Молекулярная фармакология нейровоспаления при экспериментальной алкоголизации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Айрапетов Марат Игоревич

• Айрапетов Марат Игоревич
• доктор наук
• 2025

Оглавление диссертации доктор наук Айрапетов Марат Игоревич

Введение

ГЛАВА 1. НЕЙРОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕОРИЯ ПАТОГЕНЕЗА ДЛИТЕЛЬНОГО УПОТРЕБЛЕНИЯ АЛКОГОЛЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1. 1 Патогенетические механизмы действия алкоголя на головной мозг

1.2 Нейроиммунная сигнализация при действии алкоголя

1.3 Роль М1-подобных рецепторов в нервной ткани

1.4 Участие tолл-подобных рецепторов в молекулярных механизмах нейровоспаления при действии алкоголя

1.4.1 Роль ТЬЮ в патогенезе алкоголизма

1.4.2 Роль ТЬЯ4 в патогенезе алкоголизма

1.4.3 Роль ТЬЯ7 в патогенезе алкоголизма

1.5 Участие клеток микроглии в нейровоспалении

1.6 Микроглиальный прайминг при употреблении алкоголя

1.7 Роль HMGB1 в патогенезе длительного употребления алкоголя

1.8 Особенности патогенеза длительного употребления алкоголя

1.9 Новые подходы молекулярной фармакологии алкоголизма

1.9.1 Рифампицин

1.9.2 Гинзенозиды

1.9.3 Азитромицин

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Моделирование воздействия алкоголя, состояния отмены и введение фармакологических агентов

2.1.1 Животные

2.1.2 Протоколы моделирования длительного употребления алкоголя и состояния отмены

2.1.3 Моделирование острого воздействия алкоголя

2.1.4 Внутрибрюшинное введение суммы гинзенозидов и забор биоматериала

2.1.5 Внутрибрюшинное введение рифампицина и забор биоматериала

2.1.6 Введение азитромицина и забор биоматериала

2.1.7 Введение Poly (I:C)

2.2 Моделирование длительного воздействия этанола на культуре клеток

SH-SY5Y

2.2.1 Культивирование культуры клеток SH-SY5Y с этанолом

2.2.2 Культивирование культуры клеток SH-SY5Y с рифампицином

2.2.3 Культивирование культуры клеток SH-SY5Y с азитромицином

2.3 Моделирование пренатального воздействия алкоголя и фармакологическая коррекция

2.3.1 Животные

2.3.2 Моделирование пренатального воздействия алкоголя

2.3.3 Введение липополисахарида

2.3.4 Введение рифампицина потомству после моделирования пренатального воздействия этанола

2.4 Выделение белков и постановка иммуноферментного анализа

2.5 Выделение суммарной РНК

2.6 Обратная транскрипция

2.7 Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

2.8 Иммунофлуоресцентное окрашивание

2.9 Статистическая обработка данных

2.10 Анализ in silico для определения мишеней фармакологических агентов

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕХАНИЗМОВ НЕЙРОВОСПАЛЕНИЯ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ КРЫС ПРИ УПОТРЕБЛЕНИИ АЛКОГОЛЯ И В СОСТОЯНИИ ОТМЕНЫ

3.1 Механизмы нейровоспаления в префронтальной коре мозга крыс при употреблении алкоголя и в состоянии отмены

3.2 Содержание интерферонов в префронтальной коре мозга крыс при моделировании длительного употребления алкоголя

3.3 Состояние транскрипционной активности генов нейровоспаления при длительном употреблении алкоголя и в состоянии отмены в различных структурах головного мозга крыс

3.3.1 Экспрессия гена Tlr3 в мозге крыс при длительном употреблении алкоголя и в состоянии отмены

3.3.2 Экспрессия гена Tlr4 в мозге крыс при длительном употреблении алкоголя и в состоянии отмены

3.3.3 Экспрессия гена Tlr7 в мозге крыс при длительном употреблении алкоголя и в состоянии отмены

3.3.4 Состояние экспрессии генов провоспалительных цитокинов при длительном употреблении алкоголя и в состоянии отмены

3.3.5 Состояние экспрессии гена Hmgbl в структурах мозга крыс при длительном употреблении алкоголя и в состоянии отмены

3.3.6 Участие молекул микро-РНК в реализации нейроиммунных

механизмов при алкоголизации

ГЛАВА 4. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕХАНИЗМОВ НЕЙРОВОСПАЛЕНИЯ В ГИППОКАМПЕ И ПРИЛЕЖАЩЕМ ЯДРЕ ГОЛОВНОГО МОЗГА КРЫС ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ АЛКОГОЛИЗАЦИИ

4.1 Состояние транскрипционной активности генов нейровоспаления в прилежащем ядре и гиппокампе мозга крыс при отмене длительного употребления алкоголя и при коррекции рифампицином

4.2 Влияние очищенной суммы гинзенозидов на транскрипционную активность генов нейровоспаления в прилежащем ядре и гиппокампе головного мозга крыс в период отмены длительного употребления алкоголя

4.3 Применение азитромицина для коррекции транскрипционной активности генов нейровоспаления в гиппокампе мозга крыс в условиях отмены длительного употребления алкоголя

4.4 Применение азитромицина для коррекции транскрипционной активности генов нейровоспаления в прилежащем ядре головного мозга крыс в условиях отмены длительного употребления алкоголя

4.5 Поиск возможных молекулярных мишеней в нервной ткани для азитромицина

методами in silico

ГЛАВА 5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕХАНИЗМОВ НЕЙРОВОСПАЛЕНИЯ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ IN VITRO . 160 5.1 Транскрипционная активность генов нейровоспаления в культуре

нейробластомы человека SH-SY5Y при добавлении этанола и рифампицина

5.2. Транскрипционная активность генов нейровоспаления в культуре нейробластомы человека SH-SY5Y при добавлении этанола и азитромицина .... 165 ГЛАВА 6. РАЗВИТИЕ НЕЙРОВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ПРЕНАТАЛЬНОМ ВОЗДЕЙСТВИИ АЛКОГОЛЯ И ЕГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕЦИЯ

6.1 Пренатальное воздействие алкоголя изменяет TLR4-опосредованную сигнализацию в префронтальной коре головного мозга у крыс

6.2 Влияние пренатального воздействия алкоголя на транскрипционную активность генов нейровоспаления в структурах головного мозга крысят и

фармакологическая коррекция рифампицином

Заключение

Список сокращений

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярная фармакология нейровоспаления при экспериментальной алкоголизации»

Актуальность исследования

Продолжительное и широкомасштабное потребление алкогольсодержащих напитков населением формирует серьёзную социальную проблему, требующую постоянного внимания со стороны системы здравоохранения (Шабанов П.Д., 1998, 2002, 2012; Ерышев О.Ф., 2002). Многочисленные исследования свидетельствуют, что во многих странах эта тема остаётся по-прежнему крайне актуальной (Буров Ю.В., 1985; Ерышев О.Ф., 2002; Шабанов П.Д., 2002, 2012; Ветлугина Т.П., 2023). В связи с этим особое значение приобретает проведение научно обоснованных работ, ориентированных как на глубокое изучение метаболических сдвигов в организме при приёме этанола, так и на поиск перспективных молекулярных мишеней для фармакологического воздействия.

Известно, что нервная система наиболее уязвима к воздействию этанола - в первую очередь из-за высокого содержания в ней липидов и воды (Буров Ю.В., 1985; Шабанов П.Д., 1998, 2002, 2012). Соответственно, большой интерес вызывает исследование изменений, формирующихся в различных структурах головного мозга при систематическом употреблении алкоголя (Буров Ю.В., 1985; Шабанов П.Д., 1998, 2002, 2012).

За последние годы заметно возрос интерес к нейроиммунным процессам, изменяющимся как при остром, так и при длительном употреблении алкоголя (ДУА), а также при пренатальном употреблении алкоголя (Coleman L.G. et al., 2018; Crews F.T. et al., 2013, 2017; Orio L. et al., 2019; Sanchez-Alavez M. et al., 2018; Melbourne J.K., 2019). Доказано, что этанол инициирует транскрипцию генов, ответственных за развитие нейровоспалительных реакций, включая продукцию цитокинов, работу Toll-подобных рецепторов (TLR), их эндогенных агонистов и других провоспалительных медиаторов (Anton M. et al., 2017; Crews F.T. et al., 2013; Pascual M. et al., 2015; Whitman B.A. et al., 2013).

Исследования, проведённые на лабораторных грызунах и при анализе посмертных образцов головного мозга людей с алкогольной зависимостью, показывают, что избыточный и продолжительный приём этанола инициирует стойкий нейровоспалительный процесс, способный сохраняться вплоть до десяти месяцев и способствовать нейродегенераторным изменениям (Vetreno R.P. et al., 2012, 2013). Ключевым фактором в развитии такого состояния выступает активация TLR-зависимых сигнальных каскадов в клетках мозга. Эти сигнальные пути активируются эндогенными агонистами, накапливающимися в ходе многократного употребления этанола и его метаболитов. В результате подобная активация TLR стимулирует экспрессию генов врождённого иммунного ответа (Crews F.T. et al., 2017; Hanke M.L. et al., 2011; Okun E. et al., 2009), что поддерживает длительное воспаление в нейронных структурах и нарушает взаимодействие нервных цепей, потенциально ведя к нейродегенеративным изменениям (Blednov et al., 2011, 2013; Qin et a!., 2008, 2013).

Современные данные также указывают, что наряду с запуском воспалительных реакций Toll-подобные рецепторы (TLR) вовлечены в регуляцию целого ряда важнейших внутриклеточных процессов - от метаболизма нейромедиаторов и механизмов долговременной потенциации до синапто- и нейритогенеза (Warden A.S. et al., 2018; Randall P.A. et al., 2018; Liu J. et al., 2011). Их перестройки под воздействием этанола могут существенно влиять на формирование патологических состояний при алкоголизме.

В связи с этим одной из приоритетных задач остаётся выявление характера изменений уровня экспрессии генов, связанных с нейровоспалением, в областях мозга, непосредственно участвующих в развитии и поддержании алкогольной зависимости. Результаты подобных исследований способны значительно пополнить теоретическую базу по поиску новых мишеней для лекарственной терапии, а также по разработке и совершенствованию соответствующих терапевтических методик, направленных на предупреждение и коррекцию неблагоприятных патобиохимических изменений в ЦНС (Цыган В.Н., 2007;

Газатова Н.Д., 2018; Crews F.T. et al., 2017; Ветлугина Т.П., 2023). Их практическое внедрение может способствовать дальнейшему развитию комплексных способов лечения алкоголизма и смягчению его симптоматики, причём полученные данные применимы как самостоятельно, так и в качестве элемента адъювантной фармакотерапии.

Отдельный интерес представляет поиск новых точек приложения для уже известных и широко используемых лекарственных средств. Их хорошо изученные фармакокинетические и фармакодинамические профили открывают возможности для ускоренного расширения показаний и формирования более эффективных схем терапии. Так, ряд исследований указывают, что препараты рифампицин, азитромицин и гинзенозиды обладают нейропротекторным потенциалом. Это позволяет рассматривать их и как потенциальные средства в лечении алкогольной зависимости, и как основу для разработки новых средств в качестве вспомогательной терапии.

Степень разработанности темы

В имеющейся литературе убедительно показан тот факт, что длительное употребление алкоголя активирует механизмы врожденной иммунной системы посредством повышения экспрессии мРНК и белков TLR-зависимых путей передачи сигналов. Воздействие агонистов TLR запускает сходные с этанолом молекулярные пути передачи сигналов в клетках нервной ткани, которые ведут к повышению активности провоспалительных генов, тогда как применение антагонистов TLR до или после воздействия этанола снижает экспрессию генов нейровоспаления. Таким образом, на данный момент сложилось представление о нейровоспалительной теории развития алкоголизма, суть которой заключается в том, что патогенез алкоголизма неразрывно связан с активацией генов системы врожденного иммунитета. Несмотря на это большая часть данных для формирования данной гипотезы была получена на структурах коры головного

мозга, а также в экспериментах in vitro, тогда как другие структуры головного мозга изучены недостаточно. Данное направление исследований получило активное развитие в последние 10-15 лет, однако исследований, направленных на фармакологическую коррекцию наблюдаемых изменений на молекулярном уровне фармакологическими агентами выполнено не много. Таким образом, существует необходимость в проведении исследований, направленный на анализ системы TLR среди структур головного мозга, ассоциированных с развитием алкоголизма, а также при применении потенциальных фармакологических агентов, направленных на коррекцию изменений на молекулярном уровне. В частности, к таким соединениям могут быть отнесены гинзенозиды женьшеня рифампицин и азитромицин, которые зарекомендовали себя как средства для коррекции нейровоспаления при различных патологических состояниях нервной системы. Данные соединения обладают способностью проникать через ГЭБ и снижать экспрессию провоспалительных медиаторов. Существует предположение, что механизм действия гинзенозидов может быть опосредован их влиянием на систему TLR, для рифампицина показана его прямая связь с MD2, коррецептором TLR4, что служит причиной ингибирования передачи TLR-сигнальных внутриклеточных путей передачи сигналов. Для азитромицина на данный момент точная молекулярная мишень не определена, однако по результатам анализа in silico в настоящей работе сформулированы предположения о возможных молекулярных мишенях, через которые реализуется эффект в снижении активности нейровоспалительного процесса.

Цель исследования

Изучение механизмов нейровоспаления при экспериментальной алкоголизации и поиск молекулярных мишеней для фармакологической коррекции с помощью средств с потенциальным нейропротекторным действием.

Задачи исследования

1. Изучить механизмы нейроиммунного ответа в структурах головного мозга крыс при моделировании острого воздействия этанола, ДУА, а также при отмене алкоголя в динамике для обоснования фармакологической коррекции.

2. Исследовать фармакологические эффекты суммы гинзенозидов, рифампицина и азитромицина на молекулярные механизмы нейровоспаления в структурах головного мозга крыс при отмене ДУА.

3. Оценить фармакологические эффекты рифампицина и азитромицина на транскрипционную активность генов нейровоспаления в эксперименте in vitro на культуре клеток нейробластомы человека SH-SY5Y.

4. Проанализировать транскрипционную активность генов нейровоспаления в структурах головного мозга крысят при моделировании ПВА для обоснования фармакологической коррекции.

5. Исследовать фармакологические эффекты рифампицина на транскрипционную активность генов нейровоспаления в структурах головного мозга крысят после моделирования ПВА.

Научная новизна

В данном исследовании проведен всесторонний анализ молекулярных механизмов нейровоспаления в различных отделах головного мозга у экспериментальных животных при моделировании длительного употребления алкоголя и в период отмены алкоголя. Продемонстрировано, что спектр транскрипционных изменений генов, задействованных в TLR-зависимых сигнальных путях и общем нейровоспалительном каскаде (таких как Hmgb1, Il 1 в, Ccl2 и другие), существенно варьирует в зависимости от специфических участков мозга (STR, NAc, AMY, EC, HIPP) и временных интервалов после прекращения употребления алкоголя. Несмотря на общий рост провоспалительной активности,

уровень экспрессии гена Т1г3 оставался стабильным в большинстве областей, в то время как в гиппокампе наблюдалось небольшое снижение. Экспрессия Т1г4 и Т1г7 при длительном употреблении алкоголя в указанных структурах не демонстрировала статистически значимого увеличения, однако в период отмены эти гены проявляли динамику изменений, зависящую от конкретной области и времени абстиненции.

Одним из ключевых выводов исследования является выявление региональной специфики и длительного характера нейровоспалительных изменений, затрагивающих как гены адаптерных белков TLR-каскада, так и генов транскрипционных факторов, а также про- и противовоспалительных цитокинов. Эти изменения при пренатальном воздействии алкоголя проявляются в раннем постнатальном онтогенезе и сохраняются как минимум до 30-го дня развития, что свидетельствует о стойкости вызванных алкоголем повреждений.

Значимым практическим результатом является экспериментальное подтверждение возможности снижения или нормализации экспрессии генов нейровоспаления с помощью веществ, обладающих хорошей проницаемостью через гематоэнцефалический барьер и уже применяемых в медицинской практике для других целей. Гинзенозиды женьшеня, рифампицин и азитромицин были испытаны как потенциальные фармакологические корректоры нейровоспалительных процессов. В экспериментах на клеточной культуре SH-SY5Y установлено, что данные соединения напрямую влияют на механизмы регуляции транскрипции в нейрональной ткани, подавляя усиление экспрессии провоспалительных генов под воздействием этанола. Рифампицин показал способность взаимодействовать с корецептором TLR4 (MD2), а гинзенозиды предположительно модулируют активность TLR. Хотя точная мишень азитромицина еще не установлена, результаты анализа т silico указывают на его потенциальное подавление нейровоспалительных процессов.

В целом, результаты данного исследования подчеркивают многофакторный характер патогенеза алкоголизма, связанного с различными аспектами

врожденного иммунитета и нейровоспаления, а также демонстрируют возможность коррекции этих изменений с применением доступных фармакологических средств. Полученные данные открывают перспективы для разработки терапевтических подходов, направленных на профилактику и лечение нейродегенеративных расстройств, связанных с алкогольной зависимостью.

Теоретическая и практическая значимость

В теоретическом плане данное исследование существенно углубляет понимание патогенетических механизмов нейровоспалительных процессов, возникающих в головном мозге при отмене длительного употребления алкоголя и воздействии пренатального этанола. Работа впервые демонстрирует, что различные экспериментальные модели ДУА, различающиеся по длительности и дозировкам этанола, оказывают специфическое влияние на транскрипцию генов Tlr3, Tlr4, Т1г7, Hmgbl, Illß, Ccl2 и других маркеров врожденного иммунитета. Установлено, что пространственное распределение нейровоспалительных изменений в таких областях, как PFC, STR, NAc, HIPP, AMY и EC, определяется не только интенсивностью и продолжительностью алкоголизации, но и специфическими характеристиками периода отмены. Впервые выявлена согласованная роль нейровоспалительных генов в нарушениях развития нервной системы при ПВА, что открывает новые направления для изучения патогенеза алкогольной энцефалопатии у потомства.

Практическая значимость исследования заключается в выявлении ключевых молекулярных мишеней (включая гены Tlr3, Tlr4, Tlr7, Hmgbl и ряд цитокиновых генов), которые могут стать объектами фармакологической коррекции в условиях ДУА и ПВА. Экспериментально подтверждено, что такие соединения, как гинзенозиды женьшеня, рифампицин и азитромицин, способны нормализовать измененные показатели транскрипции нейровоспалительных генов, указывая на существование регулируемого механизма, восприимчивого к фармакологическому

воздействию до уровней, сопоставимых с контрольными. Результаты исследования создают теоретическую и практическую основу для дальнейших исследований, целью которых является разработка терапевтических стратегий по предотвращению нейродегенеративных процессов, вызванных хроническим алкоголизмом, а также снижение тяжести патологии у потомства при пренатальном воздействии этанола.

Методология и методы исследования

В рамках экспериментального исследования этанол длительное время вводили самцам крыс линии Вистар, используя два различных подхода. В первой методике этанол подавался животным принудительно как единственный доступный источник жидкости, что обеспечивало стабильное поступление спирта. Этот же принцип использовался для моделирования пренатального воздействия алкоголя - беременные самки на протяжении всей беременности получали этанол, что позволило исследовать его влияние на развивающийся организм потомства. Во втором подходе этанол вводился интрагастрально с использованием желудочного зонда. В экспериментах in vitro использовалась культура клеток человеческой нейробластомы SH-SY5Y, подвергавшаяся 24-часовой инкубации с этанолом.

Для фармакологической коррекции животным вводили гинзенозиды, полученные из культуры Panax japonicus (любезно предоставленные кафедрой физиологии растений МГУ) и антибиотик рифампицин, которые вводились внутрибрюшинно в течение семи дней после отмены алкоголя. Азитромицин вводился per os через желудочный зонд в течение трех дней отмены алкоголя. В экспериментах с клетками SH-SY5Y рифампицин и азитромицин добавляли в культуру либо заранее, либо через два часа после начала инкубации с этанолом.

Отдельные эксперименты были посвящены крысятам, подвергшимся пренатальному воздействию этанола. В течение первых семи дней жизни им вводили азитромицин для оценки его потенциального защитного и

компенсаторного воздействия на нейровоспалительные процессы. На 30-й день жизни крысята получали инъекцию липополисахарида внутрибрюшинно для оценки влияния ПВА на функционирование врожденного иммунитета.

По завершении экспериментов собирали образцы различных участков мозга: у взрослых крыс выделяли области PFC, STR, NAc, HIPP, AMY и EC, а у потомства с ПВА - ткани передней и височной долей коры мозга. Для оценки транскрипционной активности ключевых генов нейровоспаления из лизатов образцов мозга выделяли суммарную РНК, затем синтезировали кДНК и определяли уровень экспрессии методом ПЦР в реальном времени. Количественный анализ соответствующих белков проводился методом иммуноферментного анализа с использованием коммерчески доступных наборов реактивов в соответствии с инструкциями производителей.

На всех этапах исследования тщательно контролировалось состояние каждой особи, и при обнаружении патологий такие животные исключались из анализа. Результаты экспериментов подвергались статистическому анализу и визуализировались посредством таблиц и графиков. Исследование было выполнено в соответствии с актуальными отечественными и международными стандартами этичного обращения с лабораторными животными и одобрено Этическим комитетом СПбГУ (протокол № 131-03-1 от 10 января 2025 г.).

Основные научные результаты

1. Острое воздействие алкоголя не изменяет экспрессию генов Illß,

Tnfa, Tlr4 и Fgf2, а также содержание TNFa в префронтальной коре мозга крыс. В условиях длительного употребления алкоголя (ДУА) уровень мРНК Tlr4, Hmgbl, Illß и Tnfa был достоверно выше в префронтальной коре мозга крыс относительно группы контроля, выявлена повышенная активность функционирования астроцитов. Отмена ДУА вызывает дисрегуляцию в транскрипционной активности генов нейровоспаления. Введение агониста TLR3 Poly (I:C) и ДУА приводят к

активации TLRB-TRAIL-IFN-сигналинга в префронтальной коре мозга крыс. См. разделы 3.1., 3. 2.; Айрапетов М.И. и соавт., 2019б, Айрапетов М.И. и соавт., 2020в; Айрапетов М.И. и соавт., 2021б; личный вклад составляет не менее 80%.

2. Моделирование ДУА не вызывает серьезных изменений в транскрипционной активности генов Tlr3, Tlr4 и Tlr7 в структурах головного мозга крыс, однако состояние отмены ДУА служит причиной развития изменений в транскрипционной активности генов нейровоспаления среди исследованных различных структур головного мозга у крыс. Получены сведения о вовлеченности TLR-опосредованной активации нейроиммунного ответа в условиях отмены ДУА. Таким образом, система TLR является потенциальной мишенью для фармакологической коррекции нейровоспаления. См. разделы 3.3.1, 3.3.2, 3.3.3, 3.3.4, 3.3.5, 3.3.6; Airapetov M.I., et al. 2021, Eresko S.O., et al., 2019, Айрапетов М.И. и соавт., 2019а, Айрапетов М.И. и соавт., 2020б, Айрапетов М.И. и соавт., 2021в, Айрапетов М.И. и соавт., 2023б; личный вклад составляет не менее 80%.

3. Использование рифампицина, гинзенозидов и азитромицина корректирует транскрипционную активность исследованных генов нейровоспаления в условиях отмены ДУА в гиппокампе и в прилежащем ядре головного мозга крыс. См. разделы 4.1, 4.2, 4.3, 4.4; Айрапетов М.И. и соавт., 2022, Airapetov M.I., et al. 2022, Airapetov M.I., et al. 2024b, Airapetov M.I., et al. 2024a, Айрапетов М.И. и соавт., 2025; личный вклад составляет не менее 80%.

4. В экспериментах in vitro на культуре клеток нейробластомы человека SH-SY5Y использование рифампицина и азитромицина до воздействия этанола ингибирует экспрессию генов нейровоспаления (Tlr4, ШР), а добавление исследуемых препаратов к культуре клеток после воздействия этанола дозозависимым образом подавляет реакцию нейровоспаления. См. разделы 5.1, 5.2; Айрапетов М.И. и соавт., 2024; личный вклад составляет не менее 80%.

5. Моделирование пренатального воздействия алкоголя приводит к долгосрочной активации нейровоспаления в головном мозге крысят. При этом пренатальное воздействие алкоголя вызывает ослабление реакций врожденного

иммунитета на введение липополисахарида. Применение рифампицина корректирует долгосрочные изменения в экспрессии исследуемых генов нейровоспаления, но эффект является разнонаправленным среди структур головного мозга крысят. См. разделы 6.1, 6.2; Айрапетов М.И. и соавт., 2021г, Айрапетов М.И. и соавт., 2023a, Airapetov M.I., et al. 2024c; личный вклад составляет не менее 80%.

Положения, выносимые на защиту:

1. В ходе исследования механизмов нейровоспаления на грызунах, а также на культуре клеток нейробластомы человека SH-SY5Y определены молекулярные мишени, на которые может быть направлено фармакологическое воздействие для коррекции патологического процесса, развивающегося при длительном воздействии алкоголя.

2. Использование гинзенозидов женьшеня, рифампицина и азитромицина корректирует изменения в механизмах нейровоспаления при моделировании длительного воздействия алкоголя на грызунах и в исследовании in vitro на культуре клеток нейробластомы человека SH-SY5Y. Превентивное воздействие рифампицина и азитромицина обладает более выраженным эффектом.

3. Пренатальное воздействие алкоголя на крысах вызывает долгосрочную активацию механизмов нейровоспаления в головном мозге крысят и приводит к ослаблению реакции на антигены. Применение рифампицина в модели пренатального воздействия алкоголя корректирует наблюдаемые долгосрочные изменения в транскрипционной активности генов нейровоспаления.

Степень достоверности и апробация материалов исследования

Степень достоверности определяется достаточным числом экспериментальных животных, необходимым для получения статистически

значимых результатов. Работа выполнена с использованием современных биохимических, молекулярно-генетических и фармакологических методов исследования. Проведённая корректная статистическая обработка данных позволила сделать выводы о достоверности полученных результатов в диссертационной работе.

Основные результаты исследования были представлены в виде устных и стендовых докладов на следующих всероссийских и международных конференциях:

• VIII Международный молодёжный медицинский конгресс «Санкт-Петербургские научные чтения-2019» (Санкт-Петербург, 2019);

• XXXII зимняя молодёжная научная школа «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, 2020);

• XXIV Международная медико-биологическая конференция молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2021);

• XII Всероссийская научная конференция студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2022);

• XXVI Научная школа-конференция молодых учёных по физиологии высшей нервной деятельности и нейрофизиологии (Москва, 2022);

• II Международная конференция, посвящённая 100-летию И.А. Држевецкой, «Психофизиология и психонейроэндокринология» (Ставрополь, 2022);

• Международная научно-практическая конференция, посвящённая 55-летию Чувашского государственного университета имени И.Н. Ульянова «Медицинская наука и практика: междисциплинарный диалог» (Чебоксары, 2022);

• X Международный молодёжный научный медицинский форум «Белые цветы», посвящённый 150-летию С.С. Зимницкого (Казань, 2023);

• Всероссийская научная конференция студентов и молодых исследователей «Солопаевские чтения - 2023» (Нижний Новгород, 2023);

• 4-я молодёжная школа-конференция «Молекулярные механизмы регуляции физиологических функций» (Москва, 2023);

• Всероссийская научная очно-заочная конференция для студентов, аспирантов и молодых учёных «LIFESCIENCEPOLYTECH» (Санкт-Петербург, 2023),

а также на заседаниях отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 научных статей, из них 15 - в журналах, входящих в международную базу данных Scopus, и 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора

Автор принимал участие на всех этапах диссертационного исследования: в планировании и подготовке экспериментальной части, непосредственном выполнении экспериментов, сборе и анализе полученных данных, их обсуждении и написании научных публикаций (статей и тезисов), а также в подготовке рукописи диссертации. Под руководством автора была защищена диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук, представленную Ереско Сергеем Олеговичем (Ереско С.О., 2024).

Структура диссертации

Диссертация включает следующие разделы: «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы», четыре главы с результатами и их обсуждением, «Заключение», «Выводы», «Список сокращений» и «Список

литературы», содержащий 452 источника. Общий объём текста составляет 240 страниц; в работе приводится 5 таблиц и 70 рисунков.

ГЛАВА 1. НЕЙРОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕОРИЯ ПАТОГЕНЕЗА ДЛИТЕЛЬНОГО УПОТРЕБЛЕНИЯ АЛКОГОЛЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Патогенетические механизмы действия алкоголя на головной мозг

Фундаментальное понимание причин, по которым люди начинают и продолжают употреблять алкоголь, а также механизмов, ведущих к формированию зависимости, в значительной мере складывается благодаря нейробиологическим исследованиям (Шабанов П.Д., 1998, 2002, 2008; Lewohl J.M., 2000; Анохина И.П., 2002; Дробленков А.В., 2008; Becker H.C., 2014; Koob G.F., 2016; Лелевич В.В., 2017; Crews F.T., 2017, 2024; Coleman L.G., 2018; Airapetov M., 2021; Перегуд Д.И., 2022; Ветлугина Т.П., 2023). За последние годы накопилось значительное число работ, рассматривающих молекулярные, клеточные и поведенческие аспекты влияния этанола на мозг.

Было показано, что даже небольшие дозы алкоголя способны модифицировать свойства мембранных регуляторных белков и физико-химические характеристики билипидного слоя (Шабанов П.Д., 1998). Поскольку регуляторные белки мембран участвуют в передаче импульсов во многих нейромедиаторных системах (глицин-, ГАМК-, глутаматергической и др.), изменения их активности при контакте с этанолом могут затрагивать, в том числе, NMDA-рецепторы, которые имеют ключевое значение для когнитивных процессов, судорожной готовности и роста клеток в период эмбрионального развития (Шабанов П. Д., 1998; Лелевич В.В., 2017). Кроме того, этанол влияет на работу ионных каналов (хлорных и кальциевых), поэтому даже относительно слабые модуляторы ионных токов способны существенно смещать активность нейронов (Шабанов П.Д., 1998; Лелевич В.В., 2017).

Помимо непосредственного воздействия на рецепторы и ионные каналы, этанол влияет на систему внутриклеточных вторичных посредников. Так, исследования, сосредоточенные на системе цАМФ, выявили, что один из ключевых

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Айрапетов Марат Игоревич, 2025 год

Список литературы

1. Айрапетов, М.И. Влияние хронической алкоголизации и отмены этанола на уровень экспрессии мРНК грелинового рецептора в мозге крыс. / М.И. Айрапетов, Э.А. Сексте, П.П. Хохлов, Е.Р. Бычков, Э.А. Сексте, Н.Д. Якушина, А.А. Лебедев, П.Д. Шабанов // Наркология. - 2013. - №9, 141. - С.61-65.

2. Айрапетов, М.И. Влияние алкоголизации матерей на активность грелиновой системы в пренатальный и ранний постнатальный периоды развития у потомства крыс / М.И. Айрапетов, П.П. Хохлов, Е.Р. Бычков, Э.А. Сексте, Н.Д. Якушина, А.А. Лебедев, Н.В. Лавров, П.Д. Шабанов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2015. - Т. 13, №2. - С. 10-13.

3. Айрапетов, М.И. Хроническая алкоголизация приводит к изменению уровня мРНК рецептора орексина первого типа (OX1R) в эмоциогенных структурах мозга крыс / М.И. Айрапетов, Э.А. Сексте, С.О. Ереско, Е.Р. Бычков, А.А. Лебедев, П.Д. Шабанов // Биомедицинская химия. - 2018. - Т.64, №5. - С.451-454.

4. Айрапетов, М.И. Употребление алкоголя приводит к активации нейроиммунной системы посредством белка HMGB1 / М.И. Айрапетов, С.О. Ереско, Э.А. Сексте, А.А. Лебедев, Е.Р. Бычков, П.Д. Шабанов // Наркология. -2019а. - Т. 18, №5. - С.96-102.

5. Айрапетов, М.И. Роль toll-подобных рецепторов в нейроиммунологии алкоголизма / М.И. Айрапетов, С.О. Ереско, А.А. Лебедев, Е.Р. Бычков, П.Д. Шабанов // Биомедицинская химия. - 2020а. - Т. 66, №3. - С. 208-215.

6. Айрапетов, М.И. Уровень экспрессии toll-подобных рецепторов изменяется в эмоциогенных структурах мозга крыс в условиях длительной алкоголизации и при отмене этанола / М.И. Айрапетов, С.О. Ереско, Е.Р. Бычков, А.А. Лебедев, П.Д. Шабанов // Медицинская иммунология. - 2020б. - Т. 22, №1. - С. 77-86.

7. Айрапетов, М.И. Экспрессия гена Hmgb1 изменяется в стриатуме и амигдале мозга крыс при длительной алкоголизации и отмене этанола / М.И. Айрапетов, С.О.

Ереско, Е.Р. Бычков, А.А. Лебедев, П.Д. Шабанов // Биомедицинская химия. 2021а. - Т. 67, №1. - С. 95-99.

8. Айрапетов, М.И. Гинзенозиды влияют на систему toll-подобных рецепторов в структурах головного мозга крыс в условиях отмены длительной алкоголизации / М.И. Айрапетов, С.О. Ереско, Д.В. Кочкин, Е.Р. Бычков, А.А. Лебедев, П.Д. Шабанов // Биомедицинская химия. - 2022. - Т. 68, № 6. - С. 459-469.

9. Айрапетов, М.И. Индукция TLR3 при длительной алкоголизации увеличивает содержание интерферонов в головном мозге у крыс посредством TRAIL-сигнализации / М.И. Айрапетов, С.О. Ереско, А.К. Васильев, В.Ю. Васильева, Е.Р. Бычков, А.А. Лебедев, П.Д. Шабанов // Биомедицинская химия. -2021б. - Т. 67, №4. С. 331-337.

10. Айрапетов, М.И. Рифампицин ингибирует экспрессию tlr4 и illß и повышает жизнеспособность клеток SH-SY5Y после длительного воздействия этанола в эксперименте in vitro / М.И. Айрапетов, С.О. Ереско, А.С. Рогова, Е.Р. Бычков, А.А. Лебедев, П.Д. Шабанов // Biomedical Chemistry: Research and Methods. - 2024. - Т. 7, № 1. - С. e00208.

11. Айрапетов, М.И. Влияние рифампицина на экспрессию генов системы toll-подобных рецепторов в коре переднего отдела мозга крысят с пренатальным воздействием алкоголя / М.И. Айрапетов, С.О. Ереско, П.Д. Игнатова, Д.А. Скабелкин, А.А. Михайлова, Д.А. Ганьшина, А.А. Лебедев, Е.Р. Бычков, П.Д. Шабанов // Биомедицинская химия. - 2023а. - Т. 69, № 4. - С. 228-234.

12. Айрапетов, М.И. Хроническая алкоголизация изменяет содержание микро-рнк в прилежащем ядре головного мозга у крыс / М.И. Айрапетов, С.О. Ереско, С.А. Шамаева, Н.М. Матвеев, Е.Р. Бычков, А.А. Лебедев, П.Д. Шабанов // Биомедицинская химия. - 2023б. - Т. 69, № 4. - С. 235-239.

13. Айрапетов, М.И. Экспрессия гена Hmgb1 изменяется в стриатуме и амигдале мозга крыс при длительной алкоголизации и отмене этанола / М.И. Айрапетов, С.О. Ереско, Е.Р. Бычков, А.А. Лебедев, П.Д. Шабанов // Биомедицинская химия. -2021в. - Т. 67, № 1. - С. 95-99.

14. Айрапетов, М.И. Пренатальное воздействие алкоголя изменяет tlr4-опосредованную сигнализацию в префронтальной коре головного мозга у крыс / М.И. Айрапетов, С.О. Ереско, Е.Р. Бычков, А.А. Лебедев, П.Д. Шабанов // Биомедицинская химия. - 2021г. - Т. 67, № 6. - С. 500-506.

15. Айрапетов, М.И. Этанол способствует увеличению содержания мрнк фактора роста фибробластов-2 в эмоциогенных структурах мозга у крыс / М.И. Айрапетов, С.О. Ереско, А.А. Лебедев, Е.Р. Бычков, П.Д. Шабанов // Биомедицинская химия. -2020в. - Т. 66, № 5. - С. 419-422.

16. Айрапетов, М.И. Алкоголизация и отмена этанола приводят к активации нейроиммунного ответа в префронтальной коре мозга крыс / М.И. Айрапетов, С.О. Ереско, А.А. Лебедев, Е.Р. Бычков, П.Д. Шабанов // Биомедицинская химия. -2019б. - Т. 65, № 5. - С. 380-384.

17. Айрапетов, М.И. Изучение воздействия азитромицина на экспрессию генов системы toll-подобных рецепторов в прилежащем ядре головного мозга крыс при отмене длительного воздействия этанола и поиск возможных молекулярных мишеней методом in silico / М.И. Айрапетов, С.О. Ереско, А.А. Щукина, Н.М. Матвеев, М.А. Андреев, Е.Р. Бычков, А.А. Лебедев, П.Д. Шабанов // Биомедицинская химия. - 2025. - Т. 71, №2. - С. 1-1.

18. Айрапетянц М.Г. (1989) Последствия алкогольной интоксикации для потомства, Наука, Москва 124 с.

19. Алексеева, О.С. Микроглия головного мозга: происхождение, структура и функции / О. С. Алексеева, О. В. Кирик, Е. Г. Гилерович, Д. Э. Коржевский // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. - 2019. - Т. 55, № 4. - С. 231-241.

20. Анохина И.П. (2002) Основные биологические механизмы алкогольной и наркотической зависимости, Медпрактика, Москва.

21. Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н. (1985) Нейрохимия и фармакология алкоголизма, Медицина, М. 240 с.

22. Ветлугина, Т.П. Биологические основы адъювантной терапии алкоголизма / Т.П. Ветлугина, В.Д. Прокопьева, Н.А. Бохан. — Томск: Издательство Томского государственного университета, 2023. — 208 с.

23. Газатова, Н.Д. Алкоголь и иммунитет / Н.Д. Газатова, К.А. Юрова, Д.В. Гаврилов, Л.С. Литвинова // Гены и Клетки. - 2018. - Т. 13, № 1. - С. 47-55.

24. Головко, С.И. Функциональное состояние рецепторов глутамата при воздействиях этанолом / С.И. Головко, С.Ю. Зефиров, А.И. Головко // Вопр. мед. химии. - 1999. - Т. 45, № 5. - С. 368-374.

25. Дробленков, А.В. Изменения нейроглиальных комплексов мезокортиколимбической дофаминергической системы мозга при длительной алкоголизации и после ее отмены у крыс. / Дробленков А.В., Лебедев А.А., Шабанов П.Д. // Наркология. - 2008. - Т. 7, № 8. - С. 55-58.

26. Дробленков, А.В. Нейроноглиальное взаимодействие в дофаминергических структурах мозга лиц, умерших от алкогольной интоксикации. / Дробленков А.В., Шабанов П.Д. // Наркология. - 2011. - Т. 10, № 3. - С. 43-50

27. Ереско, С.О. Нейрохимический и фармакологический анализ системы toll-подобных рецепторов головного мозга крыс при действии этанола / С.О. Ереско: дисс. канд. биол. наук: 1.5.4., 3.3.6. - СПб., 2024. - 115 с.

28. Ерышев О.Ф., Рыбакова Т.Г., Шабанов П.Д. (2002) Алкогольная зависимость: формирование, течение, противорецидивная терапия, Элби-СПб, СПб, 192 с.

29. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. 1962. Лабораторные животные, их разведение, содержание и использование в эксперименте. Киев: Государственное медицинское издательство УССР

30. Карбон К., Пул М. Д. Значение новых макролидов при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей: обзор экспериментальных и клинических данных // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2000. — Т. 2, № 1. — С. 47—58.

31. Кетлинский С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. - СПб.: Фолиант, 2008. - 552 с.

32. Кокряков В.Н. Очерки о врожденном иммунитете. Санкт-Петербург: Наука, 2006. 264 с.

33. Коломейцева И.А. (1989) Акушерство и гинекология, 1, 46-50. [Kolomeitseva I.A. (1989) Obstetrics and Gynecology, 1, 46-50.]

34. Лебедев К.А., Понякина И.Д. (2017) Иммунология образраспознающих рецепторов, Ленанд, М., 256 с.

35. Лелевич, В.В. Метаболические механизмы алкогольной абстиненции (экспериментальные аспекты) / В.В. Лелевич, А.Г. Виницкая, С.В. Лелевич // Наркология. - 2017. - Т. 16, № 11(191). - С. 92-106.

36. Ноздрачев, А.Д. Организация подкрепляющих систем мозга. / Ноздрачев А.Д., Лебедев А.А., Шабанов П.Д. // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 3. Биология. - 2000. - № 4. - С. 62-76.

37. Перегуд, Д.И. Уровень BDNF, miR-30a-5p и miR-122 в сыворотке крови в динамике синдрома отмены алкоголя / Д.И. Перегуд, А.И. Корольков, В.Ю. Баронец, А.С. Лобачева, М.Л. Аркус, С.А. Игумнов, С.В. Пирожков, Н.Н. Теребилина // Биомедицинская химия. - 2022. - Т. 68, №3. - С. 218-227.

38. Трухечёва Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica. M.: ГЭОТАР-Медиа. - 2012. - 384 с.

39. Цыган, В.Н. Иммунные дисфункции у наркозависимых и способы их коррекции. / Цыган В.Н., Акперов Э.К., Востриков В.В., Шабанов П.Д. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2007. - Т. 5, № 4. - С. 281.

40. Шабанов П.Д. (2002) Основы наркологии. Практическое руководство, Лань, СПб, 555 с.

41. Шабанов П.Д. Калишевич С.Ю. (1998) Биология алкоголизма, Лань, СПб, 272с.

42. Шабанов П.Д. Основы наркологии. Серия: Мир медицины. - СПб.: Лань, 2002 г. - 560 страниц.

43. Шабанов, П.Д. Подкрепляющие системы мозга: локализация, нейрохимическая организация, участие в формировании зависимости от психостимуляторов. / Шабанов П.Д., Лебедев А.А. // Психофармакология и биологическая наркология. - 2001. - Vol. 1, № 1. - С. 13-26.

44. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К. (2002) Дофамин и подкрепляющие системы мозга, Лань, СПб.

45. Шабанов, П.Д. Структурно-функциональная организация системы расширенной миндалины и ее роль в подкреплении. / Шабанов П.Д., Лебедев А.А. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2007. - Т. 5, № 1. - С. 2-16.

46. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Стрельцов В.Ф. (2008). Гормональные механизмы подкрепления, Элби-СПб, СПб, 272 с.

47. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Бычков Е.Р., Айрапетов М.И. (2011) Наркология, 10, 51-56.

48. Шабанов, П. Д. Наркология: руководство для врачей / Шабанов П. Д. -Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 832 с.

49. Шабанов, П.Д. Участие прилежащего ядра в механизмах условного подкрепления у крыс / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев, М.В. Шевелева, Е.Г. Шумилов, Р.О. Роик // Наркология. - 2014. - Т. 13, №7. - С. 52-59.

50. Шабанов П.Д. (2015) Наркология, ГЭОТАР-Медиа, Москва.

51. Шевелева, М.В. Нейробиологические механизмы систем награды и наказания в головном мозге при активации прилежащего ядра / М.В. Шевелева, А.А. Лебедев, Р.О. Роик, П.Д. Шабанов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2013. - Т. 11, №3. - С. 3-19.

52. Acuña, L. Rifampicin and Its Derivative Rifampicin Quinone Reduce Microglial Inflammatory Responses and Neurodegeneration Induced In Vitro by a-Synuclein Fibrillary Aggregates / L. Acuña, S. Hamadat, N.S. Corbalán // Cells. - 2019. - Vol. 8, №8. - P. 776.

53. Agrawal, R.G. Minocycline reduces ethanol drinking / R.G. Agrawal, A. Hewetson, C.M. George, P.J. Syapin, S.E. Bergeson // Brain Behav Immun. - 2011. -Vol. 25, №1. - P. 165-169.

54. Airapetov, M.I. Study of neuroinflammation in the rat hippocampus during ethanol exposure and pharmacological correction with azithromycin: new data and future perspectives / M.I. Airapetov, S.O. Eresko, S.A. Shamaeva, E.R. Bychkov, A.A. Lebedev, P.D. Shabanov // Biochemistry (Moscow). - 2024a. - T. 89, № 11. - C. 19111921.

55. Airapetov, M. Effect of rifampicin on tlr4-signaling pathways in the nucleus accumbens of the rat brain during abstinence of long-term alcohol treatment / M. Airapetov, S. Eresko, P. Ignatova, A. Lebedev, E. Bychkov, P. Shabanov // Alcohol and Alcoholism. - 2024b. - T. 59, № 3. - C. agae016.

56. Airapetov, M. Study of gene expression of the toll-like receptor system in the forebrain cortex of rat pups with prenatal alcohol exposure and pharmacologic correction with rifampicin / M. Airapetov, S. Eresko, P. Ignatova, D. Ganshina, D. Sukhanova, A. Mikhailova, A. Lebedev, E. Bychkov, P. Shabanov // Biological Communications. -2024c. - T. 69, № 3. - C. 125-135.

57. Airapetov, M.I. A brief summary regarding the roles of interleukin-11 in neurological diseases / M.I. Airapetov, S.O. Eresko, P.D. Ignatova, A.A. Lebedev, E.R. Bychkov, P.D. Shabanov // BioScience Trends. - 2022. - T. 16, № 5. - C. 367-370.

58. Airapetov, M. The role of toll-like receptors in neurobiology of alcoholism / M. Airapetov, S. Eresko, A. Lebedev, E. Bychkov, P. Shabanov // BioScience Trends. -2021. - T. 15, № 2. - C. 74-82.

59. Akira, S. Toll-like receptor signalling / S. Akira, K. Takeda // Nat Rev Immunol. -2004. - Vol. 4, №7. - P. 499-511.

60. Aktas, O. Neuronal damage in autoimmune neuroinflammation mediated by the death ligand TRAIL / O. Aktas, A. Smorodchenko, S. Brocke, C. Infante-Duarte // Neuron. - 2005. - Vol. 46, №3. - P. 421- 432.

61. Alasmari, F. Ampicillin/sulbactam treatment modulates NMDA receptor NR2B subunit and attenuates neuroinflammation and alcohol intake in male high alcohol drinking rats / F. Alasmari, H. Alhaddad, W. Wong, R.L. Bell, Y. Sari // Biomolecules. -2020. - Vol. 10, №7. - P. 1030.

62. Alfonso-Loeches, S. Pivotal role of TLR4 receptors in alcohol-induced neuroinflammation and brain damage / S. Alfonso-Loeches, M. Pascual-Lucas, A.M. Blanco, I. Sanchez-Vera, C. Guerri // J. Neurosci. - 2010. - Vol. 30, №24. - P. 82858295.

63. Alfonso-Loeches, S. Molecular and behavioral aspects of the actions of alcohol on the adult and developing brain / S. Alfonso-Loeches, C. Guerri // Crit Rev Clin Lab Sci. - 2011. - Vol. 48, №1. - P. 19-47.

64. Alfonso-Loeches, S. Pivotal role of TLR4 receptors in alcohol-induced neuroinflammation and brain damage / S. Alfonso-Loeches, M. Pascual-Lucas, A.M. Blanco, I. Sanchez-Vera, C. Guerri // J. Neurosci. - 2010. - Vol. 30, №24. - P. 82858295.

65. Ali, A.E. Rifampicin ameliorates lithium-pilocarpine-induced seizures, consequent hippocampal damage and memory deficit in rats: Impact on oxidative, inflammatory and apoptotic machineries / A.E. Ali, H.M. Mahdy, D.M. Elsherbiny, S.S. Azab // Biochem Pharmacol. - 2018. - Vol. 156. - P. 431-443.

66. An, H. SHP-2 phosphatase negatively regulates the TRIF adaptor protein-dependent type I interferon and proinflammatory cytokine production / H. An, W. Zhao, J. Hou, Y. Zhang, Y. Xie, Y. Zheng, H. Xu, C. Qian, J. Zhou, Y. Yu, S. Liu, G. Feng, X. Cao // Immunity. - 2006. - Vol. 25, №6. - P. 919-928.

67. Antón, M. Oleoylethanolamide prevents neuroimmune HMGB1/TLR4/NF-kB danger signaling in rat frontal cortex and depressive-like behavior induced by ethanol binge administration / M. Antón, F. Alén, H.R. Gómez, A. Serrano, F.J. Pavón, J. C. Leza, B. García-Bueno, F. Rodríguez Fonseca, L. Orio // Addiction Biology. - 2017. -Vol. 22. - P. 724-741.

68. Aurelian, L. GABAAR a2-activated neuroimmune signal controls binge drinking and impulsivity through regulation of the CCL2/CX3CL1 balance / L. Aurelian, I. Balan // Psychopharmacology (Berl). - 2019. Vol. 236, №10. - P. 3023-3043.

69. Balan, I. Endogenous neurosteroid (3a,5a)3-hydroxypregnan-20-one inhibits Toll-like-4 receptor activation and pro-inflammatory signaling in macrophages and brain / I. Balan, M.C. Beattie, T.K. O'Buckley, L. Aurelian, A.L. Morrow // Sci Rep. - 2019. Vol.

9, №1. - P. 1220.

70. Balan, I. Innately activated TLR4 signal in the nucleus accumbens is sustained by CRF amplification loop and regulates impulsivity / I. Balan, K.T. Warnock, A. Puche, M.C. Gondre-Lewis, L. Aurelian // Brain, Behavior, and Immunity. - 2018. - Vol. 69. -P. 139-153.

71. Barney, T.M. Acute ethanol challenge differentially regulates expression of growth factors and miRNA expression profile of whole tissue of the dorsal hippocampus / T.M. Barney, A.S. Vore, T. Deak // Front. Neurosci. - 2022. Vol. 16. - P. 884197.

72. Barney, T.M. Circulating corticosterone levels mediate the relationship between acute ethanol intoxication and markers of NF-kB activation in male rats / T.M. Barney, A.S. Vore, S.L. Trapp // Neuropharmacology. - 2022. - V. 210. - P. 109044.

73. Bayassi-Jakowicka, M. More than Addiction - The Nucleus Accumbens Contribution to Development of Mental Disorders and Neurodegenerative Diseases / M. Bayassi-Jakowicka, G. Lietzau, E. Czuba, C. Patrone, P. Kowianski // Int. J. Mol. Sci. -2022. - Vol. 23, №5. - P. 2618.

74. Bayraktar, R. The Interaction Between Two Worlds: MicroRNAs and Toll-Like Receptors / R. Bayraktar, M.T.S. Bertilaccio, G.A. Calin // Front Immunol. - 2019. - Vol.

10. - P. 1053.

75. Beamer, C.A. Inhibition of TLR ligand- and interferon gamma-induced murine microglial activation by Panax notoginseng / C.A. Beamer, D.M. Shepherd // J Neuroimmune Pharmacol. - 2012. - Vol. 7, №2. - P. 465-476.

76. Becker, H.C. Neurochemical mechanisms of alcohol withdrawal / H.C. Becker, P.J. Mulholland // Handb Clin Neurol. - 2014. - Vol. 125. - P. 133-156.

77. Bell, R.L. Ibudilast reduces alcohol drinking in multiple animal models of alcohol dependence / R.L. Bell, M.F. Lopez, C. Cui // Addict. Biol. - 2015. - Vol. 20, №1. - P. 38-42.

78. Bertheloot, D. RAGE enhances TLR responses through binding and internalization of RNA / D. Bertheloot, A.L. Naumovski, P. Langhoff // J. Immunol. - 2016. - Vol. 197, №10. - P. 4118-4126.

79. Beynon, S.B. Microglial activation in the injured and healthy brain: What are we really talking about? Practical and theoretical issues associated with the measurement of changes in microglial morphology / S.B. Beynon, F.R. Walker // Neuroscience. - 2012. - Vol. 225. - P. 162-171.

80. Bhattacharya, A. Role of neuro-immunological factors in the pathophysiology of mood disorders / A. Bhattacharya, N.C. Derecki, T.W. Lovenberg, W.C. Drevets // Psychopharmacology (Berl). - 2016. - Vol. 233, №9. - P. 1623-1636.

81. Bi, W. Rifampicin inhibits microglial inflammation and improves neuron survival against inflammation / W. Bi, L. Zhu, C. Wang // Brain Res. - 2011. - Vol. 1395. - P. 12-20.

82. Bi, W. Rifampicin improves neuronal apoptosis in LPS-stimulated co-cultured BV2 cells through inhibition of the TLR-4 pathway / W. Bi, L. Zhu, X. Jing, Z. Zeng // Mol. Med. Rep. - 2014. - Vol. 10, №4. - P. 1793-1799.

83. Bi, W. Rifampicin ameliorates lipopolysaccharide-induced cognitive and motor impairments via inhibition of the TLR4/MyD88/NF-KB signaling pathway in mice / W. Bi, X. Cheng, Z. Zeng, R. Zhou, R. Luo, J. Zhang, L. Zhu // Neurol. Res. - 2021. - Vol. 43, №5. - P. 358-371.

84. Blaine, S.K. IL-6, but not TNF-a, response to alcohol cues and acute consumption associated with neural cue reactivity, craving, and future drinking in binge drinkers / S.K. Blaine, C.M. Ridner, B.R. Campbell // Brain Behav Immun Health. - 2023. - Vol. 31. -P. 100645.

85. Blanco, A.M. Involvement of TLR4/type I IL-1 receptor signaling in the induction of inflammatory mediators and cell death induced by ethanol in cultured astrocytes / A.M.

Blanco, S.L. Valles, M. Pascual, C. Guerri // J. Immunol. - 2005. - Vol. 175, №10. - P. 6893-6899.

86. Blednov, Y.A. Neuroimmune regulation of alcohol consumption: behavioral validation of genes obtained from genomic studies. / Y.A. Blednov, I. Ponomarev, C. Geil, S. Bergeson, G.F. Koob, R.A. Harris // Addict. Biol. - 2012. - Vol. 17. - P. 108120.

87. Blednov, Y.A. Inhibition of phosphodiesterase 4 reduces ethanol intake and preference in C57BL/6J mice / Y.A. Blednov, J.M. Benavidez, M. Black, R.A. Harris // Front Neurosci. - 2014. - Vol. 8. - P. 129.

88. Blednov, Y.A. Selective PDE4B and PDE4D inhibitors produce distinct behavioral responses to ethanol and GABAergic drugs in mice / Y.A. Blednov, A. Da Costa, S. Mason, J. Mayfield, R.O. Messing // Neuropharmacology. - 2023. - Vol. 231.

- P. 109508.

89. Blednov, Y.A. Deletion of TLR3 reduces acute tolerance to alcohol and alcohol consumption in the intermittent access procedure in male mice / Blednov Y.A., Da Costa A., Mayfield J., Harris R.A., Messing R.O. // Addict Biol. - 2021. - Vol. 26, №2. - P. 12932.

90. Blednov, Y.A. Activation of inflammatory signaling by lipopolysaccharide produces a prolonged increase of voluntary alcohol intake in mice / Y.A. Blednov, J.M. Benavidez, C. Geil, S. Perra, H. Morikawa, R.A. Harris // Brain Behav Immun. - 2011.

- Vol. 25, №1. - P. 92-105.

91. Blednov, Y.A. Sedative and Motor Incoordination Effects of Ethanol in Mice Lacking CD14, TLR2, TLR4, or MyD88 / Y.A. Blednov, M. Black, J.M. Benavidez, A. Da Costa, J. Mayfield, R.A. Harris // Alcohol Clin Exp Res. - 2017. - Vol. 41, №3. - P. 531-540.

92. Boden, J.M. Alcohol and depression / J.M. Boden, D.M. Fergusson // Addiction. -2011. - Vol. 106, №5. - P. 906-914.

93. Bodnar, T.S. Evidence for an immune signature of prenatal alcohol exposure in female rats / T.S. Bodnar, L.A. Hill, J. Weinberg // Brain Behav. Immun. - 2016. - Vol. 58. - P. 130-141.

94. Bodnar, T.S. Altered maternal immune networks are associated with adverse child neurodevelopment: Impact of alcohol consumption during pregnancy / T.S. Bodnar, C. Raineki, W. Wertelecki // Brain Behav Immun. - 2018. - Vol. 73. - P. 205-215.

95. Bordeleau, M. Microglia along sex lines: From brain colonization, maturation and function, to implication in neurodevelopmental disorders / M. Bordeleau, M. Carrier, G.N. Luheshi, M.E. Tremblay // Semin Cell Dev Biol. - 2019. - Vol. 94. - P. 152-163.

96. Borsini, A. Interferon-Alpha Reduces Human Hippocampal Neurogenesis and Increases Apoptosis via Activation of Distinct STAT1-Dependent Mechanisms / A. Borsini, A. Cattaneo, C. Malpighi // International Journal of Neuropsychopharmacology.

- 2017. - Vol. 21, №2. - P. 187-200.

97. Breese, G.R. Conceptual framework for the etiology of alcoholism: a "kindling'Vstress hypothesis / G.R. Breese, D.H. Overstreet, D.J. Knapp // Psychopharmacology. - 2005. - Vol. 178, №4. - P. 367-380.

98. Breese, G.R. Repeated lipopolysaccharide (LPS) or cytokine treatments sensitize ethanol withdrawal-induced anxiety-like behavior / G.R. Breese, D.J. Knapp, D.H. Overstreet, M. Navarro, T.A. Wills, R.A. Angel // Neuropsychopharmacology. - 2008. -Vol. 33, №4. - P. 867-876.

99. Brenhouse, H.C. Immunoadolescence: Neuroimmune development and adolescent behavior / H.C. Brenhouse, J.M. Schwarz // Neurosci Biobehav Rev. - 2016. - Vol. 70.

- P. 288-299.

100. Brenner, E. Single cell transcriptome profiling of the human alcohol-dependent brain / E. Brenner, G.R. Tiwari, M. Kapoor, Y. Liu, A. Brock, R.D. Mayfield // Hum Mol Genet. - 2020. - Vol. 29, №7. - P. 1144-1153.

101. Broadwater, M.A. Adolescent alcohol exposure decreases frontostriatal resting-state functional connectivity in adulthood / M.A. Broadwater, S.H. Lee, Y. Yu // Addict Biol. - 2018. - Vol. 23, №2. - P. 810-823.

102. Brubaker, S.W. Innate immune pattern recognition: A cell biological perspective / S.W. Brubaker, K.S. Bonham, I. Zanoni, J.C. Kagan // Annu Rev Immunol. - 2015. -Vol. 33. - P. 257-290.

103. Cafe-Mendes, C.C. Chronic nicotine treatment decreases LPS signaling through NF-kB and TLR-4 modulation in the hippocampus / C.C. Cafe-Mendes, H.M. Garay-Malpartida, M.B. Malta // Neurosci Lett. - 2017. - Vol. 636. - P. 218-224.

104. Cai, H.A. Ginsenoside (Rg-1) promoted the wound closure of diabetic foot ulcer through iNOS elevation via miR-23a/IRF-1 axis / H.A. Cai, L. Huang, L.J. Zheng, K. Fu, J. Wang, F.D. Hu, R.Y. Liao // Life Sci. - 2019. - Vol. 233. - P. 116525.

105. Cai, L. Ginsenoside Rg2 Ameliorates Brain Injury After Intracerebral Hemorrhage in a Rat Model of Preeclampsia / L. Cai, F. Hu, W. Fu, X. Yu, W. Zhong, F. Liu, T. Wang, D. Sui // Reprod Sci. - 2021. - Vol. 28, №12. - P. 3431-3439.

106. Callaghan, C.K. Antidepressant-like effects of 3-carboxamido seco-nalmefene (3CS-nalmefene), a novel opioid receptor modulator, in a rat IFN-a-induced depression model / C.K. Callaghan, J. Rouine, R.L. Dean, B.I. Knapp // Brain Behav Immun. - 2018.

- Vol. 67. - P. 152-162.

107. Cao, Y. High-dose rifampicin for the treatment of tuberculous meningitis: a metaanalysis of randomized controlled trials / Y. Cao, T. Wang, K. He, J. Xue, X. Wang, J. Liang // J. Clin. Pharm. Ther. - 2022. - Vol. 47, №4. - P. 445-454.

108. Caraci, F. Key role for TGF-ß1 in hippocampal synaptic plasticity and memory / F. Caraci, W. Gulisano, C.A. Guida, A.A.R. Impellizzeri, F. Drago, D. Puzzo, A.A. Palmeri // Sci. Rep. - 2015. - Vol. 5. - P. 11252.

109. Carloni, E. Developmental stressors induce innate immune memory in microglia and contribute to disease risk / E. Carloni, A. Ramos, L.N. Hayes // Int J Mol Sci. - 2021.

- Vol. 22, №23. - P. 13035.

110. Chen, T. Toll-like receptor 4 knockout ameliorates neuroinflammation due to lung-brain interaction in mechanically ventilated mice / T. Chen, C. Chen, Z. Zhang, Y. Zou, M. Peng, Y. Wang // Brain Behav Immun. - 2016. - Vol. 56. - P. 42-55.

111. Chen, W.Y. Transcriptomics identifies STAT3 as a key regulator of hippocampal gene expression and anhedonia during withdrawal from chronic alcohol exposure / W.Y. Chen, H. Chen, K. Hamada // Transl Psychiatry. - 2021. - Vol. 11, №1. - P. 298.

112. Chen, Z. Neural networks during delay discounting as trans-disease marker: A meta-analytical review / Z. Chen, B. Becker, P. Qin // J Psychiatr Res. - 2021. - Vol. 139.

- P. 62-70.

113. Chen, Z.R. Role of cholinergic signaling in Alzheimer's disease / Z.R. Chen, J.B. Huang, S.L. Yang, F.F. Hong // Molecules. - 2022. - Vol. 27, №6. - P. 1816.

114. Chin, P.Y. Toll-Like Receptor-4 Antagonist (+)-Naloxone Confers Sexually Dimorphic Protection From Inflammation-Induced Fetal Programming in Mice / P.Y. Chin, C. Dorian, D.J. Sharkey // Endocrinology. - 2019. - Vol. 160, №11. - P. 26462662.

115. Choi, Y.J. Stimulation of DDX3 expression by ginsenoside Rg3 through the Akt/p53 pathway activates the innate immune response via TBK1/IKKe/IRF3 signalling / Y.J. Choi, L.J. Kang, S.G. Lee // Curr Med Chem. - 2014. - Vol. 21, №8. - P. 10501060.

116. Cigana, C. Azithromycin selectively reduces tumor necrosis factor alpha levels in cystic fibrosis airway epithelial cells / C. Cigana, B.M. Assael, P. Melotti // Antimicrob Agents Chemother. - 2007. - Vol. 51, №3. - P. 975-981.

117. Clabough, E. Acute Ethanol Exposure during Synaptogenesis Rapidly Alters Medium Spiny Neuron Morphology and Synaptic Protein Expression in the Dorsal Striatum / E. Clabough, J. Ingersoll, T. Reekes, A. Gleichsner, A. Ryan // Int J Mol Sci.

- 2021. - Vol. 23, №1. - P. 290.

118. Coleman, L.G. Innate Immune Signaling and Alcohol Use Disorders / L.G. Coleman, // Handbook of Experimental Pharmacology. - 2018. - Vol. 248. - P. 369-396.

119. Coleman, L.G. HMGB1/IL-1P complexes in plasma microvesicles modulate immune responses to burn injury / L.G. Coleman, R. Maile, S.W. Jones, B.A. Cairns, F.T. Crews // PloS One. - 2018. -Vol. 13, №3. - P. e0195335.

120. Coleman, L.G. HMGB1/IL-1ß complexes regulate neuroimmune responses in alcoholism / L.G. Coleman, J. Zou, L. Qin, F.T. Crews // Brain, Behavior, and Immunity.

- 2018. - Vol. 72. - P. 61-77.

121. Coleman, L.G. Innate Immune Signaling and Alcohol Use Disorders / L.G. Coleman, F.T. Crews // Handb. Exp. Pharmacol. - 2018. - Vol. 248. - P. 369-396.

122. Coleman, L.G. Microglial depletion and repopulation in brain slice culture normalizes sensitized proinflammatory signaling / L.G. Coleman, J. Jr Zou, F.T. Crews // Journal of neuroinflammation. - 2020. - Vol. 17, №1. - P. 27.

123. Coleman, L.G. Microglial-derived miRNA let-7 and HMGB1 contribute to ethanol-induced neurotoxicity via TLR7 / L.G. Coleman, J. Zou, F.T. Crews // Journal of Neuroinflammation. - 2017. - Vol. 14, №1. - P. 1-15.

124. Coleman, L.G.J. The persistent impact of adolescent binge alcohol on adult brain structural, cellular, and behavioral pathology: A role for the neuroimmune system and epigenetics / L.G.J. Coleman, F.T. Crews, R.P. Vetreno // Int Rev Neurobiol. - 2021. -Vol. 60. - P. 1-44.

125. Cornford, E.M. Comparison of lipid-mediated blood-brain-barrier penetrability in neonates and adults / E.M. Cornford, L.D. Braun, W.H. Oldendorf, M.A. Hill // American Journal of Physiology-Cell Physiology. - 1982. - Vol. 243. - P. 161-168.

126. Couch, A.C.M. Maternal immune activation primes deficiencies in adult hippocampal neurogenesis / A.C.M. Couch, T. Berger, B. Hanger // Brain Behav Immun.

- 2021. - Vol. 97. - P. 410-422.

127. Crews, F.T. A role for histone acetylation mechanisms in adolescent alcohol exposure-induced deficits in hippocampal brain-derived neurotrophic factor expression and neurogenesis markers in adulthood / F.T. Crews, S.C. Pandey // Brain Struct Funct.

- 2016. - Vol. 221, №9. - P. 4691-4703.

128. Crews, F. BHT blocks NF-kB activation and ethanol-induced brain damage / F. Crews, K. Nixon, D. Kim // Alcohol Clin Exp Res. - 2006. - Vol. 30, №11. - P. 19381949.

129. Crews, F.T. High mobility group box 1/Toll-like receptor danger signaling increases brain neuroimmune activation in alcohol dependence / F.T. Crews, L. Qin, D. Sheedy, R.P. Vetreno, J. Zou // Biol Psychiatry. - 2013. - Vol. 73, №7. - P. 602-612.

130. Crews, F.T. Toll-like receptor signaling and stages of addiction / F.T. Crews, T.J. Walter, L.G. Coleman, R.P. Vetreno // Psychopharmacology. - 2017. - Vol. 234, № 910. - P. 1483-1498.

131. Crews, F.T. Cytokines and alcohol / F.T. Crews, R. Bechara, L.A. Brown // Alcohol Clin Exp Res. - 2006. - Vol. 30, №4. - P. 720-730.

132. Crews, F.T. Loss of basal forebrain cholinergic neurons following adolescent binge ethanol exposure: Recovery with the cholinesterase inhibitor galantamine / F.T. Crews, R. Fisher, C. Deason, R.P. Vetreno // Front Behav Neurosci. - 2021. - Vol. 15. - P. 652494.

133. Crews, F.T. The role of neuroimmune signaling in alcoholism / F.T. Crews, C.J. Lawrimore, T.J. Walter, L.G. Coleman // Neuropharmacology. - 2017. - Vol. 122. - P. 56-73.

134. Crews, F.T. Epigenetic regulation of microglia and neurons by proinflammatory signaling following adolescent intermittent ethanol (AIE) exposure and in human AUD / F.T. Crews, V. Macht, R.P. Vetreno // Adv Drug Alcohol Res. - 2024. - Vol. 4. - P. 12094.

135. Crews, F.T. Mechanisms of persistent neurobiological changes following adolescent alcohol exposure: NADIA Consortium findings / F.T. Crews, D.L. Robinson, L.J. Chandler // Alcohol Clin Exp Res. - 2019. - Vol. 43, №9. - P. 1806-1822.

136. Crews, F.T. Neuroimmune function and the consequences of alcohol exposure / F.T. Crews, D.K. Sarkar, L. Qin, J. Zou, N. Boyadjieva, R.P. Vetreno // Alcohol Res. -2015. - Vol. 37, №2. - P. 331-341.

137. Crews, F.T. Adolescent alcohol exposure persistently impacts adult neurobiology and behavior / F.T. Crews, R.P. Vetreno, M.A. Broadwater, D.L. Robinson // Pharmacol Rev. - 2016. - Vol. 68, №4. - P. 1074-1109.

138. Crews, F.T. Addiction, adolescence, and innate immune gene induction / F.T. Crews, R.P. Vetreno // Front Psychiatry. - 2011. - Vol. 2. - P. 19.

139. Crews, F.T. Stress and alcohol priming of brain Toll-like receptor signaling in alcohol use disorder / F.T. Crews, R.P. Vetreno // Alcohol Alcohol. - 2018. - Vol. 53, №6. - P. 639-641.

140. Crews, F.T. Extracellular microvesicles promote microglia-mediated proinflammatory responses to ethanol / F.T. Crews, J. Zou, L.G. Coleman // J. Neurosci. Res.

- 2021. - Vol. 99, №8. - P. 1940-1956.

141. Crews, F.T. Targeting persistent changes in neuroimmune and epigenetic signaling in adolescent drinking to treat alcohol use disorder in adulthood / F.T. Crews, L.G. Coleman, V.A. Macht, R.P. Vetreno // Pharmacol Rev. - 2023. - Vol. 75, №2. - P. 380396.

142. Crews, F.T. Binge ethanol consumption causes differential brain damage in young adolescent rats compared with adult rats / F.T. Crews, C.J. Braun, B. Hoplight, R.C. Switzer, D.J. Knapp // Alcohol Clin Exp Res. - 2000. - Vol. 24, №11. - P. 1712-1723.

143. Crews, F.T. High mobility group box 1/Toll-like receptor danger signaling increases brain neuroimmune activation in alcohol dependence / F.T. Crews, L. D. Qin, Sheedy, R.P. Vetreno, J. Zou // Biol Psychiatry. - 2013. - Vol. 73, №7. - P. 602-612.

144. Crews, F.T. Induction of innate immune genes in brain create the neurobiology of addiction / F.T. Crews, J. Zou, L. Qin // Brain Behav Immun. - 2011. - Vol. 25, Suppl 1.

- P. 4-12.

145. Crews, F.T. Mechanisms of neuroimmune gene induction I alcoholism / F.T. Crews, R.P. Vetreno // Psychopharmacology. - 2016. - Vol. 233. - P. 1543-1557.

146. Crews, F.T. Neuroimmune basis of alcoholic brain damage / F.T. Crews, R.P. Vetreno // Int Rev Neurobiol. - 2014. - Vol. 118. - P. 315-357.

147. Crews, F.T. Toll-like receptor signaling and stages of addiction / F.T. Crews, T.J. Walter, LG.J. Coleman, R.P. Vetreno // Psychopharmacology (Berl). - 2017. - 234, №910. - P. 1483-1498.

148. Croft, M. Beyond TNF: TNF superfamily cytokines as targets for the treatment of rheumatic diseases / M. Croft, R.M. Siegel // Nat. Rev. Rheumatol. - 2017. - Vol. 13, №4. - P. 217-233.

149. Cui, L. Microbial conversion of major ginsenosides in ginseng total saponins by endophytes / L. Cui, S.Q. Wu, C.A. Zhao, C.R. Yin // J. Ginseng Res. - 2016. - Vol. 40, №4. - P. 366-374.

150. Dahchour, A. Changes in Brain Dopamine Extracellular Concentration after Ethanol Administration; Rat Microdialysis Studies / A. Dahchour, R.J. Ward // Alcohol Alcohol. - 2022. - Vol. 57, №2. - P. 165-175.

151. Dantzer, R. From inflammation to sickness and depression: When the immune system subjugates the brain / R. Dantzer, J.C. O'Connor, G.G. Freund, R.W. Johnson, K.W. Kelley // Nat Rev Neurosci. - 2008. - Vol. 9, №1. - P. 46-56.

152. Darbinian, N. Ethanol-mediated alterations in oligodendrocyte differentiation in the developing brain / N. Darbinian, A. Darbinyan, N. Merabova // Neurobiol Dis. - 2021. - Vol. 148. - P. 105181.

153. Das, N. HMGB1 Activates Proinflammatory Signaling via TLR5 Leading to Allodynia / N. Das, V. Dewan, P.M. Grace, R.J. Gunn, R. Tamura, N. Tzarum, L.R. Watkins, I.A. Wilson, H. Yin // Cell Reports. - 2016. - Vol. 17. - P. 1128-1140.

154. Deverman, B.E. Cytokines and CNS development / B.E. Deverman, P.H. Patterson // Neuron. - 2009. - Vol. 64. - P. 61-78.

155. Dominguez-Andres, J. Trained immunity: Adaptation within innate immune mechanisms / J. Dominguez-Andres, J.C. Dos Santos, S. Bekkering // Physiol Rev. -2023. - Vol. 103, №1. - P. 313-346.

156. Donzis, E.J. Modulation of learning and memory by cytokines: Signaling mechanisms and long-term consequences / E.J. Donzis, N.C. Tronson // Neurobiol. Learn. Mem. - 2014. - Vol. 115. - P. 68-77.

157. Ebenezer, G.J. Treatment and Evaluation Advances in Leprosy Neuropathy / G.J. Ebenezer, D.M. Scollard // Neurotherapeutics: the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics. - 2021. - 18, №4. - P. 2337-2350.

158. Edith, V.S. Striatal and forebrain nuclei volumes: Contribution to motor function and working memory deficits in alcoholism / V.S. Edith, D. Anjali, R. Eve, J.R. Margaret, P. Adolf // Biol Psychiatry. - 2005. - Vol. 57, №7. - P. 768-776.

159. Eresko, S.O. Evaluation of toll-like receptors expression in rat brain under alcoholization and ethanol withdrawal / S.O. Eresko, M.E. Speshilova, K.S. Leonchenko, T. Chernich, M.I. Airapetov // Vestnik of Saint Petersburg University. Medicine. - 2019.

- T.14, № 4. - C. 307-309.

160. Erickson, E.K. Glial gene networks associated with alcohol dependence / E.K. Erickson, Y.A. Blednov, R.A. Harris, R.D. Mayfield // Sci Rep. - 2019. - Vol. 9, №1. -P. 10949.

161. Erickson, E.K. Neuroimmune signaling in alcohol use disorder / E.K. Erickson, E.K. Grantham, A.S. Warden, R.A. Harris // Pharmacol Biochem Behav. - 2019. - Vol. 177. - P. 34-60.

162. Erwin, B.L. Varenicline in the treatment of alcohol use disorders / B.L. Erwin, R.M. Slaton // Ann Pharmacother. - 2014. - Vol. 48, №11. - P. 1445-1455.

163. Esen, N. Toll-like receptors in brain abscess / N. Esen, T. Kielian // Curr Top Microbiol Immunol. - 2009. - Vol. 336. - P. 41-61.

164. Fan, S. Panax ginseng clinical trials: Current status and future perspectives / S. Fan, Z. Zhang, H. Su, P. Xu, H. Qi, D. Zhao, X. Li // Biomed Pharmacother. - 2020. - Vol. 132. - P. 110832.

165. Farina, C. Preferential expression and function of Toll-like receptor 3 in human astrocytes / C. Farina, M. Krumbholz, T. Giese, G. Hartmann // J. Neuroimmunol. - 2005.

- Vol. 159, №1-2. - P. 12-19.

166. Femenia, T. Toll-like receptor-4 regulates anxiety-like behavior and DARPP-32 phosphorylation / T. Femenia, Y. Qian, T. Arentsen, H. Forssberg, R. Diaz Heijtz // Brain Behav Immun. - 2018. - Vol. 69. - P. 273-282.

167. Ferguson, C. Toll-like receptor 4 (Tlr4) knockout rats produced by transcriptional activator-like effector nuclease (TALEN)-mediated gene inactivation / C. Ferguson, M. McKay, R.A. Harris, G.E. Homanics // Alcohol. - 2013. - Vol. 47, №8. - P. 595-599.

168. Fernandez-Lizarbe, S. Lipid rafts regulate ethanol-induced activation of TLR4 signaling in murine macrophages / S. Fernandez-Lizarbe, M. Pascual, M.S. Gascon, A. Blanco, C. Guerri // Molecular Immunology. - 2008. - Vol. 45, №7. - P. 2007-2016.

169. Fernandez-Lizarbe, S. Critical role of TLR4 response in the activation of microglia induced by ethanol / S. Fernandez-Lizarbe, M. Pascual, C. Guerri // J Immunol. - 2009. - Vol. 183, №7. - P. 4733-4744.

170. Figueroa-Hall, L.K. Toll-Like Receptor Signaling in Depression. / L.K. Figueroa-Hall, M.P. Paulus, J. Savitz // Psychoneuroendocrinology. - 2020. - Vol. 121. - P. 1-35.

171. Filiano, A.J. Unexpected role of interferon-y in regulating neuronal connectivity and social behaviour / A.J. Filiano, Y. Xu, N.J. Tustison, R.L. Marsh // Nature. - 2016. -Vol. 535, №7612. - P. 425-429.

172. Flores, C. Basic fibroblast growth factor as a mediator of the effects of glutamate in the development of long-lasting sensitization to stimulant drugs: studies in the rat / C. Flores, J. Stewart // Psychopharmacology (Berl). - 2000. - Vol. 151, №2-3. - P. 152-65.

173. Fitzgerald, K.A. LPS-TLR4 signaling to IRF-3/7 and NF-kappaB involves the toll adapters TRAM and TRIF / K.A. Fitzgerald, D.C. Rowe, B.J. Barnes, D.R. Caffrey, A. Visintin, E. Latz, B. Monks, P.M. Pitha, D.T. Golenbock // J Exp Med. - 2003. - Vol. 198, №7. - P. 1043-1055.

174. Francis, T.C. Emerging Role for Nucleus Accumbens Medium Spiny Neuron Subtypes in Depression / T.C. Francis, M.K. Lobo // Biol. Psychiatry. - 2017. - Vol. 81, №8. - P. 645-653.

175. Franke, H. Influence of chronic alcohol treatment on the GFAP-immunoreactivity in astrocytes of the hippocampus in rats / H. Franke // Acta Histochem. - 1995. - Vol. 97, №3. - P. 263-271.

176. Fritz, M. Interferon-y mediated signaling in the brain endothelium is critical for inflammation-induced aversion / M. Fritz, A.M. Klawonn, M. Jaarola, D. Engblom // Brain Behav Immun. 2018. - Vol. 67. - P. 54-58.

177. Fumagalli, F. Dynamic regulation of fibroblast growth factor 2 (FGF-2) gene expression in the rat brain following single and repeated cocaine administration / F.

Fumagalli, L. Pasquale, G. Racagni, M.A. Riva // J Neurochem. - 2006. - Vol. 96, №4. - P. 996-1004.

178. Gano, A. TLR3 activation with poly I:C exacerbates escalated alcohol consumption in dependent male C57BL/6J mice / A. Gano, C.L. Lebonville, H.C. Becker // Am J Drug Alcohol Abuse. - 2023. - Vol. 49, №3. - P. 290-301.

179. Gano, A. TLR3 activation with poly I:C exacerbates escalated alcohol consumption in dependent male C57BL/6J mice / A. Gano, C.L. Lebonville, H.C. Becker // Am J Drug Alcohol Abuse. - 2022. - Vol. 12. - P. 1-12.

180. Garcia Bueno, B., Innate immune receptor Toll-like receptor 4 signalling in neuropsychiatric diseases / B. Garcia Bueno, J.R. Caso, J.L. Madrigal, J.C. Leza // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2016. - Vol. 64. - P. 134-147.

181. Gasiorowski, K. RAGE TLR crosstalk sustains chronic inflammation in neurodegeneration / K. Gasiorowski, B. Brokos, V. Echeverria, G.E. Barreto, J. Leszek // Mol Neurobiol. - 2018. - Vol. 55, №2. - P. 1463-1476.

182. Getachew, B. Dihydromyricetin Protects Against Ethanol-Induced Toxicity in SH-SY5Y Cell Line: Role of GABAA Receptor / B. Getachew, A.B. Csoka, Y. Tizabi // Neurotox Res. 2022. - Vol. 40, №3. - P. 892-899.

183. Ginhoux, F. Fate mapping analysis reveals that adult microglia derive from primitive macrophages / F. Ginhoux, M. Greter, M. Leboeuf // Science. - 2010. - Vol. 330, №6005. - P. 841-845.

184. Gomez, A.A. Altered corticosubcortical network after adolescent alcohol exposure mediates behavioral deficits in flexible decision-making / A.A. Gomez, C.A. Dannenhoffer, A. Elton // Front Pharmacol. - 2021. - Vol. 12. - P. 778884.

185. Gong, G. Glycyrrhizin attenuates rat ischemic spinal cord injury by suppressing inflammatory cytokines and HMGB1 / G. Gong, L.B. Yuan, L. Hu, W. Wu, L. Yin, J.L. Hou, Y.H. Liu, L.S. Zhou // Acta Pharmacol. - 2012. - Vol. 33. - P. 11-18.

186. Gong, L. Neuroprotective Mechanisms of Ginsenoside Rb1 in Central Nervous System Diseases / L. Gong, J. Yin, Y. Zhang, R. Huang, Y. Lou, H. Jiang, L. Sun, J. Jia, X. Zeng // Front Pharmacol. - 2022. - Vol. 13. - P. 914352.

187. González-Burgos, E. Potential neuroprotective activity of Ginseng in Parkinson's disease: a review / E. González-Burgos, C. Fernandez-Moriano, M.P. Gómez-Serranillos // J Neuroimmune Pharmacol. - 2015. - Vol. 10, №1. - P. 14-29.

188. Govindaraj, R.G. Comparative analysis of species-specific ligand recognition in Toll-like receptor 8 signaling: a hypothesis / R.G. Govindaraj, B. Manavalan, S. Basith, S. Choi // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, №9. - P. e25118.

189. Goodwin, G.H. A new group of chromatin-associated proteins with a high content of acidic and basic amino acids / G.H. Goodwin, C. Sanders, E.W. Johns // Eur J Biochem. - 1973. - Vol. 38, №1. - P. 14-19.

190. Graeber, M.B. Role of microglia in CNS inflammation / M.B. Graeber, W. Li, M.L. Rodriguez // FEBS Lett. - 2011. - Vol. 585, №23. - P. 3798-3805.

191. Grant, B.F. Age at onset of alcohol use and its association with DSM-IV alcohol abuse and dependence: Results from the National Longitudinal Alcohol Epidemiologic Survey / B.F. Grant, D.A. Dawson // J Subst Abuse. - 1997. - Vol. 9. - P. 103-110.

192. Grant, B.F. Age at onset of alcohol use and DSM-IV alcohol abuse and dependence: A 12-year follow-up. J Subst Abuse / B.F. Grant, F.S. Stinson, T.C. Harford //2001. - Vol. 13, №4. - P. 493-504.

193. Grantham, E.K. Role of toll-like receptor 7 (TLR7) in voluntary alcohol consumption / E.K. Grantham, A.S. Warden, G.S. McCarthy, A. DaCosta, S. Mason, Y. Blednov, R.D. Mayfield, R.A. Harris // Brain Behav Immun. - 2020. - Vol. 89. - P. 423432.

194. Griffin, W.C. Alcohol Dependence and the Ventral Hippocampal Influence on Alcohol Drinking in Male Mice / W.C. Griffin, M.F. Lopez, J.J. Woodward, H.C. Becker // Alcohol. - 2022. - Vol. 8329, №22. - P. 00113-6.

195. Grigsby, K.B. Preclinical and clinical evidence for suppression of alcohol intake by apremilast / K.B. Grigsby, R.A. Mangieri, A.J. Roberts // J Clin Invest. - 2023. - 133, №6 - P. e159103.

196. Guerri, C. Impact of neuroimmune activation induced by alcohol or drug abuse on adolescent brain development / C. Guerri, M. Pascual // Int J Dev Neurosci. - 2019. -Vol. 77. - P. 89-98.

197. Guo, M.L. Cocaine-mediated microglial activation involves the ER stress-autophagy axis / M.L. Guo, K. Liao, P. Periyasamy // Autophagy. - 2015. - Vol. 11, №7.

- P. 995-1009.

198. Han, J. Acute effects of alcohol on resting-state functional connectivity in healthy young men / J. Han, S. Keedy, C.H. Murray, S. Foxley, H. Wit // Addict Behav. - 2021.

- Vol. 115. - P. 106786.

199. Hanke, M.L. Toll-like receptors in health and disease in the brain: mechanisms and therapeutic potential / M.L. Hanke, T. Kielian // Clin Sci (Lond). - 2011. - Vol. 121, №9.

- P. 367-387.

200. Harris, H.E. HMGB1: A multifunctional alarmin driving autoimmune and inflammatory disease / H.E. Harris, U. Andersson, D.S. Pisetsky // Nat Rev Rheumatol.

- 2012. - Vol. 8, №4. - P. 195-202.

201. Harris, R.A. Genetic and Pharmacologic Manipulation of TLR4 Has Minimal Impact on Ethanol Consumption in Rodents / R.A. Harris, M. Bajo, R.L. Bell, Y.A. Blednov, F.P. Varodayan, J.M. Truitt, G. Guglielmo, A.W. Lasek, M.L. Logrip, L.F. Vendruscolo, A.J. Roberts, E. Roberts, O. George, J. Mayfield, T.R. Billiar, D.J. Hackam, R.D. Mayfield, G.F. Koob, M. Roberto, G.E. Homanics // J Neurosci. - 2017. - Vol. 37, №5. - P. 1139-1155.

202. He SJ, Cheng J, Feng X, Yu Y, Tian L, Huang Q. The dual role and therapeutic potential of high-mobility group box 1 in cancer. Oncotarget. 2017;8(38):64534-64550.

203. He, J. Increased MCP-1 and microglia in various regions of the human alcoholic brain / J. He, F.T. Crews // Exp Neurol. - 2008. - Vol. 210, №2. - P. 349-358.

204. He, Y. A review of ginseng clinical trials registered in the WHO international clinical trials registry platform / Y. He, J. Yang, Y. Lv, J. Chen, F. Yin, J. Huang, Q. Zheng // Biomed Res. Int. - 2018. - P. e 1843142.

205. Henry, C.M. Caspase-8 Acts in a Non-enzymatic Role as a Scaffold for Assembly of a Pro-inflammatory "FADDosome" Complex upon TRAIL Stimulation / C.M. Henry, S.J. Martin // Mol. Cell. - 2017. - Vol. 65, №4. - P. 715-729.

206. Hingson, R.W. Age of alcohol-dependence onset: Associations with severity of dependence and seeking treatment / R.W. Hingson, T. Heeren, M.R. Winter // Pediatrics. - 2006. - Vol. 118, №3. - P. 755-763.

207. Holmes, V.A. Plasma levels of the immunomodulatory cytokine interleukin-10 during normal human pregnancy: a longitudinal study / V.A. Holmes, J.M. Wallace, W.S. Gilmore, P. McFaul, H.D. Alexander // Cytokine. - 2003. - Vol. 21. - P. 265-269.

208. Hong, A.R. Interleukin 13 on Microglia is Neurotoxic in Lipopolysaccharide-injected Striatum in vivo / A.R. Hong, J.G. Jang, Y.C. Chung, S.Y. Won, B.K. Jin // Exp Neurobiol. - 2022. - Vol. 31, №1. - P. 42-53.

209. Hsing, C.H. Histone deacetylase inhibitor trichostatin A ameliorated endotoxin-induced neuroinflammation and cognitive dysfunction / C.H. Hsing, S.K. Hung, Y.C. Chen // Mediators Inflamm. - 2015. - Vol. 2015, №1. - P. 163140.

210. Hu, X. Microglial and macrophage polarization - new prospects for brain repair / X. Hu, R.K. Leak, Y. Shi // Nat Rev Neurol. - 2015. - Vol. 11, №1. - P. 56-64.

211. Huang, Y. Type I interferons and interferon regulatory factors regulate TNF -related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) in HIV-1-infected macrophages / Y. Huang, A. Walstrom, L. Zhang, Y. Zhao // PLoS One. - 2009. - Vol. 4, №4. - P. e5397.

212. Hutchinson, M.R. Why is neuroimmunopharmacology crucial for the future of addiction research? / M.R. Hutchinson, L.R. Watkins // Neuropharmacology. - 2014. -Vol. 76. - P. 218-227.

213. Imaizumi, T. ISG54 and ISG56 are induced by TLR3 signaling in U373MG human astrocytoma cells: possible involvement in CXCL10 expression / T. Imaizumi, A. Numata, C. Yano, H. Yoshida, P. Meng, R. Hayakari, F. Xing, L. Wang, T. Matsumiya, K. Tanji, T. Tatsuta, M. Murakami, H. Tanaka // Neurosci Res. - 2014. - Vol. 84. - P. 34-42.

214. Iori, V. Modulation of neuronal excitability by immune mediators in epilepsy / V. Iori, F. Frigerio, A. Vezzani // Curr Opin Pharmacol. - 2016. - Vol. 26. - P. 118-123.

215. Ito, H. HMGB1 facilitates repair of mitochondrial DNA damage and extends the lifespan of mutant ataxin-1 knock-in mice / H. Ito, K. Fujita, K. Tagawa // EMBO Mol Med. - 2015. - Vol. 7, №1. - P. 78-101.

216. Jang, T.H. In Vitro Reconstitution of the Toll/Interleukin-1 Receptor (TIR) Domain Complex Between TLR5/6 and Myd88 / T.H. Jang, K.B. Narayanan, H.H. Park // Protein Pept Lett. - 2016. - Vol. 23, №1. - P. 55-62.

217. Jaruratanasirikul, S. Distribution of azithromycin into brain tissue, cerebrospinal fluid, and aqueous humor of the eye / S. Jaruratanasirikul, R. Hortiwakul, T. Tantisarasart, N. Phuenpathom, S. Tussanasunthornwong // Antimicrob Agents Chemother. - 1996. -Vol. 40, №3. - P. 825-826.

218. Jeppesen, D.K. Reassessment of exosome composition / D.K. Jeppesen, A.M. Fenix, J.L. Franklin // Cell. - 2019. - Vol. 177, №2. - P. 428-445.

219. Jimenez, J.L. Phosphodiesterase 4 inhibitors prevent cytokine secretion by T lymphocytes by inhibiting nuclear factor-kappaB and nuclear factor of activated T cells activation / J.L. Jimenez, C. Punzón, J. Navarro, M.A. Muñoz-Fernández, M. Fresno // J Pharmacol Exp Ther. - 2001. - Vol. 299, №2. - P. 753-759.

220. Johnson, S. The IFNy-PKR pathway in the prefrontal cortex reactions to chronic excessive alcohol use / S. Johnson, J. Duncan, S.A. Hussain, G. Chen // Alcohol Clin Exp Res. - 2015. - Vol. 39, №3. - P. 476-484.

221. Joshi, S.R. Nucleosome dynamics: HMGB1 relaxes canonical nucleosome structure to facilitate estrogen receptor binding / S.R. Joshi, Y.C. Sarpong, R.C. Peterson, W.M. Scovell // Nucleic Acids Res. - 2012. - Vol. 40, №20. - P. 10161-10171.

222. June, H.L. CRF-amplified neuronal TLR4/MCP-1 signaling regulates alcohol self-administration / H.L. June, J. Liu, K.T. Warnock, K.A. Bell, I. Balan, D. Bollino, A. Puche, L. Aurelian // Neuropsychopharmacology. - 2015. - Vol. 40, №6. - P. 1549-1559.

223. Kaltschmidt, B. NF-KappaB in long-term memory and structural plasticity in the adult mammalian brain / B. Kaltschmidt, C. Kaltschmidt // Front Mol Neurosci. - 2015.

- Vol. 8. - P. 69.

224. Kane, C.J. Protection of neurons and microglia against ethanol in a mouse model of fetal alcohol spectrum disorders by peroxisome proliferator-activated receptor-y agonists / C.J. Kane, K.D. Phelan, L. Han, R.R. Smith // Behav. Immun. - 2011. - Vol. 25. - P. 137-145.

225. Kashima, D.T. Toll-like receptor 4 deficiency alters nucleus accumbens synaptic physiology and drug reward behavior / D.T. Kashima, B.A. Grueter // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2017. - Vol. 114, №33. - P. 8865-8870.

226. Kaul, D. Expression of Toll-like receptors in the developing brain / D. Kaul, P. Habbel, K. Derkow // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, №5. - P. e37767.

227. Kelly, M.J. Manipulation of the inflammatory reflex as a therapeutic strategy / M.J. Kelly, C. Breathnach, K.J. Tracey, S.C. Donnelly // Cell Rep Med. - 2022. - Vol. 3, №7.

- P. 100696.

228. Kenneth Murphy, Casey Weaver (2017) Janeway's Immunobiology (Ninth Edition), Garland Science (Taylor & Francis Group), New York, 927 p.

229. Kilic, K. Inadequate brain glycogen or sleep increases spreading depression susceptibility / K. Kilic, H. Karatas, B. Donmez-Demir // Ann Neurol. - 2018. - Vol. 83, №1. - P. 61-73.

230. Kim, S.W. Glycyrrhizic acid affords robust neuroprotection in the postischemic brain via anti-inflammatory effect by inhibiting HMGB1 phosphorylation and secretion / S.W. Kim, Y. Jin, J.H. Shin, I.D. Kim, H.K. Lee, S. Park, P.L. Han, J.K. Lee // Neurobiol. Dis. - 2012. - Vol. 46. - P. 147-156.

231. Kim, G.O. Inhibitory Activities of Rare Ginsenoside Rg4 on Cecal Ligation and Puncture-Induced Sepsis / G.O. Kim, N. Kim, G.Y. Song, J.S. Bae // Int J Mol Sci. -2022. - Vol. 23, №18. - P. 10836.

232. Kim, T.W. Ginsenoside Rg5 ameliorates lung inflammation in mice by inhibiting the binding of LPS to toll-like receptor-4 on macrophages / T.W. Kim, E.H. Joh, B. Kim, D.H. Kim // Int Immunopharmacol. - 2012. - Vol. 12, №1. - P. 110-116.

233. Kipp, B.T. Adolescent ethanol exposure alters cholinergic function and apical dendritic branching within the orbital frontal cortex / B.T. Kipp, P.T. Nunes, E. Galaj // Neuroscience. - 2021. - Vol. 473. - P. 52-65.

234. Kitaoka, S. Repeated social defeat stress induces HMGB1 nuclear export in prefrontal neurons, leading to social avoidance in mice / S. Kitaoka, A. Tomohiro, S. Ukeshima // Cells. - 2023. - Vol. 12, №13. - P. 1789.

235. Knapp, D.J. Induction of cyclooxygenase-2 in brain during acute and chronic ethanol treatment and ethanol withdrawal / D.J. Knapp, F.T. Crews // Alcohol Clin Exp Res. - 1999. - Vol. 23, №4. - P. 633-643.

236. Komada, M. Mechanisms underlying neuro-inflammation and neurodevelopmental toxicity in the mouse neocortex following prenatal exposure to ethanol / M. Komada, N. Hara, S. Kawachi, K. Kawachi // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7. - P. 1-12.

237. Koob, G.F. Neurobiology of addiction: A neurocircuitry analysis / G.F. Koob, N.D. Volkow // Lancet Psychiatry. - 2016. - Vol. 3, №8. - P. 760-773.

238. Koob, G.F. Neurocircuitry of addiction / G.F. Koob, N.D. Volkow // Neuropsychopharmacology. - 2010. - Vol. 35, №1. - P. 217-238.

239. Koob, G.F. Neurocircuitry of alcohol addiction: synthesis from animal models / G.F. Koob // Handb. Clin. Neurol. - 2014. - Vol. 125. - P. 33-54.

240. Krakowiak, P. Neonatal Cytokine Profiles Associated With Autism Spectrum Disorder / P. Krakowiak, P.E. Goines, D.J. Tancredi, P. Ashwood // Biol. Psychiatry. -2017. - Vol. 81. - P. 442-451.

241. Kumar, P. Analysis of Cell Viability by the alamar Blue Assay / P. Kumar, A. Nagarajan, P.D. Uchil // Cold Spring Harb Protoc. - 2018. - Vol. 6. - P. e095489.

242. Kyzar, E.J. Adolescent alcohol exposure: Burden of epigenetic reprogramming, synaptic remodeling, and adult psychopathology / E.J. Kyzar, C. Floreani, T.L. Teppen, S.C. Pandey // Front Neurosci. - 2016. - Vol. 10. - P. 222.

243. Lawrimore, C.J. Ethanol induces interferon expression in neurons via TRAIL: Role of astrocyte-to-neuron signaling / C.J. Lawrimore, L.G. Coleman, F.T. Crews // Psychopharmacology (Berl). - 2019. - Vol. 236, №10. - P. 2881-2897.

244. Lawrimore, C.J. Ethanol induction of innate immune signals across BV2 microglia and SH-SY5Y neuroblastoma involves induction of IL-4 and IL-13 / C.J. Lawrimore, L.G. Coleman, J. Zou, F.T. Crews // Brain Sci. - 2019. - Vol. 9, №9. - P. 228.

245. Lawrimore, C.J. Ethanol, TLR3, and TLR4 Agonists Have Unique Innate Immune Responses in Neuron-Like SH-SY5Y and Microglia-Like BV2 / C.J. Lawrimore, F.T. Crews //Alcohol Clin Exp Res. - 2017. - Vol. 41, №5. - P. 939-954.

246. Lee, S.H. Acute alcohol induces greater dose-dependent increase in the lateral cortical network functional connectivity in adult than adolescent rats / S.H. Lee, T.A. Shnitko, L.M. Hsu // Addict Neurosci. - 2023. - Vol. 7. - P. 100105.

247. Lee, M.S. Signaling pathways downstream of pattern-recognition receptors and their cross talk / M.S. Lee, Y.J. Kim // Annu Rev Biochem. - 2007. - Vol. 76. - P. 447480.

248. Lees, B. Effect of alcohol use on the adolescent brain and behavior / B. Lees, L.R. Meredith, A.E. Kirkland, B.E. Bryant, L.M. Squeglia // Pharmacol Biochem Behav. -2020. - Vol. 192. - P. 172906.

249. Lehmann, S.M. An unconventional role for miRNA: let-7 activates Toll-like receptor 7 and causes neurodegeneration / S.M. Lehmann, C. Krüger, B. Park, K. Derkow, K. Rosenberger, J. Baumgart, T. Trimbuch, G. Eom, M. Hinz, D. Kaul, P. Habbel, R. Kälin, E. Franzoni, A. Rybak, D. Nguyen, R. Veh, O. Ninnemann, O. Peters, R. Nitsch, F.L. Heppner, D. Golenbock, E. Schott, H.L. Ploegh, F.G. Wulczyn, S. Lehnardt // Nat Neurosci. - 2012. - Vol. 15, №6. - P. 827-835.

250. Leifer, C.A. Molecular mechanisms of regulation of Toll-like receptor signaling / C.A. Leifer, A.E. Medvedev // J Leukoc Biol. - 2016. - Vol. 100, №5. - P. 927-941.

251. Levy, D.E. Stats: transcriptional control and biological impact / D.E. Levy, J.E. Darnell // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2002. - Vol. 3, №9. - P. 651-662.

252. Lewohl, J.M. Up-regulation of microRNAs in brain of human alcoholics / J.M. Lewohl, Y.O. Nunez, P.R. Dodd, G.R. Tiwari, R.A. Harris, R.D. Mayfield // Alcohol Clin Exp Res. - 2011. - Vol. 35, №11. - P. 1928-1937.

253. Lewohl, J.M. Gene expression in human alcoholism: microarray analysis of frontal cortex / J.M. Lewohl, L. Wang, M.F. Miles, L. Zhang, P.R. Dodd, R.A. Harris // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2000. - Vol. 24, №12. - P. 1873-1882.

254. Li, Q. Ethanol Exposure Induces Microglia Activation and Neuroinflammation through TLR4 Activation and SENP6 Modulation in the Adolescent Rat Hippocampus / Q. Li, D. Liu, F. Pan, C.S.H. Ho, R.C.M. Ho // Neural Plast. - 2019. - Vol. 11. - P. 1648736.

255. Li, J. Neuroprotective Potentials of Panax Ginseng Against Alzheimer's Disease: A Review of Preclinical and Clinical Evidences / J. Li, Q. Huang, J. Chen, H. Qi, J. Liu, Z. Chen, D. Zhao, Z. Wang, X. Li // Front Pharmacol. - 2021. - Vol. 12. - P. 688490.

256. Li, Y. Ginsenoside Rb3 attenuates skin flap ischemia-reperfusion damage by inhibiting STING-IRF3 signaling / Y. Li, H. Liu, Z. Zeng, H. Lin, X. Chen, X. Yuan, J. Qiu, F. Fu, Z. Chen, J. Kuang // J Mol Histol. - 2022. - Vol. 53, №4. - P. 763-772.

257. Liang, Y. Toll-like receptor 4 is associated with seizures following ischemia with hyperglycemia / Y. Liang, Z. Lei, H. Zhang, Z. Xu, Q. Cui, Z.C. Xu // Brain Res. - 2014. - Vol. 1590. - P. 75-84.

258. Liddelow, S.A. Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia / S.A. Liddelow, K.A. Guttenplan, L.E. Clarke, F.C. Bennett // Nature. - 2017. - Vol. 541, №7638. - P. 481-487.

259. Lim, D.J. Azithromycin and ciprofloxacin inhibit interleukin-8 secretion without disrupting human sinonasal epithelial integrity in vitro / D.J. Lim, H.M. Thompson, C.R. Walz, S. Ayinala, D. Skinner, S. Zhang // Int Forum Allergy Rhinol. - 2021. - Vol. 11, №2. - P. 136-143.

260. Lim, Y. Exploration of alcohol use disorder-associated brain miRNA-mRNA regulatory networks / Y. Lim, J.E. Beane-Ebel, Y. Tanaka // Transl Psychiatry. - 2021. -Vol. 11, №1. - P. 504.

261. Lippai, D. Alcohol-induced IL-1p in the brain is mediated by NLRP3/ASC inflammasome activation that amplifies neuroinflammation / D. Lippai, S. Bala, J. Petrasek, T. Csak, I. Levin, E.A. Kurt-Jones, G. Szabo // J Leukoc Biol. - 2013. - Vol. 94, №1. - P. 171-182.

262. Lippai, D. Chronic Alcohol-Induced microRNA-155 Contributes to Neuroinflammation in a TLR4-Dependent Manner in Mice / D. Lippai, S. Bala, T. Csak, E.A. Kurt-Jones, G. Szabo // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8, №8. - P. e70945.

263. Liu, J. Corticosterone preexposure increases NF-kB translocation and sensitizes IL-1p responses in BV2 microglia-like cells / J. Liu, S. Mustafa, D.T. Barratt, M.R. Hutchinson, J. Liu, S. Mustafa, D.T. Barratt, M.R. Hutchinson // Front Immunol. - 2018. - Vol. 9. - P. 3.

264. Liu, W. Adolescent intermittent ethanol exposure enhances ethanol activation of the nucleus accumbens while blunting the prefrontal cortex responses in adult rat / W. Liu, F.T. Crews // Neuroscience. - 2015. - Vol. 293. - P. 92-108.

265. Liu, J. Binge alcohol drinking is associated with GABAA alpha2-regulated Tolllike receptor 4 (TLR4) expression in the central amygdala / J. Liu, A.R. Yang, T. Kelly, A. Puche // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2011. - Vol. 108, №11. - P. 4465-4470.

266. Livak, K.J. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method / K.J. Livak, T.D. Schmittgen // Methods. -2001. - Vol. 25, №4. - P. 402-408.

267. Lobo-Silva, D. Balancing the immune response in the brain: IL-10 and its regulation / D. Lobo-Silva, G.M. Carriche, A. Gil Castro, S. Roque, M. Saraiva // J. Neuroinflammation. - 2016. - Vol. 13. - P. 2081.

268. Lovelock, D.F. The Toll-like receptor 7 agonist imiquimod increases ethanol self-administration and induces expression of Toll-like receptor related genes / D.F. Lovelock, W. Liu, S.E. Langston // Addict Biol. - 2022. - Vol. 27, №3. - P. e13176.

269. Lovelock, D.F. Increased alcohol self-administration following repeated Toll-like receptor 3 agonist treatment in male and female rats / D.F. Lovelock, P.A. Randall, K.

Voorhies, R.P. Vetreno, F.T. Crews, J. Besheer // Pharmacol Biochem Behav. - 2022. -Vol. 216. - P. 173379.

270. McCarthy, G.M. Chronic ethanol consumption: role of TLR3/TRIF-dependent signaling / G.M. McCarthy, A.S. Warden, C.R. Bridges, Y.A. Blednov, R.A. Harris // Addict Biol. - 2018. - Vol. 23, №3. - P. 889-903.

271. MacDowell, K.S. Paliperidone reverts Toll-like receptor 3 signaling pathway activation and cognitive deficits in a maternal immune activation mouse model of schizophrenia / K.S. MacDowell, E. Munarriz-Cuezva, J.R. Caso // Neuropharmacology.

- 2017. - Vol. 116. - P. 196-207.

272. Macht, V. Neuroimmune and epigenetic mechanisms underlying persistent loss of hippocampal neurogenesis following adolescent intermittent ethanol exposure / V. Macht, F.T. Crews, R.P. Vetreno // Curr Opin Pharmacol. - 2020. - Vol. 50. - P. 9-16.

273. Macht, V.A. Cholinergic and neuroimmune signaling interact to impact adult hippocampal neurogenesis and alcohol pathology across development / V.A. Macht, R.P. Vetreno, F.T. Crews // Front Pharmacol. - 2022. - Vol. 13. - P. 849997.

274. Mahady, G.B. Ginsengs: A Review of Safety and Efficacy / G.B. Mahady, C. Gyllenhaal, H.H.S. Fong, N.R. Farnsworth // Nutrition in Clinical Care. - 2000. - Vol. 3.

- P. 90-101.

275. Malherbe, D.C. Transcriptional and epigenetic regulation of monocyte and macrophage dysfunction by chronic alcohol consumption / D.C. Malherbe, I. Messaoudi // Front Immunol. - 2022. - Vol. 13. - P. 911951.

276. Mantovani, A. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization / A. Mantovani, A. Sica, S. Sozzani, P. Allavena, A. Vecchi, M. Locati // Trends Immunol. - 2004. - Vol. 25. - P. 677-686.

277. Mao, X.R. Unique aspects of transcriptional regulation in neurons—nuances in NFkB and Sp1-related factors / X.R. Mao, A.M. Moerman-Herzog, Y. Chen, S.W. Barger // J Neuroinflammation. - 2009. - Vol. 6. - P. 16.

278. Maroso, M. Interleukin-1 type 1 receptor/Toll-like receptor signalling in epilepsy: The importance of IL-1beta and high-mobility group box 1 / M. Maroso, S. Balosso, T.

Ravizza, J. Liu, M.E. Bianchi, A. Vezzani // J Intern Med. - 2011. - Vol. 270, №4. - P. 319-326.

279. Marshall, S.A. Microglia dystrophy following binge-like alcohol exposure in adolescent and adult male rats / S.A. Marshall, J.A. McClain, J.I. Wooden, K. Nixon // Front Neuroanat. - 2020. - Vol. 14. - P. 52.

280. Martinotti, S. Emerging roles for HMGB1 protein in immunity, inflammation, and cancer / S. Martinotti, M. Patrone, E. Ranzato // Immunotargets Ther. - 2015. - Vol. 4. -P. 101-109.

281. Mattson, S.N. Fetal Alcohol Spectrum Disorders: A Review of the Neurobehavioral Deficits Associated With Prenatal Alcohol Exposure / S.N. Mattson, G.A. Bernes, L.R. Doyle // Alcohol Clin Exp Res. - 2019. - Vol. 43, №6. - P. 1046-1062.

282. Mayfield, J. Neuroimmune signaling: a key component of alcohol abuse / J. Mayfield, L. Ferguson, R.A. Harris // Curr Opin Neurobiol. - 2013. - Vol. 23, №4. - P. 513-520.

283. McCarthy, G.M. Chronic ethanol consumption: role of TLR3/TRIF-dependent signaling / G.M. McCarthy, A.S. Warden, C.R. Bridges, Y.A. Blednov, R.A. Harris // Addiction Biology. - 2017. - Vol. 23, №3. - P. 889-903.

284. McClintick, J.N. Stress-response pathways are altered in the hippocampus of chronic alcoholics. / J.N. McClintick, X. Xuei, J.A. Tischfield, A. Goate, T. Foroud, L. Wetherill, M.A. Ehringer, H.J. Edenberg // Alcohol. - 2013. - Vol. 47, №7. - P. 505-515.

285. McMahan, R.H. A novel murine model of multi-day moderate ethanol exposure reveals increased intestinal dysfunction and liver inflammation with age / R.H. McMahan, K.M. Najarro, J.E. Mullen, M.T. Paul, D.J. Orlicky, H.J. Hulsebus, E.J. Kovacs // Immun Ageing. 2021. - Vol. 18. - №1. - P. 37.

286. Melbourne, J.K. Primed for addiction: A critical review of the role of microglia in the neurodevelopmental consequences of adolescent alcohol drinking / J.K. Melbourne, C.M. Chandler, C.E. Van Doorn // Alcohol Clin Exp Res. - 2021. - Vol. 45, №10. - P. 1908-1926.

287. Melbourne, J.K. Its complicated: The relationship between alcohol and microglia in the search for novel pharmacotherapeutic targets for alcohol use disorders / J.K. Melbourne, K.R. Thompson, H. Peng, K. Nixon // Prog Mol Biol Transl Sci. - 2019. -Vol. 167. - P. 179-221.

288. Menon, V. Optogenetic stimulation of anterior insular cortex neurons in male rats reveals causal mechanisms underlying suppression of the default mode network by the salience network / V. Menon, D. Cerri, B. Lee, R. Yuan, S.H. Lee, Y.I. Shih // Nat Commun. - 2023. - Vol. 14, №1. - P. 866.

289. Meredith, L.R. Immune treatments for alcohol use disorder: A translational framework / L.R. Meredith, E.M. Burnette, E.N. Grodin, M.R. Irwin, L.A. Ray // Brain Behav Immun. - 2021. - Vol. 97. - P. 349-364.

290. Meyer, U. Adult behavioral and pharmacological dysfunctions following disruption of the fetal brain balance between pro-inflammatory and IL-10-mediated antiinflammatory signaling / U. Meyer, P.J. Murray, A. Urwyler, B.K. Yee, M. Schedlowski, J. Feldon // Journal of Molecular Psychiatry. - 2008. - Vol. 13. - P. 208-221.

291. Mike, J.K. Perinatal Azithromycin Provides Limited Neuroprotection in an Ovine Model of Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy / J.K. Mike, Y. White, R.S. Hutchings, C. Vento, J. Ha, H. Manzoor, D. Lee, C. Losser, K. Arellano, O. Vanhatalo, E. Seifert, A. Gunewardena, B. Wen, L. Wang, A. Wang, B.D. Goudy, P. Vali, S. Lakshminrusimha, J.V.S. Gobburu, J. Long-Boyle, Y.W. Wu, J.R. Fineman, D.M. Ferriero, E. Maltepe // Stroke. - 2023. - Vol. 54, №11. - P. 2864-2874.

292. Montesinos, J. Impact of the Innate Immune Response in the Actions of Ethanol on the Central Nervous System / J. Montesinos, S. Alfonso-Loeches, C. Guerri // Alcohol Clin Exp Res. - 2016. - Vol. 40, №11. - P. 2260-2270.

293. Montesinos, J. TLR4 elimination prevents synaptic and myelin alterations and long-term cognitive dysfunctions in adolescent mice with intermittent ethanol treatment / J. Montesinos, M. Pascual, A. Pla, C. Maldonado, M. Rodríguez-Arias, J. Miñarro, C. Guerri // Brain Behav Immun. - 2015. - Vol. 45. - P. 233-344.

294. Montesinos, J. TLR4 elimination prevents synaptic and myelin alterations and long-term cognitive dysfunctions in adolescent mice with intermittent ethanol treatment / J. Montesinos, M. Pascual, A. Pla, C. Maldonado, M. Rodríguez-Arias, J. Miñarro, C. Guerri // Brain, Behavior, and Immunity. - 2015. - Vol. 45. - P. 233-244.

295. Moore, EM. Fetal Alcohol Spectrum Disorders: Recent Neuroimaging Findings /

E.M. Moore, R. Migliorini, M.A. Infante, E.P. Riley // Current Developmental Disorders Reports. - 2014. - Vol. 1. - P. 161-172.

296. Mori, S. Lack of interleukin-13 receptor a1 delays the loss of dopaminergic neurons during chronic stress / S. Mori, S. Sugama, W. Nguyen, T. Michel, M.G. Sanna, M. Sanchez-Alavez, R. Cintron-Colon, G. Moroncini, Y. Kakinuma, P. Maher // J. Neuroinflammation. - 2017. - Vol. 14. - P. 525.

297. Mousa, A. Human first trimester forebrain cells express genes for inflammatory and anti-inflammatory cytokines / A. Mousa, A. Seiger, A. Kjaeldgaard, M. Bakhiet // Cytokine. - 1999. - Vol. 11. - P. 55-60.

298. Mueller, D. Amphetamine induces dendritic growth in ventral tegmental area dopaminergic neurons in vivo via basic fibroblast growth factor / Mueller D., Chapman C.A., Stewart J. // Neuroscience. - 2006. - Vol. 137, №3. - P. 727-735.

299. Muller, S. Regulated expression and subcellular localization of HMGB1, a chromatin protein with a cytokine function / S. Muller, L. Ronfani, M.E. Bianchi // J Intern Med. - 2004. - Vol. 255, №3. - P. 332-343.

300. Murashige, T. Revised medium for rapid growth and bio assays with tobacco tissue cultures / T. Murashige, F.A. Skoog // Physiologia Plantarum. - 1962. - Vol. 15. - P. 473-497

301. Napolitani, G. Selected Toll-like receptor agonist combinations synergistically trigger a T helper type 1-polarizing program in dendritic cells / G. Napolitani, A. Rinaldi,

F. Bertoni, F. Sallusto, A. Lanzavecchia // Nat Immunol. - 2005. - Vol. 6, №8. - P. 769776.

302. Neher, J.J. Priming microglia for innate immune memory in the brain / J.J. Neher, C. Cunningham // Trends Immunol. - 2019. - Vol. 40, №4. - P. 358-374.

303. Nestler, E.J. Is there a common molecular pathway for addiction? / E.J. Nestler // Nature Neuroscience. - 2005. - Vol. 8, №11. - P. 1445-1449.

304. Nguyen, N.H. Pharmacological effects of ginseng on infectious diseases. / N.H. Nguyen, C.T. Nguyen // Inflammopharmacology. - 2019. - Vol. 27, №5. - P. 871-883.

305. Nie, L. Toll-Like Receptors, Associated Biological Roles, and Signaling Networks in Non-Mammals / L. Nie, S.Y. Cai, J.Z. Shao, J. Chen // Front Immunol. - 2018. - Vol. 9. - P. 1523.

306. Nilsen, N. Lipopolysaccharide and double-stranded RNA up-regulate toll-like receptor 2 independently of myeloid differentiation factor 88 / N. Nilsen, U. Nonstad, N. Khan, C.F. Knetter, S. Akira, A. Sundan, T. Espevik, E. Lien // J Biol Chem. - 2004. -Vol. 279, №38. - P. 39727-39735.

307. Nolvi, S. Prenatal Stress and the Developing Brain: Postnatal Environments Promoting Resilience / S. Nolvi, E.C. Merz, E.L. Kataja, C.E. Parsons // Biol Psychiatry.

- 2023. - Vol. 93, №10. - P. 942-952.

308. Northcutt, A.L. DAT isn't all that: Cocaine reward and reinforcement require Tolllike receptor 4 signaling / A.L. Northcutt, M.R. Hutchinson, X. Wang // Mol Psychiatry.

- 2015. - Vol. 20, №12. - P. 1525-1537.

309. Nosov, A.M. Isoprenoid production via plant cell cultures: biosynthesis, accumulation and scaling-up to bioreactorsro / A.M. Nosov, E.V. Popova, D. V. Kochkin // Production of Biomass and Bioactive Compounds Using Bioreactor Technology. Springer Netherlands. - 2014. - P. 563-623.

310. Noto, C. Depression, Cytokine, and Cytokine by Treatment Interactions Modulate Gene Expression in Antipsychotic Naive First Episode Psychosis / C. Noto, V.K. Ota, M.L. Santoro // Mol. Neurobiol. - 2016. - Vol. 53. - P. 5701-5709.

311. Ochi. R. Patterns of functional connectivity alterations induced by alcohol reflect somatostatin interneuron expression in the human cerebral cortex / R. Ochi, F. Ueno, M. Sakuma // Sci Rep. - 2022. - Vol. 12, №1. - P. 7896.

312. Ochoa-Reparaz, J. IL-13 production by regulatory T cells protects against experimental autoimmune encephalomyelitis independently of autoantigen / J. Ochoa-Reparaz, A. Rynda, M.A. Ascon // J Immunol. - 2008. - Vol. 181. - P. 954-968.

313. Okun, E. Toll-like receptors in neurodegeneration / E. Okun, K.J. Griffioen, J.D. Lathia, S.C. Tang, M.P. Mattson, T.V. Arumugam // Brain Res Rev. - 2009. - Vol. 59, №2. - P. 278-92.

314. O'Loughlin, E. Acute in utero exposure to lipopolysaccharide induces inflammation in the pre- and postnatal brain and alters the glial cytoarchitecture in the developing amygdala / E. O'Loughlin, J.M.P. Pakan, D. Yilmazer-Hanke, K.W. McDermott // J Neuroinflammation. - 2017. - Vol. 14, №1. - P. 212.

315. Oord, E.J.C.G. A single-nucleus transcriptomics study of alcohol use disorder in the nucleus accumbens / E.J.C.G. Oord, L.Y. Xie, M. Zhao, K.A. Aberg, S.L. Clark // Addict Biol. - 2023. - Vol. 28, №1. - P. e13250.

316. Orio, L. Young alcohol binge drinkers have elevated blood endotoxin, peripheral inflammation and low cortisol levels: Neuropsychological correlations in women / L. Orio, M. Anton, I.C. Rodriguez-Rojo // Addict Biol. - 2018. - Vol. 23, №5. - P. 11301144.

317. Pachter, J.S. The blood-brain barrier and its role in immune privilege in the central nervous system / J.S. Pachter, H.E. Vries, Z. Fabry // J Neuropathol Exp Neurol. - 2003. - Vol. 62, №6. - P. 593-604.

318. Pan, G. The receptor for the cytotoxic ligand TRAIL / G. Pan, K. O'Rourke, A.M. Chinnaiyan, R. Gentz // Science. - 1997. - Vol. 276, №5309. - P. 111-113.

319. Pandey, S.C. Epigenetic basis of the dark side of alcohol addiction / S.C. Pandey, E.J. Kyzar, H. Zhang // Neuropharmacol. - 2017. - Vol. 122. - P. 74-84.

320. Pandey, S.C. Potential role of adolescent alcohol exposure-induced amygdaloid histone modifications in anxiety and alcohol intake during adulthood / S.C. Pandey, A.J. Sakharkar, L. Tang, H. Zhang // Neurobiol Dis. - 2015. - Vol. 82. - P. 607-619.

321. Pannacci, M. Panax ginseng C.A. Mayer G115 modulates pro-inflammatory cytokine production in mice throughout the increase of macrophage toll-like receptor 4

expression during physical stress / M. Pannacci, V. Lucini, F. Colleoni, C. Martucci, S. Grosso, P. Sacerdote, F. Scaglione // Brain Behav Immun. - 2006. - Vol. 20, №6. - P. 546-551.

322. Paolicelli, R.C. Synaptic pruning by microglia is necessary for normal brain development / R.C. Paolicelli, G. Bolasco, F. Pagani // Science. - 2011. - Vol. 333, №6048. - P. 1456-1458.

323. Pardon, M.C. Lipopolysaccharide hyporesponsiveness: protective or damaging response to the brain? / M.C. Pardon // J. Morphol. Embryol. - 2015. - Vol. 56. - P. 903913.

324. Pascual, M. Cytokines and chemokines as biomarkers of ethanol-induced neuroinflammation and anxiety-related behavior: role of TLR4 and TLR2 / M. Pascual, P. Baliño, C.M. Aragón, C. Guerri // Neuropharmacology. - 2015. - Vol. 89. - P. 352359.

325. Pascual, M. Impact of TLR4 on behavioral and cognitive dysfunctions associated with alcohol-induced neuroinflammatory damage / M. Pascual, P. Baliño, S. Alfonso-Loeches, C.M. Aragón, C. Guerri // Brain Behav Immun. - 2011. - Vol. 25, Suppl 1. - P. 80-91.

326. Paxinos G., Watson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates: Compact. Sydney: Academic Press, 2017, 388 p.

327. Peng, W. The emergence of the uniquely human a7 nicotinic acetylcholine receptor gene and its roles in inflammation / W. Peng, L. Mao, X. Dang // Gene. - 2022. - Vol. 842. - P. 146777.

328. Periyasamy, P. Cocaine-mediated downregulation of miR-124 activates microglia by targeting KLF4 and TLR4 signaling / P. Periyasamy, K. Liao, Y.H. Kook // Mol Neurobiol. - 2018. - Vol. 55, №4. - P. 3196-3210.

329. Peteranderl, C. The Impact of the Interferon/TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Signaling Axis on Disease Progression in Respiratory Viral Infection and Beyond / C. Peteranderl, S. Herold // Front Immunol. - 2017. - Vol. 8. - P. 313.

330. Pfeiffer, T. Brain's immune cells put the brakes on neurons / T. Pfeiffer, D. Attwell // Nature. - 2020. - Vol. 586, №7829. - P. 366-367.

331. Pinto, E.F. Interferon-Related Depression: A Primer on Mechanisms, Treatment, and Prevention of a Common Clinical Problem / E.F. Pinto, C. Andrade // Curr Neuropharmacol. - 2016. - Vol. 14, №7. - P. 743-748.

332. Pitkânen, T. A developmental approach to alcohol drinking behaviour in adulthood: A follow-up study from age 8 to age 42 / T. Pitkânen, K. Kokko, A.L. Lyyra, L. Pulkkinen // Addiction. - 2008. - Vol. 103, №1. - P. 48-68.

333. Pla, A. TLR4 mediates the impairment of ubiquitin-proteasome and autophagy-lysosome pathways induced by ethanol treatment in brain / A. Pla, M. Pascual, J. Renau-Piqueras, C. Guerri // Cell Death Dis. - 2014. - Vol. 5, №2. - P. e1066.

334. Plane, J.M. Prospects for minocycline neuroprotection / J.M. Plane, Y. Shen, D.E. Pleasure, W. Deng // Arch Neurol. - 2010. - Vol. 67, №12. - P. 1442-1448.

335. Plociennikowska, A. Co-operation of TLR4 and raft proteins in LPS-induced proinflammatory signaling / A. Plociennikowska, A. Hromada-Judycka, K. Borzecka, K. Kwiatkowska // Cell Mol. Life Sci. - 2015. - Vol. 72. - P. 557-581.

336. Powanda, M.C. A brief, highly selective history of acute phase proteins as indicators of infection, inflammation and injury / M.C. Powanda, E.D. Moyer / Inflammopharmacology. - 2021. - Vol. 29, №3. - P. 897-901.

337. Qin, L. TRAIL Mediates Neuronal Death in AUD: A Link between Neuroinflammation and Neurodegeneration / L. Qin, J. Zou, A. Barnett, R.P. Vetreno, F.T. Crews, L.G.Jr. Coleman // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22, №5. - P. 2547.

338. Qin, L. Chronic ethanol increases systemic TLR3 agonist-induced neuroinflammation and neurodegeneration / L. Qin, F.T. Crews // J Neuroinflammation. - 2012. - Vol. 18, №9. - P. 130.

339. Qin, L. Increased systemic and brain cytokine production and neuroinflammation by endotoxin following ethanol treatment / L. Qin, J. He, R.N. Hanes, O. Pluzarev, J.S. Hong, F.T. Crews // J Neuroinflammation. - 2008. - Vol. 18, №5. - P. 10.

340. Qin, L. NADPH oxidase and aging drive microglial activation, oxidative stress, and dopaminergic neurodegeneration following systemic LPS administration / L. Qin, Y. Liu, J.S. Hong, F.T. Crews // Glia. - 2013. - Vol. 61, №6. - P. 855-868.

341. Qin, L. Systemic LPS causes chronic neuroinflammation and progressive neurodegeneration / L. Qin, X. Wu, M.L. Block, Y. Liu, G.R. Breese, J.S. Hong, D.J. Knapp, F.T. Crews // Glia. - 2007. - Vol. 55, №5. - P. 453-462.

342. Raichle, M.E. The brain's default mode network / M.E. Raichle // Annu Rev Neurosci. - 2015. - Vol. 38. - P. 433-447.

343. Ramos, A. Innate immune activation: Parallels in alcohol use disorder and Alzheimer's disease / A. Ramos, R.S. Joshi, G. Szabo // Front Mol Neurosci. - 2022. -Vol. 15. - P. 910298.

344. Ramos, A. Innate immune activation: Parallels in alcohol use disorder and Alzheimer's disease / A. Ramos, R.S. Joshi, G. Szabo // Front Mol Neurosci. - 2022. -Vol. 15. - P. 910298.

345. Randall, P.A. The Toll-Like Receptor 3 Agonist Poly(I:C) Induces Rapid and Lasting Changes in Gene Expression Related to Glutamatergic Function and Increases Ethanol Self-Administration in Rats / P.A. Randall, R.P. Vetreno, V.H. Makhijani, F.T. Crews, J. Besheer // Alcoholism, clinical and experimental research. - 2019. - Vol. 43, №1. - P. 48-60.

346. Rhule, A. Toll-like receptor ligand-induced activation of murine DC2.4 cells is attenuated by Panax notoginseng / A. Rhule, B. Rase, J.R. Smith, D.M. Shepherd // J Ethnopharmacol. - 2008. - Vol. 116, №1. - P. 179-186.

347. Riley, E.P. Fetal alcohol spectrum disorders: an overview / E.P. Riley, M.A. Infante, K.R. Warren // Neuropsychol. Rev. - 2011. - Vol. 21. - P. 73-78

348. Rizzo, M.D. Imiquimod and interferon-alpha augment monocyte-mediated astrocyte secretion of MCP-1, IL-6 and IP-10 in a human co-culture system / M.D. Rizzo, R.B. Crawford, A. Bach, S. Sermet, A. Amalfitano, N.E. Kaminski // J Neuroimmunol. -2019. - Vol. 333. - P. 576969.

349. Rowell, J.P. HMGBl-facilitated p53 DNA binding occurs via HMG-Box/p53 transactivation domain interaction, regulated by the acidic tail / J.P. Rowell, K.L. Simpson, K. Stott, M. Watson, J.O. Thomas // Structure. - 2012. - Vol. 20, №12. - P. 2014-2024.

350. Sanchez-Alavez, M. Time course of microglia activation and brain and blood cytokine/chemokine levels following chronic ethanol exposure and protracted withdrawal in rats / M. Sanchez-Alavez, W. Nguyen, S. Mori, D.N. Wills, D. Otero, C.L. Ehlers, B. Conti // Alcohol. - 2019. - Vol. 76. - P. 37-45.

351. Savitz, J. Interoception and inflammation in psychiatric disorders / J. Savitz, N.A. Harrison // Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. - 2018. - Vol. 3, №26. - P. 514524.

352. Schafer, D.P. The "quad-partite" synapse: Microglia-synapse interactions in the developing and mature CNS / D.P. Schafer, E.K. Lehrman, B. Stevens // Glia. - 2013. -Vol. 61, №1. - P. 24-36.

353. Scheibner, K.A. Hyaluronan fragments act as an endogenous danger signal by engaging TLR2 / K.A. Scheibner, M.A. Lutz, S. Boodoo, M.J. Fenton, J.D. Powell, M.R. Horton // J Immunol. - 2006. - Vol. 177, №2. - P. 1272-1281.

354. Schetters, S.T.T. Neuroinflammation: Microglia and T cells get ready to tango / S.T.T. Schetters, D. Gomez-Nicola, J.J. Garcia-Vallejo, Y. Van Kooyk // Front Immunol.

- 2017. - Vol. 8. - P. 1905.

355. Schwarz, J.M. Sex differences in microglial colonization of the developing rat brain / J.M. Schwarz, P.W. Sholar, S.D. Bilbo // J Neurochem. - 2012. - Vol. 120, №6.

- P. 948-963.

356. Sela, T.C. Azithromycin and Sildenafil May Have Protective Effects on Retinal Ganglion Cells via Different Pathways: Study in a Rodent Microbead Model / T.C. Sela, A. Zahavi, M. Friedman-Gohas, S. Weiss, A. Sternfeld, A. Ilguisonis, D. Badash, N. Geffen, R. Ofri, Y. BarKana, N. Goldenberg-Cohen // Pharmaceuticals (Basel). - 2023.

- Vol. 16, №4. - P. 486.

357. Sen, G.C. Transcriptional signaling by double-stranded RNA: role of TLR3 / G.C. Sen, S.N. Sarkar // Cytokine Growth Factor Rev. - 2005. - Vol. 16, №1. - P. 1-14.

358. Serramia, M.J. HIV-1 increases TLR responses in human primary astrocytes / M.J. Serramia, M.A. Munoz-Fernandez, S. Alvarez // Sci Rep. - 2015. - Vol. 5. - P. 17887.

359. Shabani, Z. Effects and Potential Mechanisms of Alcohol Use Disorder on the Fate Determination of Newly Born Neurons in the Hippocampus / Z. Shabani, M. Jafarzadeh Gharehziaaddin // Alcohol Alcohol. - 2020. - Vol. 55, №6. - P. 598-602.

360. Shabanov, P.D. Serum unacylated ghrelin concentrations and expression of GHSR mRNA in the rat brain structures after chronic alcoholization and ethanol withdrawal / P.D. Shabanov, M.I. Airapetov, E.A. Sekste, P.P. Khokhlov, A.A. Lebedev, E.R. Bychkov, P.M. Vinogradov, R.O. Roik, V.P. Pavlenko // European Neuropsychopharmacology. - 2014. - Vol. 24, S2. - P. 653.

361. Shepard, J.L. Developmental derivation of embryonic and adult macrophages / J.L. Shepard, L.I. Zon // Curr Opin Hematol. - 2000. - Vol. 7, №1. - P. 3-8.