. Основные определения.

2.2. Методы оптимизации.

2.2.1. Эволюционная стратегия-(/*Д) на основе стохастического ранжирования (SRES).

2.2.2. Клеточный генетический алгоритм (MOCell).

2.2.3. Метод роя частиц (PSO).

2.2.4. Детерминированный метод глобальной оптимизации glbSolve.

2.2.5. Адаптивный метод имитации отжига (ASA).

2.2.6. Реализация методов в программном комплексе BioUML.

2.2.7. Анализ сходимости методов оптимизации.

2.3. Методы анализа моделей.

2.3.1. Законы сохранения массы веществ (Mass conservation analysis).

2.3.2. Анализ чувствительности стационарных состояний (Sensitivity analysis).

2.3.3. Анализ контроля метаболизма (Metabolic control analysis).

2.3.4. Анализ квазистационарных состояний системы (Quasi-steady-state assumption).

2.3.5. Реализация методов в программном комплексе BioUML.

2.4. Методы редукции моделей.

ГЛАВА Ш. ПОСТРОЕНИЕ МОДУЛЬНОЙ МОДЕЛИ АПОПТОЗА.

3.1. Математические модели апоптоза, использованные для построения модульной модели.

3.2. Описание модульной модели апоптоза.

3.3. Идентификация параметров модели.

ГЛАВА IV. КОМПЛЕКСНАЯ МОДЕЛЬ СИГНАЛЬНЫХ ПУТЕЙ РЕЦЕПТОРА CD95.

4.1.Алгоритм объединения математических моделей биологических систем

4.2. Редукция модели М. Bentele и соавт.

4.3. Редукция модели L. Neumann и соавт.

4.4. Построение объединенной модели апоптоза.

4.5. Анализ предсказаний объединенной модели апоптоза.

4.6. Связь объединенной модели с исходными моделями апоптоза.

4.7. Исследование зависимости уровня гибели клеток от начальной концентрации anti-CD95.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Модульная модель процесса программируемой гибели клеток: построение, верификация и упрощение»

Актуальность работы. Процесс генетически запрограммированной гибели клеток (апоптоз) играет важную роль в ходе развития многоклеточных организмов. Его нарушение тесно связано с серьезными патологиями, включающими развитие рака, нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваний [1]. Однако многие иммуногенетические аспекты этого процесса (например, влияние его ингибиторов на процент гибели клеток) еще недостаточно изучены, и применение методов математического моделирования для их понимания является весьма актуальным.

Существует два основных подхода для моделирования сложных биологических систем. Первый из них основан на абстрагировании от конкретной физико-химической структуры биосистемы и исследовании ее функциональной организации при использовании принципов теории категорий. Второй подход, используемый в данной работе, направлен на изучение отдельных процессов, с одной стороны, отражающих ключевые аспекты системы и законы, которым она подчиняется, а с другой стороны, предполагающих достаточно простое математическое описание [2]. Изучение внутриклеточных механизмов апоптоза при таком подходе привело к накоплению ряда математических моделей, каждая из которых характеризует различные сигнальные пути процесса. Поэтому в настоящее время стал актуальным вопрос их объединения и создания единой модели, позволяющей изучать его свойства при широком диапазоне начальных условий.

Объединение индивидуальных моделей апоптоза затрудняется тем, что они имеют разный уровень абстракции, т.е. могут описывать одни и те же сигнальные пути, используя разные цепочки реакций, химическую кинетику или множества параметров разного порядка. При этом размерность большинства из них существенно превосходит объем экспериментальных данных, используемых для их верификации, что позволяет усомниться в адекватности некоторых предсказаний, порождаемых данными моделями. Таким образом, становится обоснованной редукция моделей, позволяющая упростить процесс их объединения посредством выявления ключевых элементов (белков, реакций и т.д.), влияющих на экспериментальную динамику процесса

Для формального описания исследуемых нами моделей используются системы обыкновенных дифференциальных уравнений, которые, как правило, являются нелинейными и жесткими. Для их решения, сложность которого состоит в необходимости использования очень малых шагов по времени, существует ряд численных методов [3-5], к которым, например, относятся VODE [6] и методы типа Розенброка [7]. Моделируемое при этом решение соответствует поведению одной клетки или их популяции с одинаковыми начальными данными. Для учета стохастических эффектов, при которых динамика клеток в популяции различается, может быть применен метод Gillespie [8] или одна из его модификаций, например, Gibson-Bruck [9].

Цель работы заключается в построении комплексной модели про- и антиапоптотических путей, ее верификации, проведении качественного и количественного анализа ее свойств, изучении влияния ингибиторов апоптоза на уровень гибели клеток млекопитающих.

Объектом исследования являются механизмы регуляции апоптоза внутренними и внешними сигналами. В качестве предмета исследования рассмотрены сигнальные пути, индуцируемые "рецепторами смерти" CD95, TNFR-1 и TRAIL-R, инициация апоптоза за счет каспазы-12, а также его регуляция стимулами выживания (NF-кВ, р53, EGF). Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи.

1. Построить модель про- и антиапоптотических путей на основе известных моделей, а также информации, накопленной в базах данных биохимических путей (Reactome, BioModels).

2. Используя известные экспериментальные данные, выполнить верификацию сигнальных путей апоптоза, индуцируемого CD95 и регулируемого транскрипционным фактором NF-kB:

- в ходе редукции исходных моделей определить ключевые параметры и реакции, которые влияют на динамику переменных, фиксируемых экспериментальными данными;

- проанализировать последовательность шагов, необходимых для объединения редуцированных моделей;

- выполнить идентификацию параметров объединенной модели;

- осуществить анализ ее предсказаний.

3. На основе верифицированной модели при помощи методов стохастического моделирования:

- определить критические концентрации лиганда СЭ95Ь, превышение которых ведет к гибели 50% и 100% клеток на примере клеточных линий 8КШ 6.4 и НеЬа;

- исследовать влияние повышенного и пониженного уровня ингибитора апоптоза сБЫР на эти концентрации.

Положения, выносимые на защиту.

1. Комплексная модель регуляции апоптоза с учетом идентификации кинетических параметров и концентраций веществ сигнальных путей СЭ95 и №-кВ, включая анализ предсказательной способности этих путей.

2. Значения концентрации СБ95Ь, необходимые для гибели 50% и 100% клеток БК\У 6.4 и НеЬа, приведенные в таблице 1 с учетом увеличения и уменьшения концентрации сБЫР в два раза.

Таблица 1. Критические концентрации С095Ь, превышение которых ведет к гибели соответствующего процента клеток (точность - 0.2%).

Процент гибели клеток Концентрация апй-СБ95 (СБ95Ь), нг/мл

Комплексная Пониженный Повышенный модель сРЫР (в 2 раза) сРЫР (в 2 раза)

БЮУ 6.4 НеЬа 8К\¥6.4 НеЬа 8К\¥6.4 НеЬа

50% 25.1 80.4 12.5 40.5 50.2 160.2

100% 48.2 92.7 24.1 47.2 96.4 184.6

Научная новизна.

1. Предложен подход к объединению математических моделей на основе их редукции, который позволил построить новую модель сигнальных путей

СБ95 и №-кВ, воспроюводящую динамику экспериментальных данных исходных моделей.

2. Исследована зависимость уровня гибели клеток от концентрации СБ95Ь с учетом влияния ингибитора апоптоза сБЫР.

Практическая значимость полученных результатов включает следующие аспекты:

- рекомендуемый подход к редукции и объединению моделей может быть применен для анализа и развития широкого круга математических моделей биологических систем;

- построенная модель апоптоза может быть использована для решения прикладных задач молекулярной биологии, таких как изучение механизмов его регуляции и проведение т бШсо исследований различных хемотерапевтических веществ.

Апробация работы. Основные положения и результаты диссертации были представлены на следующих научных мероприятиях: IX, XI и XII международных конференциях по системной биологии ГСБВ (Гетеборг, Швеция, 2008; Эдинбург, Великобритания, 2010; Хайдельберг, Германия, 2011), VII международной конференции по биоинформатике регуляции и структуры геномов и системной биологии ВОЯ8 (Новосибирск, 2010), международной московской конференции по вычислительной молекулярной биологии МССМВ (Москва, 2011), международной конференции по современным проблемам математики, информатики и биоинформатики, посвященной 100-летию со дня рождения члена-корреспондента АН СССР Алексея Андреевича Ляпунова (Новосибирск, 2011), объединенном семинаре Института вычислительных технологий СО РАН, Конструкторско-технологического института вычислительной техники СО РАН и Новосибирского государственного университета (научные руководители: академик Ю.И. Шокин, чл.-корр. РАН А.М. Федотов, д.ф.-м.н. С.К. Голушко; Новосибирск, 2012), семинаре по теоретической биофизике Института биофизики СО РАН (научный руководитель: д.ф.-м.н. С.И. Барцев; Красноярск, 2012).

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 11 печатных работах [10-20], включая 3 статьи в рецензируемых научных журналах [10-12], 1 статью в трудах международной конференции [13], 7 публикаций в сборниках тезисов международных конференций [14-20].

Личный вклад. Результаты, составляющие основное содержание диссертации, получены автором самостоятельно. В совместных работах [10, 1416, 18] автор разработал модульную модель апоптоза. В работах [12, 19] автором проведен анализ моделей, включая их редукцию, сравнение и объединение. В работах [13, 17] автор участвовал в создании программных модулей методов редукции, оптимизации и анализа моделей на базе платформы ВюЦМЬ (http://biouml.orgV

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4-х глав, заключения, списков обозначений и литературы, а также 4-х приложений. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста, включая 27 рисунков и 32 таблицы, 8 из которых приведены в приложениях. Список литературы содержит 125 наименований.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Кутумова, Елена Олеговна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В работе рассмотрены два подхода к моделированию биологических систем на примере процесса программируемой гибели клеток (апоптоза). Первый из них касается методологии редукции моделей и подразумевает построение аппроксимации модели с минимальным числом элементов (белков и реакций) на основе экспериментальных данных. Второй подход предполагает объединение ряда моделей с целью воспроизведения более широкого диапазона натурных экспериментов. В результате применения данных подходов к исследованию системы апоптоза можно сформулировать следующие выводы.

1. Построена модульная модель апоптоза, регулируемого стимулами выживания, с учетом сигнальной фазы (рецепторно-зависимый и митохондриальный пути, индукция апоптоза каспазой-12), эффекторной (каспазный каскад) и деградационной фаз, а также антиапоптотических сигнальных путей (NF-кВ, EGF, р53).

2. Проведена полная или частичная верификация различных модулей модели: модуля CD95L, модулей активации эффекторных каспаз каспазой-8, активации NF-кВ и инактивации PARP, модуля цитохрома Ц, а также митохондриального модуля.

3. Для верифицированной подмодели проведен анализ предсказаний и установлена зависимость уровня гибели клеток (SKW 6.4 и HeLa) от начальной концентрации anti-CD95. Исследовано влияние концентрации белка cFLIP (ингибитора апоптоза) на этот уровень.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Кутумова, Елена Олеговна, 2012 год

1. MacFarlane М., Williams А.С. Apoptosis and disease: a life or death decision // EMBO Reports. 2004. V. 5, № 7. PP. 674-678.

2. Левин А.П. Теория множеств, язык теории категорий и их применение в теоретической биологии // М.: Издательство Московского университета. 1982. 192 с.

3. Раките кий Ю.В., Устинов С.М., Черноруцкий И.Г. Численные методы решения жестких систем // М.: Наука. 1979. 208 с.

4. Новиков Е.А. Явные методы для жестких систем //Н-ск: Наука. 1997. 195 с.

5. Новиков Е.А., Шорников Ю.А., Уатай Б.У. Методы решения жестких задач, гибридные системы и их приложения // Алматы: КБТУ. 2010. 146 с.

6. Brown P.N., Byrne G.D., Hindmarsh А.С. VODE: A Variable-Coefficient ODE Solver // SIAM Journal on Scientific and Statistical Computing. 1989. V. 10. PP. 1038-1051.

7. Rosenbrock H.H. Some general implicit processes for the numerical solution of differential equations // The Computer Journal. 1963. V. 5, № 4. PP. 329-330.

8. Gillespie D.T. Exact stochastic simulation of coupled chemical reactions // The Journal of Physical Chemistry. 1977. V. 81, № 25. PP. 2340-2361.

9. Gibson M.A., Bruck J. Efficient Exact Stochastic Simulation of Chemical Systems with Many Species and Many Channels // The Journal of Physical Chemistry A. 2000. V. 104, № 9. PP. 1876-1889.

10. Kutumova E.O., Kiselev I. N., Sharipov R.N., Lavrik I.N., Kolpakov F.A. A modular model of the apoptosis machinery // Advances in Experimental Medicine and Biology. 2012. V. 736, Part 2. PP. 235-245.

11. Кутумова E.O. Редукция модели CD95-индуцируемого апоптоза // Математическая биология и биоинформатика. 2012. Т. 7, № 1. С. 139-151.

12. Кутумова Е.О., Зиновьев А.Ю., Шарипов Р.Н., Колпаков Ф.А. Применение методов редукции для построения комплексной модели апоптотических путей // Математическая биология и биоинформатика. 2012. Т. 7, № 2. С. 572-588.

13. Kutumova E.O., Zinovyev A.Y., Sharipov R.N. BioUML: a plug-in for model reduction // Proc. of the International Moscow Conference on Computational Molecular Biology. Jul 21-24, 2011. Moscow, Russia. PP. 188-189.

14. Likhovidova E., Sharipov R., Kolpakov F. Integrated model of apoptosis // The 9th International Conference on Systems Biology. Aug 22-28, 2008. Goteborg, Sweden. P. 124.

15. Kutumova E.O., Sharipov R.N., Lavrik I.N., Kolpakov F.A. Modular modeling of the apoptosis machinery // The 7th International Conference on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure. Jun 20-27, 2010. Novosibirsk, Russia. P. 156.

16. Kutumova E., Sharipov R., Kolpakov F. Modular approach to modeling of the apoptosis machinery // The 11th International Conference on Systems Biology. Oct 10-16, 2010. Edinburgh, UK. P. 17.

17. Kutumova E., Tolstykh N., Sharipov R., Kolpakov F. The Optimization Plug-in for the BioUML Platform // The 11th International Conference on Systems Biology. Oct 10-16, 2010. Edinburgh, UK. P. 188.

18. Kiselev I., Kutumova E., Sharipov R., Kolpakov F. BioUML plug-in for Modular Modeling // The 12th International Conference on Systems Biology. Aug 28-Sep 1, 2011. Heidelberg, Germany. P. 229.

19. Фролов В.А., Дроздова Г.А., Казанская Г.А., Билибин Д.П., Демуров Е.А. Патологическая физиология // М.: ОАО "Издательство "Экономика". 1999. 616 с.

20. Самуилов В.Д. Биохимия программируемой клеточной смерти у животных//Соросовский Образовательный Журнал. 2001. № 10. С. 18-25.

21. Самуилов В.Д., Олескин А.В., Лагунова Е.М. Программируемая клеточная смерть. //Биохимия. 2000. Т. 65. С. 1029-1046.

22. Vaux D.L., Korsmeyer S.J. Cell death in development // Cell. 1999. V. 96, № 2. PP. 245-254.

23. Vaux D.L. Apoptosis Timeline // Cell Death and Differentiation. 2002. V. 9, № 4. PP. 349-354.

24. Zakeri Z., Lockshin R.A. Cell death: history and future // Advances in Experimental Medicine and Biology. 2007. V. 615. PP. 1-11.

25. Greenberg J.T. Programmed cell death: a way of life for plants // Proc. of the National Academy of Sciences of the USA. 1996. V. 93, № 22. PP. 12094-12097.

26. Новожилова А.П., Плужников H.H., Новиков B.C. Программированная клеточная смерть // Под ред. Новикова B.C. СПб.: Наука. 1996. 275 с.

27. Glucksmann A. Cell deaths in normal vertebrate ontogeny // Biological Reviews. 1951. V. 26. PP. 59-86.

28. Lockshin R.A., Williams C.M. Programmed cell death П. Endocrine presentation of the breakdown of the intersegmental muscles of silkworms // Journal of Insect Physiology. 1964. V. 10, № 4. PP. 643-649.

29. Tata J.R. Requirement for RNA and protein synthesis for induced regression of the tadpole tail in organ culture // Development Biology. 1966. V. 13, № 1. PP. 77-94.

30. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // British Journal of Cancer. 1972. V. 26, № 4. PP. 239-257.

31. Brenner S. The genetics of Caenorhabditis elegans // Genetics. 1974. V. 77, № 1. PP. 71-94.

32. Sulston J.E., Brenner S. The DNA of Cuenorhabditis elegans // Genetics. 1974. V. 77, № l.PP. 95-104.

33. Sulston J.E., Horvitz H.R. Post-embryonic cell lineages of the nematode, Caenorhabditis elegans // Development Biology. 1977. V. 56, № 1. PP. 110-156.

34. Ellis H.M., Horvitz H.R. Genetic control of programmed cell death in the nematode C. elegans // Cell. 1986. V. 44, № 6. PP. 817-829.

35. Sulston J.E., Schierenberg E., White J.G., Thomson J.N. The embryonic cell lineage of the nematode Caenorhabditis elegans // Development Biology. 1983. V. 100, № l. PP. 64-119.

36. Vaux D.L., Cory S., Adams J.M. Bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells // Nature. 1988. V. 335, № 6189. PP. 440-442.

37. Vaux D.L., Weissman I.L., Kim S.K. Prevention of programmed cell death in Caenorhabditis elegans by human bcl-2 // Science. 1992. V. 258, № 5090. PP. 1955-1957.

38. Kroemer G, Petit P, Zamzami N, Vayssiere JL, Mignotte B. The biochemistry of programmed cell death // FASEB Journal. 1995. V. 9, № 13. PP. 1277-1287.

39. Adams J.M. Ways of dying: multiple pathways to apoptosis // Genes and Development. 2003. V. 17. PP. 2481-2495.

40. Krammer P.H., Arnold R., Lavrik I.N. Life and death in peripheral T cells // Nature Reviews Immunology. 2007. V. 7, PP. 532-542.

41. Pennarun B., Meijer A., de Vries E.G., Kleibeuker J.H., Kruyt F., de Jong S. Playing the DISC: Turning on TRAIL death receptor-mediated apoptosis in cancer // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Reviews on Cancer. 2010.

42. V. 1805, № 2. PP. 123-140.

43. Rangamani P, Sirovich L. Survival and apoptotic pathways initiated by TNF-alpha: modeling and predictions // Biotechnology and Bioengineering. 2007. V. 97, № 5. PP. 1216-1229.

44. Scaffidi C., Fulda S., Srinivasan A., Friesen C., Li F., Tomaselli K.J., Debatin K.M., Krammer P.H., Peter M.E. Two CD95 (APO-l/Fas) signaling pathways // The EMBO Journal. 1998. V. 17, № 6. PP. 1675-1687.

45. Bentele M., Lavrik I., Ulrich M., Stosser S., Heermann D.W., Kalthoff H., Krammer P.H., Eils R. Mathematical modeling reveals threshold mechanism in CD95-induced apoptosis // The Journal of Cell Biology. 2004. V. 166, № 6. PP. 839-851.

46. Fan T.J., Han L.H., Cong R.S., Liang J. Caspase Family Proteases and Apoptosis // Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 2005. V. 37, № 11. PP. 719-727.

47. Bagci E.Z., Vodovotz Y., Billiar T.R., Ermentrout G.B., Bahar I. Bistability in apoptosis: roles of bax, be 1-2, and mitochondrial permeability transition pores // Biophysical Journal. 2006. V. 90, № 5. PP. 1546-1559.

48. Владимирская Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии // М.: Агат-Мед. 2001. 110 с.

49. Chaitanya G.V., Steven A.J., Babu Р.Р. PARP-1 cleavage fragments: signatures of cell-death proteases in neurodegeneration // Cell Communication and Signaling. 2010. V. 8, №31.

50. Le Novere N., Hucka M., Mi H., Moodie S., Schreiber F., Sorokin A., Demir E., Wegner K., Aladjem M.I., Wimalaratne S.M., et al. The Systems Biology Graphical Notation // Nature Biotechnology. 2009. V. 27, № 8. PP. 735-741.

51. Croft D., O'Kelly G., Wu G., Haw R., Gillespie M., Matthews L., Caudy M., Garapati P., Gopinath G., Jassal В., et al. Reactome: a database of reactions, pathways and biological processes // Nucleic Acids Research. 2011. V. 39. Database issue D691-D697.

52. Холл Дж., Уатт Дж. Современные численные методы решения обыкновенных дифференциальных уравнений // Пер. с англ. Герасимова Б.П., Поспелова В.В. Под ред. Горбунова А.Д. М.: Мир. 1979. 312 с.

53. Butcher J.C. Numerical Methods for Ordinary Differential Equations // John Wiley & Sons, Ltd. 2008. 482 p.

54. Хайрер Э., Ваннер Г. Решение обыкновенных дифференциальных уравнений. Жесткие и дифференциально-алгебраические задачи // М.: Мир. 1999. 685 с.

55. Rathinam М., Petzold L.R., Cao Y., Gillespie D.T. Stiffness in stochastic chemically reacting systems: the implicit tau-leaping method // The Journal of Chemical Physics. 2003. V. 119, № 24. PP. 12784-12794.

56. Mendes P., Kell D. Non-linear optimization of biochemical pathways: applications to metabolic engineering and parameter estimation // Bioinformatics. 1998. V. 14, № 10. PP. 869-883.

57. Moles C.G., Mendes P., Banga J.R. Parameter estimation in biochemical pathways: a comparison of global optimization methods // Genome Research. 2003. V. 13, № 11. PP. 2467-2474.

58. Романовский Ю.М., Степанова H.B., Чернавский Д.С. Математическое моделирование в биофизике // Москва-Ижевск: Институт компьютерных исследований.2003. 402 с.

59. Ризниченко Г.Ю. Математические модели в биофизике и экологии // Москва-Ижевск: Институт компьютерных исследований. 2003. 184 с.

60. Gorban A.N., Radulescu О., Zinovyev A.Y. Asymptotology of chemical reaction networks // Chemical Engineering Science. 2009. V. 65, № 7. PP. 2310-2324.

61. Gorban A.N., Karlin I.V., Zinovyev A.Y. Constructive methods of invariant manifolds for kinetic problems // Physics Reports. 2004. V. 396. PP. 197-403.

62. Klonowski W. Simplifying principles for chemical and enzyme reaction kinetics // Biophysical Chemistry. 1983. V. 18, № 2. PP. 73-87.

63. Calzone L., Tournier L., Fourquet S., Thieffry D., Zhivotovsky В., Barillot E., Zinovyev A. Mathematical modelling of cell-fate decision in response to death receptor engagement // PLoS Computational Biology. 2010. V. 6, № 3, el 000702.

64. Liebermeister W., Baur U., Klipp E. Biochemical network models simplified by balanced truncation //FEBS Journal. 2005. V. 272, № 16. PP. 4034-4043.

65. Bruggeman F.J., Westerhoff H.V., Hoek J.B., Kholodenko B.N. Modular response analysis of cellular regulatory networks // Journal of Theoretical Biology. 2002. V. 218, № 4. PP. 507-520.

66. Radulescu O., Gorban A.N., Zinovyev A., Noel V. Reduction of dynamical biochemical reactions networks in computational biology // Frontiers in genetics. 2012. V. 3, №. 131.

67. Calzone L., Fages F., Soliman S. BIOCHAM: an environment for modeling biological systems and formalizing experimental knowledge // Bio informatics. 2006. V. 22, № 14. PP. 1805-1807.

68. Hoops S., Sahle S., Gauges R., Lee C., Pahle J., Simus N., Singhal M., Xu L., Mendes P., Kummer U. COPASI a COmplex PAthway Simulator // Bioinformatics. 2006. V. 22, № 24. PP. 3067-3074.

69. Naldi A., Berenguier D., Faure A., Lopez F., Thieffry D., Chaouiya C. Logical modelling of regulatory networks with GINsim 2.3 // Biosystems. 2009. V. 97, № 2. PP. 134-139.

70. Zinovyev A., Morozova N., Nonne N., Barillot E., Harel-Bellan A., Gorban A.N. Dynamical modeling of microRNA action on the protein translation process // BMC Systems Biology. 2010. V. 4, № 13.

71. Morozova N., Zinovyev A., Nonne N., Pritchard L.-L., Gorban A.N., Harel-Bellan A. Kinetic signatures of microRNA modes of action // RNA. 2012. V. 18, № 9, PP. 1635-1655.

72. Quaiser Т., Dittrich A., Schaper F., Monnigmann M. A simple work flow for biologically inspired model reduction—application to early JAK-STAT signaling // BMC Systems Biology. 2011. V. 5, № 30.

73. Radulescu O., Gorban A.N., Zinovyev A., Lilienbaum A. Robust simplifications of multiscale biochemical networks // BMC Systems Biology. 2008. V. 2, № 86.

74. Tyson J.J., Novak B. Regulation of the eukaryotic cell cycle: molecular antagonism, hysteresis, and irreversible transitions // Journal of Theoretical Biology. 2001. V. 210, № 2. PP. 249-263.

75. Randhawa R., Shaffer C.A., Tyson J.J. Model aggregation: a building-block approach to creating large macromolecular regulatory networks // Bioinformatics. 2009. V. 25, № 24. PP. 3289-3295.

76. Randhawa R., Shaffer C.A., Tyson J.J. Model composition for macromolecular regulatory networks // IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics. 2010. V. 7, № 2. PP. 278-287.

77. Smith L.P., Bergmann F.T., Chandran D., Sauro H.M. Antimony: a modular model definition language // Bioinformatics. 2009. V. 25, № 18. PP. 2452-2454.

78. Коган B.E., Зенин Г.С., Пенкина H.B. Физическая химия. Часть 2. Химическая кинетика // СПб.: СЗТУ. 2005. 226 с.

79. Mendes P., Kell D. Non-linear optimization of biochemical pathways: applications to metabolic engineering and parameter estimation // Bioinformatics. 1998. V. 14, № 10. PP. 869-883.

80. Neumann L., Pforr C., Beaudouin J., Pappa A., Fricker N., Krammer P.H., Lavrik I.N., Eils R. Dynamics within the CD95 death-inducing signaling complex decide life and death of cells // Molecular Systems Biology. 2010. V. 6, № 352.

81. Runarsson T.P., Yao X. Stochastic ranking for constrained evolutionary optimization // IEEE Transactions on Evolutionary Computation. 2000. V. 4, № 3. PP. 284-294.

82. Nebro A.J., Durillo J.J., Luna F., Dorronsoro В., Alba E. A Cellular Genetic Algorithm for Multiobjective Optimization // International Journal of Intelligent Systems. 2009. V. 24, № 7. PP. 726-746.

83. Sierra M.R., Coello Coello A.C. Improving PSO-Based multi-objective optimization using crowding, mutation and e-dominance // Proc. of the Third international conference on Evolutionary Multi-Criterion Optimization. 2005. PP. 505-519.

84. Bjorkman M., Holmstrom K. Global Optimization Using the DIRECT Algorithm in Matlab // Advanced Modeling and Optimization. 1999. V. 1, № 2. PP. 17-37.

85. Ingber L. Adaptive simulated annealing (ASA): Lessons learned // Control and Cybernetics. 1996. V. 25, № 1. PP. 33-54.

86. Luke S. Essentials of Metaheuristics // Lulu. 2009. 235 p.

87. Левитин А. Алгоритмы. Введение в разработку и анализ // М.: "Вильяме". 2006. 576 с.

88. Alba Е., Dorronsoro В. Cellular Genetic Algorithms // Springer. 2008. 248 p.

89. Durillo J.J., Nebro A.J. jMetal: a Java Framework for Multi-Objective Optimization // Advances in Engineering Software. 2011. V. 42, № 10. PP. 760-771.

90. Deb K.D., Pratap A., Agarwal S., Meyarivan T. A fast and elitist multiobjective genetic algorithm: NSGA-II // Evolutionary Computation, IEEE Transactions on. 2002. V. 6, № 2. PP. 182-197.

91. Deb K., Kumar A. Real-coded genetic algorithms with simulated binary crossover: Studies on multi-modal and multi-objective problems // Complex Systems. 1995. V. 9, № 6. PP. 431-454.

92. Jones D.R., Perttunen C.D., Stuckman B.E. Lipschitzian optimization without the Lipschitz constant // Journal of Optimization Theory and Applications. 1993. V. 79, № l.PP. 157-181.

93. Лопатин A.C. Метод отжига // Стохастическая оптимизация в информатике. 2005. Т. 1. С. 133-149.

94. Sauro Н.М., Ingalls В. Conservation analysis in biochemical networks: computational issues for software writers // Biophysical Chemistry. 2004. V. 109, № l.PP. 1-15.

95. Vallabhajosyula R.R., Chickarmane V., Sauro H.M. Conservation analysis of large biochemical networks // Bioinformatics. 2006. V. 22, № 3. PP. 346-353.

96. Rabitz H., Kramer M., Dacol D. Sensitivity Analysis in Chemical Kinetics // Annual Review of Physical Chemistry. 1983. V. 34. PP. 419-461.

97. Geva-Zatorsky N., Rosenfeld N., Itzkovitz S., Milo R., Sigal A., Dekel E., Yarnitzky Т., Liron Y., Polak P., Lahav G., Alon U. Oscillations and variability in the p53 system // Molecular Systems Biology. 2006. V. 2, № 2006.0033.

98. Reder C. Metabolic control theory: a structural approach // Journal of Theoretical Biology. 1988. V. 135, № 2. PP. 175-201.

99. Эмануэль H.M., Кнорре Д.Г. Курс химической кинетики // М.: Высшая школа. 1984. 463 с.

100. Choi J., Yang К.W., Lee T.Y., Lee S.Y. New time-scale criteria for model simplification of bio-reaction systems // BMC Bioinformatics. 2008. V. 9, № 338.

101. Жаботинский A.M. Концентрационные автоколебания // M.: Наука. 1974. 179 с.

102. Yablonskii G.S., Bykov V.I., Goiban A.N., Elohin V.I. Kinetic Models of Catalytic Reactions // Compton R.G. (Ed.) Series "Comprehensive Chemical Kinetics". V. 32. Elsevier Science, Ltd. 392 p.

103. Albeck J.G., Burke J.M., Spencer S.L., Lauffenburger D.A., Sorger P.K. Modeling a Snap-Action, Variable-Delay Switch Controlling Extrinsic Cell Death // PLoS Biology. 2008. V. 6, № 12. PP. 2831-2852.

104. Legewie S., Bluthgen N., Herzel H. Mathematical Modeling Identifies Inhibitors of Apoptosis as Mediators of Positive Feedback and Bistability // PLoS Computational Biology. 2006. V. 2, № 9, el20.

105. Schoeberl В., Eichler-Jonsson C., Gilles E.D., Muller G. Computational modeling of the dynamics of the MAP kinase cascade activated by surface and internalized EGF receptors // Nature Biotechnology. 2002. V. 20, № 4. PP. 370-375.

106. Hoffinann A., Levchenko A., Scott M.L., Baltimore D. The IkB-NF-kB Signaling Module: Temporal Control and Selective Gene Activation // Science. 2002. V. 298, № 5596. PP. 1241-1245.

107. Hamada H., Tashima Y., Kisaka Y., Iwamoto K., Hanai Т., Eguchi Y., Okamoto M. Sophisticated framework between cell cycle arrest and apoptosis induction based onp53 dynamics // PLoS One. 2008. V. 4, № 3, e4795.

108. Apweiler R., Bairoch A., Wu C.H., Barker W.C., Boeckmann В., Ferro S., Gasteiger E., Huang H., Lopez R., Magrane M., Martin M.J., Natale D.A.,

109. O'Donovan C., Redaschi N., Yeh L.S. UniProt: the Universal Protein knowledgebase // Nucleic Acids Research. 2004. V. 32. Database issue D115-D119.

110. McEntyre J., Lipman D. PubMed: bridging the information gap // Canadian Medical Association Journal. 2001. V. 164, № 9. PP. 1317-1319.

111. Vilimanovich U., Bumbasirevic V. TRAIL induces proliferation of human glioma cells by c-FLIPL-mediated activation of ERK1/2 // Cellular and Molecular Life Sciences. 2008. V. 65, № 5. PP. 814-826.

112. Farfan A., Yeager T., Moravec R., Niles A. Multiplexing Homogeneous Cell-Based Assays //CellNotes. 2004. V. 10. PP. 15-18.

113. Janes K.A., Gaudet S., Albeck J.G., Nielsen U.B., Lauffenburger D.A., Sorger P.K. The Response of Human Epithelial Cells to TNF Involves an Inducible Autocrine Cascade // Cell. 2006. V. 124, № 6. PP. 1225-1239.

114. Gaudet S., Spencer S.L., Chen W.W., Sorger P.K. Exploring the contextual sensitivity of factors that determine cell-to-cell variability in receptor-mediated apoptosis // PLoS Computational Biology. 2012. V. 8, № 4, el002482.

115. Zhao L., Kroenke C.D., Song J., Piwnica-Worms D., Ackerman J.J.H., Neil J.J. Intracellular water specific MR of microbead-adherent cells: the HeLa cell intracellular water exchange lifetime // NMR in Biomedicine. 2008. V. 21, № 2. PP. 159-164.