Модуляция состава и метаболической активности микробиоты кишечника с помощью фармакологических и пребиотических средств в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Иванова Анастасия Юрьевна

• Иванова Анастасия Юрьевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Иванова Анастасия Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ИЗМЕНЕНИЯ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА КАК ФАКТОР ПАТОГЕНЕЗА НЕИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1.1 Роль микробиоты кишечника в регуляции основных физиологических систем организма

1.2 Биомаркеры микробиоты кишечника

1.2.1 Низкомолекулярные метаболиты. Молекулярный водород, метан, сероводород

1.2.2 Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК). Проницаемость слизисто-эпителиального барьера ЖКТ

1.3 Дыхательный тест для регистрации низкомолекулярных метаболитов микробиоты кишечника

1.4 Способы модуляции таксономического состава и функциональной

активности микробиоты кишечника

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Животные и их содержание

2.2 Исследуемые вещества

2.3 Структура исследовательской работы, деление на группы

2.4 Введение веществ

2.5 Сбор биологического материала

2.6 Методика оценки функциональной активности микробиоты у крыс

по уровню водорода/метана в воздушной пробе

2.6.1 Дыхательный тест («Breath test»)

2.6.2 Методика определения Н2 и/или CH4 в воздушной пробе

2.7 Методика определения коэнзима Q10 (CoQ10) в крови и кале крыс методом ВЭЖХ с электрохимическим детектированием

2.8 Методика определения уровня короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) и триметиламина (ТМА) в крови и кале у крыс

2.9 Динамика массы тела и оценка пищевого поведения у крыс

2.10 Изучение биохимических показателей крови у крыс

2.11 Морфометрическое исследование стенки толстой кишки у крыс

2.12 Оценка состава кишечной микробиоты у крыс

2.13 Статистический анализ

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Оценка влияния рифаксимина и метронидазола на ферментативную активность и таксономический состав микробиоты кишечника у крыс

3.1.1 Измерение Н2 и СН4 в воздушной пробе

3.1.2 Анализ микробных сообществ

3.2 Оценка влияния перорального приема CoQ10 на ферментативную активность микробиоты кишечника (по уровню водорода, метана, короткоцепочечных жирных кислот, триметиламина), а также на таксономический состав микробиоты кишечника у крыс

3.2.1 Определение уровня CoQ10 в плазме и кале у крыс

3.2.2 Измерение Н2 и СН4 в воздушной пробе

3.2.3 Определение уровня КЦЖК в кале и крови у крыс

3.2.4 Определение уровня ТМА в кале у крыс

3.2.5 Анализ микробных сообществ

3.3 Изменение ферментативной активности и таксономического состава микробиоты кишечника, состояния слизисто-эпителиального барьера толстой кишки, а также уровней холестерина, триглицеридов и глюкозы в крови при использовании повышенного содержания жиров различного жирно-кислотного состава в рационе питания у крыс

3.3.1 Динамика массы тела крыс

3.3.2 Уровни холестерина, триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови крыс

3.3.3 Измерение концентрации Н2 в воздушной пробе у крыс

3.3.4 Оценка толщины муцинового слоя и экспрессии Muc-2 в толстой

кишке

3.3.5 Анализ микробных сообществ

3.4 Изменение ферментативной активности и состава микробиоты кишечника у крыс в рационе с низким и высоким содержанием фруктоолигосахаридов

3.4.1 Измерение Н2 и CH4 в воздушной пробе

3.4.2 Анализ микробных сообществ

3.5 Влияние сложных углеводов на уровень H2 и CH4 в дыхательном

тесте у высоко- и низкометановых крыс

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Содержание жирных кислот (%) в жировых продуктах,

используемых в эксперименте

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Модуляция состава и метаболической активности микробиоты кишечника с помощью фармакологических и пребиотических средств в эксперименте»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. История изучения микроорганизмов, ассоциированных с заболеваниями или здоровьем у человека, началась еще в конце XIX века [70, 114, 154]. Первые шаги в этой области были сделаны благодаря микроскопическим и культуральным методам, которые позволили идентифицировать патогенные и условно-патогенные микроорганизмы и разработать методы борьбы с ранее неизлечимыми бактериальными инфекциями (туберкулез, С. Difficile-ассоциированная инфекция и др.). Настоящий прорыв произошел с появлением молекулярно-биологических технологий, таких как высокопроизводительное секвенирование (next generation sequencing). Современные методы открыли возможность детального изучения нуклеотидных последовательностей генетического материала, включая сложное сообщество микробиоты кишечника, что значительно расширило наши знания о ее составе.

Микробиота кишечника представляет собой совокупность бактерий, архей, бактериофагов, простейших, вирусов и грибов. Согласно единому каталогу Unified Human Gastrointestinal Genome (UHGG), опубликованному в 2021 г., в ЖКТ обитает более 4600 разнообразных видов бактерий [37]. На протяжении всего ЖКТ плотность бактерий неоднородна - максимальная их концентрация 109-1013 КОЕ/мл определяется в толстой кишке [230]. В микробиоте здорового кишечника преобладающими филами являются Firmicutes и Bacteroidota, которые составляют около 90% всей популяции. Остальные филумы, Actinobacteriota, Proteobacteria, Verrucomicrobia, Campylobacterota, Fusobacteriota, несмотря на меньшую представленность, также выполняют важные функции - вносят вклад в поддержание гомеостаза кишечника, участвуют в метаболических процессах, поддержании иммунитета и защите от патогенов [123].

Состав микробиоты кишечника, ее способность к генерации ряда метаболитов способны осуществлять защитную функцию. Впервые в начале XX века российский ученый, лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине

Мечников И. И. сформулировал гипотезу о потенциальной пользе употребления молочнокислых бактерий с продуктами питания для модуляции кишечной микрофлоры и, как следствие, замедления процессов старения организма. Микробиота кишечника может принимать участие в патогенезе патологий желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (язвенного колита, болезни Крона и др.), а также метаболических, сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний. В современном научном сообществе большое количество исследований направлены на изучение взаимосвязи между таксономическим составом микробиоты и развитием патологий. Так, в период за 2022-2024 год в базе данных PubMed было опубликовано 4113 работ по запросу «gut microbiota obesity», 1260 работы - «gut microbiota diabetes type 2», 6207 исследования - «gut microbiota cancer» и 1147 работ, посвященных влиянию микробиоты на сердечнососудистую систему, «gut microbiota heart». Такое количество работ подчеркивает растущий интерес к микробиоте кишечника, количественный и качественный состав которой рассматривается в качестве перспективной терапевтической мишени для предупреждения и лечения ряда неинфекционных заболеваний у человека.

Перспективным направлением исследований является изучение не только таксономического состава микробиоты кишечника, но ее метаболических и функциональных возможностей. Это достигается путем анализа метаболитов, продуцируемых микробиотой, как в кишечнике, так и в биологических жидкостях организма (плазма, спинномозговая жидкость, моча) и выдыхаемом воздухе. Наиболее изученными метаболитами являются короткоцепочечные жирные кислоты (уксусная, пропионовая, масляная) [13], триметиламин [3].

Известно, что метаболиты кишечной микробиоты играют ключевую роль в поддержании функций ЖКТ - участвуют в процессах пищеварения, обеспечивают энергетические потребности, поддерживают целостность слизисто-эпителиального барьера [133]. При попадании в системный кровоток эти вещества

оказывают влияние на регуляцию углеводного и липидного обменов, модулируют иммунные реакции и участвуют в нейроэндокринных процессах [88].

В настоящее время актуальными становятся работы по поиску новых биомаркеров, отражающих активность кишечной микробиоты. Одними из таких маркеров может быть определение концентрации водорода (Ш), метана (СШ) в выдыхаемом воздухе. Традиционно, дыхательный тест с лактулозной нагрузкой используется в гастроэнтерологической практике для диагностики патологий верхнего отдела пищеварительного тракта: СИБР (синдрома избыточного бактериального роста), мальабсорбции, непереносимости углеводов (фруктозы, галактозы) [229].

Открытие антиоксидантных, противовоспалительных свойств молекулярного водорода японскими учеными в 2007 г. [200] определило перспективу его изучения в качестве биомаркера микробиоты кишечника, так как единственным эндогенным источником его образования в организме является ферментативная активность микроорганизмов толстой кишки (при отсутствии патологии в верхнем отделе ЖКТ). В процессе ферментации у человека может вырабатываться до 12 л водорода в день [128], далее он расходуется гидрогенотрофными микроорганизмами, выделяется с выдыхаемым воздухом после попадания в кровоток или в составе флатуса [17]. Одним из типов микроорганизмов, потребляющих водород, являются метаногенные археи, в процессе жизнедеятельности которых потребляется водород с образованием метана. Учитывая взаимосвязь водорода и метана в метаболических процессах кишечника, одновременное определение их концентраций предоставляет более полную картину состояния микробиоты по сравнению с измерением других газов, например, аммиака или сероводорода, чьи источники и пути метаболизма менее тесно связаны с процессами ферментации пищевых волокон. Несмотря на существующие работы по определению водорода и метана в воздушных пробах и исследованию способов их модуляции, данные исследования остаются немногочисленными и требуют дальнейшего углубленного изучения. В данной

исследовательской работе приоритетное внимание уделено определению водорода и метана, как ключевых маркеров, отражающих метаболическую активность и состав кишечной микробиоты.

Современный взгляд на изучение микробиоты кишечника рекомендует отходить в клинической практике от терминов «дисбактериоз», «дисбиоз», так как они основаны на классических диагностических (культуральных) методах [26]. Состав микробиоты может варьироваться в зависимости от возраста, приема лекарственных препаратов, индивидуальных особенностей организма и половых различий. Высокая вариабельность данных между отдельными индивидуумами затрудняет определение четких критериев «здоровой» микробиоты. Кроме того, до сих пор не установлены «критические точки» - пороговые значения изменений, при которых начинается развитие конкретных заболеваний. В связи с этим актуальным остается проведение исследований не только на патологических состояниях, но и на здоровых организмах. Особое внимание уделяется разработке унифицированных подходов для выявления биомаркеров, которые отражают метаболическую активность микробиоты и ее связь с таксономической структурой микробных сообществ. Одним из таких перспективных методов может являться анализ концентрации водорода (Ш) и метана (СШ) в выдыхаемом воздухе, который позволяет неинвазивно оценить состояние микробиоты и ее функциональную активность.

Степень разработанности темы. С 2000 годов стали широко внедряться метагеномные инструменты с использованием метода 16S-рРНК секвенирования в фундаментальных и клинических исследованиях. Секвенирование генов рибосомальной РНК (рРНК) в настоящее время является методом выбора для филогенетической реконструкции, обнаружения и количественной оценки микробного разнообразия на основе нуклеиновых кислот. Дополнительно возникла необходимость в разработке биоинформационного ресурса для интерпретации разнородной информации, включая данные секвенирования и клинические метаданные. В качестве стандартного инструмента был принят

программный комплекс ARB с соответствующими базами данных рРНК [124]. Для обеспечения высокого качества и полноты баз данных рРНК бактерий, архей и эукарий в 2007 году была внедрена система SILVA (от латинского silva - лес). SILVA - это междисциплинарный проект биологов и специалистов в области информационных технологий, который представляет собой автоматический программный конвейер для поиска последовательностей, определения их качества и выравнивания последовательностей нуклеиновых кислот на основе последних комплексных выравниваний ARB [122]. В начале 2000-х были проведены многолетние исследования Human Microbiome Project (HMP) [271] и Metagenomics of human intestinal tract (MetaHIT) с акцентом на ожирение и воспалительные заболевания ЖКТ [121] для накопления данных о геномных последовательностях американской и европейской популяции.

Несмотря на масштабность накопленных знаний о геномных последовательностях и непрерывными поисками их ассоциаций со здоровьем и патологиями, нет ясности, как работает сложная живая система кишечной микробиоты. К метагеномным подходам были добавлены метаболомные исследования для изучения конечных продуктов - метаболитов [192].

Основополагающие работы по изучению образования газов в ЖКТ и регистрации в выдыхаемом воздухе были проведены проф. Levitt M. D. на рубеже 60-х-70-х годов ХХ века [145,146]. Водород и метан являются основными кишечными газами: содержание водорода, по результатам большого мета-анализа находится в диапазоне значений от 0,2% до 49%, метана - от 0% до 30,3% [188]. Динамика образования кишечных газов и способы их модуляции представляют несомненный интерес, так как степень их продукции может определять разные патологические состояния. Группа ученых под руководством Pimentel M. показали, что уровень метана и водорода коррелирует с избыточной массой тела [177]. Китайские ученые установили, что у людей с преимущественной продукцией метана, выше вероятность развития неалкогольной жировой болезни печени [38].

Модуляция кишечной микробиоты зависит от комплекса факторов: дозы и способа введения лекарственного средства (ЛС), продолжительности введения ЛС. Важным пунктом, который необходимо учитывать при разработке подходов модуляции кишечной микробиоты, является ее различное исходное состояние. Исходный таксономический состав определяет индивидуальные реакции на введение модулирующих агентов [291]. Для достижения более глубокого понимания способов модуляции микробиоты кишечника необходимо проведение исследований с различными комбинациями перечисленных факторов с использованием современных методов по изучению генома и метаболома микроорганизмов.

Цель и задачи исследования. Цель исследования - обоснование новых направлений модуляции функциональной активности микробиоты кишечника и ее таксономического состава с помощью фармакологических и пребиотических воздействий у крыс.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние рифаксимина, метронидазола на ферментативную активность микробиоты и состав микробиоты кишечника у крыс.

2. Оценить влияние коэнзима Q10 на ферментативную активность и состав микробиоты кишечника у крыс.

3. Изучить изменение ферментативной активности и состава микробиоты кишечника, состояние слизисто-эпителиального барьера толстой кишки при использовании повышенного содержания жиров различного жирно-кислотного состава в рационе питания у крыс.

4. Исследовать изменение ферментативной активности и состава микробиоты кишечника у крыс в рационе с различным содержанием фруктоолигосахаридов.

5. Провести сравнительную оценку в образовании водорода и метана у низко- и высокометановых крыс после однократной нагрузки сложными углеводами.

Научная новизна. Впервые показано, что прием рифаксимина, невсасывающегося антибиотика широкого спектра действия, вызывает перестройку таксономического состава микробиоты кишечника, а также изменение в продукции ее метаболитов - увеличивает образование водорода и подавляет образование метана в выдыхаемом воздухе. Метронидазол, противопротозойный и антимикробный препарат, в выбранной дозе не изменяет продукцию водорода и метана, однако, вызывает существенные изменения численной представленности родов филума Firmicutes и снижение а- и в-разнообразия микробиоты кишечника. Установлено, что жирорастворимый антиоксидант коэнзим Q10 при длительном приеме модулирует активность микробиоты кишечника в сторону большего образования водорода и короткоцепочечных жирных кислот (уксусной и масляной). Ненасыщенные жирные кислоты, принимаемые в качестве пребиотика, улучшают состояние слизисто-эпителиального барьера толстой кишки и увеличивают продукцию водорода. Низкое и высокое содержание в рационе неперевариваемых фруктоолигосахаридов вызывают различные эффекты со стороны микробиоты кишечника. Усиление образования водорода наблюдалось при добавлении 25% фруктоолигосахаридов. 5% фруктоолигосахаридов (низкое содержание) увеличивают а-разнообразие микробиоты кишечника, тогда как 25% фруктоолигосахаридов увеличивают в-разнообразие микробиоты кишечника.

Теоретическая и практическая значимость работы. Проведенные экспериментальные исследования продемонстрировали возможность целенаправленного воздействия на продукцию низкомолекулярных метаболитов (водорода, метана, короткоцепочечных жирных кислот) и таксономический состав микробиоты кишечника с помощью фармакологических и пребиотических воздействий. Комплексный подход, включающий анализ газообразных метаболитов, таксономического состава и их корреляций, углубляет понимание сложных взаимодействий между микробиотой кишечника и организмом хозяина.

Практическая значимость определяется разработкой экспериментальной установки для выполнения дыхательного теста на лабораторных животных и предложенными подходами к модуляции микробиоты кишечника. Установка применима для проведения доклинических испытаний препаратов, влияющих на микробиоту кишечника. Полученные результаты указывают на потенциальную возможность повышения эффективности лечения в клинической практике путем дифференцированного подхода к пациентам с различными метаболическими профилями микробиоты, определяемыми соотношением водород- и метанобразующих бактерий. Данные результаты подтверждают целесообразность персонализированного подбора средств, влияющих на микробиоту (пребиотики, пробиотики, синбиотики, лекарственные препараты), основанного на индивидуальных характеристиках микробиоты пациента.

Методология и методы исследования. Методология исследования основывалась на комплексном подходе, характерном для изучения биологических систем. Теоретический этап включал углубленный анализ научной литературы посредством поиска в авторитетных отечественных (РИНЦ) и зарубежных (PubMed, IEEE Xplore и др.) базах данных, с последующим сбором и систематизацией полученной информации. На основе проведенного анализа была разработана методология экспериментальной части, включающая выбор оптимальных методов и планирование экспериментов. Экспериментальная стратегия сочетала в себе описательный и сравнительный подходы, направленные на решение сформулированных цели и задач исследования. В ходе исследования применялись аналитические, биохимические, микроскопические, морфометрические гистохимические и молекулярно-биологические методов. На этапе обработки полученных экспериментальных данных применялись биоинформатический и статистический анализ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Рифаксимин и метронидазол оказывают дифференцированное воздействие на продукцию метаболитов в выдыхаемом воздухе, состав и

разнообразие микробных сообществ: доза рифаксимина 150 мг/кг/день увеличивает образование водорода и снижает продукцию метана у крыс, не влияя на разнообразие бактериальных сообществ, доза метронидазола 30 мг/кг/день не изменяет уровень водорода и метана, снижает а- и в-разнообразие, а также представленность грамположительных анаэробных бактерий.

2. Внутрижелудочное введение дозы 30 мг/кг/день коэнзима Q10 приводит к увеличению продукции водорода, уровня короткоцепочечных жирных кислот и снижению концентрации триметиламина у крыс, а также повышению а- и в-разнообразия микробных сообществ, что свидетельствует о комплексном воздействии коэнзима Q10 на структуру и функцию кишечной микробиоты.

3. Включение в рацион крыс ненасыщенных жирных кислот или 25% фруктоолигосахаридов способствует модуляции ферментативной активности микробиоты кишечника, направленной на увеличение продукции водорода. Влияние фруктоолигосахаридов на биоразнообразие микробных сообществ зависит от их концентрации: добавление 5% фруктоолигосахаридов увеличивают а-разнообразие, в то время как 25% фруктоолигосахаридов преимущественно влияют на в-разнообразие.

Степень достоверности и апробация результатов. Высокая степень достоверности результатов исследовательской работы обеспечивается репрезентативной выборкой экспериментальных животных, современными методами исследования, включающими газовую хроматографию, спектроскопию ядерного магнитного резонанса, высокоэффективную жидкостную хроматографию, высокопроизводительное 16S-рРНК секвенирование.

Работа одобрена на заседании комиссии по биоэтике МГУ имени М. В. Ломоносова (заседание Этической комиссии факультета фундаментальной медицины МГУ имени М. В. Ломоносова № 4 от 16 ноября 2018 года). Диссертационное исследование выполнено в рамках плановых научно-исследовательских работ МГУ имени М. В. Ломоносова по государственному контракту от 09 января 2018 года № 04м-17/110-03.

Результаты исследовательской работы были доложены на XVII Всероссийском конгрессе с международным участием «Фундаментальные и прикладные аспекты нутрициологии и диетологии. Лечебное, профилактическое и спортивное питание» (Москва, 2018), Юбилейной V Междисциплинарной конференции «Молекулярные и биологические аспекты химии, фармацевтики и фармакологии» (Судак, 2019), Ural Symposium on Biomedical Engineering, Radioelectronics and Information Technology (USBEREIT) (2020), на Ежегодной Всероссийской научно-практической конференции «КАРДИОЛОГИЯ НА МАРШЕ 2022» и 62-й сессии ФГБУ «НМИЦК им. ак. Е. И. ЧАЗОВА» (Москва, 2022), VIII Междисциплинарной конференции «Молекулярные и биологические аспекты химии, фармацевтики и фармакологии» (Санкт-Петербург, 2023), XXIV съезде физиологического общества им. И. П. Павлова (Санкт-Петербург, 2023).

Внедрение результатов исследования. Полученные результаты исследования внедрены в образовательный процесс кафедры фармакологии факультета фундаментальной медицины медицинского научно-образовательного института МГУ имени М. В. Ломоносова (акт внедрения от 16.06.2025), использованы в отчете по государственному контракту от 09 января 2018 года № 04м-17/110-03 «Изучение механизмов ишемического повреждения миокарда и мозга с определением новых мишеней для фармакологической коррекции», а также применяются в научной работе и практической деятельности лаборатории экспериментальной фармакологии Института экспериментальной кардиологии им. академика В.Н. Смирнова (НИИЭК им. ак. В. Н. Смирнова), являющегося структурным подразделением Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е. И. Чазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦК им. ак. Е. И. Чазова» Минздрава России) (акт внедрения от 02.06.2025).

Личный вклад автора. Соискатель анализировала литературные источники, разрабатывала дизайн экспериментов, планировала и проводила

эксперименты, обрабатывала полученные результаты. В работах, выполненных научными коллективами, участвовала на этапе пробоподготовки, анализе и обработке полученных данных. Автор также принимала непосредственное участие в проектировании, изготовлении, сборке и тестировании экспериментальной установки для проведения дыхательного теста у крыс. Результаты всех исследований были использованы лично автором при написании статей в рецензируемых научных изданиях и доложены на научных конференциях.

Публикации. По материалам диссертационной работы было опубликовано 11 работ, в том числе 2 статьи в журналах, входящих в перечень научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, 3 статьи опубликованы в журналах, индексируемых в базах данных Web of Science, Scopus, Springer, 1 статья в сборнике конференции и 5 тезисов докладов всероссийских и международных конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 164 страницах машинописного текста, где представлены введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и их обсуждение, заключение, а также выводы, список литературы и приложение. Диссертационная работа включает 9 таблиц и 33 рисунка. Библиографический список содержит 292 источника, в том числе 31 отечественных и 261 иностранных.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 3.3.6. Фармакология, клиническая фармакология (п. 5. Исследование механизмов действия фармакологических веществ в экспериментах на животных, на изолированных органах и тканях, а также на культурах клеток).

ГЛАВА 1 ИЗМЕНЕНИЯ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА КАК

ФАКТОР ПАТОГЕНЕЗА НЕИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1.1 Роль микробиоты кишечника в регуляции основных физиологических систем организма

Последние два десятилетия активно изучается роль микробиоты кишечника в развитии большого спектра заболеваний: метаболических нарушений (метаболического синдрома, инсулинорезистентности, ожирения) [136], нейродегенеративных [63], сердечно-сосудистых (атеросклероза, ишемической болезни сердца) [205, 270] и др. Микробиота кишечника - сложная динамичная система, населенная большим количеством микроорганизмов, взаимодействующих друг с другом и с организмом хозяина. Сбалансированность кишечной микробной экосистемы обеспечивает важные иммунологические, гомеостатические и метаболические функции, которые поддерживают здоровье хозяина. Здоровое состояние микробиоты кишечника определяют микроорганизмы из семейств Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Oscillospiraceae, Acutalibacteriaceae, Streptococaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacteriaceae, Bacteroidaceae [75]. Снижение бактериального разнообразия, увеличение численности факультативных анаэробов может привести к различным метаболическим нарушениям, активации реакций воспаления и окислительный стресса, негативно влияя на патофизиологическое и физиологическое состояние организма хозяина [262, 278]. Например, для пациентов с ожирением, отягченным кардиометаболическими заболеваниями, характерно увеличение численности бактерий семейства Enterobacteriaceae [75]. Снижение численности Faecalibacterium prausnitzii и Akkermansia muciniphila, увеличение Escherichia coli наблюдают при неспецифическом язвенном колите, болезни Крона [4, 23, 141].

Накопленные знания с момента внедрения в широкую практику высокопроизводительного ^S-рРНК секвенирования подтверждают, что

существует корреляционная связь между возникновением неинфекционных заболеваний и изменениями в составе и функции микробиоты кишечника. Эти влияния описывают в терминах ось микробиота - сердце, микробиота - мозг, микробиота - печень и др. (Рисунок 1).

психические расстрсмства

ауги)М

неирод&г еиерати eubt е аабатмамия

Рак легких

ХОБЛ

ÜK

ось мйкробчота-лсгкнс

ж

ожирение

СД2тиг$

мтаболнцескне pactTfrtriiCTM

ось

L. -j 1 most г

атеросклероз

ХСН

кишечни

.' АГ

(^псориаз,

<с

рак кожи

Рисунок 1 - Спектр неинфекционных заболеваний, возникающих на фоне дисбиотического состояния микробиоты кишечника [102]

Показано, что ожирение может сопровождаться снижением представленности Akkermansia muciniphyla, Bacteroides thetaiotaomicron, Clostridium histoliticum, Clostridium coccoides, Faecalibacterium prausnitzii, повышением представленности Dorea longicatena, Roseburia intestinalis, S. Wadsworthensis [24, 88]. Состояние преддиабета и СД 2 типа сопровождается снижением численности бутират-продуцирующих и сульфат-редуцирующих бактерий, а так же уменьшением представленности микроорганизмов родов Akkermansia, Bifidobacterium, Faecalibacterium, Roseburia; повышением представленности бактерий с провоспалительным потенциалом Bacteroides vulgatus, Clostridium clostridioforme, Clostridium hathewayi, Clostridiales sp. SS3/4,

Prevotella copri [36].

Микробиота кишечника может принимать участие в регуляции поведения, в патофизиологии некоторых психических расстройств (большое депрессивное расстройство, шизофрения, аутизм и др.). Ось микробиота - кишечник - мозг является двунаправленной коммуникационной системой, обеспечивающей функционирование ЦНС и ЖКТ. Эта связь опосредована иммунными, нейроэндокринными и нейронными путями. Около 95% серотонина, хорошо известного мозгового нейротрансмиттера, вырабатывается энтерохромафинными клетками слизистой оболочки ЖКТ и нейронами нервных сплетений в подслизистом и мышечных слоях кишечника [263]. Серотонин выполняет на уровне ЖКТ важные регуляторный функции, обеспечивая моторную и секреторную функции ЖКТ [103]. Присутствие нейрорегуляторов (серотонина, ГАМК, дофамина) в ЖКТ может запускать ответные сигналы в головной мозг через иммунную систему [41], кровеносную систему и блуждающий нерв [283].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иванова Анастасия Юрьевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абациева, М. П. Оценка метаболома сыворотки крови - перспективный метод диагностики неалкогольной жировой болезни печени у мужчин / М.П. Абациева, И. Г. Бакулин, С. И. Ситкин [и др.] // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2018. - Т. 10, № 4. - С. 5-14. DOI: 10.17816/тесЬш^20181045-14.

2. ГОСТ 33044-2014. Принципы надлежащей лабораторной практики : межгосударственный стандарт : издание официальное : утвержден и введен в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 20 ноября 2014 г. N0 1700-ст : введен впервые : дата введения 201508-01

3. Григорьева, И. Н. Атеросклероз и триметиламин-К-оксид -потенциал кишечной микробиоты // Российский кардиологический журнал. - 2022. - Т. 27, №9:5038. -С. 142-147.

4. Данилова, Н. А. Изменения состава микробиоты кишечника у пациентов с язвенным колитом / Н. А. Данилова, С. Р. Абдулхаков, Т. В. Григорьева [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. -Т. 142, №6. - С. 54-60.

5. Евдокимова, Н. В. Saccharomyces cerevisiae (ЬоиШМН) и микробиота кишечника / Н. В. Евдокимова, В. П. Новикова, А. И. Хавкин // Вопросы детской диетологии. - 2023. - Т. 21, №1. - С. 45-51. DOI: 10.20953/1727-5784-2023-1-4551.

6. Зыбина, Н. Н. Зонулин как маркер проницаемости клеточных контактов при соматических и онкологических заболеваниях (обзор литературы) / Н. Н. Зыбина, Е. Л. Никонов, Е. С. Герштейн [и др.] // Доказательная гастроэнтерология. - 2022. - Т. 11,№1. - С. 28-44. DOI: 10.17116/dokgastro20221101128

7. Иванов, А. А. Короткоцепочечные жирные кислоты: метаболизм, функции и диагностический потенциал при метаболических нарушениях / А. А,

Иванов, И. А. Трошина, Т. И. Голубева [и др.] // Пермский медицинский журнал. -2024. - Т. 41, № 6. - С. 109-119. DOI: 10.17816/pmj416109%119.

8. Ивашкин, В. Т. Практические рекомендации Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека (НСОИМ) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по диагностике и лечению синдрома избыточного бактериального роста у взрослых / В.Т. Ивашкин, И.В. Маев, Д.И. Абдулганиева [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2022. - Т. 32, №2. - С. 68-85. DOI: 10.22416/13824376-2022-32-3-68-85.

9. Ивашкин, В. Т. Практические рекомендации Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека (НСОИМ) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по применению пробиотиков для лечения и профилактики заболеваний гастроэнтерологического профиля у взрослых / В.Т. Ивашкин, И.В. Маев, Д.И. Абдулганиева [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2020. -Т. 30, №2. - С. 76-89. DOI: 10.22416/1382-4376-2020-30-2-76-89.

10. Ивницкий, Ю. Ю. Эндогенный аммиак в токсическом процессе. Развитие концепции эндотоксикоза / Ю. Ю. Ивницкий, Т. В. Шефер, В. Л. Рейнюк. - Palmarium Academic Publishing, 2012. 176 с.

11. Каленикова, Е. И. Биодоступность коэнзима Q10 в различных лекарственных формах / Е. И. Каленикова, Е. А. Городецкая, О. С. Медведев // Хим.-фарм. Журн. - 2009. - Т. 43,№8. - С. 468-471. DOI: org/10.1007/s11094-009-0330-z.

12. Каллистова, А. Ю. Образование и окисление метана прокариотами / А. Ю. Каллистова, А.Ю. Меркель, И.Ю. Тарновецкий, Н.В. Пименов // Микробиология. - 2017. - Т. 86, № 6. - С. 661-683.

13. Ким, Н. В. Изучение содержания короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике у людей с нарушениями липидного обмена / Н. В. Ким, В. А. Зотов, В.

А. Алексеев [и др.] // Вопросы питания. - 2023. - Т. 92, № 2. - С. 18-25. DOI: 10.33029/0042-8833-2023-92-2-18-25.

14. Корниенко, Е. А. Клиническое применение водородного дыхательного теста в диагностике лактазной недостаточностии синдрома избыточного бактериального роста у детей раннего возраста / Е. А. Корниенко, С. С. Кубалова, М. А. Дмитриенко [и др.] // Педиатр. - 2013. - Т. 4, №1.

15. Кроленко, Е. В. Изменение содержания короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике у мышей с разными типами ожирения / Е. В. Кроленко, О. В. Куприянова, Л. Ш. Нигматуллина [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2023. - №9. - С. 328-334. DOI: 10.47056/0365-9615-2023176-9-328-334.

16. Медведев, О. С. Современные представления о возможном влиянии пальмового масла на здоровье человека / О. С. Медведев, Н. А. Медведева // Вопросы питания. - 2016. - № 1. - С. 5-18.

17. Медведев, О. С. Роль водорода и метана микробиома человека и животных в обеспечении антиоксидантной защиты организма / О. С. Медведев // Успехи современнной биологии. - 2022. -Т. 142, № 4. - С. 349-364. DOI: 10.31857^004213242204007Х.

18. Меркель, А. Ю. Анализ систем праймеров на ген 16S рРНК для профилирования термофильных микробных сообществ / А. Ю. Меркель, И. Ю. Тарновецкий, О. А. Подосокорская [и др.] // Микробиология. - 2019. - Т. 88, №6. -С. 655-664. DOI: 10.1134^0026365619060119.

19. Миронов А. Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А. Н. Миронова: в 2 ч. - ч. 1. - М.: «Гриф и К», 2012. - 944 с.

20. Миронов А. Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (Иммунобиологические лекарственные препараты) / под ред. А. Н. Миронова: в 2 ч. - ч. 2. - М: «Гриф и К», 2012. - 536 с.

21. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. № 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики»: зарегистрирован в Минюсте РФ 15.08.2016 г. : регистрационный № 43232.

22. Рябоконь, А. М. Изменение протеома конденсата выдыхаемого воздуха под влиянием ингаляционного водорода у пациентов с постковидным синдромом. А. М. Рябоконь, Н. В. Захарова, М. И. Индейкина [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2023. - Т. 22, №3. - С. 3517. DOI: 10.15829/1728-88002023-3517.

23. Ситкин, С. И. Микробиота кишечника при язвенном колите и целиакии / С. И. Ситкин, Т. Я. Вахитов, Е. И. Ткаченко [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. -№ 1. - С. 8-30.

24. Скворцова, О. В. Распространенность Sutterella wadsworthensis в фекальной микробиоте детей с ожирением / О. В. Скворцова, К. А. Каюмов, В. А. Уливанова [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2024. - Т. 14, № 1. - С. 187-190. DOI: 10.15789/2220-7619-POS-16600.

25. Смирнова, М. Д.. К вопросу о влиянии ферментативной активности микробиоты на гемодинамику, артериальную жесткость и эмоциональное состояние больных низкого/умеренного риска сердечно-сосудистых осложнении / М. Д. Смирнова, О. Н. Свирида, З. Н. Бланкова [и др.] // Кардиологический вестник. - 2024. - Т. 19(4-2). - С. 129-137. DOI: 10.17116/Са^юЬиМп202419 0 42129.

26. Стома, И. О. Микробиом в медицине: руководство для врачей / И. О. Стома. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2024. - 320 с.

27. Цао, С. Метаболические профили микробиоты кишечника у пациентов с разными стадиями метаболически ассоциированной жировой болезни печени / С. Цао, О. Ю. Зольникова, Р. В. Масленников [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2024. - Т. 34, № 4. - С. 64-74. DOI: 10.22416/1382-4376-2024-34-4-64-74.

28. Червинец, Ю. В. Новые подходы к пониманию сердечно-сосудистых заболеваний / Ю. В. Червинец, Э. В. Степанова, В. М. Червинец [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2022. - № 5. DOI: 10.17513/spno.31980.

29. Червинец, Ю. В. Газообразующая способность отдельных представителей кишечной микробиоты, выделенной от больных с постинфарктным кардиосклерозом / Ю. В. Червинец, Э. В. Степанова, В. М. Червинец [и др.] // Пародонтология. - 2024. - Т. 29, №4. - С. 409-418. DOI: 10.33925/1683-3759-2024-1006.

30. Шефер, Т. В. Энтерогематический барьер при критических состояниях организма / Т. В. Шефер, О. А. Вакуненкова, Ю. Ю. Ивницкий [и др.] // Успехи современной биологии. - 2022. - Т. 142, № 2. - С. 138-152. - DOI: 10.31857/S0042132422020065.

31. Яковенко, Э. П. Эффективность пробиотика, содержащего Bifidobacterium longum BB-46 и Enterococcus faecium ENCFA-68, в терапии постинфекционного синдрома раздраженного кишечника. Проспективное рандомизированное сравнительное исследование / Э. П. Яковенко, Т. В. Строкова, А. Н. Иванов [и др.] // Терапевтический архив. - 2022. - №2. - С. 180-187.

32. Adachi, J. A. Rifaximin: a novel nonabsorbed rifamycin for gastrointestinal disorders / J. A. Adachi, H. L. DuPont // Clin Infect Dis. - 2006. -Vol. 42, №4. - P. 541547. DOI: 10.1086/499950.

33. Agostini, L. Faecal ammonia and pH during lactulose administration in man: comparison with other cathartics / L. Agostini, P. Down, J. Murison, O.Wrong // Gut. -1972. - Vol. 13, №11. - P. 859-866.

34. Algera, J. P. Associations between postprandial symptoms, hydrogen and methane production, and transit time in irritable bowel syndrome / J. P. Algera, E. Colomier, C. Melchior [et al.] // Neurogastroenterol Motil. - 2023. Vol. 35, №2. - Р. e14482. DOI: 10.1111/nmo.14482.

35. Algoet, M. Myocardial ischemia-reperfusion injury and the influence of inflammation / M. Algoet, S. Janssens, U. Himmelreich [et al.] // Trends Cardiovasc Med. - 2023. - Vol. 33, №6. - P. 357-366. DOI: 10.1016/j.tcm.2022.02.005.

36. Allin, K. H. Aberrant intestinal microbiota in individuals with prediabetes / K. H. Allin, V. Tremaroli, R. Caesar [et al.] // Diabetologia. - 2018. - Vol. 61, №4. - P. 810-820. DOI: 10.1007/s00125-018-4550-1.

37. Almeida, A. A unified catalog of 204,938 reference genomes from the human gut microbiome / A. Almeida, S. Nayfach, M. Boland [et al.] // Nat Biotechnol. -2021. - Vol. 39, №1. -P. 105-114. DOI: 10.1038/s41587-020-0603-3.

38. An, S. Methane gas in breath test is associated with non-alcoholic fatty liver disease / S. An, E. Y. Cho, J. Hwang [et al.] // J Breath Res. - 2024. - Vol. 18, №4. DOI: 10.1088/1752-7163/ad5faf.

39. Arora, T. The gut microbiota and metabolic disease: current understanding and future perspectives / T. Arora, F. Bâckhed // J Intern Med. - 2016. - Vol. 280, №4. -P. 339-349. DOI: 10.1111/joim.12508.

40. Bae, S. Determination of rifaximin treatment period according to lactulose breath test values in nonconstipated irritable bowel syndrome subjects / S. Bae, K. J. Lee, Y. S. Kim [et al.] // J Korean Med Sci. - 2015. - Vol. 30, № 6. - P. 757-762. DOI: 10.3346/jkms.2015.30.6.757.

41. Baganz, N. L. A dialogue between the immune system and brain, spoken in the language of serotonin / N. L. Baganz, R. D. Blakely // ACS Chemical Neuroscience. - 2013. - Vol. 4, №1. - P. 48-63. DOI: 10.1021/cn300186b.

42. Bajaj, J. S. Rifaximin improves driving simulator performance in a randomized trial of patients with minimal hepatic encephalopathy / J. S. Bajaj, D. M. Heuman, J. B. Wade [et al.] // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140, №2. - P. 478-487.e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2010.08.061.

43. Barton, L. L. Sulfur Cycling and the Intestinal Microbiome / L. L. Barton, N. L. Ritz, G. D. Fauque [et al.] // Digestive Diseases and Sciences. - 2017. - Vol. 62, №9.

- P. 2241-2257. DOI: 10.1007/s10620-017-4689-5.

44. Batterham, R. L. Gut hormone PYY(3-36) physiologically inhibits food intake / R. L. Batterham, M. A. Cowley, C. J. Small [et al.] // Nature. - 2002. - Vol. 418, №6898. - P. 650-654. DOI: 10.1038/nature00887.

45. Battino, M. Natural distribution and occurrence of coenzyme Q homologues / M. Battino, J. Francisco, R. Huertas [et al.] // Membr Biochem. - 1990. -Vol. 9, №3. - P. 179-190. DOI: 10.3109/09687689009025839.

46. Benoit, S. L. Molecular Hydrogen Metabolism: A Widespread Trait of Pathogenic Bacteria and Protists / S. L. Benoit, R. J. Maier, R. G. Sawers [et al.] // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2020. - Vol. 84, №2. - P. e00092-19.

47. Bergman, E. Energy contributions of volatile fatty acids from the gastrointestinal tract in various species / E. Bergman // Physiological Reviews. - 1990.

- Vol. 70, №2. - P. 567-590. DOI: 10.1152/physrev.1990.70.2.567.

48. Boby, N. Microbiota modulation and anti-obesity effects of fermented Pyrus ussuriensis Maxim extract against high-fat diet-induced obesity in rats / N. Boby, M. A. Abbas, E. B. Lee [et al.] // Biomed Pharmacother. - 2022. - Vol. 154. - P. 113629. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113629.

49. Bodkin, D. Neonatal intermittent hypoxia, fish oil, and/or antioxidant supplementation on gut microbiota in neonatal rats / D. Bodkin, C. L. Cai, A. Manlapaz-Mann [et al.] // Pediatr Res. - 2022. - Vol. 92, №. 1. - P. 109-117. DOI: 10.1038/s41390-021-01707-z.

50. Borras-Blasco, J. Integration of persistence in the 5P-medicine approach for age-related chronic diseases / J. Borras-Blasco, E. Ramirez-Herraiz, A. Navarro-Ruiz // Int J Qual Health Care. - 2024. - Vol. 36, №2. - P. mzae026. DOI: 10.1093/intqhc/mzae026.

51. Brigidi, P. Effects of rifaximin administration on the intestinal microbiota in patients with ulcerative colitis / P. Brigidi, E. Swennen, F. Rizzello [et al.] // J Chemother. - 2002. - Vol. 14, №3. - P. 290-295. DOI: 10.1179/joc.2002.14.3.290.

52. Bronowicka-Adamska, P. Differences in nonoxidative sulfur metabolism between normal human breast MCF-12A and adenocarcinoma MCF-7 cell lines / P. Bronowicka-Adamska, M. Kaczor-Kaminska, M. Wrobel [et al.] // Anal Biochem. -2024. - Vol. 687. - P. 115434. DOI: 10.1016/j.ab.2023.115434.

53. Brown, E. L. Pretreatment of epithelial cells with rifaximin alters bacterial attachment and internalization profiles / E. L. Brown, Q. Xue, Z. D. Jiang [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 2010. - Vol. 54, №1. - P. 388-396. DOI: 10.1128/AAC.00691-09.

54. Byndloss, M. X. Microbiota-activated PPAR-y signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion / M. X. Byndloss, E. E. Olsan, F. Rivera-Chavez [et al.] // Science. - 2017. - Vol. 357, №6351. - P. 570-575. DOI: 10.1126/science.aam9949.

55. Callahan, B. J. DADA2: High-Resolution Sample Inference from Illumina Amplicon Data / B. J. Callahan, P. J. McMurdie, M. J. Rosen [et al.] // Nat. Methods. -2016. - Vol. 13. - P. 581-583. - DOI: 10.1038/nmeth.3869. - Available online: https://benjjneb.github.io/dada2/tutorial.html (accessed on 5 October 2022).

56. Campbell, A. H2 generated by fermentation in the human gut microbiome influences metabolism and competitive fitness of gut butyrate producers / A. Campbell, K. Gdanetz, A. W. Schmidt [et al.] // Microbiome. - 2023. - Vol. 11, №1. - P. 133. DOI: 10.1186/s40168-023-01565-3.

57. Candyrine, S. C. L. Effects of naturally-produced lovastatin on feed digestibility, rumen fermentation, microbiota and methane emissions in goats over a 12-week treatment period / S. C. L. Candyrine, M. F. Mahadzir, S. Garba [et al.] // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, №7. - P. e0199840. DOI: 10.1371/journal.pone.0199840.

58. Canfora, E. E. Fiber mixture-specific effect on distal colonic fermentation and metabolic health in lean but not in prediabetic men / E. E. Canfora, G. D. A.

Hermes, M. Müller [et al.] // Gut Microbes. - 2022. - Vol. 14, №1. - P. 2009297. DOI: 10.1080/19490976.2021.2009297.

59. Cani, P. D. Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability / P. D. Cani, S. Possemiers, T. Van de Wiele [et al.] // Gut. - 2009. - Vol.58, №8. - P. 10911103. DOI: 10.1136/gut.2008.165886.

60. Carbonero, F. Contributions of the microbial hydrogen economy to colonic homeostasis / F. Carbonero, A. C. Benefiel, H. R. Gaskins // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2012. - Vol. 9, №9. - P. 504-518. DOI: 10.1038/nrgastro.2012.85.

61. Catry, E. Targeting the gut microbiota with inulin-type fructans: preclinical demonstration of a novel approach in the management of endothelial dysfunction / E. Catry, L. B. Bindels, A. Tailleux [et al.]// Gut. - 2018. - Vol. 67, №2. - P. 271-283. DOI: 10.1136/gutjnl-2016-313316.

62. Chassard, C. Bacteroides xylanisolvens sp. nov., a xylan-degrading bacterium isolated from human faeces / C. Chassard, E. Delmas, P. A. Lawson, A. Bernalier-Donadille // Int J Syst Evol Microbiol. - 2008. - Vol. 58, №4. - P. 1008-1013. DOI: 10.1099/ijs.0.65504-0.

63. Chen, S. J. Plasma metabolites of aromatic amino acids associate with clinical severity and gut microbiota of Parkinson's disease / S. J. Chen, Y. J. Wu, C. C. Chen [et al.] // NPJ Parkinsons Dis. - 2023. - Vol. 9, №1. - P. 165. DOI: 10.1038/s41531-023-00612-y.

64. Cherrington, C. A. Short-chain organic acids at ph 5.0 kill Escherichia coli and Salmonella spp. without causing membrane perturbation / C. A. Cherrington, M. Hinton, G. R. Pearson [et al.] // J Appl Bacteriol. - 1991. - Vol. 70, №2. - P. 161-165. DOI: 10.1111/j.1365-2672.1991.tb04442.x.

65. Chibani, C. M. A catalogue of 1,167 genomes from the human gut archaeome / C. M. Chibani, A. Mahnert, G. Borrel [et al.] // Nat Microbiol. - 2022. -Vol. 7, №1. - P. 48-61. DOI: 10.1038/s41564-021-01020-9.

66. Christl, S. U. Production, metabolism, and excretion of hydrogen in the large intestine / S. U. Christl, P. R. Murgatroyd, G. R. Gibson [et al.] // Gastroenterology. -1992. - Vol. 102. - P. 1269-1277.

67. Cloarec, D. Breath Hydrogen Response to Lactulose in Healthy Subjects: Relationship to Methane Producing Status / D. Cloarec, S. F. Bornet, J. Gouilloud [et al.] // Gut. - 1990. - Vol. 31, №3. - P. 300-304. DOI: 10.1136/gut.31.3.300.

68. Collins, M. D. Distribution of Isoprenoid Quinone Structural Types in Bacteria and Their Taxonomic Implication / M. D. Collins, D. Jones // Microbiol. Rev. -1981. - Vol. 45. - P. 316-354.

69. Conway de Macario, E. Methanogenic archaea in health and disease: a novel paradigm of microbial pathogenesis / E. Conway de Macario, A. J. Macario // Int J Med Microbiol. - 2009. - Vol. 299, №2. - P. 99-108. DOI: 10.1016/j.ijmm.2008.06.011.

70. Cruickshank, R. Bacillus bifidus: its Characters and Isolation from the Intestine of Infants / R. Cruickshank // J Hyg (Lond). - 1925. - Vol. 24, №3-4. - P. 241254. DOI: 10.1017/s0022172400008718.

71. Cryan, J. F. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour / J. F. Cryan, T. G. Dinan // Nat Rev Neurosci. - 2012. - Vol. 13, №10. - P. 701-712. - DOI: 10.1038/nrn3346.

72. Cummings, J. H. Short chain fatty acids in human large intestine, portal, hepatic and venous blood / J. H. Cummings, E. W. Pomare, W. J. Branch [et al.] // Gut. - 1987. - Vol. 28, №10. - P. 1221-1227. DOI: 10.1136/gut.28.10.1221.

73. Cuomo, R. Rifaximin and diverticular disease: Position paper of the Italian Society of Gastroenterology (SIGE) / R. Cuomo, G. Barbara, B. Annibale // Dig. Liver Dis. - 2017. - Vol. 49. - P. 595-603.

74. Dalile, B. The role of short-chain fatty acids in microbiota-gut-brain communication / B. Dalile, L. Van Oudenhove, B. Vervliet [et al.] // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2019. - Vol. 16, №8. - P. 461-478. DOI: 10.1038/s41575-019-0157-3.

75. de la Cuesta-Zuluaga, J. Obesity is the main driver of altered gut microbiome functions in the metabolically unhealthy / J. de la Cuesta-Zuluaga, K. E. Huus, N. D. Youngblut [et al.] // Gut Microbes. - 2023. - Vol. 15, № 2. - P. 2246634. DOI: 10.1080/19490976.2023.2246634.

76. de Lacy Costello, B. P. The importance of methane breath testing: a review / B. P. de Lacy Costello, M. Ledochowski, N. M. Ratcliffe // J Breath Res. - 2013. - Vol. 7, №2. - P. 024001. DOI: 10.1088/1752-7155/7/2/024001.

77. Dewulf, E. M. Insight into the prebiotic concept: lessons from an exploratory, double blind intervention study with inulin-type fructans in obese women / E. M. Dewulf, P. D. Cani, S. P. Claus [et al.] // Gut. - 2013. - Vol. 62, №8. - P. 11121121. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-303304.

78. Dhiman, R. K. Comparative Efficacy of Treatment Options for Minimal Hepatic Encephalopathy: A Systematic Review and Network Meta-Analysis / R. K. Dhiman, K. K. Thumburu, N. Verma [et al.] // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2020. -Vol. 18, №4. - P. 800-812.e25. DOI: 10.1016/j.cgh.2019.08.047.

79. Di Stefano, M. Hydrogen breath test and intestinal gas production / M. Di Stefano, C. Mengoli, M. Bergonzi [et al.] // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2013. - Vol. 17, Suppl. 2. - P. 36-38.

80. Dilek, N. Hydrogen sulfide: An endogenous regulator of the immune system / N. Dilek, A. Papapetropoulos, T. Toliver-Kinsky [et al.] // Pharmacol Res. -2020. - Vol. 161. - P. 105119. DOI: 10.1016/j.phrs.2020.105119.

81. Dixon, P. VEGAN, a Package of R Functions for Community Ecology / P. Dixon // J. Veg. Sci. - 2003. - Vol. 14. - P. 927-930.

82. Dole, M. Hyperbaric hydrogen therapy: a possible treatment for cancer / M. Dole, F. R. Wilson, W. P. Fife // Science. - 1975. - Vol. 190, №4210. - P. 152-154. DOI: 10.1126/science.1166304.

83. Duncan, S. H. Proposal of a neotype strain (A1-86) for Eubacterium rectale. Request for an opinion / S. H. Duncan, H. J. Flint // Int J Syst Evol Microbiol. - 2008. -Vol. 58, №7. - P. 1735-1736. DOI: 10.1099/ijs.0.2008/004580-0.

84. Duncan, S. H. The role of pH in determining the species composition of the human colonic microbiota / S. H. Duncan, P. Louis, J. M. Thomson [et al.] // Environ Microbiol. - 2009. - Vol. 11, №8. - P. 2112-2122. DOI: 10.1111/j.1462-2920.2009.01931.x.

85. el-Khoury, A. E. Similar 24-h pattern and rate of carbon dioxide production, by indirect calorimetry vs. stable isotope dilution, in healthy adults under standardized metabolic conditions / A. E. el-Khoury, M. Sánchez, N. K. Fukagawa [et al.] // J Nutr. -1994. - Vol. 124, №9. - P. 1615-1627. DOI: 10.1093/jn/124.9.1615.

86. Erdrich, S. Hydrogen-methane breath testing results influenced by oral hygiene / S. Erdrich, E. C. K. Tan, J. A. Hawrelak [et al.] // Sci Rep. - 2021. - Vol. 11, №1. - P. 26. DOI: 10.1038/s41598-020-79554-x.

87. Ewees, M. G. Is Coenzyme Q10 Effective in Protection against Ulcerative Colitis? An Experimental Study in Rats / M. G. Ewees, B. A. S. Messiha, A. A. Abo-Saif [et al.] // Biol. Pharm. Bull. - 2016. - Vol. 39. - P. 1159-1166.

88. Fan, Y. Gut microbiota in human metabolic health and disease / Y. Fan, O. Pedersen // Nat Rev Microbiol. - 2021. - Vol. 19, №1. - P. 55-71. DOI: 10.1038/s41579-020-0433-9.

89. Fattore, E. Palm oil and blood lipid-related markers of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis of dietary intervention trials / E. Fattore, C. Bosetti, F. Brighenti [et al.] // Am J Clin Nutr. - 2014. - Vol. 99, №6. - P. 1331-1350. DOI: 10.3945/ajcn.113.081190.

90. Fenn, K. Quinones are growth factors for the human gut microbiota / K. Fenn, P. Strandwitz, E. J. Stewart [et al.] // Microbiome. - 2017. - Vol. 5, №1. - P. 161. DOI: 10.1186/s40168-017-0380-5.

91. Fernández-Serrano, A. B. Effects of hydrogen water and psychological treatment in a sample of women with panic disorder: a randomized and controlled clinical trial / A. B. Fernández-Serrano, F. J. Moya-Faz, C. A. Giner Alegría [et al.] // Health Psychol Res. - 2022. - Vol. 10, №3. - P. 35468. DOI: 10.52965/001c.35468.

92. Fischbach, M. A. Eating for two: how metabolism establishes interspecies interactions in the gut / M. A. Fischbach, J. L. Sonnenburg // Cell Host Microbe. - 2011. - Vol. 10, №4. - P. 336-347. DOI: 10.1016/j.chom.2011.10.002.

93. Flannigan, K. L. Eukaryotic and prokaryotic contributions to colonic hydrogen sulfide synthesis / K. L. Flannigan, K. D. McCoy, J. L. Wallace // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2011. - Vol. 301, №1. - P. 188-193. DOI: 10.1152/ajpgi.00105.2011.

94. Fleming, S. E. Measurement of hydrogen production in the rat as an indicator of flatulence activity / S. E. Fleming // Journal of Food Science. - 1980. - Vol. 45. - P. 1012-1015.

95. Flint, A. The effect of glucagon-like peptide-1 on energy expenditure and substrate metabolism in humans / A. Flint, A. Raben, J. F. Rehfeld [et al.] // Int J Obes Relat Metab Disord. - 2000. - Vol. 24, №3. - P. 288-298. DOI: 10.1038/sj.ijo.0801126.

96. Fontanari, P. Changes in maximal performance of inspiratory and skeletal muscles during and after the 7.1-MPa Hydra 10 record human dive / P. Fontanari, M. Badier, C. Guillot [et al.] // Eur J Appl Physiol. - 2000. - Vol. 81, №4. - P. 325-328. DOI: 10.1007/s004210050050.

97. Ford, A. C. Systematic review with meta-analysis: the efficacy of prebiotics, probiotics, synbiotics and antibiotics in irritable bowel syndrome / A. C. Ford, L. A. Harris, B. E. Lacy [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2018. - Vol. 48, № 10. - P. 1044-1060. DOI: 10.1111/apt.15001.

98. Forslund, K. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota / K. Forslund, F. Hildebrand, T. Nielsen [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 528, №7581. - P. 262-266. DOI: 10.1038/nature15766.

99. Frayn, K. N. Fatty acid metabolism in adipose tissue, muscle and liver in health and disease / K. N. Frayn, P. Arner, H. Yki-Jarvinen // Essays Biochem. - 2006. -Vol. 42. - P. 89-103.

100. Fu, J. Y. Bioavailability of tocotrienols: evidence in human studies / J. Y. Fu, H. L. Che, D. M. Tan [et al.] // Nutr Metab (Lond). - 2014. - Vol. 11, №1. - P. 5. DOI: 10.1186/1743-7075-11-5.

101. Gasbarrini, A. Methodology and indications of H2-breath testing in gastrointestinal diseases: the Rome Consensus Conference / A. Gasbarrini, G. R. Corazza, G. Gasbarrini [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2009. - Vol. 29, Suppl 1. -P. 1-49. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2009.03951.x. Erratum in: Aliment Pharmacol Ther. 2010 Jan;31(1):166. Satta PU [corrected to Usai-Satta P).

102. Gebrayel, P. Microbiota medicine: towards clinical revolution / P. Gebrayel, C. Nicco, S. Al Khodor [et al.] // J Transl Med. - 2022. - Vol. 20, №1. - P. 111. DOI: 10.1186/s12967-022-03296-9.

103. Gershon, M. D. The serotonin signaling system: from basic understanding to drug development for functional GI disorders / M. D. Gershon, J. Tack // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132, №1. - P. 397-414. DOI: 10.1053/j.gastro.2006.11.002.

104. Gharib, B. Anti-inflammatory properties of molecular hydrogen: investigation on parasite-induced liver inflammation / B. Gharib, S. Hanna, O. M. Abdallahi [et al.] // C R Acad Sci III. - 2001. - Vol. 324, №8. - P. 719-24. DOI: 10.1016/s0764-4469(01)01350-6.

105. Ghoshal, U. Irritable Bowel Syndrome, Particularly the Constipation-Predominant Form, Involves an Increase in Methanobrevibacter smithii, Which Is Associated with Higher Methane Production / U. Ghoshal, R. Shukla, D. Srivastava[et al.] // Gut Liver. - 2016. - Vol. 15, №10. - P. 932-938. DOI: 10.5009/gnl15588.

106. Gibson, G. R. Metabolic interactions involving sulphate-reducing and methanogenic bacteria in the human large intestine / G. R. Gibson, S. Macfarlane, G. T. Macfarlane // FEMS Microbiol Ecol. - 1993. - Vol. 12. - P. 117-125.

107. Gosalbes, M. J. Metatranscriptomic approach to analyze the functional human gut microbiota / M. J. Gosalbes, A. Durbán, M. Pignatelli [et al.] // PLoS One. -2011. - Vol. 6, №3. - P. e17447. DOI: 10.1371/journal.pone.0017447.

108. Gottlieb, K. Review article: inhibition of methanogenic archaea by statins as a targeted management strategy for constipation and related disorders / K. Gottlieb, V. Wacher, J. Sliman [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2016. - Vol. 43, №2. - P. 197212. DOI: 10.1111/apt.13469.

109. Gough, E. K. The impact of mass drug administration of antibiotics on the gut microbiota of target populations / E. K. Gough // Infect Dis Poverty. - 2022. - Vol. 11, №1. - P. 76. DOI: 10.1186/s40249-022-00999-5.

110. Guasch-Ferré, M. Consumption of olive oil and risk of total and cause-specific mortality among U.S. Adults / M. Guasch-Ferré, Y. Li, W. C. Willett [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2022. - Vol. 79, №2. - P. 101-12.

111. Guide for Care and Use of Laboratory Animals, National Academic Press, Washington (1996)

112. Gumbmann, M. R. The quantitative collection and determination of hydrogen gas from the rat and factors affecting its production / M. R. Gumbmann, S. N. Williams, A. N. Booth // Proc Soc Exp Biol Med. - 1971. - Vol. 137, №4. - P. 1171-5. DOI: 10.3181/00379727-137-35749.

113. Gvozdjáková, A. A New Insight into the Molecular Hydrogen Effect on Coenzyme Q and Mitochondrial Function of Rats / A. Gvozdjáková, J. Kucharská, B. Kura [et al.] // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2020. - Vol. 98. - P. 29-34. DOI: 10.1139/cjpp-2019-0281.

114. Hacker, J. In appreciation of Theodor Escherich / J. Hacker, G. Blum-Oehler // Nat Rev Microbiol. - 2007. - Vol. 5. - P. 902. DOI: 10.1038/nrmicro1810.

115. Hammer, H. F. European guideline on indications, performance, and clinical impact of hydrogen and methane breath tests in adult and pediatric patients: European Association for Gastroenterology, Endoscopy and Nutrition, European Society of Neurogastroenterology and Motility, and European Society for Paediatric

Gastroenterology Hepatology and Nutrition consensus / H. F. Hammer, M. R. Fox, J. Keller [et al.] // United European Gastroenterol J. - 2022. - Vol. 10, №1. - P. 15-40. DOI: 10.1002/ueg2.12133.

116. Hanefeld, M. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long-term studies / M. Hanefeld, M. Cagatay, T. Petrowitsch [et al.] // Eur Heart J. - 2004. - Vol. 25, №1. - P. 10-16. DOI:10.1016/s0195-668x(03)00468-8.

117. Hartmann, G. The specific inhibition of the DNA-directed RNA synthesis by rifamycin / G. Hartmann, K. O. Honikel, F. Knüsel [et al.] // Biochim Biophys Acta. -1967. - Vol. 145, №3. - P. 843-844. DOI: 10.1016/0005-2787(67)90147-5.

118. He, X. Effects of Probiotics on Autism / X. He, W. Liu, F. Tang [et al.] // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2014. - Vol. 11, №8. - P. 506-514. DOI: 10.1038/nrgastro.2014.66.

119. Hill, C. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic / C. Hill, F. Guarner, G. Reid [et al.] // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2014. - Vol. 11, №8. - P. 506-14. DOI: 10.1038/nrgastro.2014.66.

120. Houshyar, Y. Going Beyond Bacteria: Uncovering the Role of Archaeome and Mycobiome in Inflammatory Bowel Disease / Y. Houshyar, L. Massimino, L. A. Lamparelli [et al.] // Front Physiol. - 2021. - Vol. 12. - P. 783295. DOI: 10.3389/fphys.2021.783295.

121.MetaHIT: The European Union Project on Metagenomics of the Human Intestinal Tract URL: http://www.metahit.eu/ (дата обращения: 02.10.2022).

122. Welcome to the SILVAngs analysis platform. URL: https://ngs.arb-silva.de/ silvangs/ (дата обращения: 06.06.2025).

123. SILVA Tree Viewer 1.1 URL: https://treeviewer.arb-silva.de/tree_viewer_public/#15/49.6446/0.0222/ssu (дата обращения: 06.06.2025).

124. ARB 7.0: Advancing the handling of large rRNA databases and phylogenetic trees URL:https://www.mpi-bremen.de/en/ARB-7.html (дата обращения: 06.06.2025).

125. Huang, J. Enterococcus faecium R0026 Combined with Bacillus subtilis R0179 Prevent Obesity-Associated Hyperlipidemia and Modulate Gut Microbiota in C57BL/6 Mice / J. Huang, T. Yin, H. Lv [et al.] // J Microbiol Biotechnol. - 2021. - Vol. 31, №2. - P. 181-188. DOI: 10.4014/jmb.2009.09005.

126. Hugerth, L.W. DegePrime, a program for degenerate primer design for broad-taxonomic-range PCR in microbial ecology studies / L. W. Hugerth // Appl. Environ. Microbiol. - 2014. - Vol. 80, №16. - P. 5116-5123.

127. Ianiro, G. Antibiotics as deep modulators of gut microbiota: between good and evil / G. Ianiro, H. Tilg, A. Gasbarrini // Gut. - 2016. - Vol. 65, №11. - P. 19061915. DOI: 10.1136/gutjnl-2016-312297.

128. Iida, A. The Clinical Application of Hydrogen as a Medical Treatment / A. Iida, N. Nosaka, T. Yumoto [et al.] // Acta Med Okayama. - 2016. - Vol. 70, №5. - P. 331-337. DOI: 10.18926/AMO/54590.

129. Isaac, S. Short- and long-term effects of oral vancomycin on the human intestinal microbiota / S. Isaac, J. U. Scher, A. Djukovic [et al.] // J Antimicrob Chemother. - 2017. - Vol. 72, №1. - P. 128-136. DOI: 10.1093/jac/dkw383.

130. Jakobsson, H. E. Short-term antibiotic treatment has differing long-term impacts on the human throat and gut microbiome / H. E. Jakobsson, C. Jernberg, A. F. Andersson [et al.] // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, №3. - P. e9836. DOI: 10.1371/journal.pone.0009836.

131. Janssen, P. H. Influence of Hydrogen on Rumen Methane Formation and Fermentation Balances through Microbial Growth Kinetics and Fermentation Thermodynamics / P. H. Janssen // Anim. Feed Sci. Technol. - 2010. - Vol. 160. - P. 122.

132. Kajiya, M. Hydrogen from intestinal bacteria is protective for Concanavalin A-induced hepatitis / M. Kajiya, K. Sato, M. J. Silva [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2009. - Vol. 386, №2. - P. 316-321. DOI: 10.1016/j.bbrc.2009.06.024.

133. Kho, Z. Y. The Human Gut Microbiome - A Potential Controller of Wellness and Disease / Z. Y. Kho, S. K. Lal // Front Microbiol. - 2018. - Vol. 9. - P. 1835. DOI: 10.3389/fmicb.2018.01835.

134. Kim, M. S. The effect of rifaximin on gut flora and Staphylococcus resistance / M. S. Kim, W. Morales, A. A. Hani [et al.] // Dig Dis Sci. - 2013. - Vol. 58, №6. - P. 1676-1682. DOI: 10.1007/s10620-013-2675-0.

135. Kim, S. Y. Total Bilirubin Is Associated with Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Diarrhea Predominant Irritable Bowel Syndrome / S. Y. Kim, Y. S. Seo, E. S. Lee [et al.] // Ann Clin Lab Sci. - 2019. - Vol. 49, №3. - P. 344-352.

136. Kotrova, A. D. Changes in the gut bacteria composition associated with metabolic syndrome / A. D. Kotrova, A. N. Shishkin, I. Yu. Pchelin [et al.] // Vestnik of Saint Petersburg University. Medicine. - 2022. - Vol. 17, №1. - P. 14-26. DOI:10.21638/spbu11.2022.102.

137. Krajmalnik-Brown, R. Effects of Gut Microbes on Nutrient Absorption and Energy Regulation / R. Krajmalnik-Brown, Z. E. Ilhan, D. W. Kang [et al.] // Nutr. Clin. Pract. - 2012. - Vol. 27. - P. 201-214.

138. Kumari, M. Gut microbial metabolism defines host metabolism: an emerging perspective in obesity and allergic inflammation / M. Kumari, A. L. Kozyrskyj // Obes Rev. - 2017. - Vol. 18, №1. - P. 18-31. DOI: 10.1111/obr.12484.

139. Kura, B. Biological Effects of Hydrogen Water on Subjects with NAFLD: A Randomized, Placebo-Controlled Trial / B. Kura, M. Szantova, T. W. LeBaron [et al.] // Antioxidants (Basel). - 2022. - Vol. 11, №10. - P. 1935. DOI: 10.3390/antiox11101935.

140. Kuropatkina, T. Hydrogen Inhalation Reduces Lung Inflammation and Blood Pressure in the Experimental Model of Pulmonary Hypertension in Rats / T. Kuropatkina, D. Atiakshin, F. Sychev [et al.] // Biomedicines. - 2023. - Vol. 11, №12. -P. 3141. DOI: 10.3390/biomedicines11123141.

141. Kurt, E. A. The Role of Akkermansia muciniphila and Faecalibacterium prausnitzii in the Pathogenesis of Ulcerative Colitis and Crohn's Disease / E. A. Kurt,

M. Demirci, D. Ozbey [et al.] // Clin Lab. - 2024. - Vol. 70, №1. DOI: 10.7754/Clin.Lab.2023.230711.

142. Laverdure, R. A role for methanogens and methane in the regulation of GLP-1 / R. Laverdure, A. Mezouari, M. A. Carson [et al.] // Endocrinol Diabetes Metab. -2017. - Vol. 1, №1. - P. e00006. DOI: 10.1002/edm2.6.

143. Lembcke, B. Influence of metronidazole on the breath hydrogen response and symptoms in acarbose-induced malabsorption of sucrose / B. Lembcke, U. R. Fölsch, W. F. Caspary [et al.] // Digestion. - 1982. - Vol. 25, №3. - P. 186-193. DOI: 10.1159/000198828.

144. Lembcke, B. Different actions of neomychin and metronidazole on breath hydrogen (H2) exhalation / B. Lembcke, M. Hönig, W. F. Caspary // Z Gastroenterol. -1980. - Vol. 18, №3. - P. 155-160.

145. Levitt, M. D. Production and excretion of hydrogen gas in man / M. D. Levitt // N Engl J Med. - 1969. - Vol. 281, №3. - P. 122-127. DOI: 10.1056/NEJM196907172810303

146. Levitt, M. D. Volume and composition of human intestinal gas determined by means of an intestinal washout technic / M. D. Levitt // N Engl J Med. - 1971. - Vol. 284, №25. - P. 1394-1398. DOI: 10.1056/NEJM197106242842502.

147. Li, H. Rifaximin-mediated gut microbiota regulation modulates the function of microglia and protects against CUMS-induced depression-like behaviors in adolescent rat / H. Li, Y. Xiang, Z. Zhu [et al.] // J Neuroinflammation. - 2021. - Vol. 18, №1. - P. 254. DOI: 10.1186/s12974-021-02303-y.

148. Li, J. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension / J. Li, F. Zhao, Y. Wang [et al.] // Microbiome. - 2017. - Vol. 5, №1. - P. 14. DOI: 10.1186/s40168-016-0222-x.

149. Li, Z. T. The effects of high-fat foods on gut microbiota and small molecule intestinal gases: release kinetics and distribution in vitro colon model / Z. T. Li, J. W. Wang, X. H. Hu [et al.] // Heliyon. - 2022. - Vol. 8, №10. - P. e10911. DOI: 10.1016/j.heliyon.2022.e10911.

150.Liao, W. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-associated Diarrhea in Adults: A Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials / W. Liao, C. Chen, T. Wen [et al.]// J Clin Gastroenterol. - 2021. - Vol. 55, №6. - P. 469-480. DOI: 10.1097/MCG.0000000000001464.

151. Lin, H. V. Butyrate and propionate protect against diet-induced obesity and regulate gut hormones via free fatty acid receptor 3-independent mechanisms / H. V. Lin, A. Frassetto, E. J. Kowalik Jr [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, №4. - P. e35240. DOI: 10.1371/journal.pone.0035240.

152. Lin, H. Analysis of Compositions of Microbiomes with Bias Correction / H. Lin, S. D. Peddada // Nat. Commun. - 2020. - Vol. 11. - P. 3514.

153. Lindskog Jonsson, A. Bacterial profile in human atherosclerotic plaques / A. Lindskog Jonsson, F. F. Hallenius, R. Akrami [et al.] // Atherosclerosis. - 2017. - Vol. 263. - P. 177-183. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.06.016.

154. Lister, J. B. On the lactic fermentation and its bearings on pathology // Trans. Pathol. Soc. Lond. - 1878. - Vol. 29. - P. 425-467.

155. Liu, F. Fructooligosaccharide (FOS) and Galactooligosaccharide (GOS) Increase Bifidobacterium but Reduce Butyrate Producing Bacteria with Adverse Glycemic Metabolism in healthy young population / F. Liu, P. Li, M. Chen [et al.] // Sci Rep. - 2017. - Vol. 7, №1. - P. 11789. DOI: 10.1038/s41598-017-10722-2.

156. Liu, H. Alterations in the gut microbiome and metabolism with coronary artery disease severity / H. Liu, X. Chen, X. Hu [et al.] // Microbiome. - 2019. - Vol. 7, №1. - P. 68. DOI: 10.1186/s40168-019-0683-9.

157. Liu, J. Microbial metabolites are involved in tumorigenesis and development by regulating immune responses / J. Liu, R. Tian, C. Sun [et al.] // Front Immunol. -2023. - Vol. 14. - P. 1290414. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1290414.

158. Liu, C. Microeco: An R Package for Data Mining in Microbial Community Ecology / C. Liu, Y. Cui, X. Li [et al.] // FEMS Microbiol. Ecol. - 2021. - Vol. 97. - P. 255.

159. Liu, Y. Protective Effects of Hydrogen Enriched Saline on Liver Ischemia Reperfusion Injury by Reducing Oxidative Stress and HMGB1 Release / Y. Liu, L. Yang, K. Tao [et al.] // BMC Gastroenterol. - 2014. - Vol. 14. - P. 1-9.

160. Liyanage, T. Effects of the Mediterranean Diet on Cardiovascular OutcomesA Systematic Review and Meta-Analysis / T. Liyanage, T. Ninomiya, A. Wang [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, №8. - P. e0159252. DOI: 10.1371/journal.pone.0159252.

161. Louis, P. Diversity, metabolism and microbial ecology of butyrate-producing bacteria from the human large intestine / P. Louis, H. J. Flint // FEMS Microbiol Lett. -2009. - Vol. 294, №1. - P. 1-8. DOI: 10.1111/j.1574-6968.2009.01514.x.

162. Louise, E. The Metabolic Role and Therapeutic Potential of the Microbiome / E. Louise, L. Olofsson, F. Backhed // Endocrine Reviews. - 2022. - Vol. 43. - P. 907-926.

163. Love, M.I. Moderated Estimation of Fold Change and Dispersion for RNA-Seq Data with DESeq2 / M. I. Love, W. Huber, S. Anders // Genome Biol. - 2014. -Vol. 15. - P. 1-21.

164. Lv, B. Hydrogen sulfide and vascular regulation - An update / B. Lv, S. Chen, C. Tang [et al.] // J Adv Res. - 2020. - Vol. 27. - P. 85-97. DOI: 10.1016/jjare.2020.05.007.

165. Ma, X. Alleviation of Cognitive Impairment-like Behaviors, Neuroinflammation, Colitis, and Gut Dysbiosis in 5xFAD Transgenic and Aged Mice by Lactobacillus mucosae and Bifidobacterium longum / X. Ma, J. K. Kim, Y. J. Shin [et al.] // Nutrients. - 2023. - Vol. 15, №15. - P. 3381. DOI: 10.3390/nu15153381.

166. Macfarlane, S. Regulation of short-chain fatty acid production / S. Macfarlane, G. T. Macfarlane // Proc Nutr Soc. - 2003. - Vol. 62, №1. - P. 67-72. DOI: 10.1079/PNS2002207.

167. Maes, M. Increased IgA and IgM responses against gut commensals in chronic depression: further evidence for increased bacterial translocation or leaky gut /

M. Maes, M. Kubera, J. C. Leunis [et al.] // J Affect Disord. - 2012. - Vol. 141, №1. - P. 55-62. DOI: 10.1016/jjad.2012.02.023.

168. Mahmoud, A. R. Coenzyme Q10 Protects Hepatocytes from Ischemia Reperfusion-Induced Apoptosis and Oxidative Stress via Regulation of Bax/Bcl-2/PUMA and Nrf-2/FOXO-3/Sirt-1 Signaling Pathways / A. R. Mahmoud, F. E. M. Ali, T. H. Abd-Elhamid [et al.] // Tissue Cell. - 2019. - Vol. 60. - P. 1-13. D01:10.1016/j.tice.2019.07.007.

169. Maier, L. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria / L. Maier, M. Pruteanu, M. Kuhn [et al.] // Nature. - 2018. - Vol. 555. - P. 623-628. DOI: 10.1038/nature25979.

170. Mallikarjuna Rao, C. Does metronidazole reduce lipid peroxidation in burn injuries to promote healing? / C. Mallikarjuna Rao, A. Ghosh, C. Raghothama [et al.] // Burns. - 2002. - Vol. 28, №5. - P. 427-429. DOI: 10.1016/s0305-4179(01)00126-7.

171. Marques, F. Z. High-Fiber Diet and Acetate Supplementation Change the Gut Microbiota and Prevent the Development of Hypertension and Heart Failure in Hypertensive Mice / F. Z. Marques, E. Nelson, P. Y. Chu [et al.] // Circulation. - 2017. -Vol. 135, №10. - P. 964-977. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024545.

172. Javors, M. A. Rat breathalyzer / M. A. Javors, B. C. Ginsburg, G. Friesenhahn [et al.] // Alcohol Clin Exp Res. - 2005. - Vol. 29, №10. - P. 1853-7. doi: 10.1097/01.alc.0000183228.07510.a2.

173. Martin-Gallausiaux, C. SCFA: mechanisms and functional importance in the gut / C. Martin-Gallausiaux, L. Marinelli, H. M. Blottière [et al.] // Proc Nutr Soc. -2021. - Vol. 80, №1. - P. 37-49. DOI: 10.1017/S0029665120006916.

174. Martínez-González, M. A. Effect of olive oil consumption on cardiovascular disease, cancer, type 2 diabetes, and all-cause mortality: A systematic review and metaanalysis / M. A. Martínez-González, C. Sayón-Orea, V. Bullón-Vela [et al.] // Clin Nutr. - 2022. - Vol. 41, №12. - P. 2659-2682. doi: 10.1016/j.clnu.2022.10.001.

175. Masson, G. S. Toll-Like Receptor 4 Promotes Autonomic Dysfunction, Inflammation and Microglia Activation in the Hypothalamic Paraventricular Nucleus: Role of Endoplasmic Reticulum Stress / G. S. Masson, A. R. Nair, R. B. Dange [et al.] // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10, №3. - P. e0122850. DOI:10.1371/journal.pone.0122850.

176.Mathur, H. The potential for emerging therapeutic options for Clostridium difficile infection / H. Mathur, M. C. Rea, P. D. Cotter [et al.] // Gut Microbes. - 2014. -Vol. 5, №6. - P. 696-710. DOI: 10.4161/19490976.2014.983768.

177. Mathur, R. Methane and hydrogen positivity on breath test is associated with greater body mass index and body fat / R. Mathur, M. Amichai, K. S. Chua [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2013. - Vol. 98, №4. - P. e698-702. DOI: 10.1210/jc.2012-3144.

178. Mathur, R. Metabolic effects of eradicating breath methane using antibiotics in prediabetic subjects with obesity / R. Mathur, K. S. Chua, M. Mamelak [et al.] // Obesity (Silver Spring). - 2016. - Vol. 24, №3. - P. 576-582. DOI: 10.1002/oby.21385.

179. Mathur, S. K. Transcriptomic analysis of visceral adipose from healthy and diabetic obese subjects / S. K. Mathur, P. Jain, P. Mathur [et al.] // Indian J Endocrinol Metab. - 2013. - Vol. 17, №3. - P. 446-50. DOI: 10.4103/2230-8210.111639.

180. May, C. Y. Research advancements in palm oil nutrition / C. Y. May, K. Nesaretnam // Eur J Lipid Sci Technol. - 2014. - Vol. 116, №10. - P. 1301-1315.

181. McMurdie, P. J. Phyloseq: An R Package for Reproducible Interactive Analysis and Graphics of Microbiome Census Data / P. J. McMurdie, S. Holmes // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8. - P. e61217. DOI:10.1371/journal.pone.0061217.

182.Meehan, C. J. A phylogenomic view of ecological specialization in the Lachnospiraceae, a family of digestive tract-associated bacteria / C. J. Meehan, R. G. Beiko // Genome Biol Evol. - 2014. - Vol. 6, №3. - P. 703-713. DOI: 10.1093/gbe/evu050.

183. Meganathan, R. Ubiquinone biosynthesis in microorganisms / R. Meganathan // FEMS Microbiol. Lett. - 2001. - Vol. 203. - P. 131-139. DOI: 10.1111/j.1574-6968.2001.tb10831.x

184.Meiller, L. Metabolic signature of 13C-labeled wheat bran consumption related to gut fermentation in humans: a pilot study / L. Meiller, V. Sauvinet, A. E. Breyton [et al.] // Eur J Nutr. - 2023. - Vol. 62, №6. - P. 2633-2648. DOI: 10.1007/s00394-023-03161-5.

185. Mennitti, L.V. Type of fatty acids in maternal diets during pregnancy and/or lactation and metabolic consequences of the offspring / L. V. Mennitti, J. L. Oliveira, C. A. Morais [et al.] // Journal of Nutritional Biochemistry. - 2015. - Vol. 26. - P. 99-111.

186. Miller, T. L. Pathways of acetate, propionate, and butyrate formation by the human fecal microbial flora / T. L. Miller, M. J. Wolin // Appl Environ Microbiol. -1996. - Vol. 62, №5. - P. 1589-1592. DOI: 10.1128/aem.62.5.1589-1592.1996.

187. Miller, T. L. Methanogens in human and animal intestinal tracts / T. L. Miller & M. J. Wolin // Syst. Appl. Microbiol. - 1986. - Vol. 7. - P. 223-229.

188. Modesto, A. Meta-Analysis of the Composition of Human Intestinal Gases / A. Modesto, N. R. Cameron, C. Varghese [et al.] // Dig Dis Sci. - 2022. - Vol. 67, №8.

- P. 3842-3859. DOI: 10.1007/s10620-021-07254-1.

189. Morii, H. Low Methane Concentration in the Breath of Japanese / H. Morii, K. Oda, Y. Suenaga [et al.] // Journal of UOEH. - 2003. - Vol. 25, №4. - P. 397-407. DOI: 10.7888/juoeh.25.397.

190.Muskal, S. M. Lovastatin lactone may improve irritable bowel syndrome with constipation (IBS-C) by inhibiting enzymes in the archaeal methanogenesis pathway / S. M. Muskal, J. Sliman, J. Kokai-Kun [et al.] // F1000Res. - 2016. - Vol. 5.

- P. 606. DOI: 10.12688/f1000research.8406.3.

191.Nava, G. M. Abundance and diversity of mucosa-associated hydrogenotrophic microbes in the healthy human colon / G. M. Nava, F. Carbonero, J. A. Croix [et al.] // ISME J. - 2012. - Vol. 6. - P. 57-70.

192. Nicholson, J. K. Host-gut microbiota metabolic interactions / J. K. Nicholson, E. Holmes, J. Kinross [et al.] // Science. - 2012. - Vol. 336, №6086. - P. 1262-7. DOI: 10.1126/science.1223813.

193. Nicolson, G. L. Clinical Effects of Hydrogen Administration: From Animal and Human Diseases to Exercise Medicine / G. L. Nicolson, G. F. de Mattos, R. Settineri [et al.] // International Journal of Clinical Medicine. - 2016. - Vol. 7. - P. 3276. DOI: 10.4236/ijcm.2016.71005.

194. Nie, M. T. Rifaximin treatment shapes a unique metagenome-metabolism network in patients with decompensated cirrhosis / M. T. Nie, P. Q. Wang, P. M. Shi [et al.] // J Gastroenterol Hepatol. - 2024. - Vol. 39, №4. - P. 762-771. doi: 10.1111/jgh.16484.

195. Nishijima, S. The gut microbiome of healthy Japanese and its microbial and functional uniqueness / S. Nishijima, W. Suda, K. Oshima [et al.] // DNA Res. - 2016. -Vol. 23, №2. - P. 125-133. DOI: 10.1093/dnares/dsw002.

196. Nishimura, N. Pectin and High-Amylose Maize Starch Increase Caecal Hydrogen Production and Relieve Hepatic Ischaemia-Reperfusion Injury in Rats / N. Nishimura, H. Tanabe, Y. Sasaki [et al.] // Br. J. Nutr. - 2012. - Vol. 107. - P. 485-492. DOI: 10.1017/S0007114511003229.

197.Nogal, A. The role of short-chain fatty acids in the interplay between gut microbiota and diet in cardio-metabolic health / A. Nogal, A. M. Valdes, C. Menni // Gut Microbes. - 2021. - Vol. 13, №1. - P. 1-24. DOI: 10.1080/19490976.2021.1897212.

198. Nowicka, B. Occurrence, Biosynthesis and Function of Isoprenoid Quinones / B. Nowicka, J. Kruk // Biochim. Biophys. Acta-Bioenerg. - 2010. - Vol. 1797. - P. 1587-1605.

199. O'Keefe, S. J. Why do African Americans get more colon cancer than Native Africans? / S. J. O'Keefe, D. Chung, N. Mahmoud [et al.] // J Nutr. - 2007. - Vol. 137, Suppl.№1 - P. 175S-182S. DOI: 10.1093/jn/137.1.175S.

200. Ohsawa, I. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals / I. Ohsawa, M. Ishikawa, K. Takahashi [et al.] // Nat Med. - 2007. - Vol. 13, №6. - P. 688-94. DOI: 10.1038/nm1577.

201. Ojetti, V. Effect of Lactobacillus reuteri (DSM 17938) on methane production in patients affected by functional constipation: a retrospective study / V. Ojetti, C. Petruzziello, A. Migneco [et al.] // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2017. - Vol. 21, №7. - P. 1702-1708.

202. Olson, K. R. H2S and polysulfide metabolism: Conventional and unconventional pathways / K. R. Olson // Biochem Pharmacol. - 2018. - Vol. 149. - P. 77-90. DOI: 10.1016/j.bcp.2017.12.010.

203. Omar, N. N. Rifaximin Protects against Malathion-Induced Rat Testicular Toxicity: A Possible Clue on Modulating Gut Microbiome and Inhibition of Oxidative Stress by Mitophagy / N. N. Omar, R. A. Mosbah, W. S. Sarawi [et al.] // Molecules. -2022. - Vol. 27. - P. 4069.

204. Otsuka, M. Inhibition of retinal ischemia-reperfusion injury in rats by inhalation of low-concentration hydrogen gas / M. Otsuka, K. Arai, T. Yoshida [et al.] // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2024. - Vol. 262, №3. - P. 823-833. DOI: 10.1007/s00417-023-06262-3. Erratum in: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2024 Mar;262(3):1011. DOI: 10.1007/s00417-023-06340-6.

205. Pang, S. Exploring the potential causal relationship between gut microbiota and heart failure: A two-sample mendelian randomization study combined with the geo database / S. Pang, T. Han, X. Huang [et al.] // Curr Probl Cardiol. - 2024. - 49, №2. -P. 102235. DOI: 10.1016/j.cpcardiol.2023.102235.

206. Patel, V. C. Rifaximin-a reduces gut-derived inflammation and mucin degradation in cirrhosis and encephalopathy: RIFSYS randomised controlled trial / V. C. Patel, S. Lee, M. J. W. McPhail [et al.] // J Hepatol. - 2022. - Vol. 76, №2. - P. 332342. DOI: 10.1016/jjhep.2021.09.010.

207. Pélissier, M. A. Metronidazole effects on microbiota and mucus layer thickness in the rat gut / M. A. Pélissier, N. Vasquez, R. Balamurugan [et al.] // FEMS Microbiol Ecol. - 2010. - Vol. 73, №3. - P. 601-610. DOI: 10.1111/j.1574-6941.2010.00916.x.

208. Pimentel, M. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation / M. Pimentel, A. Lembo, W. D. Chey [et al.] // N Engl J Med. -2011. - Vol. 364, №1. - P. 22-32. DOI: 10.1056/NEJMoa1004409.

209. Pimentel, M. ACG Clinical Guideline: Small Intestinal Bacterial Overgrowth / M. Pimentel, R. J. Saad, M. D. Long [et al.] // Am J Gastroenterol. -2020. - Vol. 115, №2. - P. 165-178. DOI: 10.14309/ajg.0000000000000501.

210. Pimentel, M. Rifaximin Therapy for Patients with Irritable Bowel Syndrome without Constipation ABSTRACT / M. Pimentel, A. Lembo, W. D. Chey [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364. - P. 22-32.

211. Pires, I. M. Mobile 5P-Medicine Approach for Cardiovascular Patients / I. M. Pires, H. V. Denysyuk, M. V. Villasana [et al.] // Sensors (Basel). - 2021. - Vol. 21, №21. - P. 6986. DOI: 10.3390/s21216986.

212. Pittayanon, R. Differences in Gut Microbiota in Patients With vs Without Inflammatory Bowel Diseases: A Systematic Review / R. Pittayanon, J. T. Lau, G. I. Leontiadis [et al.] // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 158. - P. e1.930-946. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.11.294.

213. Pluznick, J. L. Olfactory receptor responding to gut microbiota-derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation / J. L. Pluznick, R. J. Protzko, H. Gevorgyan [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2013. - Vol. 110, №11. -P. 4410-4415. DOI: 10.1073/pnas.1215927110.

214. Pluznick, J. L. Gut microbiota in renal physiology: focus on short-chain fatty acids and their receptors / J. L. Pluznick // Kidney Int. - 2016. - Vol. 90, №6. - P. 11911198. DOI: 10.1016/j.kint.2016.06.033.

215.Polag, D. Effect of immune responses on breath methane dynamics / D. Polag, F. Keppler // J Breath Res. - 2023. - Vol. 17, №4. DOI: 10.1088/1752-7163/ace9f2.

216. Polag, D. Age dependent breath methane in the German population / D. Polag, O. Leiß, F. Keppler // Sci Total Environ. - 2014. - Vol. 481. - P. 582-587. DOI: 10.1016/j.scitotenv.2014.02.086.

217. Polag, D. Global Methane Emissions from the Human Body: Past, Present and Future / D. Polag, F. Keppler // Atmospheric Environment. - 2019. - Vol. 214. - P. 116823. D01:10.1016/j.atmosenv.2019.116823.

218. Ponziani, F. R. Increased Faecalibacterium abundance is associated with clinical improvement in patients receiving rifaximin treatment / F. R. Ponziani, F. Scaldaferri, M. De Siena [et al.] // Benef Microbes. - 2020. - Vol. 11, №6. - P. 519-525. DOI: 10.3920/BM2019.0171.

219. Pouteau, E. Production rates and metabolism of short-chain fatty acids in the colon and whole body using stable isotopes / E. Pouteau, P. Nguyen, O. Ballèvre [et al.] // Proc Nutr Soc. - 2003. - Vol. 62, №1. - P. 87-93. DOI: 10.1079/PNS2003208.

220. Pryde, S. E. The microbiology of butyrate formation in the human colon / S. E. Pryde, S. H. Duncan, G. L. Hold [et al.] // FEMS Microbiol Lett. - 2002. - Vol. 217, №2. - P. 133-139. DOI: 10.1111/j.1574-6968.2002.tb11467.x.

221.Pujo, J. Bacteria-derived long chain fatty acid exhibits anti-inflammatory properties in colitis / J. Pujo, C. Petitfils, P. Le Faouder [et al.] // Gut. - 2021. - Vol. 70, №6. - P. 1088-1097. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-321173.

222. Pyleris, E. The prevalence of overgrowth by aerobic bacteria in the small intestine by small bowel culture: relationship with irritable bowel syndrome / E. Pyleris, E. J. Giamarellos-Bourboulis, D. Tzivras [et al.] // Dig Dis Sci. - 2012. - Vol. 57, №5. -P. 1321-1329. DOI: 10.1007/s10620-012-2033-7.

223.Quast, C. The SILVA Ribosomal RNA Gene Database Project: Improved Data Processing and Web-Based Tools / C. Quast, E. Pruesse, P. Yilmaz [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2013. - Vol. 41. - P. 590-596. DOI: 10.1093/nar/gks1219.

224. Raetz, C. R. Lipopolysaccharide endotoxins / C. R. Raetz, C. Whitfield // Annu Rev Biochem. - 2002. - Vol. 71. - P. 635-700. DOI: 10.1146/annurev.biochem.71.110601.135414.

225. Ragsdale, S. W. Acetogenesis and the Wood-Ljungdahl pathway of CO(2) fixation / S. W. Ragsdale, E. Pierce // Biochim Biophys Acta. - 2008. - Vol. 1784, №12. - P. 1873-1898. DOI: 10.1016/j.bbapap.2008.08.012.

226. Rampelli, S. Microbiota and lifestyle interactions through the lifespan / S. Rampelli, M. Candela, S. Turroni [et al.] // Trends in Food Science & Technology. -2016. - Vol. 57. - P. 265-272. DOI:10.1016/j.tifs.2016.03.003.

227. Rath, S. Uncovering the Trimethylamine-Producing Bacteria of the Human Gut Microbiota / S. Rath, B. Heidrich, D.H. Pieper [et al.] // Microbiome. - 2017. - Vol. 5. - P. 1-14. DOI: 10.1186/S40168-017-0271-9.

228. Renaud, G. DeML: Robust Demultiplexing of Illumina Sequences Using a Likelihood-Based Approach / G. Renaud, U. Stenzel, T. Maricic [et al.] // Bioinformatics. - 2015. - Vol. 31. - P. 770-772.

229. Rezaie, A. Hydrogen and Methane-Based Breath Testing in Gastrointestinal Disorders: The North American Consensus / A. Rezaie, M. Buresi, A. Lembo [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2017. - Vol. 112, №5. - P. 775-784. DOI: 10.1038/ajg.2017.46.

230. Robertson, R. C. The Human Microbiome and Child Growth - First 1000 Days and Beyond / R. C. Robertson, A. R. Manges, B. B. Finlay, A. J. Prendergast // Trends Microbiol. - 2019. - Vol. 27, №2. - P. 131-147. DOI: 10.1016/j.tim.2018.09.008.

231. Rubinstein, M. R. Fusobacterium nucleatum promotes colorectal cancer by inducing Wnt/p-catenin modulator Annexin A1 / M. R. Rubinstein, J. E. Baik, S. M.

Lagana [et al.] // EMBO Rep. - 2019. - Vol. 20, №4. - P. e47638. DOI: 10.15252/embr.201847638.

232. Rukavishnikov, G. Antimicrobial activity of antidepressants on normal gut microbiota: Results of the in vitro study / G. Rukavishnikov, L. Leonova, E. Kasyanov [et al.] // Front. Behav. Neurosci. - 2023. - Vol. 17. - P. 1132127. DOI: 10.3389/fnbeh.2023.1132127.

233. Rus, A. Extra Virgin Olive Oil Improves Oxidative Stress, Functional Capacity, and Health-Related Psychological Status in Patients With Fibromyalgia: A Preliminary Study / A. Rus, F. Molina, M. M. Ramos [et al.] // Biol Res Nurs. - 2017. -Vol. 19, №1. - P. 106-115. DOI: 10.1177/1099800416659370.

234. Sanchez-Rabaneda, F. Liquid chromatographic/electrospray ionization tandem mass spectrometric study of the phenolic composition of cocoa (Theobroma cacao) / F. Sanchez-Rabaneda, O. Jauregui, I. Casals [et al.] // J. Mass Spectrom. -2003. - Vol. 38. - P. 35-42.

235. Sandberg, J. Abundance of gut Prevotella at baseline and metabolic response to barley prebiotics / J Sandberg, P. Kovatcheva-Datchary, I Björck [et al.] // Eur J Nutr. - 2019. - Vol. 58, №6. - P. 2365-2376. DOI: 10.1007/s00394-018-1788-9.

236. Santisteban, M. M. Hypertension-Linked Pathophysiological Alterations in the Gut / M. M. Santisteban, Y. Qi, J. Zubcevic [et al.] // Circ Res. - 2017. - Vol. 120, №2. - P. 312-323. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309006.

237. Saravanan, N. Differential effects of dietary saturated and trans-fatty acids on expression of genes associated with insulin sensitivity in rat adipose tissue / N. Saravanan, A. Haseeb, N. Z. Ehtesham, Ghafoorunissa // Eur J Endocrinol. - 2005. -Vol. 153, №1. - P. 159-165. DOI: 10.1530/eje.1.01946.

238. Scherer P. E. Adipose tissue: from lipid storage compartment to endocrine organ / P. E. Scherer // Diabetes. - 2006. - Vol. 55. - P. 1537-1545.

239. Schieber, M. ROS function in redox signaling and oxidative stress / M. Schieber, N. S. Chandel // Curr Biol. - 2014. - Vol. 24, №10. - P. R453-462. DOI: 10.1016/j.cub.2014.03.034.

240. Schlegel, K. Evolution of Na(+) and H(+) bioenergetics in methanogenic archaea / K. Schlegel, V. Müller // Biochem Soc Trans. - 2013. - Vol. 41, №1. - P. 421426. DOI: 10.1042/BST20120294.

241. Shen, X. Microbial regulation of host hydrogen sulfide bioavailability and metabolism / X. Shen, M. Carlström, S. Borniquel [et al.] // Free Radic Biol Med. -2013. - Vol. 60. - P. 195-200. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.02.024

242. Shimizu, Y. Amelioration of Radiation Enteropathy by Dietary Supplementation With Reduced Coenzyme Q10 / Y. Shimizu, N. Mukumoto, N. Idrus [et al.] // Adv. Radiat. Oncol. - 2019. - Vol. 4. - P. 237-245. DOI:10.1016/j.adro.2019.01.006.

243. Simadibrata, D. M. The Gut Microbiota Profile in Heart Failure Patients: A Systematic Review / D. M. Simadibrata, S. Auliani, P. A. Widyastuti [et al.] // J Gastrointestin Liver Dis. - 2023. - Vol. 32, №3. - P. 393-401. DOI: 10.15403/jgld-4779.

244. Simmering, R. Ruminococcus luti sp. nov., isolated from a human faecal sample / R. Simmering, D. Taras, A. Schwiertz [et al.] // Syst Appl Microbiol. - 2002. -Vol. 25, №2. - P. 189-193. DOI: 10.1078/0723-2020-00112.

245. Singh, D. P. Isomalto-oligosaccharides, a prebiotic, functionally augment green tea effects against high fat diet-induced metabolic alterations via preventing gut dysbacteriosis in mice / D. P. Singh, J. Singh, R. K. Boparai [et al.] // Pharmacol Res. -2017. - Vol.123. - P.103-113. DOI: 10.1016/j.phrs.2017.06.015.

246. Singh, R. K. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health / R. K. Singh, H. W. Chang, D. Yan [et al.] // J Transl Med. - 2017. - Vol. 15, №1. - P. 73. DOI: 10.1186/s12967-017-1175-y.

247. Smith, N. W. Hydrogen cross-feeders of the human gastrointestinal tract / N. W. Smith, P. R. Shorten, E. H. Altermann [et al.] // Gut Microbes. - 2019. - Vol. 10, №3. - P. 270-288. DOI: 10.1080/19490976.2018.1546522.

248. Snytnikova, O. A. Evaluation of Sample Preparation Protocols for Quantitative NMR-Based Metabolomics / O. A. Snytnikova, A. A. Khlichkina, R. Z. Sagdeev [et al.] // Metabolomics. - 2019. - Vol.15. - P. 1-9.

249. Sogodogo, E. First characterization of methanogens in oral cavity in Malian patients with oral cavity pathologies / E. Sogodogo, O. Doumbo, G. Aboudharam [et al.] // BMC Oral Health. - 2019. - Vol. 19, №1. - P. 232. doi: 10.1186/s12903-019-0929-8.

250. S0ndergaard, D. HydDB: a web tool for hydrogenase classification and analysis / D. S0ndergaard, C. N. S. Pedersen, C. Greening // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6. -P. 34212. DOI: 10.1038/srep34212.

251. Stadlbauer, V. Dysbiosis, gut barrier dysfunction and inflammation in dementia: a pilot study / V. Stadlbauer, L. Engertsberger, I. Komarova [et al.] // BMC Geriatr. - 2020. - Vol. 20, №1. - P. 248. DOI: 10.1186/s12877-020-01644-2.

252. Steer, T. Clostridium hathewayi sp. nov., from human faeces / T. Steer, M. D. Collins, G. R. Gibson [et al.] // Syst Appl Microbiol. - 2001. - Vol. 24, №3. - P. 353357. DOI: 10.1078/0723-2020-00044.

253. Strocchi, A. Factors affecting hydrogen production and con- sumption by human fecal flora. The critical roles of hydrogen tension and methanogenesis / A. Strocchi, M. D. Levitt // J Clin Invest. - 1992. - Vol. 89. - P. 1304-1311.

254. Strohl, K. P. Ventilation and metabolism among rat strains / K. P. Strohl, A. J. Thomas, P. St Jean [et al.] // J Appl Physiol (1985). - 1997. - Vol. 82, №1. - P. 317323. DOI: 10.1152/jappl.1997.82.1.317.

255. Suzuki, A. Quantification of hydrogen production by intestinal bacteria that are specifically dysregulated in Parkinson's disease / A. Suzuki, M. Ito, T. Hamaguchi [et al.] // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, №12. - P. e0208313. DOI: 10.1371/journal.pone.0208313.

256. Suzuki, Y. Are the effects of alpha-glucosidase inhibitors on cardiovascular events related to elevated levels of hydrogen gas in the gastrointestinal tract? / Y. Suzuki, M. Sano, K. Hayashida [et al.] // FEBS Lett. - 2009. - Vol. 583, №13. - P. 2157-2159. DOI: 10.1016/j.febslet.2009.05.052.

257. Szabo, C. A timeline of hydrogen sulfide (H2S) research: From environmental toxin to biological mediator / C. Szabo // Biochem Pharmacol. - 2018. -Vol. 149. - P. 5-19. DOI: 10.1016/j.bcp.2017.09.010.

258. Takakura, W. A Single Fasting Exhaled Methane Level Correlates With Fecal Methanogen Load, Clinical Symptoms and Accurately Detects Intestinal Methanogen Overgrowth / W. Takakura, M. Pimentel, S. Rao [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2022. -Vol. 117, №3. - P. 470-477. DOI: 10.14309/ajg.0000000000001607.

259. Tanabe, H. Suppressive Effect of High Hydrogen Generating High Amylose Cornstarch on Subacute Hepatic Ischemia-reperfusion Injury in Rats / H. Tanabe, Y. Sasaki, T. Yamamoto [et al.] // Biosci Microbiota Food Health. - 2012. - Vol. 31, №4. -P. 103-108. DOI: 10.12938/bmfh.31.103.

260. Tanaka, Y. Hydrogen-rich bath with nano-sized bubbles improves antioxidant capacity based on oxygen radical absorbing and inflammation levels in human serum / Y. Tanaka, L. Xiao, N. Miwa // Med Gas Res. - 2022. - Vol. 12, №3. - P. 91-99. DOI: 10.4103/2045-9912.330692.

261. Tao, Y. Phytoestrogen arctigenin preserves the mucus barrier in inflammatory bowel diseases by inhibiting goblet cell apoptosis via the ERP/TRIM21/PHB1 pathway / Y. Tao, S. M. Qiao, C. J. Lv [et al.] // Phytother Res. -2022. - Vol. 36, №8. - P. 3248-3264. DOI: 10.1002/ptr.7495.

262. Tao, Y. TGR5 deficiency-induced anxiety and depression-like behaviors: The role of gut microbiota dysbiosis / Y. Tao, H. Zhou, Z. Li [et al.] // J Affect Disord. -2024. - Vol. 344. - P. 219-232. DOI: 10.1016/j.jad.2023.10.072.

263. Terry, N. Serotonergic Mechanisms Regulating the GI Tract: Experimental Evidence and Therapeutic Relevance / N. Terry, K. G. Margolis // Handb Exp Pharmacol. - 2017. - Vol. 239. - P. 319-342. DOI: 10.1007/164_2016_103.

264. Thaiss, C. A. Hyperglycemia drives intestinal barrier dysfunction and risk for enteric infection / C. A. Thaiss, M. Levy, I. Grosheva [et al.] // Science. - 2018. -Vol. 359, №6382. - P. 1376-1383. DOI: 10.1126/science.aar3318.

265. Thangaraju, M. GPR109A is a G-protein-coupled receptor for the bacterial fermentation product butyrate and functions as a tumor suppressor in colon / M. Thangaraju, G. A. Cresci, K. Liu [et al.] // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69, №7. - P. 2826-2832. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4466.

266. Thauer, R. K. Methanogenic archaea: ecologically relevant differences in energy conservation / R. K. Thauer, A. K. Kaster, H. Seedorf [et al.] // Nat Rev Microbiol. - 2008. - Vol. 6, №8. - P. 579-591. DOI: 10.1038/nrmicro1931.

267. Thevaranjan, N. Age-Associated Microbial Dysbiosis Promotes Intestinal Permeability, Systemic Inflammation, and Macrophage Dysfunction / N. Thevaranjan, A. Puchta, C. Schulz [et al.] // Cell Host Microbe. - 2017. - Vol. 21, №4. - P. 455-466.e4. DOI: 10.1016/j.chom.2017.03.002. Erratum in: Cell Host Microbe. - 2018. -Vol. 23, №4. - P. 570. DOI: 10.1016/j.chom.2018.03.006.

268. Topping, D. L. Short-chain fatty acids and human colonic function: roles of resistant starch and nonstarch polysaccharides / D. L. Topping, P. M. Clifton // Physiol Rev. - 2001. - Vol. 81, №3. - P. 1031-1064. DOI: 10.1152/physrev.2001.81.3.1031.

269. Toshchakov, S. V. Culture-Independent Survey of Thermophilic Microbial Communities of the North Caucasus / S. V. Toshchakov, A. O. Izotova, E. N. Vinogradova [et al.] // Biology (Basel). - 2021. - Vol. 10, №12. - P. 1352. DOI: 10.3390/biology10121352.

270. Tu, T. Amelioration of Atherosclerosis by lycopene is linked to the modulation of gut microbiota dysbiosis and related gut-heart axis activation in high-fat diet-fed ApoE-/- mice / T. Tu, H. Liu, Z. Liu [et al.] // Nutr Metab (Lond). - 2023. - Vol. 20, №1. - P. 53. DOI: 10.1186/s12986-023-00772-x.

271. Turnbaugh, P. The Human Microbiome Project / P. Turnbaugh, R. Ley, M. Hamady [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 449, №18. - P. 804-810. DOI:10.1038/nature06244.

272.Uchida, M. Simple and noninvasive breath test using 13C-acetic acid to evaluate gastric emptying in conscious rats and its validation by metoclopramide / M.

Uchida, N. Endo, K. Shimizu // J Pharmacol Sci. - 2005. - Vol. 98, №4. - P. 388-395. DOI: 10.1254/jphs.fp0050153.

273.Vasquez, N. Differential effects of Bifidobacterium pseudolongum strain Patronus and metronidazole in the rat gut / N. Vasquez, A. Suau, F. Magne [et al.] // Appl Environ Microbiol. - 2009. - Vol. 75, №2. - P. 381-386. DOI: 10.1128/AEM.01731-08.

274. Verhaar, B. J. H. Associations between gut microbiota, faecal short-chain fatty acids, and blood pressure across ethnic groups: the HELIUS study / B. J. H. Verhaar, D. Collard, A. Prodan [et al.] // Eur Heart J. - 2020. - Vol. 41, №44. - P. 42594267. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa704.

275. Villanueva-Millan, M. J. Hydrogen Sulfide Producers Drive a Diarrhea-Like Phenotype and a Methane Producer Drives a Constipation-Like Phenotype in Animal Models / M. J. Villanueva-Millan, G. Leite, W. Morales [et al.] // Dig Dis Sci. - 2024. -Vol. 69, №2. - P. 426-436. doi: 10.1007/s10620-023-08197-5.

276. Vinolo, M. A. Tributyrin attenuates obesity-associated inflammation and insulin resistance in high-fat-fed mice / M. A. Vinolo, H. G. Rodrigues, W. T. Festuccia [et al.] // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2012. - Vol. 303, №2. - P. e272-282. DOI: 10.1152/ajpendo.00053.2012.

277. Wang, M. Effects of metronidazole on colorectal cancer occurrence and colorectal cancer liver metastases by regulating Fusobacterium nucleatum in mice / M. Wang, Y. Li, X. Yang [et al.] // Immun Inflamm Dis. - 2023. - Vol. 11, №11. - P. e1067. DOI: 10.1002/iid3.1067.

278. Winter, S. E. Gut dysbiosis: Ecological causes and causative effects on human disease / S. E. Winter, A. J. Bäumler // Proc Natl Acad Sci USA. - 2023. - Vol. 120, №50. - P. e2316579120. DOI: 10.1073/pnas.2316579120.

279. Wishart, D. S. HMDB 5.0: The Human Metabolome Database for 2022 / D. S. Wishart, A. Guo, E. Oler [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2022. - Vol. 50. - P. D622-D631. Available online: http://www.hmdb.ca (accessed on 21 October 2022).

280. Wolf, P. G. H2 metabolism is widespread and diverse among human colonic microbes / P. G. Wolf, A. Biswas, S. E. Morales [et al.] // Gut Microbes. - 2016. - Vol. 7, №3. - P. 235-245. DOI: 10.1080/19490976.2016.1182288.

281. Wu, H. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug / H. Wu, E. Esteve, V. Tremaroli [et al.] // Nat Med. - 2017. - Vol. 23. - P. 850-858. DOI: 10.1038/nm.4345.

282. Yang, T. Gut dysbiosis is linked to hypertension / T. Yang, M. M. Santisteban, V. Rodriguez [et al.] // Hypertension. - 2015. - Vol. 65, №6. - P. 1331-40. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05315.

283. Yang, Y. Depression-like phenotypes in mice with hepatic ischemia/reperfusion injury: A role of gut-microbiota-liver-brain axis via vagus nerve / Y. Yang, A. Eguchi, X. Wan [et al.] // J Affect Disord. - 2024. - Vol. 345. - P. 157-167. DOI: 10.1016/j.jad.2023.10.142.

284. Yang, L. Rifaximin alters intestinal microbiota and prevents progression of ankylosing spondylitis in mice / L. Yang, B. Liu, J. Zheng [et al.] // Front. Cell. Infect. Microbiol. - 2019. - Vol. 9. - P. 44. DOI: 10.3389/fcimb.2019.00044.

285. Yu, X. Prebiotics and community composition influence gas production of the human gut microbiota / X. Yu, T. Gurry, L. T. T. Nguyen [et al.] // mBio. - 2020. -Vol. 11. - P. e00217-00220. DOI: 10.1128/mBio.00217-20.

286. Zareie, M. Probiotics prevent bacterial translocation and improve intestinal barrier function in rats following chronic psychological stress / M. Zareie, K. JohnsonHenry, J. Jury [et al.] // Gut. - 2006. - Vol. 55, №11. - P. 1553-1560. DOI: 10.1136/gut.2005.080739.

287. Zhang, H. Role of hydrogen sulfide in cecal ligation and puncture-induced sepsis in the mouse / H. Zhang, L. Zhi, P. K. Moore [et al.] // Am. J. Physiol. Cell. Mol. Physiol. - 2006. - Vol. 290. - P. L1193-L1201. DOI: 10.1152/ajplung.00489.2005.

288. Zhao, Y. The miR-9-5p/CXCL11 pathway is a key target of hydrogen sulfide-mediated inhibition of neuroinflammation in hypoxic ischemic brain injury / Y.

Zhao, T. Li, Z. Jiang [et al.] // Neural Regen Res. - 2024. - Vol. 19, №5. - P. 10841094. DOI: 10.4103/1673-5374.382860.

289. Zhu, L. Dietary flaxseed oil rich in omega-3 suppresses severity of type 2 diabetes mellitus via anti-inflammation and modulating gut microbiota in rats / L. Zhu, L. Sha, K. Li [et al.] // Lipids Health Dis. - 2020. - Vol. 19, №1. - P. 20. DOI: 10.1186/s12944-019-1167-4.

290. Zimmermann, P. The effect of antibiotics on the composition of the intestinal microbiota - a systematic review / P. Zimmermann, N. Curtis // J Infect. -2019. - Vol. 79, №6. - P. 471-489. DOI: 10.1016/jjinf.2019.10.008.

291.Zmora, N. Taking it Personally: Personalized Utilization of the Human Microbiome in Health and Disease / N. Zmora, D. Zeevi, T. Korem [et al.] // Cell Host Microbe. - 2016. - Vol. 19, №1. - P. 12-20. DOI: 10.1016/j.chom.2015.12.016.

292. Zuhra, K. Cystathionine-ß-Synthase: Molecular Regulation and Pharmacological Inhibition / K. Zuhra, F. Augsburger, T. Majtan [et al.] // Biomolecules. - 2020. - Vol. 10, №5. - P. 697. DOI: 10.3390/biom10050697.

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Содержание жирных кислот (%) в жировых продуктах, используемых в эксперименте

Таблица 1 - Жирно-кислотный состав жировых продуктов

Жирные кислоты (ЖК), % Пальмовое масло Сливочное масло Трансжиры Эколакт

Масляная кислота, С4:0 - 2,98 - -

Капроновая кислота, С 6:0 - 2,16 - -

Каприловая кислота, С8:0 - 1,17 - -

Каприновая кислота, С10:0 - 2,87 - -

Ундециловая кислота, С11:0 - 0,27 - -

Лауриновая кислота, С12:0 0,23 3,56 0,08 0,74

Тридециловая кислота, С13:0 - 0,24 - -

Миристиновая кислота, С14:0 1,04 11,05 0,36 1,04

Миристолеиновая кислота, С14:1 - 1,74 - -

Пентадекановая кислота, С15:0 - 1,35 - -

Пальмитиновая кислота, С16:0 43,29 30,36 20,39 35,66

Пальмитолеиновая кислота, С16:1 0,16 2,68 0,05 0,18

Маргариновая кислота, С17:0 - 0,82 - -

Маргаринолеиновая кислота, С17:1 - 0,40 - -

Стеариновая кислота, С18:0 4,35 9,67 9,68 4,62

Олеиновая кислота, С18:1 39,82 23,98 44,85 38,69

Линолевая кислота, С 18:2 9,85 3,16 22,02 17,42

Линоленовая кислота, С18:3 0,21 0,60 1,17 0,64

Арахидоновая кислота, С 20:0 0,38 0,18 0,38 0,38

Гондоиновая кислота, С 20:1 - 0,32 0,36 0,27

Бегеновая кислота, С 22:0 - 0,09 0,46 0,16

Лигноцериновая кислота, С 24:0 0,08 0,04 0,18 0,10

Насыщенные ЖК 49,66 67,02 31,54 42,74

Ненасыщенные ЖК (в том числе 50,34 32,98 68,46 57,26

полиненасыщенные ЖК) 10,06 3,76 23,19 18,06

Транс-изомерные формы ЖК, % не более 0,43 2,83 22,89 0,81