Молекулярно-генетические механизмы прогнозирования преэклампсии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Денисов Артем Алексеевич

• Денисов Артем Алексеевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Денисов Артем Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ЭТИОЛОГИЮ И ПАТОГЕНЕЗ ПРЕЭКЛАМПСИИ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение, классификация, статистические данные

1.2 Анамнестические предикторы и биомаркеры преэклампсии

1.3. Преэклампсия и дислипидемия

1.4 Взаимосвязь между липопротеинами матери и плода

1.5 Генетические предикторы преэклампсии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.2 Дизайн исследования

2.3 Методы исследования

2.3.1 Общеклиническое обследование

2.3.2 Общий клинический анализ крови

2.3.3 Биохимический анализ крови

2.3.4 Генетические методы исследования

2.3.5 Ультразвуковые методы исследования

2.3.6 Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Анализ клинико-анамнестических данных женщин

3.2 Анализ структуры экстрагенитальной патологии у пациенток исследуемых групп

3.3 Характеристика пациенток с преэклампсией по степени тяжести и критериям

постановки диагноза

3.3.1 Тяжелая форма преэклампсии

3.3.2 Умеренная форма преэклампсии

3.4 Осложнения текущей беременности

3.5 Характеристика способов родоразрешения в исследумых группах

3.6 Клиническая характеристика новорожденных у пациенток исследуемых групп

3.7 Патоморфологическое исследование плацент

ГЛАВА 4. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА ПРИ ПРЕЭКЛАМПСИИ

4.1 Сравнительная характеристика биохимических показателей исследуемых групп

4.2 Изучение показателей липидтранспортной системы исследуемых групп

4.3 Изучение полиморфизмов генов липидного обмена у пациенток исследуемых групп

4.4 Разработка прогностической модели реализации преэклампсии

4.5 Разработка программного обеспечения для прогнозирования формирования преэклампсии и степени ее тяжести у пациенток с высоким риском формирования

ПЭ по данным комплекса пренатальной диагностики I триместра

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические механизмы прогнозирования преэклампсии»

ВВЕДЕНИЕ

Тенденция к снижению рождаемости в Российской Федерации придает особую ценность каждой беременности, что заставляет акушерское сообщество прилагать новые усилия на решение наиболее актуальных проблем, одной из которых является преэклампсия [21].

Описанная еще Гиппократом, пережившая множество теорий происхождения: связанную с заболеванием почек, инфекционную, токсическую, генетическую; имеющую в настоящее время более 40 гипотез возникновения -преэклампсия на протяжении многих лет остается одним из главных мультисистемных осложнений беременности, частота которой не имеет тенденции к снижению [7].

Несмотря на снижение абсолютного количества родов в Российской Федерации, число женщин, с осложнениями беременности в виде протеинурии и гипертензивных расстройств, увеличилось 7,6 до 7,9 тыс. человек с 2020 года по 2022 год [33].

Количество осложнений, вызываемых преэклампсией, частота встречаемости данного заболевания (от 3 до 5 % беременностей) и непрерывный поиск надежных способов профилактики обуславливают непрерывное обсуждение данной проблемы [24].

Проблема преэклампсии имеет как медицинскую, так и социальную значимость: свой вклад вносят тяжелые последствия в виде инвалидизации пациенток и их новорожденных, снижение качества жизни ввиду нервно-психических осложнений.

В этой связи представляется актуальным внедрение междисциплинарного подхода, который будет направлен на предикцию неблагополучных исходов -выполнение данной задачи невозможно без создания компетентного подхода к прегравидарной подготовке, учитывающей все факторы риска; предполагающей своевременную профилактику и ранний прогноз преэклампсии [16, 36].

Механизмы, составляющие основу патогенеза преэклампсии, продолжают оставаться одним из главных предметов дискуссии ученых и практических врачей.

Согласно одной из главных признанных на сегодняшний день концепций, преэклампсия связана с дисфункцией плаценты, которая вызвана поверхностной инвазией трофобласта и недостаточным преобразованием спиральных артерий [84].

Следующим этапом является появление ишемических процессов в плаценте, что вызывает провоспалительную реакцию и последующее поражение эндотелия. Таким образом, нарушается способность поддержания сосудистого гемостаза, а это, в свою очередь, становится фундаментом для проявления всех симптомов преэклампсии [28].

Среди множества концепций, способных объяснить механизмы патогенеза преэклампсии, одной из наиболее выдающихся является гипотеза о многоэтапном каскаде изменений в липидном обмене, результатом которого служит формирование дислипидемии в организме матери [49,126].

Литературные данные указывают на постоянное взаимодействие между собой генетических и эпигенетических факторов, как источник контроля уровня липидов [32].

На основании результатов ряда исследований можно сделать вывод о том, что некоторые изменения в липидном обмене, выявленные в первом триместре беременности, могут служить маркерами осложнений. Например, значительное повышение концентрации липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и общего холестерина связано с увеличением риска преждевременных родов, а аномально высокие уровни триглицеридов на ранних сроках беременности прямо коррелируют с риском развития преэклампсии.

В своем исследовании Wild R., изучив патофизиологию преэклампсии, приходит к выводу о значимой роли аполипопротеинов, что позволяет использовать их в качестве биомаркера [122].

Отсутствие единого общепринятого способа предикции преэклампсии, нехватка неинвазивных и быстрых методов с целью ранней диагностики данного заболевания, обуславливают необходимость дальнейшего более детального изучения механизмов формирования данного состояния. Таким методом может явиться изучение липидного профиля матери.

Принимая во внимание принятый в настоящее время вектор на своевременную предикцию заболевания, реализовать персонифицированный подход для своевременной диагностики, лечения и профилактики преэклампсии может помочь исследование генетических маркеров, способных оказывать влияние на регуляцию липидного обмена.

Цель исследования

Прогнозирование риска реализации преэклампсии с применением разработанной модели, основанной на данных молекулярно-генетических механизмов регуляции липидного обмена, для улучшения акушерских и перинатальных исходов.

Задачи исследования

1. Определить клинико-анамнестические предикторы и особенности течения беременности пациенток с реализованной преэклампсией, относящихся к группе высокого риска по результатам комплексной пренатальной диагностики I триместра.

2. Установить особенности липидного спектра крови у пациенток группы высокого риска с реализованной преэклампсией.

3. Проанализировать роль полиморфных вариантов генов, ассоциированных с метаболизмом липидов: АроЕ, LPL, СЕТР и их сочетаний в реализации преэклампсии у пациенток группы высокого риска.

4. Разработать модель прогнозирования риска реализации преэклампсии и степени тяжести данного осложнения для улучшения акушерских и перинатальных исходов.

Научная новизна

Установлена роль материнской дислипидемии и дисфункции компонентов липидтранспортной системы в патогенезе преэклампсии.

Определены молекулярно-генетические механизмы, лежащие в основе формирования материнской дислипидемии, как патофизиологического звена преэклампсии.

Впервые проведено использование и внедрение комбинированного метода оценки риска реализации преэклампсии, включающего в себя сочетание биохимических и молекулярно-генетических предикторов, у беременных из группы высокого риска по результатам комплексного пренатального скрининга I триместра.

Теоретическая и практическая значимость работы

Расширены представления о дислипидемии как патогенетическом звене формирования преэклампсии. Обозначены маркеры нарушений липидного обмена, принимающие участие в патогенезе преэклампсии. Выявлены полиморфизмы генов липидного обмена, оказывающие влияние на изменения липидного спектра крови беременных женщин.

На основании изученных особенностей анамнеза и молекулярно-генетических факторов разработана математическая модель и создана компьютерная программа для ЭВМ «OMM PREECLAMPSIA PREDICT» для прогнозирования реализации преэклампсии у пациенток группы высокого риска по результатам комплексного пренатального скрининга I триместра.

На основании разработанных моделей прогнозирования был усовершенствован персонифицированный алгоритм ведения пациенток группы высокого риска по результатам комплексного пренатального скрининга I триместра.

Методология и методы исследования

В работе использована общенаучная методология, основанная на системном подходе с применением формально логических, общенаучных и специфических

методов и основах доказательной медицины. Для решения поставленных задач проведено открытое проспективное сравнительное исследование. В соответствии с поставленными задачами проанализированы результаты клинико-анамнестического и лабораторного обследования 130 пациенток с высоким риском формирования преэклампсии по данным проведенного комплекса пренатальной диагностики I триместра, наблюдавшихся и родоразрешенных в ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России. В работе были использованы клинико-анамнестический метод, клинико-лабораторные, инструментальные, статистические методы исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Сопутствующая экстрагенитальная патология (хроническая артериальная гипертензия, сахарный диабет, анемия) является установленным предиктором преэклампсии, но не определяет риски ее клинической реализации. Неблагоприятный репродуктивный анамнез, включающий внутриматочные вмешательства с последующим формированием плацентарной недостаточности у повторнобеременных первородящих пациенток вносит значимый вклад в реализацию преэклампсии.

2. Характерными особенностями липидного профиля пациенток группы высокого риска с реализованной преэклампсией является повышение индекса атерогенности и соотношения аполипопротеинов АроВ/АроА.

3. Носительство полиморфных вариантов генов АроЕ, СЕТР, ЬРЬ и характер межгенных взаимодействий играет значимую роль в реализации преэклампсии, определяя неблагоприятный липидный профиль пациенток.

4. Разработанная компьютерная программа на основе правил прогнозирования реализации и степени тяжести преэклампсии у беременных женщин из группы высокого риска по результатам пренатального скрининга I триместра, основанная на совокупности биохимических и генетических маркеров, позволяет предложить персонифицированный подход к ведению беременности этой категории пациенток.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Достаточный объем выборки исследования, приверженность принципам доказательной медицины, проведенный анализ и последующая интерпретация результатов с использованием методов статистики и пакета прикладных программ Statistica 13.3 определяют достоверность проведенного исследования.

Результаты представленной диссертационной работы представлены на V Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: Уральские чтения» (Екатеринбург, 2021); VII научно-практической конференции акушеров-гинекологов УФО «Малышевские чтения: охрана материнства и младенчества в реалиях XXI века» (Екатеринбург, 2021); Всероссийской конференции акушеров-гинекологов, неонатологов, анестезиологов-реаниматологов, посвященной 1 45-летию ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России «145 лет лидерства в перинатальной медицине» (Екатеринбург, 2022); научно-практической конференции «Малышевские чтения: демографические вызовы современности. Курс на репродуктивное здоровье» (Екатеринбург, 2023); VI Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: Уральские чтения» (Екатеринбург, 2023); VII Научно-практической интернет-конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы здоровья матери и ребенка», г. Иваново, 17 апреля 2023г.; XI Всероссийской научно-практической конференции акушеров-гинекологов, анестезиологов-реаниматологов и неонатологов УФО «Малышевские чтения 2024. Репродуктивное здоровье семьи - сила и безопасность страны» (Екатеринбург, 2024); Конгрессе акушеров-гинекологов, неонатологов, анестезиологов-реаниматологов, службы пренатальной диагностики и фетальной хирургии Уральского Федерального Округа «Здоровье семьи - национальный вектор государства (Челябинск, 2024).

Автором, совместно с научным руководителем, д.м.н., профессором Н.В. Башмаковой сформулированы цель и задачи исследования, определены дизайн научного исследования, выводы и практические рекомендации.

Набор материала, его обработка, ведение пациенток на этапе стационарного лечения осуществлены лично соискателем.

Работа, связанная с поиском и анализом отечественных и зарубежных литературных сведений по теме проведенного исследования, обеспечение ведения и обследования пациентов, проведены лично автором.

Систематизированы и обобщены результаты исследования, проведена статистическая обработка данных, написан текст диссертации, оформлены научные публикации.

Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 3.1.4 - Акушерство и гинекология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта научной специальности 3.1.4 Акушерство и гинекологии.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены и используются в практической работе родового, клинико-диагностического отделения, а также отделения патологии беременности ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России; в клиническую практику акушерского отделения ГАУЗ СО «Городская клиническая больница № 14»; клиническую практику родового отделения и отделения патологии беременности Перинатального центра Салехардской окружной клинической больницы. Результаты используются в педагогическом процессе ординаторов и аспирантов ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества».

Публикация результатов исследования

Соискатель имеет 4 опубликованных работы, из них по теме диссертации - 4 научные работы, в том числе 3 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных для опубликования основных научных результатов

диссертаций. Соискатель имеет 2 приоритетные справки на изобретение, 1 патент на изобретение, 1 публикация в материалах конференции.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 рисунками и 18 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 126 источников, из которых 40 отечественных и 86 зарубежных.

ГЛАВА 1

СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ЭТИОЛОГИЮ И ПАТОГЕНЕЗ ПРЕЭКЛАМПСИИ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение, классификация, статистические данные

Преэклампсия имеет долгую историю, при этом являясь одной из основных причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире, предшествуя осложнениям от эклампсии и инсульта до задержки роста плода, недоношенности и мертворождения.

Гиппократ, живший между 460 и 370 годами до нашей эры, говорил, что головные боли, сонливость и судороги имеют серьезное значение во время беременности. «Эклампсия» происходит от греческого «екХа^ук;», что означает «вспышка света», и считается, что это впервые было задокументировано врачом Иоганнесом Варандеусом в 1619 году [86].

В 1905 году Дж. Б. ДеЛи из Чикаго прочитал все, что мог найти о преэклампсии, и с долей раздражения заключил: «Вы все знаете банальное выражение Цвайфеля, что эклампсия — это болезнь теорий. Это я все больше и больше доказывал себе, пробираясь через океаны литературы... На самом деле мы практически ничего не знаем о причинах эклампсии. Теория стоит только одному исследователю быть выдвинутой, чтобы другой ее разбил... только один момент, кажется, общепризнан, что эклампсия вызвана действием токсина в крови на нервные центры» [83].

Сложившееся современное представление о преэклампсии весьма размыто: в настоящее время преэклампсия определяется как осложнение беременности, родов и послеродового периода, характеризующееся повышением после 20-й недели беременности САД >140 мм рт. ст. и/или ДАД >90 мм рт. ст. независимо от уровня АД в анамнезе в сочетании с протеинурией или хотя бы одним другим параметром, свидетельствующим о присоединении полиорганной недостаточности [23]. По мере того, как совершенствовалось изучение и

понимание данного заболевания, развивались и его диагностические критерии.Так называемая классическая триада, включающая в себя гипертонию, протеинурию и отечный синдром, была заменена гипертонией и дисфункцией органов, будь то почечная, печеночная, гематологическая, неврологическая или плацентарная недостаточность, и теперь этого достаточно для верификации диагноза

Преэклампсию обычно классифицируют как заболевание с ранним или поздним началом: для ранней формы характерен дебют до 34 недель беременности, что связано с повышенным риском заболеваемости матери и ребенка и их смертности, в то время как поздняя форма дебютирует после 34 недель беременности.

Ключевое влияние для оценки дальнейшего прогноза, выбора оптимальной тактики ведения, лечения и родовспоможения имеет выделение степеней тяжести преэклампсии: умеренной и тяжелой [23]. Являясь одним из самых распространенных угрожающих состояний беременности и родов, преэклампсия продолжает оставаться одной из самых главных причин, приводящих к материнской смертности. По данным литературных источников, преэклампсия и эклампсия являются причиной материнской смертности в 10-15% случаев, унося при этом жизни 70 тысяч человек в мире каждый год [82].

Число родов в Российской Федерации имеет тенденцию к снижению : с 2019 по 2022гг количество снизилось с 1 436 104 до 1 253 969 (в абсолютном значении), вместе с тем, динамика заболеваемости женщин умеренной преэклампсией, несмотря на рост с 2015 по 2019 год с 22,6 до 30,5 (на 1000 родов), также демонстрирует снижение : с 30,5 (на 1000 родов в 2019 году) до 28.0 (на 1000 родов в 2022 году).

Подобную направленность имеет и частота заболеваемости тяжелой преэклампсией : до с 2015 по 2019 годы отмечался рост показателя с 7,1 до 9,4 (на 1000 родов), а затем снизился до 9,0 (на 1000 родов в 2022 году). Несмотря на данную положительную тенденцию, настораживает увеличение количества зарегистрированных случаев эклампсии в родах и послеродовом периоде :данный

показатель оставался неизменным с 2019 по 2021г : 0,13 на 1000 родов и вырос до 0,16 на 1000 родов в 2022г.

В структуре критических акушерских состояний количество тяжелой формы преэклампсии и эклампсии в абсолютном значении возросло почти двукратно : с 2761 в 2019 году до 4886 в 2022 году [18, 19].

По данным ВОЗ, в структуре мировой материнской смертности гипертензивные осложнения при беременности занимают второе место : до четверти (25%) случаев материнской смертности приходится именно на данную нозологию [15].

В структуре критических акушерских состояний в Уральском Федеральном Округе за 2023 год лидирующее место заняли кровотечения (41,55%) и преэклампсия (39,0%). Обращает на себя внимание повышение в 1,8 раза в 2023 году при сопоставлении с 2022 годом эклампсии (с 1,30% до 2,28% от всех случаев критических акушерских состояний). В структуре материнской смертности в УФО в 2021 году преэклампсия занимала второе место (7,5%), уступая место случаям, причиной которых явился СОУГО-19, а в 2023 году материнских потерь по причине преэклампсии не зарегистрировано [1,8].

1.2 Анамнестические предикторы и биомаркеры преэклампсии

К группе риска по развитию преэклампсии относятся пациентки, имеющие раннюю и/или тяжелую преэклампсию в анамнезе; хроническую артериальную гипертензию, многоплодную беременность, сахарный диабет, ожирение, антифосфолипидный синдром; пациенток, чья беременность наступила в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий, вступающих в беременность в позднем репродуктивном возрасте, имеющих семейный анамнез преэклампсии, продолжительность половой жизни до беременности менее 6 месяцев, а также первобеременных; страдающих хроническими заболеваниями почек или заболеваниями соединительной ткани и женщин с выявленной мутацией фактора Лейдена [23].

К возможным причинам развития преэклампсии относят плацентарные, нейрогенные, иммунные, гормональные и генетические факторы [29].

Несмотря на достижения современной медицины, не прекращается поиск надежных предикторов преэклампсии; в настоящее время внедрены четкие критерии диагностики данного состояния. Тем не менее, клиницисты продолжают сталкиваться с трудностями верификации диагноза преэклампсия, что обуславливается многогранными проявлениями данного заболевания.

Проблемой остается отсутствие полного понимания точного этиопатогенеза преэклампсии. Несмотря на широкий список имеющихся лабораторных тестов, степень выраженности не отражает реальной тяжести процесса. Лечение преэклампсии неэффективно, сводится к родоразрешению по жизненным показаниям. Специфическая профилактика преэклампсии отсутствует [30]. Подходы к диагностике, профилактике и лечению преэклампсии различаются в разных странах [108]. Тем не менее, преэклампсию все чаще называют «плацентарным» заболеванием, придавая главную роль в ее патогенезе именно плаценте. По этой же причине единственным способом лечения преэклампсии служит родоразрешение [9, 27, 100]. Вопреки отсутствию поставленной точки в четком понимании патогенеза преэклампсии, в настоящий момент центральной является гипотеза, которая рассматривает данную патологию как двустадийный процесс, начальным звеном которого является нарушенная плацентация, представляющая из себя поверхностную недостаточную инвазию трофобласта и неадекватное ремоделирование спиральных артерий в первом триместре беременности, а второй стадией является проявление ответа на эндотелиальную дисфункцию и дисбаланс антиангиогенных факторов, приводящий к многообразию проявлений преэклампсии [97].

Главными белковыми структурами, способными оказывать влияние на дисбаланс про- и антиангиогенных факторов, являются растворимая 1^-подобная тирозинкиназа-1 имеющая свойство замедлять ангиогенез, и

плацентарный фактор роста (РЮБ), способный его ингибировать [99].

Растворимая АтБ-подобная тирозинкиназа-1,являющаяся природным ингибитором рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), служит антагонистом фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и PlGF, препятствуя их связыванию с эндогенными рецепторами.

Таким образом формируется недостаточная перфузия плаценты, дающая начало формированию преэклампсии [47,93].

При нормальной беременности уровень 8БЬТ-1 остается стабильным примерно до 29-30 недель, затем резко возрастает, достигая пика на 40 неделе. При преэклампсии сверхэкспрессия 8БЬТ-1 может привести к серьезным последствиям, таким как вазоконстрикция и нарушение функции почек. По сравнению с нормальной беременностью, при преэклампсии в кровообращении матери наблюдается заметное повышение концентрации sFlt-1. PlGF играет ключевую роль в ангиогенезе и в основном экспрессируется в плаценте, оказывая влияние на эндотелиальные клетки сосудов, способствуя ангиогенезу и увеличивая проницаемость сосудов, тем самым активно участвуя в физиологических и патологических процессах, таких как эмбриональное развитие,ангиогенез[125].

При преэклампсии снижение концентрации PlGF предшествует появлению клинических симптомов. В исследованиях также отмечаются значительно более низкие уровни свободного PlGF в плазме пациентов с преэклампсией по сравнению с группами пациенток без нее [78].

Вышеуказанная закономерность лежит в основе наиболее часто упоминаемого на сегодняшний день метода прогнозирования преэклампсии, основанного на соотношении вЕН-УРЮБ [58,111,113].

К числу предложенных своевременных наиболее актуальных биохимических скрининговых способов диагностики преэклампсии относят содержание уровней провоспалительных цитокинов, таких, как фактор некроза опухоли; интерлейкины 1 и 6, плацентарный фактор роста, фактор роста эндотелия сосудов, растворимой тирозинкиназы 1, эндоглина, плацентарного белка РР [90].

Большая роль в патологических процессах при беременности, к которым относится и преэклампсия, уделяется изучению металлопротеиназ. Это группа цинк-зависимых эндопептидаз, которая включает в себя матриксные металлпротеиназы, белковые пептидазы (ADAM и ADAMTS), принимающие участи в деградации белков внеклеточного матрикса. Ценность металлпротеиназ в разрезе прогнозирования преэклампсии заключается возможности ADAMTS-13 способствовать инвазии, миграции, пролиферации и формированию трофобласта - процессах, которые связывают с «зарождением» преэклампсии [4]. Матриксные металлпротеиназы (ММП) участвуют в модификации и ремоделировании внеклеточного матрикса в процессе ангиогенеза, ремоделировании тканей, эмбриональном и плацентарном развитии, миграции клеток и морфогенезе.

ММП классифицируются как секретируемые ММП (ММП с 1 по 13 и с 18 по 20) или ММП мембранного типа (МТ-ММП), которые интегрированы или связаны с плазматической мембраной (ММП с 14 по 17). Секретируемые ММП 2 играют ведущую роль в механизмах имплантации, а в процесс инвазии трофобласта с ремоделированием спиральных артерий наиболее вовлечен MMP 9. Низкий уровень экспрессии данных веществ связан с риском формирования преэклампсии [74].

Весьма часто встречается иммунная теория возникновения ПЭ. Существует большое количество мнений о том, что именно является субстратом для активации иммунной системы. Академик И.С.Сидорова с соавторами описывает концепцию формирования преэклампсии, которая рассматривает данное осложнение беременности как иммунокомплексный общебиологический гестационный процесс повреждения основного регуляторного звена — эндотелия сосудов системы микроциркуляции, содержащих на мембране Fc- и С-рецепторы (эндотелиоз), отмечая схожесть процессов с иммунными заболеваниями и придавая большое значение нейроспецифическим белкам неокортекса плода в антенатальном периоде его развития [30].

Уделяется большое внимание присутствующим в децидуальной оболочке Т-хелперам, активирующим В-клетки, секретирующим аутоантитела к рецепторам ангиотензина II типа 1, которые могут вызывать гипертонию, церебральную дисфункцию, дисфункцию почек и задержку внутриутробного развития в ответ на ишемию плаценты [46,57].

Следует отметить, что иммунологические нарушения принимают участие в патогенезе большого числа осложнений беременности (привычное невынашивание, отслойка нормально расположенной плаценты, преждевременные роды), таким образом, они не являются специфичными для преэклампсии. Вышеуказанные данные подтверждают многогранность этиопатогенетических механизмов преэклампсии и необходимость в их совокупном рассмотрении.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Денисов Артем Алексеевич, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Башмакова, Н.В. Материнская смертность в Уральском и Приволжском федеральных округах Российской Федерации / Н.В. Башмакова, И.Ф. Фаткуллин, Л.В. Адамян // Проблемы репродукции. - 2020. - Т. 26, № 6-2. -С. 42-52.

2. Белоцерковцева, Л.Д. Влияние возраста матери на течение и исходы беременности при первых родах (одноцентровое исследование) / Л.Д. Белоцерковцева, С.Е. Иванников, Т.Д. Борисова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2021. - Т.21, №4. - С. 48-53.

3. Габидуллина, Р.И. Предикторы преэклампсии. Скрининг и профилактика в I триместре беременности / Р.И. Габидуллина, А.В. Ганеева, Т.Н. Шигабутдинова // Гинекология. - 2021. - Т.23, №.5. - С. 428-434.

4. Григорьева, К.Н. Металлопротеиназы как биохимические маркеры патологии беременности / К.Н. Григорьева, В.О. Бицадзе, Д.Х. Хизроева // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2022.- Т.16, №1.- С.38-47.

5. Денисов, А.А. Патогенетические подходы в прогнозировании преэклампсии с позиции липидного обмена / Н.В. Башмакова, Т.Б. Третьякова, Н.Б. Давыденко // Лечение и профилактика. - 2022. - Т. 12, № 2. - С. 33-38.

6. Денисов, А.А. Роль полиморфизма генов липидного обмена в патогенезе преэклампсии / А.А. Денисов, А.К. Петриченко, Н.В. Башмакова // Мать идитя в Кузбассе.- 2023.- №3.- С.52-60.

7. Доброхотова, Ю.Э. Преэклампсия: от истории до сегодняшнего дня / Ю.Э. Доброхотова, Л.С. Джохадзе, П.А. Кузнецов // Проблемы репродукции.-2015.-Т.21, №5.- С.120-126.

8. Итоги работы службы родовспоможения и детства УФО в 2023 году / под ред. Г.Б.Мальгиной. - Екатеринбург, 2024.- 80 с.

9. Камилова, М.Я. Методы индукции родов женщин с тяжелой преэклампсией /М.Я. Камилова, Б.К. Коимдодова, Ф.Р. Ишан-Ходжаева, М. Киёмиддинзода // Вестник Авиценны. -2023.- №3.- С.7-14.

10. Капустин, Р.В. Роль дислипидемии в патогенезе перинатальных осложнений при сахарном диабете у матери / Р.В. Капустин, Е.М. Цыбук, Е.Н. Алексеенкова // Журнал акуш. и женских болезней.- 2021.- №1. - С. 89-100.

11. Ковтун, О.П. Преэклампсия матери и программирование сердечнососудистого здоровья ребенка / О.П. Ковтун, П.Б. Цывьян // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2019. - Т.64, № 4. - С. 1925.

12. Кошечкин В.А., Малышев П.П., Рожкова Т.А. Медико-генетическое консультирование при дислипидемиях: руководство для врачей // Москва: ГЭОТАР. Медиа. - 2021. - 264 с.

13. Макарова Е.Л. Прогнозирование и профилактика акушерских осложнений у женщин с ожирением : дис. ... д-ра.мед.наук / Е.Л.Макарова.- Пермь, 2023.-45с.

14. Малашенкова, И.К. Полиморфизм гена ApoE: влияние аллеля ApoE4 на системное воспаление и его роль в патогенезе болезни Альцгеймера / И.К. Малашенкова, С.А. Крынский, М.В. Мамошина [и др.]. // Медицинская иммунология.-2018.- Т.20, №3.- С. 303-312.

15. Материнская смертность.-Текст : электронный.- Москва, 2023 // Всемирная организация здравоохранения.- URL: https://www. who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/maternal-mortality.

16. Моргоева, А.А. Роль внеклеточных везикул в развитии эндотелиальной дисфункции при преэклампсии / А.А. Моргоева. С.Г. Цахилова. Н.Ю. Сакварелидзе [и др.]. // Эффективная фармакотерапия. -2021.- Т.17, № 32. - С. 8-12.

17. Нуриева, Л.М. Гипертриглицеридемия и атеросклеротические сердечнососудистые заболевания / Л.М. Нуриева, З.Ф. Ким, А.С. Галявич [и др.]. // Вестник современной клинической медицины. - 2023.- Т.16, №4.- С. 104-110.

18. Основные показатели деятельности акушерско-гинекологической службы в Российской Федерации : методическое письмо МЗ РФ.- Москва, 2020.- 34с.

19. Основные показатели деятельности акушерско-гинекологической службы в Российской Федерации в 2022 году. - Москва, 2022.- 45с.

20. Падруль, Е.В. Исследование функции эндотелия у беременных женщин при нормально протекающей и осложненной гипертензивными расстройствами беременности / Е.В. Падруль, Н.В. Турова, В.П.. Статных // Пермский медицинский журнал. -2023. -№5.- С.89-101.

21. Пахомов, С.П. Возможности прогнозирования преэклампсии на современном уровне (обзор литературы) / С.П. Пахомов, О.В. Головченко // Innova. - 2024.

- Т.10, № 1. - С. 40-46.

22. Погорелова, Т.Н. Метаболизм, транспорт и состав липидов в плаценте / Т.Н. Погорелова, В.А. Линде, В.О. Гунько [и др.]. //Фундаментальные исследования. - 2015. - № 2 - 26. - С. 5832-5836.

23. Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде : клинические рекомендации.- Москва, 2021.- 54 с.

24. Пылаева, Н.Ю. Преэклампсия. Эклампсия. Анестезия и интенсивная терапия в родах и послеродовом периоде. Обзор литературы / Н.Ю. Пылаева, Е.М. Шифман, А.В. Куликов [и др.]. // Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. -2020.- №1.- С.41-52.

25. Рябикина, М.Г. Преэклампсия сегодня: анализируем факторы риска / М.Г. Рябикина, Е.Г. Сюндюкова, В.С. Чулков [и др.]. //Непрерывное медицинское образование и наука. - 2023. - Т.17, № 3. - С. 79-87.

26. Садуллаева, О.Р. Показатели липидного профиля у беременных в зависимости от срока гестации / О.Р. Садуллаева, Л.М. Мамиева // Журнал теоретической и клинической медицины. - 2021. - Т.1, № 6. - С. 136-138.

27. Сафарова К.Т. Влияние материнского микробиома на развитие преэклампсии: обзор литературы //Репродуктивная медицина. - 2024. - №. 1.

- С. 44-51.

28. Сидорова, И.С. Особенности патогенеза эндотелиоза при преэклампсии / И.С. Сидорова, Н.А. Никитина //Акушерство и гинекология.- 2015. - № 1. -С.72-78.

29. Сидорова, И.С. Преэклампсия / И.С.Сидорова.- Москва, 2016. - 528 с., ил.

30. Сидорова, И.С. Преэклампсия как гестационный иммунокомплексный комплементопосредованный эндотелиоз / И.С. Сидорова, Н.А. Никитина // Российский вестник акушера-гинеколога.- 2019.-Т.19, №1.- С. 5-11.

31. Сластухина, О.Н. Акушерство: учебное пособие / О.Н.Сластухина.-Москва, 2024.- 271 с.

32. Соболевская, И.С. Структурные и функциональные особенности некоторых генов, участвующих в метаболизме и транспорте липидов / И.С. Соболевская, О.Д. Мяделец, В.М. Семенов [и др.]. // Вестник Витебского государственного медицинского университета.- 2018.- Т. 17, №5 .- С.17-27.

33. Состояние здоровья беременных, рожениц, родильниц и новорожденных. -Текст : электронный. - Москва, 2024 // Федеральная служба государственной статистики [Росстат].- URL : rosstat.gov.ru/folder13721.

34. Табиханова, А.Э. Полиморфизм генов липидного обмена в некоторых популяциях Южной и Восточной Сибири / А.Э. Табиханова, Л.П. Описова, Е.Н. Воронина [и др.]. // Вавиловский журнал генетики и селекции.- 2019.-Т.23, № 8.- С. 1011-1019.

35. Тотальный скрининг беременных на преэклампсию внедрен в Свердловской области. - Текст : электронный.- Москва, 2021 // Министерство Здравоохранения РФ.- URL: https://minzdrav.gov.ru/regional_news/16187-totalnyy-skrining-beremennyh-na-preeklampsiyu-vnedren-v-sverdlovskoy-oblasti

36. Фролова, Н.И. Молекулярные маркеры и эпигенетические факторы риска преэклампсии в эпоху предиктивной медицины / Н.И. Фролова, Т.Е. Белокриницкая, К.А. Колмакова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2019. - Т.18, № 4. - С. 95-103.

37. Цахилова, С.Г. Генетические предикторы преэклампсии (обзор литературы) / С.Г.Цахилова, Л.В. Акуленко, В.М. Кузнецов [и др.]. // Проблемы репродукции. - 2017.- Т.23, №1.- С. 110 -114.

38. Цхай, В.Б. Новые возможности для профилактики преэклампсии / В.Б. Цхай, А.Э. Шиндлер // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2021. - Т. 20, № 4. - С. 123-130.

39. Ярыгина, Т.А. Методика проведения скринингового исследования в первом триместре беременности с расчетом риска развития преэклампсии и задержки роста плода по алгоритму Фонда медицины плода (Fetal Medicine Foundation) / Т.А. Ярыгина, Р.С. Батаева // Ультразвуковая и функциональная диагностика.- 2018.- №4.- С. 77-88.

40. Яшин, А.Я. Методология определения антиоксидантной активности пищевых продуктов и биологических жидкостей / А.Я. Яшин // Аналитика. - 2021. - № 5. - С. 370-385.

41. Alvarez, J.J. Longitudinal study on lipoprotein profile, high density lipoprotein subclass, and postheparin lipases during gestation in women / J.J. Alvarez // Journal of Lipid Research. - 1996. - Vol.37, № 2. - P. 299-308.

42. Barter, P. High density lipoprotein cholesterol. The new target / P. Barter, K. A. Rye K. A // Therapeutic Guides. - Sherborne Gibbs : Ltd UK, 2007.- 96 p.

43. Bartsch, E. High risk of pre-eclampsia identification group. Clinical risk factors for pre-eclampsia determined in early pregnancy: systematic review and meta-analysis of large cohort studies / E. Bartsch, K.E. Medcalf, A.L. Park [et al.]. // BMJ. -2016.- Vol.19.- P. 3-53.

44. Bello-Chavolla, O. Familial combined hyperlipidemia: current knowledge, perspectives, and controversies / O. Bello-Chavolla, O. Yaxmehen // Revista de Investigacion Clinica .- 2018.- Vol.70, № 5.- P. 224-236.

45. Bendix, E.J. First trimester serum apolipoproteins in the prediction of late-onset preeclampsia / E.J. Bendix, J.D. Ravn, L. Sperling [et al.]. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. -2023.- Vol.83, №1.- P. 23-30.

46. Bert, S. Neutrophils in pregnancy: New insights into innate and adaptive immune regulation / S. Bert, E..J. Ward, S. Nadkarni //Immunology. - 2021. - T. 164. - №. 4. - C. 665-676.

47. Bhopatkar, A.A. The combination of reduced uterine perfusion pressure and leptin infusion as a novel model of preeclampsia / A.A. Bhopatkar, S. Mandal, J.M. Williams//American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. -2024.- Vol.4.- P.678-698.

48. Boyd, E.M. The lipemia of pregnancy / E.M. Boyd // J. Clin. Invest. -1934.-Vol.13, № 2.- P. 347-363.

49. Butler, L.M. Lipids and cancer: emerging roles in pathogenesis, diagnosis and therapeutic intervention / L. Butler // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2020. -Vol.159. - P. 245-293.

50. Caterino, M. Dysregulation of lipid metabolism and pathological inflammation in patients with COVID-19/ M.Caterino // Sci. Rep. -2021.- Vol.11.- P.56-69.

51. Charlton, F. Cardiovascular risk, lipids and pregnancy: preeclampsia and the risk of later life cardiovascular disease / F. Charlton, J. Tooher, K.-A. Rye [et al.]. // Lung and Circulation.- 2014.- Vol.23, №3.- P. 203-212.

52. Chatuphonprasert, W. Physiology and pathophysiology of steroid biosynthesis, transport and metabolism in the human placenta / W. Chatuphonprasert, K. Jarukamjor, I. Ellinger // Frontiers in Pharmacology. - 2018. - Vol. 9. - P. 384603.

53. Chaudhary, S-H. Hyperlipidemia of pregnancy: normal or predictor of preeclampsia / S.-H. Chaudhary, C. Manju, D.D. Dudi [et al.]. // Journal of South Asian Federation of Obstetrics and Gynaecology.-2020.- Vol.12.- P.31-33.

54. Clin Var Miner.- URL : https://clinvarminer.genetics.utah.edu/submissions-byvariant/NM_000078.3%28CETP%29%3Ac.1264G%3EA%20%28p.Val422Ile %29.

55. Davidson, W.S. The HDL proteome watch: compilation of studies leads to new insights on HDL function / W.S. Davidson, A.S. Shah, H. Sexmith [et al.]. // Biochim Biophys Acta Mol. Cell. Biol. Lipids.- 2022.- Vol.1867, №2.- P.159-172.

56. Dávila-Aliaga, C.R. Neonato de madre con preeclampsia: riesgo para toda la vida / C.R. Dávila-Aliaga // Revista Peruana de Investigación Materno Perinatal. -2016. - Vol.5, № 1. - P. 65-69.

57. Deer, E. The role of immune cells and mediators in preeclampsia / E. Deer, O. Herrock, N. Campbell [et al.]. // Nat. Rev. Nephrol.- 2023.- Vol.19.- P. 257-270.

58. Ding, G. Predictive performance of sFlt-1, PlGF and the sFlt-1/PlGF ratio for preeclampsia: a systematic review and meta-analysis / G. Ding // //Authorea. -2024.- Vol.30.

59. Dong, J. Association between the levels of CGI-58 and lipoprotein lipase in the placenta of patients with preeclampsia / J. Dong, M. Wang, J. Gao [et al.]. // Exp. Ther. Med. -2021.- Vol.22.- P. 11-19.

60. Duttaroy, A.K. Maternal dietary fatty acids and their roles in human placental development / A.K. Duttaroy, S. Basak // Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids. - 2020. - Vol.155. - P. 102-180.

61. Fakhraei, R. Predictors of adverse pregnancy outcomes in pregnant women living with obesity: a systematic revie /R. Fakhraei, K. Denize, A. Simon [et al.]. // Int. J. Environ. Res. Public Health.- 2022.- Vol.19.- P. 20-63.

62. Finol, E.A. Lípidos y lipoproteínas plasmáticas en neonatos de pacientes preeclámpticas y embarazadas normotensas / E.A. Finol // Progresos de Obstetricia y Ginecología: Revista Oficial de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia. - 2017. - Vol.60, № 1. - P. 41-46.

63. Francesca, C. Annemarie Hennessy,Cardiovascular Risk, Lipids and Pregnancy: Preeclampsia and the Risk of Later Life Cardiovascular Disease // Heart, Lung and Circulation.- 2014.- Vol.23.- P.203-212.

64. Frederick, I.O. Adult weight change, weight cycling, and prepregnancy obesity in relation to risk of preeclampsia / I.O. Frederick // Epidemiology.— 2006. -Vol.17, №4. - C. 428-434.

65. Fuenzalida, B. Cholesterol uptake and efflux are impaired in human trophoblast cells from pregnancies with maternal supraphysiological hypercholesterolemia / B. Fuenzalida //Scientific Reports. - 2020. - Vol.10, №1. - P. 52-64.

66. Ghesquiere, L. Comparing aspirin 75 to 81 mg vs 150 to 162 mg for prevention of preterm preeclampsia: systematic review and meta-analysis //American journal of obstetrics & gynecology MFM. - 2023. - T. 5. - №. 7. - C. 101-110.

67. Gil-Acevedo, L. Foetal lipoprotein oxidation and preeclampsia / L. Gil-Acevedo, G. Ceballos, Y. Torres-Ramos // Lipids Health Dis.- 2022.- Vol.21.- P. 51

68. Hakan, T. A study of serum Apo A-1 and Apo B-100 levels in women with preeclampsia / T. Hakan, H. Korkut Daglar, O. Kara [et al.]. // Pregnancy Hypertension: An International Journal of Women's Cardiovascular Health. - 2016.-Vol.2, № 6.- P. 121-125.

69. Herraiz I. Clinical implementation of the sFlt-1/PlGF ratio to identify preeclampsia and fetal growth restriction: a prospective cohort study // Pregnancy Hypertens.-2018.- Vol. 13.- P.279-285.

70. Hoffer, M.J.V. The lipoprotein lipase (Asn291^ Ser) mutation is associated with elevated lipid levels in families with familial combined hyperlipidaemia / M.J.V. Hoffer // Atherosclerosis.- 1996.-Vol.119, № 2.-P. 159-167.

71. Hornburg, D. Dynamic lipidome alterations associated with human health, disease and ageing / D. Hornburg, S. Wu, M. Moqri [et al.]. // Nat. Metab.- 2023.- Vol.5.-P. 1578-1594.

72. Huda, S. In preeclampsia, maternal third trimester subcutaneous adipocyte lipolysis is more resistant to suppression by insulin than in healthy pregnancy / S.S. Huda //Hypertension. - 2014. - Vol. 63, №5. - P. 1094-1101.

73. Hui, L. Molecular mechanisms responsible for the differential effects of ApoE3 and ApoE4 on plasma lipoprotein cholesterol levels / L. Hui, P. Dhanasekaran, A. Eric [et al.]. // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology.- 2013.-Vol.33.- P. 687-693.

74. Jaime, A.G. Role of proteases in dysfunctional placental vascular remodelling in preeclampsia / A.G. Jaime, G. Isabel, I.C. Delia [et al.]. // Biochimica et Biophysica Acta Molecular Basis of Disease.- 2020.- Vol. 1866, № 2.- P. 165-448.

75. Jeffrey, W.S. Increased plasma markers of oxidative stress are associated with coronary heart disease in males with diabetes mellitus and with 10-year risk in a

prospective sample of males / W.S. Jeffrey, R.D. Gable, S.J. Hurel [et al.]. // Clinical Chemistry.- 2006.- Vol.52, №3.- P. 446-452.

76. Kallol, S. Materno-fetal cholesterol transport during pregnancy / S. Kallol, C. Albrecht // Biochemical Society Transactions. - 2020. - Vol.48, № 3. - P. 775786.

77. Kametas, N.A. Chronic hypertension and superimposed preeclampsia: screening and diagnosis / N.A. Kametas, D. Nzelu, K.H. Nicolaides //American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2022. - Vol.226, № 2. - P. 1182-119.5

78. Lecarpentier, E. Total versus free placental growth factor levels in the pathogenesis of preeclampsia / E. Lecarpentier, Z.K. Zsengeller, S. Salahuddin [et al.]. // Hypertension.- 2020.- Vol.76, №3.- P. 875-883.

79. Lewis, R.M. Placental fatty acid transfer / R.M. Lewis, C. Wadsack, G. Desoye //Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care. - 2018. - Vol.21, № 2. - P. 78-82.

80. Li, L. Mass spectrometry methodology in lipid analysis / L. Li //International Journal of Molecular Sciences. - 2014. - Vol.15, №. 6. - P. 10492-10507.

81. Li, X. Identifying preeclampsia-associated genes using a control theory method / X. Li, L. Liu, C. Whitehead [et al.]. // Brief Funct Genomics.- 2022.- Vol.21, № 4.-P. 296-309.

82. Lo, J.O. Hypertensive disease of pregnancy and maternal mortality / J.O. Lo, J.F. Mission, A.B. Caughey [et al.]. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. -2013.- Vol.25, №2.- P. 124-132.

83. Loudon, I. Some historical aspects of toxaemia of pregnancy. A review / I. Loudon // BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. - 1991. - Vol.98, №9. - P. 853-858.

84. Masini, G. Preeclampsia has two phenotypes which require different treatment strategies / G. Masini, L.F. Foo, J. Tay [et al.]. / Am. J. Obstet. Gynecol. - 2022.-Vol. 226, №2.- P. 1006-1018.

85. Mauri M., Calmarza P., Ibarretxe D. Dyslipemias and pregnancy, an update //Clínica e Investigación en Arteriosclerosis (English Edition). - 2021. - T. 33. -№. 1. - C. 41-52.

86. Michael, S.T. The evolution of the diagnostic criteria of preeclampsia-eclampsia / S.T. Michael, M.-A. Davey, W. Ben [et al.]. // American Journal of Obstetrics and Gynecology.- 2022.- Vol. 226, № 2.- P. 835-843.

87. Morgen, K. Genetic interaction of PICALM and APOE is associated with brain atrophy and cognitive impairment in Alzheimer's disease / K. Morgen, A. Ramire z // Alzheimers Dement. -2014.- Vol.13.- P.1552-1560.

88. Morton, A.M. Dietary unsaturated fat increases HDL metabolic pathways involving apoE favorable to reverse cholesterol transport / A.M. Morton, J.D. Furtado, C.O. Mendivil [et al.]. // JCI Insight.- 2019.- Vol. 4, №7.- P. 124-620.

89. Mulder, E.G. Recurrence rates of preeclampsia over the past 20 years in women assessed for non-pregnant cardiovascular risk factors / E.G. Mulder, C. Ghossein-Doha, M.F.E.M. Froeling [et al.]. // Pregnancy Hypertens. - 2018. - Vol.14. - P. 150-155.

90. Muresan, D. The usefulness of fetal doppler evaluation in early versus late onset intrauterine growth restriction. Review of the literature / D. Muresan, I. Rotar, F. Stamatian [et al.]. // Medical Ultrasonography.- 2016.- Vol.18, №1.- P. 103- 109.

91. National Library of Medicine.- URL : https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/17864/?new_evidence=true.

92. Navab, M. The role of dysfunctional HDL in atherosclerosis / M. Navab //Journal of Lipid Research. - 2009. - Vol.50. - P. 145-149.

93. Nikolina, D. Angiogenic biomarkers for risk stratification in women with preeclampsia / D. Nikolina, A. Gabriel, M. Kristin [et al.]. // Clinical Chemistry.-2022.- Vol.68, №6.- P. 771-781.

94. Nirupama, R. Preeclampsia: pathophysiology and management / R. Nirupama, S. Divyashree, P. Janhavi [et al.]. // J. Gyn. Obstet. Hum Reprod. - 2021. - Vol.50, №2. - P. 101-197.

95. Olvera-Sánchez, S. General aspects of cholesterol transport in the steroidogenesis of the human placenta / S. Olvera-Sánchez // TIP Revista Especializada en Ciencias Químico-Biológicas. - 2019. - Vol.22, №1. - P. 1-9.

96. Papp, A.C. Cholesteryl ester transfer protein (CETP) polymorphisms affect mRNA splicing, HDL levels, and sex-dependent cardiovascular risk / A.C.Papp, J.K. Pinsonneault, D. Wang [et al.]. // PLoS One.- 2012.- Vol.7, № 3.- P.3-193.

97. Poon, L.C. The international federation of gynecology and obstetrics (FIGO) initiative on pre-eclampsia: A pragmatic guide for first-trimester screening and prevention / L.C. Poon, A. Shennan, J.A. Hyett [et al.]. // International Journal of Gynaecology and Obstetrics. - 2019. - Vol.145, №1. - P. 1-33.

98. Raina, J.K. Association of ESR1 (rs2234693 and rs9340799), CETP (rs708272), MTHFR (rs1801133 and rs2274976) and MS (rs185087) polymorphisms with coronary artery disease (CAD) / J.K. Raina, M. Sharma, R.K. Panjaliya [et al.].// BMC Cardiovasc Disord.- 2020.-Vol.20.- P. 340.

99. Rana, S. Imbalances in circulating angiogenic factors in the pathophysiology of preeclampsia and related disorders / S. Rana, S.D. Burke, S.A. Karumanchi // American Journal of Obstetrics & Gynecology. - 2022. - Vol. 226, № 2. - P. 10191034.

100. Rana, S. Preeclampsia: pathophysiology, challenges, and perspectives / S. Rana //Circulation Research. - 2019. - Vol.124, №7. - P. 1094-1112.

101. Roberts JM, Rich-Edwards JW, McElrath TF, for the Global Pregnancy Collaboration, et al. Subtypes of preeclampsia: recognition and determining clinical usefulness. Hypertension. 2021;77(5):1430-1441.

102. Rong, K. Pre-pregnancy BMI, gestational weight gain and postpartum weight retention: a meta-analysis of observational studies / K. Rong, K. Yu, X. Han [et al.]. // Public Health Nutr. - 2015.- Vol.18, № 12.- P. 2172-2182.

103. Rottenstreich, A. Controversies and clarifications regarding the role of aspirin in preeclampsia prevention: a focused review / A. Rottenstreich // J. Clin. Med.-2024.- Vol.13.- P. 44-127.

104. Sattar, N. Potential pathogenic roles of aberrant lipoprotein and fatty acid metabolism in preeclampsia / N. Sattar // BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. - 1996. - Vol.103, № 7. - P. 614-620.

105. Savelieff, M. G., Callaghan, B. C. & Feldman, E. L. The emerging role of dyslipidemia in diabetic microvascular complications. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 27, 115-123 (2020).

106. Schiavone, M.J. The Role of Obesity in the Development of Preeclampsia //Current Hypertension Reports. - 2024. - C. 1-12.

107. Schlembach, D. Economic assessment of the use of the sFlt-1/PlGF ratio test to predict preeclampsia in Germany //BMC health services research. - 2018. - T. 18. - C. 1-11.

108. Scott, G. Guidelines-similarities and dissimilarities: a systematic review of international clinical practice guidelines for pregnancy hypertension / G. Scott, T.E. Gillon, F. Pels [et al.]. // Am. J. Obstet. Gynecol.- 2022.- Vol.226, №2.- P. 1222-1236.

109. Serrano, N.C. Lipid profile, plasma apolipoproteins, and pre-eclampsia risk in the GenPE case-control study / N.C. Serrano //Atherosclerosis. - 2018. - Vol.276. - P. 189-194.

110. Shanmugalingam, R. A pharmacokinetic assessment of optimal dosing, preparation, and chronotherapy of aspirin in pregnancy //American journal of obstetrics and gynecology. - 2019. - T. 221. - №. 3. - C. 255-259.

111. Shinohara, S. Flt-1/PlGF ratio predicts serious outcomes in confirmed early-onset preeclampsia //European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2024.- Vol.45.- P.78-90.

112. Stadler, J.T. Fetal high-density lipoproteins: current knowledge on particle metabolism, composition and function in health and disease / J.T. Stadler, C. Wadsack, G. Marsche // Biomedicines. - 2021. - Vol.9, № 4. - P. 349.

113. Stepan, H. Clinical utility of sFlt1 and PlGF in screening, prediction, diagnosis and monitoring of pre-eclampsia and fetal growth restriction / H. Stepan // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2023. - Vol.61, №2. - P. 168-180.

114. Syahfirda, V.A. Analysis of risk factor of preeclampsia: A literature review / V.A. Syahfirda // World Journal of Advanced Research and Reviews. - 2023. -Vol.17, № 1. - P. 266-272.

115. Tabassum, R. Integrating lipidomics and genomics: emerging tools to understand cardiovascular diseases / R. Tabassum, S. Ripatti // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2021. - Vol.78. - P. 2565-2584.

116. Taghizadeh, E. A novel variant in LPL gene is associated with familial combined hyperlipidemia / E. Taghizadeh // Biofactors. - 2020. - Vol.46, № 1. -P. 94-99.

117. Tan, M.Y. Screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks' gestation / M.Y. Tan // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. -2018. - Vol.52, №. 2. - P. 186-195.

118. Townsend, R. Prediction of pre-eclampsia: review of reviews //Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2019. - T. 54. - №. 1. - C. 16-27.

119. Valencia-Ortega, J. Placental proinflammatory state and maternal endothelial dysfunction in preeclampsia / J. Valencia-Ortega // Gynecologic and Obstetric Investigation. - 2019. - Vol.84, № 1. - P. 12-19.

120. Vanessa, R.K. Family history of hypertension, cardiovascular disease, or diabetes and risk of developing preeclampsia: a systematic review / R.K. Vanessa, N.Wedel, G.-N. Smith // Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada.-2021.-Vol.43, № 2.- P. 227-236.

121. Vekic, J. Obesity and dyslipidemia / J. Vekic, A. Zeljkovic, A. Stefanovic // Metabolism.- 2019.- Vol.92.- P. 71-81.

122. Wild, R. Effect of pregnancy on lipid metabolism and lipoprotein levels / R. Wild, K.R. Feingold.- South Dartmouth (MA): MDText.com, 2000.

123. Wojcik-Baszko, D. Role of dyslipidemia in preeclampsia-A review of lipidomic analysis of blood, placenta, syncytiotrophoblast microvesicles and umbilical cord artery from women with preeclampsia / D. Wojcik-Baszko, K. Charkiewicz, P. Laudanski // Prostaglandins Other Lipid. Mediat.- 2018.-Vol.139.- P. 19-23.

124. Yang, H. Fetal macrosomia in a Hispanic/Latinx predominant cohort and altered expressions of genes related to placental lipid transport and metabolism / H. Yang // International Journal of Obesity. - 2020. - Vol. 44, № 8. - P. 1743-1752.

125. Yang, M. Advances in pathogenesis of preeclampsia / M. Yang, M. Wang, N. Li // Arch. Gynecol. Obstet.- 2024.- Vol. 309.- P. 1815-1823.

126. Yang, Y. Dissecting the roles of lipids in preeclampsia / Y. Yang, Y. Wang, Y. Lv // Metabolites.- 2022.- Vol. 12.- P. 590.