Молекулярно-генетические основы клинической гетерогенности рецидивов медуллобластомы у детей и подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сысоев Андрей Евгеньевич

• Сысоев Андрей Евгеньевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Сысоев Андрей Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая информация

1.2. Молекулярно-генетические группы медуллобластомы

1.2.1. Молекулярно-генетические группы медуллобластомы и первичное заболевание

1.2.2. Молекулярно-генетические группы медуллобластомы и рецидив заболевания

1.3. Лечение рецидивов медуллобластомы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Отбор пациентов для диссертационного исследования

2.2. Критерии включения/невключения в анализ

2.3. Диагностика и стадирование медуллобластомы

2.4. Молекулярно-генетическая диагностика медуллобластомы

2.5. Стратификация пациентов с медуллобластомой на группы риска

2.6. Характеристика методов противорецидивной терапии

2.7. Определение критериев оценки эффективности противорецидивной терапии

2.8. Анализ нежелательных явлений

2.9. Статистический анализ данных и определение событий

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Характеристика пациентов исследуемой группы и результаты лечения

3.1.1. Характеристика пациентов исследуемой группы

3.1.2. Результаты лечения пациентов исследуемой группы

3.2. Анализ эффективности противорецидивного лечения

3.2.1. Лучевая терапия

3.2.1.1. Характеристика пациентов, включенных в анализ эффективности лучевой терапии и результаты лечения

3.2.1.2. Сравнительный анализ выживаемости пациентов с рецидивами медуллобластомы в зависимости от применения лучевой терапии

3.2.2. Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток

3.2.2.1. Характеристика пациентов, включенных в анализ эффективности высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток

3.2.2.2. Результаты лечения пациентов, включенных в анализ эффективности высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток

3.2.3. Метрономная терапия МЕММАТ

3.2.3.1. Характеристика пациентов, включенных в анализ эффективности метрономной терапии МЕММАТ

3.2.3.2. Результаты лечения пациентов, включенных в анализ эффективности метрономной терапии МЕММАТ

3.2.4. Сравнительный анализ эффективности и переносимости высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и метрономной терапии МЕММАТ

у пациентов с рецидивами медуллобластомы

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические основы клинической гетерогенности рецидивов медуллобластомы у детей и подростков»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Медуллобластома (МБ) является высокоагрессивной опухолью, занимающей первое место в структуре злокачественных новообразований центральной нервной системы (ЦНС) у пациентов детского и подросткового возраста [50; 93]. В 2016 году в рамках классификации опухолей ЦНС Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на основе транскрипционных и генетических различий были выделены 4 молекулярно-генетические группы опухоли (WNT, SHH, Группа 3 и Группа 4), которые наряду с другими факторами определяют клиническую и прогностическую гетерогенность заболевания [40; 48; 64]. Данная классификация стала основой для стратификации пациентов с первичной МБ на группы риска и оптимизации протоколов лечения с разработкой персонифицированных к нему подходов [37; 68].

Примерно у трети пациентов с МБ, несмотря на комплексную терапию первичного заболевания, наблюдается прогрессия болезни (ПБ) или рецидив [67; 95]. Рецидивы МБ имеют гетерогенный характер клинического течения, плохой прогноз и продолжают оставаться сложной терапевтической задачей. В отличие от инициальной терапии, лечение при рецидиве МБ не стандартизировано [41; 67]. Несмотря на агрессивные подходы, включая хирургическое удаление опухоли, лучевую терапию (ЛТ), высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), показатели 7-летней пострецидивной общей выживаемости (ПОВ) детей с рецидивом МБ составляют менее 10% [76].

Стратификация на группы риска, а также алгоритм диагностики, лечения и динамического наблюдения для детей и подростков с рецидивом МБ не разработаны. Первым шагом для решения этих вопросов является установление корреляции между молекулярно-генетическими группами МБ и клиническими

проявлениями заболевания в момент его рецидива, а также определение куративного потенциала и профиля нежелательных явлений (НЯ) разных методов противорецидивной терапии.

Степень разработанности темы диссертационного исследования

Рецидивы МБ остаются малоизученной проблемой в детской онкологии, несмотря на существенные успехи в диагностике и лечении первичных форм заболевания [12; 37; 50; 91]. Большинство зарубежных работ по изучению рецидивов МБ у детей и подростков представлены опытом одного или нескольких центров, поскольку ограниченное количество пациентов препятствует проведению рандомизированных исследований.

В настоящее время отдельные международные научные группы занимаются исследованием влияния молекулярно-генетических вариантов МБ на клиническое течение и прогноз не только при первичных опухолях, но и при рецидивах [24; 32; 67; 76]. Область интереса заключена в анатомических (локализация и наличие метастатической диссеминации) и временных (время до рецидива и пострецидивная выживаемость) характеристиках рецидивных форм заболевания.

В отличие от первичных форм, при рецидивах МБ не существует единого алгоритма ведения пациентов и стратификации на группы риска. Учитывая инициальное проведение интенсивной химиотерапии (ХТ), в том числе ВДХТ, а также ЛТ, адекватный выбор противорецидивного лечения с минимизацией рисков ассоциированных токсических осложнений является одной из главных задач, стоящей перед врачебным сообществом. Опубликованные исследования роли и ассоциированной токсичности ВДХТ с ауто-ТГСК и метрономных режимов, в том числе МЕММАТ (англ. Medulloblastoma European Multitarget Metronomic Anti-Angiogenic Trial), а также повторного облучения для пациентов с рецидивами МБ были ограничены по численности и неоднородности исследуемых групп [11; 20; 24; 70; 80].

Персонифицированная терапия пациентов с рецидивами МБ может стать возможной только на основании стратификации на группы риска и лечебно -диагностического алгоритма, для разработки которых в свою очередь требуется проведение многоцентровых исследований.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения детей и подростков с рецидивами МБ на основании изучения эффективности различных подходов к противорецидивной терапии и молекулярно-генетической принадлежности опухоли.

Задачи исследования

1. Проанализировать клинические особенности рецидивов МБ у детей и подростков в зависимости от молекулярно-генетических групп опухоли.

2. Проанализировать выживаемость детей и подростков с рецидивами МБ в зависимости от молекулярно-генетических групп опухоли.

3. Проанализировать эффективность ЛТ у детей и подростков с рецидивами МБ.

4. Проанализировать эффективность и переносимость ВДХТ с ауто-ТГСК у детей и подростков с рецидивами МБ.

5. Проанализировать эффективность и переносимость метрономной терапии МЕММАТ у детей и подростков с рецидивами МБ.

Научная новизна исследования

1. Впервые в Российской Федерации проведено углубленное изучение клинической и молекулярно-генетической гетерогенности рецидивов МБ у детей и подростков.

2. Впервые в Российской Федерации выполнена оценка выживаемости пациентов детского и подросткового возраста с рецидивами МБ в

зависимости от принадлежности к молекулярно-генетическим группам опухоли.

3. Впервые в Российской Федерации проведен анализ результатов лечения детей и подростков с рецидивами МБ с применением различных противорецидивных опций (ЛТ, ВДХТ с ауто-ТГСК, метрономная терапия МЕММАТ). ЛТ при рецидиве заболевания оказала положительное влияние на выживаемость пациентов. Продемонстрированы равнозначные показатели выживаемости при применении метрономной терапии МЕММАТ и ВДХТ с ауто-ТГСК. Частота и степень тяжести гематологической токсичности и инфекционных осложнений в группе пациентов с метрономной терапией МЕММАТ оказались ниже, чем в группе с ВДХТ с ауто-ТГСК.

Теоретическая и практическая значимость

1. На основании проведенного анализа анатомических и временных характеристик рецидивов МБ у детей и подростков в зависимости от молекулярно-генетических групп выделены клинически значимые особенности, позволяющие прогнозировать течение и исход заболевания, а также индивидуализировать лечебную программу. Установлено, что МБ SHH чаще имеют изолированные рецидивы в опухолевом ложе, а МБ Групп 3 и 4 обычно рецидивируют с метастатическим компонентом. Наиболее ранними и агрессивными являются рецидивы МБ Группы 3.

2. На основании результатов оценки эффективности и переносимости разных опций противорецидивного лечения предложены рекомендации по определению терапевтической тактики для детей и подростков с рецидивами МБ. Установлена равнозначная эффективность при лучшем контроле токсичности метрономной терапии МЕММАТ в сравнении с ВДХТ с ауто-ТГСК, а также важная роль ЛТ, особенно у пациентов без предшествующей лучевой нагрузки.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование выполнено на базе Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России) (генеральный директор - д.м.н., профессор Грачев Н.С.) и носило ретро- и проспективный характер.

В исследуемую группу были включены 100 пациентов детского и подросткового возраста с рецидивами МБ, референс морфологии и определение молекулярно-генетической группы которых проводились в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России в период с января 2014 г. по июль 2024 г.

На первом этапе были выделены особенности поведения рецидивов МБ (анатомическая локализация рецидивной опухоли, время до рецидива и пострецидивная выживаемость) в зависимости от принадлежности к той или иной молекулярно-генетической группе. Анализу подлежали данные 100 пациентов общей исследуемой группы.

На втором этапе для оценки эффективности противорецидивного лечения отбор пациентов из общей группы проводился на основании факта применения той или иной терапевтической опции. Для сравнительного анализа выживаемости и оценки профиля токсичности в подгруппу с метрономной терапией МЕММАТ были включены 29 детей, а в подгруппу с ВДХТ с ауто-ТГСК - 16. Роль ЛТ при рецидивах МБ определялась на основании сравнительного анализа выживаемости 99 пациентов, отобранных в 3 подгруппы в зависимости от использования опции в первичном и/или противорецидивном лечении: подгруппа №1 - облучение только в первичном лечении (п = 41), подгруппа №2 - облучение только при рецидиве (п = 15), подгруппа №3 - облучение в первичном лечении и при рецидиве (п = 43).

В качестве критериев эффективности противорецидивной терапии были использованы показатели ПОВ и пострецидивной бессобытийной выживаемости

(ПБСВ). Для анализа НЯ использовались критерии оценки токсичности согласно общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака, версия 5.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 - NCI CTCAE v. 5.0).

Полученные результаты обработаны при помощи методов математической статистики, систематизированы и изложены в 2 основных подглавах. На основании результатов сформулированы выводы и практические рекомендации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинические особенности и прогноз рецидивов МБ у детей и подростков зависят от молекулярно-генетических групп. Рецидивы МБ SHH чаще развиваются изолировано в опухолевом ложе, а МБ Групп 3 и 4 имеют метастатический компонент. В сравнении с МБ Группы 3, для МБ Группы 4 и SHH характерны более поздние рецидивы. Наиболее агрессивными являются рецидивы МБ Группы 3.

2. ЛТ при рецидиве МБ улучшает выживаемость пациентов.

3. ВДХТ с ауто-ТГСК в лечении рецидивов МБ сопряжена с низкой куративной эффективностью и выраженной токсичностью.

4. Метрономная терапия МЕММАТ является альтернативной ВДХТ с ауто-ТГСК опцией противорецидивного лечения МБ, демонстрирующей менее выраженную токсичность.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в практику отделения нейроонкологии, отделения детской онкологии, хирургии головы и шеи и нейрохирургии, отделения лучевой терапии, стационара кратковременного лечения и консультативного отделения ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность результатов исследования подтверждается достаточным количеством включенных для анализа пациентов с рецидивами МБ (п = 100), использованием соответствующих цели и задачам современных методов диагностики и лечения, корректно выполненным статистическим анализом данных. Аргументированные выводы и практические рекомендации следуют из результатов исследования и соответствуют положениям, выносимым на защиту. Результаты диссертационной работы отражены в достаточном количестве информативных таблиц, графиков и диаграмм.

Материалы и основные результаты настоящего диссертационного исследования были представлены и обсуждены на российских конгрессах и конференциях: «Школа по детской нейроонкологии с международным участием» (г. Москва, 2022 год), Всероссийский конгресс с международным участием «Инновации в детской гематологии, онкологии и иммунологии: от науки к практике» (г. Москва, 2023 год), «Школа по детской нейроонкологии и нейрохирургии с международным участием» (г. Москва, 2024 год), Российский конгресс «Актуальные вопросы детской онкологии и детской онкохирургии» (г. Москва, 2024 год).

Диссертация апробирована на совместном заседании экспертной комиссии по онкологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Соответствие исследования паспорту научной специальности

Диссертационная работа выполнена по специальностям 3.1.6 - Онкология, лучевая терапия и 3.1.21 - Педиатрия. Результаты исследования соответствуют области исследования специальности 3.1.6 по пунктам: 7 (Разработка и совершенствование методов диагностики, лечения и профилактики в области

педиатрической онкологии) и 10 (Оценка эффективности противоопухолевого лечения на основе анализа отдаленных результатов); 3.1.21 по пункту 3 (Оптимизация научно-исследовательских подходов и практических принципов ведения - диагностики, профилактики, лечения, абилитации и реабилитации, а также сопровождения детей с хроническими рецидивирующими болезнями, острой патологией, подвергшихся воздействию внешних факторов, в том числе экологических и социальных. Формирование моделей и параметров оценки ведения пациента и подходов к аудиту осуществленного объема вмешательств и качества оказываемой медицинской деятельности).

Личный вклад автора в исследование

Автор диссертационной работы принимал непосредственное участие в обследовании, лечении и наблюдении за большинством включенных в настоящее исследование пациентов. Автор самостоятельно провел работу с архивным материалом, выполнил ретроспективный анализ клинических данных, результатов инструментального и лабораторного обследования 100 пациентов, а также разработал базу данных с целью структурирования собранной информации и формирования исследуемых групп. Автором лично выполнен статистический анализ данных, сформулированы выводы на основе полученных результатов и оформлены диссертация с авторефератом.

Научные публикации

По теме диссертационного исследования опубликованы 3 печатные работы, из них 3 - в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикации результатов диссертаций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы с результатами собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, указателя использованной литературы. Библиографический указатель включает 101 наименование, в том числе 4 отечественных и 97 на иностранных языках. Работа иллюстрирована 52 рисунками и 63 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая информация

МБ является самой распространенной злокачественной опухолью ЦНС в педиатрической практике, составляя около 20% от всех интракраниальных опухолей детского возраста [93].

Примерно у трети пациентов с МБ, несмотря на комплексную терапию первичного заболевания, наблюдается ПБ или рецидив [67; 95]. Около 40% рецидивов МБ не сопровождаются клиническим ухудшением состояния и выявляются в результате катамнестического обследования [31; 76].

В 70-80% случаев при рецидивах МБ наблюдается метастатическая диссеминация из-за близкой по отношению к желудочковой системе головного мозга локализации опухоли [24; 32; 34; 67]. В исследовании P-ШT-REZ 2005 среди 52 пациентов, кому проводилось цитологическое исследование ликвора, у 20 были обнаружены опухолевые клетки [24].

Рецидивы МБ имеют гетерогенный характер клинического течения, плохой прогноз и продолжают оставаться сложной терапевтической задачей. Согласно результатам зарубежных исследований, показатели долгосрочной ПОВ детей с рецидивом МБ являются крайне низкими, несмотря на агрессивные подходы к лечению, включающие хирургическое удаление опухоли, облучение, ВДХТ с ауто-ТГСК [34; 36; 41; 52; 76].

В отличие от первичного заболевания, при рецидиве МБ стратификации пациентов на группы риска не существует, а лечение не стандартизировано [3; 41; 67; 68].

1.2. Молекулярно-генетические группы медуллобластомы

По данным разных авторов 5-летняя общая выживаемость (ОВ) при МБ варьирует в широком диапазоне [12; 35; 44; 73; 74; 90]. Различия в клиническом

поведении и показателях выживаемости указывают на гетерогенность опухоли. Проведен поиск факторов, которые могли бы разделить МБ на группы и объяснить особенности течения заболевания у разных пациентов.

Исторически прогноз при МБ во многом зависел от возраста пациентов с выделением групп старшего (> 3 лет) и младшего (< 3 лет) возраста, отличающихся объемом облучения и ХТ; гистологического варианта опухоли и стадии заболевания. До 2016 года стратификация на группы риска была основана на вышеуказанных параметрах. Пациенты старшего возраста после тотального удаления опухоли, при отсутствии метастатической диссеминации относились к группе стандартного риска. Дети младшего возраста с резидуальной опухолевой тканью после операции (> 1,5 см3), метастатическим распространением и анапластическим/крупноклеточным вариантом гистологии относились к группе высокого риска [22; 25; 90; 92; 99].

В 2016 году в рамках классификации опухолей ЦНС ВОЗ на основе транскрипционных и генетических различий были выделены 4 молекулярно-генетические группы МБ (WNT, SHH, Группа 3 и Группа 4), принадлежность к которым наряду с другими факторами определяет поведение опухоли [40; 46; 48; 53; 62; 100]. Кроме того, установлено прогностическое значение ряда генетических факторов, таких как амплификация генов семейства МУС и мутации в генах 8иги, РТСН1 и ТР53 [40; 46; 60; 66; 72; 75; 92]. Классификация МБ ВОЗ 2016 года приведена в Таблице 1.

Таблица 1 - Классификация МБ (ВОЗ, 2016 год) [48]

МБ генетически МБ с активацией WNT 9475/3*

идентифицированная

МБ с активацией БНН и мутации в гене ТР53 9476/3

МБ с активацией БНН и ТР53 дикий тип 9471/3

МБ не-^Т/не-БИИ 9477/3*

МБ, Группа 3

МБ, Группа 4

Продолжение таблицы 1

МБ гистологически идентифицированная МБ классическая 9470/3

МБ десмопластическая/нодулярная 9471-3

МБ с экстенсивной нодулярностью 9471-3

МБ анапластическая/крупноклеточная 9474-3

МБ неспецифицированная 9470-3

Примечание. *Обновленные коды Международной классификации заболеваний в онкологии (ICD-O).

Основными методами определения молекулярно-генетической группы МБ являются полногеномный профиль метилирования ДНК и анализ экспрессии генов технологией NanoString; а второстепенными - иммунногистохимический анализ (ИГХ) с антителами к YAP1, GAB1, beta-catenin, p53, p75 (NGFR) и otx2, высокопроизводительное секвенирование ДНК для поиска мутаций в генах CTNNB1, SUFU, SMO, PTCH1, TP53, а также метод флуоресцентной гибридизации in situ (Fluorescence in situ Hybridization - FISH) для определения амплификации генов MYC-C и MYC-N, моносомии 6 и изохромосомы 17q [1; 14; 16; 53].

1.2.1. Молекулярно-генетические группы медуллобластомы и первичное

заболевание

МБ WNT встречается в 11% от всех случаев заболевания, в основном у детей старшего возраста (средний возраст 10 лет), чаще у девочек и в большинстве представлена классическим вариантом гистологии. Только 10% пациентов инициально имеют метастатическое распространение опухоли. В 85-90% случаев определяется мутация в гене CTNNB1. Для МБ WNT характерен благоприятный прогноз у пациентов младше 16 лет, даже при метастазах и остаточной опухоли, то есть стандартно считающихся неблагоприятными для других групп заболевания факторов. Согласно многочисленным международным и отечественным исследованиям показатели 5-летней ОВ составляют более 95% [2; 16; 21; 53].

МБ SHH встречается преимущественно у детей младшего возраста и взрослых (около 30% от всех случаев заболевания). 17-22% пациентов на момент инициальной диагностики имеют метастазы [4; 44; 53; 54; 69].

МБ Группы 3 составляет примерно 25% от всех случаев заболевания и часто встречается у детей младшего возраста. Для МБ Группы 3 характерна более высокая встречаемость амплификации гена МУС-С в сравнении с МБ других молекулярных вариантов (около 4% от общего числа МБ и 16% от МБ Группы 3), а также метастатическая диссеминация на момент инициальной диагностики (до 25% в старшей возрастной группе и 47% - в младшей). При наличии метастазов и амплификации гена МУС-С пациенты относятся к группе очень высокого риска, выживаемость для которой не превышает 50% [3; 27; 40; 42; 68].

МБ Группы 4 является наиболее распространенным вариантом, на долю которого приходится около 35% от всех случаев заболевания. МБ Группы 4 чаще встречается у пациентов старшего возраста. В 30-36% случаев на момент инициальной диагностики обнаруживаются метастазы. Метастатическая диссеминация, анапластическая/крупноклеточная гистология и амплификация гена МУС-С определяют пациентов в группу высокого риска, характеризующуюся показателем выживаемости 50-75% [27; 37; 40; 42; 68].

На течение заболевания и прогноз установлено влияние амплификации генов семейства МУС и мутаций в генах БШи, РТСН1, ТР53 [40; 60; 75; 78; 101]. В большинстве случаев выявления амплификации гена МУС-С наблюдается агрессивное поведение МБ с метастатической диссеминацией на момент установления диагноза [40; 75]. Амплификация гена МУС-С в настоящее время включена в стратификацию пациентов на группы риска [68]. Согласно данным зарубежных исследований, неблагоприятное влияние на прогноз амплификации гена МУС-Ы выявлено в отношении МБ SHH [4; 37; 75]. Мутации в генах РТСН1 и 8иги, участвующих в активации сигнального пути SHH, ассоциированы с высоким риском развития рецидива заболевания, независимо от исходно благоприятного гистологического варианта опухоли [4; 40; 46]. Мутации в гене ТР53 часто сочетаются с амплификацией гена МУС-Ы, анапластической

гистологией и метастатической диссеминацией, а также лимитируют в терапии дозы алкилирующих агентов и облучения в связи с высоким риском развития вторых опухолей [40; 66; 84; 85; 101].

1.2.2. Молекулярно-генетические группы медуллобластомы и рецидив

заболевания

В ходе систематического анализа англоязычных исследований МБ, доступных в Pubmed, с акцентом на рецидивы заболевания без каких-либо временных ограничений, мы выделили несколько за последние 15 лет сообщений о корреляции между молекулярно-генетическими особенностями опухоли и клиническими проявлениями заболевания в момент его рецидива [24; 32; 34; 41; 42; 67; 76].

V. Ramaswamy и соавт. [67] в 2013 году опубликовали результаты крупного исследования особенностей рецидивов МБ в зависимости от молекулярно-генетических групп. Изучение времени до развития рецидива, анатомической локализации и пострецидивной выживаемости в зависимости от молекулярных различий, в зарубежной работе провели на основе анализа данных 203 пациентов. В исследуемую группу были включены 30 детей с рецидивом МБ, зарегистрированных в период 1994-2012 гг. в Hospital for Sick Children (г. Торонто, Канада), и 77 из других 12 центров в период 1991-2012 гг. с разделением на молекулярно-генетические группы методом NanoString; а также 96 пациентов, образцы ткани опухоли которых были получены в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н.Н. Бурденко» Минздрава России (г. Москва, Россия) в период 1994-2011 гг., с разделением на молекулярные группы с помощью анализа экспрессии генов и ИГХ. Авторы пришли к выводу, что МБ SHH чаще имеет изолированные рецидивы в опухолевом ложе, а новообразования Групп 3 и 4 обычно рецидивируют с метастатическим компонентом, причем поражение в задней черепной ямке (ЗЧЯ) у облученных пациентов встречается крайне редко. Ни возраст, ни наличие инициальной метастатической диссеминации не являлись

факторами, влияющими на картину рецидива МБ SHH. Среди пациентов без метастазов при первичной постановке диагноза 40% с МБ Группы 3 и 58% с МБ Группы 4 имели метастатическую диссеминацию при рецидиве. Медиана времени с момента установления первичного диагноза до выявления рецидива для исследуемой группы, представленной в зарубежной публикации, составила 1,49 (0,99-2,39) года. При анализе времени до рецидива в зависимости от молекулярной группы, МБ Группы 4 рецидивировали значительно позже, чем опухоли Группы 3 и $НН. Самыми ранними оказались рецидивы МБ Группы 3. При анализе показателей ПОВ: из 30 пациентов 6 (20%) были живы с медианой дожития после рецидива 0,70 (0,18-2,05) года.

Рецидивы МБ WNT являются наиболее редкими и характеризуются плохим прогнозом, в отличие от первичного заболевания. Частота развития рецидива у пациентов с МБ WNT, по данным разных авторов, составляет до 5%, в то время как в других молекулярно-генетических группах она достигает 20-40% [16; 32; 34; 40; 42; 52].

Ь. №Ьге и соавт. [52] в 2020 году продемонстрировали результаты анализа международной группы из 93 случаев молекулярно-подтвержденной МБ WNT. 5-летняя выживаемость без прогрессии составила 0,84 (95%-й доверительный интервал (ДИ), 0,763-0,925), а 5-летняя ОВ 0,929 (95%-й ДИ, 0,871-0,992). В группе было установлено 15 рецидивов, 12 из которых по анатомической локализации оказались метастатическими. В 8 случаях наблюдалось вовлечение области боковых желудочков (6 из 8 ограничились лобным рогом). Кроме того, исследователи пришли к выводу, что поддерживающая ХТ, особенно кумулятивные дозы циклофосфамида (СРМ), является важным прогностическим фактором рецидива МБ WNT, поскольку в группе пациентов, которые получили высокие дозы СРМ или ифосфамида, был установлен только один очень поздний молекулярно-подтвержденный рецидив (через 15,8 лет от диагностирования МБ). Из 15 пациентов с рецидивом МБ 'ОТ скончались 10, живы с признаками болезни 4, в продолжительной полной ремиссии (ППР) 1.

Группа HIT в 2016 году опубликовала данные, согласно которым 7 из 8 пациентов с рецидивом МБ WNT погибли от дальнейшей ПБ [76].

Таким образом, несмотря на изначально благоприятный прогноз, рецидивы МБ WNT отличаются склонностью к метастатическим формам и агрессивным течением.

Частота развития рецидива МБ SHH согласно международным данным составляет 22-37% [40; 53; 54]. В данной группе преобладают локальные рецидивы [24; 67]. Условно благоприятными можно назвать рецидивы, встречающиеся у детей младшего возраста с десмопластической/с экстенсивной нодулярностью МБ SHH (5-летняя ПОВ 64 ± 10%) [44].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сысоев Андрей Евгеньевич, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Друй, А.Е. Определение молекулярно-генетических подгрупп медуллобластомы на основании анализа уровня экспрессии генов / А.Е. Друй, Л.А. Ясько, Д.М. Коновалов и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2017. - № 16(4). - Стр. 85-89.

2. Папуша, Л.И. Клинические и молекулярно-генетические характеристики медуллобластом группы WNT / Л.И. Папуша, Л.А. Ясько, А.П. Эктова и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2019.

- № 18(4). - Стр. 11-18.

3. Папуша, Л.И. Перспективы практического применения молекулярно-генетической стратификации групп риска у детей с медуллобластомой / Л.И. Папуша, А.Е. Друй, Л.А. Ясько и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2016. - № 15(4).

- Стр. 74-80.

4. Папуша, Л.И. Прогностическое значение молекулярно-генетических и клинических характеристик медуллобластом группы SHH / Л.И. Папуша, А.Е. Друй, Л.А. Ясько и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2018. - № 17(3). - Стр. 43-49.

5. Adile, A.A. Salvage therapy for progressive, treatment-refractory or recurrent pediatric medulloblastoma: a systematic review protocol / A.A. Adile, M.M. Kameda-Smith, D. Bakhshinyan [et al.] // Syst Rev. - 2020. - Vol. 9(1). - P. 47.

6. Adolph, J.E. Radiotherapy for Recurrent Medulloblastoma in Children and Adolescents: Survival after Re-Irradiation and First-Time Irradiation / J.E. Adolph, G. Fleischhack, S. Tschirner [et al.] // Cancers. - 2024. - Vol. 16(11). - P. 1955.

7. Aguilera, D. Response to bevacizumab, irinotecan, and temozolomide in children with relapsed medulloblastoma: a multi-institutional experience / D. Aguilera, C. Mazewski, J. Fangusaro [et al.] // Childs Nerv Syst. - 2013. - Vol. 29(4). - P. 589596.

8. A Phase II study of metronomic and targeted anti-angiogenesis therapy for children with recurrent/progressive medulloblastoma MEMMAT (Medulloblastoma European Multitarget Metronomic Anti-Angiogenic Trial) [Электронный ресурс] // ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01356290. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01356290

9. Balter-Seri, J. Cure of recurrent medulloblastoma: the contribution of surgical resection at relapse / J. Balter-Seri, C. Mor, A. Shuper [et al.] // Cancer. - 1997. -Vol. 79(6). - P. 1241-1247.

10. Banchi, M. Metronomic Chemotherapy in Pediatric Oncology: From Preclinical Evidence to Clinical Studies / M. Banchi, E. Fini, S. Crucitta [et al.] // J. Clin. Med.

- 2022. - Vol. 11. - Is. 21. - P. 6254.

11. Baroni, L.V. Craniospinal irradiation as part of re-irradiation for children with recurrent medulloblastoma / L.V. Baroni, C. Freytes, N.F. Ponce [et al.] // J Neurooncol. - 2021. - Vol. 155(1). - P. 53-61.

12. Bartlett, F. Medulloblastoma / F. Bartlett, R. Kortmann, F. Saran // Clin Oncol (R Coll Radiol). - 2013. - Vol. 25(1). - P. 36-45.

13. Bode, U. Treatment of recurrent primitive neuroectodermal tumors (PNET) in children and adolescents with high-dose chemotherapy (HDC) and stem cell support: results of the HITREZ 97 multicentre trial / U. Bode, M. Zimmermann, O. Moser [et al.] // J Neurooncol. - 2014. - Vol. 120(3). - P. 635-642.

14. Cavalli, F.M.G. Intertumoral Heterogeneity within Medulloblastoma Subgroups / F.M.G. Cavalli, M. Remke, L. Rampasek [et al.] // Cancer Cell. - 2017. - Vol. 31(6). - P. 737-754.

15. Chang, C.H. An operative staging system and a megavoltage radiotherapeutic technic for cerebellar medulloblastomas / C.H. Chang, E.M. Housepian, C.Jr. Herbert // Radiology. - 1969. - Vol. 93(6). - P. 1351-1359.

16. Clifford, S.C. Wnt/Wingless pathway activation and chromosome 6 loss characterize a distinct molecular sub-group of medulloblastomas associated with a favorable prognosis / S.C. Clifford, M.E. Lusher, J.C. Lindsey [et al.] // Cell Cycle.

- 2006. - Vol. 5(22). - P. 2666-2670.

17. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 [Электронный ресурс] // U.S. Department of Health and Human SERVICES. -2017. Режим доступа:

https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic applications/docs/CTCA E_v5_Quick_Reference_5x7. pdf

18. Cox, D.R. Regression Models and Life-Tables / D.R. Cox // Journal of the Royal Statistical Society: Series B (Methodological). - 1972. - Vol. 34(Issue 2). - P. 187202.

19. D'Amato, R.J. Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis / R.J. D'Amato, M.S. Loughnan, E. Flynn [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 1994. - Vol. 91(9). - P. 4082-4085.

20. Dunkel, I.J. High-dose carboplatin, thiotepa, and etoposide with autologous stem cell rescue for patients with previously irradiated recurrent medulloblastoma / I.J. Dunkel, S.L. Gardner, J.H. Garvin Jr [et al.] // Neuro Oncol. - 2010. - Vol. 12(3). - P. 297-303.

21. Ellison, D.W. Beta-Catenin status predicts a favorable outcome in childhood medulloblastoma: The United Kingdom Children's Cancer Study Group Brain Tumour Committee / D.W. Ellison, O.E. Onilude, J.C. Lindsey [et al.] // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23(31). - P. 7951-7957.

22. Ellison, D.W. Definition of disease-risk stratification groups in childhood medulloblastoma using combined clinical, pathologic, and molecular variables / D.W. Ellison, M. Kocak, J. Dalton [et al.] // J Clin Oncol. - 2011. - Vol. 29(11). -P. 400-407.

23. Fleischhack, G. Pharmacokinetics following intraventricular administration of chemotherapy in patients with neoplastic meningitis / G. Fleischhack, U. Jaehde, U. Bode // Clin Pharmacokinet. - 2005. - Vol. 44(1). - P. 1-31.

24. Gaab, C. Local and Systemic Therapy of Recurrent Medulloblastomas in Children and Adolescents: Results of the P-HIT-REZ 2005 Study / C. Gaab, J.E. Adolph, S. Tippelt [et al.] // Cancers (Basel). - 2022. - Vol. 14(3). - P. 471.

25. Gajjar, A. Clinical, histopathologic, and molecular markers of prognosis: toward a new disease risk stratification system for medulloblastoma / A. Gajjar, R. Hernan, M. Kocak [et al.] // J Clin Oncol. - 2004. - Vol. 22(6). - P. 984-993.

26. Gajjar, A. Role of high-dose chemotherapy for recurrent medulloblastoma and other CNS primitive neuroectodermal tumors / A. Gajjar, B. Pizer // Pediatr Blood Cancer. - 2010. - Vol. 54(4). - P. 649-651.

27. Goschzik, T. Prognostic effect of whole chromosomal aberration signatures in standard-risk, non-WNT/non-SHH medulloblastoma: a retrospective, molecular analysis of the HIT-SIOP PNET 4 trial / T. Goschzik, E.C. Schwalbe, D. Hicks [et al.] // Lancet Oncol. - 2018. - Vol. 19(12). - P. 1602-1616.

28. Grill, J. Phase II study of irinotecan in combination with temozolomide (TEMIRI) in children with recurrent or refractory medulloblastoma: a joint ITCC and SIOPE brain tumor study / J. Grill, B. Geoerger, L. Gesner [et al.] // Neuro Oncol. - 2013. - Vol. 15(9). - P. 1236-1243.

29. Gupta, T. Outcomes of salvage re-irradiation in recurrent medulloblastoma correlate with age at initial diagnosis, primary risk-stratification, and molecular subgrouping / T. Gupta, M. Maitre, G.J. Sastri [et al.] // J Neurooncol. - 2019. -Vol. 144(2). - P. 283-291.

30. Gururangan, S. Efficacy of high-dose chemotherapy or standard salvage therapy in patients with recurrent medulloblastoma / S. Gururangan, J. Krauser, M.A. Watral [et al.] // Neuro Oncol. - 2008. - Vol. 10(5). - P. 745-751.

31. Hill, R.M. Relapsed Medulloblastoma in Pre-Irradiated Patients: Current Practice for Diagnostics and Treatment / R.M. Hill, S.L.A. Plasschaert, B. Timmermann [et al.] // Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 14(1). - P. 126.

32. Hill, R.M. Time, pattern, and outcome of medulloblastoma relapse and their association with tumour biology at diagnosis and therapy: a multicentre cohort study / R.M. Hill, S. Richardson, E.C. Schwalbe [et al.] // Lancet Child Adolesc Health. - 2020. - Vol. 4(12). - P. 865-874.

33. HIT-REZ 2005 Multicenter, cooperative therapy optimization study and phase II study for the treatment of children, adolescents and young adults with therapy-

resistant or recurrent primitive neuroectodermal brain tumors (medulloblastomas, supratentorial PNETs) and ependymomas [Электронный ресурс]. - Режим доступа:

https://www.gpoh.de/kinderkrebsinfo/content/health professionals/clinical trials/ therapy trials and registries/hit rez registry/index eng.html

34. Huybrechts, S. Prognostic Clinical and Biologic Features for Overall Survival after Relapse in Childhood Medulloblastoma / S. Huybrechts, G. Le Teuff, A. Tauziede-Espariat [et al.] // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 13(1). - P. 53.

35. Johnston, D.L. Medulloblastoma in children under the age of three years: a retrospective Canadian review / D.L. Johnston, D. Keene, U. Bartels [et al.] // J Neurooncol. - 2009. - Vol. 94(1). - P. 51-56.

36. Johnston, D.L. Survival Following Tumor Recurrence in Children with Medulloblastoma / D.L. Johnston, D. Keene, D. Strother [et al.] // J Pediatr Hematol Oncol. - 2018. - Vol. 40(3). - P. e159-e163.

37. Juraschka, K. Medulloblastoma in the age of molecular subgroups: a review / K. Juraschka, M.D. Taylor // J Neurosurg Pediatr. - 2019. - Vol. 24(4). - P. 353-363.

38. Kameda-Smith, M.M. Salvage Therapy for Childhood Medulloblastoma: A Single Center Experience / M.M. Kameda-Smith, A. Wang, N. Abdulhadi [et al.] // Can J Neurol Sci. - 2019. - Vol. 46(4). - P. 403-414.

39. Kerbel, R.S. The anti-angiogenic basis of metronomic chemotherapy / R.S. Kerbel, B.A. Kamen // Nat Rev Cancer. - 2004. - Vol. 4(6). - P. 423-436.

40. Kool, M. Molecular subgroups of medulloblastoma: an international meta-analysis of transcriptome, genetic aberrations, and clinical data of WNT, SHH, Group 3, and Group 4 medulloblastomas / M. Kool, A. Korshunov, M. Remke [et al.] // Acta Neuropathol. - 2012. - Vol. 123(4). - P. 473-484.

41. Koschmann, C. Survival After Relapse of Medulloblastoma / C. Koschmann, K. Bloom, S. Upadhyaya [et al.] // J Pediatr Hematol Oncol. - 2016. - Vol. 38(4). -P. 269-273.

42. Kumar, R. Clinical Outcomes and Patient-Matched Molecular Composition of Relapsed Medulloblastoma / R. Kumar, K.S. Smith, M. Deng [et al.] // J Clin Oncol. - 2021. - Vol. 39(7). - P. 807-821.

43. Lansky, S.B. The measurement of performance in childhood cancer patients / S.B. Lansky, M.A. List, L.L. Lansky [et al.] // Cancer. - 1987. - Vol.60. - Is.7. - P. 1651-1656.

44. Leary, S.E. Histology predicts a favorable outcome in young children with desmoplastic medulloblastoma: a report from the children's oncology group / S.E. Leary, T. Zhou, E. Holmes [et al.] // Cancer. - 2011. - Vol. 117(14). - P. 32623267.

45. Le Teuff, G. Phase II study of temozolomide and topotecan (TOTEM) in children with relapsed or refractory extracranial and central nervous system tumors including medulloblastoma with post hoc Bayesian analysis: A European ITCC study / G. Le Teuff, A. Castaneda-Heredia, C. Dufour [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2020. - Vol. 67(1). - P. e28032.

46. Li, K.K. Signaling pathway and molecular subgroups of medulloblastoma / K.K. Li, K.M. Lau, H.K. Ng // Int J Clin Exp Pathol. - 2013. - Vol. 6(7). - P. 12111222.

47. Lo, S.S. Role of stereotactic radiosurgery and fractionated stereotactic radiotherapy in pediatric brain tumors / S.S. Lo, A.J. Fakiris, R. Abdulrahman [et al.] // Expert Rev Neurother. - 2008. - Vol. 8(1). - P. 121-132.

48. Louis, D.N. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary / D.N. Louis, A. Perry, G. Reifenberger [et al.] // Acta Neuropathol. - 2016. - Vol. 131(6). - P. 803-820.

49. Massimino, M. No salvage using high-dose chemotherapy plus/minus reirradiation for relapsing previously irradiated medulloblastoma / M. Massimino, L. Gandola, F. Spreafico [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2009. - Vol. 73(5). - P. 13581363.

50. Millard, N.E. Medulloblastoma / N.E. Millard, K.C. De Braganca // J Child Neurol. - 2016. - Vol. 31(12). - P. 1341-1353.

51. Müller, K. Postponed is not canceled: role of craniospinal radiation therapy in the management of recurrent infant medulloblastoma - an experience from the HIT-REZ 1997 & 2005 studies / K. Müller, M. Mynarek, I. Zwiener [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2014. - Vol. 88(5). - P. 1019-1024.

52. Nobre, L. Pattern of Relapse and Treatment Response in WNT-Activated Medulloblastoma / L. Nobre, M. Zapotocky, S. Khan [et al.] // Cell Rep Med. -2020. - Vol. 1(3). - P. 100038.

53. Northcott, P.A. Molecular subgroups of medulloblastoma / P.A. Northcott, A.M. Dubuc, S. Pfister, M.D. Taylor // Expert Rev Neurother. - 2012. - Vol. 12(7). - P. 871-884.

54. Northcott, P.A. Pediatric and adult sonic hedgehog medulloblastomas are clinically and molecularly distinct / P.A. Northcott, T. Hielscher, A. Dubuc [et al.] // Acta Neuropathol. - 2011. - Vol. 122(2). - P. 231-240.

55. Packer, R.J. Survival and secondary tumors in children with medulloblastoma receiving radiotherapy and adjuvant chemotherapy: results of Children's Oncology Group trial A9961 / R.J. Packer, T. Zhou, E. Holmes [et al.] // Neuro Oncol. - 2013. - Vol. 15(1). - P. 97-103.

56. Pajtler, K.W. Intraventricular etoposide safety and toxicity profile in children and young adults with refractory or recurrent malignant brain tumors / K.W. Pajtler, S. Tippelt, N. Siegler [et al.] // J Neurooncol. - 2016. - Vol. 128(3). - P. 463-471.

57. Park, J.E. Efficacy of high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in patients with relapsed medulloblastoma: a report on the Korean Society for Pediatric Neuro-Oncology (KSPN0)-S-053 study / J.E. Park, J. Kang, K.H. Yoo [et al.] // J Korean Med Sci. - 2010. - Vol. 25(8). - P. 1160-1166.

58. Peyrl, A. Antiangiogenic metronomic therapy for children with recurrent embryonal brain tumors / A. Peyrl, M. Chocholous, M.W. Kieran [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2012. - Vol. 59(3). - P. 511-517.

59. Peyrl, A. Sustained Survival Benefit in Recurrent Medulloblastoma by a Metronomic Antiangiogenic Regimen: A Nonrandomized Controlled Trial / A.

Peyrl, M. Chocholous, M. Sabel [et al.] // JAMA Oncol. - 2023. - Vol. 9(12). - P. 1688-1695.

60. Pfister, S. Outcome prediction in pediatric medulloblastoma based on DNA copy-number aberrations of chromosomes 6q and 17q and the MYC and MYCN loci / S. Pfister, M. Remke, A. Benner [et al.] // J Clin Oncol. - 2009. - Vol. 27(10). - P. 1627-1636.

61. Phi, J.H. Genomic analysis reveals secondary glioblastoma after radiotherapy in a subset of recurrent medulloblastomas / J.H. Phi, A.K. Park, S. Lee [et al.] // Acta Neuropathol. - 2018. - Vol. 135(6). - P. 939-953.

62. Pietsch, T. Prognostic significance of clinical, histopathological, and molecular characteristics of medulloblastomas in the prospective HIT2000 multicenter clinical trial cohort / T. Pietsch, R. Schmidt, M. Remke [et al.] // Acta Neuropathol. - 2014. - Vol. 128(1). - P. 137-149.

63. R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. 2023 / The R Core Team // - Режим доступа: https://www.r-project.org./

64. Ramaswamy, V. Medulloblastoma: From Myth to Molecular / V. Ramaswamy, M.D. Taylor // J Clin Oncol. - 2017. - Vol. 35(21). - P. 2355-2363.

65. Ramaswamy, V. Medulloblastoma subgroup-specific outcomes in irradiated children: who are the true high-risk patients? / V. Ramaswamy, M. Remke, J. Adamski [et al.] // Neuro Oncol. - 2016. - Vol. 18(2). - P. 291-297.

66. Ramaswamy, V. p53 and Meduloblastoma / V. Ramaswamy, C. Nor, M.D. Taylor // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2015. - Vol. 6(2). - P. a026278.

67. Ramaswamy, V. Recurrence patterns across medulloblastoma subgroups: an integrated clinical and molecular analysis / V. Ramaswamy, M. Remke, E. Bouffet [et al.] // Lancet Oncol. - 2013. - Vol. 14(12). - P. 1200-1207.

68. Ramaswamy, V. Risk stratification of childhood medulloblastoma in the molecular era: the current consensus / V. Ramaswamy, M. Remke, E. Bouffet [et al.] // Acta Neuropathol. - 2016. - Vol. 131(6). - P. 821-831.

69. Remke, M. Adult medulloblastoma comprises three major molecular variants / M. Remke, T. Hielscher, P.A. Northcott [et al.] // J Clin Oncol. - 2011. - Vol. 29(19).

- P. 2717-2723.

70. Ridola, V. High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue followed by posterior fossa irradiation for local medulloblastoma recurrence or progression after conventional chemotherapy / V. Ridola, J. Grill, F. Doz [et al.] // Cancer. -2007. - Vol. 110(1). - P. 156-163.

71. Robison, N.J. A phase II trial of a multi-agent oral antiangiogenic (metronomic) regimen in children with recurrent or progressive cancer / N.J. Robison, F. Campigotto, S.N. Chi [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2014. - Vol. 61(4). - P. 636-642.

72. Roussel, M.F. Role of MYC in medulloblastoma / M.F. Roussel, G.W. Robinson // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2013. - Vol.3. - Is.11. - P. a014308.

73. Rutkowski, S. Medulloblastoma in young children / S. Rutkowski, B. Cohen, J. Finlay [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2010. - Vol. 54(4). - P. 635-637.

74. Rutkowski, S. Survival and prognostic factors of early childhood medulloblastoma: an international meta- analysis / S. Rutkowski, K. von Hoff, A. Emser [et al.] // J Clin Oncol. - 2010. - Vol. 28(33). - P. 4961-4968.

75. Ryan, S.L. MYC family amplification and clinical risk-factors interact to predict an extremely poor prognosis in childhood medulloblastoma / S.L. Ryan, E.C. Schwalbe, M. Cole [et al.] // Acta Neuropathol. - 2012. - Vol. 123(4). - P. 501513.

76. Sabel, M. Relapse patterns and outcome after relapse in standard risk medulloblastoma: a report from the HIT-SIOP-PNET4 study / M. Sabel, G. Fleischhack, S. Tippelt [et al.] // J Neurooncol. - 2016. - Vol. 129(3). - P. 515524.

77. Schag, C.C. Karnofsky performance status revisited: reliability, validity, and guidelines / C.C. Schag, R.L. Heinrich, P.A. Ganz // J Clin Oncol. - 1984. - Vol.2.

- Is.3. - P.187-193.

78. Shih, D.J. Cytogenetic prognostication within medulloblastoma subgroups / D.J. Shih, P.A. Northcott, M. Remke [et al.] // Clin Oncol. - 2014. - Vol. 32(9). - P. 886-896.

79. Siegel, R. Cancer statistics, 2012 / R. Siegel, D. Naishadham, A. Jemal // CA Cancer J Clin. - 2012. - Vol. 62(1). - P. 10-29.

80. Slavc, I. Improved Long-Term Survival of Patients with Recurrent Medulloblastoma Treated with a "MEMMAT-like" Metronomic Antiangiogenic Approach / I. Slavc, L. Mayr, N. Stepien [et al.] // Cancers (Basel). - 2022. - Vol. 14(20). - P. 5128.

81. Spitzer, M. Boxplot: a web tool for generation of box plots / M. Spitzer, J. Wildenhain, J. Rappsilber, M. Tyers // Nature Methods. - 2014. - Vol.11. - Is.2. -P.121-122.

82. Stempak, D. A pilot pharmacokinetic and antiangiogenic biomarker study of celecoxib and low-dose metronomic vinblastine or cyclophosphamide in pediatric recurrent solid tumors / D. Stempak, J. Gammon, J. Halton [et al.] // J Pediatr Hematol Oncol. - 2006. - Vol. 28(11). - P. 720-728.

83. Sterba, J. Second complete remission of relapsed medulloblastoma induced by metronomic chemotherapy / J. Sterba, Z. Pavelka, N. Andre [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2010. - Vol. 54(4). - P. 616-617.

84. Tabori, U. Universal poor survival in children with medulloblastoma harboring somatic TP53 mutations / U. Tabori, B. Baskin, M. Shago [et al.] // J Clin Oncol. - 2010. - Vol. 28(8). - P. 1345-1350.

85. Thariat, J. Avoidance or adaptation of radiotherapy in patients with cancer with Li-Fraumeni and heritable TP53-related cancer syndromes / J. Thariat, F. Chevalier, D. Orbach [et al.] / Lancet Oncol. - 2021. - Vol.22. - Is.12. - P. e562-e574.

86. Therneau, T.M. Modeling Survival Data: Extending the Cox Model / T.M. Therneau, P.M. Grambsch // NY: Springer. - 2000.

87. Thompson, E.M. Prognostic value of medulloblastoma extent of resection after accounting for molecular subgroup: a retrospective integrated clinical and

molecular analysis / E.M. Thompson, T. Hielscher, E. Bouffet [et al.] // Lancet Oncol. - 2016. - Vol. 17(4). - P. 484-495.

88. Tsang, D.S. Re-irradiation for children with recurrent medulloblastoma in Toronto, Canada: a 20-year experience / D.S. Tsang, N. Sarhan, V. Ramaswamy [et al.] // J Neurooncol. - 2019. - Vol. 145(1). - P. 107-114.

89. Valteau-Couanet, D. High-dose busulfan and thiotepa followed by autologous stem cell transplantation (ASCT) in previously irradiated medulloblastoma patients: high toxicity and lack of efficacy / D. Valteau-Couanet, B. Fillipini, E. Benhamou [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2005. - Vol. 36(11). - P. 939-945.

90. Verlooy, J. Treatment of high risk medulloblastomas in children above the age of 3 years: a SFOP study / J. Verlooy, V. Mosseri, S. Bracard [et al.] // Eur J Cancer. - 2006. - Vol. 42(17). - P. 3004-3014.

91. Von Bueren, A.O. Treatment of Children and Adolescents with Metastatic Medulloblastoma and Prognostic Relevance of Clinical and Biologic Parameters / A.O. von Bueren, R.D. Kortmann, K. von Hoff [et al.] // J Clin Oncol. - 2016. -Vol. 34(34). - P. 4151-4160.

92. Von Hoff, K. Large cell/anaplastic medulloblastoma: outcome according to myc status, histopathological, and clinical risk factors / K. von Hoff, W. Hartmann, A.O. von Bueren [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2010. - Vol. 54(3). - P. 369-376.

93. Von Hoff, K. Medulloblastoma / K. von Hoff, S. Rutkowski // Curr Treat Options Neurol. - 2012. - Vol. 14(4). - P. 416-426.

94. Wang, X. Medulloblastoma subgroups remain stable across primary and metastatic compartments / X. Wang, A.M. Dubuc, V. Ramaswamy [et al.] // Acta Neuropathol. - 2015. - Vol. 129(3). - P. 449-457.

95. Warmuth-Metz, M. Recurrence in childhood medulloblastoma / M. Warmuth-Metz, S. Blashofer, A.O. Bueren [et al.] // J Neurooncol. - 2010. - Vol. 103(3). -P. 705-711.

96. Warren, K.E. Response assessment in medulloblastoma and leptomeningeal seeding tumors: recommendations from the Response Assessment in Pediatric

Neuro-Oncology committee / K.E. Warren, G. Vezina, T.Y. Poussaint [et al.] // Neuro Oncol. - 2018. - Vol. 20(1). - P. 13-23.

97. Weintraub, L. Misdiagnosing recurrent medulloblastoma: the danger of examination and imaging without histological confirmation / L. Weintraub, T. Miller, I. Friedman [et al.] // J Neurosurg Pediatr. - 2014. - Vol. 13(1). - P. 33-37.

98. Wen, P.Y. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: clinical implications / P.Y. Wen, R.J. Packer // Neuro Oncol. - 2021. -Vol.23. - Is.8. - P.1215-1217.

99. Zeltzer, P.M. Metastasis stage, adjuvant treatment, and residual tumor are prognostic factors for medulloblastoma in children: conclusions from the Children's Cancer Group 921 randomized phase III study / P.M. Zeltzer, J.M. Boyett, J.L. Finlay [et al.] // J Clin Oncol. - 1999. - Vol. 17(3). - P. 832-845.

100. Zhao, F. Molecular subgroups of adult medulloblastoma: a long-term singleinstitution study / F. Zhao, H. Ohgaki, L. Xu [et al.] // Neuro Oncol. - 2016. - Vol. 18(7). - P. 982-990.

101. Zhukova, N. Subgroup-specific prognostic implications of TP53 mutation in medulloblastoma / N. Zhukova, V. Ramaswamy, M. Remke [et al.] // J Clin Oncol. - 2013. - Vol. 31(23). - P. 2927-2935.